JP6215194B2 - 生体直交型薬物活性化 - Google Patents
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Description
以下の反応式は、(3、6)−ジ−(2−ピリジル)−s−テトラジンジエン及びトランス−シクロオクテンジエノフィルとの[4+2]ディールスアルダー反応を、続いて、生成物と二窒素が形成される逆ディールスアルダー反応の式を示す。反応生成物は互変異性化し得るものであり、これはまた式に示される。トランスシクロオクテン誘導体は、古典的なディールスアルダー反応のように電子吸引基を持たず、この型のディールスアルダー反応は古典的な反応とは区別され、しばしば「逆電子要求ディールスアルダー反応」と言われている。以下の記載では、両方の反応ステップの順序、即ち最初のディールスアルダーシクロ付加(通常は逆電子要求ディールスアルダー反応)で続くレトロディールスアルダー反応は、短く「レトロディールスアルダー反応」又は「レトロDA」と参照される。以下「rDA」と省略され得る。前記反応の生成物は、レトロディールスアルダー反応付加物又はrDA付加物である。
レトロディールスアルダーカップリング化学は一般には、一組の反応物がカップリングして不安定な中間体を形成し、この中間体がレトロディールスアルダー反応による唯一の副生成物として小分子(出発物に依存して、例えばN2、CO2、RCNなど)を放出して、レトロディールスアルダー付加物を形成する。一組の反応物は、1つの反応物として(即ち一つの生体直交型反応基)、例えば電子不足テトラジンなどのテトラジン誘導体などの好適なジエンと、他の反応物として(即ち、他の生体直交型反応基)、好適にはジエノフィルであり例えば歪ずみのかかったシクロ(TCO)である。
前記プロドラッグは、TRとして示されるトリガー部分に、直接又は間接的に結合されたDDとして示される薬物(Drug)を含み、前記トリガー部分はジエノフィルである。前記ジエノフィルは、広い意味で、8員環非芳香族性環状アルケニレン部分(好ましくはシクロオクテン部分、及びより好ましくはトランスシクロオクテン)である。場合により、前記トランスシクロオクテン(TCO)部分は、同じ面内に実質的に固定される少なくとも2つの環内結合を持ち、及び/又はこれは場合により、前記アキシャル位置で少なくとも1つの置換基を持ち、エカトリアル位置には持たない。有機化学の当業者は、用語「実質的に同じ面内に固定される」とは、結合が通常は同じ面内に固定されるという結合理論を意味することを理解する。通常はかかる同じ面内での固定の例は、二重結合及び歪のかかった縮合環を含む。例えば、前記少なくとも2つの結合は、酸素の結合する二重結合(即ちC=O)であり得る。前記少なくとも2つの環内結合はまた、2つの隣接する炭素元素の一重結合であり得る、これは、これらの結合が一緒になって縮合環(即ち前記TCO環に縮合される)の一部分であり、実質的に平面構造が仮定され、それにより前記2つの一重結合が実質的に1つの同じ面で固定される場合である。後者の例は、シクロプロピル及びシクロブチルなどの歪ずみのかかった環を含む。理論に縛られることなく本発明者は、同じ面内の少なくとも2つの環内結合の存在は、前記TCO環を少なくとも部分的に平坦化させ、これにより前記レトロディールスアルダーのより高い反応性を導くことを可能にする。
ひとつの興味ある実施態様では、Y、Z、X、Qはそれぞれ独立して、CRa 2、C=CRa 2、C=O、C=S、C=NRb、S、SO、SO2、O、NRb、及びSiRc 2からなる群から選択され、Y、Z、X、及びQの最大3つがC=CRa 2、C=O、C=S、及びC=NRbからなる群から選択され、ここで2つのR基は一緒になって環を形成し、及び隣接する原子の対が存在しない限り、O−O、O−NRb、S−NRb、O−S、O−S(O)、O−S(O)2及びS−Sからなる群から選択され、SiはCRa 2又はOにのみ隣接する。
縮合3−員環は:
以下説明されるカスケード脱離機構を介する活性化のために、好ましいジエノフィルは前記のサブセットであり、例えば以下示される。
キャリア(担体)としてのTCOの使用
本発明はまた、式(1a)を満たすトランスシクロオクテンの、全ての実施態様で、治療化合物のキャリアとしての使用を含む。前記トランスシクロオクテンは、前記の通り広い意味でTCOと記載されており、好ましくは全ての炭素環又は1又は2のヘテロ原子を含む。治療化合物は薬物又はその他の化合物であり、又は治療応用を持つことが意図されている部分である。本発明のこの側面でのキャリアとしてのTCOの使用は、前記治療化合物の治療活性とは関連しない。事実、前記治療化合物が薬物として開発されることが意図される薬物質である場合、多くの場合実際には失敗し得るものであるがなおキャリアとしてのTCOの応用は前記薬物の試験において有用である。この意味で、キャリアの許容性での前記TCOは、医薬賦形剤と同様であると考えられ、薬物を被験者に導入する場合にキャリアとして作用する。
前記アクチベータは、生体直交型反応基を持ち、ここでこのアクチベータの生体直交型反応基はジエンである。このジエンは、他の生体直交型反応基、トリガー、ここではジエノフィルと反応する(逆も可能)。前記アクチベータのジエンは、前記トリガーのジエノフィルと、ディールスアルダーシクロ付加反応、続いてレトロディールスアルダー反応により、レトロディールスアルダー付加物を与えることができるように選択される。この中間的付加物は次に前記薬物を放出し、そこでこの薬物放出は、種々の環境や条件下で引き起こされるが、これは前記レトロディールスアルダー付加物の特定の分子構造に関連する。
本発明のひとつの好ましい実施態様では、薬物放出は、前記レトロディールスアルダー付加物内の分子内環化反応により起こり:前記アクチベータ(即ちジエン)からの親核サイトが、プロドラッグ(即ちジエノフィルトリガー、特にこのトリガーのXD基、上記参照)からの親電子サイトとの反応であり、これにより環を形成し、それにより前記薬物を脱離基として放出する。前記親核サイトと親電子サイトが前記レトロディールスアルダー付加物内にお互いに接近していることからこの分子内反応は効果的かつ効率的に起こる。加えて、前記環構造の形成はまた、分子内反応の駆動力であり、従ってまた、前記脱離基の効果的放出、即ち薬物放出に効果的に寄与する。前記親核サイトと前記親電子サイトとの反応は前記レトロディールスアルダー反応の前には効果的ではない、というのは前記反応は、分子間反応であり、環構造形成を含まない反応だからである。
前記アクチベータはジエンである。当業者は、前記レトロディールスアルダー反応で反応性である多くのジエンを知っている。前記アクチベータのジエン化合物は、環構造に部分であって、第3の二重結合、例えばテトラジン(これは本発明の好ましいアクチベータのひとつである)を含み得る。
本発明の他の好ましい実施態様では、薬物の放出は、前記レトロディールスアルダー付加物内の分子内脱離反応により引き起こされる。この脱離反応は、単純に1ステップ反応であり得るし、又は1又は複数の中間体を含む複数のステップであり得る。この中間体は、ある時間安定であるか、又は即時に分解して熱力学的最終生成物となるか、又は次の中間体構造となる。いくつかのステップが関与する場合、これをカスケード反応と呼ぶ。単純又はカスケードプロセスのいずれの場合にも、脱離反応の結果は、前記薬物が前記レトロディールスアルダー付加物から放出される結果となる。理論に縛られることなく、両方の成分(即ち、ジエンアクチベータ及びジエノフィルトリガー)の設計は、前記レトロディールスアルダー付加物内の電子分布が好ましくなく、これらの電子の再配列を起こす必要があるようにする。この状況は前記分子内(カスケード)脱離反応を引き起こして、前記薬物の放出に導くものである。前記プロドラッグ自体が比較的安定である場合には、前記プロドラッグ内での脱離反応の発生と薬物放出はそれほど効果的ではない。前記脱離は、前記アクチベータ予備プロドラッグが反応して、前記レトロディールスアルダー付加物を構成した後に生じることができる。
前記において、アクチベータが考察され本発明の2つの好ましい実施態様のいずれかに関して定められ、両方の実施態様について、1、2−ジアジン、1、2、4−トリアジン及び1、2、4、5−テトラジン、特に1、2、4、5−テトラジンが好ましいジエンアクチベータである。以下には前記アクチベータのいくつかの関連ある構造が強調され、そこで、全ての特定の応用のために適切なアクチベータを設計するために多くの選択肢があることが明らかとなる。
プロドラッグは薬物DD及びトリガーTRの共役物であり、従ってトリガーから放出後治療作用が可能になる薬物を含む。かかるプロドラッグは場合により疾患標的に特異性を持つ。
