MX2009000107A - Antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos. - Google Patents

Antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos.

Info

Publication number
MX2009000107A
MX2009000107A MX2009000107A MX2009000107A MX2009000107A MX 2009000107 A MX2009000107 A MX 2009000107A MX 2009000107 A MX2009000107 A MX 2009000107A MX 2009000107 A MX2009000107 A MX 2009000107A MX 2009000107 A MX2009000107 A MX 2009000107A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
MX2009000107A
Other languages
English (en)
Inventor
Yan Xia
Samuel Chackalamannil
Mariappan V Chelliah
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MX2009000107A publication Critical patent/MX2009000107A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un derivado de himbacina modificado, biciclico o tricíclico, sustituido, de la fórmula (I): (ver fórmula I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un solvato de dicho compuesto, donde: (ver fórmula) representa un enlace doble opcional, y donde En, Fn, Gn, Zn, Jn, X, R3, R9, R10, R11, R32, R33, B y Het se definen conforme a lo descrito en esta solicitud; y además, composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto; y un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca y cáncer, mediante la administración de dichos compuestos; se reivindica también un tratamiento de combinación.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA BICICLICOS Y TRIC1CLICOS SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de himbacina, que pueden ser útiles como antagonistas del receptor de trombina en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los antagonistas del receptor de trombina también se conocen como antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1 ). Los compuestos de la invención además pueden ser útiles como inhibidores de receptores canabinoideos (CB2) para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis. Asimismo, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se sabe que la trombina posee una diversidad de actividades en diferentes tipos celulares. Se sabe que los receptores de trombina se presentan en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor de trombina sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroescleróticos y fibroproliferativos, y también, en el tratamiento de otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor tengan un rol patológico. Se han identificado péptidos antagonistas del receptor de trombina sobre la base de estudios de estructura y actividad que suponían sustituciones de aminoácidos en receptores de trombina. En la referencia de Bernatowicz y col., J. Med. Chem., 39 (1996), p. 4879-4887, se describen tetra- y pentapéptidos como potentes antagonistas del receptor de trombina; por ejemplo, N-trans-cinamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoil-p-fluorPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. En el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de 1994, se describen también antagonistas del receptor de trombina péptidos. Los receptores canabinoideos pertenecen a la gran familia de receptores acoplados a proteína G. Se clasifican en el grupo de los receptores CB predominantemente neuronales, y los receptores CB2 predominantemente periféricos. Estos receptores ejercen sus acciones biológicas modulando la adenilato ciclasa y las corrientes de Ca+2 y K+. Si bien los efectos de los receptores CE^ se asocian principalmente con el sistema nervioso central, se cree que los receptores CB2 tienen efectos periféricos relacionados con la broncoconstricción, la inmunomodulación y la inflamación. Por todo lo expuesto, se espera que un agente de unión al receptor CB2 selectivo tenga utilidad terapéutica en el control de enfermedades asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis (R. G. Pertwee: Curr. Med. Chem., 6 (8), (1999), 635; M. Bensaid: Molecular Pharmacoloqv, 63 (4), (2003), 908). Se ha identificado himbacina, un alcaloide de piperidina de la fórmula como un antagonista del receptor muscarinico. La síntesis total de (+)-himbacina se describe en la referencia de Chackalamannil y col.: J. Am. Chem. Soc, 1 18 (1996), pp. 9812-9813. Se han descrito las propiedades de compuestos derivados de himbacina que son antagonistas del receptor de trombina (referencia de Chackalamannil y col.: J. Med. Chem., 48 (2005), pp. 5884-5887).
En las Patentes de los Estados Unidos Nros. US 6,063,847; US 6,326,380; y en los documentos U. S. Nros. de Serie 09/880222 (WO 01 /96330); 10/271715; y 10/412,982, se describen antagonistas del receptor de trombina tricíclicos sustituidos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos representados por la Fórmula I: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato o éster de dichos compuestos, donde: representa un enlace doble o un enlace simple, conforme a lo permitido por el requisito de valencia; con la condición de que R10 o R11 estén ausentes cuando el carbono al cual R10 o R11 están unidos sea parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-0-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(0)NR6-, - NR6C(O)- , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C=(CH2)n5, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son, independientemente, 0-2, y R12 y R 2a se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; E, F, G, Z, y J se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en --N(R1)-, NR2, -(CR1R2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y con las condiciones de que la selección de E, F, G, Z y J no provoque átomos de oxigeno o azufre adyacentes, y de que por lo menos aparezca un átomo de carbono entre dichos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; X es -CH- o cada n es 0; 1 ó 2, con la condición de que todas las variables n no puedan ser 0; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos, compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; con la condición de que no hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático; donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B por un miembro de anillo de átomo de carbono, y donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 porciones W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo o alquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo o alquinilo; R21-arilalquilo, R21-aril-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, di-(alquil)-aminoalquilo, tioalquilo, alcoxi, alqueniloxi, halógeno, -NR4R5, -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, alquiltio, -C(O)NR R5, -OCHR6-fenilo, fenoxialquilo, -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenilo, -OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR R5, alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17i arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxilico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquilo-, hidroxialquilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR 6, -NHS(O)2R16, NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13; o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(O)OH, -C(0)OR1, -CONR R2heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo, -S(0)2-alquilo, -C(O)NR R5 o heteroarilo; donde los carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar, de manera opcional, un anillo con un grupo metilendioxi; 1 2 R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amina, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN y tioalquilo; o R1 y R2, cuando están unidos a nitrógeno, tomados juntos, forman un anillo heterocíclico, mono- o bicíclico, de 4 a 10 átomos, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y con la condición de que los átomos de anillo S y O no se encuentren adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de modo independiente de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R3 es R1, fluoralcoxi, difluoralcoxi, trifluoralcoxi, cicloalquiloxi, alqueniloxi, alcoxi, arilalcoxi, arilalqueniloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalqueniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, ariloxi o tioalcoxi; 6 R es hidrógeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrógeno o alquilo; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(O)OR 6b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, (CH2)n6NHSO2NR R5 y -(CH2) n6C(0)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo; o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 está opcionalmente sustituido con =O, OH, OR1 o - C(O)OH; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirociclico de 3 a 6 átomos de anillo, donde dicho anillo heteroespirociclico contiene 2 a 5 átomos de carbono de anillo y 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N; 16 R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; 16a R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrógeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo-, R22-O-C(O)- alquilo-, cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halo, alquinilo, alquinilo sustituido con halo, R21-heteroarilo, (R 1-heteroaril)-alquilo-, (R21-heterocicloalquil)-alquilo-, R28R29N-alquilo-, R28R29N-C(O)-alquilo-, R 8R29N-C(O)O-alquilo-, R28OC(O)N(R29)-alquilo-, R28S(O)2N(R29)-alquilo-, R28R29N-C(O)-N(R29)-alquilo-, R28R29N-S(O)2N(R29)- alquilo-, R28-C(O)N(R 9)-alquilo-, R28R29N-S(O)2-alquilo-, HOS(O)2-alquilo-, (OH)2P(O)2-alquilo-, R28-S-alquilo-, R28-S(O)2-alquilo- o hidroxialquilo; R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; 18 1 R y R son hidrógeno, alquilo, arilo, R2 -arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(O)2- alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas de cicloalquilo, halógeno, hidroxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, - NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, - C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, mono- o bicíclico, de 4 a 10 átomos, que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(0)2. y -C(O)- , con la condición de que los átomos S y O no se encuentren adyacentes entre sí; donde el anillo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR R2, - NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, - C(0)OR1, -CONR R2 y alquilo sustituido con -NR R2, -NR1COR2, - NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR S(O)2NR1R2, -C(0)OR1 o - CONR1R2¡ 21 ? 1 R es 1 a 3 porciones, y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, - NR25R26alquilo-, hidroxialquilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2l -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR 5R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR R5 y -CONR4 R5¡ o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, -CONR18R19. COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 o -C(O)OR27; donde R y R se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido con R37, donde R37 se selecciona del grupo que consiste en HO-, HS-, CH2S-, -NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo; haloalquilo; alquenilo; haloalquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 y -CONR1R2; arilo; aralquilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y -SO3H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi, R27 es 1 a 3 porciones, y cada R27 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, donde R27 está opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halógeno y alcoxi; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y haloalquilo; o R y R tomados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico que tiene 3 a 6 átomos de anillo; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R -alquilo, R -alquenilo, R -alquinilo, R - heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, - OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR 3C(O)R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR4 R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42- ciclo-alqueniloxi, R42-cicloalquilo-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R y R se combinan para formar una estructura de anillo Q, expuesta a continuación: donde: 9 R es hidrógeno, OH, alcoxi, halógeno o haloalquilo; Q es arilo R-sustituido fusionado, heteroarilo R-sustituido, anillo heterocíclico R-sustituido de 4 a 8 átomos, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, S(O), S(O)2 y NR22, con la condición de que S y O no puedan ser adyacentes entre sí; o Q es 10 1 1 donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R1 y -OR1, siempre que cuando el anillo Q es aromático y los átomos de carbono que portan R10 y R1 están conectados por un doble 10 1 1 enlace, R y R están ausentes; R es 1 a 5 porciones, y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, -C(O)OR17, - C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR 6COR16a, -NR16C(O)OR16a, - NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; R34 es 1 a 3 porciones, y cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, R47-arilo, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, heterocicloalquilo, RJ9-cicloalquilo, R -cicloalquenilo, -OC(O)R , -C(O)OR , -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R3 -alqueniloxi, R34-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R 2-cicloalqueniloxi, R 2-cicloalquilo-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R38 es 1 a 3 porciones, y cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR5 C(O)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y R52-heteroarilo¡ o dos grupos R38 en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es 1 a 3 porciones, y cada R39 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alcoxi; R40 es 1 a 3 porciones, y cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R41-alquilo, R41-alquenilo y R41-alquinilo; R41 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es 1 a 3 porciones, y cada R42 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R38-arilalquilo, R46- cicloalquilo, R cicloalquilalquilo, R -arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es 1 a 3 porciones, y cada R47 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino, di(alquil)amino, -OCF3, hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)di(alquil)amino, -NH2, NHC(O)alquilo y -N(alquil)C(O)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo; o R49 y R50 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R51 y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo; o R51 y R52 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5 a 8 miembros de anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, - C(O)NR18R19, alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o alquilaminoalquilo; y 54 R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(0)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -CONR1R2; alquenilo; alcoxi; arilalquilo; arilalquenilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxi; alcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; arilo; heteroarilo; tioalquilo y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster carboxilico y sulfonil urea. Se proveen además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y por lo menos un portador aceptable para uso farmacéutico. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como antagonistas del receptor de trombina, también conocidos como antagonistas de PAR-1 , o como antagonistas del receptor canabinoideo (CB2). Los compuestos antagonistas del receptor de trombina de la presente invención pueden tener actividad antitrombótica, antiagregación plaquetaria, antiateroesclerótica, antirrestenótica, anticoagulante y antiinflamatoria. Los compuestos inhibidores del receptor CB2 de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal y trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónica y bronquitis. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogenia, arritmia, dolencia o enfermedad cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo (ACS, por sus siglas en inglés), infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular tromboembólíco, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoide, reuma, astrogliosis, trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de célula renal, neuropatía, tumores malignos, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y neurotóxicas, enfermedad de Alzheimer, afección o enfermedad inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal, enfermedades o afecciones del tracto respiratorio, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, lesión de la médula espinal, o un síntoma o una consecuencia de dicha lesión, y además, otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor cumplan una función patológica. En particular, los compuestos de la presente invención se usan para el tratamiento de síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular trombótico. Los compuestos de la presente invención pueden usarse además en un método de tratamiento o prevención de una afección asociada con la cirugía de derivación cardiopulmonar (CPB, por sus siglas en inglés), que comprende la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor de trombina a un sujeto sometido a dicha cirugía. La cirugía CPB incluye cirugía de derivación aortocoronaria (CABG, por sus siglas en inglés), cirugía de reparación y reemplazo de válvula cardíaca, cirugías de reparación pericárdica y aórtica. En particular, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento o prevención de una dolencia asociada con la cirugía CABG, que comprende la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista del receptor de trombina a un sujeto sometido a dicha cirugía. Las dolencias asociadas con CABG se seleccionan del grupo que consiste en: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tales como trombosis, restenosis; insuficiencia de injerto venoso; insuficiencia de injerto arterial; ateroesclerosis; angina de pecho; isquemia de miocardio; síndrome coronario agudo; infarto de miocardio; insuficiencia cardiaca; arritmia; hipertensión; ataque isquémico transitorio; deterioro de la función cerebral; accidente cerebrovascular tromboembólico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebitis; trombosis venosa profunda; y enfermedad vascular periférica. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en un método para el tratamiento o la prevención de la toxicidad inducida por radiación o por agentes químicos en tejido no maligno en un paciente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. En particular, la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos comprende una o más de fibrosis intestinal, neumonía y mucositis. En una modalidad preferida, la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos comprende fibrosis intestinal. En otra modalidad preferida, la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos comprende mucositis oral. Aun en otra modalidad, la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos comprende mucositis intestinal, fibrosis intestinal, síndrome de radiación intestinal o manifestaciones patofisiológicas de la exposición intestinal a la radiación.
La presente invención además provee métodos para la reducción de la lesión de radiación estructural en un paciente que será expuesto, que es expuesto actualmente o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. La presente invención provee también métodos para la reducción de la inflamación en un paciente que será expuesto, que es actualmente expuesto o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. La presente invención asimismo provee métodos para la reestructuración de tejido adverso en un paciente que será expuesto, que es actualmente expuesto o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. Aun más, la presente invención provee métodos para la reducción de los efectos fibroproliferativos de tejido en un paciente que será expuesto, que es actualmente expuesto o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. Además, la presente invención provee métodos útiles para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular en un paciente que sufre de dicho trastorno, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I. En una modalidad, el trastorno de proliferación celular es cáncer de páncreas, glioma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal y/o de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, cáncer de pulmón, melanoma o cáncer de estómago. En una modalidad, el glioma es un astrocitoma anaplásico. En otra modalidad, el glioma es un glioblastoma multiforme. De acuerdo con esta solicitud, el término "afección o enfermedad inflamatoria" incluye síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis o un trastorno inflamatorio o proliferativo inducido por la radiación o quimioterapia, del tracto gastrointestinal, pulmón, de la vejiga urinaria u otro órgano. El término "afección o enfermedad del tracto respiratorio" incluye obstrucción de las vías respiratorias reversible, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad crónica de las vías respiratorias. "Cáncer" abarca carcinoma de célula renal o un trastorno relacionado con la angiogenia. La "enfermedad neurodegenerativa" contempla enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. Ciertas modalidades de esta invención además se relacionan con un método para el uso de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogenia, arritmia, dolencia o enfermedad cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo (ACS- por sus siglas en inglés), infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoide, reuma, astrogliosis, trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de célula renal, neuropatía, tumores malignos, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y neurotóxicas, enfermedad de Alzheimer, afección o enfermedad inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasís, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal, enfermedades o afecciones del tracto respiratorio, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, lesión de la médula espinal, o un síntoma o una consecuencia de dicha lesión. Se contempla que una combinación de esta invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades enumeradas. Para el tratamiento o la prevención de la toxicidad inducida por radiación o por agentes químicos en tejido no maligno, la presente invención contempla la administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una combinación de uno o más compuestos de la Fórmula I y uno o más modificadores de la respuesta a la radiación seleccionados del grupo que consiste en Kepivance™ (palifermina), L-glutamina, teduglutida, enjuagues bucales de sucralfato, ¡seganano, lactoferrina, mesna y factor trébol. Para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular, la presente invención comprende la administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una combinación de uno o más compuestos de Fórmula I y otro agente antineoplásico. En una modalidad, el otro agente antineoplásico es temozolomida, y el trastorno de proliferación celular es glioma. En otra modalidad, el otro agente antineoplásico es interferón, y el trastorno de proliferación celular es melanoma. En una modalidad, el otro agente antineoplásico es PEG-Intron (peginterferón alfa-2b), y el trastorno de proliferación celular es melanoma. Se proveen además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y por lo menos un agente cardiovascular adicional, en un portador aceptable para uso farmacéutico. Asimismo, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y un modificador de la respuesta a la radiación, en un portador aceptable para uso farmacéutico.
Se proveen además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y un agente antineoplásico, en un portador aceptable para uso farmacéutico. Adicionalmente, se contempla el hecho de que la combinación de la invención puede proporcionarse como un equipo que comprende, en un solo envase, por lo menos un compuesto de la Fórmula I en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee compuestos representados por la fórmula estructural I, o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, donde las diversas porciones se describen conforme a lo especificado anteriormente. Para compuestos de Fórmula I, las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula I son las siguientes: En otra modalidad, en la fórmula I, R y R se combinan para formar la estructura de anillo Q. En otra modalidad, en la fórmula I, Q es En otra modalidad, en la fórmula I, Q es En otra modalidad, en la fórmula I, R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente alquilo. En otra modalidad, en la fórmula I, R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente metilo. En otra modalidad, en la fórmula I, B es En otra modalidad, en la fórmula I, Het es piridilo no sustituido. En otra modalidad, en la fórmula I, Het es piridilo sustituido con W, donde dicho W es arilo sustituido con por lo menos un -CN o por lo menos un halógeno. En otra modalidad, en la fórmula I, Het es piridilo sustituido con W, donde dicho W es fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos una porción, que puede ser la misma o diferente, donde dicha porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN o halógeno. En otra modalidad, en la fórmula I, En es N(R1)-, -CH2-, -O-, o ..,c donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, Fn es N(R1)-, -NR2- -O-, o donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, Gn es donde R6 y R1 son cada uno hidrógeno, alquilo o fenilo, y además, donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, Gn es G0. En otra modalidad, en la fórmula I, Zn es donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, Zn es -CH2-, donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, Jn es -CH2-, donde n es 1. En otra modalidad, en la fórmula I, X es En otra modalidad, en la fórmula I, R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es Go; Jn es -CH2-, donde n es 1; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es G0; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es son, independientemente, metilo; R3, R9, R10 y R11 son H. otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos une ciano; B es Fn es -O-, donde n es 1 ; En es -CH2-, donde n es 1 ; Gn es \ c=o / donde n es 1 Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es y R3, R9, R 0 y R11 son H. otra modalidad, esta invención describe un compuesto de I Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un soivato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es -O-, donde n es 1 ; En es -CH2-, donde n es 1 ; Gn es \ c=o / Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R3, R9, R,0 y R11 son H y R y R son, independientemente, metilo.
En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, ster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es En es -O-, donde n es 1 ; Gn es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es d / I Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es En es -O-, donde n es 1 ; Gn es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es / donde n es 1 Jn es -CH2-, donde nes 1; Zn es -CH2-, donde n es 1; Xes R3, R9, R10yR11 son H; y R32 y R33 son independientemente metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es \ H H \ En es donde n es 1 ; Gn es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es donde n es 1 ; Jn es -CH2-; Zn es -CH2-; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es En es donde n es 1 ; Gn es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es / donde n es 1 Jn es -CH2-; Zn es -CH2-; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente metilo.
En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es ; En es -CH2-, donde Gn es donde n es 1 ; Jn es -CH2-; Zn es -CH2-; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es ^ H H ^ .
Fn es donde n es 1 ; En es -CH2-, donde n es 1 ; Gn es \ c=o / donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente, metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es donde n es 1 ; En es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es \ c=o / donde n es 1 ; Jn es -CH2-; Zn es -CH2-; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es donde n es 1 ; En es -CH2-, donde n es 1 ; Fn es donde n es 1 , Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Hn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente, metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es / donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ¡ En es -O-, donde n es 1 ; Gn es \ c=o / donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es -CH2-, donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R y R son, independientemente, metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es S H H ; Fn es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es G0; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es donde n es 1 ; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, , alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o rmaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo S un ciano; B es Fn es donde n es 1 , En es -O-, donde n es 1 ; Gn es G0; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R1 son H; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente, metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es G0; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es donde n es 1 ; X es R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R 0 y R11 son H. otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es i2 donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es G0¡ Jn es -CH2-, donde Zn es donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente, metilo. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde Zn es donde n es 1 ; X es R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R1 son H. otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es i2 donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde Zn es donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 son, independientemente, metilo.
