JP6158185B2 - 生分解性架橋を有するヒドロゲル - Google Patents
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Description
本願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる2011年9月7日出願の米国特許出願第61/531,990号の利益を請求するものである。
あるいは、リンカーは、式(2)で示される基である:
アジド + アセチレン、シクロオクチン、マレイミド
チオール + マレイミド、アクリラート、アクリルアミド、ビニルスルホン、
ビニルスルホンアミド、ハロカルボニル
アミン + カルボン酸、活性化カルボン酸
マレイミド + 1,3−ジエン、シクロペンタジエン、フラン
Xは、生理的条件下でリンカーから脱離可能な反応性ポリマーに結合することができる官能基、及び、反応性ポリマーと結合する第2の反応基Z2とを含み;
ここで、R1、R2及びR5の少なくとも1つは、ポリマーと結合することができる第1の官能基Z1を含み、
少なくともR1及びR2の一方又は両方は、独立して、CN;NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は置換されていてもよいアルキル;
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は
OR9もしくはNR9 2であり、ここで、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルを示すか、又は、両方のR9基は、それらが結合するする窒素原子と一緒になって複素環を形成している;
SR4であり、
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル;
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、
又は、R1及びR2は、結合して3〜8員環を形成していてもよく、
又は、R1及びR2の一方のみが、Hであってよく、又は置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってよく、
各R5は、独立して、Hであるか、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。
Xは、反応性ポリマーに結合することができる官能基を含み、かつ、生理的条件下で脱離可能である。典型的には、得られる酸HXは、pKaが10以下、好ましくは8以下である。従って、適切なX基の例としては、カルボナート、ハロゲン化カルボニル、カルバマート、チオエーテル、エステル及び置換されていてもよいフェノールが挙げられる。本発明の一実施形態では、Xは、スクシンイミジルカルボナート、スルホスクシンイミジルカルボナート又はニトロフェニルカルボナートなどの活性化カルボナートである。本発明の別の実施形態では、Xは、O(C=O)Cl又はO(C=O)Fなどのハロゲン化カルボニルである。本発明の別の実施形態では、Xは、次式で表されるカルバマートである:
ここで、mは、0又は1であり;
nは、1〜1000であり;
sは、0〜2であり;
tは、2、4、8、16又は32であり;
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
Qは、価数=tを有するコア基であり、ここで、t=2、4、8、16又は32である。
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの反応性ポリマーと、切断可能な架橋剤化合物とを、同時又は逐次的に接触させるステップを含む、生分解性ヒドロゲルを調製する方法であって、ここで、前記切断可能な架橋剤化合物が、反応性ポリマーと反応する官能基と、生理的条件下で脱離によって切断される部分とを含む、方法を提供する。
(a)反応性官能基を含む第1の多価ポリマーを、準化学量論的量の式(3)を有するリンカー−薬物と反応させて、薬物を負荷した第1のポリマーを形成するステップと
(b)場合によって、薬物を負荷した第1のポリマーを単離するステップと、
(c)薬物を負荷した第1のポリマー上の残りの反応性官能基を、式(1)又は式(2)の化合物で架橋して、ヒドロゲルを形成するステップと
からなる、薬物放出分解性ヒドロゲルを形成する方法が提供される。
置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよいヘテロアリール、
置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルキニル、
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルである
か、又は両方のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成している、又は
SR4
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいアリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよいヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、
このエキセナチドを負荷した第1のポリマーは、例えば沈殿、サイズ排除もしくはイオン交換クロマトグラフィー、又は当技術分野で公知の他の方法によって、任意で単離される。本発明の特定の実施形態では、式(4)のR1は、CN又はSO2R3である。
1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;4−(トリフルオロメチル)フェニルメチルスルホンから(1.73g、94%):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.08(2H,d,J=8.4−Hz)、7.87(2H,d,J=8.4−Hz)、4.21(1H,m)、3.25(2H,t,J=6.8−Hz)、3.28(1H,dd,J=8.8,14.4−Hz)、3.20(1H,dd,J=2.0,14.4−Hz)、3.12(1H,d,J=2.8−Hz)、1.58(2H,m)、1.5〜1.3(6H,m);
