TWI586378B - 新穎醫藥調配物 - Google Patents

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Description

新穎醫藥調配物
本發明係提供用於吸入抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3激酶)之化合物的新穎乾粉醫藥調配物，及其於治療上的用途，特別是用於治療發炎疾病例如COPD和氣喘。
脂質激酶係催化脂質之磷酸化作用，以產生各類涉及廣泛範圍生理學過程之調節作用，包括細胞遷移和黏附。PI3-激酶為膜有關的蛋白並屬於催化其本身與細胞膜有關的脂質之磷酸化的酵素種類。PI3-激酶δ同功酶(PI3激酶δ)為第I型PI3激酶四種同功酶其中之一，負責產生各種3'-磷酸化磷酸肌醇，其媒介細胞訊息傳遞並與發炎、生長因子訊號傳遞、惡性轉變及免疫力有關[參見Rameh,L.E.和Cantley,L.C.之評論，J.Biol.Chem.,1999,274：8347-8350]。
PI3激酶涉入控制發炎已在數個使用pan-PI3激酶抑制劑例如LY-294002和渥曼青黴素(wortmannin)之模型中確認[Ito,K.等人，J Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321：1-8]。最近已使用選擇性PI3激酶抑制劑或於缺乏特定同功酵素之基因剔除小鼠中進行研究。這些研究已驗證由PI3激酶酵素所控制的路徑在發炎中的角色。已發現PI3激酶δ選擇性抑制劑IC-87114抑制氣管的過度反 應、IgE釋放、前發炎細胞激素表現、發炎細胞堆積在肺部和卵白蛋白敏感化、卵白蛋白挑戰小鼠之血管通透性[Lee,K.S.等人，J.Allergy Clin.Immunol.,2006,118：403-409及Lee,K.S.等人，FASEB J.,2006,20：455-65]。此外，IC-87114降低嗜中性粒細胞堆積在小鼠肺部及經TNFα刺激之嗜中性粒細胞功能[Sadhu,C.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,2003,308：764-9]。PI3激酶δ同功酶係藉由胰島素和其他生長因子，以及藉由G-蛋白偶合蛋白訊號傳遞和發炎細胞激素活化。最近已提出PI3激酶δ/γ雙抑制劑TG100-115當以氣霧投予時，在鼠科模型中抑制了肺嗜酸性細胞和介白素-13以及黏液素堆積和氣管過度反應。相同的作者亦提出此化合物能抑制由LPS或抽菸所引出的肺部嗜中性白血球增多症[Doukas,J.等人，J Pharmacol.Exp.Ther., 2009,328：758-765]。
因為PI3激酶δ同功酶亦受氧化壓力活化，所以其可能為該等其中牽涉高程度氧化壓力之疾病的恰當治療介入目標。PI3激酶訊號傳導路徑之下游媒介物包括Akt(絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶)和雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶物(mTOR酵素)。最近的研究已顯示PI3激酶δ之活化，導至Akt之磷酸化，能在其他皮質類固醇敏感細胞中引發皮質類固醇阻抗之狀態[To,Y.等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182：897-904]。這些觀察已產生此訊號傳遞集聯可能為造成在患有COPD之病患以及抽菸之氣喘患者肺部中觀察到的皮質類固醇-不敏感之機制，從而使其肺部歷經增加的氧化壓力之假設。實際上，已提出茶鹼(theophylline)，一種用於治療COPD和氣喘的化合物，經由涉及與PI3激酶δ所控制的路徑之交互作用的機制而反轉類固醇之不敏感性[To,Y.等人， Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2010,182：897-904]。
國際專利申請案WO2011/048111係揭示許多PI3激酶，特別是PI3激酶δ之抑制劑化合物，包括游離鹼形式之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺，其係揭示於本文中的實例83。此化合物係揭示於WO2012/052753中。
上述之化合物在本文中係指「式(I)化合物」或「式(I)化合物游離鹼」。
在早於申請人早期的揭示文(WO2011/048111)之前，迄今所描述的PI3激酶抑制劑典型地希望係用於口服給藥。然而，此方法之不欲的結果為非目標的體組織，特別是肝和腸可能暴露於此藥物的藥學上活性濃度中。另一種策略為設計其中該藥物係經由局部治療直接給劑於發炎器官之治療療法。就控制肺部發炎之情況(或提供另外的治療效用)，其可藉由吸入此藥物來進行，此項具有優先將藥物保留在肺中之利益，藉此將全身毒性之風險降至最低。為了達到持續的作用效期，可使用產生活性藥物「儲庫 (reservoir)」之適當的調配物。
因此，式(I)化合物已描述可用於局部投予至肺部(參見WO2011/048111)。
同樣提供目標器官之親和力及持續效力，經由吸入供局部投予至肺部的藥物亦必須經調配以便於提供可預見劑量的藥物，其因此必須具有可預見性和重現性。於調配物中達到藥物之可接受和重現的化學和物理安定性為所有類型的醫藥劑型之醫藥產品開發的主要目標。
就吸入用途，有3種主要的劑型-乾粉吸入劑(DPI)、計量吸入劑(MDI)和水基霧化劑(手持或桌上型)。然而，大部份全球銷售的吸入產品為DPI且因此提供以吸入遞送藥物之良好接受方式。有許多的市售DPI產品，例如輔舒酮(Flixotide)[氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)]、舒利迭(Advair)[氟替卡松丙酸酯/沙美特羅(salmeterol)]、信必可(Symbicort)[布***(budesonide)/福莫特羅(formoterol)]、可滅喘(Pulmicort)[布***]、使立穩(Serevent)[沙美特羅]和Foradil(福莫特羅)。
乾粉吸入調配物典型地係由藥物顆粒(大小在10微米以下及通常在5微米以下)與稀釋劑(典型地乳糖)的混合物所組成。因為通常用於吸入治療所需的劑量係在微克範圍內，所以稀釋劑促進醫藥處理及將個別的劑量分配例如至膠囊或囊泡中或由大量的儲庫中測量劑量，供後續投藥給病患。因此，典型地，稀釋劑的量(最常見的為乳糖)可大於藥物之量。在此情況下，某些產品之可接受的調配物可藉由簡單地將藥物與乳糖混合來完成。其他產品可能需要其他額外的賦形劑或其他處理步驟，以便於使產 品符合監管當局之要求。
