JP2015533373A - オスペミフェンの製造方法 - Google Patents
オスペミフェンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015533373A JP2015533373A JP2015537313A JP2015537313A JP2015533373A JP 2015533373 A JP2015533373 A JP 2015533373A JP 2015537313 A JP2015537313 A JP 2015537313A JP 2015537313 A JP2015537313 A JP 2015537313A JP 2015533373 A JP2015533373 A JP 2015533373A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- butyl
- process according
- trimethylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(OCCOc(cc1)ccc1C(c1ccccc1)=C(CCCl)c1ccccc1)=O Chemical compound *C(OCCOc(cc1)ccc1C(c1ccccc1)=C(CCCl)c1ccccc1)=O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/297—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
(a)式(III)
の化合物を、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応させ、式(IV)
の化合物を生成すること、および
(b)式(IV)の化合物を塩酸で処理し、式(V)
の化合物を生成すること、および
(c)式(V)(式中、Rは上述のとおりである)の化合物のエステル結合を切断し、式(I)の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
の化合物は、フェニルマグネシウムハロゲン化物と反応し、式(IV)
の化合物を生成する。
の化合物を、2−フェニル酢酸と反応させることにより適切に製造することができる。通常、反応は、ポリリン酸(PPA)などのブレンステッドの酸によって触媒される。したがって、温めたPPAに式(VI)の化合物および2−フェニル酢酸が添加される。約3時間攪拌した後、水が加えられ、混合物はさらに約2時間室温で撹拌される。式(II)の沈殿した化合物は、ろ過、洗浄、そして乾燥され、所望により、ヘキサン/イソプロパノール(1:1)などの適切な溶媒から再結晶される。
2−フェノキシエタノール(50g、0.362mol)を、ジクロロメタン(500ml)に溶解し、溶液を0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(101ml、0.724mol)を冷却した溶液に加え、温度を5℃より低く維持しながら塩化ピバロイル(53.5ml、0.434mol)を加えた。添加後、混合物を5℃で30分間撹拌し、室温で12時間攪拌した。反応を1M HCl溶液(300ml)の添加によりクエンチし、しっかりと攪拌した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液(2×150ml)、水(1×100ml)およびブライン(1×100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させ、表題の化合物(76.78g、0.345mol、95%)を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.31-7.27(2H, m, ArH), 6.96-6.93(3H, m, ArH), 4.34(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.19(2H, m, ArOCH2CH2), 1.13(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 177.7, 158.7, 130.1, 121.1, 114.9, 66.1, 62.9, 38.5, 27.6.
ポリリン酸(PPA)(250g)を反応容器に入れ、機械的に攪拌しながら50℃(浴温)に温めた。2−フェニル酢酸(30.6g、0.225mol)をPPAに加え、その後2−フェノキシエチルピバル酸エステル(50g、0.225mol)を加えた。3時間後、TLCおよびHPLCが完全な変換を示し、水(1000ml)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、水(300ml)で洗浄した。真空下で乾燥後、粗生成物(65g)をヘキサン/i−PrOH 1:1で再結晶し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た(51.49g、0.151mol、67%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.02(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.32-7.22(5H, m, ArH), 7.07(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, m, CH2CH2OPiv), 4.31(2H, s, ArCH2CO), 4.3(2H, m, ArOCH2CH2), 1.12(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 196.4, 177.7, 162.6, 135.8, 131.2, 129.9, 129.8, 128.7, 126.8, 114.8, 66.5, 62.7, 44.8, 38.6, 27.2.
2−(4−(2−フェニルアセチル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(15g、44.1mmol)を窒素を吹き込んだトルエン(150ml)に溶解し、窒素雰囲気下で10分間、室温で撹拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.496g、4.41mmol)触媒を撹拌した溶液に加え、その後、50%NaOH溶液(60ml、1137mmol)を加えた。二相系を10分間しっかり撹拌した。1−ブロモ−2−クロロエタン(9.17ml、110mmol)をトルエン(35ml)に溶解し、撹拌反応混合物に滴下した。12時間後、出発原料が消費され、水(100ml)を添加した。相を分離し、水層をトルエン(50ml)で抽出した。合わせたトルエン相を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、トルエンを真空下で除去した。表題の粗化合物(15.39g、42mmol、95%)を、15%のO−アルキル化副生成物の混じった粘性の茶色の油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.80(2H, d, J=9.2Hz, ArH), 7.26-7.16(5H, m, ArH), 6.77(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.37(2H, t, J=4.8Hz, CH2CH2OPiv), 4.15(2H, t, J=5.0Hz, ArOCH2CH2), 1.60(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.32(2H, AB-系, J=4.4Hz, CH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 198.6, 178.9, 162.1, 141.7, 132.3, 130.2, 129.1, 127.9, 126.8, 114.2, 67.0, 62.8, 39.2, 35.0, 27.5, 16.1.
