JP6189874B2 - 新規製薬学的製剤 - Google Patents
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Description
−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミドを包含するPI3キナーゼとりわけPI3キナーゼδの阻害剤である多数の化合物を開示している。この化合物は特許文献2にもまた開示されている。
ロール)、Symbicort(ブデソニド/ホルモテロール)、Pulmicort(ブデソニド)、Serevent(サルメテロール)およびForadil(ホルモテロール)のような多数の商品化されたDPI製品が存在する。
第一の局面において、本発明は、
(i)有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド(式(I)の化合物)、若しくはその製薬学的に許容できる塩;
(ii)担体としての微粒子乳糖;ならびに
(iii)(ステアリン酸マグネシウムのような)ステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる、吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤を提供する。
有効成分としての式(I)の化合物
式(I)の化合物はデュアルPI3KδPI3Kγ阻害剤であり、本明細書で使用されるところの阻害剤という用語は、in vitro酵素アッセイで標的タンパク質例えばPI3Kδイソ酵素の生物学的活性を低下(例えば最低50%だけ)若しくは排除する化合物を指すことを意図している。本明細書で使用されるところのδ/γ阻害剤という用語は、該化合物が、必ずしも同一の程度まででないとは言え双方の酵素アイソフォームを何らかの程度まで阻害するという事実を指すことを意図している。式(I)の化合物は細胞に基づくスクリーニング系で活性であり、そしてそれにより、それが細胞に浸透するために適する特性を所有しかつそれにより細胞内の薬理学的効果を発揮することを示している。
約1μmから約5μmまでの体積中位径(D50)を有する薬物粒子を含有しうる。
一態様において、式(I)の化合物の製薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明は式(I)の化合物の溶媒和物にもまた広がる。溶媒和物の例は、水和物、およびチャネル水和物(channel hydrate)のような吸湿性生成物を包含する。
一態様において、無水の形態の式(I)の化合物が提供される。具体的には、式(I)の化合物を1−プロパノールから結晶化することにより得られる固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物が提供される。適しては、1−プロパノールは乾燥、例えば最大約0.9%w/wの水を含有する。一態様において、1−プロパノールは最大0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%若しくは0.05%w/wの水を有する。適しては、1−プロパノールは最大0.2%の水を有する。適しては、結晶化は金属スカベンジャーの存在下で実施する。適する金属スカベンジャーは、目的の化合物(すなわち式(I)の化合物)から容易に分離可能である一方で金属を吸着する物質である。例えば、官能化シリカは、金属が一旦吸着されれば金属−シリカ錯体をその後濾過により目的の化合物から容易に分離することができるため、金属スカベンジャーとしてとりわけ有用である。金属イオンと安定な錯体を形成する官能基は、1個若しくはそれ以上の窒素および/若しくはイオウ中心を含有する基を包含し、そして当業者に公知である。
本明細書で使用されるところの「乳糖」という用語は、α−乳糖一水和物、β−乳糖一水和物、α−乳糖無水物、β−乳糖無水物および無定形乳糖を包含する乳糖含有成分を指す。乳糖成分は、微粉化、篩過、粉砕、圧縮、集塊形成若しくは噴霧乾燥により加工しうる。多様な形態の商業的に入手可能な形態の乳糖、例えばLactohale(R)(吸入等級乳糖;Frieslandfoods)、InhaLac(R)70(ドライパウダー吸入器用の篩過乳糖;Meggle)およびRespitose(R)(篩過された吸入等級乳糖;DFE Pharma)製品もまた包含される。一態様において、乳糖成分はα−乳糖一水和物、α−乳糖無水物および無定形乳糖よりなる群から選択される。好ましくは乳糖はα−乳糖一水和物である。
ステアリン酸の一例の金属塩はステアリン酸マグネシウムである。
の金属塩は、典型的に、微粉化される必要がない微粉末として得られる。適しては、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩若しくはフマル酸ステアリルの金属塩のD50は、5μm以上、例えば約10μm若しくは10μm以上、例えば5ないし100μmの範囲、例えば5ないし50μm、例えば5ないし20μm、例えば10ないし20μmである。ステアリン酸マグネシウムは例えばAvantor(Hyqual 2257ブランド)若しくはPeter Grevenから得ることができる。ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウムは例えばSigma−Aldrichから得ることができる。フマル酸ステアリルナトリウムは例えばScienceLabから得ることができる。
(i)有効成分としての微粒子の形態の約0.02から50wt.%までのその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩;
(ii)約40wt.%から約99.88wt.%までの微粒子乳糖;ならびに