En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es i2 V. donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es R6 donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es R1 I donde n es 1 ; X es £ =?=C X *~ y-. R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, o fenilo y R3, R9, R10 y R11 son H. otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: Het o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es i2 donde n es 1 ; En es donde n es 1 ; Gn es donde n es 1 ; Jn es -CH2-, donde Zn es donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R11 son H; R1 y R2 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, o fenilo; y R32 y R33 independientemente son metilo.
En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Q es Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es Go; Jn es -CH2-, donde n es 1 ; Zn es donde n es 1 ; X es R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R3, R9, R10 y R11 son H. En otra modalidad, esta invención describe un compuesto de la Fórmula: R3 Jn^ o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster o profármaco de dicho compuesto, donde: Het es piridilo sustituido con W; W es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno o con por lo menos un ciano; B es Fn es donde n es 1 ; En es -O-, donde n es 1 ; Gn es Go¡ Jn es -CH2-, donde n es 1 Zn es donde n es 1 ; X es R3, R9, R10 y R1 1 son H; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; y R32 y R33 independientemente son metilo. Ejemplos, sin limitación, de compuestos de Fórmula I incluyen: De acuerdo con esta solicitud, y a lo largo de toda la presente describeción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tendrán los siguientes significados. "Paciente" abarca tanto humanos como animales. "Sujeto" incluye tanto mamíferos como animales no mamíferos. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El "alquilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquilo adecuados abarcan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluormetilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos contienen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente, alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El "alquenilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos, sin limitación, de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo, definido anteriormente. Ejemplos, sin limitación, de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de un grupo alquenilo, definido anteriormente. Ejemplos, sin limitación, de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH- y -CH=CHCH2-. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono, que puede ser recto o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente, alrededor de 2 a alrededor de 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal.
"Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquinilo adecuados abarcan etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El "alquinilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico, aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 6 a alrededor de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", iguales o diferentes, que se definen según lo descrito en este documento. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo adecuados abarcan fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico, aromático, que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente, alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos de anillo. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", iguales o diferentes, que se definen según lo descrito en este documento. Los prefijos "aza", "oxa" o "tía" que preceden al nombre de raíz de heteroarilo significan que por lo menos se presenta un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" además puede comprender un heteroarilo, como se define con anterioridad, fusionado a un arilo, como se define anteriormente. Ejemplos, sin limitación, de heteroarilos adecuados abarcan piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluso, piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolílo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" además se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tales como tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. El término "Het" se ejemplifica por medio de los grupos heteroarilo de anillo único, bicíclicos y benzofusionados, como se definen en el párrafo inmediatamente anterior. Los grupos Het están unidos al grupo B mediante un miembro de anillo de carbono; por ejemplo, Het es 2-piridilo, 3-piridilo o 2-quinolilo. El anillo Het puede estar sustituido en cualquier átomo de anillo disponible, con un grupo W; pueden presentarse 1 a 4 sustituyentes en un anillo Het.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados son bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace a la porción madre es por medio del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monociclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", iguales o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados son, entre otros, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados son -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo, como se define con anterioridad, unida por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", iguales o diferentes, como se definen anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados son, entre otros, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitativo de cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros de posición. "Dihidroxialquilo" se refiere a una cadena alquilo sustituida con dos grupos hidroxi, en dos átomos de carbono diferentes. "Fluoralquilo", "difluoralquilo" y "trifluoralquilo" significan cadenas alquilo donde el carbono terminal está sustituido con 1 ; 2 ó 3 átomos de flúor, respectivamente; por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 o -CH2CH2F.
"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferentemente, flúor y cloro. "Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo, como se define con anterioridad, unida por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilalquilos adecuados abarcan ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares. "Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferentemente, flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, ?^?? ?)-, Y^NSOa- y -SOzNY^, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una porción individual que en forma simultánea reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares, que forman porciones tales como: El término "Boc" se refiere a N-ter-butoxicarbonilo. "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo, como se define con anterioridad, unida por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados abarcan 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multiciclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos "aza", "oxa" o "tia" que anteceden al nombre de raíz de heterociclilo significan que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede presentarse protegido, tal como en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente solicitud. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados son piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tíomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanílo, tetrahidrofuranilo, tetrahídrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" además puede significar una porción individual (por ejemplo, carbonilo) que en forma simultánea reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilalquilo" significa una porción heterociclilo, como se define con anterioridad, unida por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Ejemplos no limitativos de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático, monociclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente, alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo son un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono o un doble enlace de carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos "aza", "oxa" o "tia" que anteceden al nombre de raíz de heterociclenilo significan que se presenta por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", donde los sustituyentes del sistema de anillo se definen como con anterioridad. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede, en forma opcional, estar oxidado para lograr el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo adecuados son 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piran¡lo, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, 7-oxabic¡clo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclenilo" además puede significar una sola porción (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa una porción heterociclenilo, como se define con anterioridad, unida por medio de una porción alquilo (definida anteriormente) a un núcleo madre. Debe observarse que en los sistemas de anillo de esta invención que contienen heteroátomos, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, como tampoco hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: H no hay -OH adjunto directamente a los carbonos marcados como 2 y 5. Además debe observarse que las formas tautómeras, tales como las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. El término "heteroespirocíclico" se refiere a una estructura espirociclica que contiene 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, siempre que los heteroátomos no sean adyacentes. "Alquilamino" significa un grupo alquilo-amino en el cual el grupo alquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del amino. "Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo-amino-alquilo en el cual los grupos alquilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilcicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo-cicloalquilo-alquilo en el cual los grupos alquilo y cicloalquilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del alquilo.
"Alquilheteroarilo" significa un grupo alquilo-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y heteroarilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del heteroarilo. "Alquilheterocicloalquilo" significa un grupo alquilo-heterocicloalquilo en el cual los grupos alquilo y heterocicloalquilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo heterocicloalquilo. "Alcoxialquiloxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo-O-alquilo en el cual los grupos alquilo y alcoxi se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en el cual el alquinilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo se definen según lo descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados son piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del alquilo. "Haloalquilo" significa un grupo halo-alquilo en el cual el grupo alquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos haloalquilo adecuados incluyen fluormetilo y difluormetilo. "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroarilo-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquenilo. "Heterocicloalquiloxi" significa un grupo heterocicloalquilo-O- en el cual el grupo heterocicloalquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del átomo de éter. "Heteroarilalcoxialquilo" significa un grupo heteroarilo-alcoxialquilo en el cual los grupos heteroarilo y alcoxialquilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo se define de acuerdo con lo descrito anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos, sin limitación, de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)-, en los cuales los diversos grupos se definen según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados son formilo, acetilo y propanoílo, entre otros.
"Aroílo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados son benzoilo y 1-naftoílo, entre otros. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O-, en el cual el grupo alquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados son fenoxi y naftoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados son benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del éter oxígeno. "Aminoalquilo" significa un grupo amino-alquilo en el cual el grupo alquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alqueniloxi" significa un grupo alquenilo-O- en el cual el grupo alquenilo se define de acuerdo con lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del éter oxígeno.
"Alquiniloxi" significa un grupo alquinilo-O- en el cual el grupo alquinilo se define de acuerdo con lo descrito anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del éter oxigeno. "Ariloxialquilo" significa un grupo arilo-O-alquilo en el cual los grupos arilo y alquilo se definen de acuerdo con lo descrito con anterioridad. Ejemplos, sin limitación, de grupos ariloxialquilo adecuados abarcan fenoximetilo y naftoximetilo. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Arilalcoxialquilo" significa un grupo arilo-alcoxialquilo en el cual los grupos arilo y alcoxialquilo se definen de acuerdo con lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo se define de acuerdo con lo descrito con anterioridad. Ejemplos, sin limitación, de grupos aralquiloxi adecuados abarcan benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace a la porción madre es a través del éter oxigeno. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados abarcan fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(O2)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Cicloalqueniloxi" significa un grupo cicloalquenilo-O- en el cual el grupo cicloalquenilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del átomo de éter.
"Ariltio" significa un grupo arilo-S-, en el cual el grupo arilo se define según lo descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados son feniltio y naftiltio, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S-, en el cual el grupo aralquilo se define según lo descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es por medio del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados son metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados son fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo, entre otros. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es por medio del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(O2)-. El enlace a la porción madre es por medio del sulfonilo. "Cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquilo-O- en el cual el grupo cicloalquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del átomo de éter. "Cicloalquiloxialquilo" significa un grupo cicloalquilo-O-alquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo se definen conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Haloalcoxialquilo" significa un grupo halo alcoxialquilo en el cual el grupo alcoxialquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. "Heterociclilalcoxialquilo" significa un grupo heterociclilo-alcoxialquilo en el cual el grupo alcoxialquilo se define conforme a lo descrito con anterioridad. El enlace a la porción madre es a través del grupo alquilo. El doble enlace opcional representado por significa que debe presentarse por lo menos un enlace simple, si bien puede presentarse un enlace doble; cuando se presenta el doble enlace, R10 está ausente. Cuando R4 y R5 se unen para formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, los anillos formados son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1 -piperazinilo, donde el anillo piperazinilo puede estar también sustituido en la posición 4 con un grupo R7.