一種此等額外的賦形劑為硬脂酸鎂，其已知係用於改善含有硬脂酸鎂之調配物的特定性質。因此，US7186401B2(Jagotec AG等人)揭示了將硬脂酸鎂加到供吸入之乾粉調配物中，改善了調配物的防潮性並得以在潮濕的條件下維持高細微粒劑型或細微粒部分。WO00/53157(Chiesi)描述硬脂酸鎂作為潤滑劑，用於吸入用乾粉調配物中，其能增加特定藥物之細微粒劑。US2006/0239932(Monteith)揭示包含易與乳糖化學交互作用之特定活性成份物質、乳糖和硬脂酸鎂的可吸入固體醫藥調配物。其揭示硬脂酸鎂抑制了乳糖引起的活性成份降解，推測係經由涉及活性成份上的胺基團與乳糖反應之梅納反應(Maillard reaction)。US2012/0082727(Chiesi)揭示於包括載劑微粒(例如乳糖微粒)之供吸入的粉末調配物中，抑制或降低帶有易受水解影響基團之活性成份的化學降解之方法，其中該基團係由碳酸基、胺甲酸基和酯基組成之群中選出，而該方法包括以硬脂酸鎂塗敷至少該載劑顆粒的一部份表面。
因此，對於提供具有提供氣喘、COPD和肺部發炎疾病治療效用之可能的選擇性PI3激酶抑制劑供用於吸入治療之調配物仍有需求。特言之，提供具有適當物理和化學安定性和其他供吸入治療所必須的性質仍為目標。
在第一方面，本發明係提供用於吸入之乾粉醫藥調配物，其包括： (i)6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(式(I)化合物)或其醫藥上可接受鹽，包括所有的立體異構物、互變異構物和其同位素衍生物以及其溶劑化物，其呈微粒形式作為活性成份；(ii)微粒乳糖作為載劑；及(iii)由硬脂酸之金屬鹽類(例如硬脂酸鎂)和硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類選出之微粒安定劑。
此調配物以下係稱為「本發明調配物」。
如實例中所說明，本發明調配物顯示具有良好的物理安定性(如XRPD和IR分析所測定)及良好的化學安定性(如HPLC分析所測定)。不受限於理論，從發明者等的發現顯示，式(I)化合物的炔基基團易受涉及炔基水合之金屬催化的氧化降解影響。從發明者等的發現亦顯示，式(I)化合物之一嘧啶酮環易被水解性裂解。由發明者等所進行的實驗已測定出，含有乳糖和硬脂酸金屬鹽類，例如硬脂酸鎂之本發明調配物具有比不含有硬脂酸金屬鹽類，例如硬脂酸鎂之對應的調配物更優越的化學安定性。就發明者等所知，以前已提出硬脂酸之金屬鹽類，例如硬脂酸鎂可在乾粉吸入調配物中作為含炔基化合物之抗化學性降解的保護劑(特別是有關涉及炔基水合之金屬催化的氧化降解)。就發明者等所知，以前並未提出硬脂酸之金屬鹽類，例如硬脂酸鎂可作為含嘧啶酮環之藥物的抗水解性裂解保護劑。本發明者等將這些對硬脂酸金屬鹽類之發現外推至硬脂醯延胡索酸的金屬鹽類。
本發明詳細說明 作為活性成份之式(I)化合物
式(I)化合物為PI3Kδ PI3Kγ雙重抑制劑，其中術語抑制劑如文中所用希望係指在活體外的酵素分析中降低(例如至少50%)或消除目標蛋白，例如PI3Kδ同功酶之生物活性的化合物。術語δ/γ抑制劑如文中所用希望係指化合物在某種程度上抑制二種酵素同功酶，但不一定達相同程度之事實。式(I)化合物在細胞篩選系統中具活性且因而驗證其具有穿透細胞之適合性質及藉此發揮胞內藥理學效用。
合成式(I)化合物之通用方法係揭示於WO2011/048111中，其內容全文係以引用的方式併入本文中，並可應用與實例1類似之方法。亦參見WO2012/052753，其內容全文係以引用的方式併入本文中，其中在實例中提供了合成式(I)化合物之特定方法。
適合地，式(I)化合物在合成期間和之後應避光，例如藉由使用琥珀色的玻璃器皿或不透光的包裝(例如鋁箔包裝)。
本發明之乾粉醫藥調配物包含治療上有效量之式(I)化合物作為活性成份。式(I)化合物之治療上有效量係定義為，就一給予的劑量或多數個個別劑量，當以一治療方法投予一對象時，在該對象中足以達到治療上有意義的效用之量。
在一實施例中，乾粉醫藥調配物係包涵從約0.004重量%至約50重量%的式(I)化合物，以乾粉醫藥調配物的重量為基礎及以式(I)化合物游離鹼之重量為基礎；例如從約0.02重量%至約50重量%，從約0.02重量%至約25重量%，從約0.02重量% 至約20重量%，或從約0.02重量%至約15重量%。較佳地，乾粉醫藥調配物，以乾粉醫藥調配物的重量為基礎及以式(I)化合物游離鹼之重量為基礎，係包括從約0.1重量%至約20重量%，例如從約0.1重量%至約5重量%的式(I)化合物。
本發明之醫藥調配物可含有式(I)化合物作為單一的活性成份。然而，醫藥調配物可含有另外的活性成份。該醫藥調配物亦可與一或多種其他的活性成份(或一或多種含一或多種活性成份之醫藥調配物)一起共投予。示例的其他活性成份係於下文提出。
式(I)化合物係製備成微粒形式，使其適合用於乾粉吸入。本發明之醫藥調配物典型地可含有具有體積中數直徑(D50)從約0.5μm至約10μm，特別是從約1μm至約5μm之藥物粒子。
測定粒子大小之適合的方法為雷射繞射，例如使用Malvern Instruments公司之Mastersizer 2000S儀器。儀器亦可來自Sympatec公司。就粒子大小的分布，中數值D50為將粒子大小以半數以上或半數以下分開之微米大小。從雷射繞射所得到的主要結果為一體積分布，因此D50實際為Dv50(體積分布的中位數)且如文中所用係指使用雷射繞射所到的粒子大小分布。D10和D90值(當用於雷射繞設的內容中，係用來指Dv10和Dv90值)分別係指其中10%的分布在D10值以下，及90%的分布係在D90值以下之粒子大小。
適用於乾粉吸入調配物之粒子大小可由任何熟習本項技術者已知之適合的方法來製備。適用於吸入之藥物粒子大小可藉由降低粒子大小之方法來製備，包括研磨或更佳地微米化， 例如使用噴射研磨微米化裝置(例如，Hosokawa Alpine公司所製造的)。另一種選擇，大小適合的粒子首先可藉由噴霧乾燥、噴霧冷凍、控制結晶方法例如控制沉澱、超臨界流體結晶、超聲結晶或其他適合的結晶製程，例如於連續結晶裝置中來產生。
在一實施例中，式(I)化合物為游離鹼形式、醫藥上可接受鹽形式或任一之溶劑化物形式。適合地，式(I)化合物為游離鹼形式，例如無水形式。
適合地，式(I)化合物或醫藥上可接受鹽或其溶劑化物為固體晶型。
式(I)化合物之醫藥上可接受鹽
在一實施例中係提供式(I)化合物之醫藥上可接受鹽。
如上文所提之醫藥上可接受鹽類係指包括式(I)化合物所能形成具治療活性無毒的酸加成鹽形式。這些醫藥上可接受的酸加成鹽方便地可藉由將鹼形式與以此適合的酸處理來製得。適當的酸包括，例如無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、帕莫酸及其類似酸。
因此，式(I)化合物鹽類之特定的實例包括與HCl、HBr和對-甲苯磺酸所形成的酸加成鹽類。
溶劑化物
本發明亦延伸至式(I)化合物之溶劑化物。溶劑化物之實例包括水合物和吸濕性產物例如通道水合物(channel hydrate)。
式(I)化合物之無水形式