(iii)約0.1wt.%から約10wt.%までのステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウムのような)およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
(i)約0.02から50wt.%までの遊離塩基の形態の6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル
)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド;
(ii)約40wt.%から約99.88wt.%までの微粒子乳糖;ならびに
(iii)約0.1wt.%から約10wt.%までのステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウムのような)およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
本発明の一局面により、PI3キナーゼ阻害剤としての本発明の製薬学的製剤の使用が提供される。
の用量は吸入装置中で事前計量される。例えば、事前計量された用量がブリスターストリップ若しくはディスクのパウチ中またはカプセル内に含有されることができる。一態様において、1用量が、吸入に際して被験体にカプセルの内容物を送達するよう適合された吸入装置での1回ごとの使用のためにカプセル中に計量される。本発明の別の態様によれば用量は使用時に計量される。かように、吸入装置はドライパウダーのリザーバを含有し、そして装置が投与の前若しくは投与時点で(典型的には固定された容量に基づいて)1用量のパウダーを計量する。
ところの)、乳糖との改良された物理的適合性、乳糖との改良された化学的適合性、投与に際しての改良された粒子径分布(改良された微細粒子質量により明示されるような)を有するという利点を有しうるか、または他の好都合な特性を有しうる。
aq 水性
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DPI ドライパウダー吸入器
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的水蒸気吸着
EDC.HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 高速液体クロマトグラフィー質量分析
hr 時間(1若しくは複数)
IR 赤外
LPS リポ多糖
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MDI 定量噴霧式吸入器
MeOH メタノール
MEK メチルエチルケトン
MHz メガヘルツ
min 分(1若しくは複数)
mm ミリメートル(1若しくは複数)
ms 質量分析
mTOR 哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
m/z 質量電荷比
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジ
クロロパラジウム(II)
ppm 百万分率
q 四重項
quin 五重項
RH 相対湿度
RRT 相対保持時間
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重項
t 三重項
TBDMSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TGA 熱重量測定分析
TNFα 腫瘍壊死因子α
XRPD X線粉末回折
HPLC−MS
4minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する40℃のAgilent Extend C18カラム、(1.8μm、4.6×30mm)および2.5〜4.5mL min-1の流速を使用して、Agilent HP1200装置で実施される。勾配情報:0−3.00min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜される;3.00−3.01min、5%H2O−95%MeCNで保持される、流速4.5mL min-1に増大される;3.01−3.50min、5%H2O−95%MeCNで保持される;3.50−3.60min、95%H2O−5%MeCNに戻される;流速3.50mL min-1に低下される;3.60−3.90min、95%H2O−5%MeCNで保持される;3.90−4.00min、95%H2O−5%MeCNで保持される、流速2.5mL min-1に低下される。UV検出はAgilent G1314B可変波長検出器を使用して254nmで実施した。
Agilent G1956Bを使用して1.6秒/サイクルのサンプリング速度で範囲m/z 60ないし2000にわたり、Waters ZMDを使用して2Hzのサンプリング速度でm/z 150ないし850にわたり、若しくはShimadzu 2010 LC−MS装置を使用して2Hzのサンプリング速度でm/z 100ないし1000にわたり、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して得られた。
1H NMRスペクトル(実施例7のものを除く)は、参照として残留非重水素化溶媒を使用して400MHzでBruker Avance III分光計で取得した。
XRPDパターンは、Cu LFF X線管(45kV;40mA;Bragg−Brentano;スピナーステージ)を装備されたPANalytical(Philips)X’PertPRO MPD回折計で取得されたは、Cu Kα放射および以下の測定条件すなわち
走査モード: 連続
走査範囲: 3ないし50°2θ
ステップサイズ: 0.02°/ステップ
計数時間: 30秒/ステップ
スピナー回転時間: 1秒
放射タイプ:CuKα
入射ビーム路
プログラム。分岐スリット: 15mm
ソーラースリット: 0.04rad
ビームマスク: 15mm
抗散乱スリット: 1°
ビームナイフ: +