粗2−(4−(1−フェニルシクロプロパンカルボニル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(15.3g、41.8mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌しながらテトラヒドロフラン(THF)(200ml)に溶解した。塩化フェニルマグネシウムの1M THF溶液(35.5ml、71mmol)を、溶液に室温で滴下した。添加後、反応を60℃まで温め、この温度で2時間保持した。反応を飽和NH4Cl溶液(300ml)の添加によりクエンチした。5%HCl溶液でpHを4に調整し、THF相を分離した。水相をジクロロメタン(2×75ml)で抽出し、THF相と合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させ、粗シクロプロピルカルビノール中間体(21g)を開環工程に直接送った。粗シクロプロピルカルビノール中間体を、ジクロロメタン(DCM)(150ml)に溶解し、30%HCl溶液(120ml)で処理した。60分後、脱水および開環が完了し、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(350)mlに注いだ。相を分離し、DCM相を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびろ過後、溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰メタノールに溶解し、40℃まで冷却し、結晶化させた。室温で攪拌(12時間)後、沈殿した表題の化合物をろ過し、冷MeOHで洗浄した。表題の化合物を、白色固体として得た(5.4g、11.7mmol、二工程を通じて28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.39-7.13(6H, m, ArH), 6.79(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.56(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 4.31(2H, t, J=4.4Hz, CH2CH2OPiv), 4.04(2H, t, J=4.8Hz, ArOCH2CH2), 3.41(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.6Hz, ClCH2CH2), 1.17(9H, s, 3×Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm): 178.5, 156.8, 142.8, 141.6, 140.9, 135.3, 135.2, 131.7, 129.5, 129.4, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 113.6, 65.7, 62.7, 42.8, 38.7, 38.6, 27.1.
(Z)−2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エン−1−イル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(1g、2.16mmol)をTHF(8ml)に溶解し、その後MeOH(1ml)および水(1ml)を添加した。水酸化ナトリウム(0.1g、2.5mmol)を一度に加え、反応を室温で12時間攪拌した。反応完了後、混合物を水(20ml)およびEtOAc(20ml)との間に分配した。有機相を水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をi−PrOHから結晶化し、オスペミフェン(0.29g、35%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.37(2H, t, J=8Hz, ArH), 7.29(3H, t, J=7.2Hz, ArH), 7.20(2H, t, J=7.6Hz, ArH), 7.16-7.13(3H, m, ArH), 6.80(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 6.57(2H, d, J=8.8Hz, ArH), 3.94(2H, t, J=4.4Hz, ArOCH2CH2OH), 3.87(2H, m, ArOCH2CH2OH), 3.42(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 2.92(2H, t, J=7.2Hz, ClCH2CH2), 1.95(1H, t, J=6.4Hz, OH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm):157.2, 143.2, 142.1, 141.3, 2 x 135.7, 132.2, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 127.4, 127.0, 113.9, 69.3, 61.8, 43.3, 39.0.
