JP7017248B2 - エキセナチド類似体の持続放出コンジュゲート - Google Patents
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Description
本発明は、安定化されたGLP-1アゴニストペプチドの持続放出を提供するコンジュゲートに関し、該コンジュゲートは、これらのペプチドの月1回の投与またはさらに少ない頻度での投与を支持し、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満などの代謝性疾患および症状の治療に有用である。該コンジュゲートは、GLP-1アゴニストの持続した安定性と、放出のためのデポーとして作用するリザーバーマトリックスへの適切なリンカーによって提供される制御放出時間とを同時に実現する。
M-(L-E)x (1)
式中、Mは、開裂型リンカーLを介して多数(x個)のGLP-1アゴニストペプチドEに連結された不溶性マトリックスである。Eは、1ヶ月にわたって10%未満の分解を示すように、pHおよび温度の生理学的条件下で生じる分解に対して安定化された、GLP-1アゴニストである。xは、該マトリックスの容積中の適切な濃度を生じさせるL-E部分の数を表す整数である。適切な濃度は、マトリックス1mlあたり1~1000mgのペプチドである。リンカーLは、所望の投与期間に適した半減期で遊離ペプチドを放出する。
R1およびR2の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3(ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;あるいはR3は、OR9またはNR9 2であり、ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR4(ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R1およびR2の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R5の一方は、(CH2)yZ、(CH2CH2O)xCH2CH2Zまたは(CH2)yNH CO (CH2CH2O)x CH2CH2Z(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5は、H、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり;
Zは、不溶性マトリックスへの結合を媒介するための官能基であり、そしてNHは、GLP-1アゴニストEのアミノ基の残基である。
マトリックスMは、リンカー-ペプチドL-Eが結合される不溶性支持体であり、この不溶性支持体はリザーバーとして働き、そこからEが治療期間にわたって放出される。Mは、リンカー-ペプチドL-Eの結合に適していなければならず、そうでなければ、そのような結合を可能にするように誘導体化され得る官能基を含まなければならない。Mは、リンカーLの開裂によってペプチドEが放出されたら、ペプチドEの自由拡散を可能にしなければならない。Mはさらに、可溶性生成物へと生分解可能でなければならず、また、過剰量の可溶性M-L-E断片を形成することなくEの放出を可能にするのに十分ゆっくりと分解するが、連続投与シナリオでE放出後に残存する薬物フリーのM-Lの重荷を最小にするように十分迅速に分解する必要がある。
mは0または1である;
Xと、R1、R2およびR5の1つは、それぞれ、ポリマーに結合するための官能基を含む;
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3(ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;あるいはOR9またはNR9 2(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する)である);
SR4(ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
任意の残りのR1およびR2は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり;および
任意の残りのR5は、独立して、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO アルキル(p=1~1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、;
あるいは、前記架橋剤は、式(2)のものであり、
R1、R2およびR5の2つは、ポリマーに結合するための官能基を含む;
mは0~1である;
nは1~1000である;
sは0~2である;
tは2、4、8、16または32である;
Qは、価数tを有するコア基である;
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3(ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;あるいはOR9またはNR9 2(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する)である);
SR4(ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
任意の残りのR1およびR2は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、;および
任意の残りのR5は、独立して、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO アルキル(p=1~1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルである。
本発明によって送達されるペプチド(E)はGLP-1アゴニストであり、GLP-1アゴニストとは、GLP-1受容体に結合して活性化することができるペプチドを意味する。GLP-1アゴニストの例には、天然に存在するエキセンジン類、例えば、エキセナチド(エキセンジン-4;配列番号1)、リラグルチド(配列番号13)、リキシセナチド(配列番号7)、タスポグルチド(配列番号12)、およびそれらの配列変異体が含まれる。GLP-1受容体に結合してそれを活性化する合成配列、例えばインビトロスクリーニングおよび/または選別によって誘導される配列も考えられる(Zhang, et al., Nature Commun. (2015) 6:8918)。
[エキセナチド]
配列番号2 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS-NH2
[N28Q]エキセナチド
配列番号3 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKAGGPSSGAPPPS-NH2
[N28A]エキセナチド
配列番号4 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPPS-NH2
[N28K]エキセナチド
配列番号5 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKDGGPSSGAPPPS-NH2
[N28D]エキセナチド
配列番号7 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
[リキシセナチド]
配列番号8 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
[N28Q]リキシセナチド
配列番号9 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKAGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
[N28A]リキシセナチド
配列番号10 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKKGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
[N28K]リキシセナチド
配列番号11 ELVDNAVGGDLSKQMEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号12 HUEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKUR-NH2
[タスポグルチド] U=2 アミノイソ酪酸
配列番号13 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK*EFIAWLVRGRG-OH
K*=Lys(y-Glu-パルミトイル)
開裂型リンカーはGLP-1アゴニストEを不溶性マトリックスMに連結し、かつ生理学的条件下で開裂して遊離のEを放出する。リンカー開裂の速度は、ペプチドの有効半減期を決定し、所望の投与頻度に基づいて選択される。さらに、マトリックスの分解速度およびペプチドの放出速度を所望の投与頻度と調和させることが重要である。以前には、これらの特徴のバランスをとる試みはなされたことがなく、こうしたバランスは、月1回またはより少ない頻度での投与を可能にする上で、本発明の組成物の成功にとって必要である。このバランスを結果的に達成させるリンカーはどれも満足できるものである。薬物の放出速度とマトリックスの脱ゲル化(degelation)速度との間の関係についての堅苦しい規則はないが、便利な経験則として、脱ゲル化速度は遊離ペプチドの放出速度の約3倍でなければならない。脱ゲル化が起こる前にペプチドがあまりにも速く放出される場合、その後の投与の時点で対象者にゲルの沈着物が残される。放出が脱ゲル化速度に比べて遅すぎる場合には、循環へと放たれたゲルの部分にペプチドが結合したままである。いずれの状況も望ましいことではない。この関係は、Reid, R., et al. Macromolecules (2015) 48:7359-7369に記載されている。種々のマトリックスの脱ゲル化速度を決定づける構造的特徴は、架橋部分に依存しており、構造相関を用いてマトリックスの適切な脱ゲル化速度を提供することができる。
共有結合リンカーの開裂によるデポーからの比較的迅速にクリアランスされる薬物の放出は、血漿中の薬物の半減期にリンカー開裂の半減期を付与する。投与頻度は薬物血漿半減期に依存するので、リンカー開裂速度と投与頻度との間の関係もまた存在する。過剰に高い薬物濃度から生じる毒性の可能性を低減すると同時に、次回の服用までの効能に必要な量を維持するために、典型的には、患者が暴露される薬物の最大血漿濃度(Cmax)と最小血漿濃度(Cmin)との間の差を最小にすることが望ましい。
R1およびR2の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3(ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;あるいはR3は、OR9またはNR9 2であり、ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR4(ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)である;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R1およびR2の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R5の一方は、(CH2)yZ、(CH2CH2O)xCH2CH2Zまたは(CH2)yNH CO (CH2CH2O)x CH2CH2Z(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5は、H、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり;および
Zは、マトリックスへの結合を媒介するための官能基である。
コンジュゲートは、ペプチドEと、開裂型リンカーLと、マトリックスMとを連結することによって調製される。一実施形態では、この連結はペアワイズ(pairwise)で行われ、連結の順序は特に決まっていない。したがって、ペプチドEを、最初にリンカーLに連結し、得られたL-EをマトリックスMに連結することができる。あるいは、リンカーLをマトリックスMに連結し、次いでEをM-Lに連結してもよい。Mがモノマー単位の重合によって調製されるマトリックスである場合には、M-LまたはM-L-Eは、重合反応において架橋性モノマー-Lまたはモノマー-L-E単位を使用することによる重合プロセスの結果であってもよい。
前記コンジュゲートは、注射可能性および貯蔵安定性を改善するために、標準的な薬学的に許容される緩衝液および医薬用添加剤を用いて製剤化することができる。典型的な製剤には、pHを4~7、好ましくは5~6に維持するための緩衝液が含まれる。医薬用添加剤は、ペプチド薬物のための安定化剤、例えば、抗菌剤および/または酸化防止剤(例:m-クレゾール)、等張化剤(例:マンニトールのようなポリオール)、ならびに粘度降下剤(例:タウリン、テアニン、サルコシン、シトルリンおよびベタイン)を含むことができる。
本発明のコンジュゲートは、GLP-1アゴニストの投与が有効であることが知られているヒトおよび動物の代謝性の疾患および症状(2型糖尿病、メタボリックシンドローム、および肥満を含むが、これらに限定されない)の治療に有用である。大幅に増加した有効半減期により、月1回の投与が可能となり、したがって患者のコンプライアンスが改善され(飲み忘れを未然に防ぐ)、かつ患者の生活の質(QOL)が向上する。投薬は優先的に皮下注射によって行われ、オートインジェクター(autoinjector)を用いて実施することができる。
エキセナチドのインビトロ分解
200mM NaPi, pH7.4中の2.4mMエキセナチド(1mL)、0.1%NaN3および内部標準としての200μM Lys(DNP)OHの溶液を37℃に保った。間隔をおいて、50μLアリコートを取り出し、アッセイまで-20℃で凍結させた。種々のサンプルを解凍し、a)HPLCにより、b)GLP1Rアゴニスト活性について、およびc)タンパク質イソアスパラギン酸メチルトランスフェラーゼ活性について分析した。56日間インキュベートしたサンプルをHPLCにかけ、RV 9.9、10.4および10.8のサンプルを回収し、分析用RP-HPLCによる純度、GLP1Rアゴニスト活性およびPIMT活性について個々に分析した。
エキセナチド類似体の調製
エキセナチドのAsn28のAla、Asp、GlnおよびLysによる置換体を、SPPSによって調製した。全ての[Xaa28]エキセナチドは、GLP-1RAアッセイにおいてエキセナチド(17pM)に匹敵するEC50値(17~41pM)を有していた。これらの[Xaa28]エキセナチドの200mM Pi, pH7.4中37℃での長期インキュベーション(約3ヶ月)後、[isoAsp28]エキセナチドにゆっくりと異性化された[Asp28]エキセナチドを除き、主要な新しいピークは観察されなかった。低ペプチド濃度(約0.2mM)では、容器表面への非特異的吸着と一致して、A280においてわずかな損失が観察された。2mM [Gln28]エキセナチドでは、ペプチド損失のt1/2が≧30週と見積もられた。したがって、[Gln28]エキセナチドは生理学的条件下で非常に安定である。30週のt1/2は1ヶ月で9%未満の損失を与えるであろう。
エキセンジン類似体のインビトロ受容体結合および活性
GLP-1受容体を活性化する種々のエキセナチド類似体の能力を、cAMPアッセイ(GLP1R cAMP Hunter(商標)バイオアッセイ(DiscoverX社))を用いて評価した。N28D、N28A、N28K、およびN28Q類似体は、エキセナチドに匹敵する能力を有することが判明した。
類似体 EC 50
エキセナチド 29pM
N28D 41
N28A 25
N28K 35
N28Q 17
分解性ミクロスフェアの調製
マクロモノマーAの調製
(a) 5mLのアセトニトリル中の1-(ビス-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル)-7-アジド-2-ヘプチルスクシンイミジルカーボネート(WO2013/036847に記載の方法を用いて製造;1.12mmol)の溶液を、10mLの水と5mLのアセトニトリル中のH-Lys(Boc)-OH (300mg, 1.22mmol)およびNaHCO3 (420mg, 5.0mmol)の溶液に添加した。0.5時間後、この溶液を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗Na-[1-(ビス-(2-メトキシエチル)アミノスルホニル)-7-アジド-2-ヘプチルオキシ)カルボニル]-Ne-(BOC)-リシン(「アジド-リンカー[mod]-Lys(Boc)-OH」)を得た。
4mLのスクリュートップバイアルにPEG20kDa-[NH2]4 (SunBright PTE-200PA; 150mg, 7.6μmol PEG, 30.2μmol NH2, 1.0当量, 最終アミン濃度20mM)、MeCN (1.5mL)、およびiPr2NEt (7μL, 40μmol, 1.3当量, 最終濃度27mM)を投入した。活性化エステルシクロオクチン(39μmol, 1.3当量, 最終濃度27mM)の溶液を加え、その反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応をC18 HPLC (11分かけて20~80%のB)でELSDによりモニタリングした。完了したら、反応混合物にAc2O (3μL, 30μmol, 1当量/出発NH2)を添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して濃厚なオイルとし、MTBE (20mL)中に懸濁させた。得られた懸濁液を10分間激しく撹拌した。激しく混合し、遠心分離機(2800rpm, 4℃, 10分)でペレット化し、上清をピペットで除去することにより、得られた固形物をMTBE (20mL)で3回トリチュレートした。得られた固体を周囲温度で真空下に30分間だけ乾燥させた。20mM NaOAc (pH5)中に20mMの標的アミン濃度でストック溶液を調製した。次いで、シクロオクチン濃度を、PEG7-N3 (2当量)で処理し、未反応PEG7-N3をDBCO-CO2Hで逆滴定することによって確認した。
図1Aの例示的なヒドロゲルの調製
誘導体化された8アームマクロモノマーPは、次のように調製される:
マクロモノマーPは8アームPEGであり、各アームがシクロオクチンで終結している。2mLのDMF中の200mgの40kDa 8アームPEG-アミン・HCl (JenKem Technologies社; 40μmol NH2)、20mgのBCN p-ニトロフェニルカーボネート(SynAffix社; 63μmol)、および20μLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン(115μmol)の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。0.1M KPi, pH7.5中の100mMタウリン0.5mLで1時間クエンチした後、その混合物を、12kDaメンブレンを用いて水、1:1メタノール/水およびメタノールに対して順次透析した。蒸発後、残渣を2mLのTHFに溶解し、10mLのメチルt-ブチルエーテルで沈殿させた。その生成物を回収して乾燥させた(190mg)。他のシクロオクチンを含むマクロモノマーPは、適切な活性化シクロオクチンを用いることにより、同様に調製することができる。
Tは4アームPEGを含み、各アームが放出型リンカー-アジドで終結している。1mLのACN中の25μmolのアジド-リンカー-スクシンイミジルカーボネート(WO2013/036847に記載の方法を用いて調製した)の溶液を、1mLの水および40μLの1.0M NaHCO3 (40μmol)中の5μmol (100mg)の20kDa 4アームPEG-アミン塩酸塩(ペンタエリスリトールコア, JenKem Technologies社)の混合物に添加した。周囲温度で1時間後、その溶液を1Lの50%メタノール、続いて1Lのメタノールに対して透析した(12~14k MWCO)。蒸発後、残渣(109mg)を2.12mLの滅菌ろ過した10mM NaOAc, pH5.0中に溶解し、-20℃で凍結保存した。DBCO-酸との反応によって決定されたアジド濃度は9.5mMであった。別のモジュレーターを有するリンカー-アジドを含むマクロモノマーTは、適切なアジド-リンカー-スクシンイミジルカーボネートを用いて同様に調製することができる。
式(4)のアジド-リンカー-[N28Q]エキセナチドの調製
式中、R1=CNまたはMeSO2;R2=H;一方のR5=Hおよび他方のR5=(CH2)5N3;E=Nα-[N28Q]エキセナチド
ペプチドは、Symphony(登録商標)ペプチド合成装置でChemmatrix(登録商標)Rinkアミド樹脂(0.5meq(ミリ当量)/g)を用いて標準固相法により合成した。Fmoc-アミノ酸(カップリングあたり5当量)を、周囲温度でDMF中のHCTU(カップリングあたり4.9当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(カップリングあたり10当量)を用いて、ペプチド鎖のN末端にダブルカップリングさせた。DMF中の20%の4-メチルピペリジンを用いてFmoc基を除去した。[N28Q]エキセナチドを脱保護し、トリフルオロ酢酸/トリイソプロピルシラン/ジチオスレイトール95:2.5:2.5を用いて樹脂から切断した。
セプタム付きキャップを備えた125mLエルレンマイヤーフラスコ内で、NH2[N28Q]エキセナチド(遊離αアミン) Chemmatrix(登録商標) Rinkアミド樹脂(0.5meq/g置換, 0.48mmolペプチド/gペプチド-樹脂, 4.00gペプチド-樹脂, 0.48mmolペプチド)を、40mLのDMF中で周囲温度にてN2下に30分間穏やかに撹拌した。次いで、膨潤した樹脂を8mLのO-(7-アジド-1-シアノ-2-ヘプチル)-O'-スクシンイミジルカーボネート(DMF中0.18M, 1.44mmol, 30mM最終)および4-メチル-モルホリン(158μL, 1.44mmol)で処理した。この反応混合物をN2下で2時間穏やかに撹拌した後、真空ろ過した。樹脂をDMF(3×30mL)およびCH2Cl2(4×50mL)で順次洗浄し、その後高真空下で乾燥させた。カイザーテスト(Kaiser test)は、中間体リンカー修飾樹脂(3.84g)中の遊離アミンについて陰性であった。次に、N2下で撹拌しながら樹脂を40mLのTFA:TIPS:H2O (90:5:5)で処理した。2.5時間後、樹脂を真空ろ過し、TFA(2×10mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して約20mLとした。4本の風袋計量済(tared)50mLファルコン(Falcon)チューブ中の氷冷したEt2O:ヘキサン(2:1, 160mL)にTFA濃縮物を滴下して粗リンカー-ペプチドを沈殿させた。氷上で30分間インキュベートした後、粗リンカー-ペプチドを遠心分離(2000×gで3分)によりペレット化し、上清をデカントした。ペレットを氷冷Et2O:ヘキサン(2:1, 160mL)でトリチュレート/ボルテックスし、氷上でインキュベートし、遠心分離して、上記のようにデカントした。高真空下で乾燥させた後、粗リンカー-ペプチドを灰白色の固体(1.76g)として単離し、次いで5%AcOHに溶解した。40℃で1時間加熱した後、粗物質を分取HPLCで精製した。MS: m/z=4408。
PEGヒドロゲルミクロスフェアの調製
7つの平行な50μm液滴形成チャネルを有する2試薬用のTelos(登録商標)疎水性フローフォーカシング(flow-focusing)型マイクロ流体チップ(Dolomite社)を使用した。流体の流れは、Dolomite Microfluidics製のMitos Pressure Pumpと同様の機能を有するガス圧駆動ポンプによって制御した。これらのポンプは、マイクロ流体チップを通る液体の流れを駆動するために加圧ガスを使用する。駆動圧は、液体流センサ(Sensirion社, SLI-0430)からのフィードバックループを用いて安定した流量を維持するために、比例式圧力調節器(Proportion Air社, MPVシリーズ)を使用してコンピュータ制御される。このタイプの流量制御は、マルチリットルリザーバーから液体を供給するようにスケーラブル(scalable)であり、また、約1%の標準偏差で流量をもたらし、流量が最大20%まで変動することがよくあるシリンジポンプよりも優れている。このシステムを用いて、2つのヒドロゲルプレポリマー溶液および連続相を供給した。典型的な流量は、各プレポリマー溶液が2.1ml/hであり、連続相が14mL/hであった。連続相は、1%w/vのAbil(登録商標)EM90 (Evonik社)および1%w/vのPGPR (Danisco社)を含むデカンから構成されていた。この装置の出口チューブをフラクションコレクター(Gilson FC203B)に接続し、フラクション(画分)を10分間隔で収集した。品質管理は、該チップの7つのチャネルを視覚化するための自動ステージを備えた顕微鏡(Nikon(商標), EQ 51436)に取り付けられた高速カメラ(UniBrain(登録商標), Fire I 580b)を用いて倍率5Xで該チップを撮影することによって行った。各チャネルの画像を5分ごとに収集した。装置の不具合により生じる大きな粒子を含む画分は、バッチから除去することができる。
シクロオクチン-ミクロスフェアの調製
この反応は、次のようにシリンジ反応容器内で行われる。ゲルスラリー1mLあたり2μmolのアミンを含むMeCN中のアミノ-ミクロスフェアの充填懸濁液の各4mLに、MeCN 1mL中の32μmolのDIPEA(4当量)、およびMeCN 1mL中の9.6μmol(1.2当量)の1-フルオロ-2-シクロオクチン-1-カルボキシレートペンタフルオロフェニルエステル(MFCO-PFP)を添加する。周囲温度で1時間振盪した後、少量(約50μL)のミクロスフェアをシリンジ出口から排出し、0.1Mホウ酸ナトリウム, pH約9.3(1)中の0.04%w/v TNBS 0.5mLで30分間処理する;完全な反応は、強いオレンジ色に染まる出発アミノ-ミクロスフェアと比較して、TNBS溶液に一致するミクロスフェアの色によって示される。反応後、ミクロスフェアを、MeCN 1mL中の8μmol(1当量)のAc2Oを10分間添加することによってキャップする。上清を除去した後、約2mLのミクロスフェアを第2の10mLシリンジに移し、各スラリーを、充填スラリー容量あたり4×3倍容量のMeCNで洗浄し、スラリーを合わせる。
ペプチド放出性PEGヒドロゲルミクロスフェアの調製
実施例1で調製したアジド-リンカー-[N28Q]エキセナチドのカップリングを、(Schneider, et al, 前出)に記載のシリンジ反応容器内で行った。10mLシリンジ内の30%MeCN中の実施例3のMFCO誘導体化ミクロスフェア(11.2μmol MFCO)のスラリー2.4gの懸濁液に、30%MeCN 2mL中の46mg (10.4μmol)のNα-[1-(メチルスルホニル)-7-アジド-2-ヘプチルオキシカルボニル]-[N28Q]エキセナチドの溶液を添加した。アリコートのOD280が約24時間で一定になるまで、その混合物をゆっくりと回転させた。スラリーの約50%を第2のシリンジに移し、両方のサンプルを4×2mLの30%MeCN、次いで5×5mLの10mM NaPi, 0.04%Tween(登録商標)20, pH6.2で洗浄した。次いで、[N28Q]エキセナチド負荷ミクロスフェアを、シリンジからシリンジへの移行で、数本の1.0mL投薬シリンジに移した。ミクロスフェアの総負荷量は、pH8.4で放出された総ペプチドにより測定して、スラリー1グラムあたり1.9μmolのペプチドであった。
ラットでの薬物動態
実施例4で調製したミクロスフェアスラリーを含む風袋計量済1mL投薬シリンジの内容物を、27ゲージ針によって、カニューレを挿入した雄Sprague Dawleyラット(約350g)の脇腹に皮下投与した。各シリンジは、1.9μmolペプチド/gスラリーで0.45または0.98μmolのペプチドを含んでいた。各ラットに送達された質量を確認するために、投与の前後にシリンジを秤量した。血液サンプル(300μL)を採取し、分析まで血清を-80℃で凍結させた。
経口ブドウ糖負荷試験
エキセナチドに比べて、[N28Q]エキセナチドが経口ブドウ糖のボーラスに対して耐性を付与する能力を、マウスにおいて測定した。合計54匹の8週齢のC57BL/6Jマウス(JanVier France)を2週間馴化させ、次いで9群(n=6)に分けた。0日目に、マウスを4時間絶食させた後、t=-15分に被験物質を皮下注射で投与し、続いて0分にブドウ糖を投与した。血糖を-60分、-15分、0分、15分、30分、60分、および120分で測定した。インスリン測定用の血液サンプルを0分および15分で採取した。結果を図12および図13に示す。エキセナチドおよび[N28Q]エキセナチドは経口ブドウ糖負荷試験において同等の活性を示した。
エキセナチド連続注入に対するQ4Wk注入されたヒドロゲルミクロスフェア-[N28Q]エキセナチドコンジュゲートの長期糖調節効果
合計55匹の6週齢、180~200gの雄Zucker糖尿病性脂肪性ラット(Zucker diabetic fatty rat)(ZDF-Leprfa/Crl)(Charles River社, 米国)を1匹ずつ飼育管理し、血糖および体重を週2回、2~4週間監視した。朝給餌した血糖値に基づいて異常値を除外し、40匹の糖尿病性ラット(平均体重340g、血糖値9.7~22.5mM、平均16.2mM)をn=10の4グループに分けた。
t=0で:
グループIは、Alzet(登録商標)ポンプ(2ML4)でビヒクルを受け取った;
グループIIは、Alzet(登録商標)ポンプでエキセナチド(30μg/kg/日, AcOH, pH4.5中)を受け取った;
グループIIIは、実施例4に記載の薬物放出モジュレーターR1=CNを有する皮下ヒドロゲルミクロスフェア-[N28Q]エキセナチド(0.37mgペプチド)に加えてビヒクルポンプを受け取った;
グループIVは、皮下ヒドロゲルミクロスフェア-[N28Q]エキセナチド(3.7mgペプチド)に加えてビヒクルポンプを受け取った。
ラットおよびマウスにおけるヒドロゲル-ミクロスフェアコンジュゲートの薬物動態
A. シリンジ(29G×1/2インチの固定針付き0.5mL U-100インスリンシリンジ, BD社)に等張酢酸塩(10mM酢酸Na, 143mM NaCl) pH5.0、0.05%Tween(登録商標)20中の実施例4で調製した[N28Q]エキセナチド-ミクロスフェアスラリーを無菌条件下で充填した。薬物放出モジュレーターR1=MeSO2を用いたミクロスフェアは1.3μmolペプチド/gスラリーを含み、薬物放出モジュレーターR1=CNを用いたミクロスフェアは1.4μmolペプチド/gスラリーを含んでいた。各シリンジの内容物を、6匹のカニューレを挿入した雄Sprague Dawleyラット(平均体重270g)の脇腹に皮下投与した。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
多数の共有結合したリンカー-アゴニストペプチドを含む不溶性マトリックスを有する
GLP-1アゴニストの持続放出コンジュゲートであって、該リンカーが生理学的条件の
pHおよび温度で開裂して遊離ペプチドアゴニストを放出するものであり、かつ、該リン
カー-アゴニストペプチドのアゴニストペプチドが、生理学的条件のpHおよび温度で1
ヶ月にわたって10%未満の分解を示す前記GLP-1アゴニストである、持続放出コン
ジュゲート。
(項2)
次式:
M-(L-E) x
[式中、Mは不溶性マトリックスであり;Lは、37℃、pH7.4で320~2400
時間の開裂半減期を有する開裂型リンカーであり;Eは、pH7.4、37℃で1ヶ月後
に10%未満の化学分解を示すGLP-1アゴニストであり;xは、該マトリックスが占
有する体積1ml中に1~1000mgのペプチド濃度を提供するのに必要なL-E単位
の数を表す整数である]
を有する、上記項1に記載の持続放出コンジュゲート。
(項3)
GLP-1アゴニストが、天然エキセンジン配列中のN28に対応する位置にアミノ酸
置換を含む安定化されたエキセンジンであり、該天然エキセンジンが配列番号1または配
列番号7からなる、上記項1に記載の持続放出コンジュゲート。
(項4)
GLP-1アゴニストがN29D、N28A、N28KまたはN28Q置換された配列
番号1または配列番号7からなる、上記項3に記載の持続放出コンジュゲート。
(項5)
GLP-1アゴニストが配列番号2または配列番号8である、上記項4に記載の持続放
出コンジュゲート。
(項6)
不溶性マトリックスが、架橋剤によって連結されたポリマーを含む生分解性の架橋ヒド
ロゲルである、上記項1~5のいずれか1つに記載の持続放出コンジュゲート。
(項7)
前記ヒドロゲルが生分解性の架橋ポリ(エチレングリコール)である、上記項6に記載
の持続放出コンジュゲート。
(項8)
前記ヒドロゲルがミクロスフェアの形態である、上記項6に記載の持続放出コンジュゲ
ート。
(項9)
前記ヒドロゲルを構成するポリマーが、β脱離によって開裂される架橋剤により架橋さ
れている、上記項6に記載の持続放出コンジュゲート。
(項10)
前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式(1)のものであり、
式中、
mは0または1である;
Xと、R 1 、R 2 およびR 5 の1つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され、
ただし、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、CN;NO 2 ;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR 3 またはSOR 3 またはSO 2 R 3
ここで、R 3 は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;
あるいはOR 9 またはNR 9 2 (ここで、各R 9 は、独立して、Hまたは置換
されてもよいアルキルであるか、両方のR 9 基は、それらが結合している窒素と一緒にな
って複素環を形成する)である;
SR 4 であるか、
ここで、R 4 は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
り;
R 1 およびR 2 は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
残りのR 1 およびR 2 は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル
、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
残りのR 5 は、独立して、Hであるか、または、アルキル、アルケニルアルキル、アル
キニルアルキル、(OCH 2 CH 2 ) p O アルキル(p=1~1000)、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ置
換されてもよい;
あるいは、前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式(2)のものであり、
式中、
R 1 、R 2 およびR 5 の2つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され;
mは0~1であり;
nは1~1000であり;
sは0~2であり;
tは2、4、8、16または32であり;
Qは、価数tを有するコア基であり;
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
または
であり、ここで、R 6 は、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、
置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、または置換され
てもよいヘテロアリールアルキルであり;
ただし、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、CN;NO 2 ;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR 3 またはSOR 3 またはSO 2 R 3
ここで、R 3 は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;
あるいはOR 9 またはNR 9 2 (ここで、各R 9 は、独立して、Hまたは置換
されてもよいアルキルであるか、両方のR 9 基は、それらが結合している窒素と一緒にな
って複素環を形成する)である);
SR 4 であるか、
ここで、R 4 は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
あり;
R 1 およびR 2 は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
残りのR 1 およびR 2 は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル
、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
残りのR 5 は、独立して、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル
、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH 2 CH 2 ) p O アルキル(p=
1~1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール
アルキルである、
上記項9に記載の持続放出コンジュゲート。
(項11)
Lが式(3)のリンカーであり、
式中、
R 1 およびR 2 の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO 2 ;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR 3 またはSOR 3 またはSO 2 R 3
ここで、R 3 は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
るか;
あるいはR 3 は、OR 9 またはNR 9 2 であり(ここで、各R 9 は、独立して
、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR 9 基は、それらが結合している
窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR 4 であるか
ここで、R 4 は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
り;
R 1 およびR 2 は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R 1 およびR 2 の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、ア
リールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R 5 の一つは、(CH 2 ) y Z*、(CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z*または(C
H 2 ) y NH CO (CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z*(ここで、xは1~100、
y=1~6)であり、他方のR 5 は、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル
、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
Z*は、不溶性マトリックスへの連結を示す;
上記項2に記載の持続放出コンジュゲート。
(項12)
R 1 がCNまたはR 3 SO 2 であり、ここで、R 3 は置換されてもよいアルキル、置換
されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または(R 9 ) 2 Nであり、
ここで、各R 9 は独立してHまたは置換されてもよいアルキルであり;
R 5 の一つが(CH 2 ) y Z*、(CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z*または(CH
2 ) y NH CO (CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z*(ここで、xは1~100、y
=1~6)であり、他方のR 5 がHまたは非置換アルキルである、
上記項11に記載の持続放出コンジュゲート。
(項13)
R 1 がCNまたはCH 3 SO 2 であり;R 2 がHであり;R 5 の一つが(CH 2 ) y Z
*(ここで、yは5である)であり;他方のR 5 がHである、上記項12に記載の持続放
出コンジュゲート。
(項14)
リンカー-アゴニストペプチドが架橋剤に共有結合されている、上記項6に記載の持続
放出コンジュゲート。
(項15)
式(4)の化合物:
[式中、
Eは、pH7.4、37℃で1ヶ月後に10%未満の化学分解を示すGLP-1アゴニ
ストであり;
R 1 およびR 2 の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO 2 ;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR 3 またはSOR 3 またはSO 2 R 3
ここで、R 3 は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
るか;
あるいはR 3 は、OR 9 またはNR 9 2 であり(ここで、各R 9 は、独立して
、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR 9 基は、それらが結合している
窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR 4 であるか、
ここで、R 4 は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
り;
R 1 およびR 2 は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R 1 およびR 2 の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、ア
リールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R 5 の一つは、(CH 2 ) y Z、(CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Zまたは(CH 2
) y NH CO (CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z(ここで、xは1~100、y=1
~6)であり、他方のR 5 は、H、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケ
ニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若し
くはヘテロアリールアルキルであり、
Zは、不溶性マトリックスに連結するための官能基である]。
(項16)
前記官能基が、N 3 、NH 2 、NH CO 2 -tertBu、SH、S-tertBu
、マレイミド、CO 2 H、CO 2 -tertBu、1,3 ジエン、シクロペンタジエン
、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、アミノオキシ、ケトまたはアクリ
ルアミドを含む、上記項15に記載の化合物。
(項17)
R 1 がCNまたはR 3 SO 2 であり、ここで、R 3 は置換されてもよいアルキル、置換
されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または(R 9 ) 2 Nであり、
ここで、各R 9 は独立してHまたは置換されてもよいアルキルであり;
R 5 の一つが(CH 2 ) y Z、(CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Zまたは(CH 2 )
y NH CO (CH 2 CH 2 O) x CH 2 CH 2 Z(ここで、xは1~100、y=1~
6)であり、他方のR 5 がHまたは非置換アルキルである、上記項15に記載の化合物。
(項18)
R 1 がCNまたはCH 3 SO 2 であり;R 2 がHであり;R 5 の一つが(CH 2 ) y Z
(ここで、yは5である)であり;他方のR 5 がHである、上記項17に記載の化合物。
(項19)
Eが、天然エキセンジン配列中のN28に対応する位置にアミノ酸置換を含む安定化さ
れたエキセンジンであり、ここで、前記天然エキセンジンが配列番号1または配列番号7
からなる、上記項15~18のいずれか1つに記載の化合物。
(項20)
Eが、N29D、N28A、N28KまたはN28Q置換された配列番号1または配列
番号7である、上記項19に記載の化合物。
(項21)
Eが配列番号2である、上記項20に記載の化合物。
(項22)
GLP-1アゴニストを投与するためのプロトコルであって、GLP-1アゴニストに
より恩恵を受ける状態である対象者に、上記項1~5のいずれか1項に記載のコンジュゲ
ートを、1~3ヶ月に1回投与することを含んでなるプロトコル。
(項23)
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKQGG PSSGAPPP
S-NH 2 (配列番号2)からなる構造を有するペプチド([N28Q]エキセナチド)
またはその薬学的に許容される塩。
(項24)
上記項23に記載のペプチドまたは塩を活性成分として含む医薬組成物。
(項25)
GLP-1アゴニストを投与するためのプロトコルであって、GLP-1アゴニストに
より恩恵を受ける状態の対象者に、上記項23に記載のペプチド若しくは塩または上記項
24に記載の医薬組成物を投与することを含んでなるプロトコル。
Claims (22)
- 多数の共有結合したリンカー-アゴニストペプチドを含む、不溶性マトリックスを有するGLP-1アゴニストの持続放出コンジュゲートであって、該リンカーが生理学的条件のpHおよび温度で開裂して遊離ペプチドアゴニストを放出するものであり、かつ、該リンカー-アゴニストペプチドのアゴニストペプチドが、生理学的条件のpHおよび温度で1ヶ月にわたって10%未満の分解を示す前記GLP-1アゴニストであり;
ここで、前記GLP-1アゴニストが、天然エキセンジン配列中のN28に対応する位置にアミノ酸置換を含む安定化されたエキセンジンであり、ここで、該天然エキセンジンが配列番号1または配列番号7からなる、
持続放出コンジュゲート。 - 次式:
M-(L-E)x
[式中、Mは不溶性マトリックスであり;Lは、37℃、pH7.4で320~2400時間の開裂半減期を有する開裂型リンカーであり;Eは、pH7.4、37℃で1ヶ月後に10%未満の化学分解を示すGLP-1アゴニストであり;xは、該マトリックスが占有する体積1ml中に1~1000mgのペプチド濃度を提供するのに必要なL-E単位の数を表す整数である]
を有する、請求項1に記載の持続放出コンジュゲート。 - 前記GLP-1アゴニストがN28D、N28A、N28KまたはN28Q置換された配列番号1または配列番号7からなる、請求項1または2に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記GLP-1アゴニストが配列番号2または配列番号8である、請求項3に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記不溶性マトリックスが、架橋剤によって連結されたポリマーを含む生分解性の架橋ヒドロゲルである、請求項1~4のいずれか1つに記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記ヒドロゲルが生分解性の架橋ポリ(エチレングリコール)である、請求項5に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記ヒドロゲルがミクロスフェアの形態である、請求項5又は請求項6に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記ヒドロゲルを構成するポリマーが、β脱離によって開裂される架橋剤により架橋されている、請求項5~請求項7のいずれか1項に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式(1)のものであり、
mは0または1である;
Xと、R1、R2およびR5の1つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され、
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3
ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;
あるいはOR9またはNR9 2(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する)である;
SR4であるか、
ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
残りのR1およびR2は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
残りのR5は、独立して、Hであるか、または、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO-アルキル(p=1~1000)、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ置換されてもよい;
あるいは、前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式(2)のものであり、
R1、R2およびR5の2つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され;
mは0~1であり;
nは1~1000であり;
sは0~2であり;
tは2、4、8、16または32であり;
Qは、価数tを有するコア基であり;
Wは、O(C=O)O、O(C=O)NH、O(C=O)S、
ただし、R1およびR2の少なくとも1つは、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3
ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル;
あるいはOR9またはNR9 2(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する)である);
SR4であるか、
ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでああり;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
残りのR1およびR2は、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
残りのR5は、独立して、Hであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO-アルキル(p=
1~1000)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルである、
請求項8に記載の持続放出コンジュゲート。 - Lが式(3)のリンカーであり、
R1およびR2の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3
ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいはR3は、OR9またはNR9 2であり(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR4であるか
ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R1およびR2の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R5の一つは、(CH2)yZ*、(CH2CH2O)xCH2CH2Z*または(CH2)yNH-CO-(CH2CH2O)xCH2CH2Z*(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5は、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり;かつ
Z*は、不溶性マトリックスへの連結を示す;
請求項2に記載の持続放出コンジュゲート。 - R1がCNまたはR3SO2であり、ここで、R3は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または(R9)2Nであり、ここで、各R9は独立してHまたは置換されてもよいアルキルであり;
R5の一つが(CH2)yZ*、(CH2CH2O)xCH2CH2Z*または(CH2)yNH-CO-(CH2CH2O)xCH2CH2Z*(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5がHまたは非置換アルキルである、
請求項10に記載の持続放出コンジュゲート。 - R2がHであり、R5のうちの一方が(CH2)yZ*であり、かつ、他方のR5がHである、請求項10に記載の持続放出コンジュゲート。
- yが1である、請求項12に記載の持続放出コンジュゲート。
- R1がCNまたはCH3SO2であり;R2がHであり;R5の一つが(CH2)yZ*(ここで、yは5である)であり;他方のR5がHである、請求項11に記載の持続放出コンジュゲート。
- 前記リンカー-アゴニストペプチドが前記架橋剤に共有結合されている、請求項5に記載の持続放出コンジュゲート。
- 式(4)の化合物:
Eは、pH7.4、37℃で1ヶ月後に10%未満の化学分解を示すGLP-1アゴニストであり、ここで、Eが、天然エキセンジン配列中のN28に対応する位置にアミノ酸置換を含む安定化されたエキセンジンであり、ここで、該天然エキセンジンが配列番号1または配列番号7からなり;
R1およびR2の少なくとも1つまたは両方は、独立して、CN;NO2;
置換されてもよいアリール;
置換されてもよいヘテロアリール;
置換されてもよいアルケニル;
置換されてもよいアルキニル;
COR3またはSOR3またはSO2R3
ここで、R3は、Hまたは置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;
あるいはR3は、OR9またはNR9 2であり(ここで、各R9は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のR9基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する);
SR4であるか、
ここで、R4は、置換されてもよいアルキル;
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル;
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R1およびR2は、結合して3~8員環を形成していてもよく;
R1およびR2の1つのみは、H、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく;
R5の一つは、(CH2)yZ、(CH2CH2O)xCH2CH2Zまたは(CH2)yNH-CO-(CH2CH2O)xCH2CH2Z(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5は、H、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、
Zは、不溶性マトリックスに連結するための官能基である]。 - 前記官能基が、N3、NH2、NH-CO2-tertBu、SH、S-tertBu
、マレイミド、CO2H、CO2-tertBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン
、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、アミノオキシ、ケトまたはアクリルアミドを含む、請求項16に記載の化合物。 - R1がCNまたはR3SO2であり、ここで、R3は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または(R9)2Nであり、ここで、各R9は独立してHまたは置換されてもよいアルキルであり;
R5の一つが(CH2)yZ、(CH2CH2O)xCH2CH2Zまたは(CH2)yNH-CO-(CH2CH2O)xCH2CH2Z(ここで、xは1~100、y=1~6)であり、他方のR5がHまたは非置換アルキルである、請求項16又は請求項17に記載の化合物。 - R1がCNまたはCH3SO2であり;R2がHであり;R5の一つが(CH2)yZ(ここで、yは5である)であり;他方のR5がHである、請求項18に記載の化合物。
- Eが、N28D、N28A、N28KまたはN28Q置換された配列番号1または配列番号7である、請求項16~19のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが配列番号2である、請求項20に記載の化合物。
- GLP-1アゴニストにより恩恵を受ける状態である対象者に、1~3ヶ月に1回投与される、請求項1~15のいずれか1項に記載の持続放出コンジュゲートを有効成分として含有する組成物。
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