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;4−クロロフェニルメチルスルホンから;無色油(1.49g、収率90%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.90(2H,d,J=8.8−Hz)、7.70(2H,d,J=8.8−Hz)、4.83(1H,d,J=6−Hz)、3.86(1H,m)、3.39(2H,m)、3.29(2H,t,J=6.8−Hz)、1.2〜1.5(8H,m);
1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;フェニルメチルスルホンから;薄黄色油(1.25g、85%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.89(2H,m)、7.72(1H,m)、7.63(2H,m)、4.84(1H,d J=6−Hz)、3.86(1H,m)、3.33(2H,m)、3.28(2H,t,J=6.8−Hz)、1.47(2H,m)、1.2〜1.4(6H,m);
1−(4−メチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;4−(メチルスルホニル)トルエンから;無色油(1.39g、収率85%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.76(2H,d,J=6.4−Hz)、7.43(2H,d,J=6.4−Hz)、4.82(1H,d,J=6−Hz)、3.85(1H,m)、3.31(2H,m)、3.28(2H,t,J=6.8−Hz)、2.41(3H,s)、1.4〜1.5(2H,m)、1.2〜1.4(6H,m);
1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;4−メトキシフェニルメチルスルホンから調製(1.53g、収率94%):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85(2H,d,J=8.8−Hz)、7.04(2H,d,J=8.8−Hz)、4.13(1H,m)、3.90(3H,s)、3.24(2H,t,J=6.8−Hz)、3.20(1H,dd,J=8.8,14.4−Hz)、3.14(1H,dd,J=2.4,14.4−Hz)、2.47(3H,s)、1.57(2H,m)、1.5〜1.3(6H,m);
1−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;(2,4,6−トリメチル)フェニルメチルスルホンから調製(4.0mmolの反応物から1.30g;96%):1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.99(2H,s)、4.30(1H,m)、3.49(1H,d,J=2−Hz)、3.25(2H,t,J=6.8−Hz)、3.18(1H,d,J=1−Hz)、3.17(1H,s)、2.66(6H,s)、2.31(3H,s)、1.59(2H,m)、1.5〜1.3(6H,m);
1−(モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;1−モルホリノメチルスルホンアミドから調製(10mmolの反応物から1.36g、89%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 4.99(1H,d,J=6.4Hz)、3.88(1H,m)、3.62(4H,t,J=4.8−Hz)、3.32(2H,t,J=6.8−Hz)、3.20〜3.15(6H,重複)、1.53(2H,m)、1.46〜1.25(6H,m);及び
1−(メチルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプタノール;ジメチルスルホンから;無色油(880mg、75%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO)。
1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;
1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;
1−(4−メチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;
1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;
1−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;
1−(4−モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート;及び
1−(メタンスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチルクロロホルメート。
O−[1−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:40:60酢酸エチル/ヘキサン由来の結晶(280mg、55%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 8.12(2H,m)、8.04(2H,m)、5.18(1H,m)、4.15(1H,dd,J=9.2,15.2)、3.96(1H,dd,J=2.4,15.2)、3.29(2H,t,J=6.8)、2.80(4H,s)、1.68(2H,m)、1.47(2H,m)、1.27(4H,m);