Las afirmaciones anteriores, donde, por ejemplo, se dice que R4 y R5 se seleccionan independientemente de un grupo de sustituyentes, significan que R4 y R5 se seleccionan independientemente cuando están unidos al mismo nitrógeno, aunque también, que cuando una variable R4 o R5 aparece más de una vez en una molécula, dichas apariciones se seleccionan de modo independiente. Asimismo, cada aparición de R13 o R 4 es independiente de cualquier otro R13 o R14 en el mismo anillo Q. Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y la naturaleza de los sustituyentes afectarán el número de sustituyentes que pueden presentarse. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes o variables solo se permiten si dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" tienen la intención de significar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir a la aislación de una mezcla de reacción con un grado útil de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales, o las porciones especificados. Los términos "purificado", "en forma purificada", o "en forma aislada y purificada" en relación con un compuesto hacen referencia al estado físico de dicho compuesto luego de ser aislado de un procedimiento de síntesis (por ejemplo, de una mezcla de reacción), o de una fuente natural, o de una de sus combinaciones. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o de procedimientos de purificación como se describen en esta solicitud, o como los bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), con suficiente pureza como para ser caracterizado por las técnicas analíticas convencionales aquí descritas, o bien conocidas por el experto en la materia. La estructura en el compuesto de la fórmula I representa un enlace doble opcional, donde la línea de puntos es un enlace o indica que no hay enlace, para lograr un doble enlace o un enlace simple, conforme a lo permitido por el requisito de valencia; con la condición de que R3 está ausente cuando el carbono al cual R3 está unido es parte de un enlace doble. Además debe observarse que se da por sentado que cualquier carbono, y también cualquier heteroátomo, con valencias insatisfechas en el texto, en los esquemas, ejemplos y en los Cuadros de la presente solicitud, tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada a fin de evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido, cuando se somete el compuesto a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica, y además, por referencia a libros de texto convencionales, tales como la referencia de T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se utiliza en la presente solicitud, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades establecidas, y además, cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades establecidas. En la presente solicitud también se contemplan los profármacos, solvatos y cocristales de los compuestos de la invención. Se proporciona un análisis sobre profármacos en la referencia de T. Higuchi and V. Stella: Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), 14, of the A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" quiere decir un compuesto (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se transforma in vivo para obtener un compuesto de Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, un hidrato o un solvato del compuesto. La transformación puede tener lugar por medio de diversos mecanismos (por ejemplo, por procedimientos metabólicos o químicos), tales como la hidrólisis en la sangre. Un análisis del uso de profármacos se provee en la referencia de T. Higuchi and W. Stella: "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, of the A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico, un hidrato o solvato del compuesto, contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido, con un grupo tal como alquilo de Ci-C8, alcanoiloximetilo de C2-C12> 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilalmino de CrC2 alquilo de C2-C3 (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de C C2, N,N-di-alquilcarbamoilo de d-C2-alquilo de C C2 y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de C2-C3, y similares. Asimismo, si un compuesto de la Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol, con un grupo tal como alcanoiloximetilo de C C6, 1 -(alcanoiloxi de CrC6)etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi de CrC6)etilo, alcoxicarboniloximetilo de C C6, N-alcoxicarbonilaminometilo de C1-C6, succinoílo, alcanoílo de C C6, a-amino-alcanilo de C1-C4, arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los aminoácidos L naturales, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo de O glicosilo (el radical que se obtiene de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina, con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son independientemente alquilo de C C 10, cicloalquilo de C3-C7, bencilo; o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo de C C6 o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de C1-C4 e Y3 es alquilo de CrC6, carboxi alquilo de Ci-C6, amino-alquilo de C1-C4 o mono-N— o di-N,N-alquilaminoalquilo de C C6, — C(Y )Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilo de Ci-C6 amino morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares.
Uno o más compuestos de la invención pueden presentarse en formas no solvatadas y solvatadas, con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol y similares; se tiene la intención de contemplar en la invención tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física supone varios grados de enlace iónico y covalente, incluso, enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados son, entre otros, etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención, opcionalmente, pueden convertirse en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Así, por ejemplo, M. Caira y col., en J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004), describen la preparación de los solvatos del agente antifúngico fluconazol en acetato de etilo, y además, a partir de agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares en la referencia de E. C. van Tonder y col.: AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12, (2004); y en la referencia de A. L. Bingham y col.: Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, sin limitación, supone la disolución del compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente de interés (orgánico o agua, o sus mezclas), a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales, que luego son aislados por medio de métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como I. R. y espectroscopia muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales, como un solvato (o hidrato). Un cocristal es una superestructura cristalina formada mediante la combinación de un intermediario farmacéutico activo con una molécula inerte que produce cristalinidad en la forma combinada. A menudo, los cocristales se forman entre un ácido dicarboxílico, tal como ácido fumárico, ácido succínico, etc., y una amina básica, tal como aquella representada por el compuesto I de esta invención, en diferentes proporciones conforme a la naturaleza del cocristal (Rmenar, J. F. y col.: J. Am. Chem. Soc, 2003, 125; 8456). "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención, eficaz para inhibir las enfermedades mencionadas con anterioridad, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de la Fórmula I pueden formar sales, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que en la presente solicitud, la referencia a un compuesto de la Fórmula I incluye la referencia a sales de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario.
El término "sal" o "sales", tal como se utiliza aquí, entraña sales ácidas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, y además, sales alcalinas formadas con bases orgánicas o inorgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto una porción alcalina, tal como, sin limitación, una piridina o un imidazol, como una porción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxilico, pueden formarse sales anfóteras ("sales internas"), que se incluyen dentro del término "sal" o "sales", conforme a la presente solicitud. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual se logre la precipitación de la sal, o en un medio acuoso, seguida de liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son descritos, por ejemplo, por P. Stahl y col., Camille G. (eds.), en Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use (2002), Zurich: Wiely-VCH; S. Berge y col., en Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1 ) 1-19; P. Gould, en International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson y col., en The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C, o en su sitio de Internet). Estas descripciones se incorporan a la presente solicitud a modo de referencia. Las sales alcalinas ejemplares comprenden sales de amonio; sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales de ácidos y sales de bases tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para los propósitos de la invención. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos abarcan los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos por medio de la esterificación de los grupos hidroxi, en donde la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C-\-C4 o alcoxi de CrC4, o amino); (2) ésteres de sulfonatos, tales como alquil-o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonatos; y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfatos. Los ésteres de fosfatos pueden ser adicionalmente esterificados, por ejemplo, por un alcohol de C C2o o uno de sus derivados reactivos, o por un 2,3-di-acilo de C6-C24 glicerol. Los compuestos de Fórmula I, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de dichos compuestos, pueden presentarse en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o un imino éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan en esta solicitud como parte de la presente invención. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, pueden presentarse en diferentes formas estereoisómeras. Se tiene el propósito de que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula (I) y sus mezclas, entre ellas, mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, se contemplan dentro del alcance de la invención tanto las formas cis como las formas trans, y también, las mezclas. Las mezclas diastereómeras pueden separarse en sus diastereómeros individuales, sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de la cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse mediante la conversión de la mezcla de enantiómeros en una mezcla diastereómera, por medio de la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher); la separación de los diastereómeros; y la conversión (por ejemplo, hidrolización) de los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el empleo de una columna de HPLC quiral. Aun más, los compuestos de la Fórmula (I) pueden presentarse en diferentes formas tautómeras, y todas dichas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, se incluyen en la invención todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluso, aquellos de las sales, de los solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, y además, de las sales, los solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden presentarse debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluso las formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, los atropisómeros y las formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como también los isómeros de posición (tales como 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, sin un compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, se contemplan dentro del alcance de la invención tanto las formas cis como trans, y además, las mezclas. También, por ejemplo, se incluyen en la invención todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos, o con todos los otros estereoisómeros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, conforme a lo definido por las Disposiciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, el solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención además contempla compuestos de esta invención isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en esta solicitud, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica, o un número de masa, diferente de la masa atómica o el número de masa hallado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 5N, 1 sO, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato o compuesto. Los isótopos tritiados (esto es, 3H) y carbono-14 (esto es, 14C) son en particular preferidos por su facilidad de preparación y su capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (esto es, 2H), puede lograr ciertas ventajas terapéuticas que se obtienen debido a la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores necesidades de dosificación), y en consecuencia, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula (I) en general pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas o en los Ejemplos que siguen, sustituyendo con un reactivo isotópicamente marcado apropiado, un reactivo no marcado isotópicamente. Las formas polimorfas de los compuestos de la Fórmula I, y de sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de la Fórmula I, tienen la intención de incluirse en la presente invención. Los compuestos de conformidad con la invención poseen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser derivados de himbacina nor-seco, útiles como antagonistas del receptor de trombina. Los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto, todos los isómeros, entre ellos, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos, de los compuestos de Fórmula (I) (cuando se presenten) se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y I, tanto en forma pura como en mezcla, incluso, las mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea por medio de la reacción de materiales iniciales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, ya sea por medio de la separación de isómeros de un compuesto de Fórmula I. Los isómeros además pueden comprender isómeros geométricos, por ejemplo, cuando se presenta un doble enlace. Asimismo, se contemplan las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I), cristalinas o amorfas, como parte de esta invención.
Los compuestos preferidos típicos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica: si bien son más preferidos los compuestos que tienen la estereoquímica absoluta. Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunos de los compuestos de Fórmula I, un isómero exhibirá mayor actividad farmacológica que los otros isómeros. Los compuestos de la invención se preparan a partir de intermediarios tricíclícos, por medio de procedimientos conocidos en la técnica; los procedimientos típicos se muestran en los Esquemas 1 y 2 que siguen. A continuación se presentan ejemplos de preparación de los materiales iniciales y compuestos de fórmula I. En los procedimientos, se usan las siguientes abreviaturas: t. a. temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Et20 éter dietílico Me metilo Et etilo EtOAc acetato de etilo DCM diclorometano DMF ?/,/V-dimetilformamida DMAP Dimetilaminopiridina LiHMDS o LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio Ti(OiPr)4 isopropóxido de titanio; TLC cromatografía de capa delgada TMSI yoduro de trimetilsililo o yodotrimetilsilano. Las lactonas, tales como 4 y 5, pueden prepararse a partir de la cetona 2, como se describe en el Esquema 1. La cetona se alquiló con bromoacetato de ter-butilo, a fin de proporcionar el intermediario 3, que se redujo con borohidruro de sodio y luego se cicló para proporcionar las lactamas cis y trans, 4 y 5.