回折ビーム路
長抗散乱シールド: +
ソーラースリット: 0.04rad
Niフィルター: +
検出器: X’Celerator
を使用して取得した。
微小全反射減衰吸光(Micro Attenuated Total Reflectance)(microATR)を使用し、また、サンプルは適するmicroATR付属品および以下の測定条件すなわち
装置:Thermo Nexus 670 FTIR分光計
走査数: 32
分解能: 1cm-1
波長範囲: 4000ないし400cm-1
検出器: KBr窓を伴うDTGS
ビームスプリッター: KBr上Ge
microATR付属品: Si結晶を伴うHarrickスプリットピア
を使用して分析した。
HPLC分析は以下の稼働条件すなわち
カラム Waters Xbridge C18(150×3.0×3.5mm)
若しくは同等物(カラムは、SSTで指定されるところの性能が適合され
かつ全部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる
)
カラム温度 35℃
サンプル温度 10℃
流速 0.45ml/min
注入量 注入量は、装置の適格性限界が超えられず(検出器および注入装置)なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として30
μlが適すると見なされる。
検出 255nmでのUV検出
移動相 調製および組成:
A 10mM酢酸アンモニウム(0.771g/l)+水中0.1%、v/v
トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
勾配 分析運転時間は41分である
UPCL分析は以下の稼働条件すなわち
カラム Aquity BEH C18;2.1×150mm;1.7μm、若しく
は同等物(カラムは、SSTで指定されるところの性能が適合されかつ全
部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる)
カラム温度 35℃
サンプル温度 10℃
流速 0.40ml/min
注入量 注入量は、装置の適格性限界が超えられず(検出器および注入装置)なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として4μ
lが適すると見なされる。
検出 255nmでのUV検出
移動相 調製および組成:
A 10mM酢酸アンモニウム(0.771g/l)+水中0.1%、v/v
トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
勾配 分析運転時間は23分である
Lactohale200(R):Frieslandfoodsにより供給される。粒子径(Sympatec):D10:5〜15μm;D50:50〜100μm;D90:120〜160μm。
ールボロン酸(13.0g、94.5mmol)およびリン酸カリウム(10.0g、47.3mmol)の攪拌された懸濁液にPd(dppf)Cl2(13.0g、15.7mmol)を添加した。該反応混合物を窒素で洗い流し、120℃で2hr加熱し、そしてその後RTに冷まさせた。該反応混合物をEtOAc(500mL)および塩酸(2M、500mL)で希釈し、そして生じる懸濁液を濾過した。濾液を塩酸(2M、2×500mL)で抽出した。合わせられた水性抽出液を炭酸ナトリウムの飽和水性溶液でpH10に塩基性化した。形成された沈殿物を濾過し、そして濾液をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせられた有機抽出液を乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去して灰色固形物を提供した。作業処置の間に生成された全部の固形物質を合わせ、そしてDCMとともに摩砕して、3−(4−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェノール(5)(6.04g、84%)を灰色固形物:m/z 228(M+H)+(ES+)として提供した。
。
ルアミン(837.05mL;591.21g、7.5L/mol)を2L反応槽に添加し、そして該混合物をアルゴンパージで脱気した。該反応混合物を30minにわたり55℃(還流温度)に加温し、そしてその後55℃で攪拌した。2時間後、該混合物を、真空中で濃縮される前に22℃に冷却して、暗褐色半固形物残渣(201.0g)を生じた。残渣をその後MEK(781mL)に溶解しかつ水を添加した(223mL)。5分間強く攪拌した後に層を分離しそして水層を廃棄した。有機層を、MEK中の不均質混合物(230g)まで真空中で部分的に濃縮される前に、10%w/v水性NH4OAc(300mL)および2%w/v水性NaCl(112mL)で洗浄した。該混合物を16時間攪拌し、その後濾過し、そして沈殿物をMEK(3×25mL)で洗浄した。生じる固形物を真空中50℃で18時間乾燥して、「粗」6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド(式(I)の化合物)(54.13g;0.66等量;65.97%収率)を生じた。
本実施例内に記述される全反応は窒素ガス流下で実施した。実施例1で製造されたところの式(I)の化合物(14.0g)および1−プロパノール(210mL、15L/kg)を400mL結晶化容器に添加した。生じる不均質な混合物を攪拌しかつ90℃に加温した(混合物は85℃で均質になった)。溶液が90℃に一旦達したら金属スカベンジャー(SiliaMetS(R)チオール0.7g(5%w/w))を添加し、そして該混合物を95℃に加温した。95℃で15分間攪拌した後に該混合物を90℃に冷却し、そして90℃でさらなる2時間攪拌した。金属スカベンジャーをその後濾過し、そして均質な濾液を再度攪拌し、そして85℃に冷却されかつ8時間攪拌される前に95℃に加温した。濾液をその後8時間にわたり20℃に冷却しそして20℃で追加の6時間攪拌した。生成物をその後濾過し、そして真空中50℃で18時間乾燥される前に1−プロパノール(6mL)で洗浄して、無水の形態の式(I)の化合物(12.6g、90%)を白色固形物として提供した。