O−[1−(4−クロロフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:40:60酢酸エチル/ヘキサン由来の結晶(392mg、83%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.85(2H,m)、7.72(2H,m)、5.14(1H,m)、4.04(1H,dd,J=9.6,15.6)、3.87(1H,dd,J=2.4,15.6)、3.29(2H,t,J=6.8)、2.81(4H,s)、1.68(2H,m)、1.47(2H,m)、1.27(4H,m);
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:40:60酢酸エチル/ヘキサン由来の結晶(391mg、89%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.91(2H,m)、7.76(1H,m)、7.66(2H,m)、5.12(1H,m)、3.96(1H,dd,J=8.8,15.2)、3.83(1H,dd,J=2.8,15.2)、3.29(2H,t,J=6.8)、2.81(4H,s)、1.69(2H,m)、1.47(2H,m)、1.27(4H,m);
O−[1−(4−メチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:クロマトグラフィー後に静置したときの結晶(402mg、89%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.77(2H,d,J=8.0);7.45(2H,d,J=8.0);5.11(1H,m)、3.90(1H,dd,J=8.8,15.2)、3.79(1H,dd,J=1.8,15.2)、3.28(2H,t,J=6.8)、2.81(4H,s)、2.41(3H,s)、1.68(2H,m)、1.47(2H,m)、1.27(4H,m);
O−[1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:60:40酢酸エチル/ヘキサン由来の結晶(320mg、68%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.81(2H,d,J=8.8);7.15(2H,d,J=8.8);5.11(1H,m)、3.87(1H,dd,J=8.8,15.2)、3.86(3H,s)、3.76(1H,dd,J=2.8,15.2)、3.29(2H,t,J=6.8)、2.80(4H,s)、1.68(2H,m)、1.47(2H,m)、1.27(4H,m);
O−[1−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:無色油(458mg、95%):1H−NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.09(2H,s)、5.20(1H,m)、3.82(1H,dd,J=8.4,15.2−Hz)、3.67(1H,dd,J=3.2,15.2−Hz)、3.30(2H,t,J=6.8−Hz)、2.79(4H,s)、2.58(6H,s)、2.28(3H,s)、1.75(2H,m)、1.49(2H,m)、1.30(4H,m);
O−[1−(モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:クロマトグラフィー後に静置したときの結晶(430mg、95%):(400MHz,CDCl3):δ 5.23(1H,m)、3.77(4H,dd,J=4.0,5,6−Hz)、3.39(1H,dd,J=6.4,14.4−Hz)、3.31(6H,重複)、3.17(1H,dd,J=4.8,14.4−Hz)、2.85(4H,s)、1.88(2H,m)、1.61(2H,m)、1.45(4H,m);及び
O−[1−メチルスルホニル−7−アジド−2−ヘプチル]−O’−スクシンイミジルカルボナート:クロマトグラフィー後に静置したときの結晶(360mg、95%):(400MHz,CDCl3):δ 5.32(1H,m)、3.50(1H,dd,J=7.2,14.8−Hz)、3.29(2H,t,J=6.8−Hz)、3.21(1H,dd,J=0.8,4.0,14.8−Hz)、3.02(3H,s)、2.85(4H,s)、1.90(2H,m)、1.62(2H,m)、1.46(4H,m)。
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニルカルバメート;
O−[1−(モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニルカルバメート;
O−[1−(メタンスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニルカルバメート;
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(モルホリノカルボキサミド)フェニルカルバメート;及び
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(モルホリノスルホニル)フェニルカルバメート。
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−クロロメチルカルバメート;
O−[1−(モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−クロロメチルカルバメート;及び
O−[1−(メタンスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−クロロメチルカルバメート。
O−[1−(フェニルスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−メトキシメチルカルバメート;
O−[1−(モルホリノスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−メトキシメチルカルバメート;及び
O−[1−(メタンスルホニル)−7−アジド−2−ヘプチル]−N−[4−(ジエチルカルボキサミド)フェニル]−N−メトキシメチルカルバメート。
pH5の10mMアセテート緩衝液100μL中、4分岐PEG−[DBCO]4(実施例21)4.5mgの溶液を、実施例20のジアジド架橋剤の40mg/mL溶液5.0μLで処理した。溶液が急速に固化して、弾性のヒドロゲルが得られた。
多価PEG−(リンカー−アジド)x架橋試薬の調製は、m=0、n=約100、s=0、t=4、W=O(C=O)NH、Q=C(CH2)4、R1=PhSO2、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3である式(2)の化合物の調製によって例示される。実施例7の適切なアジド−リンカー−スクシンイミジルカルボナートを置換することによって、式(2)の他の化合物を同じ方法を使用して調製した。必要に応じて、他の実施例の類似のアジド−リンカー−スクシンイミジルカルボナートを使用することもできる。
PEG20kDa−(DBCO)4:アセトニトリル(0.5mL、30μmol、1.5当量)中、新たにクロマトグラフィー処理したDBCO−NHS(Click Chemistry Tools)の60mM溶液を、20kDaの4分岐PEG−アミン塩酸塩(ペンタエリスリトールコア、JenKem Technologies;100mg、5μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.010mL、57μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を50%メタノール水溶液(4mL)に溶解し、50%メタノール水溶液に対して、その後メタノールに対して透析した。蒸発させた後、残渣(100mg)を水に溶解して、50mg/mLの原液を得(分光光度的アッセイによって10mMのDBCO)、それを−20℃で凍結保存した。
アセトニトリル(13μL、13μmol)中、11−アジド−3,6,9−トリオキサウンデカン−1−アミンの100mM溶液を、DMSO(100μL、1.28μmol)中BODIPY TMR−X SE(Invitrogen)の12.8mM溶液に添加した。周囲温度で30分間後、混合物をpH7.4の0.1MのKPiで2mLに希釈し、500mgのC18 BondElut(商標)抽出カラム(Varian)に載せた。カラムを、各回、水及び20%ACN/水5mLで逐次的に洗浄し、次に50%ACN/水で溶出し、濃縮乾固させた。残渣を、ACN1.0mLに溶解し、濃度(1.0mM)を、ε544nm=60,000M−1cm−1を使用して測定した。
DMF(100μL)中5−(アミノアセトアミド)フルオレセイン(Invitrogen)の10mg/mL溶液を、6−アジドヘキシルオキシスクシンイミジルカルボナート(100μL)の25mM溶液と1時間混合して、フルオレセイン−アジド浸食プローブの12.5mM溶液を得た。
4×4ヒドロゲルを調製するために、PEG20kDa(DBCO)4(実施例24;250μL、2.5μmolのDBCO末端基)の50mg/mL水溶液を、DMF中フルオレセイン−アジド浸食プローブの10mM溶液25μL(実施例26;0.25μmolのアジド)と混合し、周囲温度で30分間保持した。一定分量50μL(0.42μmolのDBCO)を、pH5.0の10mMのNaOAc28μLと混合し、その後50mg/mLのPEG20kDa(リンカー−アジド)442μL(実施例23;0.42μmolのアジド)と混合した。成分をボルテックスすることによって混合し、手短に遠心分離処理して、任意の気泡を除去し、シラン処理したガラス顕微鏡スライド上に載せた64μL(9×1mm)の円形ゴム灌流チャンバ(Grace Bio−Labs)に、迅速にピペッティングし、一晩硬化させた。
ゲルディスク(実施例27)を、37℃の緩衝液に懸濁させ、溶液のOD493を周期的に測定して、フルオレセインの可溶化をモニタした。逆ゲル化時間(tRGEL)は、ゲルが完全に可溶化した時間とした。ゲル化時間のpH依存度を、m=0、n=約100、s=0、t=4、W=O(C=O)NH、Q=C(CH2)4、R1=(4−クロロフェニル)SO2、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3である式(2)の化合物を使用して架橋したPEG20kDa(DBCO)4から調製した4×4ゲル(重量5%の全PEG)を使用して測定した。ゲルディスクを、pH7.8〜9.0の緩衝液に懸濁させた。脱ゲル化曲線を、以下の測定時間と共に図5に示す。pH7.8=20.9時間、pH8.1=10.9時間、pH8.4=5.6時間、pH8.7=2.8時間及びpH9.0=1.5時間。図6に示されている通り、脱ゲル化時間は、pHと共に線形的に変わり、pHがそれぞれ1単位低下すると10倍延長する。
ヒドロゲルをPEG40kDa−(DBCO)8から調製した。この場合、シクロオクチンの一部を、少量のアジド浸食プローブ及び式(3)のアジド−リンカー−薬物[リンカーは、調節基R1を含んでいた]とまず反応させ、次にm=0、n=約100、s=0、t=4、W=O(C=O)NH、Q=C(CH2)4、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3であり、R1が、(4−クロロフェニル)SO2、フェニル−SO2、モルホリノ−SO2又はCNのいずれかである式(2)の化合物を使用して架橋した。薬物放出が、ヒドロゲルの浸食及びその後の脱ゲル化よりも急速に生じ得るように、式(3)のアジド−リンカー−薬物の調節基及び式(2)の化合物を選択した。
薬物放出及びゲル分解は、以下の通り生じ、最終生成物は、遊離薬物及びゲルモノマーである。
(ゲル)−(薬物)n→薬物+EP−ゲル断片−薬物→薬物+EP−モノマー
Ds(t)=D∞ *EP(t)/EP∞又は(D∞/EP∞)*EP(t)[S1]
Dg(t)=D(t)−Ds(t)=D(t)−(D∞/EP∞)*EP(t)[S2]
Df,gel(t)=[D∞−D(t)]/[D∞ *(1−EP(t)/EP∞)][S3]
=[1−D(t)/D∞]/[1−EP(t)/EP∞][S4]
Df,gel(t)=e−kL1t[S5]
Df,gel(t)=[1−D(t)/D∞]/[1−EP(t)/EP∞]=e−kL1t[S6]
Dg(t1)=D∞ *(kL1/(ksol))*[1−e−(ksol)t1][S7]
Dg(t1)/D∞=kL1/ksol=t1/2,sol/t1/2.L1[S8]
表2に詳説した通り、水中100mg/mLのPEG40kDa−(BCN)8(20mMのBCN末端基)の混合物を、水中適量の10mMのフルオレセイン−アジド及びm=0、n=約100、s=0、t=4、W=O(C=O)NH、Q=C(CH2)4、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3、R1=(4−クロロフェニル)SO2である式(2)の化合物(10mMのアジド)、及び水中50mMのO−アジドエチル−ヘプタエチレングリコールと組み合わせて、8分岐PEGモノマー1個当たり4、5、6、7又は7.8個の架橋を有する4%PEGヒドロゲルを調製した。キャストゲルを、pH9.2の0.1Mホウ酸塩1mLに入れ、37℃で保持した。ゲルの溶解を、上清中のOD493の出現によってモニタした。
調節因子としてR1=MeSO2−を有するアジド−リンカーにα−末端で連結したエキセナチドを、既に記載した通りAnaSpec(Fremont、CA)で固相ペプチド合成によって合成し(Santiら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA(2012年)109:6211〜6216頁)、R1=MeSO2、R2=H、m=0、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3、Y=NH、D=N−末端アミノ基を介して連結したエキセナチドである式(3)の化合物を得た。pH7.8の1.0Mリン酸30μL中アジド−リンカー−エキセナチド(1.2mg、270nmol)、及び水50μL中8分岐PEG40kD−(BCN)8(実施例24;5mg;50μL、1000nmolのBCN基)を、周囲温度で1時間保持し、次に浸食プローブとしてのACN中1mMのBODIPY−アジド(20nmol)20μL、及び水71中、m=0、n=約100、s=0、t=4、W=O(C=O)NH、Q=C(CH2)4、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3、R1=CN(3.55mg;710nmolのN3基;実施例23)である式(2)の架橋剤を添加した。ゲルを一晩硬化させ、次にpH7.4のPBS1mL中、4℃で保存した。
ゲルディスク(実施例32)を、pH8.8の0.1Mホウ酸塩緩衝液1.0mLに入れ、37℃で保持した。エキセナチド(遊離ペプチドとして、又は可溶化ゲル−エキセナチド断片のいずれかとして)の可溶化及びゲル浸食を、上清を周期的にサンプリングすることによって、それぞれ280nm及び544nmでモニタした。これらの結果を、図10に示す。放出を、ゲル浸食に応じて調整される可溶化として算出した。エキセナチドの可溶化は、pH8.8でt1/2=20.7時間の一次過程であったが、これは、その反応が水酸化物イオンに関して一次であるものと想定され、pH7.4では520時間(21日)の半減期に相当する。ゲルから直接放出された薬物(実施例30)は、全エキセナチドの約87.8%を占めており、pH8.8で23.6時間のt1/2と算出され、これは、pH7.4では593時間(24.7日)に相当する。逆ゲル化は、pH8.8では172時間目に観測され、これは、pH7.4では約180日目に相当していた。
約90OD280/mLのミオグロビン(17.7kDa)、炭酸脱水酵素(29.0kDa)及びBSA(66.4kDa)の原液を、pH7.4の0.1MのKPi中で調製した。100mg/mLのPEG20kDa−(NHCO2(CH2)6N3)4(50uL)を、100mg/mLの20kDaのPEG−(DBCO)4(50μL)、タンパク質原液(50μL)及び10×−PBS(100μL)の混合物に添加することによって、PEGヒドロゲル(4%)を調製した。キャストゲルを、pH7.4、37℃の0.1MのKPi2mLに懸濁し、溶液中のOD280を周期的に測定した。溶液への放出についてのt1/2値は、ミオグロビンでは約20分間、炭酸脱水酵素では24分間、BSAでは150分間であった。
mw=1.6×106のヒアルロン酸ナトリウム(Lifecore Biomedical;10.4mg、0.0275mmolのカルボキシラート)を、pH5.5の0.1MのMES緩衝液1.05mL中、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物(DMTMM;30.4mg、0.110mmol、4当量)の溶液で処理した。得られた混合物を15分間激しく振とうして溶解させた。MES緩衝液0.3mL中、DBCO−PEG4−NH2(Click Chemistry Tools;2:1ACN:MeOH中0.113mLの24.3mM、0.00275mmol、0.1当量)の溶液を添加した。得られた混合物を24時間静置し、次に以下の通り3.5時間及び24時間目にTNBSアッセイを実施することによって、遊離アミンの消費について分析した。反応混合物0.05mLを、0.004%w/vの2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸及び25%メタノールを含有する0.075Mホウ酸塩緩衝液(pH9.34)中で1mlまで希釈した。420nmにおける反応物の吸光度を、安定になるまで追跡調査した(約1時間)。ある量のDMTMM、ヒアルロン酸又はDBCO−PEG4−NH2を含有する場合の反応を、対照として使用した。反応が完了したら、反応混合物を水8mLで希釈し、水に対して5回、次にメタノールに対して1回透析した(12000〜14000MWCO)。透析した生成物を減圧下で濃縮乾固させ、高真空下によりP2O5上で乾燥させて、DBCO−ヒアルロン酸(11mg、約0.029mmolの二糖)を透明なガラス状の乾燥固体として得た。この材料を、水3mLに溶解させて、0.276mMのDBCOを含有する(ε309=13,448M−1cm−1に基づく、わずかに脂肪分の多い非常に粘性の高い溶液を得た。これは、置換度2.9%に相当する(TNBSアッセイで消費されたアミンに対して5.3%)。異なる分子量のヒアルロン酸を、この方法に従って、DIFO又はBCNなどのシクロオクチン試薬で誘導体化することができる。
シクロオクチン誘導体化ヒアルロン酸(実施例35)を、m=0、X=O−CO−NH−(CH2CH2O)3CH2CH2N3、R1=PhSO2、R2=H、一方のR5=H、他方のR5=(CH2)5N3である式(1)のジアジド架橋剤で架橋することによって、ヒアルロン酸ヒドロゲルを調製する。ゲルの形成は、典型的には、場合によっては封入されるタンパク質又は低分子溶液の存在下で、2:1モル比のシクロオクチンとジアジド架橋剤を使用して、水又は緩衝水中で実施される。
図11に図示した通り、市販のS−t−ブチルチオ−システイン(H Cys(tBuS))を、シクロオクチンスクシンイミジルエステル(例えば、DBCO−HSE又はBCN−HSE)でアシル化して、CO−Cys(tBuS)OH(A’=COOH;B=シクロオクチン;C=tBuS)を得る。4分岐アミノPEG(A=NH2)を、このCO−Cys(tBuS)OHでアシル化して(例えば、カルボジイミドを使用する)、CO/tBuS官能化PEGを得る。アジド−リンカー(R11)−薬物を、シクロオクチン残基に結合させ、次に例えばジチオトレイトールなどのチオール又はTCEPなどのホスフィンを使用してtBuS基を除去し、チオール誘導体化PEGから小さいチオールを精製し(例えば、透析又はゲル濾過クロマトグラフィーを使用して)、シクロオクチン−マレイミド、シクロオクチン−ハロアセトアミド又はシクロオクチン−ビニルスルホンアミドと反応させて、分子1個当たり正確に4つのシクロオクチンゲル化部位を導入する。次に、この中間体を、反応性官能基がアジドである式(1)又は(2)の化合物を使用して架橋して、ヒドロゲルを形成する。あるいは、チオール誘導体化PEG(シクロオクチン−マレイミドと反応する前)は、反応性官能基がMichael受容体、又はアルキル化剤、例えばマレイミド、ビニルスルホン、ビニルスルホンアミド、アクリラート、アクリルアミド、ハロアセタートもしくはハロアセトアミドである式(1)又は(2)の化合物で重合することもできる。S−t−ブチルチオ−システイン以外の直交的に保護されたアダプター、例えば適切に保護されたリシン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、又はアミノ酸ベースではない合成アダプターも同様に使用することができる。
Claims (15)
- β脱離反応によって分解可能なリンカーによって架橋された1つ以上のポリマーを含有する、生理的条件下で生分解性のヒドロゲルであって、
ここで、前記リンカーが、ポリマー内に配置される場合、下記式(1)で表される残基であり、
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は、
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、Hもしくは
置換されていてもよいアルキルであるか、又は、
両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成している;又は、
SR4
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル
であるか、又は、
R1とR2が結合して3〜8員環を形成していてもよく、
R1及びR2の残りの基は、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり、
かつ、
R 5 の残りの基は、独立して、Hであるか、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり;
あるいは、前記リンカーは、下記式(2)で表わされる残基であり、
mは、0又は1であり;
nは、1〜1000であり;
sは、0〜2であり;
tは、2、4、8、16又は32であり;
Qは、価数tを有するコア基であり、
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
ここで、R6は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
少なくとも一方又は両方のR1及びR2は、独立して、
CN;
NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで各R9は、独立して、Hもしくは
置換されていてもよいアルキルであり、
又は両方のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成している;又は、
SR4
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル
であるか、又は、
R1とR2が結合して3〜8員環を形成していてもよく、
R1及びR2の残りの基は、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、
かつ、
R 5 の残りの基は、独立して、Hであるか、又は置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである、ヒドロゲル。 - 請求項1に記載のヒドロゲルであって、前記式(1)における、Xが、以下の式で表わされる:
zは1〜6であり;かつ、
Y1は、存在しないか、又は、OR7もしくはSR7であり、ここで、R7は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいフェニレン、又は、(OCH2CH2)p(p=1〜1000)であり、ここで、Y1は、前記第2の官能基を介してポリマーと結合している、ヒドロゲル。 - 請求項1又は請求項2に記載のヒドロゲルであって、前記官能基が、独立して、N3、NH2、NH−CO2 −tert−Bu、SH、S−tert−Bu、マレイミド、CO2H、CO2 −tert−Bu、1,3−ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリラート又はアクリルアミドを含み、ここで、一方の官能基がN3を含む場合、他方の官能基はアルキン又はシクロオクチンのいずれも含まず;一方の官能基がSHを含む場合、他方の官能基はマレイミド、アクリラート又はアクリルアミドのいずれも含まず;一方の官能基がNH2を含む場合、他方の官能基はCO2Hを含まず;かつ、一方の官能基が1,3−ジエン又はシクロペンタジエンを含む場合、他方の官能基はフランを含まない、ヒドロゲル。
- さらに、薬物を含む、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載のヒドロゲル。
- 下記式(3)で表わされる残基を含む請求項4に記載のヒドロゲル:
mは、0又は1であり;
Dは、薬物又はプロドラッグであり;
Y2は、NH又はNBCH2であり、ここで、Bは、H、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、CN;NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3、
ここで、R3は、H、又は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は、
OR9もしくはNR9 2であり、ここで、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、又は、両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し;又は、
SR4であり、
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル
であるか、又は、
R1とR2が結合して3〜8員環を形成していてもよく;
R1及びR2の残りの基は、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり、
かつ、
R 5 の残りの基は、独立して、Hであるか、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。 - 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のヒドロゲルであって、
R1及びR2の一方が、Hであり、かつ、他方が、CN又はSO2R3であり、ここで、R3は、置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は、置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は、OR9もしくはNR9 2であり、ここで、各R9は、独立して、Hもしくは置換されていてもよいアルキルであるか、又は、両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し;かつ/又は、
R5の一つが、Hであり、かつ、他方が、(CH2)nZであり、ここで、nは1〜6であり、かつ、Zは前記ポリマーに結合する官能基である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載のヒドロゲルであって、ここで、ポリマーが、式[−(CH2)s(CH2CH2O)n]tQで表わされ、
nは、10〜1000であり;
sは、0〜2であり;
tは、2,4,8,16又は32であって、前記ポリマーのアームの数を表し;かつ、
Qは、価数tを有するコア基であり、かつ、
前記ポリマーは各アーム末端の官能基を介して前記リンカーに結合している、ヒドロゲル。 - 請求項7に記載のヒドロゲルであって、tが4であり、かつ、前記ポリマーが各アーム末端に二つの直行する官能基を有する、ヒドロゲル。
- 請求項7又は請求項8に記載のヒドロゲルであって、Qが、ペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、又は、ヘキサグリセリンである、ヒドロゲル。
- 請求項6に記載のヒドロゲルであって、
前記ポリマーが、各アーム末端にシクロオクチン基を有する、8分岐ポリエチレングリコール残基であり、ここで、少なくとも一部の前記アームが下記式で表わされる化合物と結合している、ヒドロゲル:
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3、
ここで、R3は、H、又は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は、
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、Hもしくは
置換されていてもよいアルキルであるか、又は、
両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し;又は、
SR4であり、
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。 - 請求項6〜請求項10のいずれか1項に記載のヒドロゲルであって、ここで、前記分解可能なリンカーが下記式で表わされるヒドロゲル:
nは、90〜110であり、
sは、0であり、
tは、4であり、
Wは、O(C=O)NHであり、
Qは、C(CH2)4であり、
R1は、CN又はSO2NR3であり、ここで、R3は、置換されていてもよいアルキル;置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;又は、置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、
R2及びR5の一方はHであり、かつ、
他方のR5は(CH2)5N3 であり、R 5 はこの基を介してポリマーと結合している。 - 下記式(5)で表わされるリンカー化合物:
ここで、mは、0又は1であり;
R6は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
vは、1〜6であり;
Yは、存在しないか、又は、OR7もしくはSR7であり、ここで、R7は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいフェニレン、又は(OCH2CH2)p(p=1〜1000)であり;
Z2は、ポリマーと結合することができる官能基であり、
R1及びR2の少なくとも一方又は両方は、独立して、
CN;
NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は置換されていてもよいアルキル;
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル;
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル;又は
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、Hもしくは
置換されていてもよいアルキルであるか、
又は両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し;又は、
SR4
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル
であるか、又は、
R1とR2が結合して3〜8員環を形成していてもよく;かつ、
R1及びR2の残りの基は、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり;かつ、
R 5 の残りの基は、独立して、Hであるか、又は、置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである;
あるいは、下記式(2)で表わされるリンカー化合物:
mは、0又は1であり;
nは、1〜1000であり;
sは、0〜2であり;
tは、2、4、8、16又は32であり;
Qは、価数tを有するコア基であり、
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
ここで、R6は、H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり;
少なくとも一方又は両方のR1及びR2は、独立して、
CN;
NO2;
置換されていてもよいアリール;
置換されていてもよいヘテロアリール;
置換されていてもよいアルケニル;
置換されていてもよいアルキニル;
COR3又はSOR3又はSO2R3
ここで、R3は、H、又は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、又は
OR9もしくはNR9 2であり、
ここで、各R9は、独立して、Hもしくは
置換されていてもよいアルキルであるか、又は、
両方のR9基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し;又は、
SR4であり
ここで、R4は、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよい、アリールもしくはアリールアルキル、又は
置換されていてもよい、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル
であるか、又は、
R1とR2が結合して3〜8員環を形成していてもよく、かつ、
R1及びR2の残りの基は、H、又は、置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであってよく、かつ、
R 5 の残りの基は、独立して、Hであるか、又は置換されていてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO−アルキル(p=1〜1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。 - 請求項12に記載のリンカー化合物であって、ここで、ポリマーに結合することができる各官能基が、N3、NH2、NH−CO2 −tert−Bu、SH、S−tert−Bu、マレイミド、CO2H、CO2 −tert−Bu、1,3−ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリラート、ビニルスルホン、ビニルスルホンアミド又はアクリルアミドを含み、ここで、一方の官能基がN3を含む場合、他方の官能基はアルキン又はシクロオクチンのいずれも含まず;一方の官能基がSHを含む場合、他方の官能基はマレイミド、アクリラート又はアクリルアミドのいずれも含まず;一方の官能基がNH2を含む場合、他方の官能基はCO2Hを含まず;かつ、一方の官能基が1,3−ジエン又はシクロペンタジエンを含む場合、他方の官能基はフランを含まない、リンカー化合物。
- Qが、ペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、又は、ヘキサグリセリンである、請求項12又は請求項13に記載のリンカー化合物。
- ポリマーを分解可能なリンカーと反応させることを含む、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の生分解性ヒドロゲルの製造方法であって、
ここで、前記リンカーは、生理的条件下でβ脱離により分解される部分により分離された少なくとも二つの官能基を有し、
ここで、前記官能基は前記ポリマーと反応して前記生分解性ヒドロゲルを生じさせることができる官能基である、方法。
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