在一實施例中係提供式(I)化合物之無水形式。特言之，係提供式(I)化合物之固體晶體無水形式，其係藉由將式(I)化合物從1-丙醇中結晶所製得。適合地，1-丙醇為無水的，例如含最高約0.9%重量/重量(w/w)水。在一實施例中，1-丙醇具有最高0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.05%w/w的水。適合地，1-丙醇具有最高0.2%的水。適合地，結晶係在金屬清除劑之存在下進行。適合的金屬清除劑為吸附金屬同時容易與關係化合物(亦即式(I)化合物)分離之物質。例如，功能化矽膠特別可用作金屬清除劑，因一旦吸附金屬後，則金屬-矽膠複合物可藉由過濾容易地與關係化合物分離。與金屬離子形成穩定複合物之功能基團包括含一或多個氮及/或硫中心之基團，且已為熟習本項技術者所熟知。
適合的市售金屬清除劑之實例有SiliaMetS® Thiol(一種適合清除各種金屬包括Pd、Pt、Cu、Ag和Pb之硫醇衍生矽膠)。適合地，該金屬清除劑係以足以確保所產生的金屬濃度在20ppm以下，較佳地10ppm以下之量存在。在一實施例中，金屬清除劑，以式(I)化合物的重量為基準係以1-10%w/w，例如2-8% w/w或5% w/w存在。適合地結晶係藉由將式(I)化合物溶液和溶劑從升高的溫度(例如80-95℃)連續(亦即持續冷卻)或階段性冷卻(亦即在冷卻以及將溶液保持一特定溫度之間變化)來進行。適合用於冷卻 的溫度梯度(連續或分開)包括95-15℃、95-20℃、90-20℃、80-20℃ 95-90℃、95-85℃、95-80℃ 90-85℃及80-20℃。在一實施例中，溶液係從約80-95℃冷卻至周圍溫度(例如約20-22℃)。此式(I)化合物固體晶體無水形式之詳細製備係提供於實例2中。式(I)化合物固體晶體型式之結晶可藉由常用的分離技術來收集(例如以過濾或離心)。
在一實施例中係提供式(I)化合物之固體晶體無水形式，其具有實質上如圖1所示之XRPD圖。獲得XRPD數據之方法係描述於通用製程和實例3所討論的資料中。
因此，係提供式(I)化合物之固體晶體無水形式，其具有含至少一個(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九或所有十個)波峰在5.6、7.9、11.2、12.3、15.6、17.6、18.4、21.4、22.5、24.2(±0.2度，2-θ值)之X光粉末繞射圖，這些波峰為晶體無水形式的之特徵波峰。在17.6、18.4、22.5和24.2之波峰特別為無水形式之特徵，且因此較佳的可看到至少一個(例如一、二、三或四個)這些波峰。
式(I)化合物之無水形式與乳糖之化學相容性被研究。
為了評估化學相容性，係以HPLC來分析式(I)化合物無水形式與乳糖之組成物。結果係總述於實例4中，其中指出在特定的條件下，無水形式和乳糖之組成物造成降解。研究此等降解產物並以質譜鑑定主要降解物為一或二者如D019328所示之物質：
此降解產物可能是添加的水通過炔的叁鍵之結果，且依照添加的水通過叁鍵的向位，可能以一或二種具相同質量之形式存在(或可能以二種形式存在)。在以金屬離子強制降解式(I)化合物無水形式的期間，觀察到相同的降解物。進一步研究的結果，其顯示式(I)化合物無水形式之降解需要金屬離子和水並可藉由升高溫度來加速降解。
進一步研究有關加速安定性試驗(亦即將藥物置於密閉瓶中暴露於80℃，參見實例7)使本發明者等確認至少產生如流程1中D019492(下文)所示之降解產物。再者，本發明者等亦結論出，可從嘧啶酮環之水解性裂解及後續與炔基團的分子內反應產生另外的降解產物(D019493)。D019349為在安定性試驗中於特定溫度和RH環境下所觀察到之假定的中間降解產物(數據未顯示)。
流程1
就添加硬脂酸鎂至式(I)化合物無水形式和乳糖之組合物中進行研究。發現式(I)化合物無水形式與乳糖和硬脂酸鎂之組合物為物理上穩定的(實例5)。然而，令人驚訝地，發現添加硬脂酸鎂使得式(I)化合物無水形式和乳糖之組合物的化學安定性增加(實例6)。使用硬脂酸之其他金屬鹽類發現類似的穩定效應，特別是硬脂酸鈉和硬脂酸鈣(實例7)。
不希望受限於理論，其顯示硬脂酸的金屬鹽例如硬脂酸鎂(或，咸信硬脂醯延胡索酸之金屬鹽)可作為對抗其中在式(I)化合物無水形式與乳糖之混合物中所觀察到式(I)化合物中炔基團之化學性降解以及式(I)化合物中嘧啶酮環之化學性降解的保護劑。
微粒化乳糖作為載劑
如文中所用，術語「乳糖」係指含乳糖組份，包括α-乳糖單水合物、β-乳糖單水合物、α-無水乳糖、β-無水乳糖和非晶乳糖。乳糖組份可藉由微米化、過篩、研磨、壓製、結塊或噴霧乾燥來處理。亦涵蓋各種市售的乳糖形式，例如Lactohale®(吸入等級的乳糖；Frieslandfoods)、InhaLac®70(用於乾粉吸入劑之過篩 乳糖；Meggle)和Respitose®(過篩吸入等級的乳糖；DFE Pharma)產品。在一實施例中，乳糖組份係由下列組成之群中選出：α-乳糖單水合物、α-無水乳糖和非晶乳糖。較佳地，該乳糖為α-乳糖單水合物。
為了穿透夠遠至肺部中，微粒活性成份(在此案例中為化合物(I))必須如上述為適合大小。這些小粒子將會有結塊的傾向。使用載劑例如乳糖防止結塊並可改善流動性。再者，使用載劑確保正確和一致的劑量到達肺部。活性成份通常將在較大的乳糖粒子上形成一單層，然後在吸入期間活性成份和載劑分開並將活性成份吸入，而主要的載劑則無。因此，使用微粒乳糖作為活性成份之載劑確保各劑量的乾粉醫藥調配物釋放相同量的活性成份。
一般而言，為了防止小的活性粒子結塊，係使用大約或至少活性成份10倍之粒子大小的乳糖(例如，使用具有D50大約或至少為活性成份10倍之乳糖)。
在一實施例中，本發明之乾粉調配物包括具有D50範圍在40-150μm之乳糖微粒。
本發明之乾粉醫藥調配物包含足以確保正確和一致的活性成份劑量到達肺部之量的微粒乳糖作為載劑。在一實施例中，乾粉醫藥調配物，以乾粉醫藥調配物的重量為基準，包括從約40重量%至約99.88重量%，例如從約50重量%至約99.88重量%，例如從約65重量%至約99.88重量%，例如從約75重量%至約99.99重量%的微粒乳糖。較佳地，乾粉醫藥調配物，以乾粉醫藥組成物的重量為基準，包括從約80重量%至約99.98重量%或例 如從約80重量%至約99.9%重量%，例如從約85重量%至約99.98重量%，例如從約95重量%至約99重量%的微粒乳糖。
微粒硬脂酸之金屬鹽(例如硬脂酸鎂)或硬脂醯延胡索酸之金屬鹽作為安定劑
硬脂酸金屬鹽之實例為硬脂酸鎂。
可使用的硬脂酸之金屬鹽類包括與第I族和其他第II族金屬所形成的硬脂酸鹽類，例如硬脂酸鈉、硬脂酸鈣和硬脂酸鋰。可提及的其他硬脂酸之金屬鹽類包括硬脂酸鋅和硬脂酸鋁。
硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類(例如硬脂醯延胡索酸鈉)顯現具有類似硬脂酸鎂金屬鹽類之性質(參見Shah等人，Drug development and Industrial pharmacy 1986,Vol.12 No.8-9,1329-1346)。在本發明者等之觀點中其可於本發明中用作硬脂酸金屬鹽類之替代物。