無水の形態の式(I)の化合物(実施例2)のXRPD分析を、一般的手順に記述された方法を使用して着手した。生じる回折パターンを図1に示す。該XRPDパターンはハロの存在を伴わない回折ピークを示し、これにより双方の物質が結晶性であることを示す。該形態の特徴的なピークを下に表1に示す。すなわち、
乳糖と組合せの固体の結晶性の無水の形態の式(I)の化合物(微粉)の化学的適合性をHPLC分析により確認した。
固体の結晶性の無水の形態(微粉)の式(I)の化合物の乳糖との混合物を、1%ステアリン酸マグネシウムの添加を伴い調製した(実施例4に記述されるところの式(I)の化合物の微粉化)。
合性であると結論しうる。
乳糖および1%ステアリン酸マグネシウムと組合せの固体の結晶性の無水の形態(微粉)の式(I)の化合物の化学的適合性をHPLC分析により確認した(実施例4に記述されるところの式(I)の化合物の微粉化)。
乳糖および1%のステアリン酸の金属塩(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウム)と組合せの固体の結晶性の無水の形態(微粉)の式(I)の化合物の化学的適合性を、UPLC分析により確認した(実施例4に記述されるところの式(I)の化合物の微粉化)。
本発明の例示的一製薬学的製剤は、0.5wt.%の式(I)の化合物(固体の結晶性の無水の形態、微粉)、98.5wt.%の乳糖一水和物(吸入等級)および1.0wt.%のステアリン酸マグネシウムよりなり、ここで全成分のwt.%は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。
Claims (15)
- 有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する、6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩である、式(I)の化合物
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤の安定化量を前記製剤に加えることを含んでなる、
上記方法。 - 有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する、6−(2−((4−アミノ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)メチル)−3−(2−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ヘキス−5−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩である、式(I)の化合物
- 式(I)の化合物がその遊離塩基の形態にある、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物が固体の結晶性の無水の形態にある、請求項3に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、(±0.2)17.6、18.4、22.5および24.2°2θから選択される1、2、3若しくは4個のピークを含有するX線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項3に記載の方法。
- 安定化剤がステアリン酸の金属塩である、請求項1および3ないし5のいずれか1つに記載の方法。
- ステアリン酸の金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項6に記載の方法。
- 有効成分が微粉化されている、請求項1および3ないし7のいずれか1つに記載の方法。
- 乳糖がα−乳糖一水和物である、請求項1および3ないし8のいずれか1つに記載の方法。
- 式(I)の化合物がその遊離塩基の形態にある、請求項2に記載の使用。
- 式(I)の化合物が固体の結晶性の無水の形態にある、請求項10に記載の使用。
- 式(I)の化合物が、(±0.2)17.6、18.4、22.5および24.2°2θから選択される1、2、3若しくは4個のピークを含有するX線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項10に記載の使用。
- 安定化剤がステアリン酸の金属塩である、請求項2および10ないし12のいずれか1つに記載の使用。
- 安定化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項13に記載の使用。
- 乳糖がα−乳糖一水和物である、請求項2および10ないし14に記載の使用。
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WO2016005443A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
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---|---|---|---|---|
IT1204826B (it) | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
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US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
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