JP6174489B2 - 高可溶性レプチン - Google Patents
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Description
本願は、2010年9月28日出願の米国特許出願第61/387,402号および2010年12月10日出願の米国特許出願第61/422,091号の優先権を主張するものであり、前記特許出願の開示は出典明示により本明細書に援用されている。
配列表
本願には配列表が含まれ、これは、EFS-Webを使ってASCIIフォーマットで提出されたものであり、引用により、その全体が本明細書に組み込まれる。2011年10月27日に作成された前記ASCIIコピーは、1317WO1.txtという名称で、サイズは159,244バイトである。
「肥満」および「過体重」は、通常予測される体重より重い体重を有する哺乳動物を指し、例えば、外見、当該技術分野において公知のボディーマス指数(BMI)、ウエスト周囲径とヒップ周囲径の比、皮下脂肪厚、ウエスト周囲径、およびこれらに類するものによって判定することができる。米国疾病管理予防センター(The Centers for Disease Control and Prevention:CDC)は、過体重を25から29.9のBMIを有する成人と定義しており、肥満を30以上のBMIを有する成人と定義している。肥満判定のためのさらなる測定基準が存在する。例えば、CDCは、1.0より大きいウエスト対ヒップ比を有する人は過体重であると述べている。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(この式中のポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号1)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号2)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号3)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、(式中、ポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号4)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号5)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号6)。
VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号7)。
MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号8)。
VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC(式中、ポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号9)。
MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、(式中、ポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号10)。
MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGY STEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号11)
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(式中、ポジション27のXaaは、TまたはAであり;およびポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号12)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(この式中のポジション28のXaaは、TまたはAであり;およびポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない)(配列番号13)。
VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号14)。
MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号15)。
VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号16)。
MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号17)。
ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号18)。
MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号19)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号20)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号21)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号22)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号23)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号24)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号25)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号26)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号27)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号28)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号29)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号30)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号31)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号32)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号33)。
MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号34)
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号35)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号36);これに20キロダルトン(kDa)PEG部分がポジション78のシステイン残基を介して結合されている。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号37)。
D41E、H98S、W101Q、D109E、G113E、M137I、W139QおよびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号38)。
H98S、W101Q、A102T、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号39)。
H98S、W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号40)。
W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号41)。
H98S、W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号42)。
W101Q、G113E、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号43)。
H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号44)。
H98S、W101Q、D109E、G113E、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号45)。
W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号46)。
W101Q、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号47)。
H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号48)。
H98S、W101Q、A102T、G113E、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号49)。
W101Q、G113E、およびW139Q:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号50)。
W101Q、G113E、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPEC(配列番号51)。
II.キメラポリペプチド
A.ヒトへリックス1が組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号52)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号53)。
B.ヒトへリックス2が組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸50−65がメトレレプチンのアミノ酸52−67(へリックス2)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号54)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸50−65がメトレレプチンのアミノ酸52−67(へリックス2)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号55)。
C.ヒトへリックス3が組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(へリックス3)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号29)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(へリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号32)。
D.ヒトへリックス4が組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸120−141がメトレレプチンのアミノ酸122−143(へリックス4)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号56)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸120−141がメトレレプチンのアミノ酸122−143(へリックス4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号57)。
E.ヒトABループが組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号58)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号59)。
F.ヒトループ3−4が組み込まれているキメラポリペプチド
アミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号60)。
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号61)。
G.キメラ組み合わせポリペプチド
アミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号62)
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸72−93がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号63)
アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号64)
N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号65)
アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号66)
N末端メチオニンを有し、アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号67)
アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸120−141がメトレレプチンのアミノ酸122−143(ヘリックス4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号68)
N末端メチオニンを有し、アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸120−141がメトレレプチンのアミノ酸122−143(ヘリックス4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号69)
アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号70)
N末端メチオニンを有し、アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号71)
アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、アミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号72)
N末端メチオニンを有し、アミノ酸23−49がメトレレプチンのアミノ酸25−51(ABループ)でそれぞれ置換されており、アミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号73)。
アミノ酸30および3−22がメトレレプチンのアミノ酸32および5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号74)。
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および3−22がメトレレプチンのアミノ酸32および5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号75)。
アミノ酸30および50−65がメトレレプチンのアミノ酸32および52−67(へリックス2)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号76)。
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および50−65がメトレレプチンのアミノ酸32および52−67(へリックス2)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号77)。
アミノ酸30および71−92がメトレレプチンのアミノ酸32および73−94(へリックス3)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号30)。
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および71−92がメトレレプチンのアミノ酸32および73−94(へリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号33)。
アミノ酸30および120−141がメトレレプチンのアミノ酸32および122−143(へリックス4)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号78)。
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および120−141がメトレレプチンのアミノ酸32および122−143(へリックス4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号79)。
アミノ酸30および93−119がメトレレプチンのアミノ酸32および95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号80)。
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および93−119がメトレレプチンのアミノ酸32および95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号81)。
アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号82)
N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸3−22がメトレレプチンのアミノ酸5−24(ヘリックス1)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸72−93がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号83)
アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号84)
N末端メチオニンを有し、アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸71−92がメトレレプチンのアミノ酸73−94(ヘリックス3)でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93−119がメトレレプチンのアミノ酸95−121(ループ3−4)でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号85)
III.設計および生産方法
IV. 使用方法および疾患処置方法
V.アッセイ
VI.医薬組成物
A.方法
ラットアミリン:KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号86);
ヒトアミリン:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY(配列番号87);
プラムリンチド:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号88)。
ヒトカルシトニン:CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号89);
サケカルシトニン:CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(配列番号90);
ダバリンチド:KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号91)。
X'-Xaa1-Cys2-Asn3-Thr4-Ala5-Thr6-Cys7-Ala8-Thr9-Gln10-Arg11-Leu12-Ala13-Asn14-Phe15-Leu16-Val17-His18-Ser19-Ser20- Xaa21-Asn22-Phe23- Xaa24- Xaa25- Xaa26- Xaa27- Xaa28- Xaa29-Thr30- Xaa31-Val32-Gly33-Ser34-Asn35-Thr36-Tyr37-X(配列番号92)(I)。
式(I)中、X'は、水素、N末端キャッピング基、または持続時間向上部分へのリンカーである。Xaa1は、Lysまたは結合であり、Xaa21は、Lys、CysまたはAsnであり、Xaa24は、Lys、CysまたはGlyであり、Xaa25は、Lys、CysまたはProであり、Xaa26は、Lys、CysまたはIleであり、Xaa27は、Lys、CysまたはLeuであり、Xaa28は、Lys、CysまたはProであり、Xaa29は、Lys、CysまたはProであり、およびXaa31は、Lys、CysまたはAsnである。さらに式(I)に関して、変数Xは、C末端官能基(例えば、C末端キャップ)を表す。Xは、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換シクロアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換アラルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アラルキルオキシ、またはヒドロキシルである。式(I)の残基1−37の配列を有するポリペプチド成分のC末端が官能基Xでキャップされている場合、Xは、好ましくはアミンであり、その結果、C末端アミドを形成する。一部の実施形態において、式(I)によるポリペプチド成分の中で、式(I)の残基1−37のアミノ酸の5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%またはさらに50%以下は、欠失または置換されている。一部の態様において、前記アミリン類似体成分は、式(I)に示すアミノ酸配列を基準にして0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはさらに16のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態において、前記アミリン類似体は、式(I)によるアミノ酸配列の残基1−37に関して定義された配列同一性を有する配列を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載するアミリン類似体(analgo)と式(I)の残基1−37の間の配列同一性は、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはさらにそれ以上である。一部の実施形態において、式(I)の残基1−37で示すアミノ酸の50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%またはさらにそれ以下が欠失していることがあり、または異なるアミノ酸で置換されていることがある。一部の実施形態において、配列同一性は、75%〜100%の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、75%〜90%の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、80%〜90%の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、少なくとも75%である。一部の実施形態において、前記アミリン類似体は、式(I)の残基1−37の配列を有する。
C.有効投薬量
D.毒性
大腸菌発現ベクターへのクローニングのために、市販のソフトウェアを使用してタンパク質配列を設計し、DNA配列に逆翻訳した。配列をオリゴヌクレオチドとして得、標準PCR増幅法を用いて互いに縫い合わせたか、または標準的な制限酵素を使用して既存の発現構築物からそれらを消化し、その後、互いに元どおりにライゲートした。対象となるタンパク質を発現する配列を、誘導発現のためのT7プロモーターをもつpET45に配置した。構築物をシークエンシングによって検証した後、ベクターDNAを精製し、発現宿主、典型的にはBL21(DE3)に形質転換した。単一コロニーを選択して、スターター培養物を4mL LB培地で約6時間増殖させた。900uLストックに100uLの80%グリセリンを添加することによってグリセリンストックを調製し、−80Cで保存した。所望により、500uLの非誘導試料をゲル分析用に確保した。125mLトンプソンフラスコの中で60uLのスターター培養物を使用して60mLの培養物(マジック培地)を接種し、30Cで一晩インキュベートした。250uLの試料を分析用に取り出した。回転沈降させ、細胞ペレットを後のプロセッシングのために冷凍した。
下記の表3に示すように、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、A100(化合物37、配列番号24)と比較して同等の、およびさらには優れていることもある特性を有する。これらの特性としては、レプチン結合活性、レプチン機能活性、およびマウスにおける食物摂取量などの生物学的特性、ならびに中性pHでの溶解度などの薬学的特性が挙げられる。
下記の表4に示すように、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、A100(化合物37、配列番号24)と比較して同等の、およびさらには優れていることもある物理的安定性を有する。次の緩衝液:10mMグルタミン酸、2%グリシン、1%スクロース、0.01% Tween 20、pH 4.25中で化合物を製剤化し、37℃で保存した。試料をT=0、2、5、7および14日目に抜き取り、視覚分析、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、UV分光法および動的光散乱(DLS)によって試験した。表4に示すように、キメラポリペプチドは、化合物37と比較して同等または優れた純度および効力を有する。
**T=0に対して正規化したRP−HPLC純度
***UV効力−LC純度(全可溶率−可溶率)
方法。C57BL6雌マウスおよびそれらの餌を毎日、消灯の3時間前に計量した。第0、1、2および3日の計量直後に、マウスに、1×PBS中のレプチン化合物または突然変異体を皮下注射した。点は、n=4ケージ(3マウス/ケージ)の平均±標準偏差を表す。各群(n=12/群)を次のうちの一つを受けるように割り当てた:ビヒクル;0.1mg/kgの化合物41;0.3mg/kgの化合物41;1mg/kgの化合物41;3mg/kgの化合物41;5mg/kgの化合物41;10mg/kgの化合物41。 食物摂取量および体重変化(%ビヒクル補正)を4日間モニターし、示すとおり(図1Aおよび1B)の結果を記録した。点は、n=4ケージ(3マウス/ケージ)の平均±標準偏差を表す。投与化合物:ビヒクル(黒丸);0.1mg/kgの化合物41(下向き三角);0.3mg/kgの化合物41(白菱形);1mg/kgの化合物41(白丸);3mg/kgの化合物41(上向き三角);5mg/kgの化合物41(ばつ印);10mg/kgの化合物41(黒菱形)。
方法。C57BL6雌マウスおよびそれらの餌を毎日、消灯の3時間前に計量した。第0、1、2および3日の計量直後に、マウスに、1×PBS中のレプチン化合物または突然変異体を皮下注射した。点は、n=4ケージ(3マウス/ケージ)の平均±標準偏差を表す。各群(n=12/群)を次のうちの一つを受けるように割り当てた:ビヒクル;0.1mg/kgの化合物42;0.3mg/kgの化合物42;1mg/kgの化合物42;3mg/kgの化合物42;5mg/kgの化合物42;10mg/kgの化合物42。 食物摂取量および体重変化(%ビヒクル補正)を4日間モニターし、示すとおり(図2Aおよび2B)の結果を記録した。点は、n=4ケージ(3マウス/ケージ)の平均±標準偏差を表す。投与化合物:ビヒクル(黒丸);0.1mg/kgの化合物42(上向き三角);0.3mg/kgの化合物42(上向き三角);1mg/kgの化合物42(黒四角);3mg/kgの化合物42(バーの上下に点);5mg/kgの化合物42(ばつ印);10mg/kgの化合物42(バーの上に点)。
IX.非公式配列表
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、(式中、ポジション28のXaaは、Qであるか不存在である)(配列番号1)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号2)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号3)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、(式中、ポジション29のXaaは、Qであるか不存在である(配列番号4)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号5)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号6)。
VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号7)。
MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号8)。
VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、(式中、ポジション28のXaaは、Qであるか不存在である(配列番号9)。
MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、(式中、ポジション29のXaaは、Qであるか不存在である(配列番号10)。
MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGY STEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号11)
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(式中、ポジション27のXaaは、TまたはAであり;およびポジション28のXaaは、Qであるか不存在である)(配列番号12)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(式中、ポジション28のXaaは、TまたはAであり;およびポジション29のXaaは、Qであるか不存在である)(配列番号13)。
VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号14)。
MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号15)。
VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号16)。
MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号17)。
ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号18)。
MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号19)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号20)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号21)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号22)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号23)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号24)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号25)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号26)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号27)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号28)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号29)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号30)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号31)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号32)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号33)。
MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号34)
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号35)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号36)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号37)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号38)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号39)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号40)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号41)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号42)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号43)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号44)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号45)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号46)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号47)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号48)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号49)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号50)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPEC(配列番号51)。
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号52)。
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号53)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号54)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号55)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号56)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号57)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号58)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号59)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号60)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号61)。
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号62)
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号63)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号64)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号65)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号66)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号67)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号68)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号69)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号70)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号71)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号72)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号73)。
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号74)。
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号75)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号76)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号77)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号78)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC(配列番号79)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号80)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号81)。
PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号82)
MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号83)
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号84)
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号85)
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号86);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY(配列番号87);
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号88)。
CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号89);
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(配列番号90);
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号91)。
X'-Xaa1-Cys2-Asn3-Thr4-Ala5-Thr6-Cys7-Ala8-Thr9-Gln10-Arg11-Leu12-Ala13-Asn14-Phe15-Leu16-Val17-His18-Ser19-Ser20- Xaa21-Asn22-Phe23- Xaa24- Xaa25- Xaa26- Xaa27- Xaa28- Xaa29-Thr30- Xaa31-Val32-Gly33-Ser34-Asn35-Thr36-Tyr37-X(配列番号92)
CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号93)
KCNTATCATQRLANFLVRSSKNLGPVLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号94)
CNTATCATQRLANFLVRSSKNLGPVLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号95)
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPKLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号96)
CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPKLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号97)
KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTKVGSNTY-NH2(配列番号98)
CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTKVGSNTY-NH2(配列番号99)
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2(配列番号100)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2(配列番号101)
CNTATCATQRLANFLVHSSKNFGPILPPTNVGSNTY-NH2(配列番号102)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPKLPPTNVGSNTY-NH2(配列番号103)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTKVGSNTY-NH2(配列番号104)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFKPILPPTNVGSNTY-NH2(配列番105)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGKILPPTNVGSNTY-NH2(配列番号106)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPIKPPTNVGSNTY-NH2(配列番号107)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILKPTNVGSNTY-NH2(配列番号108)
CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPKTNVGSNTY-NH2(配列番号109)
Claims (22)
- ポリペプチドが、配列番号32、配列番号33、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号71、配列番号73、および配列番号81から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、かつレプチン結合活性およびレプチン機能活性を有する、ポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号55のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号57のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号59のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号61のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号65のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号67のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号71のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号73のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが、配列番号81のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載のポリペプチドと医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 対象の疾患または障害を処置するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン病から成る群より選択される疾患または障害である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患または糖尿病である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、肥満である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、リポジストロフィーまたはレプチン欠損症である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、高脂血症である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項16に記載の医薬組成物。
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