如文中所用，術語「硬脂酸鎂」包括硬脂酸鎂三水合物、硬脂酸鎂二水合物、硬脂酸鎂單水合物和非晶硬脂酸鎂。硬脂酸鎂如文中所定義係包括其中任何定義為「硬脂酸鎂」之物質可含有至高25%(例如至高10%，例如至高5%，例如至高1%)的棕櫚酸鹽之耐受性。
更一般而言，硬脂酸之金屬鹽類或硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類可以無水形式或水合物之形式來使用並可含有至高25%(例如至高10%，例如至高5%，例如至高1%)的棕櫚酸鹽。
如文中所用「由硬脂酸之金屬鹽類，例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類選出之安定劑」可包括硬脂酸及/或硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類的混合物，雖然使用單一鹽應為較 佳。
硬脂酸之金屬鹽類例如硬脂酸鎂或硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類典型地係以細粉狀製得，不需要微米化。適合地，硬脂酸之金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂醯延胡索酸之金屬鹽的D50係大於5μm例如約10μm或大於10μm，例如在5至100μm之範圍，例如5至50μm，例如5至20μm，例如10至20μm。硬脂酸鎂可例如得自Avantor公司(Hyqual 2257商標)或Peter Greven公司。硬脂酸鈉和硬脂酸鈣可，例如得自Sigma-Aldrich公司。硬脂醯延胡索酸鈉可，例如得自ScienceLab公司。
本發明之乾粉醫藥調配物包括足以確保調配物化學安定性之量(安定量)，由硬脂酸之金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸之金屬鹽類選出之微粒安定劑。例如當含式(I)化合物之組成物於50℃儲存4週後，產生降解物D019328(一或二種物質)係低於0.2%重量%之量時，則證明具化學安定性。另外或此外，例如當含式(I)化合物之組成物於80℃儲存2週後，產生降解物D019493係低於0.5%重量%之量時，則證明具化學安定性。另外或此外，當含式(I)化合物之組成物於80℃儲存2週後，產生降解物D019492係低於0.4%重量%之量時，則證明具化學安定性。在一實施例中，乾粉醫藥調配物，以乾粉醫藥調配物的重量為基準，係包括從約0.01重量%至約15重量%，例如0.1重量%至約10重量%、10重量%、5重量%、2重量%或1重量%之選自硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類的微粒安定劑。較佳地，乾粉醫藥調配物，以乾粉醫藥組成物的重量為基準，係包括從約0.5重量%至約5重量%，例如1-2% w/w之選自硬脂酸金屬 鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類的微粒安定劑。適合地，選自硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類的安定劑係以足以確保調配物的物理安定性之量存在。例如，當含式(I)化合物之組成物於50℃儲存4週後，組成物的IR光譜和XRPD圖(特別是有關式(I)化合物之特性波鋒)實質上未改變，則證明具物理安定性。
在一實施例中，本發明之供吸入的乾粉醫藥調配物係包含：(i)從約0.02至50重量%的6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺或其醫藥上可接受鹽，包括所有的立體異構物、互變異構物和其同位素衍生物以及其溶劑化物，其呈微粒形式作為活性成份；(ii)從約40重量%至約99.88重量%微粒乳糖；及(iii)從約0.1重量%至約10重量%之由硬脂酸金屬鹽類(例如硬脂酸鎂)和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類選出的微粒安定劑。
在另一實施例中，本發明之供吸入的乾粉醫藥調配物係包括：(i)從約0.02至50重量%的6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺游離鹼形式；(ii)從約40重量%至約99.88重量%微粒乳糖；及(iii)從約0.1重量%至約10重量%之由硬脂酸金屬鹽類(例如硬脂酸鎂)和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類選出的微粒安定劑。
本發明另一方面係關於含式(I)化合物之組成物和乳糖之醫藥調配物中，由硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類選出的安定劑用於增加式(I)化合物對化學性降解(特別是有關金屬離子催化性添加水對炔基團及/或式(I)化合物的嘧啶酮環之水解)之安定性的用途，以及增加含式(I)化合物和乳糖之醫藥調配物對化學性降解(特別是有關金屬離子催化性添加水對炔基團及/或式(I)化合物的嘧啶酮環之水解)之安定性之方法，其包括在該調配中包含一安定量之由硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類選出的安定劑。適合地，式(I)化合物為固體晶體無水形式。
較佳的安定劑為硬脂酸鎂。
醫藥用途和投予方法
根據本發明一方面，係提供本發明之醫藥調配物作為PI3激酶抑制劑之用途。
在一實施例中係提供本發明之醫藥調配物，藉由吸入，亦即藉由局部投予至肺部，用於治療COPD及/或氣喘，特別是COPD或嚴重氣喘之用途。有利地，對病患而言，投予至肺部使該等化合物的有利效用得以實現，同時將副作用降至最小。
在一實施例中，本發明之醫藥調配物適用於敏化病患對皮質類固醇之治療。
醫藥調配物可方便地以單位劑型來給藥並可藉由任何醫藥技術中熟知的方法來製備，例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA.,(1985)中所述。
局部投藥於肺部可藉由使用吸入裝置來達成。
因此，本發明一方面係包括含一或多劑量之本發明醫藥調配物的吸入裝置。用於乾粉調配物之吸入裝置典型地係由呼吸操縱，使用該對象肺部之力量藉由從吹嘴吸入，使該劑量得以從該裝置中提出並投予病患。然而，視需要可提供外能來幫助給劑。典型地吸入裝置將包括多數個劑量的本發明醫藥調配物，例如2或4或8或28或30或60個或更多劑量。因此，該吸入裝置可包括一個月的供應劑量。視需要，該劑量可分開，例如使用二次(或多次)吸入從吸入裝置中給劑。根據本發明一實施例，調配物之劑量可在吸入裝置中預先計量。例如，預計劑量可先包含在泡罩條或盤片的囊泡中或在膠囊內。在一實施例中，係將一劑量預先計量至膠囊中，以適合因吸入而將膠囊的內容物遞送給一對象之吸入裝置供逐次使用。根據本發明另外的實施例，該劑量係於使用時計量。因此該吸入裝置含有一乾粉儲庫且該裝置係在投予之前或投予時計算一劑量的粉末(典型地係以固定體積為基準)。
乾粉吸入裝置之實例包括SPINHALER、ECLIPSE、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、DISKHALER、TURBUHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、DISKUS、SKYEHALER、ORIEL乾粉吸入器、MICRODOSE、ACCUHALER、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、 CONIX、XCELOVAIR、PROHALER及CLICKHALER。另外的實例為MONODOSE吸入器。
視需要，吸入裝置加可外包裝供儲存，以避免水氣進入。視需要可於外包裝內或裝置內使用乾燥劑。適合地，吸入裝置內的本發明醫藥調配物係避開光線。
本發明之醫藥調配物亦可用於治療呼吸病症，包括COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、氣喘、小兒氣喘、囊狀纖維化、類肉瘤病和特發性肺纖維化，及特別是氣喘、慢性支氣管炎和COPD。
本發明之藥調配物可包括式(I)化合物作為單一的活性成份，或包括另外的活性成份，例如適合治療上述症狀之活性成份。例如治療呼吸病症之可能的組合包括與類固醇[例如布***(budesonide)、倍氯米松二丙酸鹽(beclomethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)、莫美他松糠酸鹽(mometasone furoate)、氟替卡松糠酸鹽(fluticasone furoate)、氟尼縮松(flunisolide)、環索奈德(ciclesonide)、曲安奈德(triamcinolone)]，β促效劑[例如特布他林(terbutaline)、班布特羅(bambuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、布澤特羅(broxaterol)、茚達特羅(indacaterol)、瑞普特羅(reproterol)、丙卡特羅(procaterol)和維蘭特羅(vilanterol)]及/或黃嘌呤類(例如茶鹼)、蕈毒鹼拮抗劑[例如異丙托品(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、氧托銨(oxitropium)、格隆銨(glycopyrronium)、葡萄糖吡咯(glycopyrrolate)、阿地溴銨 (aclidinium)、曲司銨(trospium)]，白三烯拮抗劑[例如紮魯司特(zafirlukast)、潘卡司特(pranlukast)、齊留通(zileuton)、孟魯司特(montelukast)]及/或p38 MAP激酶抑制劑之組合。應了解，任何前述之活性成份可以醫藥上可接受鹽之形式來使用。
在一實施例中，本發明之醫藥調配物係與抗病毒劑，例如阿昔洛韋(acyclovir)、奧司他韋(oseltamivir)(Tamiflu®)、紮那米韋(zanamivir)(Relenza®)或干擾素組合給藥。
在一實施例中式(I)化合物和其他活性成份之組成物可共同調配於本發明之醫藥調配物中。在另外的實施例中，其他活性成份係以一或多個分開的醫藥調配物來給藥。
在一實施例中式(I)化合物係與皮質類固醇共調配於本發明之醫藥調配物中或以分開的調配物共投予，例如，用於氣喘、COPD或肺癌，包括預防肺癌之維持治療。
在一實施例中本發明之醫藥調配物係藉由吸入給藥且皮質類固醇係以口服給藥或以吸入組合或分開給藥。
當先前病患的症狀已對皮質類固醇難以治療時，本發明之醫藥調配物亦可再敏化病患對皮質類固醇治療之症狀。
在本發明一實施例中，所用的醫藥調配物之劑量等於適合用作單一治療但與皮質類固醇組合給藥之劑量。
在一實施例中係使用應不足作為單一藥劑之醫藥調配物劑量，並且與皮質類固醇組合給藥，藉此恢復病患對皮質類固醇的反應，就其中病患先前變得難以用皮質類固醇治療之情況。
另外，本發明之醫藥調配物可具有抗病毒活性且證 明可用於治療發炎症狀之病毒性惡化，例如氣喘及/或COPD。
本發明之醫藥調配物亦可用於預防、治療或改善流行感冒病毒、鼻病毒及/或呼吸道融合病毒。
在一實施例中目前所揭示的醫藥調配物可用於治療或預防癌症，特別是以局部投予肺部。
因此，在另一方面，本發明係提供如文中所述之醫藥調配物供用於治療一或多種上述症狀。
在另一方面，本發明係提供如文中所述之醫藥調配物用於製造供治療一或多種上述症狀之醫藥品。
在另一方面，本發明係提供治療上述症狀之方法，其包括於一對象中投予一有效量之本發明醫藥調配物。
文中所述之醫藥調配物亦可用於製造醫藥品供治療一或多種上文所指之疾病。
「治療」一詞希望涵蓋預防以及治療性治療。
除非另有指出，否則%值如文中所用為重量比之%值(重量%)。
本發明之醫藥調配物可具有改善的物理安定性(例如以XRPD及/或IR分析測量)、改善的化學安定性(例如以HPLC測量)、對乳糖之改善的物理相容性、對乳糖之改善的化學相容性、投予時改善的粒子大小分布(例如由改善的細粒子質量證明)之優點，或相較於不含有選自硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂醯延胡索酸金屬鹽類的安定劑之類似的調配物，可具有其他有利的性質。
縮寫
aq 水溶液
COPD 慢性阻塞性肺疾病
d 雙重峰
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMSO 二甲基亞碸
DPI 乾粉吸入劑
DSC 示差掃描量熱法
DVS 動態水份吸附
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
(ES+) 電噴灑離子化，正電模式
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相層析
HPLC-MS 高效液相層析-質譜
hr 小時
IR 紅外線
LPS 脂多糖
(M+H)+ 質子化分子離子
MDI 計量吸入劑
MeOH 甲醇
MEK 甲基乙基酮
MHz 兆赫
min 分鐘
mm 毫米
ms 質譜
mTOR 哺乳動物雷帕黴素標靶
m/z 質量-電荷比率
NH4OAc 乙酸銨
NMR 核磁共振(光譜)
Pd(dppf)Cl2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
ppm 百萬分率
q 四重峰
quin 五重峰
RH 相對濕度
RRT 相對滯留時間
Rt 滯留時間
RT 室溫
s 單峰
t 三重峰
TBDMSCl 第三丁基二甲基矽烷基氯
TGA 熱重分析
TNFα 腫瘤凋亡因子α
XRPD X-光粉末繞射
圖1係顯示於式(I)化合物固體晶體無水形式之樣本上所得到的XRPD圖。
圖2係顯示式(I)化合物無水形式(微米化)與Lactohale200®和硬脂酸鎂之混合物樣本的IR光譜。