Preparación de 2 A una solución de 1 (9.0 g, 23.3 mmoles) (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0152736 A1 , para la preparación de 1) en 150 mi de THF a 0°C, se agregó LHMDS como una solución, 1 M, en THF (35 mi; 35 mmoles; 1.5 eq.). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se evacuó y se inundó con oxígeno usando un balón. Se agitó la mezcla bajo la atmósfera de oxígeno durante 30 min a 0°C, y 1 hora, a t. a. Se apagó la reacción mediante la adición de sulfito de sodio acuoso; se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto obtenido se purificó por medio de la cromatografía de gel de sílice, a fin de obtener 300 mg de 2 como un producto menor. EM: 331 .1 (MH+).
Preparación de 3 A una solución de 2 (160 mg, 0.48 mmoles) en 5 mi de THF a 0°C, se agregó una solución, 1 M, de LHMDS en THF (0.58 mi, 0.58 mmoles, 1 .2 eq.), y después de agitar durante 10 min, se agregó bromoacetato de ter-butilo. La mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba entibiar a t. a. Se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso, se extrajo con acetato de etilo, y el producto bruto se purificó por medio de la TLC preparatoria, usando acetato de etilo al 30% en hexanos, a fin de obtener 36 mg de 3.
Preparación de 4 y 5 A una solución de 3 (43 mg, 0.097 mmoles) en 1 mi metanol a 0°C, se agregó NaBH4 (4 mg, 0.106 mmoles, 1.0 eq.), y la mezcla se agitó durante 10 min. La reacción se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo a fin de obtener 45 mg del producto bruto. Este producto bruto se agitó con 0.5 mi de diclorometano y 0.5 mi de ácido trifluoracético, a t. a., un período de 2.5 horas. La solución se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la TLC preparatoria, usando acetato de etilo al 35% en hexanos, para lograr 16 mg de 4 y 21 mg de 5. EM para 4: 373.1 (MH+). EM para 5: 373.1 (MH+) Un enfoque alternativo para la preparación de estos tipos de compuestos se describe en el Esquema 2. El ácido carboxílico 6 se convirtió en el aldehido 8 por medio del alcohol 7. La reacción de Horner-Wordsworth con fosfonato 9 proporcionó la vinilpiridina 10, que se a-hidroxiló para obtener 1 1. La reducción de la lactona hasta el lactol, seguida de la reacción con reactivo periodinano de Dess- Martin, lograron el formiato 13, que en condiciones alcalinas, proporcionó la cetona 14. La alquilación con bromoacetato de fer-butilo logró los intermediarios 15 y 16. La cetona 16 se redujo hasta obtener el alcohol axial con L-Selectrida, y se cicló hasta lograr la lactona 17 en condiciones ácidas. El acoplamiento de Suzuki proporcionó los compuestos objetivo 18-20.
ESQUEMA 2 Preparación de 7 A una solución de 6 (30 g, 0.1 19 moles) (ver Patente de los Estados Unidos Nro. 6,063,847, para la preparación de 6) en 400 mi de diclorometano, se agregó cloruro de oxalilo (21 mi, 0.241 moles, 2 eq.), y luego, DMF (275 µ?, 3.55 mmoles, 5% en moles). La mezcla se agitó un periodo de 2 horas, se concentró y se evaporó con tolueno, a fin de proporcionar el cloruro ácido. Este cloruro se disolvió en 500 mi de THF, y se enfrió hasta 0°C; se le agregó hidruro de tri-íer-butoxialumino de litio (76 g, 0.299 moles, 2.5 eq.), y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego se diluyó con agua, se acidificó con HCI, y se extrajo con acetato de etilo con la finalidad de proporcionar 21.6 g de 7.
Preparación de 8 A una solución de 7 (12.0 g, 50.4 mmoles) en 200 mi de diclorometano a 0°C se agregaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi (160 mg, 1 .02 mmoles, 2% en moles) y una solución de bromuro de potasio (600 mg, 5.04 mmoles, 0.1 eq.) en 10 mi de agua. A esta mezcla se agregó, gota a gota, solución Clorox (92 g, -6.15% contenido de NaOCI) saturada con NaHCO3 sólido. Después de completar la adición, la mezcla se agitó un lapso de 20 min; la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con Na2S203 acuoso y con salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a fin de proporcionar 12 g de 8 en forma de una resina.
Preparación de 10 A una solución de 9 (20 g, 65 mmoles) (ver Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 2004/0152736 A1 , para la preparación de 9) en 200 mi THF, a 0°C, se agregó una solución, 1 M, de LHMDS en THF (65 mi, 65 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 min a 0°C. A esta mezcla se agregó Ti(O'Pr)4 (22.3 mi, 75.5 mmol), y luego, una solución de aldehido 8 (12 g) en 50 mi de THF. La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C, y 30 min, a t. a., y se apagó con NH CI acuoso. La extracción de acetato de etilo, seguida de la purificación cromatográfica usando 0% a 15% de acetato de etilo-hexanos, lograron 3.3 g de 10.
Preparación de 11 A una solución de 10 (3.3 g, 8.46 mmoles) en 50 mi THF a 0°C se agregó una solución, 1 M, de LHMDS en THF (12.7 mi, 12.7 mmoles, 1.5 eq.), y la mezcla se agitó durante 30 min. El matraz se evacuó y se inundó con oxígeno; luego se agitó bajo la atmósfera de oxígeno durante 1 hora a t. a. Se apagó la reacción mediante la adición de Na2S03 acuoso, se agitó durante 30 min, se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante la cromatografía usando 0% a 20% de acetato de etilo-hexanos, a fin de obtener 3 g de 11. EM: 406.1 (MH+) Preparación de 12 A una solución de 1 1 (4.2 g, 10.3 mmoles) en 75 mi de diclorometano a -78°C se agregó una solución al 20% en peso de DIBALH en tolueno (34.2 mmoles, 41.4 mmoles, 4 eq.), y se agitó durante 1 h a -78°C. Se apagó la reacción mediante la adición de tartrato sódico potásico, y se extrajo con diclorometano, a fin de proporcionar 2.89 g de 12. EM: 408.22 (MH+).
Preparación de 13 A una solución de 12 (2.89 g, 7.08 mmoles) en 50 mi diclorometano a t. a., se agregó NaHC03 (1.2 g, 14.28 mmoles, 2 eq.), y luego, periodinano de Dess-Martin (3.90 g, 9.19 mmoles, 1.3 eq.), y la suspensión se agitó un período de 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se agitó con Na2S203 acuoso y NaHC03 hasta que las dos capas se tornaron transparentes. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se lavó con mezcla acuosa de Na2S203 y NaHC03 y con salmuera. La solución se secó sobre MgS04l se filtró, se concentró, y se evaporó a fin de proporcionar -3.0 g de 13. EM: 406.2 (MH+).
Preparación de 14 Una solución de 14 (-7.08 mmoles) en 50 mi de metanol se agitó con K2CO3 (3.9 g, 28.2 mmoles, 4 eq.) a t. a. durante 3 h, y se diluyó con agua. Luego se extrajo con éter, y el producto bruto se sometió a la cromatografía usando 0% a 10% de acetato de etilo-hexanos, a fin de proporcionar 1.74 g de 14. EM: 334.1 (MH+).
Preparación de 16 A una solución de 14 (1.39 g, 4.15 mmoles) en 30 mi de THF a 0°C se agregó una solución, 1 M, de LHMDS en THF (5.0 mi, 5.0 mmoles, 1.2 eq.), y la mezcla se agitó un lapso de 30 min; a continuación, se le agregó bromoacetato de íer-butilo (0.92 mi, 6.23 mmoles, 1.5 eq.), y la mezcla se agitó durante la noche, mientras que se permitía el calentamiento hasta t. a. La solución se diluyó con NH4CI ac, se extrajo con acetato de etilo, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía, a fin de obtener 920 mg de 15 y 420 mg de 16, que contenia aproximadamente 20% de 14. EM para 15: 448.1 (MH+). EM para 16: 448.1 (MH+).
Preparación de 17 A una solución de 16 (420 mg, 0.937 mmoles) en 10 mi THF a -78°C se agregó una solución, 1 , de L-Selectrida en THF (2.8 mi, 2.8 mmoles, 3 eq.), y la mezcla se agitó un período de 1 h a -78°C. La reacción se apagó con la adición de algunas gotas de acetona, y se agitó algunos minutos a t. a. El solvente se concentró hasta sequedad, y el residuo se agitó con 5 mi de diclorometano y 10 mi de ácido trifluoracético; luego, se agitó a t. a. durante 2 horas. El solvente se concentró y se recogió en NaHCO3 acuoso. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y se purificó mediante la cromatografía usando 0% a 20% de acetato de etilo-hexanos, a fin de proporcionar 80 mg de 17. EM: 376.2 (MH+).
Preparación de 18 Una solución de 17 (25 mg, 0.066 mmoles), ácido m-fluorfenilbórico (19 mg, 0.136 mmoles, 2 eq.), K2C03 (37 mg, 0.268 mmoles, 4 eq.) y Pd(PPh3)4 (4 mg, 3.5 pmoles, 5 moles) en una mezcla de 0.7 mi de tolueno, 0.3 mi de etanol y 0.15 mi de agua se hizo burbujear con argón, y se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 5 horas. La solución se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la TLC preparatoria, usando 10% de acetato de etilo-díclorometano, para obtener 6 mg de 18.
Los compuestos 19 y 20 se prepararon empleando procedimientos análogos. EM para 18: 392.1 (MH+). EM para 19: 442.1 (MH+). EM para 20: 399.1 (MH+). Otras modalidades de la invención contemplan la administración de compuestos de Fórmula I junto con por lo menos un agente adicional. El agente adicional contemplado es un agente que difiere, en su disposición o conformación atómica, de los compuestos de Fórmula I. Los agentes adicionales que pueden usarse en combinación con los nuevos compuestos de esta invención abarcan fármacos útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis, entre ellas, trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogenia, arritmia, dolencia o enfermedad cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, artritis reumatoide, reuma, astrogliosis, trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, glomerulonefritis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de célula renal, neuropatía y tumores malignos, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y neurotóxicas, inflamación, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasis, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal, enfermedades o afecciones del tracto respiratorio, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, lesión de la médula espinal, o un síntoma o una consecuencia de dicha lesión; además de otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor cumplan un rol patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la biosintesis de tromboxano A2; antagonistas de tromboxano; inhibidores de adenosina difosfato; inhibidores de ciclooxigenasa; antagonistas de la angiotensina; antagonistas de la endotelina; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; inhibidores de la endopeptidasa neutra; anticoagulantes; diuréticos; inhibidores de la agregación plaquetaria; y antagonistas de GP llb/llla. Los tipos de fármacos preferidos para el uso en combinación con los nuevos compuestos de esta invención son: inhibidores de la biosintesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de la ciclooxigenasa, antagonistas de la angiotensina, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.
En particular, los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan del grupo que consiste en: aspirina, seratrodast, picotamida y ramatrobán, clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsarían, telmisartán, candesartán, irbesartán, losartán, eprosartán, tezosentán, milrinoona, enoximona, captopril, enalapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazapril, candoxatril, ecadotril, ximelagatrán, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrinico, furosemida, amilorida, abciximab, eptifibatida, parsugrel y fragmin. Se prefieren especialmente para el uso en las combinaciones: aspirina, cangrelor, clopidogrel bisulfato, parsugrel y fragmin. Cuando la invención comprende una combinación de un compuesto de la Fórmula I y otro agente, los dos componentes activos pueden ser coadministrados en forma simultánea o sucesiva; o puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y otro agente, en un portador aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación pueden administrarse en forma individual o conjunta, en cualquier forma farmacéutica convencional, tal como cápsulas, comprimidos, polvos, sellos, suspensiones, soluciones, supositorios, pulverizaciones nasales, etc. La dosificación del agente adicional puede establecerse a partir de material publicado, y puede variar desde 1 hasta 1000 mg por dosis.
En esta especificación, el término "por lo menos un compuesto de la Fórmula I" significa que pueden emplearse uno a tres compuestos diferentes de Fórmula I en una composición farmacéutica o en un método de tratamiento. Preferentemente, se usa un solo compuesto de la Fórmula I. Asimismo, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que pueden administrarse uno a tres fármacos adicionales en combinación con un compuesto de la Fórmula I; preferentemente, se administra un solo compuesto adicional en combinación con un compuesto de Fórmula I. Los agentes adicionales pueden administrarse en forma sucesiva o simultánea con referencia al compuesto de Fórmula I. A fin de preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida comprenden polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y las cápsulas pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico y métodos de elaboración para diversas composiciones pueden hallarse en la referencia de A. Gennaro (ed.): The Science and Practice of Pharmacy, 20,h ed. (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones en forma líquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse, como ejemplos, soluciones acuosas o acuosas y de propilenglicol para inyección parenteral, o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma liquida además pueden comprender soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden comprender soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden presentarse en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Además, se contemplan las preparaciones en forma sólida que tienen la intención de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma liquida para administración oral o parenteral. Dichas formas liquidas abarcan soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como aquellos convencionales en la técnica para este propósito. El compuesto, preferentemente, se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse a desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg; preferentemente, desde alrededor de 1 mg hasta aproximadamente 75 mg; más preferentemente, desde alrededor de 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, conforme a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variarse de acuerdo con las necesidades del paciente y la gravedad de la afección tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia del experto en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según lo necesario. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención o de las sales aceptables para uso farmacéutico de dichos compuestos serán reguladas conforme al juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, el estado de salud y el peso del paciente, y además, la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día hasta aproximadamente 300 mg por día; preferentemente, 1 mg por día hasta 75 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando deben administrarse compuestos separados de Fórmula I y otros agentes como composiciones separadas, pueden proporcionarse en un equipo que comprende, en un solo envase, un recipiente que contiene un compuesto de la Fórmula I en un portador aceptable para uso farmacéutico, y un recipiente separado que contiene otro agente cardiovascular en un portador aceptable para uso farmacéutico, donde el compuesto de Fórmula I y el otro agente se presentan en cantidades tales de manera que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un equipo es conveniente para administración de una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse con diferentes intervalos de tiempo, o cuando se presentan en distintas formas farmacéuticas. La actividad de los compuestos de Fórmula I puede establecerse por medio de los siguientes procedimientos.
Procedimiento de evaluación in vitro para antagonistas del receptor de trombina Preparación de f3H1haTRAP A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1.03 mg) y Pd/C al 10% (5.07 mg) se suspendieron en DMF (250 µ?) y diisopropiletilamina (10 µ?). El recipiente se adjuntó a la línea de tritio, se congeló en nitrógeno líquido y se evacuó. Luego se agregó gas tritio (342 mCi) al matraz, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al final de la reacción, se eliminó el exceso de tritio, y la solución de péptido reaccionado se diluyó con DMF (0.5 mi) y se filtró a fin de eliminar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido bruto se diluyó con agua y se liofilizó con el objetivo de eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se redisolvió en agua, y se repitió el procedimiento de liofilización. El péptido tritiado ([3H]haTRAP) se disolvió en 0.5 mi de TFA acuoso al 0.1 % y se purificó mediante HPLC usando las siguientes condiciones: columna: Vydac™ C18, 25 cm x 9.4 mm D. I.; fase móvil (A): 0.1 % TFA en agua; (B): 0.1% TFA en CH3CN; gradiente: (A/B) de 100/0 a 40/60 durante 30 min; caudal: 5 ml/min; detección UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue del 99%, según lo analizado por HPLC. Se obtuvo un lote de 14.9 mCi con una actividad específica de 18.4 Ci/mmoles.
Preparación de membranas plaquetarias Las membranas plaquetarias se prepararon usando una modificación del método de Natarajan y col. (Natarajan y col., Int. J. Peptide Protein Res., 45, 145-151 (1995)), a partir de 20 unidades de concentrados plaquetarios obtenidos del North Jersey Blood Center (East Orange, N. J.) dentro de las 48 horas de recolección. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4°C en condiciones aprobadas de seguridad de riesgo biológico. Las plaquetas se centrifugaron a razón de 100 x g durante 20 minutos a 4°C, a fin de eliminar los glóbulos rojos. Se decantaron los sobrenadantes y se centrifugaron a razón de 3000 x g durante 15 minutos, a fin de miniesferizar las plaquetas. Se resuspendieron las plaquetas en Tris, 10 mM-HCI, pH 7.5; NaCI, 150 mM; EDTA, 5 mM, hasta un volumen total de 200 mi, y se centrifugaron a razón de 4400 x g, durante 10 minutos. Esta etapa se repitió dos veces más. Las plaquetas se resuspendieron en Tris, 5 mM-HCI, pH 7.5; EDTA, 5 mM, hasta un volumen final de aproximadamente 30 mi, y se homogeneizaron con 20 golpes en un homogeneizador Dounce™. Las membranas se miniesferizaron a razón de 41 ,000 x g; se resuspendieron en 40-50 mi de Tris, 20 mM-HCI, pH 7.5; EDTA, 1 mM; ditiotreitol, 0.1 mM, y se congelaron alícuotas de 10 mi en N2 líquido; luego se almacenaron a -80°C. A fin de completar la preparación de membranas, se descongelaron las alícuotas, se reunieron y se homogeneizaron con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas se miniesferizaron y se lavaron tres veces con trietanolamina, 10 mM-HCI, pH 7.4; EDTA, 5 mM, y se resuspendieron en 20-25 mi de Tris, 50 mM-HCI, pH 7.5; MgCI2, 10 mM; EGTA, 1 mM; y DMSO al 1 %. Se congelaron alícuotas de membranas en N2 líquido y se almacenaron a -80°C. Las membranas fueron estables durante por lo menos 3 meses. Veinte unidades de concentrados plaquetarios típicamente rindieron 250 mg de proteína de membrana. Se determinó la concentración de proteína por medio de un ensayo de Lowry (Lowry y col., J, Biol. Chem.. 193: 265-275 (1951 )).
Ensayo de unión de radioliqando del receptor de trombina, de alto rendimiento Se identificaron sistemáticamente antagonistas del receptor de trombina, usando una modificación del ensayo de unión de radioligando del receptor de trombina de Ahn y col. (Ahn y col., Mol. Pharmacol., 51 : 350-356 (1997)). El ensayo se efectuó en placas Nunc de 96 receptáculos (Cat. Nro. 269620), en un volumen de ensayo final de 200 µ?. Se diluyeron las membranas plaquetarias y [3H]haTRAP hasta 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en regulador de unión (Tris, 50 mM-HCI, pH 7.5; MgC , 10 mM; EGTA, 1 mM; BSA al 0.1 %). Adicionalmente, se diluyeron soluciones de carga (10 mM en DMSO al 100%) de los compuestos de ensayo, en DMSO al 100%. A menos que se indique lo contrario, se agregaron 10 µ? de soluciones de compuestos diluidas y 90 µ? de radioligando (una concentración final de 10 nM en DMSO al 5%) a cada receptáculo, y la reacción se inició mediante la adición de 100 µ? de membranas (40 µg proteína/receptáculo). La unión no fue inhibida significativamente por DMSO al 5%. Los compuestos se ensayaron en tres concentraciones (0.1 ; 1 y 10 µ?). Se cubrieron las placas y se sometieron a mezcla con torbellino moderado en una mezcladora Lab-Line™ Titer Píate Shaker, durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas filtro Packard UniFilter™ GF/C se remojaron durante por lo menos 1 hora en polietilenimina al 0.1 %. Las membranas incubadas se cosecharon usando un cosechador Packard FilterMate™ Universal Harvester, y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 µ? de Tris, 50 mM-HCI helado, pH 7.5; MgCI2, 10 mM; EGTA, 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo MicroScintI 20 (25 µ?) a cada receptáculo, y las placas se sometieron a recuento en un contador de centelleo Packard TopCount™ Microplate Scintillation Counter. Se definió la unión específica como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de un exceso (50 µ?) de haTRAP no marcado. Se calculó el porcentaje de inhibición de la unión de [3H]haTRAP a receptores de trombina, por un compuesto, a partir de la siguiente relación: Inhibición = Unión total - Unión en presencia de un compuesto de ensayo Unión total - Unión no especifica Materiales A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 fueron sintetizados de manera rutinaria por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos fue de >95%. El gas tritio (97%) se obtuvo de EG&G Mound, Miamisburg, Ohio. El gas posteriormente se cargó y se almacenó en un instrumento IN/US Systems Inc. Trisorber. El cóctel de centelleo MicroScint™ 20 se obtuvo de Packard Instruments Co.
