CN112010817A - 一种制备四嗪类化合物的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开以一种新型制备四嗪类化合物的方法，该方法使用腈和水合肼，在硫醇类催化剂的存在下可以进行各种取代，获取带有各种官能的四嗪化合物，方便四嗪化合物进一步的修饰和改造，从而得到更多有特殊功能的四嗪类衍生物。此外，本发明制备四嗪类化合物的方法具有反应条件温和、试剂易得、对环境友好、产物收率高、可以进行克级规模生产等优点。克服了现有技术中采用水合肼制备四嗪类化合物存在的取代单一、得到的四嗪类化合物种类有限，且制备条件苛刻，无法规模化生产的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备四嗪类化合物的方法及其应用。
背景技术
四嗪在配位化学、全合成以及在高能量密度材料设计方面都有很好的应用。同时，随着科学的发展，发现四嗪类化合物及其衍生物具有较多的生理活性，如抗炎、镇痛、抗病毒、抗菌及抗癌等等。另外，随着四嗪类化合物在生物正交化学中的独特性，使其在生物正交荧光探针、药物的靶向给药、特殊蛋白的标定以及生物材料的前体等有广泛的应用价值。
虽然，目前制备四嗪类化合物的方法有多种，但是，他们都需要一个苛刻的反应条件，比如加热、微波；要求使用无水肼在经典的两步法制备四嗪的方法中，第一步缩合成腈联，第二步然后氧化1,2-二氢四嗪；该方法耐受的底物范围较窄。2012年，有研究小组提出金属催化的方法合成不对称四嗪，虽说得到了一系列的四嗪类衍生物，但是该方法中用到管制试剂无水肼和昂贵的金属催化剂，并且反应需要在加热条件下进行。另外，有人提出用乙醇的水合肼溶液用于四嗪的合成，但是该方法只能用于制备单取代的四嗪，而且该方法制备条件苛刻，需要在微波条件下进行，无法规模化生产，极大的限制了该方法的应用。因此，由于四嗪类化合物合成方法的限制，使得四嗪自身功能的开发及其下游领域的应用受到极大限制。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种制备四嗪类化合物的方法及其应用。
本发明提供了一种制备四嗪类化合物的方法，它包括如下步骤：
步骤1：腈类化合物a、腈类化合物b、催化剂硫醇化合物、水合肼溶于溶剂中，反应得反应液；
步骤2：将反应液与含氧化剂的溶液混合，缓慢加入酸，调节体系pH至酸性，反应，将反应溶液提纯，即得四嗪类化合物；
其中，
R1、R2分别独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、取代或未取代3～8元不饱和杂环基、取代或未取代的C1～C10烷氧基；
所述取代基为取代或未取代C1～C10烷基、卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、-NR4R5、叠氮基、磷酸酯基、叔丁氧羰基；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C6烷基、叔丁氧羰基。
进一步地，
R1、R2分别独立的选自未取代的C1～C10烷基、-(CH2)xR3、-(CH2)XN3、-(CH2CH2O)XN3、-(CH2)x(EtO)2PO、
取代或未取代的6元不饱和环烷基、取代或未取代5元不饱和杂环基；
R3选自氰基、硝基、羧基、羟基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、-NR4R5；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C6烷基、叔丁氧羰基；
所述取代基为取代或未取代C1～C10烷基、卤素、取代或未取代的C1～C6烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、磷酸酯基、叔丁氧羰基、-NR4R5；
x＝1～10。
进一步地，
R1、R2分别独立的选自-(CH2)xR3、取代或未取代的芳基、吡咯基、噻吩基、
-(CH2)XN3、-(CH2CH2O)XN3、-(CH2)x(EtO)2PO；
R3选自羧基、羟基、取代或未取代的C1～C2烷氧基、-NR4R5；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C4烷基、叔丁氧羰基；
所述取代基为取代或未取代C1～C8烷基、卤素、取代或未取代的C1～C2烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、磷酸酯基、叔丁氧羰基、-NR4R5；
其中x＝1～10。
进一步地，
步骤1中，所述腈类化合物a、腈类化合物b、水合肼、硫醇化合物的摩尔比为1:1～30:6～32:0.2～1；所述水合肼与溶剂的体积比为2:0～4；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂当量数为腈类化合物a和腈类化合物b总当量数的15～20倍；
和/或，步骤2中，加入酸调节体系pH至1～6。
进一步地，
步骤1中，所述腈类化合物a、腈类化合物b、水合肼、硫醇化合物的摩尔比为1:4～8:16:0.2～1；所述水合肼与溶剂的体积比为2:1；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂当量数为腈类化合物a和腈类化合物b总当量数的15倍；
和/或，步骤2中，加入酸调节体系pH至3～4。
进一步地，
步骤1中，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、乙醇、二氧六环、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇或六氟异丙醇；优选为乙醇或二甲亚砜。
进一步地，
步骤1中，所述硫醇化合物选自半胱氨酸、1,3-丙二硫醇、巯基乙氨、巯基丙酸、巯基乙酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、丁硫醇或丙二硫醇；优选为巯基丙酸。
