JP6191082B2 - より低用量の抗原および/またはアジュバントを有する混合ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、種々の混合ワクチン組成物、ならびにそれらの製造法を提供する。代表的には、上記組成物は、比較的少量の抗原および/もしくは比較的少量のアルミニウムを有するが、それらは、それにも拘わらず、比較的多量の抗原および/もしくは比較的多量のアルミニウムを有する混合ワクチンに匹敵する免疫原性を有し得る。アルミニウム非含有混合ワクチン組成物もまた、提供される(例えば、水中油型エマルジョンアジュバントが付加された組成物)。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
患者への投与のための単位用量形態における免疫原性組成物であって、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含み、ここで該単位用量中のAl +++ の量は、0.2mg未満である、組成物。
(項目2)
免疫原性組成物であって、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含み、ここで該Al +++ の濃度は、0.4mg/ml未満である、組成物。
(項目3)
前記組成物は、(i)Hib結合体、(ii)B型肝炎ウイルス表面抗原、および/もしくは(iii)不活化ポリオウイルス抗原のうちの1種以上を含む、項目1または項目2に記載の組成物。
(項目4)
(i)アルミニウム塩アジュバント、ならびに(ii)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を含む、免疫原性組成物。
(項目5)
患者への投与のための単位用量形態にある免疫原性組成物であって、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含み、ここで該単位用量中のAl +++ の量は、0.2mg未満である、組成物。
(項目6)
(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含み、ここで該Al +++ の濃度は、0.4mg/ml未満である、免疫原性組成物。
(項目7)
前記組成物は、≦8Lf/ml ジフテリアトキソイドを有する、項目4〜6のいずれか1項に記載の組成物。
(項目8)
前記組成物は、≦3.5Lf/ml 破傷風トキソイドを有する、項目4〜7のいずれか1項に記載の組成物。
(項目9)
前記組成物は、≦5μg/ml 百日咳トキソイドを有する無細胞性百日咳抗原を含む、項目4〜8のいずれか1項に記載の組成物。
(項目10)
前記組成物は、Hib結合体の低用量を含む、項目4〜9のいずれか1項に記載の組成物。
(項目11)
前記組成物は、≦5μg/ml Hibサッカリドを有する、項目10に記載の組成物。
(項目12)
前記組成物は、低用量のHBsAgを含む、項目4〜11のいずれか1項に記載の組成物。
(項目13)
前記組成物は、≦5μg/ml HBsAgを有する、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物は、低用量の不活化ポリオウイルスを含む、項目4〜13のいずれか1項に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物は、(i)≦20DU/ml 1型ポリオウイルスおよび/もしくは(ii)≦4DU/ml 2型ポリオウイルスおよび/もしくは(iii)≦16DU/ml 3型ポリオウイルスを有する、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記アルミニウム塩アジュバントは、(i)水酸化アルミニウムアジュバントもしくは(ii)リン酸アルミニウムアジュバントもしくは(iii)水酸化アルミニウムアジュバントとリン酸アルミニウムアジュバントとの混合物である、いずれかの前記項目に記載の組成物。
(項目17)
水酸化アルミニウムアジュバントを含み、該アジュバントに、TLRアゴニストが吸着されている(例えば、ここで該TLR7アゴニストは、「化合物T」である)、いずれかの前記項目に記載の組成物。
(項目18)
(i)水中油型エマルジョンアジュバント、(ii)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、およびHib結合体、(iii)B型肝炎ウイルス表面抗原および/もしくは不活化ポリオウイルス抗原を含む、免疫原性組成物。
(項目19)
前記組成物は、アルミニウム非含有である、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記水中油型エマルジョンアジュバントは、サブミクロン直径を有する油滴を有する、項目18または項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記水中油型エマルジョンアジュバントは、スクアレンおよび/もしくはポリソルベート80を含む、項目18〜20のいずれか1項に記載の組成物。
(項目22)
髄膜炎菌血清群A、C、W135および/もしくはYのうちの1種以上に由来する結合体化莢膜サッカリドを含む、いずれかの前記項目に記載の組成物。
(項目23)
肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび/もしくは33Fのうちの1種以上に由来する結合体化莢膜サッカリドを含む、いずれかの前記項目に記載の組成物。
(項目24)
(i)髄膜炎菌H因子結合タンパク質抗原および/もしくは(ii)Neisseriaのヘパリン結合抗原および/もしくは(iii)髄膜炎菌のNhhA抗原および/もしくは(iv)髄膜炎菌の外膜小胞を含む、いずれかの前記項目に記載の組成物。
(項目25)
患者において免疫応答を惹起するための方法であって、該患者に、いずれかの前記項目に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
ジフテリアは、Corynebacterium diphtheriae(グラム陽性の非芽胞形成好気性細菌)によって引き起こされる。この生物は、プロファージコードADP−リボシル化外毒素(「ジフテリア毒素」)を発現する。上記外毒素は、(例えば、ホルムアルデヒドを使用して)処理されて、もはや毒性ではないが抗原性のままであって、注射後に特異的な抗毒素抗体の生成を刺激し得るトキソイドとなり得る。ジフテリアトキソイドは、参考文献1の第13章においてより詳細に開示されている。好ましいジフテリアトキソイドは、ホルムアルデヒド処理によって調製されるものである。上記ジフテリアトキソイドは、C.diphtheriaeを増殖培地(例えば、Fenton培地、もしくはLinggoud & Fenton培地)(これらには、ウシ抽出物が補充され得る)中で増殖させ、続いて、ホルムアルデヒド処理、限外濾過、および沈殿をすることによって得られ得る。次いで、上記トキソイド化された物質は、滅菌濾過および/もしくは透析を含むプロセスによって処理され得る。
破傷風は、Clostridium tetani(グラム陽性の芽胞形成桿菌)によって引き起こされる。この生物は、エンドペプチダーゼ(「破傷風毒素」)を発現する。これは、処理されて、もはや毒性ではないが抗原性のままであって、注射後に特異的な抗毒素抗体の生成を刺激し得るトキソイドを生じ得る。破傷風トキソイドは、参考文献1の27章においてより詳細に開示される。好ましい破傷風トキソイドは、ホルムアルデヒド処理によって調製されたものである。上記破傷風トキソイドは、C.tetaniを増殖培地(例えば、ウシカゼイン由来のLatham培地)中で増殖させ、続いて、ホルムアルデヒド処理、限外濾過および沈澱をすることによって得られ得る。次いで、上記物質は、滅菌濾過および/または透析を含むプロセスによって処理され得る。
Bordetella pertussisは、百日咳を引き起こす。ワクチン中の百日咳抗原は、細胞性(不活化B.pertussis細胞の形態にある細胞全体;wP)および無細胞性(「aP」)のいずれかにある。細胞性百日咳抗原の調製は、十分に記録されており(参考文献1の第21章を参照のこと)、例えば、それは、B.pertussisの第1相培養物の熱不活化によって得られ得る。無細胞性抗原が使用される場合、以下の抗原のうちの1種、2種もしくは(好ましくは)3種が含められる:(1)無毒化百日咳毒素(百日咳トキソイド、もしくは「PT」);(2)線維状赤血球凝集素(「FHA」);(3)パータクチン(「69キロダルトン外膜タンパク質」としても公知)。これら3種の抗原は、改変Stainer−Scholte液体培地中で増殖させたB.pertussis培養物からの単離によって調製され得る。PTおよびFHAは、発酵ブロスから(例えば、ヒドロキシアパタイトゲルへの吸着によって)単離され得るのに対して、パータクチンは、細胞から、熱処理および凝集(例えば、塩化バリウムを使用して)によって抽出され得る。上記抗原は、逐次的なクロマトグラフィーおよび/もしくは沈澱工程において精製され得る。PTおよびFHAは、疎水性クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製され得る。パータクチンは、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって、もしくはIMACによって、精製され得る。FHAおよびパータクチンは、本発明に従う使用の前に、ホルムアルデヒドで処理され得る。PTは、好ましくは、ホルムアルデヒドおよび/もしくはグルタルアルデヒドでの処理によって無毒化される。この化学的無毒化手順の代案として、上記PTは、酵素活性が変異誘発によって低下させられた変異対PT[15](例えば、9K 129G二重変異体[16])であり得るが、化学処理による無毒化が好ましい。
Haemophilus influenzae b型(「Hib」)は、細菌性髄膜炎を引き起こす。Hibワクチンは、代表的には、莢膜サッカリド抗原(例えば、参考文献1の第14章)に基づく。その調製は、十分に記録されている(例えば、参考文献17〜26)。上記Hibサッカリドは、その免疫原性を、特に小児において増強するために、キャリアタンパク質に結合体化される。代表的なキャリアタンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ジフテリアトキソイドのCRM197誘導体、H.influenzaeタンパク質D、および血清群B髄膜炎菌に由来する外膜タンパク質複合体である。破傷風トキソイドは、「PRP−T」と一般にいわれる製品において使用される場合、好ましいキャリアである。PRP−Tは、Hib莢膜ポリサッカリドを、臭化シアンを使用して活性化し、その活性化サッカリドをアジピン酸リンカー(例えば、(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、代表的には、塩酸塩)に連結し、次いで、そのリンカー−サッカリド実体と破傷風トキソイドキャリアタンパク質とを反応させることによって、作製され得る。上記結合体のサッカリド部分は、Hib細菌から調製される場合の全長ポリリボシルリビトールホスフェート(PRP)、および/もしくは全長PRPのフラグメントを含み得る。サッカリド:タンパク質比(w/w)が1:5(すなわち、過剰タンパク質)〜5:1(すなわち、過剰サッカリド)の間である結合体が、使用され得る(例えば、1:2〜5:1の間の比、および1:1.25〜1:2.5の間の比)。しかし、好ましいワクチンにおいて、サッカリド 対 キャリアタンパク質の重量比は、1:2.5〜1:3.5の間である。破傷風トキソイドが、抗原としておよびキャリアタンパク質としての両方で存在するワクチンにおいて、上記結合体におけるサッカリド 対 キャリアタンパク質の重量比は、1:0.3〜1:2の間であり得る[27]。上記Hib結合体の投与は、好ましくは、≧0.15μg/ml、およびより好ましくは、≧1g/mlの抗PRP抗体濃度を生じ、これらは、標準的な応答閾値である。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ウイルス性肝炎を引き起こす公知の因子のうちの1つである。HBVビリオンは、外側タンパク質コートもしくはキャプシドに囲まれた内側のコアからなり、上記ウイルスコアは、ウイルスDNAゲノムを含む。上記キャプシドの主要成分は、HBV表面抗原、もしくはより一般には、「HBsAg」として公知のタンパク質であり、上記表面抗原は、代表的には、分子量約24kDaを有する、226アミノ酸のポリペプチドである。全ての既存のB型肝炎ワクチンは、HBsAgを含み、この抗原が正常なワクチン接種された個体(vaccinee)に投与される場合、それは、HBV感染から防御する抗HBsAg抗体の生成を刺激する。
灰白髄炎は、3つのタイプのポリオウイルスのうちの1つによって引き起こされ得る。上記3つのタイプは類似であり、同一の症状を引き起こすが、それらは、抗原的には非常に異なっており、1つのタイプによる感染は、他のタイプによる感染を防御しない。参考文献1の第24章において説明されるように、従って、本発明とともに3つのポリオウイルス抗原(ポリオウイルス1型(例えば、Mahoney株)、ポリオウイルス2型(例えば、MEF−1株)、およびポリオウイルス3型(例えば、Saukett株))を使用することは、好ましい。これら株の代替として、1型〜3型のうちのSabin株が、例えば、参考文献31および32において考察されるように、使用され得る。
D抗原、T抗原、Pa抗原、HBsAg、Hib抗原および/もしくはポリオウイルス抗原を含むのと同様に、本発明の免疫原性組成物は、さらなる病原体に由来する抗原を含み得る。例えば、これら抗原は、N.meningitidis(血清群A、B、C、W135および/もしくはYのうちの1種以上)もしくはS.pneumoniaeに由来し得る。
組成物が、Neisseria meningitidis莢膜サッカリド結合体を含む場合、1種または1種より多くのこのような結合体が存在し得る。血清群A、C、W135およびYのうちの2種、3種、もしくは4種を含めることは、代表的である(例えば、A+C、A+W135、A+Y、C+W135、C+Y、W135+Y、A+C+W135、A+C+Y、A+W135+Y、A+C+W135+Yなど)。血清群A、C、W135およびYの4種全てに由来するサッカリドを含む成分は、MENACTRATM製品およびMENVEOTM製品におけるように、有用である。1種より多くの血清群に由来する結合体が含まれる場合、それらは、実質的に等しい質量において存在し得、例えば、各血清群のサッカリドの質量は、互いの±10%以内にある。1血清群あたりの代表的な量は、1μg〜20μgの間、例えば、1血清群あたり2〜10μgの間、または約4μgもしくは約5μgもしくは約10μgである。実質的に等しい比の代替として、血清群Aサッカリドの2倍の質量が使用され得る。
Neisseria meningitidis血清群Bの莢膜サッカリドは、有用なワクチン免疫原ではないので、ポリペプチド抗原が代わりに使用され得る。例えば、参考文献47においてNovartis Vaccinesが報告した「血清群B髄膜炎菌のユニバーサルワクチン」は、本発明とともに使用され得る。
Streptococcus pneumoniaeは、細菌性髄膜炎を引き起こし、既存のワクチンは、莢膜サッカリドに基づく。従って、本発明の組成物は、キャリアタンパク質に結合体化した少なくとも1種の肺炎球菌莢膜サッカリドを含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、アルミニウム塩アジュバントを含むが、他の実施形態は、アルミニウムを含まなくてもよい。
本発明の組成物が、アルミニウム塩アジュバントを含む場合、そのアルミニウム塩にTLRアゴニストを吸着させ、それによって、上記アジュバントの免疫強化効果を改善することが可能である[102]。これは、より良好な免疫応答をもたらし得、そして/または等しいアジュバント効果を維持しながら、上記組成物中のアルミニウムの量の低下を可能にし得る。
水中油型エマルジョンは、有用なアジュバントであることが公知である(例えば、MF59およびAS03はともに、欧州において認可されたワクチンにおいて存在する)。種々の有用なエマルジョンアジュバントが公知であり、それらは、代表的には、少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤(上記油および界面活性剤は、生分解性(代謝可能)および生体適合性である)を含む。上記エマルジョン中の油滴は、一般に、サブミクロン直径を有し、これら小さいなサイズは、安定なエマルジョンを提供するマイクロフルイダイザーで達成される。220nm未満のサイズを有する液滴が好ましい。なぜなら、それらは、濾過滅菌に供され得るからである。
・スクアレン、ポリソルベート 80、およびソルビタントリオレエートのサブミクロンエマルジョン。上記エマルジョンの組成は、(体積で)約5% スクアレン、約0.5% ポリソルベート 80および約0.5% ソルビタントリオレエートであり得る。重量の観点からは、これらの比は、4.3% スクアレン、0.5% ポリソルベート 80および0.48% ソルビタントリオレエートになる。このアジュバントは、参考文献100の第10章および参考文献111の第12章により詳細に記載されるように、「MF59」として公知である[108〜110]。上記MF59エマルジョンは、有利には、シトレートイオンを含む(例えば、10mM クエン酸ナトリウム緩衝液)。
・スクアレン、トコフェロール、およびポリソルベート 80のエマルジョン。上記エマルジョンは、リン酸緩衝化食塩水を含み得る。それはまた、ソルビタントリオレエート(例えば、1%において)および/もしくはレシチンを含み得る。これらエマルジョンは、2〜10% スクアレン、2〜10% トコフェロールおよび0.3〜3% ポリソルベート 80を有し得、スクアレン:トコフェロールの重量比は、好ましくは、≦1(例えば、0.90)である。なぜなら、これは、より安定なエマルジョンを提供するからである。スクアレンおよびポリソルベート 80は、約5:2の体積比、もしくは約11:5の重量比において存在し得る。従って、上記3つの成分(スクアレン、トコフェロール、ポリソルベート 80)は、1068:1186:485もしくは約55:61:25の重量比において存在し得る。1つのこのようなエマルジョン(「AS03」)は、ポリソルベート 80をPBS中に溶解して、2%溶液を与え、次いで、この溶液90mlを、(5gのDL−α−トコフェロールと5ml スクアレンとの)混合物と混合し、その混合物をマイクロフルイダイズすることによって、作製され得る。得られたエマルジョンは、サブミクロン油滴(例えば、100〜250nmの間、好ましくは、約180nmの平均直径を有する)を有し得る。上記エマルジョンはまた、3−de−O−アシル化モノホスホリル脂質A(3d−MPL)を含み得る。このタイプの別の有用なエマルジョンは、ヒト用量あたり、0.5〜10mg スクアレン、0.5〜11mg トコフェロール、および0.1〜4mg ポリソルベート 80[112]を、例えば、上記で考察された比において含み得る。
・スクアレン、トコフェロール、およびTriton界面活性剤(例えば、Triton X−100)のエマルジョン。上記エマルジョンはまた、3d−MPLを含み得る(以下を参照のこと)。上記エマルジョンは、リン酸緩衝液を含み得る。
・ポリソルベート(例えば、ポリソルベート 80)、Triton界面活性剤(例えば、Triton X−100)およびトコフェロール(例えば、α−トコフェロールスクシネート)を含むエマルジョン。上記エマルジョンは、これら3種の成分を、約75:11:10の質量比(例えば、750μg/ml ポリソルベート 80、110μg/ml Triton X−100および100μg/ml α−トコフェロールスクシネート)において含み得、これら濃度は、抗原からのこれら成分の任意の寄与を含むべきである。上記エマルジョンはまた、スクアレンを含み得る。上記エマルジョンはまた、3d−MPLを含み得る(以下を参照のこと)。その水相は、リン酸緩衝液を含み得る。
・スクアラン、ポリソルベート 80およびポロキサマー401(「PluronicTM L121」)のエマルジョン。上記エマルジョンは、リン酸緩衝化食塩水(pH7.4)中で処方され得る。このエマルジョンは、ムラミルジペプチドに有用な送達ビヒクルであり、「SAF−1」アジュバント中でスレオニル−MDPとともに使用されてきた[113](0.05〜1% Thr−MDP、5% スクアラン、2.5% Pluronic L121および0.2% ポリソルベート 80)。それはまた、「AF」アジュバント[114](5% スクアラン、1.25% Pluronic L121および0.2% ポリソルベート 80)におけるように、上記Thr−MDPなしでも使用され得る。マイクロフルイダイゼーションが好ましい。
・スクアレン、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテル親水性非イオン性界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル)および疎水性非イオン性界面活性剤(例えば、ソルビタンエステルもしくはマンニドエステル(例えば、ソルビタンモノオレエート(sorbitan monoleate)もしくは「Span 80」)を含むエマルジョン。上記エマルジョンは、好ましくは、熱可逆性であり、そして/または油滴のうちの(体積で)少なくとも90%は200nm未満のサイズを有する[115]。上記エマルジョンはまた、アルジトール;低温保護因子(例えば、糖(例えば、ドデシルマルトシドおよび/もしくはスクロース);および/もしくはアルキルポリグリコシドのうちの1種以上を含み得る。それはまた、TLR4アゴニスト(例えば、化学構造が糖環を含まないもの)を含み得る[116]。このようなエマルジョンは、凍結乾燥され得る。
・0.5〜50%の油、0.1〜10%のリン脂質、および0.05〜5%の非イオン性界面活性剤を有するエマルジョン。参考文献117に記載されるように、好ましいリン脂質成分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンである。サブミクロン液滴サイズは、有利である。
・非代謝可能な油(例えば、軽鉱物油)および少なくとも1種の界面活性剤(例えば、レシチン、ポリソルベート 80もしくはSpan 80)のサブミクロン水中油型エマルジョン。添加剤が含められ得る(例えば、QuilAサポニン、コレステロール、グルクロン酸のカルボキシル基を介して、脂肪族アミンをデスアシルサポニンに付加することによって生成されるサポニン−親油性結合体(例えば、GPI−0100(参考文献118に記載される)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(dimethyidioctadecylammonium bromide)および/もしくはN,N−ジオクタデシル−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンジアミン)。
・サポニン(例えば、QuilAもしくはQS21)およびステロール(例えば、コレステロール)がらせん状ミセルとして会合されるエマルジョン[119]。
・鉱油、非イオン性親油性エトキシ化脂肪アルコール、および非イオン性親水性界面活性剤(例えば、エトキシ化脂肪アルコールおよび/もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルジョン[120]。
・鉱油、非イオン性親水性エトキシ化脂肪アルコール、および非イオン性親油性界面活性剤(例えば、エトキシ化脂肪アルコールおよび/もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー)を含むエマルジョン[120]。
本発明の組成物は、以下を含み得る:(a)抗原性成分;および(b)非抗原性成分。上記抗原性成分は、上記で考察された抗原を含み得るか、または上記抗原からなり得る。上記非抗原性成分は、キャリア、アジュバント、賦形剤、緩衝液などを含み得る。これら非抗原性成分は、種々の起源を有し得る。例えば、それらは、上記抗原もしくは製造の間に使用されるアジュバント材料のうちの1つに存在してもよいし、それら成分とは別個に添加されてもよい。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、本発明は、本発明の組成物を上記患者に投与する工程を包含する、患者における免疫応答を惹起するための方法を提供する。
上述のように、本発明のさらなる局面は、1回もしくは2回のみのDTP含有組成物が投与される、乳児(すなわち、誕生から1歳齢の間の小児)用の免疫処置スケジュールである。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、現在の通常の3回投与スケジュールと比較してさらに少ない用量を送達するが、免疫防御効果の喪失はない。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための方法であって、上記方法は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドを含む混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与する工程を包含する、方法。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための方法であって、上記方法は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、およびアルミニウム塩アジュバントを含む混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与する工程を包含し、ここで上記ワクチンの各用量は、0.2mg未満のAl+++を含む、方法。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための方法であって、上記方法は、アルミニウム塩アジュバントおよびジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を含む混合ワクチンの2以下の用量を、上記乳児に投与する工程を包含する、方法。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための方法であって、上記方法は、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量、ならびに(ii)アルミニウム塩アジュバントを含む混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与する工程であって;ここで上記ワクチンの各用量は、0.2mg未満のAl+++を含む、方法。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための方法であって、上記方法は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、および水中油型エマルジョンアジュバントを含むアルミニウム非含有混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与する工程を包含する、方法。上記ワクチンは、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を有し得る。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳に対して乳児を免疫処置するための混合ワクチンの製造における、少なくともジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの使用であって、ここで上記ワクチンは、2以下の用量によって上記乳児に投与するために調製される、使用。上記ワクチンは、(i)アルミニウム塩アジュバント(この場合、それは、1単位用量あたり0.2mg未満のAl+++を含み得る)を含み得;そして/または(ii)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を有し得る。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳に対して乳児を免疫処置するためのアルミニウム非含有混合ワクチンの製造における、少なくともジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの使用であって、ここで上記ワクチンは、2以下の用量によって上記乳児に投与するために調製される、使用。上記ワクチンは、製造中に、もしくは使用時のいずれかに、水中油型エマルジョンアジュバントを含み得る。上記ワクチンは、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を有し得る。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための、上記混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与することによる方法において使用するための、少なくともジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドを含む混合ワクチン。上記ワクチンは、(i)アルミニウム塩アジュバント(この場合、それは、1単位用量あたり0.2mg未満のAl+++を含み得る)を含み得;そして/または(ii)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を有し得る。
・少なくともジフテリア、破傷風および百日咳(百日咳(whooping cough))に対して乳児を免疫処置するための、上記混合ワクチンの2以下の用量を上記乳児に投与することによる方法において使用するための、少なくとも水中油型エマルジョンアジュバント、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドを含むアルミニウム非含有混合ワクチン。上記ワクチンは、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイドの各々の低用量を有し得る。
用語「含む、包含する(comprising)」、は、「含む、包含する(including)」および「〜からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、Xからもっぱらなってもよいし、またはさらなる何か(例えば、X+Y)を含んでいてもよい。
図面はない。
3価(DTaP)もしくは6価(DTaP−HBsAg−IPV−Hib)ワクチンに、水酸化アルミニウム単独、「化合物T」が予備吸着した水酸化アルミニウム、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)微粒子(「PLG」)、およびMF59 水中油型エマルジョンをアジュバント添加した。水酸化アルミニウムおよび「化合物T」が予備吸着した水酸化アルミニウムを、ヒスチジン緩衝液(pH6.5)中に調製した。pH6.5において、水酸化アルミニウムは、正の正味電荷を有するが、大部分のタンパク質は、負の正味電荷を有する。上記pH値を、試験される抗原の大部分の良好な吸着を提供するために選択した。水酸化アルミニウムもしくは「化合物T」が予備吸着した水酸化アルミニウムをアジュバント添加した全ての処方物は、最適なpH(6.5〜6.8±0.1)および容量オスモル濃度値(0.300±50mO)を示した。容量オスモル濃度を、NaClで調節した。上記MF59をアジュバント添加した処方物の抗原を、PBS中で調製した。得られた調製物は、6.2〜7.3の間のpH値および約0.300±50mOの容量オスモル濃度値を有した。PLG微粒子を含む処方物を、水中で調製した。PLG処方物は、最適に及ばない容量オスモル濃度値を示した。上記PLG処方物のpHは、5.8〜6.5+0.1の範囲に及んだ。上記PLG微粒子を、上記微粒子に負の正味電荷を与えるジオクチルスルホスクシネート(DSS)とともに調製した。従って、上記微粒子と上記抗原との相互作用は、上記抗原表面の正電荷によって媒介される。
GlaxoSmithKlineのINFANRIX HEXA製品は、≧30IU ジフテリアトキソイド、≧40IU 破傷風トキソイド、無細胞性百日咳成分(25/25/8μgのPT/FHA/パータクチン)、10μg HBsAg、3価IPV成分(40/8/32 DUの1型/2型/3型)、および10μg Hib結合体を含む。上記ワクチンは、上記Hib結合体をその凍結乾燥形態から再構成して、0.95mg 水酸化アルミニウムおよび1.45mg リン酸アルミニウムを含むヒト乳児用の0.5ml水性単位用量を与えるために使用される5価水性ワクチンとして提示される。
実験を、改善されたアジュバントが、1用量あたりの抗原の量を減少させるために使用され得るか否かを調査するために設計した。上記6価抗原組み合わせの10倍、50倍および100倍希釈物(ヒト投与に関して(すなわち、100μl用量あたり1μg、0.2μgもしくは0.1μgのHBsAgを各マウスに送達するために))を、アジュバント濃度を維持しながら作製した。
100倍抗原希釈を用いると、アジュバントの量もまた、減少した。上記MF59エマルジョンを、抗原と、1:1体積比においてもしくは1:3比において(すなわち、3mlの抗原あたり1mlのエマルジョン、2mlの緩衝液で総体積を維持する)または1:10比において、混合した。上記Al−T複合体を、2mg/ml 水酸化アルミニウムと、1用量あたり5μg、25μgもしくは100μgのいずれかの「化合物T」を有する3種の強度において調製した。比較のために、1:100抗原用量を、アジュバント添加しない形態において、または水酸化アルミニウム単独で試験した。Infanrix Hexaの1:100希釈物もまた、比較のために使用した。
(1)Pa用量は、百日咳トキソイド、次に、FHA、次に、パータクチンの量(μg)を示す。Pediacel、Daptacel、およびAdacelのPa成分もまた、線毛2型および3型を含む。
(2)Hib用量は、PRP莢膜サッカリドの量(μg)を示す。
(3)IPV用量は、1型、次に、2型、次に、3型の量(DU単位で測定)を示す。
(4)Tritanrix−HepB、Quinvaxem、TripVac HBおよびSII Q−Vacは、完全細胞百日咳抗原を含む。
Claims (18)
- 前記組成物は、(i)Hib結合体、(ii)B型肝炎ウイルス表面抗原、および/もしくは(iii)不活化ポリオウイルス抗原のうちの1種以上を含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 患者への投与のための単位用量形態にある免疫原性組成物であって、(i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、(ii)アルミニウム塩アジュバント、ならびに(iii)TLR7アゴニストを含み、ここで該単位用量中のAl+++の量は、0.2mg未満であり、該TLR7アゴニストと該アルミニウム塩は、安定なアジュバント複合体を形成し、そして、該TLR7アゴニストの少なくとも50(質量)%が該アルミニウム塩アジュバントに吸着され、該組成物が、≦8Lf/mlのジフテリアトキソイド、≦3.5Lf/mlの破傷風トキソイド、および、≦5μg/mlの百日咳トキソイドを有し、該TLR7アゴニストが、以下:
からなる群より選択される、組成物。 - (i)ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、および百日咳トキソイド、(ii)アルミニウム塩アジュバント、ならびに(iii)TLR7アゴニストを含む免疫原性組成物であって、ここでAl+++の濃度は、0.4mg/ml未満であり、該TLR7アゴニストと該アルミニウム塩は、安定なアジュバント複合体を形成し、そして、該TLR7アゴニストの少なくとも50(質量)%が該アルミニウム塩アジュバントに吸着され、該組成物が、≦8Lf/mlのジフテリアトキソイド、≦3.5Lf/mlの破傷風トキソイド、および、≦5μg/mlの百日咳トキソイドを有し、該TLR7アゴニストが、以下:
からなる群より選択される、免疫原性組成物。 - 前記組成物は、Hib結合体を含み、Hibサッカリドの濃度が≦5μg/mlである、請求項4〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、≦5μg/mlのHBsAgを含む、請求項4〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、(i)≦20DU/ml 1型ポリオウイルスおよび/もしくは(ii)≦4DU/ml 2型ポリオウイルスおよび/もしくは(iii)≦16DU/ml 3型ポリオウイルスを含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アルミニウム塩アジュバントは、(i)水酸化アルミニウムアジュバント、(ii)アルミニウムヒドロキシホスフェートアジュバント、(iii)リン酸アルミニウムアジュバント、もしくは(iv)水酸化アルミニウムアジュバントとリン酸アルミニウムアジュバントとの混合物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 水酸化アルミニウムアジュバントを含み、該アジュバントに、TLR7アゴニストが吸着されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- TLR7アゴニスト 対 Al+++の重量比が5:1未満である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- TLR7アゴニスト 対 Al+++の重量比が3:1未満である、請求項12に記載の組成物。
- 前記TLR7アゴニストが化合物Tである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 髄膜炎菌血清群A、C、W135および/もしくはYのうちの1種以上に由来する結合体化莢膜サッカリドを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 肺炎球菌血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび/もしくは33Fのうちの1種以上に由来する結合体化莢膜サッカリドを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)髄膜炎菌H因子結合タンパク質抗原および/もしくは(ii)Neisseriaのヘパリン結合抗原および/もしくは(iii)髄膜炎菌のNhhA抗原および/もしくは(iv)髄膜炎菌の外膜小胞を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 患者において免疫応答を惹起するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
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