圖3係顯示於式(I)化合物無水形式(微米化)與Lactohale200®和硬脂酸鎂之混合物樣本上所得到的XRPD圖。
實例 通用製程 HPLC-MS
於Agilent HP1200系統上使用Agilent Extend C18管柱(1.8μm,4.6 x 30mm)在40℃及2.5-4.5mL min-1之流速，以含0.1%體積/體積(v/v)甲酸之H2O-MeCN梯度於4min內溶離來進行。梯度資料：0-3.00min，梯度從95% H2O-5% MeCN至5% H2O-95% MeCN；3.00-3.01min，保持在5% H2O-95% MeCN，流速增加至4.5mL min-1；3.01-3.50min，保持在5% H2O-95% MeCN；3.50-3.60min,，回到95% H2O-5% MeCN；流速降至3.50mL min-1；3.60-3.90min，保持在95% H2O-5% MeCN；3.90-4.00min，保持在95% H2O-5% MeCN，流速降至2.5mL min-1。UV偵測係於254nm使用Agilent G1314B可變波長偵測器來進行。
質譜(MS)
使用電噴灑離子化(ESI)於m/z 60至2000的範圍內，使用Agilent G1956B以1.6秒/週期之取樣速率，於m/z 150至850內使用Waters ZMD以2Hz的取樣速率，或於m/z 100至1000內 使用Shimadzu 2010 LC-MS系統以2Hz的取樣速率所得來。
NMR光譜
1H NMR光譜(實例7除外)係於Bruker Avance III光譜儀上以400MHz使用殘餘未氘化溶劑作為參照所獲得。
實例7之1H NMR光譜係於Bruker Avance光譜儀上以600MHz使用殘餘未氘化溶劑作為參照所獲得。
X-光粉末繞射(XRPD)
XRPD圖係於配置有Cu LFF X-光管(45kV；40mA；Bragg-Brentano；旋轉台)之PANalytical(Philips) X’PertPRO MPD繞射儀上並使用Cu Kα放射線於下列測量條件下所得來：掃描模式：連續
掃描範圍：3至50° 2θ
步距：0.02°/步
計算時間：30秒/步
旋轉器旋轉時間：1秒
放射線類型：CuKα
入射光路徑
依程式發散狹縫：15mm
蘇萊爾狹縫：0.04rad
光罩：15mm
反散射狹縫：1°
光束刀：+
繞射光路徑
長的反散射屏：+
蘇萊爾狹縫：0.04rad
Ni過濾器：+
偵測器：X’Celerator。
樣本係藉由散布於零背景樣本架上所製備。
紅外線光譜(IR)
使用微區衰減全反射(microATR)並使用適合的microATR配件及下列測量條件分析樣本：裝置：Thermo Nexus 670 FTIR光譜儀
掃描次數：32
解析：1cm-1
波長範圍：4000至400cm-1
偵測器：DTGS含KBr窗口
分束器：Ge於KBr上
micro ATR配件：Harrick Split Pea含Si晶體。
化學安定性-高效液相層析(HPLC)
HPLC分析係使用下列操作條件來進行：管柱 Waters Xbridge C18(150 x 3.0 x 3.5mm)或同等物(若符合SST所指之效能並證明所有相關的化合物皆類似分離，則該管柱係式為同等物)。
管柱溫度 35℃
樣本溫度 10℃
流速 0.45mL/min
注射體積 注射體積可調整，只要不超過系統(偵測器和注射器)的限制量且主要化合物的波形為可接受的。作為指南， 30μl係視為適合的。
偵測 UV偵測於255nm
移動相 製備物和組成物：
A 10mM乙酸銨(0.771g/l)+0.1% v/v三氟乙酸之水溶液
B 乙腈
梯度 分析進行時間為41分鐘
以此HPLC法，降解物D019492於RRT0.86時溶離。
化學安定性-超高效液相層析(UPLC)
UPLC分析係使用下列操作條件來進行：管柱 Acquity BEH C18；2.1 x 150mm；1.7μm或或同等物(若符合SST所指之效能並證明所有相關的化合物皆類似分離，則該管柱係式為同等物)
管柱溫度 35℃
樣本溫度 10℃
流速 0.40mL/min
注射體積 注射體可調整，只要不超過系統的限制量(偵測器和注射器)且主要化合物的波形為可接受的。作為指南，4μl係視為適合的。
偵測 UV偵測於255nm
移動相 製備物和組成物：
A 10mM乙酸銨(0.771g/l)+0.1% v/v三氟乙酸之水溶液
B 乙腈
梯度 分析進行時間為23分鐘
以此UPLC法，降解物D019492在RRT=0.92-0.93時溶離，而降解物D019493係在RRT=0.86-0.87時溶離。
試劑和供應商
Lactohale200®：由Frieslandfoods公司供應。粒子大小(Sympatec)：D10：5-15μm；D50：50-100μm；D90：120-160μm。
硬脂酸鎂：Grade Hyqual® 2257；由Avantor公司供應。粒子大小：D10：典型地3μm；D50：典型地11.5μm(10.5-16.5μm)；D90：典型地24μm(18-28μm)。以細粉狀供應。
實例1-製備6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺 5-溴-3-(2-氯苯甲基)-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2).
將經攪拌的2-胺基-6-溴-苯甲酸(3.06g,14.2mmol)之甲苯(75mL)溶液於冰浴中冷卻至0℃，加入吡啶(0.60mL,7.10mmol)接著於1hr內逐滴加入氯乙醯氯(2.26mL,28.4mmol)之甲苯(75mL)溶液。讓反應混合物升溫至RT，並於115℃加熱3h及然後冷卻至RT。以真空蒸發將溶劑體積減半。放置至隔夜後，產物沉澱出並以過濾收集，得到2-溴-6-(2-氯乙醯胺基)苯甲酸(1a,X=Cl)(1.44g)為白色固體：m/z 290/292(M+H)+ (ES+)。將濾液真空濃縮並將殘餘物以乙醇/庚烷濕磨，得到2-溴-6-(2-羥乙醯胺基)苯甲酸(1b X=OH)(1.02g,組合產率，59%)：m/z 274/276(M+H)+ (ES+)。1a和1b二者可用於下個步驟無進一步純化。
於經攪拌的化合物(1a)(7.50g,27.4mmol)、2-氯苯甲基胺(5.00mL,41.05mmol)和三乙胺(5.70mL,41.1mmol)於甲苯(250mL)之混合物中於1hr逐滴加入三氯化磷(2.60mL,30.1mmol)之甲苯(250mL)溶液。將反應混合物加熱至110℃歷時24hr，之後將熱溶液傾析出並真空濃縮。將殘餘物以丙-2-醇(50mL)濕磨，得到標題化合物(2)(6.41g,59%)為黃色固體：Rt 2.67min；m/z 397/399(M+H)+ (ES+)。
3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6).
於經攪拌的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3)(8.22g,31.5mmol)、3-酚硼酸(13.0g,94.5mmol)和磷酸鉀(10.0g,47.3mmol)之脫氣的DMF/水(3：2,140mL)懸浮液中，加入Pd(dppf)Cl2(13.0g,15.7mmol)。將反應混合物通入氮氣，於120℃加熱2hr及然後冷卻至RT。將反應混合物以EtOAc(500mL)和鹽酸(2M,500mL)稀釋並將生成的懸浮液過濾。以鹽酸(2M,2 x 500mL)萃取濾液。將組合的水性萃取液以飽和的碳酸鈉水溶液鹼化至pH 10。將形成的沉澱過濾出並以EtOAc(3x1L)萃取濾液。將組合的有機萃取液乾燥，過濾並於真空移除溶劑，得到灰色固體。將所有於後續處理期間所產生的固體物質組合並以DCM濕磨，得到3-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)酚(5)(6.04g,84%)為灰色固體：m/z 228(M+H)+ (ES+)。
於經攪拌的酚(5)(4.69g,20.66mmol)和咪唑(2.10g,30.99mmol)之無水DMF(100mL)溶液中加入TBDMSCl(4.70g,30.99mmol)。16hr後，加入其他等份的咪唑(2.10g,30.99mmol)和TBDMSCl(4.70g,30.99mmol)並將混合物攪拌48hr。將反應混合物以水(120mL)稀釋並以DCM(2 x 200mL)萃取。將組合的有機萃取液以水(2 x 200mL)清洗，乾燥，過濾並藉由真空蒸發將體積降至約100mL。將生成的漿液過濾並以庚烷(50mL)清洗固體，得 到標題化合物(6)(6.05g,85%)為灰白色固體：m/z 343(M+H)+ (ES+)。
中間物A ：2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
於經攪拌的5-溴-3-(2-氯苯甲基)-2-(氯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2)(100mg,0.25mmol)和碳酸鉀(42mg,0.30mmol)於DMF(2.5mL)中之混合物加入3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)(94mg,0.28mmol)之DMF(2.5mL)溶液並將反應混合物於RT攪拌18hr。於30hr期間分三次加入碳酸鉀(3 x 35mg,0.75mmol)，之後真空移除溶劑並將粗物質以快速管柱層析純化，以4.5%甲醇之DCM溶液溶離，得到標題化合物，中間物A(94mg,64%)為灰白色固體：Rt 2.01min；m/z 588/590(M+H)+,(ES+)。
中間物B ：N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺
於經攪拌的己-5-炔酸(7.11g,63.4mmol)、EDC.HCl(14.0g,72.9mmol)和DMAP(387mg,3.17mmol)之DCM(600mL)混合物中於0℃加入雙(2-甲氧基乙基)胺(9.3mL,63mmol)。將生成的混合物升溫至RT歷時20hr及然後以鹽酸(1M,2 x 500mL)和以水(500mL)清洗。將有機層乾燥並於真空蒸發，得到標題化合物，中間物B為黃色油狀物(16g,97%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.88(3H,m),2.26(2H,m),2.49(2H,m),3.32(6H,s),3.51(4H,m),3.55(4H,m)
6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(I)
將中間物A((2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(2-氯苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(65.7g,1.0eq.))、碘化銅(I)(1.06g,0.05moles/mol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(3.92g,0.05moles/mol)、中間物B(N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(63.42g,2.5moles/mol)和二乙胺(837.05mL；591.21g, 7.5L/mol)加到2L反應器中並將混合物以氬氣淨化進行脫氣。將反應混合物於30分鐘內升溫至55℃(回流溫度)及然後於55℃攪拌。2小時候，將混合物冷卻至22℃，之後以真空濃縮產生深棕色半固體殘餘物(201.0g)。然後將殘餘物溶於MEK(781mL)並加入水(223mL)。劇烈攪拌5分鐘後，進行分層並將水層丟棄。將有機層以10% w/v NH4OAc水溶液(300mL)和2% w/v NaCl水溶液(112mL)清洗，之後於真空部份濃縮，得到非均相之MEK(230g)混合物。將混合物攪拌16小時然後過濾，並以MEK(3 x 25mL)清洗沉澱。將生成的固體以50℃於真空乾燥18小時，得到粗的6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(式(I)化合物)(54.13g；0.66當量；65.97%產物)。
將粗的式(I)化合物(53.5g；1.00當量)、甲醇(7.28mL,0.1L/mol)和二氯甲烷(145.53mL,2L/mol)在250mL反應器中於22℃攪拌。4小時後，將固體濾出並以二氯甲烷(29mL)清洗，之後以40℃於真空乾燥18小時，得到式(I)化合物(標題化合物)(45.3g；0.85當量；84.67%結晶產率)為灰白色固體。
實例2-製備式(I)化合物之固體晶體無水形式
此實例中所述之所有反應係於氮氣流下進行。將如實例1所製備之式(I)化合物(14.0g)和1-丙醇(210mL,15L/kg)加到400mL結晶容器中。將生成的非均相混合物攪拌並升溫至90℃(混合在85℃時變為均相)。一旦溶液到達90℃，加入金屬清除劑(SiliaMetS® Thiol 0.7g(5%w/w))並將混合物升溫至95℃。於95℃歷經15分鐘後，將混合物冷卻至90℃並於90℃另再攪拌2 小時。然後將金屬清除劑濾出並再次攪拌均質的濾液及升溫至95℃，之後冷卻至85℃並攪拌8小時。然後於8小時內將濾液冷卻至20℃並於20℃另攪拌6小時。然後將產物濾出並以1-丙醇(6mL)清洗，之後以50℃於真空乾燥18小時，得到式(I)化合物無水形式(12.6g,90%)為白色固體。
上述方法可視需要調整以引晶幫助結晶。
實例3-式(I)化合物固體晶體無水形式之XRPD分析
式(I)化合物無水形式(實例2)之XRPD分析係使用通用製程中所述的方法來進行。所產生的繞射圖係如圖1所示。XRPD圖顯示繞射波峰無鹵基存在，因此表示二種物質皆為晶體。各形式的特徵波峰係如下表1所示：
實例4-含乳糖之式(I)化合物固體晶體無水形式(微米化)之HPLC分析
式(I)化合物(微米化)固體晶體無水形式與乳糖組合的化學相容性係以HPLC分析來測定。
微米化的式(I)化合物無水形式係使用噴射研磨微米化裝置(1.5bar)(由Hosokawa Alpine公司所製造)來製備，產生下列粒子大小分布：D10=1.40μm；D50=2.77μm及D90=5.29μm(粒子大小分布係使用雷射繞射來測定(Malvern Mastersizer儀器)。
試驗批件係取自含有3.519mg式(I)化合物無水形式(微米化)和6006.64mg Lactohale200之存貨。
於時間0時及不同的儲存條件之後，以HPLC分析混合物。樣本係存放於下列條件下：(i)於50℃下1、2、3和4週(ii)於80℃下1週(iii)於40℃/5% RH下1、2、3和4週。
表2所顯示的數據指出於80℃儲存1週後觀察到顯著的降解及在50℃儲存4週後亦觀察到降解。這些結果顯示式(I)化合物無水形式(微米化)與乳糖組合在化學上並不穩定，因此二種組份在醫藥調配物中應不相容。
RRT 0.86之波峰係由於上示之水合化衍生物D019328所致。
*於所指RRT時由HPLC所測之面積%。式(I)化合物具有RRT=1.0
實例5-含乳糖及硬脂酸鎂之式(I)化合物固體晶體無水形式的XRPD/IR分析
式(I)化合物固體晶體無水形式(微米化)如糖之混合物係以添加1%硬脂酸鎂(式(I)化合物之微米化係如實例4所述)所製備。
混合物製備：將約500mg的Lactohale200®和約10mg硬脂酸鎂加到瑪瑙研缽中，之後使用缽杵和塑膠葉片(Feton)混合5分鐘。將約500mg的無水式(I)化合物(微米化)加到混合物中並將混合物物另再混合5分鐘。
將混合物儲存於不同的溫度和濕度下並於時間0和儲存1週及4週後，以XRPD和IR分析。儲存1週的條件：40℃/75%RH開放；1週50℃密閉；及1週80℃密閉。4週之儲存安定性條件為：4週50℃密閉；4週40℃/75%RH開放。
於時間0所得到的IR光譜係如圖2所示。於安定性研究中製備樣本的IR光譜。1和4週安定性樣本之IR光譜和時間0的IR光譜間並未觀察到任何差異。無水形式之間無交互作用；觀察乳糖和硬脂酸鎂及該無水性式在所有儲存條件下仍安定。
於時間0所得到的XRPD光譜係如圖3所示。於安定性研究中製備樣本的XRPD光譜。1和4週安定性樣本所產生的XRPD圖係與時間0的繞射圖相似。明顯證明，無水形式之典型的繞射波峰在Lactohale200®和硬脂酸鎂存在下並未改變，其顯示該無水形式在乳糖和硬脂酸鎂的存在下為物理上安定的。
IR光譜顯示無水形式、乳糖和硬脂酸鎂之間無交互作用，且XRPD結果顯示該無水性式並無固態轉化。因此，結論出該無水形式與乳糖和硬脂酸鎂在物理上為相容的。
實例6-帶有乳糖和硬脂酸鎂之式(I)化合物無水形式的HPLC分析
式(I)化合物固體晶體無水形式(微米化)與乳糖和1%硬脂酸鎂組合之化學相容性係以HPLC分析來測定(式(I)化合物之微米化係如實例4所述)。
試驗批件係取自含有3.704mg式(I)化合物無水形式(微米化)6017.90mg Lactohale200和67.33mg硬脂酸鎂之存貨。
表3所示的數據指出，相較於缺乏硬脂酸鎂(參見表2)之相同的組成物，如在80℃儲存1週後僅觀察到小量的降解所證明(參見，例如RRT 0.86,0.28%)，化學安定性明顯增加。這些結果顯示帶有乳糖的式(I)化合物無水形式(微米化)之化學安定性藉由於組成物中加入硬脂酸鎂而顯著地改善。因此，添加硬脂酸鎂改善了式(I)化合物無水形式(微米化)與乳糖組合之化學相容性，使其在醫藥調配物中為相容的。
實例7-帶有乳糖和硬脂酸金屬鹽類之式(I)化合物無水形式的UPLC分析
式(I)化合物固體晶體無水形式(微米化)與乳糖和1%硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈉和硬脂酸鈣)組合之化學相容性係以UPLC分析來測定(式(I)化合物之微米化係如實例4所述)。
試驗樣本係如下表4所述來製備。
將樣本分散於小瓶中，以蓋子密封並於80℃放置1或2週。樣本1用於1週的研究而樣本2用於2週的研究。
結果係如下表5所示：
質譜分析顯示RRT=0.87之物質為D019493，而RRT=0.92之物質為D019492(以NMR確認)(參見流程1)。D019492之NMR共振辨識係如表6所示：
表5所示的數據指出，相較於缺乏硬脂酸金屬鹽之相同的組成物，如在80℃儲存1或2週後僅觀察到相當小量的降解所證明，調配物之化學安定性明顯增加。這些結果顯示帶有乳糖的式(I)化合物無水形式之化學安定性藉由於組成物中添加硬脂酸金屬鹽類而顯著地改善。因此，添加硬脂酸金屬鹽類改善了式(I)化合物無水形式與乳糖組合之化學相容性，使其在醫藥調配物中為相容的。
實例8-製備本發明之醫藥調配物
示例的本發明醫藥調配物係由0.5重量%的式(I)化合物(固體晶體無水形式，微米化)、98.5重量%乳糖單水合物(吸入等級)和1.0重量%硬脂酸鎂所組成，其中所有組份之重量%係以醫藥調配物之乾重為基準。
整個說明書和隨附之申請專利範圍，除非文中需要，否則術語「包括(comprise)」及變化例如「包括(comprises和comprising)」應了解係意味包括所述的整體、步驟或整體之群組或步驟之群組，但不排除任何其他整體、步驟或整體之群組或步驟之群組。

Claims (13)

  1. 一種增加醫藥調配物對化學性降解之安定性之方法，其包括於該調配物中包含一安定量之微粒安定劑，其中該微粒安定劑為硬脂酸之金屬鹽，該醫藥調配物含有一種式(I)化合物， 其為6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺或其醫藥上可接受之鹽，包括其所有的互變異構物，其為微粒形式作為活性成份，及微粒乳糖。
  2. 一種微粒安定劑之用途，其係於含有式(I)化合物和微粒乳糖之醫藥調配物中用以增加式(I)化合物對化學性降解之安定性，該式(I)化合物 其為6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺或其醫藥上可接受之鹽，包括其所有的互變異構物，其為微粒形式作為活性成份，及微粒乳糖，其中該微粒安定劑為硬脂酸之金屬鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(I)化合物係為其游離鹼形式。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該式(I)化合物為固體晶體無水形式。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該式(I)化合物為固體晶體形式，其具有含一、二、三或四個由(±0.2)17.6、18.4、22.5和24.2度2-θ選出的波峰之X-光粉末繞射圖。
  6. 如申請專利範圍第1及3至5項中任一項之方法，其中該硬脂酸之金屬鹽為硬脂酸鎂。
  7. 如申請專利範圍第1及3至6項中任一項之方法，其中該活性成份已微米化。
  8. 如申請專利範圍第1及3至7項中任一項之方法，其中該乳糖為α-乳糖單水合物。
  9. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該式(I)化合物係為其游離鹼形式。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該式(I)化合物為固體晶體無水形式。
  11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該式(I)化合物為固體晶體形式，其具有含一、二、三或四個由(±0.2)17.6、18.4、22.5和24.2度2-θ選出的波峰之X-光粉末繞射圖。
  12. 如申請專利範圍第2及9至11項中任一項之用途，其中該硬脂酸之金屬鹽為硬脂酸鎂。
  13. 如申請專利範圍第2及9至12項中任一項之用途，其中該乳糖為α-乳糖單水合物。
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