进一步地，
步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂为亚硝酸钠、双氧水、碘苯二乙酸、氧气；优选为亚硝酸钠；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液为含氧化剂的冰水溶液，所述含氧化剂的溶液浓度为0.5～1.5mmol/mL；优选为1mmol/mL。
进一步地，
步骤2中，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸，优选为盐酸；所述酸的浓度为1M。
进一步地，
步骤1中，所述腈类化合物a和b、催化剂硫醇化合物、水合肼溶于溶剂中时，水合肼最后加入，且加入时温度为0℃。
进一步地，
步骤1中，所述反应的温度为0～60℃；反应时间为0.5～64h；优选的，反应温度为25℃或40℃，反应时间为6～18h。
进一步地，
步骤2中，所述加入酸的温度为0℃。
进一步地，
步骤2中，所述提纯为萃取反应溶液，取有机相，洗涤、干燥有机相，过滤，减压浓缩，经硅胶层析纯化即可。
进一步地，
所述萃取为利用乙酸乙酯萃取3次；所述洗涤为用饱和食盐水洗涤；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。
本发明还提供了前述的方法制备的四嗪类化合物，所述四嗪类化合物的结构式如下：
本发明中“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链烷基；C1～C10烷氧基是指包含1～10个碳原子的烷氧基。
本发明中，3～8元不饱和环烷基是指具有1个或多个不饱和键的环烷基，该环烷基由3～8个碳子构成；3～8元不饱和杂环基是指具有1个或多个不饱和键的杂环基，该杂环基由3～8个原子构成，所述原子中至少一个选自O、S或取代的氮原子、硅原子。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，所述室温为25℃±5℃。
现有技术中制备四嗪类化合物主要采用无水肼，但是无水肼属于管制试剂，毒性非常大，且反应条件十分苛刻。虽然目前有人使用毒性相对更小的水合肼制备四嗪类化合物，但是现有方法中，利用水合肼只能制备单取代的四嗪类化合物，得到的四嗪类化合物种类非常有限，而且制备时同样需要十分苛刻的反应条件，如需要在微波条件下进行，或者使用易制爆的危险品单质硫，影响规模化生产，极大的限制了该方法的应用。
本发明公开以一种新型制备四嗪类化合物的方法，该方法使用腈和水合肼，在硫醇类催化剂的存在下可以进行各种取代，获取带有各种官能的四嗪化合物，方便四嗪化合物进一步的修饰和改造，从而得到更多有特殊功能的四嗪类衍生物。此外，本发明制备四嗪类化合物的方法具有反应条件温和、试剂易得、对环境友好、产物收率高、可以进行克级规模生产等优点。克服了现有技术中采用水合肼制备四嗪类化合物存在的取代单一、得到的四嗪类化合物种类有限，且制备条件苛刻，无法规模化生产的问题。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明四嗪类化合物的制备
加N-(叔丁基羰基)-2-氨基乙腈(312mg,2mmol)，3-巯基丙酸(17.4μL,0.2mmol)，乙醇(389μL)于10mL反应管中，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL,16mmol)，然后在室温下搅拌18h，反应完全，将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)的冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝5，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色油状物粗品。经硅胶层析纯化后，得粉红色固体化合物(262mg)，收率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(d,J＝1.0Hz,4H),1.43(s,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.59,155.78,80.44,43.50,28.30.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C14H24N6NaO4]+363.1757,found 363.1763.
实施例2、本发明四嗪类化合物的制备
加入苯腈(102μL,1mmol)，2-氰乙酸(340mg,4mmol)，3-巯基丙酸(17.4μL,0.2mmol)于10mL反应管中，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL,16mmol)，然后在40℃下搅拌18h，反应完全，将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)的冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶层析纯化后，得粉红色固体化合物(145mg)，收率为67.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.83–7.61(m,3H),3.06(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.86,167.61,163.74,132.88,132.35,129.87,127.86,21.29.
HRMS[M+H]+m/z calcd.for[C10H9N4O2]+217.0726,found 217.0727.
实施例3、本发明四嗪类化合物的制备
将苯腈(102μL,1mmol)，3-羟基丙腈(272μL,4mmol)，3-巯基丙酸(87μL，1mmol)加入到10mL反应管内，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL,16mmol)，然后，在40℃下搅拌13h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶层析纯化后，得粉红色固体化合物(134mg)，收率为66.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(dt,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.77–7.69(m,3H),4.88(s,1H),4.06(d,J＝5.8Hz,2H),3.49(t,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.69,164.02,132.97,132.33,129.92,127.91,59.78,38.62.
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实施例4、本发明四嗪类化合物的制备
将2-噻吩甲腈(93μL,1mmol)，3-羟基丙腈(272μL，4mmol)，3-巯基丙酸(35μL，0.4mmol)加入到10ml反应管内，用乙醇383μL溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL，16mmol)，然后，在40℃下搅拌15h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物(128mg)，收率：62％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(dt,J＝2.7,1.2Hz,1H),8.08–7.95(m,1H),7.37(td,J＝4.3,3.8,1.1Hz,1H),4.92(t,J＝5.7Hz,1H),3.98(q,J＝6.2Hz,2H),3.38(t,J＝6.3Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.17,161.99,135.82,133.68,131.33,129.83,59.75,38.52.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C8H8N4NaOS]+231.0317,found 231.0317.
实施例5、本发明四嗪类化合物的制备
将苯腈(102μL,1mmol)，3-(二甲基胺)-丙腈(452μL，4mmol)，3-巯基丙酸(87μL，1mmol)加入到10ml反应管内，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL，16mmol),然后，在40℃下搅拌14h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物(94mg)，收率：41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝8.1,1.6Hz,2H),7.63–7.56(m,3H),3.53(t,J＝7.1Hz,2H),3.01(t,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.94,164.26,132.53,131.86,129.21,127.95,57.45,45.21,33.03.
HRMS[M+H]+m/z calcd.for[C12H16N5]+230.1406,found 230.1400.
实施例6、本发明四嗪类化合物的制备
将4-氟苯腈(121mg,1mmol)，2-氰基乙酸(340mg,4mmol)，3-巯基丙酸(87μL,1mmol)加入到10ml反应管内，用乙醇200μL溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL，16mmol),然后，在室温下搅拌15h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物(80mg)，收率：34％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61–8.39(m,2H),7.51(t,J＝8.9Hz,2H),3.00(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.55,165.28(d,J＝250.6Hz),163.03,130.56,130.47,
128.96(d,J＝3.0Hz),117.17,116.95,21.27.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C10H7FN4NaO2]+257.0451,found 257.0450.
实施例7、本发明四嗪类化合物的制备
将4-氰基苯乙酸(32.2mg,0.2mmol)，3-羟基丙腈(54.4μL,0.8mmol),3-巯基丙酸(7.2μL,0.08mmol)加入到10ml反应管内，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(156μL，3.2mmol),然后，在室温下搅拌15h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(206mg,3mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物10(36mg)，收率：69％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),4.01(t,J＝6.3Hz,2H),3.64(s,1H),3.43(t,J＝6.3Hz,2H).There are four hydrogen atδ3.43inthe H NMR spectra because it contains the water peakof DMSO.
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.13,168.53,164.01,141.83,130.96,130.21,127.67,59.76,42.63,38.57.
HRMS[M+H]+m/z calcd.for[C12H13N4O3]+261.0988,found 261.0688.
实施例8、本发明四嗪类化合物的制备
将4-氰基苯甲酸(29.4mg,0.2mmol)，3-羟基丙腈(108.8μL,1.6mmol),3-巯基丙酸(7.2μL,0.08mmol)加入到10ml反应管内，用78μL乙醇溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(156μL，3.2mmol),然后，在室温下搅拌18h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(206mg,3mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物11(31mg)，收率：63％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝8.4Hz,2H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.45(t,J＝6.3Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.76,163.76,163.64,134.98,130.59,127.83,59.74,38.54.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C11H10N4NaO3]+269.0651,found 269.0658.
实施例9、本发明四嗪类化合物的制备
将4-氰基苯甲酸(29.4mg,0.2mmol)，N-Boc-2-氰基乙胺(272mg,1.6mmol)，3-巯基丙酸(18μL,0.2mmol)加入到10ml反应管内，用78μL DMSO溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(156μL，3.2mmol),然后，在室温下搅拌18h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(206mg,3mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物12(38mg)，收率：55％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝8Hz,2H),8.25(d,J＝8Hz,2H),3.64(t,J＝6Hz,2H),3.50(t,J＝6Hz,2H),1.31(s,9H).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ168.59,167.34,163.41,156.07,135.57(d,J＝188Hz),130.68,127.96,78.25,39.25,36.00,28.57.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C16H19N5NaO4]+368.1335,found 368.1331.
实施例10、本发明四嗪类化合物的制备
将(R)-(+)-1-Boc-2-氰基吡咯烷(196mg,1mmol)，乙腈(167μL,4mmol),3-巯基丙酸(35μL,0.4mmol)加入到10ml反应管内，用200μL DMSO溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(777μL，16mmol),然后，在室温下搅拌40h,反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g,15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物13(198mg)，收率：75％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.24(m,2H),3.66–3.45(m,4H),2.98(d,J＝9.7Hz,6H),2.53–2.47(m,2H),2.12–1.82(m,6H),1.35(s,8H),1.04(s,10H).This 1HNMR spectra(25℃)represents a mixture of two isomers of 4:5,as shown in Figure S1.
13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.00,170.52,168.34,154.01,153.07,79.52,79.20,60.19,60.12,47.46,47.32,33.55,32.59,28.50,28.13,24.07,23.48,21.23.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C12H19N5NaO2]+288.1436,found 288.1432.
实施例11、本发明四嗪类化合物的制备
将(R)-(+)-1-Boc-2-氰基吡咯烷(39.2mg,0.2mmol)，3-(2-羟基乙氧基)丙腈(92mg,0.8mmol),3-巯基丙酸(7.2μL,0.08mmol)加入到10ml反应管内，用78μL乙醇溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(155μL，3.2mmol),然后，在室温下搅拌15h,反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(206mg,3mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物14(47.4mg)，收率：69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(m,2H),4.13(m,4H),3.80–3.57(m,16H),2.58(m,2H),2.23–2.11(m,4H),2.07–2.00(m,2H),1.72(s,2H),1.41(s,9H),1.13(s,9H).
This 1HNMR spectra(25℃)represents a mixture of two isomers of 1:1,asshown in Figure S2.13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.62,169.22,153.01,79.25,72.54,68.41,65.73,60.28,47.47,35.41,33.69,28.05,23.62.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C15H25N5NaO4]+362.1804,found 362.1809.
实施例12、本发明四嗪类化合物的制备
将Boc-L-4-氰基苯丙氨酸(29.4mg,0.1mmol)，3-羟基丙腈(54.4ul,0.8mmol),3-巯基丙酸(9μL,0.1mmol)加入到10ml反应管内，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(78μL，0.16mmol),然后，在40℃下搅拌15h,反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(103mg,1.5mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色固体粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色固体化合物15(27.5mg)，收率：71％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44–8.32(m,2H),7.53(q,J＝7.0,5.2Hz,2H),4.11(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.02(d,J＝6.4Hz,2H),3.63–3.50(m,1H),3.20–3.04(m,1H),2.86(dd,J＝13.7,8.6Hz,1H),2.09(s,2H),1.11(s,9H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.91,168.53,164.03,155.70,143.99,130.80,130.27,127.64,78.38,59.75,55.66,38.59,37.26,28.62.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C18H23N5NaO5]+412.1597,found 412.2283.
实施例13、本发明四嗪类化合物的制备
将氰甲基磷酸二乙酯(177mg，1mmol)，乙腈(833μL，20mmol)，3-巯基丙酸(87μL，1mmol)加入到10mL反应管内，用389μL乙醇溶解，将反应管置于冰浴下，加入水合肼(78μL，0.16mmol)，然后，在室温下搅拌18h，反应完全；将反应液倒入亚硝酸钠(1.03g，15mmol)冰水溶液中，于0℃下缓慢加入盐酸(1M)至溶液pH＝4，进行反应，TLC检测反应完成后，将得到的溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯20ml，分液漏斗分液，合并3次萃取的有机相，饱和食盐水(20ml)洗一次，分液漏斗分液，得有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，用玻砂漏斗过滤，得滤液，滤液转移至圆底烧瓶内，减压浓缩，得红色油状物粗品。经硅胶柱层析纯化后，得粉色油状物(120.8mg)，收率为49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35–4.00(m,4H),3.93(d,J＝22.1Hz,2H),3.07(p,J＝0.9Hz,3H),1.38–1.29(m,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.57(d,J＝3.0Hz),164.22(d,J＝10.0Hz),62.98,62.92,34.23(d,J＝34.0Hz),21.11,16.31,16.25.
HRMS[M+Na]+m/z calcd.for[C8H15N4NaO3P]+269.0779,found 269.0779.
综上，本发明公开以一种新型制备四嗪类化合物的方法，该方法使用腈和水合肼，在硫醇类催化剂的存在下可以进行各种取代，获取带有各种官能的四嗪化合物，方便四嗪化合物进一步的修饰和改造，从而得到更多有特殊功能的四嗪类衍生物。此外，本发明制备四嗪类化合物的方法具有反应条件温和、试剂易得、对环境友好、产物收率高、可以进行克级规模生产等优点。克服了现有技术中采用水合肼制备四嗪类化合物存在的取代单一、得到的四嗪类化合物种类有限，且制备条件苛刻，无法规模化生产的问题。
Claims (15)
1.一种制备四嗪类化合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤1：腈类化合物a、腈类化合物b、催化剂硫醇化合物、水合肼溶于溶剂中，反应得反应液；
步骤2：将反应液与含氧化剂的溶液混合，缓慢加入酸，调节体系pH至酸性，反应，将反应溶液提纯，即得四嗪类化合物；
其中，
R1、R2分别独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基、取代或未取代3～8元不饱和杂环基、取代或未取代的C1～C10烷氧基；
所述取代基为取代或未取代C1～C10烷基、卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、取代或未取代的C1～C10烷氧基、-NR4R5、叠氮基、磷酸酯基、叔丁氧羰基；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C6烷基、叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别独立的选自未取代的C1～C10烷基、-(CH2)xR3、-(CH2)XN3、-(CH2CH2O)XN3、-(CH2)x(EtO)2PO、
取代或未取代的6元不饱和环烷基、取代或未取代5元不饱和杂环基；
R3选自氰基、硝基、羧基、羟基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、-NR4R5；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C6烷基、叔丁氧羰基；
所述取代基为取代或未取代C1～C10烷基、卤素、取代或未取代的C1～C6烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、磷酸酯基、叔丁氧羰基、-NR4R5；
x＝1～10。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
R1、R2分别独立的选自-(CH2)xR3、取代或未取代的芳基、吡咯基、噻吩基、
-(CH2)XN3、-(CH2CH2O)XN3、-(CH2)x(EtO)2PO；
R3选自羧基、羟基、取代或未取代的C1～C2烷氧基、-NR4R5；
R4、R5分别独立的选自氢、C1～C4烷基、叔丁氧羰基；
所述取代基为取代或未取代C1～C8烷基、卤素、取代或未取代的C1～C2烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、磷酸酯基、叔丁氧羰基、-NR4R5；
其中x＝1～10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述腈类化合物a、腈类化合物b、水合肼、硫醇化合物的摩尔比为1:1～30:6～32:0.2～1；所述水合肼与溶剂的体积比为2:0～4；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂当量数为腈类化合物a和腈类化合物b总当量数的15～20倍；
和/或，步骤2中，加入酸调节体系pH至1～6。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述腈类化合物a、腈类化合物b、水合肼、硫醇化合物的摩尔比为1:4～8:16:0.2～1；所述水合肼与溶剂的体积比为2:1；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂当量数为腈类化合物a和腈类化合物b总当量数的15倍；
和/或，步骤2中，加入酸调节体系pH至3～4。
6.根据权利要求1或4～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、乙醇、二氧六环、异丙醇、叔丁醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇或六氟异丙醇；优选为乙醇或二甲亚砜。
7.根据权利要求1或4～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述硫醇化合物选自半胱氨酸、1,3-丙二硫醇、巯基乙氨、巯基丙酸、巯基乙酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、丁硫醇或丙二硫醇；优选为巯基丙酸。
8.根据权利要求1或4～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤2中，所述含氧化剂的溶液中氧化剂为亚硝酸钠、双氧水、碘苯二乙酸、氧气；优选为亚硝酸钠；
和/或，步骤2中，所述含氧化剂的溶液为含氧化剂的冰水溶液，所述含氧化剂的溶液浓度为0.5～1.5mmol/mL；优选为1mmol/mL。
9.根据权利要求1或4～5任一项所述的方法，其特征在于：步骤2中，所述酸为盐酸、硫酸、醋酸，优选为盐酸；所述酸的浓度为1M。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述腈类化合物a和b、催化剂硫醇化合物、水合肼溶于溶剂中时，水合肼最后加入，且加入时温度为0℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述反应的温度为0～60℃；反应时间为0.5～64h；优选的，反应温度为25℃或40℃，反应时间为6～18h。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2中，所述加入酸的温度为0℃。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2中，所述提纯为萃取反应溶液，取有机相，洗涤、干燥有机相，过滤，减压浓缩，经硅胶层析纯化即可。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述萃取为利用乙酸乙酯萃取3次；所述洗涤为用饱和食盐水洗涤；所述干燥为用无水硫酸钠干燥。
15.权利要求1～14任一项所述的方法制备的四嗪类化合物，其特征在于：所述四嗪类化合物的结构式如下：
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20201201 |