(Z)−2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニルブト−1−エン−1−イル)フェノキシ)エチルピバル酸エステル(3.5g、7.56mmol)をトルエン(35ml)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で5分間撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液(THF中1M)(7.56ml、7.56mmol)を反応に滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。HPLCが完了を示した後、反応を飽和NH4Cl溶液(75ml)の添加によりクエンチした。さらにトルエン(30ml)を加え、相を分離した。有機相を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を90%MeOHから結晶化し、オスペミフェン(1.75g、61%)を白色固体として得た。
Claims (28)
- フェニルマグネシウムハロゲン化物が塩化フェニルマグネシウムである請求項1記載の方法。
- 式(V)の化合物が結晶化により単離される請求項1または2記載の方法。
- 式(V)の化合物が低級アルコールから結晶化される請求項3記載の方法。
- 式(V)の化合物がメタノールまたはエタノールからなる溶媒から結晶化される請求項4記載の方法。
- 工程(c)における式(V)の化合物のエステル結合の切断が、塩基触媒加水分解または還元的切断を用いて行われる請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 還元的切断が、水素化リチウムアルミニウムの存在下で行われる請求項6記載の方法。
- 生成された式(I)の化合物が結晶化により単離される請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、C1-5アルコールから、またはC1-5アルコールおよび水の混合物から結晶化される請求項8記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項10記載の方法。
- X1がハロゲンであり、かつX2がハロゲンである請求項12記載の方法。
- X1がBrであり、かつX2がClである請求項13記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項15記載の方法。
- 反応が、相間移動触媒の存在下で行われる請求項12〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 相間移動触媒が硫酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAHS)である請求項15記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項19記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項20記載の方法。
- Rがt−ブチル、アダマンチルまたは2,4,6−トリメチルフェニルである請求項2記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項23記載の方法。
- Rがt−ブチルである請求項25記載の化合物。
- Rがt−ブチルである請求項27記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261716171P | 2012-10-19 | 2012-10-19 | |
US61/716,171 | 2012-10-19 | ||
PCT/FI2013/000039 WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2013-10-17 | A process for the preparation of ospemifene |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015533373A true JP2015533373A (ja) | 2015-11-24 |
JP2015533373A5 JP2015533373A5 (ja) | 2016-11-04 |
JP6174156B2 JP6174156B2 (ja) | 2017-08-02 |
Family
ID=49554303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537313A Expired - Fee Related JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2013-10-17 | オスペミフェンの製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9321712B2 (ja) |
EP (1) | EP2909164A1 (ja) |
JP (1) | JP6174156B2 (ja) |
WO (1) | WO2014060639A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017159669A1 (ja) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | フェノキシエタノール誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2717546T3 (es) | 2014-12-29 | 2019-06-21 | Olon Spa | Proceso para la preparación de ospemifeno y fispemifeno |
US10138190B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of ospemifene |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10505079A (ja) * | 1994-09-07 | 1998-05-19 | オリオン−ユヒチュメ オユ | 骨粗鬆症の予防および治療のためのトリフェニルエチレン類 |
JP2003514786A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-22 | ホルモス メディカル コーポレーション | トリフェニルアルケン誘導体およびエストロゲン選択的受容体モジュレーターとしてのそれらの用途 |
JP2010518150A (ja) * | 2007-02-14 | 2010-05-27 | ホルモス メディカル リミテッド | 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法 |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2182786A (en) | 1938-09-14 | 1939-12-12 | Dow Chemical Co | Hydroxy-alkyl ethers of benzophenone |
US2831768A (en) | 1956-01-19 | 1958-04-22 | Eastman Kodak Co | Polymeric light-sensitive photographic elements |
US4117121A (en) | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of increasing bile flow and decreasing lipid levels |
CS196471B1 (cs) | 1977-11-28 | 1980-03-31 | Ivan Lukac | Nové p-acylované fenoxyetanoly |
US4656187A (en) | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
EP0072475B1 (de) | 1981-08-17 | 1986-08-20 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Carbaminsäureester, Verfahren zu deren Herstellung, Schädlingsbekämpfungsmittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie Verwendung solcher Verbindungen und Mittel zur Bekämpfung von Schädlingen |
FI77839C (fi) | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US5491173A (en) | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
US4625048A (en) | 1982-08-13 | 1986-11-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carbamic acid esters |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
US4935243A (en) | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
DE3936592A1 (de) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung und reinigung von 2-hydroxy-4-(2'-hydroxy-ethoxy)phenylarylketonen |
US5189212A (en) | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
US6096874A (en) | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
US5219548A (en) | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
AU664161B2 (en) | 1990-10-01 | 1995-11-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof |
US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
US5352699A (en) | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
US5446203A (en) | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
DE4335876A1 (de) | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US5604248A (en) | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
US5470883A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
FI100692B (fi) | 1994-05-24 | 1998-02-13 | Leiras Oy | Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä |
US5441986A (en) | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
US5658931A (en) | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
CA2206422A1 (en) | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis |
US5821254A (en) | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
GB9509572D0 (en) | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
DE19526146A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
DE19653736C2 (de) | 1996-12-12 | 2002-11-21 | Lancaster Group Gmbh | Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz |
GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Orion Yhtymo Oy | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
US6632447B1 (en) | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US6525084B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
US6245352B1 (en) | 1999-04-27 | 2001-06-12 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
MXPA02007165A (es) | 2000-01-28 | 2003-09-22 | Endorech Inc | Moduladores del receptor selectivo de estrogenos en combinacion con estrogenos. |
WO2001060775A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Appleton Papers Inc. | Process for preparing alkoxy or arylmethoxy aroxyethanes |
US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
FI111710B (fi) | 2001-05-04 | 2003-09-15 | Hormos Medical Oy Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi |
WO2003015820A1 (fr) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments combines d'agoniste de la gnrh |
US20070197664A1 (en) | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
JP2005515988A (ja) | 2001-11-29 | 2005-06-02 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 骨粗鬆症を引き起こすアンドロゲン欠乏の予防及び治療 |
CN100448437C (zh) | 2002-06-06 | 2009-01-07 | 霍尔莫斯医疗有限公司 | 抑制女性萎缩或治疗或预防与女性萎缩相关的症状的方法 |
US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
US20050187302A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
JP2007523952A (ja) | 2004-02-25 | 2007-08-23 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして使用するための置換キノリン化合物 |
US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
CN102770402B (zh) | 2010-01-19 | 2016-01-20 | 坎布雷卡尔斯库加公司 | 制造二苯甲酮衍生物的新方法 |
-
2013
- 2013-10-17 US US14/436,706 patent/US9321712B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-17 JP JP2015537313A patent/JP6174156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-17 WO PCT/FI2013/000039 patent/WO2014060639A1/en active Application Filing
- 2013-10-17 EP EP13789369.9A patent/EP2909164A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10505079A (ja) * | 1994-09-07 | 1998-05-19 | オリオン−ユヒチュメ オユ | 骨粗鬆症の予防および治療のためのトリフェニルエチレン類 |
JP2003514786A (ja) * | 1999-11-16 | 2003-04-22 | ホルモス メディカル コーポレーション | トリフェニルアルケン誘導体およびエストロゲン選択的受容体モジュレーターとしてのそれらの用途 |
JP2010518150A (ja) * | 2007-02-14 | 2010-05-27 | ホルモス メディカル リミテッド | 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017159669A1 (ja) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | フェノキシエタノール誘導体の製造方法 |
EA039048B1 (ru) * | 2016-03-15 | 2021-11-26 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Способ получения производных феноксиэтанола |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6174156B2 (ja) | 2017-08-02 |
US20150274624A1 (en) | 2015-10-01 |
US9321712B2 (en) | 2016-04-26 |
WO2014060639A1 (en) | 2014-04-24 |
EP2909164A1 (en) | 2015-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2880017B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
JP2011508767A5 (ja) | ||
JP2015532309A (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
JP6174156B2 (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
EP1463729B1 (en) | A process for producing phenserine and its analog | |
JP2006225391A (ja) | トルテロジンの調製方法 | |
JP5588130B2 (ja) | メチレンビス(ベンゾトリアゾリルフェノール)化合物の製造方法 | |
JP5301676B2 (ja) | (3s,4s)−4−((r)−2−(ベンジルオキシ)トリデシル)−3−ヘキシル−2−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
JP2008546818A (ja) | 1−[シアノ(4−ヒドロキシフェニル)メチル]シクロヘキサノール化合物の製造方法 | |
KR20160027536A (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
JP5001144B2 (ja) | 2−イソプロペニル−5−メチル−4−ヘキセン−1−イル3−メチル−2−ブテノアートの製造方法 | |
JP4610899B2 (ja) | カルバミン酸2−(置換フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルの製造方法 | |
US6570035B2 (en) | Process for producing pivaloyl-acetic acid ester | |
KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
CN110734364A (zh) | 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 | |
JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
JP4144223B2 (ja) | クロモン誘導体の製造方法 | |
JP5507147B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
JP6771775B2 (ja) | 2−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
JP4171965B2 (ja) | 4,4−ジフルオロ−3−ブテン−1−オール誘導体の製造法 | |
JP5417066B2 (ja) | 新規化合物および該化合物を用いた6,8,10−ウンデカトリエン−3−オンの製造方法 | |
JP2022035954A (ja) | N-Boc-ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
JPWO2011065351A1 (ja) | シクロヘキサン誘導体の製造方法 | |
JP2010168307A (ja) | 9−アラルキルオキシ−6’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法 | |
US20120253062A1 (en) | Method for producing alkyl 5-methyl-5-hexenoate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160912 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160912 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170615 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170704 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170705 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6174156 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |