JP6174156B2 - オスペミフェンの製造方法 - Google Patents
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Description
(a)式(III)
の化合物を、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応させ、式(IV)
の化合物を生成すること、および
(b)式(IV)の化合物を塩酸で処理し、式(V)
の化合物を生成すること、および
(c)式(V)(式中、Rは上述のとおりである)の化合物のエステル結合を切断し、式(I)の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
の化合物は、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応し、式(IV)
の化合物を生成する。
の化合物を、2−フェニル酢酸と反応させることにより適切に製造することができる。通常、反応は、ポリリン酸(PPA)などのブレンステッドの酸によって触媒される。したがって、温めたPPAに式(VI)の化合物および2−フェニル酢酸が添加される。約3時間攪拌した後、水が加えられ、混合物はさらに約2時間室温で撹拌される。式(II)の沈殿した化合物は、ろ過、洗浄、そして乾燥され、所望により、ヘキサン/イソプロパノール(1:1)などの適切な溶媒から再結晶される。
2−フェノキシエタノール(50g、0.362mol)を、ジクロロメタン(500ml)に溶解し、溶液を0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(101ml、0.724mol)を冷却した溶液に加え、温度を5℃より低く維持しながら塩化ピバロイル(53.5ml、0.434mol)を加えた。添加後、混合物を5℃で30分間撹拌し、室温で12時間攪拌した。反応を1M HCl溶液(300ml)の添加によりクエンチし、しっかりと攪拌した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液(2×150ml)、水(1×100ml)およびブライン(1×100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させ、表題の化合物(76.78g、0.345mol、95%)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.31-7.27(2H, m, ArH), 6.96-6.93(3H, m, ArH), 4.34(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.19(2H, m, ArOCH2CH2), 1.13(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 177.7, 158.7, 130.1, 121.1, 114.9, 66.1, 62.9, 38.5, 27.6.
ポリリン酸(PPA)(250g)を反応容器に入れ、機械的に攪拌しながら50℃(浴温)に温めた。2−フェニル酢酸(30.6g、0.225mol)をPPAに加え、その後2−フェノキシエチルピバル酸エステル(50g、0.225mol)を加えた。3時間後、TLCおよびHPLCが完全な変換を示し、水(1000ml)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、水(300ml)で洗浄した。真空下で乾燥後、粗生成物(65g)をヘキサン/i−PrOH 1:1で再結晶し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(51.49g、0.151mol、67%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.02(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.32-7.22(5H, m, ArH), 7.07(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.31(2H, s, ArCH2CO), 4.3(2H, m, ArOCH2CH2), 1.12(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 196.4, 177.7, 162.6, 135.8, 131.2, 129.9, 129.8, 128.7, 126.8, 114.8, 66.5, 62.7, 44.8, 38.6, 27.2.
2−(4−(2−フェニルアセチル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(15g、44.1mmol)を窒素を吹き込んだトルエン(150ml)に溶解し、窒素雰囲気下で10分間、室温で撹拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.496g、4.41mmol)触媒を撹拌した溶液に加え、その後、50%NaOH溶液(60ml、1137mmol)を加えた。二相系を10分間しっかり撹拌した。1−ブロモ−2−クロロエタン(9.17ml、110mmol)をトルエン(35ml)に溶解し、撹拌反応混合物に滴下した。12時間後、出発原料が消費され、水(100ml)を添加した。相を分離し、水層をトルエン(50ml)で抽出した。合わせたトルエン相を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、トルエンを真空下で除去した。表題の粗化合物(15.39g、42mmol、95%)を、15%のO−アルキル化副生成物の混じった粘性の茶色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.80(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.26-7.16(5H, m, ArH), 6.77(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, t, J=4.8Hz, CH2CH2OPiv), 4.15(2H, t, J=5.0Hz, ArOCH2CH2), 1.60(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.32(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 198.6, 178.9, 162.1, 141.7, 132.3, 130.2, 129.1, 127.9, 126.8, 114.2, 67.0, 62.8, 39.2, 35.0, 27.5, 16.1.
粗2−(4−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(15.3g、41.8mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌しながらテトラヒドロフラン(THF)(200ml)に溶解した。塩化フェニルマグネシウムの1M THF溶液(35.5ml、71mmol)を、溶液に室温で滴下した。添加後、反応を60℃まで温め、この温度で2時間保持した。反応を飽和NH4Cl溶液(300ml)の添加によりクエンチした。5%HCl溶液でpHを4に調整し、THF相を分離した。水相をジクロロメタン(2×75ml)で抽出し、THF相と合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させ、粗シクロプロピルカルビノール中間体(21g)を開環工程に直接送った。粗シクロプロピルカルビノール中間体を、ジクロロメタン(DCM)(150ml)に溶解し、30%HCl溶液(120ml)で処理した。60分後、脱水および開環が完了し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(350)mlに注いだ。相を分離し、DCM相を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタノールに溶解し、40℃まで冷却し、結晶化させた。室温で攪拌(12時間)後、沈殿した表題の化合物をろ過し、冷MeOHで洗浄した。表題の化合物を、白色固体として得た(5.4g、11.7mmol、二工程を通じて28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39-7.13(6H, m, ArH), 6.79(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.56(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.31(2H, t, J=4.4Hz, CH2CH2OPiv), 4.04(2H, t, J=4.8Hz, ArOCH2CH2), 3.41(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 178.5, 156.8, 142.8, 141.6, 140.9, 135.3, 135.2, 131.7, 129.5, 129.4, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 113.6, 65.7, 62.7, 42.8, 38.7, 38.6, 27.1.
(Z)−2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エン−1−イル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(1g、2.16mmol)をTHF(8ml)に溶解し、その後MeOH(1ml)および水(1ml)を添加した。水酸化ナトリウム(0.1g、2.5mmol)を一度に加え、反応を室温で12時間攪拌した。反応完了後、混合物を水(20ml)およびEtOAc(20ml)との間に分配した。有機相を水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をi−PrOHから結晶化し、オスペミフェン(0.29g、35%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37(2H, t, J=8Hz, ArH), 7.29(3H, t, J=7.2Hz, ArH), 7.20(2H, t, J=7.6Hz, ArH), 7.16-7.13(3H, m, ArH), 6.80(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.57(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 3.94(2H, t, J=4.4Hz, ArOCH2CH2OH), 3.87(2H, m, ArOCH2CH2OH), 3.42(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 1.95(1H, t, J=6.4Hz, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):157.2, 143.2, 142.1, 141.3, 2 x 135.7, 132.2, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 113.9, 69.3, 61.8, 43.3, 39.0.
(Z)−2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エン−1−イル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(3.5g、7.56mmol)をトルエン(35ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で5分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液(THF中1M)(7.56ml、7.56mmol)を反応に滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。HPLCが完了を示した後、反応を飽和NH4Cl溶液(75ml)の添加によりクエンチした。さらにトルエン(30ml)を加え、相を分離した。有機相を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を90%MeOHから結晶化し、オスペミフェン(1.75g、61%)を白色固体として得た。
Claims (28)
- フェニルマグネシウムハロゲン化物が塩化フェニルマグネシウムである請求項1記載の方法。
- 式(V)の化合物が結晶化により単離される請求項1または2記載の方法。
- 式(V)の化合物が低級アルコールから結晶化される請求項3記載の方法。
- 式(V)の化合物がメタノールまたはエタノールからなる溶媒から結晶化される請求項4記載の方法。
- 工程(c)における式(V)の化合物のエステル結合の切断が、塩基触媒加水分解または還元的切断を用いて行われる請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 還元的切断が、水素化リチウムアルミニウムの存在下で行われる請求項6記載の方法。
- 生成された式(I)の化合物が結晶化により単離される請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、C1-5アルコールから、またはC1-5アルコールおよび水の混合物から結晶化される請求項8記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項10記載の方法。
- X1がハロゲンであり、かつX2がハロゲンである請求項12記載の方法。
- X1がBrであり、かつX2がClである請求項13記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項15記載の方法。
- 反応が、相間移動触媒の存在下で行われる請求項12〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAHS)である請求項17記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項19記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項20記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項22記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項23記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項25記載の化合物。
- Rがt−ブチルである請求項27記載の化合物。
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