YMは標的化試薬TT;
式(14a):k=1;m、r≧1;t、n≧0;
式(14b):k=1;m、n、r≧1;t≧0である。
さらには、前記リンカーはプロドラッグ安定性、薬理学的動力学、器官分布、酵素認識及び放出動力学を変更する。トリガー活性化/除去後、前記リンカーは同時に脱離して前記親薬物を放出することが必要である。結合された薬物に依存して前記リンカー又はその部分は、その作用を損なうことなく薬物上に残り得る。一般的概念がスキーム2に示される。
本発明のキット及び方法は、薬物の標的化送達への使用に非常に適する。
マスキング部分MMは、タンパク質、ペプチド、ポリマー、ポリエチレングリコール、炭水化物、有機構成物であり、これらはさらに結合された薬物DD又はプロドラッグを封止する。この封止は、例えば立体障害に基づくものであり得るがまた、前記薬物DDとの非共役結合相互作用に基づくものであり得る。かかるマスキング部分はまた、DD又はプロドラッグのインビボでの性質(例えば血液からの除去;免疫系による認識)に影響するために使用され得る。
本発明において、前記プロドラッグは通常は最初に投与され、ある時間後に前記プロドラッグが第1の標的に到達する。この時間間隔は応用により異なり、分から日又は週にわたる。選択された時間が経過した後、前記アクチベータが投与され、これは前記プロドラッグを見つけて反応し、それにより前記第1の標的で薬物を活性化し放出する。
1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian Mercury(1H−NMRは100MHzで、13C−NMRは400MHzで測定)スペクトル装置を用いて298Kで測定した。化学シフトは室温で、TMSから低磁場ppmで表した。***については次の略号を使用した、即ち、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット及びbr=ブロードである。Irスペクトルは、Perkin Elmer1600FT−IR(UATR)で測定した。LC−MSは、Shimadzu LC−10 AD VPシリーズHPLCで、ダイオードアレイ検出器(Finnigan Surveyor PDA Plus detector、 Thermo Electron Corporation)及びIon−Trap (LCQ Fleet、 Thermo Scientific)を用いて測定した。分析は、Alltech Alltima HPC183μカラムを用いて、注入容量1−4μLとし、流速は0.2mL/分及び通常は、25℃で、H2O中CH3CN(共に0.1%ギ酸を含む)のグラジエント(5%から100%へ10分間で、100%でさらに3分間保持)を用いて行った。分取用RP−HPLC(0.1%ギ酸CH3CN/H2O)を、Phenomenex Gemini5μC18110Aカラムで、Shimadzu SCL−10A VPと2つのShimadzu LC−8Aポンプ及びShimadzu SPD−10AV VP 紫外−可視光検出器を用いて行った。サイズ排除(SEC)HPLCは、Agilent 1200システムとGabi放射線検出器を用いて行った。前記サンプルは、Superdex−200 10/300 GLカラム(GE Healthcare Life Sciences)に負荷し、10mMのリン酸緩衝液、pH7.4で0.35〜0.5mL/分で溶出させた。UV波長は260nmと280nmに設定した。抗体溶液の濃度は、NanoDrop 1000 spectrophotometer(Thermo Fisher Scientific)を用いて、322nm及び280nmでのそれぞれの吸光度から決定された。
全ての試薬、化学物、材料及び溶媒は、市販品から入手しそのまま使用した:重水化溶媒は、Biosolve、Merck and Cambridge Isotope Laboratoriesから;及び試薬、化学物、材料及び溶媒は、Aldrich、Acros、ABCR、Merck及びFlukaから入手した。全ての溶媒は、AR品質であった。4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2、6−ジメチルフェノールは文献に従って合成した(Y.H.Choe、C.D.Conover、D.Wu、M.Royzen、Y.Gervacio、V.Borowski、M.Mehlig、R.B.Greenwald、J.Controlled Release2002、79、55−70)。ドキソルビシン塩化水素はAvachem Scientificから入手した。
テトラジンアクチベータの合成
一般的手順
以下詳細に説明するテトラジンとは別に一連のテトラジンを合成した。ピナー型反応が使用され、適当なニトリルをヒドラジンと反応させ、ジヒドロ1、2、4、5−テトラジン中間体を合成した。当業者に知られているようにニトリルの代わりにアミジンを反応物として使用した。この反応で硫黄の使用は、ある場合にはこれによりジヒドロ1、2、4、5−テトラジンの形成を促進することが知られている。この中間体の酸化によりテトラジンジエンアクチベータが得られる。以下の反応は、いくつかのテトラジンの合成及び、いくつかの可能なテトラジンの合成と単離を説明する(例えば、溶媒、濃度、温度、反応物の当量、酸化反応の選択など)。当技術分野で知られる他の方法も、他のアクチベータを合成するために使用され得る。
1HNMR(CDCl3):δ=9.00(d、2H)、8.76(d、2H)、8.02(t、2H)、7.60(dd、2H)ppm.13CNMR(CDCl3):δ=163.9、151.1、150.1、137.5、126.6、124.5ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラムで1ピーク、m/z=237.00(M+H+)、λmax=296及び528nm。
3−(2−ピリジン)−6−メチル−1、2、4、5−テトラジン(7)の合成
1HNMR(CDCl3):δ=8.96(d、1H)、8.65(d、1H)、7.99(t、1H)、7.56(dd、1H)、3.17(s、3H)ppm.13CNMR(CDCl3):δ=168.1、163.6、150.9、150.3、137.4、126.3、123.9、21.4ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラフィーで1tのピーク、m/z=174.3(M+H+)、λmax=274及び524nm。
3、6−ビス(2−アミノフェノール)−1、2、4、5−テトラジン(9)の合成
1HNMR(DMSO−d6):δ=8.39(d、2H)、7.32(t、2H)、7.04(s、4H)、6.93(d、2H)、6.75(t、2H)ppm.13CNMR(DMSO−d6):δ=162.7、149.6、133.0、129.0、117.1、115.8、111.6ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラフィーで1ピーク、m/z=265.4(M+H+)、λmax=237、293、403及び535nm。
1HNMR(DMSO−d6):δ=10.35(br.s、2H)、8.36(d、4H)、7.02(d、4H)ppm.13CNMR(DMSO−d6):δ=162.6、161.5、129.2、122.6、116.3ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラムで1ピーク、m/z=267.1(M+H+)、λmax=235、330及び535nm。
1HNMR(DMSO−d6):δ=8.17(d、2H)、7.75(d、2H)、6.02(s、4H)ppm.13CNMR(DMSO−d6):δ=162.3、152.8、128.5、118.3、113.8ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラフィーで1ピーク、m/z=265.2(M+H+)、λmax=241、370及び530nm。
1HNMR(DMSO−d6):δ=7.77(s、2H)、7.66(d、2H)、7.30(t、2H)、6.85(d、2H)、5.53(s、4H)ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラフで1ピーク、m/z=265.2(M+H+)、λmax=240、296及び527nm。
1HNMR(D2O):δ=5.06(s、4H)ppm.13CNMR(D2O):δ=164.5、41.1ppm.HPLC−MS/PDA:クロマトグラムで1ピーク、m/z=141(M+H+)、λmax=267及び517nm。
1H−NMR(D2O中30%アセトニトリル−d3):δ=8.90(m、2H、ArH)、8.68(d、1H、ArH)、8.60(dd、1H、ArH)、8.31(m、1H、ArH)、8.24(t、1H、ArH)、7.82(t、1H、ArH)、3.80(brs、6H、NCH2COOH)、3.72(brs、2H、NCH2CONH)、3.34−3.23(brm、18H、NCH2CH2N、CH2NHCO)、2.49(t、2H、NHCOCH2)、1.70(m、2H、NHCOCH2CH2)、1.59(m、2H、CH2CH2NHCO)、1.41(m、2H、CH2CH2CH2NHCO)ppm.13C−NMR(D2O中30%アセトニトリル−d3):δ=175.5、171.5(br)、162.6、162.5、150.1、148.1、142.9、141.6、139.6、138.4、128.0、127.9、125.4、124.8、55.4、54.3(br)、49.4(br)、39.4、36.5、28.2、25.9、24.6ppm。ESI−MS:m/z、C34H47N12O8 +([M+H]+):751.37;実測値[M+H]+751.58、[M+Na]+773.50、[M+2H]2+376.42、[M+3H]3+251.33。FT−IR(ATR):ν=3263、3094、2941、2862、1667、1637、1582、1540、1460、1431、1395、1324、1296、1272、1251、1226、1198、1128、1087、1060、1020、992、977、920、860、831、798、782、742、718、679、663cm−1。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=10.65(s、1H、NH)、9.06(d、1H、ArH)、8.93(d、1H、ArH)、8.61(t、2H、ArH)、8.44(dd、1H、ArH)、8.16(t、2H、ArH、NH)、7.73(dd、1H、ArH)、3.51(brs、6H、NCH2COOH)、3.28(brs、2H、NCH2CONH)、3.06(q、2H、CH2NHCO)、3.34−3.23(brm、16H、NCH2CH2N)、2.43(t、2H、NHCOCH2)、1.64(m、2H、NHCOCH2CH2)、1.42(m、2H、CH2CH2NHCO)、1.38−1.22(m、12H、CH2)ppm.。13C−NMR(DMSO−d6):δ=173.0、171.0(br)、169.1(br)、163.5、163.2、151.0、150.6、144.2、141.7、139.1、138.2、127.0、126.5、125.3、124.6、57.3(br)、55.2(br)、50.7、39.0、36.8、29.5、29.4、29.3、29.19、29.17、29.1、26.9、25.3ppm。ESI−MS:m/z計算値C39H57N12O8 +([M+H]+):821.44;実測値[M+Na]+843.58、[M+H]+821.58、[M+2H]2+411.42、[M+3H]3+274.67。FT−IR(ATR):ν=3261、3067、2925、2851、1633、1583、1541、1458、1433、1394、1324、1298、1270、1249、1228、1200、1165、1128、1088、1059、1016、991、920、885、860、832、798、782、764、742、719、687、661cm−1。
(E)−シクロオクテンモデルプロドラッグ及びプロドラッグ
(E)−シクロオクテン−2−オール(31)、(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルベンジルカーバメート(32)、及び(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イル(3、5−ジメチルフェニル)カーバマート(33)の合成
(Z)−シクロオクタ−2−エノール20(2.36g、14.0mmol)及びメチルベンゾエート(1.8mL、1.94g、14.3mmol、1.0当量)のジエチルエーテル/ヘプタン1:2(500mL)溶液を32時間照射し、一方でそれをシリカ/硝酸銀10:1(41g)、シリカ(0.5cm)及びサンド(0.5cm)を充填したカラムを通じて連続的に導入した。前記カラムは、照射の間暗所に置かれた。前記カラムはジクロロメタン(150mL)で未反応出発物を溶出した。前記シリカを、ジクロロメタン/12.5%水溶性アンモニア1:1(3x100mL)と共に撹拌した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空乾燥して粗生成物31を灰色油状物として得た。前記油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ペンタン/ジエチルエーテル10%から50%)で精製して(E)−シクロオクタ−2−エノール31(主(major)異性体、第2画分、440mg、3.49mmol、24.9%)を無色油状物として、及び(E)−シクロオクタ−2−エノール31(副(minor)異性体、第1画分、325mg、2.58mmol、18.4%)を無色油状物として得た。前記主ジアステレオマーは、G.H.Whitham、M.WrightによるJ.Chem.Soc.(C)1971、883に記載された、異なる経路で製造された(1RS、2RS)−トランス−シクロオクタ−2−エン−1−オールと同一である。前記副ジアステレオマーは、G.H.Whitham、M.Wrightが異なる経路で合成された(J.Chem.Soc.(C)1971、886)(1SR、2RS)−トランス−シクロオクタ−2−エン−1−オールと同一である。副異性体:1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.71−0.82(m、1H)、1.05−1.17(m、1H)、1.43−1.72(m、4H)、1.80−2.09(m、4H)、2.45−2.52(m、1H)、4.61(s、1H)、5.54−5.61(m、1H)、5.90−6.00(m、1H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=23.35、29.42、36.08、36.27、43.40、71.40、130.78、135.39ppm。主異性体:1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.64−0.90(m、2H)、1.31−1.51(m、2H)、1.66−1.95(m、4H)、2.06−2.14(m、1H)、2.22−2.37(m、1H)、2.78(br、1H)、4.15−4.23(m、1H)、5.45−5.65(m、2H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=27.83、29.28、30.52、35.58、36.05、44.48、131.86、136.00ppm。
(E)−シクロオクタ−2−エノール31(主異性体100mg、0.792mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液中にベンジルイソシアネート(101μL、110mg、0.826mmol、1.04当量)及びトリメチルアミンを滴下した。前記フラスコをアルミニウムホイルでカバーし、前記溶液を室温で窒素雰囲気下一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて主に出発材料を得た。ベンジルイソシアネート(200μL、220mg、1.65mmol、2.08当量)及び一滴のトリエチルアミンをジクロロメタン(6mL)に添加し、前記溶液を室温で一晩撹拌し、50℃で1時間、及び25から35℃で一週間撹拌した。揮発物をバルブ−バルブ蒸留(50℃、2時間)で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、カーバメート32(101mg、0.389mmol、49.2%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.81−0.86(m、2H)、1.35−1.55(m、2H)、1.82−1.99(m、4H)、2.21−2.30(m、1H)、2.38−2.47(m、1H)、4.36(d、5.8Hz、2H)、4.96(br、1H)、5.08−5.20(m、1H)、5.48−5.57(m、1H)、5.71−5.82(m、1H)、7.26−7.36(M、5H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=27.69、29.25、35.68、35.76、35.83、41.32、44.53、78.33、100.02、127.65、127.78、128.86、132.03、133.31、138.88ppm。
(E)−シクロオクタ−2−エノール31(副異性体100mg、0.792mmol)のジクロロメタン(6mL)中にベンジルイソシアネート(101μL、110mg、0.826mmol、1.04当量)及びトリエチルアミン一滴を添加した。フラスコをアルミニウムホイルでカバーし、溶液を窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて主に出発材料を得た。ベンジルイソシアネート(200μL、220mg、1.65mmol、2.08当量)及び一滴のトリエチルアミンをジクロロメタン(6mL)に添加し、前記溶液を室温で一晩撹拌し、50℃で1時間、及び25から35℃で一週間撹拌した。揮発物をバルブ−バルブ蒸留(50℃、2時間)で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、カーバメート32(43mg、0.166mmol、20.9%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.74−0.93(m、2H)、1.01−1.14(m、1H)、1.41−1.57(m、1H)、1.62−1.76、2H)、1.84−2.12(m、3H)、2.46−2.49(m、1H)、4.40(d、J=6.0Hz、2H)、5.05(br、1H)、5.40(s、1H)、5.52−5.59(m、1H)、5.79−5.89(m、1H)、7.31−7.36(m、5H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=24.34、29.33、36.13、36.20、40.97、45.30、74.33、127.67、127.85、128.87、131.72、131.99、138.87、156.11ppm。
(E)−シクロオクタ−2−エノール31(主異性体260mg、2.06mmol)のジクロロメタン(12mL)中にジクロロメタン(3mL)中の3、5−ジメチルフェニルイソシアネート(305μL、318mg、2.16mmol、1.05当量)及びトリエチルアミン数滴を添加した。フラスコをアルミニウムホイルでカバーし、溶液を窒素雰囲気下で29℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、0.57gのやや白色固体を得た。前記残渣をクロマトグラフィー(シリカ、30mL、溶出酢酸エチル/ヘプタン5から10%)して部分的に精製されたカーバメート33を得た(94mg)。前記生成物をさらにカラムクロマトグラフィー(シリカ、30mL、溶出液酢酸エチル/ヘプタン5%)で精製し、カーバメート33を白色固体として得た(72mg、0.263mmol、収率12.8%、約10%のZ−異性体を含む)。
1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.79−0.98(m、2H)、1.28−2.02(m、4H)、1.80−2.07(m、3H)、2.30(s、6H)、2.42−2.50(m、1H)、5.13−5.22(m、1H)、5.55−5.87(m、2H)、6.49(br、1H)、6.71(s、1H)、7.04(s、2H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=21.61、27.67、29.24、35.70、35.84、41.21、79.34、116.59、125.22、131.83、133.51、138.11、138.50、153.43ppm。
(E)−シクロオクタ−2−エノール31(副異性体、Z異性体も含む、260mg、2.06mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液中に、ジクロロメタン(3mL)中の3、5−ジメチルフェニルイソシアネート(305μL、318mg、2.16mmol、1.05当量)と数滴のトリエチルアミンを添加した。前記フラスコをアルミニウムホイルでカバーし、溶液を窒素雰囲気下、30℃で2晩撹拌し、50℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて0.54gの黄色固体を得た。前記残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、40mL、溶出液酢酸エチル/ヘプタン5%)で精製し、部分的に精製されたカーバメート33を得た(20mg)。生成物をさらに真空中(0.08ミリバール)で40℃で3時間及び室温で一晩精製して、カーバメート33(11mg、0.040mmol、2.0%)を淡黄色半固体として得た。
1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ=0.78−0.90(m、1H)、1.07−2.18(m、8H)、2.30(s、6H)、2.45−2.53(m、1H)、5.42(s、1H)、5.56−5.62(m、1H)、5.83−5.94(m、1H)、6.60(s、1H)、6.71(s、1H)、7.03(s、2H)ppm.13C−NMR(CDCl3、75MHz)δ=21.64、24.42、29.43、36.77、40.19、74.46、116.47、118.77、125.35、131.34、132.31、138.00、138.91ppm。
1H−NMR、副34(CDCl3):δ=0.9(m、1H)、1.25(m、1H)、1.5−2.2(m、6H)、2.25(dd、1H)、2.6(m、1H)、5.45(s、1H)、5.6(dd、1H)、6.0(m、1H)、7.4(d、2H)、8.3(d、2H)ppm.13C−NMR(CDCl3):δδ=24.0、29.0、36.0、36.0、40.6(全てのCH2)、79.0、122.0、125.8、129.8、133.2(全てのCH)、145.4、151.8、156.0(C及びC=O)ppm。
1H−NMR、主34(CDCl3):δ=0.8−1.0(m、2H)、1.4−2.1(m、6H)、2.35(m、1H)、2.45(m、1H)、5.2(m、1H)、5.65(m、1H)、5.85(m、1H)、7.4(d、2H)、8.3(d、2H)ppm.13C−NMR(CDCl3):δ=27.8、29.0、35.8、36.0、40.4(全てのCH2)、83.0、121.8、125.0、130.4、134.4(全てのCH)、145.8、152.0、156.0(C及びC=O)ppm。
1H−NMR、副−35(CDCl3):δ=0.8(m、1H)、1.1(m、1H)、1.45(m、1H)、1.6−2.2(m、6H)、2.4(m、1H)、4.6(s、2H)、5.4(s、1H)、5.55(dd、1H)、5.85(m、1H)、7.15(bs、1H)、7.2−7.4(AB、4H)ppm.13C−NMR(CDCl3):δ=24.2、29.0、36.0、36.0、41.0、65.0(全てCH2)、75.0、119.0、128.0、131.0、132.6(全てのCH)、136.0、138.0、153.6(C及びC=O)ppm。
1H−NMR、主−35(CDCl3):δ=0.8−1.0(m、2H)、1.4−2.1(m、6H)、2.3(m、1H)、2.45(m、1H)、4.65(s、2H)、5.2(m、1H)、5.6(m、1H)、5.8(m、1H)、6.6(bs、1H)、7.45−7.65(AB、4H)ppm.13C−NMR(CDCl3):δ=27.4、29.2、35.8、36.0、41.2、65.0(全てのCH2)、79.8、119.0、128.2、132.0、134.0(全てのCH)、136.0、137.8、153.6(C及びC=O)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8(m、1H)、1.1(m、1H)、1.2(t、3H)、1.4−2.2(m、7H)、2.5(m、1H)、4.1−4.3(2q、2H)、5.1(s、1H)、5.45(s、1H)、5.55(dd、1H)、5.85(m、1H)、6.7(bs、1H)、7.3−7.45(AB、4H)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8(m、1H)、1.1(m、1H)、1.2(t、3H)、1.4−2.2(m、7H)、2.5(m、1H)、2.6(s、4H)、4.15−4.3(2q、2H)、5.4(s、1H)、5.55(dd、1H)、5.8(s)及び5.85(m)(2H)、6.7(bs、1H)、7.35−7.5(AB、4H)ppm。
1H−NMR、副−38(CDCl3):δ=0.7−2.0(m)及び1.35(d)(18H)、2.2(m、2H)、2.4(m、2H)、3.0−3.4(dd、2H)、3.65(s、1H)、3.9(m、1H)、4.1(s+m、4H)、4.8(s、1H)、5.05(m、1H)、5.2−5.85(m、2H)、7.4(d、1H)、7.8(t、1H)、8.05(d、1H)ppm。
1H−NMR、主−38(CDCl3):δ=0.7−2.0(m)及び1.35(d)(18H)、2.2(m、2H)、2.4(m、2H)、3.0−3.4(dd、2H)、3.65(s、1H)、3.9(m、1H)、4.1(s+m、4H)、4.8(s、1H)、5.0(m、1H)、5.3−5.8(m、2H)、7.4(d、1H)、7.8(t、1H)、8.05(d、1H)ppm。MS:694.3(M−1)。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.25(t、3H)、1.4−2.6(m、9H)、2.9(2d、1H)、3.55(m、1H)、4.15(q、2H)、6.05−6.5(m、2H)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.2−2.6(m、10H)、2.6−2.8(m、1H)、4.95(m、0.35H)、5.35(m、0.65H)、5.6(m、1H)、5.85(m、1H)ppm.13C−NMR(CDCl3):δ=24.1、25.2、27.0、28.0、29.2、29.6、34.4、36.8(全てのCH2)、43.5、47.2、80.8、81.9(allCH)、126.4、129.6、130.2、134.2(全てのCH)、176.4(C=O)、177.0(C=O)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8−2.75(m、10.6H)、3.0(m、0.4H)、4.45(t、0.2H)、5.0(m、0.8H)、5.6(dd、0.5H)、5.65(m、0.5H)、5.8(m、0.5H)、6.05(m、0.5H)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8−2.75(m、10.6H)、3.0(m、0.4H)、t、0.2H)、4.95(m、1H)、5.6(dd、0.8H)、5.65(m、0.3H)、5.8(m、0.3H)、6.05(m、0.6H)ppm。
13C−NMR(CDCl3):δ=21.6、25.8、30.0、30.4、33.0、34.8、35.4、36.0、38.0(全てのCH2)、46.0、47.0、80.8、84.0(全てのCH)、128.2、131.4、133.0、134.0(全てのCH)、177.2(C=O)、177.4(C=O)ppm。前記シグナル比率は約2:1異性体比であった。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8−2.7(m)、1.25(t)、2.45(t)(16H)、3.5(q、2H)、3.9(t、0.5H)、4.15(q、2H)、4.35(m、0.5H)、5.5−5.9(m、2H)、6.2−6.5(2bt、1H)ppm。
13C−NMR(CDCl3)(1組の異性体が濃縮された画分のシグナル):δ=14.3(CH3)、22.4、27.8、29.9、33.0、34.0、34.1、34.2、34.5、35.3、35.3、35.5、35.7、36.1、36.2、41.7(全てのCH2)、46.2(CH)、51.6(CH)、60.9(CH2)、77.1、80.2、131.2、131.7、134.2、135.6全てのCH)、172.7、173.9、175.1(全てのC=O)ppm。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8−2.6(m)、1.25(t)、2.55(t)(16H)、2.85(q、4H)、3.5(q、2H)、4.15(q、2H)、4.95(t、0.8H)、5.2(dd、0.2H)、5.55−6.0(m、2H)、6.4(bt、1H)ppm。
1H−NMR(CDCl3、関連するシグナルのみ与えられている):δ=1.25(t)、3.2(m)、3.5(m)、4.05(s)、4.15(q)、4.8(s)、5.2−5.8(m)、6.15(m)、6.25(m)、7.4(d)、7.8(t)、8.0(d)ppm。場合によりプロドラッグ46は、前記エステル官能基をカルボン酸に変換させることで抗体へ共役させることが可能となり、これを次のリジン共役のためにNHSエステルに変換させ得る。
1H−NMR(CDCl3):δ=0.8(m、1H)、1.15(m、1H)、1.45−2.15(m、6H)、2.2(dd、1H)、2.55(m、1H)、2.8(s、4H)、5.4(s、1H)、5.5(d、1H)、6.0(m、1H)ppm。
テトラジンアクチベータの安定性と反応性
テトラジンの加水分解安定性試験
前記特定のテトラジンのDMSO(25mM)溶液の10μLをPBS緩衝液(3mL)(又は、水可溶性が小さい場合にはPBSとアセトニトリルの混合物)に希釈させた。この溶液をろ過し、525nmの吸収の減少をUVスペクトル計を用いてモニターした。加水分解速度及び半減期をこれらのデータから決定した。
競争実験を実施して、特定のテトラジンと、3−(5−アセタミド−2−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−1、2、4、5−テトラジン(5)(これは標準テトラジンとして選択された)との、トランス−シクロオクタ−4−エン−1−オール(アキシャル位置OHを持つ「副」異性体:WhithamらのJ.Chem.Soc.(C)、1971、883−896を参照)との逆電子要求ディールスアルダー反応での反応性比率を決定した。
トランス−シクロオクテンモデルプロドラッグ及びプロドラッグの安定性と反応性
安定性
10μLの特定のトランス−シクロオクテン誘導体のジオキサン(25mM)に溶液をPBS緩衝液(3mL)で希釈し、及びこの溶液を暗所、20℃で保存した。前記TCO化合物の運命をHPLC−MS分析でモニターし、半減期を評価した。
トランス−シクロオクテン誘導体と3−(5−アセタミド−2−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−1、2、4、5−テトラジン(5)との、アセトニトリル中20℃での、逆電子要求ディールスアルダー反応の速度論をUV−可視スペクトル装置を用いて決定した。キュベットをアセトニトリル(3mL)で満たし20℃で平衡した。3−(5−アセタミド−2−ピリジル)−6−(2−ピリジル)−1、2、4、5−テトラジン(5、2.50x10−7mol)を添加し、次に前記トランス−シクロオクテン誘導体を添加した。λ=540nmでの吸収減衰をモニターし、この曲線から二次反応速度定数k2を、二次反応と仮定して決定した。
競争反応
競争反応を、特定のトランス−シクロオクテン誘導体と、トランス−シクロオクタ−4−エン−1−オール(アキシャル異性体)(これはトランス−シクロオクテンの標準として選択された)と、ビス(2−ピリジル)−1、2、4、5−テトラジン(2)との逆電子要求ディールスアルダーの反応比を決定するために実行された。
モデルプロドラッグの活性化(アクティベーション)
この実施例は、1、2、4、5−テトラジンとモデルトランス−シクロオクテンプロドラッグの逆電子要求ディールスアルダー反応、及び続くモデル薬物(例えばベンジルアミン)の脱離反応を示す。
3、6−ビス(2−ピリジル)−1、2、4、5−テトラジン(2)及び副−(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルベンジルカーバメート(32)
ドキソルブシンプロドラッグの活性化
3−(2−ピリジル)−6−メチル−1、2、4、5−テトラジン(7)及び副−(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルドキソルビシンカーバメート(38)
3−(2−ピリジル)−6−メチル−1、2、4、5−テトラジン(7、4.33x10−6g;2.50x10−8mol)をPBS緩衝液(1mL)に溶解した(c=25μM)。次に、副−(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルドキソルビシンカーバメート(38、アキシャル位置にカーバメートを持つ異性体;1.74x10−5g;2.50x10−8mol)を添加した。溶液を20℃で16時間撹拌した。この混合物のHPLC−MS分析は、脱離生成物、m/z=+254Da(M+H+))、及びドキソルビシン放出(収率20%)(m/z=+544Da(M+H+))及びλmax=478nmを示した。
ドキソルビシンプロドラッグ副−38及びテトラジン7との細胞増殖アッセイ
A431扁平上皮癌細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清及びペニシリン及びストレプトマイシン存在0.05%グルタマックス(Invitrogen)を添加したDMEM(Invitrogen)中で、37℃で、加湿CO2インキュベーター内に維持された。実験を開始する24時間前に、細胞を96ウェルプレート(Nunc)に、2500細胞/ウェル密度で植えた。ドキソルビシン(Dox)と前記プロドラッグ副−38(DMSO中1mM)及び例えば7(PBS中10mM)を、実験開始及び前記ウェルに添加する直前に、加温培地内で連続希釈された(ウェルあたりの最終容積は200μl)。前記プロドラッグを、単独又は10μM又は1.5mol当量(前記プロドラッグに対して)のテトラジン7との組み合わせのいずれかで添加された。37℃で72時間インキュベーション後、細胞増殖をMTTアッセイで評価した。即ち、メチルチアゾイルフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)をPBSに5mg/mlで溶解し、0.22μmを通してろ過し、それぞれのウェルに25μlを添加した。37℃で120分間インキュベーション後、前記培地を静かに吸い取った。形成されたホルマザン結晶を100μlのDMSOに溶解し、前記吸収を560nmでプレートリーダー(BMGLabtech)で測定した。IC50値(±標準偏差、表参照)を標準細胞成長曲線から誘導した(GraphPad Prism(version5.01))。前記細胞増殖アッセイは、テトラジン7は毒性ではなく(IC50>100±μM)かつプロドラッグ38はやや毒性である(IC50=3.017±0.486μM)ことを示し、これらの2つの組み合わせはA431細胞に対しては非常に毒性(テトラジン7の連続希釈を用いるか又は一定量を用いるか、それぞれについて、0.137±0.012±μM及び0.278μ±0.022±μMIC50)の結果となる。このことは、ドキソルビシンが、前記プロドラッグのトランス−シクロオクテンと前記テトラジンとの前記逆ディールスアルダー反応に続いて放出されることを確認するものである。
(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルNHSカーボネート47で変性させてマスキングした抗体、及び続くテトラジンアクチベータとの反応による抗体活性化
副−(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルNHSカーボネート47と抗体の共役
PBS中のCC49(8mg/mL、62.5μL)を6.2μLのDMFに加え、pHを9に1Mの炭酸ナトリウム緩衝液を用いて調節した。次に、副−(E)−シクロオクタ−2−エン−1−イルNHSカーボネート47を新たに乾燥DMFに溶解して添加し(5μg/μL、CC49について40mol当量)、得られた溶液を3時間室温で、暗所で静かに撹拌してインキュベーションした。インキュベーション後、反応混合物をPBSで500μLに希釈し、未反応47を、PBSで前平衡化させたZeba脱塩スピンカラム(40kDaMWカット、Pierce)で除去した。得られたmAb溶液の濃度は、UV−VIS(Nanodrop)で測定され、生成物の純度及び完全性をSDS−PAGEで評価した。前記共役物収率はテトラジン滴定で決定された。DOTA−テトラジン誘導体29は、前記の通り、キャリア付加177Luを用いて放射性ラベル化された(Rossin et al.、Angew Chem Int Ed、2010、49、3375−3378)。前記TCO−変性mAb(15μg)をPBS中の既知の過剰77Lu−DOTA−テトラジン(50μL)と反応させた。37℃で10分間のインキュベーション後、反応混合物に非還元性サンプル緩衝液を添加してSDS−PAGEで分析された。ゲル電気泳動後、それぞれのレーンの放射性分布を蛍光イメージャーで評価された。177Lu−DOTA−テトラジンとCC49−TCO構成物間の反応収率は、前記レーンの全放射能に関して前記放射性mAbバンドの強度から評価された。この手順で、CC49分子あたり平均20TCOが見出された(50%共役収率)。
未変性CC49を、製造者指示書によりBolton−Hunter手順を用いて125Iで放射性ラベル化した。簡単にいうと、約40MBqの[125I]ヨウ化ナトリウムを50μLのPBSに溶解し、DMSO中の1μLのBolton−Hunter試薬(SHPP、Pierce)(0.1μg/μL)及びPBS中の25μLクロラミン−T(Sigma−Aldrich)(4mg/mL)を添加した。この溶液を10から20秒間混合し、次に5μLのDMF及び100μLのトルエンを添加した。ボルテック後、125I−SHPPを含む有機相をガラスバイアルに移し、穏やかなN2流下で室温で乾燥した。PBS(50μL)中の30μgCC49を前記125I−SHPPコーティングガラスバイアルに添加し、1M炭酸ナトリウム緩衝液pH9.6で、pHを9に調節した。バイアルを、静かに撹拌しながら約60分間室温でインキュベーションし、次に前記125I−mAbラベル化収率を放射性−ITLCで評価した(47%)。前記粗製125I−mAbを、生理食塩水で前平衡化させたZeba脱塩スピンカラム(40kDaMWカットオフ、Pierce)を通して精製し、得られた製125I−ラベル化CC49の放射化学純度を放射性ITLC及び放射性HPLCで98%を超えていることが決定された。
この実施例では、TCO47で過剰変性されることで、前記mAbの標的への結合能力が大きく減少することを示し、及び過剰に変性されたCC49−TCO構成物をテトラジン7と反応させることで標的結合可能性が回復されることを示す。前記テトラジンとの反応により前記mAbの再活性化は、TCO放出と、次の電子カスケード介在脱離機構を示す。
ジエノフィルトランス−シクロオクテンに共に存在する親核基及び親電子基間の分子内反応により薬物放射に影響を与えるトリガー
これらの異なるプロドラッグシステム(前記の環化及びカスケード脱離機構に関して)の選択的活性化を可能にする構成は、前記rDA付加物の8員環に比較して、前記ジエノフィル反応物のTCOの8員環の性質の変化である。前記rDAの付加物の8員環は、rDA反応の前の強く歪むTCOの8員環と比較して、より立体配座自由度を持ち大きく異なる立体配座を持つ。rDA反応の前のジエノフィルの親核サイトは、前記ジエノフィルの特定に立体配座内に固定され、従って、分子内反応して前記薬物種を放出させるには好適ではない。逆に、8員環の変化した性質により、この親核サイトは、前記rDA付加物内に好適に位置され、分子内で反応してそれにより前記薬物を放出される。
実施例10
他のモデルプロドラッグの活性化
3、6−ビス(2−ピリジニル)−1、2、4、5−テトラジン(2)及びフェニル((E)−8−アミノシクロオクタ−4−エン−1−イル)カーボネート(48)
ドキソルビシンの活性化
3、6−ビス(2−ピリジニル)−1、2、4、5−テトラジン(2)及び(E)−シクロオクテン−ドキソルビシン共役物(50)
ドキソルビシンプロドラッグ50とテトラジン29との細胞増殖アッセイ
A431扁平上皮癌細胞は、加湿CO2(5%)インキュベーター内で37℃で、10%加熱不活性化ウシ胎児血清及びペニシリン及びストレプトマイシンの存在で0.05%グルタマックス(INvotrogenn)で補助されるDMEM(Invitrogen)中に維持された。前記実験の前に、2000細胞/ウェル密度で前記細胞を96ウェルプレート(Nunc)に配置した。ドキソルビシン(Dox)及びプロドラッグ50(DMSO中1mM)を、実験の直前に前加温された培地に連続希釈され、ウェルに添加された(最終容積200μL;t=0)。前記プロドラッグは、それだけか、又は10μMテトラジン29と組み合わせて添加された。37℃で6時間インキュベート後、培地を静かに吸引し、200μLの新鮮な培地をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに66時間インキュベーターされた。平行実験で、テトラジン29(PBS中2mM)の溶液は、前加温された培地に連続希釈され(1mMから1nM)て、96ウェル中のA431細胞に添加され、37℃で72時間インキュベートされた。それぞれの実験の終了で、細胞増殖をMTTアッセイで評価した。簡単にいうと、メチルチアゾリルジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)を5mg/mLでPBSに溶解し、0.22μmを通過させ、25μlをそれぞれのウェルに添加した。37℃で120分インキュベート後、前記媒体を静かに吸い取った。形成されたホルマザン結晶を100μlDMSOに溶解し、560nmでプレートリーダー(BMG Labtech)で560nmで吸収を測定した。IC50値(±標準偏差;表参照)をGraphPad Prism(version5.01)で生成された標準化細胞成長曲線(図参照)から導かれた。細胞増殖アッセイは、プロドラッグのみ(IC50=128±17nM)及びテトラジンのみ(IC50>100μM)に比較して、A431細胞がプロドラッグ50とテトラジン29との組み合わせに暴露されると非常に毒性を示す(IC50=49±4nM)。このことは、ドキソルビシンは、前記プロドラッグのトランス−シクロオクテンとテトラジンアクチベータとのレトロディールスアルダー反応に続いて放出さえることを確認する。
例示的S P 部分の構造
環化脱離で機能化する示された例示L D 部分を持つTCOトリガーの構造
この例で特徴づけられるTTは場合によりMMで置換され得る。
環化及びカスケード脱離で機能化する例示L D 部分を持つTCOトリガーの構造
この例で特徴づけられるTTは場合によりMMで置換され得る。
環化脱離で機能化する示された例示L D 及び/又はS P 部分を持つTCOトリガーの構造
前記トリガーは、TTにTTのアミン又はチオールを介して共役されている。この例で特徴づけられるTTは場合によりMMで置換され得る。
環化及びカスケード脱離で機能化する示された例示L D 及び/又はS P 部分を持つTCOトリガーの構造
記トリガーは、TTにTTのアミン又はチオールを介して共役されている。この例で特徴づけられるTTは場合によりMMで置換され得る。
環化及びカスケード脱離で機能化する示された例示L D 及び/又はS P 部分を持つTCOトリガーの構造
前記トリガーは、TTにTTのアミン又はチオールを介して共役されている。この例で特徴づけられるTTは場合によりMMで置換され得る。
環化脱離により機能化される抗体−薬物共役物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介して標的抗体又は断片(システイン又はリジン残基を介して共役)に結合される。Ab=抗体又は抗体断片;q=Ab変性#であり、通常は#は1と10の間である。
環化脱離により機能化される抗体−薬物共役物の構造
メイタンシントキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介して標的抗体又は断片(システイン又はリジン残基を介して共役)に結合される。Ab=抗体又は抗体断片;q=Ab変性#であり、通常は#は1と10の間である。
環化及びカスケード脱離により機能化される抗体−薬物共役物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介する場合には標的抗体又は断片(システイン又はリジン残基を介して共役)に結合される。Ab=抗体又は抗体断片;q=Ab変性#であり、通常は#は1と10の間である。
環化及びカスケード脱離により機能化される抗体−薬物共役物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンをTCOトリガーに結合し、及びSPを介して標的抗体又は断片(システイン又はリジン残基を介して共役)に結合される。Ab=抗体又は抗体断片;q=Ab変性#であり、通常は#は1と10の間である。
環化及びカスケード脱離により機能化される抗体−薬物共役物の構造
メイタンシントキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介する場合には標的抗体又は断片(システイン又はリジン残基を介して共役)に結合される。Ab=抗体又は抗体断片;q=Ab変性#であり、通常は#は1と10の間である。
環化脱離により機能化される、例えばアミン又はチオール部分を介して標的試薬T T に共役され得るトリガー−薬物構成物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介してTT共役物のための反応部分に結合される。
環化脱離により機能化される、例えばアミン又はチオール部分を介して標的試薬T T に共役され得るトリガー−薬物構成物の構造
メイタンシントキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介してTT共役物のための反応部分に結合される。
環化及びカスケード脱離により機能化される、例えばアミン又はチオール部分を介して標的試薬T T に共役され得るトリガー−薬物構成物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介する場合にはTT共役物のための反応部分に結合される。
環化及びカスケード脱離により機能化される、例えばアミン又はチオール部分を介して標的試薬T T に共役され得るトリガー−薬物構成物の構造
アウリスタチンE(MMAE)トキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーに結合し、及びSPを介してTT共役物のための反応部分に結合される。
環化及びカスケード脱離により機能化される、例えばアミン又はチオール部分を介して標的試薬T T に共役され得るトリガー−薬物構成物の構造
メイタンシントキシンを、自壊性リンカーLDを介してTCOトリガーTRに結合し、及びSPを介する場合にはTT共役物のための反応部分に結合される。
腫瘍結合CC49−アウリスタチンE共役物の活性化
mAb又はmAb断片としてのCC49は、前記非内在化汎固形腫瘍マーカーへ結合する。プロドラッグ投与、腫瘍結合及び血液から除去後、前記アクチベータが注入される。前記アクチベータと前記TCOトリガーとの、前記プロドラッグ中での反応の結果、アウリスタチンEをCC49(抗体又は抗体断片)から放出し、これは前記がん細胞を浸透して抗癌作用を発揮する。
腫瘍結合T−細胞係合三抗体の活性化
前記三抗体は、腫瘍−結合部分、CD3T−細胞係合部分、及びCD28T−細胞共刺激部分を含む。1つの分子に結合されたCD3及びCD28が標的に許容されない毒性効果を生じる結果となり、前記抗−CD28ドメインはマスキング部分MMでブロックされ、これは前記CD28結合ドメインに類似するペプチドであり、前記抗−CD28部分への親和性を持つ。このペプチドはさらにPEG鎖SPがTCOトリガーを介してリンクされ、これ自体が、特の設計されたシステインサイトへ共役されている。プロドラッグ投与、腫瘍結合及び血液からの除去後、前記アクチベータが注入される。前記アクチベータとプロドラッグのTCOトリガーとの反応は、前記抗−CD28からマスキング部分を放出させ、T−細胞のCD28共刺激、T−細胞介在抗癌作用を可能とし、また標的への毒性を防止する。
Claims (4)
- プロドラッグ化合物及びアクチベータ化合物を含むプロドラッグキットであり、前記プロドラッグ化合物が、式(1a’)による、リンカーLDを介したトリガー部分TRに結合された1つ又は複数の薬物部分DDを含み、前記トリガー部分がジエノフィルを含み、前記アクチベータが、前記ジエノフィルと反応して前記プロドラッグ分子から前記ドラッグ部分を放出するジエンを含み、前記ジエノフィルがトランス−シクロオクテン環を含み、前記ジエノフィルが式(1a’)の構造を含む、キット。
LDは、
(式中、X=O又はS又はNH又はNR、R=アルキル又はアリール)
から選択され(波線は、結合トリガー又はDDを表し、点線は、結合TT又はSP−TT又はMM又はSP−MMを表す)、
ここで、前記薬物DD、前記リンカーLD及びトリガー部分の少なくとも1つは、標的試薬TT又はマスキング部分MMを含み;
ここで、SPは、ポリエチレングリコール、又はポリラクチドスペーサーであり、TTは、抗体、抗体断片、タンパク質又はペプチド標的試薬であり、MMは、タンパク質、ペプチド、ポリマー、ポリエチレングリコール又は炭水化物マスキング剤であり;
ここで、T及びGは、H又はアルキル、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択される置換基であり、
ここで、Q、X、Z及びYは、互いに独立してCRa 2、CRe 2又はC=Oであり、
ここで、Raは、アルキル、アリール、OR’、SR’、S(=O)R’’’、S(=O)2R’’’、S(=O)2NR’R’’、Si−R’’’、Si−O−R’’’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、NO、NO2、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、CF2−R’、NR’R’’、C(=O)R’、C(=S)R’、C(=O)O−R’、C(=S)O−R’、C(=O)S−R’、C(=S)S−R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’C(=O)−R’’’、NR’C(=S)−R’’’、NR’C(=O)O−R’’’、NR’C(=S)O−R’’’、NR’C(=O)S−R’’’、NR’C(=S)S−R’’’、OC(=O)NR’−R’’’、SC(=O)NR’−R’’’、OC(=S)NR’−R’’’、SC(=S)NR’−R’’’、NR’C(=O)NR’’−R’’、NR’C(=S)NR’’−R’’、CR’NR’’からなる群から選択され、ここでそれぞれのR’及びそれぞれのR’’は独立してH、アリール又はアルキルであり、及びR’’’は独立してアリール又はアルキルであり;
ここで、Reは、H、アルキル、アリール、OR’、SR’、S(=O)R’’’、S(=O)2R’’’、Si−R’’’、Si−O−R’’’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、PO3H、NO、NO2、CN、CF3、CF2−R’、C(=O)R’、C(=S)R’、C(=O)O−R’、C(=S)O−R’、C(=O)S−R’、C(=S)S−R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’C(=O)−R’’’、NR’C(=S)−R’’’、NR’C(=O)O−R’’’、NR’C(=S)O−R’’’、NR’C(=O)S−R’’’、NR’C(=S)S−R’’’、NR’C(=O)NR’’−R’’、NR’C(=S)NR’’−R’’、CR’NR’’からなる群から選択され、ここでそれぞれのR’及びそれぞれのR’’は独立してH、アリール又はアルキルであり、及びR’’’は独立してアリール又はアルキルであり;
ここで、2つ又はそれより多いRa、e基は、環を形成することができ、
ここで、Rdは、H、C1−6アルキル及びC1−6アリールであり、
ここで、1つ又は複数の薬物部分DDは、アウリスタチン、メイタンシン、カリケアマイシン、ディオカルマイシン、マイタンシノイドDM1及びDM4、アウリスタチンMMAE、ディオカルマイシンCC1065、カンプトセチン、イリノテカンSN−38、マイトマイシン、ブレオマイシン、タキサン、レキシトロプシン、プテリジン、ジイネン、ポドフィロトキシン、ドラスタチン、タキソール、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、6−メルカプトプリン、サイトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン、ロイロシダイン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンC、ミトマイシンA、カミノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、エトポシド、エトポシドフォスフェート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソテール、レチノイン酸、酪酸、N8−アセチルスペルミジン、及びエスペラマイシンの群から選択され;
ここで、前記アクチベータは、式4のジエンから選択されるジエンを含み、
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、CF3、CF2−R’、NO、NO2、OR’、SR’、CN、C(=O)R’、C(=S)R’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、S(=O)R’、S(=O)2R’’’、S(=O)2OR’、PO3R’R’’、S(=O)2NR’R’’、C(=O)O−R’、C(=O)S−R’、C(=S)O−R’、C(=S)S−R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’R’’、NR’C(=O)R’’、NR’C(=S)R’’、NR’C(=O)OR’’、NR’C(=S)OR’’、NR’C(=O)SR’’、NR’C(=S)SR’’、OC(=O)NR’R’’、SC(=O)NR’R’’、OC(=S)NR’R’’、SC(=S)NR’R’’、NR’C(=O)NR’’R’’、NR’C(=S)NR’’R’’、−NH−NH2、2−ピロリジニル、2−ピペリジニル、N−ピペラジル、−NHSO 2 アルキル、−NHSO 2 アリール、−O−NH 2 及び−NH−OHからなる群から選択され、ここでそれぞれのR’及びそれぞれのR’’は独立してH、アリール又はアルキルであり、及びR’’’は独立してアリール又はアルキルであり;AはNであり;BはNであり;XはNであり;YはNである。] - 請求項1に記載のプロドラッグキットであり、前記ジエノフィルが式(1b)を有する、キット。
[ここで、同じ面に固定される0〜2つの環外結合の存在に加えて、それぞれのRaは独立してH、又は最大4つの場合、アルキル、アリール、OR’、SR’、S(=O)R’’’、S(=O)2R’’’、S(=O)2NR’R’’、Si−R’’’、Si−O−R’’’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、NO、NO2、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、CF2−R’、NR’R’’、C(=O)R’、C(=S)R’、C(=O)O−R’、C(=S)O−R’、C(=O)S−R’、C(=S)S−R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’C(=O)−R’’’、NR’C(=S)−R’’’、NR’C(=O)O−R’’’、NR’C(=S)O−R’’’、NR’C(=O)S−R’’’、NR’C(=S)S−R’’’、OC(=O)NR’−R’’’、SC(=O)NR’−R’’’、OC(=S)NR’−R’’’、SC(=S)NR’−R’’’、NR’C(=O)NR’’−R’’、NR’C(=S)NR’’−R’’、CR’NR’’からなる群から選択される置換基を表し、ここでそれぞれのR’及びそれぞれのR’’は独立してH、アリール又はアルキルであり、及びR’’’は独立してアリール又はアルキルであり;
前記のそれぞれのReは独立して、H、アルキル、アリール、OR’、SR’、S(=O)R’’’、S(=O)2R’’’、Si−R’’’、Si−O−R’’’、OC(=O)R’’’、SC(=O)R’’’、OC(=S)R’’’、SC(=S)R’’’、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、PO3H、NO、NO2、CN、CF3、CF2−R’、C(=O)R’、C(=S)R’、C(=O)O−R’、C(=S)O−R’、C(=O)S−R’、C(=S)S−R’、C(=O)NR’R’’、C(=S)NR’R’’、NR’C(=O)−R’’’、NR’C(=S)−R’’’、NR’C(=O)O−R’’’、NR’C(=S)O−R’’’、NR’C(=O)S−R’’’、NR’C(=S)S−R’’’、NR’C(=O)NR’’−R’’、NR’C(=S)NR’’−R’’、CR’NR’’からなる群から選択され、それぞれのR’及びそれぞれのR’’は独立してH、アリール又はアルキルであり、及びR’’’は独立してアリール又はアルキルであり;ここで、2つのRa、e部分が一緒になって環を形成してもよく;
1つのRa、eが、マスキング部分MM又は標的試薬TTへのリンカー部分中に含まれ、ここでT及びGは、それぞれ独立して、H又はアルキル、F、Cl、Br及びIからなる群から選択される置換基を表し、XDは、式(1a’)について上記で定義されたとおりのものである。]
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