Ensayo de unión de receptor CB? canabinoideo Se llevó a cabo la unión al receptor CB2 canabinoideo humano, usando el procedimiento de Showalter y col. (1996, J. Pharmacol. Exp. Ther., 278 (3); 989-99), con modificaciones menores. Todos los ensayos se efectuaron en un volumen final de 100 ul. Los compuestos de ensayo se resuspendieron hasta 10 mM en DMSO; a continuación, se diluyeron sucesivamente en Tris, 50 mM, pH 7.1 ; MgCI2, 3 mM; EDTA, 1 mM; DMSO al 50%. Luego se transfirieron alícuotas (10 ul) de cada muestra diluida a receptáculos individuales de una placa de microvaloración de 96 receptáculos. Se resuspendieron las membranas de células CHO/Ki transfectadas con CB2 humano (Receptor Biology, Inc.) en regulador de unión (Tris, 50 mM, pH 7.1 ; MgCI2, 3 mM; EDTA, 1 mM; albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos al 0.1 %); a continuación, se agregaron a la reacción de unión (-15 ug en 50 ul por ensayo). Las reacciones se iniciaron con la adición de [3H] CP-55, 940 diluido en regulador de unión (actividad específica = 180 Ci/mmoles; New England Nuclear, Boston, Mass.). La concentración final de ligando en la reacción de unión fue de 0.48 nM. Luego de la incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, las membranas se cosecharon mediante filtración a través de placas filtro GF-C previamente tratadas (polietilenimina al 0.5%; Sigma P-3143) (Unifilter-96, Packard), usando un cosechador de células de 96 receptáculos TomTec™ Mach 3 U (Hamden, Ct.). Las placas se lavaron 10 veces con 100 ul de regulador de unión, y las membranas se dejaron secar al aire. Se cuantificó la radiactividad sobre las membranas luego de la adición de líquido de centelleo Packard Omniscint™ 20, usando un contador de centello y luminiscencia TopCount™ NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter (Packard, Meriden, Ct.). Se efectuó el análisis de regresión no lineal usando Prism™ 20b (GraphPad Software, San Diego, CA).
Empleando los procedimientos de ensayo descritos anteriormente, se halló que los compuestos representativos de la Fórmula I tenían valores K¡ para el receptor de trombina que oscilaban de aproximadamente 3 nM a aproximadamente 20 nM, y valores IC50 para el receptor de trombina que oscilaban de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 70 nM, como se muestra en el Cuadro I a continuación.
CUADRO 1

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural I: o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato o éster de dichos compuestos, donde: representa un enlace doble o un enlace simple, conforme a lo permitido por el requisito de valencia; con la condición de que R10 o R11 estén ausentes cuando el carbono al cual R10 o R11 están unidos sea parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-0-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(0)NR6-, -NR6C(O)- , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C5(CH2)n5, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son, independientemente, 0-2, y R12 y R12a se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; E, F, G, Z, y J se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en ~N(R1)-, NR2, -(CR1R2)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- con las condiciones de que la selección de E, F, G, Z y J no provoque átomos de oxígeno o azufre adyacentes, y de que por lo menos aparezca un átomo de carbono entre dichos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; X es -CH- o cada n es 0; 1 ó 2, con la condición de que todas las variables n no puedan ser 0; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos, compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; con la condición de que no hay átomos de oxigeno o azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático; donde un nitrógeno de anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B por un miembro de anillo de átomo de carbono, y donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 porciones W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo o alquinilo; heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo o alquinilo; R21-arilalquilo, R21-aril-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, di-(alquil)-aminoalquilo, tioalquilo, alcoxi, alqueniloxi, halógeno, -NR4R5, -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, alquiltio, -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenilo, fenoxialquilo, -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenilo,-OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17¡ arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3l -OH, alquilamino-, di- (alquil)amino-, -NR25R26alquilo-, hidroxialquilo-, -C(O)OR17, -COR17, - NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)- NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13; o alquilo opcionalmente sustituido con - NR1R2, -NR1COR2, -NR CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, - NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo, -S(O)2-alquilo, -C(O)NR4R5 o heteroarilo; donde los carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar, de manera opcional, un anillo con 1 2 un grupo metilendioxi; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amina, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN y tioalquilo; o R1 y R2, cuando están unidos a nitrógeno, tomados juntos, forman un anillo heterocidico, mono- o bicíclico, de 4 a 10 átomos, con 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -N- , -S-, -S(O)-, -S(O)2- y con la condición de que los átomos de anillo S y O no se encuentren adyacentes entre si, donde dicho anillo heterocidico está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de modo independiente de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R3 es R1 , fluoralcoxi, difluoralcoxi, trifluoralcoxi, cicloalquiloxi, alqueniloxi, alcoxi, arilalcoxi, arilalqueniloxi, heteroarilalcoxi, heteroarilalqueniloxi, hidroxialcoxi, 6 alcoxialcoxi, aminoalcoxi, ariloxi o tioalcoxi; R es hidrógeno, alquilo o fenilo; R es hidrogeno o alquilo; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halógeno, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 y -(CH2)n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(0)OR16b, (CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR R5, -(CH2)n6NHS02R16, (CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo; o R4 y R5 juntos pueden formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, donde dicho anillo formado por R4 y R5 está opcionalmente sustituido con =0, OH, OR1 o -C(O)OH; o R 3 y R14 tomados juntos forman un anillo espirociclico o heteroespirocíclico de 3 a 6 átomos de anillo, donde dicho anillo heteroespirocíclico contiene 2 a 5 átomos de carbono de anillo y 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo 16 que consiste en O, S y N; R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R 6a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrógeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo-, R22-0-C(0)-alquilo-, cicloalquilo, R2 -arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halo, alquinilo, alquinilo sustituido con halo, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquilo-, (R21-heterocicloalquil)-alquilo-, R28R29N-alquilo-, R28R29N-C(O)-alquilo-, R28R 9N-C(O)0-alquilo-, R28OC(0)N(R29)-alquilo-, R28S(0)2N(R29)-alquilo-, R28R29N-C(O)-N(R29)-alquilo-, R28R29N-S(0)2N(R29)-alquilo-, R28-C(0)N(R29)-alquilo-, R28R 9N-S(0)2-alquilo-, HOS(0)2-alquilo-, (OH)2P(O)2-alquilo-, R28-S-alquilo-, R28-S(O)2-alquilo- o hidroxialquilo; R1? se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 Y R19 son hidrógeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(O)2-alquilo, -C(NH)NR R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas de cicloalquilo, halógeno, hidroxi, -NR R2, -NR1C(0)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(0)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR R2, -C(0)OH, -C(0)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico, mono- o bicíclico, de 4 a 10 átomos, que tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y -C(O)-, con la condición de que los átomos S y O no se encuentren adyacentes entre sí; donde el anillo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(02)NR1R2, - C(O)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, - NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(0)2R2, -NR1S(0)2NR R2, -C(0)OR1 o - CONR1R2; R2 es 1 a 3 porciones, y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, - NR25R26alquilo-, hidroxialquilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 y -CONR4 R5; o dos porciones R2 adyacentes 22 pueden formar un grupo metilendioxi; R es hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16 -CONR18R19. -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 o -C(O)OR27; R23 es donde R y R se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido con R37, donde R37 se selecciona del grupo que consiste en HO-, HS-, CH2S-, -NH2, fenilo, p- hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo; haloalquilo; alquenilo; haloalquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, - NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 y -CONR1R2; arilo; aralquilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR R2, -NR C(O)OR2, -NR1S(02)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y -S03H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones, y cada R27 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, donde R27 está opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halógeno y alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y haloalquilo; o R28 y R29 tomados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirociclico que tiene 3 a 6 átomos de anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R34-alquilo, R34-alquenilo, R34-alquinilo, R 0-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi, R42-cicloalquilo-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q, expuesta a continuación: donde: R es hidrógeno, OH, alcoxi, halógeno o haloalquilo; Q es arilo R-sustituido fusionado, heteroarilo R-sustituido, anillo heterocíclico R- sustituido de 4 a 8 átomos, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S, S(O), S(O)2 y NR22, con la condición de que S y O no puedan ser adyacentes entre sí; o Q es donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R1 y -OR1 , siempre que cuando el anillo Q es aromático y los átomos de carbono que portan R10 y R11 están conectados por un doble 10 1 1 enlace, R y R están ausentes; R es 1 a 5 porciones, y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -COR16, - C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR 6COR16a, -NR 6C(O)OR16a, - NR16CONR4R5, -NR16S(02)NR4R5, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; R34 es 1 a 3 porciones, y cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OH, alcoxi, R47-arilo, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, heterocicloalquilo, R39-cicloalquilo, R39-cicloalquenilo, -OC(O)R43, -C(0)OR43, -C(O)R43, -C(0)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(0)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R34-alqueniloxi, R34-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-cicloalqueniloxi, R42-cicloalquilo-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17)¡ R38 es 1 a 3 porciones, y cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, heterocicloalquilo, halógeno, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, haloalquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y R52-heteroarilo¡ o dos grupos R38 en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R39 es 1 a 3 porciones, y cada R39 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alcoxi, R40 es 1 a 3 porciones, y cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R4 -alquilo, R41-alquenilo y R41-alquinilo; R4 es hidrógeno, -OH o alcoxi; R42 es 1 a 3 porciones, y cada R42 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, alcoxi y halógeno; R43, R44 y R45 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, R38-arilalquilo, R46- cicloalquilo, R cicloalquilalquilo, R -arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo; R46 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi; R47 es 1 a 3 porciones, y cada R47 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -OH, halógeno, -CN, alcoxi, trihaloalcoxi, alquilamino, di(alquil)amino, -OCF3, hidroxialquilo, -CHO, -C(O)alquilamino, -C(O)di(alquil)amino, -NH2, - NHC(O)alquilo y -N(alquil)C(0)alquilo; R48 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo o trifluoralquilo; R49 y R50 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo; o R49 y R50 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2-NR39-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R5 y R52 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, aralquilo, fenilo y cicloalquilo; o R51 y R52 en el grupo -NR39C(O)R40, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman una lactama cíclica que tiene 5 a 8 miembros de anillo; R53 es hidrógeno, alcoxi, -SOR16, -SO2R17, - C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo, halógeno, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, tioalquilo, alcoxialquilo o 54 alquilaminoalquilo; y R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; trifluoralquilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, - NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, - C(0)OH, -C(O)OR1 y -CONR R2; alquenilo; alcoxi; arilalquilo; arilalquenilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxi; alcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; arilo; heteroarilo; tioalquilo y alquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en urea, sulfonamida, carboxamida, ácido carboxílico, éster carboxílico y sulfonil urea. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R32 y R33 se combinan para formar la estructura de anillo Q. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es A.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es D. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente alquilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, son independientemente metilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es piridilo no sustituido. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es piridilo sustituido con W, donde dicho W es arilo sustituido con por lo menos un -CN o por lo menos un halógeno. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het es piridilo sustituido con W, donde dicho W es fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos una porción, que puede ser la misma o diferente, donde dicha porción se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN o halógeno. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque En es N(R1)-, -CH2-, -O-, o en donde n es 1. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Fn es N(R1)-, NR2, -O-, o en donde n es 1. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Gn es donde R6 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo ( fenilo, y además, donde n es 1. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Gn es G0. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Zn es donde n es 1. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Zn es -CH2-, donde n es 1. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Jn es -CH2-, donde n es 1. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es 21 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , y un portador aceptable para uso farmacéutico. 22. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para la inhibición de receptores de trombina en un mamífero. 23. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, trastornos relacionados con la angiogenia, arritmia, dolencia o enfermedad cardiovascular o circulatoria, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, glomerulonefritis, accidente cerebrovascular trombótico, accidente cerebrovascular tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trombosis venosa profunda, tromboembolia venosa, enfermedad cardiovascular asociada con la terapia de reemplazo hormonal, síndrome de coagulación intravascular diseminada, infarto cerebral, migraña, disfunción eréctil, artritis reumatoide, reuma, astrogliosis, trastorno fibrótico del hígado, riñon, pulmón o tracto intestinal, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, homeostasis vascular renal, isquemia renal, inflamación de la vejiga, diabetes, neuropatía diabética, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, nefritis, cáncer, melanoma, carcinoma de célula renal, neuropatía, tumores malignos, enfermedades, afecciones o lesiones neurodegenerativas y neurotóxicas, enfermedad de Alzheimer, afección o enfermedad inflamatoria, asma, glaucoma, degeneración macular, soriasís, trastornos de disfunción endotelial del hígado, riñon o pulmón, trastornos inflamatorios de los pulmones y el tracto gastrointestinal, enfermedades o afecciones del tracto respiratorio, fibrosis por radiación, disfunción endotelial, enfermedades o heridas periodontales, lesión de la médula espinal, o un síntoma o una consecuencia de dicha lesión, en un mamífero. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la afección o enfermedad inflamatoria es síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, nefritis, o trastorno inflamatorio o proliferativo inducido por la radiación o quimioterapia, del tracto gastrointestinal, pulmón, de la vejiga urinaria o de otro órgano. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la afección o enfermedad del tracto respiratorio es obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma, asma crónica, bronquitis o enfermedad crónica de las vías respiratorias. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el cáncer es carcinoma de célula renal o un trastorno relacionado con la angiogenia. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Wilson. 28 - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento también está adaptado para ser administrable con por lo menos dos agentes terapéuticamente eficaces. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento también está adaptado para ser administrable con por lo menos un agente cardiovascular adicional. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde los agentes cardiovasculares adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de la ciclooxigenasa, antagonistas de la angiotensina, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria. 31 - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde los agentes cardiovasculares adicionales se seleccionan del grupo que consiste en aspirina, cangrelor, clopidogrel bisulfato, parsugrel y fragmin. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y clopidogrel bisulfato. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde los agentes cardiovasculares adicionales son aspirina y parsugrel. 34. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para la inhibición de receptores canabinoideos en un mamífero. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma aislada. 37. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos en tejido no maligno en un paciente. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde la toxicidad inducida por la radiación o por agentes químicos es una o más de: fibrosis intestinal, neumonía, mucositis intestinal, mucositis oral, síndrome de radiación intestinal o manifestaciones patofisiológicas de la exposición intestinal a la radiación. 39. - El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula I, en la fabricación de un medicamento útil para la reducción de la lesión de radiación estructural en un paciente que será expuesto, que es expuesto actualmente o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación; para la reducción de la inflamación en un paciente que será expuesto, que es expuesto actualmente o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación; para la reestructuración de tejido adverso en un paciente que será expuesto, que es expuesto actualmente o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación; o para la reducción de los efectos fibroproliferativos de tejido en un paciente que será expuesto, que es expuesto actualmente o que ha sido expuesto a la toxicidad química o por radiación. 40.- El uso de por lo menos un compuesto de la fórmula I, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular en un paciente que sufre de dicho trastorno. 41. - El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el trastorno de proliferación celular es cáncer de páncreas, glioma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer tiroideo, cáncer de pulmón, melanoma o cáncer de estómago. 42. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde el glioma es un astrocitoma anaplásico o un glioblastoma multiforme.
MX2009000107A 2006-06-29 2007-06-27 Antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos. MX2009000107A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81730206P 2006-06-29 2006-06-29
PCT/US2007/014938 WO2008005262A1 (en) 2006-06-29 2007-06-27 Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009000107A true MX2009000107A (es) 2009-01-23

Family

ID=38606831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009000107A MX2009000107A (es) 2006-06-29 2007-06-27 Antagonistas del receptor de trombina biciclicos y triciclicos sustituidos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8022088B2 (es)
EP (1) EP2032560B1 (es)
JP (1) JP2009542662A (es)
KR (1) KR20090031544A (es)
CN (1) CN101506198A (es)
AR (1) AR061664A1 (es)
AU (1) AU2007269830A1 (es)
CA (1) CA2655720A1 (es)
IL (1) IL196095A0 (es)
MX (1) MX2009000107A (es)
TW (1) TWI327142B (es)
WO (1) WO2008005262A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090074219A (ko) * 2006-10-04 2009-07-06 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 비사이클릭 및 트리사이클릭 유도체
BRPI1010024A2 (pt) 2009-06-05 2019-09-24 Link Medicine Corp derivados de aminopirrolidinona e uso dos mesmos
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
EP2822557B1 (en) 2012-03-06 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
TWI586378B (zh) 2012-03-13 2017-06-11 瑞斯比維特有限公司 新穎醫藥調配物
TW201522341A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Respivert Ltd 化合物
AR095353A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Respivert Ltd Compuesto
EP3035928B1 (en) 2013-08-22 2023-10-18 Merck Sharp & Dohme LLC 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015026693A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
EP3035930A4 (en) 2013-08-22 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016114386A1 (ja) * 2015-01-15 2016-07-21 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 進行型免疫性脱髄疾患治療剤
CN107660205B (zh) 2015-04-03 2021-08-27 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
TWI828027B (zh) 2016-03-28 2024-01-01 美商英塞特公司 作為tam抑制劑之吡咯并三嗪化合物
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2021300429A1 (en) 2020-07-02 2023-02-16 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
CN111825620B (zh) * 2020-07-17 2022-02-15 河南科技大学 一种氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法与应用
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US6303646B1 (en) * 1999-08-09 2001-10-16 Zhimin Lu Cancer treatment with Gö 6976
EP1294714B1 (en) 2000-06-15 2007-08-01 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US7488742B2 (en) 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
IL160918A0 (en) 2001-10-18 2004-08-31 Schering Corp Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
MXPA04010308A (es) 2002-04-16 2005-02-03 Schering Corp Antagonistas del receptor de trombina triciclico.
JP4558788B2 (ja) * 2004-05-28 2010-10-06 シェーリング コーポレイション トロンビンレセプターアンタゴニストとしての条件付きヒンバシンアナログ

Also Published As

Publication number Publication date
IL196095A0 (en) 2009-09-01
JP2009542662A (ja) 2009-12-03
EP2032560B1 (en) 2013-05-01
EP2032560A1 (en) 2009-03-11
US20080004318A1 (en) 2008-01-03
CN101506198A (zh) 2009-08-12
AR061664A1 (es) 2008-09-10
TW200808749A (en) 2008-02-16
TWI327142B (en) 2010-07-11
WO2008005262A1 (en) 2008-01-10
KR20090031544A (ko) 2009-03-26
US8022088B2 (en) 2011-09-20
AU2007269830A1 (en) 2008-01-10
CA2655720A1 (en) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2032560B1 (en) Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
US7888377B2 (en) Monocyclic and bicyclic himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
EP2069326B1 (en) Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
EP1863778B1 (en) Spirocyclic thrombin receptor antagonists
US7888369B2 (en) Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists
EP2266976B1 (en) Fused ring thrombin receptor antagonists
MX2008008349A (es) Derivados de oxazoloisoquinolina como antagonistas del receptor de trombina

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal