JP6147653B2 - 耳の疾患と疾病を処置するための耳の製剤と関連する応用 - Google Patents

耳の疾患と疾病を処置するための耳の製剤と関連する応用 Download PDF

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Description

本願は、下記米国仮出願の利益を主張する。即ち、２００８年８月１１日出願のシリアル番号６１／０８７９０５と、２００８年、５月２３日出願のシリアル番号６１／０５５６２５と、２００８年、８月４日出願のシリアル番号６１／０８６１０５と、２００８年、６月１８日出願のシリアル番号６１／０７３７１６と、２００８年１２月２２日出願のシリアル番号６１／１４００３３と、２００８年５月１４日出願のシリアル番号６１／１２７７１３と、２００８年９月２９日出願のシリアル番号６１／１０１１１２と、２００８年９月４日出願のシリアル番号６１／０９４３８４と、２００８年６月２０日出願のシリアル番号６１／０７４５８３と、２００８年６月１０日出願のシリアル番号６１／０６０４２５と、２００８年４月２９日出願のシリアル番号６１／０４８８７８と、２００８年４月２１日出願の６１／０４６５４３と、２００８年６月２７日出願のシリアル番号６１／０７６５６７と、２００８年６月２７日出願のシリアル番号６１／０７６５７６と、２００９年３月１３日出願のシリアル番号６１／１６０２３３と、２００８年８月４日出願のシリアル番号６１／０８６０９４と、２００８年７月２５日出願のシリアル番号６１／０８３８３０と、２００８年７月２５日出願のシリアル番号６１／０８３８７１と、２００８年８月１１日出願のシリアル番号６１／０８７９５１と、２００８年８月１２日出願のシリアル番号６１／０８８２７５と、である。これらの全てのものの開示内容は、引用することによって、本明細書に全て取り込まれる。
本明細書に記載されているものは、好ましくは、少しの、又は、非全身の、薬物放出による、蝸牛と前庭迷路とを含む、外耳、中耳、内耳への薬物送達を強化するための、製剤である。
本明細書に記載されている耳の製剤と治療方法とは、従来技術に記載された製剤と治療方法との事前に認識されていなかった制限を解消するさまざまな利点を有している。
（無菌性について）
内耳の環境は、隔離された環境である。内リンパと外リンパとは、静的な液体であり、循環器系に常に接しているものではない。血液―迷路―障壁（ＢＬＢ）は、血液―内リンパ−障壁と、血液−外リンパ−障壁と、を含んでおり、迷路空間内の専用のエピタキシャル細胞間（即ち、前庭と蝸牛との空間）の密着結合で成っている。ＢＬＢの存在は、内耳の隔離された微小環境への活性剤（例えば、免疫学調節物質、耳圧調節物質、抗菌剤）の送達を、制限する。耳の有毛細胞は、内リンパ又は外リンパに浸かっており、カリウムイオンの蝸牛再循環は、有毛細胞機能に重要なものである。内耳が感染したとき、（例えば、微生物感染に応じて）白血球及び／又は免疫グロブリンの内リンパ及び／又は外リンパへの流入があり、内耳流体のデリケートなイオン合成物は、白血球及び／又は免疫グロブリンの流入によって、不調にされる。特定の例においては、内耳流体のイオン組成物内の変化は、結果として、難聴になり、バランスを失い、及び／又は、聴覚構成物の骨化を生じてしまう。特定の例においては、均一なトレース量の発熱物質及び／又は微生物が、感染を引き起こし、内耳の隔離された微小環境内に関連する物理的変化を引き起こす。内耳の感染に対する感受性に起因して、耳の製剤は、これまでの先行技術で認識されていない無菌レベルを要求する。本明細書で与えられたものは、緊縮性の無菌要求によって無菌化された製剤であり、中耳及び／又は内耳へ投与するのに適しているものである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された、耳の混合可能な組成物は、実質、発熱物質及び／又は微生物の無いものである。
（内耳環境による相溶性）
本明細書に記載されているものは、外リンパ及び／又は内リンパに混合可能なイオン平衡を伴う耳の製剤であり、蝸牛ポテンシャルに何の変化も生じさせないものである。特異的な実施形態において、現在の製剤のモル浸透圧濃度は、例えば、適切な塩分濃度（例えばナトリウム塩濃度）を用いることによって、又は、内リンパ混合可能な及び／又は外リンパ混合可能な製剤（即ち、内リンパ及び／又は外リンパと一体の等張物）を与える等張化剤を用いることによって、調節されている。幾つかの例においては、本明細書に記載された内リンパ混合可能な及び／又は外リンパ混合可能な製剤は、内耳の環境をわずかに乱し、投与によって哺乳類（例えば、ヒト）へわずかに不快感（例えば、めまい）を与えるものである。更に、製剤は、生物分解性及び／又は生物非分解性の、及び／又は、分散可能な、換言すれば、内耳環境に無毒なポリマーを、備えている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された製剤は、防腐剤を含んでおらず、聴覚構成物内にわずかに不快感（例えば、ｐＨ又はモル浸透圧濃度、炎症の変化）を与えるものである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された製剤は、耳構成物に対して炎症の無い、及び／又は、無毒な抗酸化剤を備えている。
（投与の周期）
耳の製剤治療の現行基準は、１日当たり、頻回注射を受け入れるスケジュールを含んでいる、数日にわたる（例えば、最大２週間）投与又は注射（例えば、鼓室内への注射）の反復投与を要求するものである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された耳の製剤は、制御放出製剤であり、現行基準の治療と比べて少ない投与周期で投与されるものである。特定の場合においては、耳の製剤が、鼓室内への注射を介して投与されたとき、低減された投与周期は、中耳、内耳の疾患、不調、疾病のために、本明細書で行なわれる処置での複数回にわたる鼓室内への注射によってもたらされる不快感を和らげるものである。幾つかの例においては、鼓室内への注射の、低減された投与周期は、鼓膜への消えない傷（例えば、穿孔）のリスクを低減するものである。本明細書に記載された製剤は、一定の、持続性の、伸長された、遅延した、又は、パルス状の変化率の、活性剤の内耳環境への放出を与え、それ故、耳の不調の処置中に薬剤に曝す方法を何ら変えなくてすむようにするものである。
（治療インデックス（指標））
本明細書に記載された耳の製剤は、外耳道へと、又は、耳の前庭内に、投与されるものである。例えば、前庭と蝸牛との器具へのアクセスは、正円窓膜、卵円窓／あぶみ骨底板と、輪状靱帯を含んでいる中耳を通じて、そして、耳のカプセル／側骨を通じて、生じる。本明細書に記載されている製剤の耳への投与は、活性剤の全身投与に付随する毒性（例えば、肝毒性、心臓毒性、胃腸の副作用、肝臓毒性）を回避するものである。幾つかの例において、耳の中での局在化された投与は、活性剤の全身投与を伴うことなく、活性剤が、（例えば内耳の）標的器官に達することを可能にするものである。幾つかの例において、耳への局所的な投与は、活性物質に対し高い治療インデックス（指標）、換言すれば、容量制限全身毒性を有しているものを、与える。
（耳管内へのドレナージの防止）
幾つかの例において、液状の製剤の欠点は、耳管へと注入するというその特性であり、内耳から製剤の急速なクリアランスを生じることである。特定の実施形態において、本明細書に与えられているものは、体温でゲル状のものであり、延長された期間、標的とする聴覚表面（例えば、正円窓）に接しているままの状態にある、ポリマーを備えている耳の製剤である。幾つかの実施形態においては、製剤は、耳の粘膜表面に塗ることを可能にする、粘膜付着性のものを更に備えている。幾つかの例においては、本明細書に記載されている製剤は、耳管を介する活性剤のドレナージ又は漏れに起因する治療効果の減衰を回避するものである。
（特定の実施形態の記載）
故に、本明細書に記載されている、幾つかの実施形態におけるものは、正円窓を通って蝸牛へと入る、治療上有効な量の免疫調節性の剤を、与えるように処方された耳の疾患又は疾病の治療に用いる医薬組成物である。
前記製剤は、
約０．２乃至約６重量％の間の免疫調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
免疫調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、この場合において、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間の適切なモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
本明細書に記載されている、幾つかの実施形態におけるものは、正円窓を通って蝸牛へと入る、治療上有効な量の免疫調節性の剤を、与えるように処方された耳の疾患又は疾病の処置に用いる医薬組成物である。
前記製剤は、
約０．１乃至約７０ｍｇ・ｍＬの間の免疫調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
免疫調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、この場合において、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間の適切なモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
幾つかの例において、免疫調節剤は、少なくとも３日かけて製剤から放出される。幾つかの例において、医薬組成物は、耳に許容可能な熱可逆性ゲルである。幾つかの例においては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーは、生分解性のものである。幾つかの例においては、製剤は、粘膜付着性のものを更に備えている。幾つかの例においては、製剤は、浸透促進剤を更に備えている。幾つかの例においては、製剤は、増粘剤を更に備えている。幾つかの例においては、製剤は、色素を更に備えている。
更なる実施形態において、本明細書に記載されているものは、注射針と注射器、ポンプ、マイクロ・インジェクション装置、ウィック、スポンジ剤を形成しているインサイツ、又は、それらの組み合わせ、から選択された薬物送達装置を更に備えている。
本明細書に記載されている製剤の幾つかの実施形態では、免疫調節剤又はその薬学的に許容できる塩は、制限された、全身放出、全身毒性、わずかなＰＫ特性、又は、それらの組み合わせを有しており、又は、全く有していない。幾つかの実施形態では、免疫調節剤は、遊離塩基、塩、プロドラッグ、又は、それらの組み合わせの形式をとる。幾つかのの実施形態では、免疫調節剤は、多粒子状物質を備えている。幾つかの例においては、免疫調節剤は、本質的に、微粒子化された粒子の形式のものである。
幾つかの実施形態では、免疫調節剤は、抗ＴＮＦ剤、カルシニューリンインヒビター、ＩＫＫインヒビター、インターロイキンインヒビター、ＴＮＦ酵素変換（ＴＡＣＥ）インヒビター、又は、Ｔｏｌｌ様受容体インヒビター、である。
幾つかの実施形態では、製剤は、免疫調節剤、又は、即時離型剤として、薬学的に許容できるその塩、を更に備えている。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、追加の治療薬を更に備えている。幾つかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｎａ／Ｋ ＡＴＰアーゼモジュレータ、化学療法薬、コラーゲン、ガンマグロブリン、インターフェロン、抗菌剤、抗生物質、局所麻酔剤、血小板活性化因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素インヒビター、抗回転性めまい剤、バソプレッシンアンタゴニスト、抗ウイルス剤、制吐剤、又は、それらの組み合わせたもの、である。
幾つかの実施形態では、組成物のｐＨは、約６．０乃至約７．６の間である。幾つかの実施形態では、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーの増粘剤に対する率は、約４０：１から約１０：１である。幾つかの実施形態では、増粘剤は、カルボキシメチルセルロースである。
幾つかの実施形態では、耳の疾患又は疾病は、メニエール病、突然の感音難聴、騒音性難聴、加齢による難聴、自己免疫による耳疾患、又は、耳鳴り、である。
また、本明細書に記載されているものは、耳の疾患又は疾病を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする個人に投与する工程を備えており、
鼓室内組成物が、
約０．２乃至約６重量％の間の免疫調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
免疫調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、この場合において、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間のモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
方法の幾つかの実施形態では、免疫調節剤は、抗ＴＮＦ剤であり、カルシニューリンインヒビター、ＩＫＫインヒビター、インターロイキンインヒビター、ＴＮＦ酵素変換（ＴＡＣＥ）インヒビター、又は、Ｔｏｌｌ様受容体インヒビター、である。方法についての実施形態では、免疫調節剤は、少なくとも３日間かけて組成物から放出される。方法についての実施形態では、組成物は、正円窓を横切って投与される。方法についての実施形態では、耳の疾患又は疾病は、メニエール病、突然の感音難聴、加齢による難聴、騒音性難聴、自己免疫による耳疾患、又は、耳鳴り、である。
また、本明細書に記載されている、幾つかの実施形態におけるものは、正円窓を通って蝸牛へと入る、治療上有効な量の耳圧調節剤を、与えるように処方された耳の疾患又は疾病の処置に用いる医薬組成物である。
前記製剤は、
約０．２乃至約６重量％の間の耳圧調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
耳圧調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間の適切なモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
また、本明細書に記載されている、幾つかの実施形態におけるものは、正円窓を通って蝸牛へと入る、治療上有効な量の耳圧調節剤を、与えるように処方された耳の疾患又は疾病の治療に用いる医薬組成物である。
前記製剤は、
約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約７０ｍｇ／ｍＬの間の耳圧調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
耳圧調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、この場合において、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間の適切なモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
幾つかの実施形態において、耳圧調節剤は、少なくとも３日間かけて製剤から放出される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、耳に許容可能な熱可逆性ゲルである。幾つかの実施形態において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーは、生分解性のものである。幾つかの実施形態において、製剤は、粘膜付着性の正円窓を更に備えている。幾つかの実施形態において、製剤は、正円窓膜浸透促進剤を更に備えている。幾つかの実施形態において、製剤は、増粘剤を更に備えている。幾つかの実施形態において、製剤は、色素を更に備えている。
本明細書に記載されている製剤の幾つかの実施形態において、製剤は、注射針と注射器、ポンプ、マイクロ・インジェクション装置、ウィック、スポンジ剤を形成しているインサイツ、又は、それらの組み合わせ、から選択された薬物送達装置を更に備えている。
幾つかの実施形態において、耳圧調節剤、又は、薬学的に許容できるその塩は、制限された、全身放出、全身毒性、わずかなＰＫ特性、又は、それらの組み合わせを、有しており、又は、全く有していない。幾つかの実施形態では、耳圧調節剤は、遊離塩基、塩、プロドラッグ、又は、それらの組み合わせの形式で投与される。幾つかの実施形態では、耳圧調節剤は、多粒子状物質を備えている。幾つかの実施形態では、耳圧調節剤は、本質的に、微粒子化された粒子の形式のものである。
幾つかの実施形態において、耳圧調整剤は、アクアポリンモジュレータ、エストロゲン関連の受容体βモジュレータ、ギャップ結合タンパク質モジュレータ、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、浸透圧利尿剤、プロゲステロン受容体モジュレータ、プロスタグランジンモジュレータ、又は、バソプレッシン受容体モジュレータである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、即時放出剤として、耳圧調節製剤、又は、その薬学的に許容できる塩、を更に備えている。
ある実施形態において、本明細書に記載の製剤は、追加の治療薬を更に備えている。ある実施形態では、追加の治療薬は、Ｎａ／Ｋ ＡＴＰアーゼモジュレータ、化学療法薬、コラーゲン、ガンマグロブリン、インターフェロン、抗菌剤、抗生物質、局所麻酔剤、血小板活性化因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素インヒビター、抗回転性めまい剤、バソプレッシンアンタゴニスト、抗ウイルス剤、制吐剤、又は、それらの組み合わせたもの、である。
幾つかの実施形態において、組成物のｐＨは、約６．０乃至約７．６の間である。幾つかの実施形態では、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーの増粘剤に対する率は、約４０：１から約１０：１である。幾つかの実施形態では、増粘剤は、カルボキシメチルセルロースである。
ある実施形態において、耳の疾患又は疾病は、メニエール病、突然の感音難聴、加齢による難聴、騒音性難聴、自己免疫による耳疾患、又は、耳鳴り、である。
また、本明細書に与えられているものは、耳の疾患又は疾病を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする個人に投与する工程を備えており、
鼓室内組成物が、
約０．２乃至約６重量％の間の耳圧調節剤、又は、その薬学的に許容できるプロドラッグ又は塩と、
約１６乃至約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・トリブロックコポリマーと、
約６．０乃至約７．６の間の適切なｐＨの外リンパを与えるように緩衝された、適切な量の滅菌水と、
耳圧調節剤の実質少量の分解生成物と、を備えており、この場合において、
医薬組成物は、約２５０乃至３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間のモル浸透圧濃度の外リンパと、製剤１ｇあたり約５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の剤と、被験者の体重１ｋｇあたり約５エンドドキシンユニット（ＥＵ）未満のものと、を有している。
幾つかの実施形態において、耳圧調節剤は、アクアポリンモジュレータ、エストロゲン関連の受容体βモジュレータ、ギャップ結合タンパク質モジュレータ、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、浸透圧利尿剤、プロゲステロン受容体モジュレータ、プロスタグランジンモジュレータ、又は、バソプレッシン受容体モジュレータである。
方法のある実施形態において、耳圧調整剤は、少なくとも３日間かけて放出される。方法のある実施形態において、組成物は、正円窓を通って投与される。
方法のある実施形態において、耳の疾患又は疾病は、メニエール病、突然の感音難聴、加齢による難聴、騒音性難聴、自己免疫による耳疾患、又は、耳鳴り、である。
前述した任意の実施形態において、“実質少量の分解性生物”の用語は、活性剤の分解性生物が、活性剤の５重量％未満であることを意味する。更なる実施形態において、前記用語は、活性剤の分解性生物が、活性剤の３重量％未満であることを意味する。その上、更なる実施形態において、活性剤の分解性生物が、活性剤の２重量％未満であることを意味する。更なる実施形態において、活性剤の分解性生物が、活性剤の１重量％未満であることを意味する。
本明細書に記載してある方法と組成物との、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、発明の詳細な説明と特定の実例とは、特定の実施形態を示すものであるが、説明のためだけに与えられたものである。
本発明の、新規な特徴は、添付の特許請求の範囲内に特に明記されている。本発明の特徴と利点とのよりよい理解は、本発明の原理を利用している、説明に役立つ実施形態と、添付図面と、に明記される、後述する詳細な説明を参照することによって、得られるであろう。
図１は、非持続性放出製剤と、持続性放出製剤と、の比較を説明するものである。 図２は、Ｂｌａｎｏｓ ｒｅｆｉｎｅｄ ＣＭＣの水溶液の粘性に対する濃度の作用を説明するものである。 Ｍｅｔｈｏｃｅｌの水溶液の粘性に対する濃度の作用を説明するものである。
活性剤の全身投与は、幾つかの例においては、内耳構造に作用する疾患の処置に有効なものではない。蝸牛管と蝸牛とは、例えば、活性物質の全身送達を内耳内の標的部位へと制限する循環器から分離されている。幾つかの例においては、全身薬物投与は、血清内で高い血中濃度と、標的とする耳の内部の臓器構造内で低い濃度と、である薬物内の不均等の可能性を作り出す。ある場合には、多くの薬剤が、聴覚構造に十分な治療上の効果ある多量の薬剤を送達するため、この不均一を克服するために要求される。幾つかの例においては、全身薬物投与は、また、副次的な全身蓄積と、結果として生じる副作用との可能性を増加するものである。
現在、内耳疾患に利用可能な処置は、また、副作用のリスクを伴うものである。例えば、利用できる方法は、多くの、薬物の一日投与量（例えば、頻回注射又は点滴）を要するものである。幾つかの例においては、多くの、日々の頻回注射は、患者に不快感を与え、服薬を守らない、ということを生じる。幾つかの例においては、該外耳道内の耳の点滴投与、又は、頻回注射、を介して内耳へと活性剤の送達を行なうことは、血液迷路障壁（ＢＬＢ）、卵円窓膜、及び／又は、正円窓膜によって、示される生物学的障壁によって、妨害される。幾つかの例においては、耳への点滴又は頻回注射による内耳への活性剤の送達は、内耳構造内での浸透性の不均衡を生じ、微生物又は内毒素の存在による結果、感染又は他の免疫異常を導き、又は、難聴等の結果を生じる、取り返しの付かない構造上の損傷（例えば、鼓膜の孔）を結果として生じてしまう。
プレドニゾロン又はデキサメタゾン等のステロイドによる臨床研究は、蝸牛の外リンパへステロイドを長期間曝したことによる有益性が実証され、問題のステロイドが何度も与えられたとき、突発性難聴を好転する臨床効果を、改善することによって示された。
米国特許出願第２００６／０６３８０２号、第２００５／０２１４３３８号は、内耳への局所的投与のために、アリールシクロアルキルアミンＮＭＤＡアンタゴニストを備えている組成物を開示している。組成物に対する、制御放出製剤、モル浸透圧濃度又はｐＨ要求値、又は、無菌性の要求の開示は、なされていない。ＷＯ２００７／０３８９４９は、内耳疾患の処置にアリールシクロアルキルアミンＮＭＤＡアンタゴニストを備えている組成物を開示している。製剤発熱性、滅菌性要求、粘性レベル、及び／又は、制御放出特性の製剤について、何ら指導はされてない。
Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ等による論文、“Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２６：３３１１−３３１８ (２００５年)は、メニエール病等の内耳疾患処置に有用なプレドニゾロンを備えている組成物を記載している。Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ等による論文には、本明細書に記載されている組成物のモル浸透圧濃度、発熱性、ｐＨ、又は、無菌性レベルについて、記載してない。Ｐａｕｌｓｏｎ等による論文“Ｔｈｅ Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ”、１１８：７０６（２００８年）には、徐放組成物であって、とりわけ、メニエール病等の内耳疾患の処置に有益なデキサメタゾンを備えている組成物を記載している。さらに、Ｐａｕｌｓｏｎ等による論文は、本明細書に記載されている組成物に対するモル浸透圧濃度、発熱性、ｐＨ、又は、無菌性要求について、記載してない。
Ｃ．Ｇａｎｇ等による論文“Ｊ． Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖ”、３７：４５６−４５９（２００６年）は、デキサメタゾンリン酸アトリウム（ＤＳＰ）調製を記載している。Ｇａｎｇ等によって記載された製剤は、保存剤、接着剤を備えており、ＤＳＰの分解を導くような状況下で滅菌された。また、本明細書に記載されている組成物に対するモル浸透圧濃度、発熱性、ｐＨ、又は、無菌性要求について、記載してない。
Ｆｅｎｇ等による論文“Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｔｏｕ Ｊｉｎｇ Ｗａｉ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ”、４２：４４３−６ （Ｊｕｎｅ ２００７年）と、Ｆｅｎｇ等による論文“Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ”、８７：２２８９−９１ （２００７年８月）とは、耳構造に対して無毒なものとして、２０％と２５％のポロクサマー４０７溶液を記載している。記載されている溶液内には、活性物質は存在せず、本明細書に記載されている溶液に対するモル浸透圧濃度、発熱性、ｐＨ、又は、無菌性要求について、記載してない。Ｊ．Ｄａｉｊｉｅ等による論文、“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ” （中国） ２２（７） （２００８年４月）と、Ｐ．Ｙｉｋｕｎ等による論文“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ” Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ”（中国）２２（１０）（２００８年５月）と、Ｓ．Ｗａｎｄｏｎｇ等による論文“Ｊ．Ｃｌｎ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ”（中国） ２２（１９）（２００８年１０月)とは、鼓室内溶液注射を記載している。しかし、Ｄａｉｊｉｅ等、Ｙｉｋｕｎ等、Ｗａｎｄｏｎｇ等は、ポリマーに基づく耳製剤、又は、徐放製剤である耳製剤、について何ら記載していない。また、本明細書に記載されている組成物に対するモル浸透圧濃度、発熱性、ｐＨ、又は、無菌性要求について、記載してない。
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜後ろ側から中耳及び／又は内耳へと治療剤を注入する技術である。この技術の早期成功にもかかわらず（Ｓｃｈｕｋｎｅｃｈｔ、Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ （１９５６年） ６６、８５９−８７０）、幾つかの試みが依然として行なわれている。例えば、内耳への薬剤吸収部位である、正円窓膜へのアクセスが、試みられている。
しかし、鼓室内への注射は、現在利用可能な処置レジメンでは対処できない、幾つかの認識されていない問題、外リンパ、内リンパのモル浸透圧濃度とｐＨとの変更、内耳構造に直接又は間接的に損傷を与える病原体、内毒素の導入、等の問題を生成する。１つの理由は、これらの問題を認識しておらず、即ち、内耳が独特の製剤付加を与える、認められた鼓室内組成物が存在していない、ということである。故に、体の他の部分に開発された組成物は、鼓室内組成物にかかわりの少ないものである。
ヒトへの投与に適切な、耳製剤に対する要求（例えば、無菌性レベル、ｐＨ、モル浸透圧濃度）を考慮している、従来技術のガイダンスは無い。複数の種にわたる、動物の耳の間の、広範な解剖学的な差異が存在する。聴覚構造における内部空間の違いの結果、動物モデルの内耳疾患は、臨床認証用に開発された、処置をテストするためのツールとして、しばしば信頼できない。
本明細書に与えられているものは、ｐＨ、モル浸透圧濃度、イオンバランス、無菌性、組成物、内毒素、及び／又は、発熱性の厳しい基準を満たす耳製剤である。本明細書に記載の耳細胞は、内耳の微環境（例えば、外リンパ）に適合するものであり、ヒトへの投与に適切なものである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、染まり、鼓室内処置の前臨床、及び／又は、臨床開発中に、侵襲的手法（例えば、外リンパの除去）の必要を未然に防ぐ投与組成物の可視化を助ける。
故に、本明細書で与えられているものは、特定の実施形態では、制御放出の耳許容可能な製剤と組成物とであり、これらは、耳の標的構造を局所的に処置し、標的耳構造への耳活性剤の長時間曝露を与えるものである。特定の実施形態では、本明細書に記載の耳製剤は、厳しい、モル浸透圧濃度とｐＨ範囲とに対応するように設計されたポリマーベースの製剤であり、耳構造、及び／又は、内リンパと外リンパに適合するものである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも３日間長時間放出を行い、厳しい無菌性要求を満たす制御放出製剤である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の耳組成物は、低いレベルの内毒素（例えば、典型的に受け入れられているレベルの内毒素０．５ＥＵ／ｍＬに比べて、０．５ＥＵ／ｍＬ未満）を含んでいる。幾つかの例においては、本明細書に記載の耳製剤は、製剤１ｇ当たり、低いレベルのコロニー形成単位（例えば、５０ＣＦＵｓ未満）を含んでいる。幾つかの例においては、本明細書に記載の耳製剤は、発熱物質、及び／又は、微生物が実質無いものである。幾つかの例においては、本明細書に記載の耳製剤は、内リンパ及び／又は外リンパのイオン平衡を保つように処方されている。無菌性に対する厳しい要求と、耳製剤に対する内耳リンパ液による適合性とは、ここで考慮されていない。
本明細書に記載の製剤は、現在利用可能な処置を超える利点がある。というのは、それらは、耳構造（例えば、内リンパ）に適合し、必要に応じてヒトに長期間投与しても安全な、無菌の制御放出耳製剤である。幾つかの例においては、活性物質のゆっくりとした長時間放出を与えることによって、本明細書に記載の製剤は、内耳への投与による初期バースト放出を防ぐ。即ち、製剤が、内リンパ又は外リンパのｐＨの急激な変化を引き起こすことを避け、後に、投与による平衡及び／又は聴覚への影響を減少する。
幾つかの例においては、本明細書に記載の組成物の局所的投与は、活性剤の全身投与の結果生じるような、悪い副作用の可能性を回避するものである。幾つかの例においては、本明細書に記載の局所的に適用された耳に許容可能な製剤と組成物とは、耳構造に適合するものであり、例えば、蝸牛領域といった、所望の耳構造に直接投与されるか、耳構造のエリアに直接連通している構造物、蝸牛領域の場合、例えば、限定するものではないが、正円窓、内襞窓、又は、卵円窓膜に、投与される。
幾つかの例においては、本明細書に記載の制御放出製剤の利点は、製剤からの薬物の放出の定率を与え、耳疾患を患っている固体又は患者の内耳へ、耳活性剤の曝露の、常に延長された放出源を与え、他の処置方法（例えば、点耳法、及び／又は、頻回鼓室内注射）に関連したあらゆる可変性を減少又は除去することである。
本明細書に記載の薬物製剤は、蝸牛と前庭迷路を含み、中耳及び／又は内耳（auris interna）への活性成分の長時間放出を与えるものである。更なる選択肢は、制御放出組成物と組み合わせて、即時又は急峻な放出を含む。
（特定の定義）
用語“耳に許容可能な”の用語は、製剤、組成物、又は、成分に関し、本明細書で使用される場合、処置される被検体の中耳（ａｕｒｉｓ ｍｅｄｉａ又はｍｉｄｄｌｅ ｅａｒ）と内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａまたはｉｎｎｅｒ ｅａｒ）とに対する有害な影響が持続しないことである。“薬学的に耳に許容可能な”とは、本明細書で使用される場合、担体又は希釈剤等の物質であって、中耳（ａｕｒｉｓ ｍｅｄｉａ又はｍｉｄｄｌｅ ｅａｒ）と内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａ又はｉｎｎｅｒ ｅａｒ）とに関連して、化合物の生体活性又は性質を無効化せず、中耳（ａｕｒｉｓ ｍｅｄｉａ又はｍｉｄｄｌｅ ｅａｒ）と内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａまたはｉｎｎｅｒ ｅａｒ）とに対する毒性を相対的に減らすか、又は、減らす、物質を指す。すなわち、望ましくない生物学的効果を生じないか、またはこの物質が含まれる組成物のいずれかの成分と有害に相互作用しないように、この物質を個体に投与される。
本明細書で使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物を投与することによって、特定の耳の疾患、障害または疾病の症状を改善すること、または減らすことは、永久的であれ一時的であれ、上述の化合物又は組成物の投与が原因で、または上述の化合物または組成物の投与に関連して、重篤度を下げること、発症を遅らせること、進行を遅らせること、持続時間を短くすること、を指す。
本明細書で使用される場合、“免疫調節剤”又は“免疫調節薬”又は“免疫剤”又は“免疫調節製の剤”の用語は、同義語として用いている。
“抗ＴＮＦ剤”又は“抗腫瘍壊死因子剤”又は“ＴＮＦモジュレータ”又は“ＴＮＦ調節剤”又は“ＴＮＦ−アルファモジュレータ”又は“抗ＴＮＦアルファ剤”の用語は、同義語として用いている。“抗ＴＮＦ剤”の用語と、その同義語とは、通常、分子標的に結合し、該分子標的をアンタゴナイズする薬剤を含む、ＴＮＦ−α刺激の生物学的効果、又は、プロＴＮＦ−αの生物学的な効果を中和する薬剤を指す。ここで、腫瘍壊死因子アルファ又はＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）薬剤は、ＴＮＦ−αの放出を阻害し、又は、薬剤は、ＴＮＦ−α刺激によるＴＮＦ−α遺伝子発現を妨げる、ものである。また、ＴＮＦ−α活性の通常の経路内の標的を調節することによってＴＮＦ−αの生物学的活性を間接的にアンタゴナイズする薬剤を含んでいる。前記標的には、ＴＮＦ−α活性の通路の上流のものを含むが、これに限定されるものではない。薬剤は、ＴＮＦ−α発現、活性又は機能を増加させるものを含むが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、“耳圧調節剤”又は“耳圧モジュレータ”の用語は、同義語として用いられており、効果の程度を定めるものではない。耳圧モジュレータは、また、バソプレシンとエストロゲン関連受容体βタンパク質とを含む、液状の恒常性タンパク質の発現又は転写後の処理を調節する化合物を、含んでいる。更に、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体βモジュレータは、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体βの制御下にある、バソプレシン受容体とエストロゲン関連受容体β情報伝達又は、アクアポリン機能等の、下流の機能に影響を与える化合物を含んでいる。バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体β調節剤は、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体β機能を増加及び／又は減少する化合物を含んでいる。前記化合物は、アンタゴニスト、インヒビター、アゴニスト、半アゴニストであるもの、そして、同類のものを含んでいる。
“耳の神経細胞及び／又は有毛細胞のモジュレータ”と“耳の感覚細胞調節剤”とは、同義語である。それらは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の成長及び又は再生を促進する薬剤と、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞を破壊する薬剤と、を含んでいる。
本明細書で使用される場合、“抗菌剤”の用語は、微生物の成長、急増、又は、増殖を阻害し、又は、微生物を殺す、化合物を指す。適切な“抗菌剤”は、抗バクテリア剤（バクテリアに対し効果を有する）、抗ウイルス剤（ウイルスに対し効果を有する）、抗菌類剤（菌類に対し効果を有する）、抗原虫剤（原虫に対し効果を有する）、及び／又は、任意のクラスの微生物寄生体に対する抗寄生虫剤である。“抗菌剤”は、有毒又は細胞***阻害によるものを含む、微生物に対して任意の適切な機構によって作用することができる。
“抗菌性小分子”の句は、比較的少ない分子量、例えば、１０００分子量以下の、抗菌化合物を指す。前記化合物は、耳疾患、特に、病原性微生物によって引き起こされた耳疾患の処置に有効なものであり、本明細書に記載の製剤に使用するのに適切なものである。適切な“抗菌性小分子”は、抗バクテリア、抗ウイルス、抗菌類、抗原虫、抗寄生虫な小分子、を含んでいる。
“遊離基のモジュレータ”と“遊離基調製剤”は、同義語である。それらは、特に酸素種に反応する、遊離基の生成及び／又は遊離基によって起こされた損傷を調節する薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、“イオンチャネル調節剤”、“イオンチャネルのモジュレータ”又は“イオンチャネルモジュレータ”は、同義語として用いられており、効果の程度を定めるものではない。イオンチャネルモジュレータは、また、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体βタンパク質を含む、液体恒常性タンパク質の発現又は転写後の処理を調節する化合物を、含んでいる。更に、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体βモジュレータは、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体βの制御下にある、バソプレシン受容体とエストロゲン関連受容体β情報伝達又は、アクアポリン機能等の、下流の機能に影響を与える化合物を含んでいる。バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体β調節剤は、バソプレシン受容体又はエストロゲン関連受容体β機能を増加及び／又は減少する化合物を含んでいる。前記化合物は、アンタゴニスト、インヒビター、アゴニスト、半アゴニスト、同類のものを含んでいる。
本明細書で使用される場合、“耳薬剤”又は“耳構造調節剤”又は“耳治療剤”又は“耳活性剤”又は“活性剤”の用語は、耳疾患の処置に有効な化合物で、本明細書に記載の製剤に用いるのに適切なものを表している。前記耳疾患は、例えば、中耳炎、耳硬化症、耳の自己免疫疾患、耳癌、である。“耳薬剤”又は“耳構造調節剤”又は“耳治療剤”又は“耳活性剤”又は“活性剤”は、限定されないが、アゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト、半アンタゴニスト、逆アゴニスト、競合的アンタゴニスト、ニュートラルアンタゴニスト、オルソステリックアンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、又は、耳構造調節標的の陽性アロステリックモジュレータ、又はその組み合わせのもの、として機能する化合物を含む。
“平衡障害”は、めまいを感じたり、動いているような感覚を有するような状態を引き起こす疾患、病気、又は、疾病を指す。この定義には、めまい、回転性めまい、不均衡、失神性めまいが、含まれているが、これに限定されない。疾患は、ラムゼイ・ハント症候群メニエール症候群、ｍａｌ ｄｅ ｄｅｂａｒｑｕｅｍｅｎｔ、良性発作性頭位めまい症、迷路炎を含む平衡疾患に、分類される。
“ＣＮＳモジュレータ”と“ＣＮＳ調節剤”とは、同義語である。それらは、ＣＮＳの活性を、減少し、減弱し、部分的に抑制され、完全に抑制され、回復され、アンタゴナイズし、アゴナイズし、刺激し、又は、増加する薬剤を指す。例えば、それらは、例えば、ＧＡＢＡ受容体の感度を増加することによってＧＡＢＡの活性を増加することができ、又は、それらは、神経細胞内の減極を変えることができる。
“局所麻酔”は、可逆性の感覚の消失及び／又は痛覚の消失を、引き起こす物質を意味している。しばしば、これらの物質は、興奮性膜（例えば、神経細胞）の減極と再分極の率を減少させることによって機能する。非制限的な例を通じて、局所麻酔は、リドカイン、ベンゾカイン、プリロカイン、テトラカインを含んでいる。
“ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレータ”、“ＧＡＢＡ受容体のモジュレータ”、“ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ”、“ＧＡＢＡ受容体モジュレータ”は、同義語である。それらは、例えば、ＧＡＢＡ受容体のＧＡＢＡに対する感受性を増加することによって、ＧＡＢＡ神経伝達システムの活性を調節する物質を表している。
本明細書で使用される場合、“細胞毒性製剤”の用語は、耳疾患の処置に有効な細胞毒（即ち、細胞に対する毒）である化合物を表しており、本明細書に開示してある製剤に用いるのに適切なものである。前記疾患は、例えば、耳の自己免疫疾患、耳癌、である。
“細胞毒性小分子”の句は、例えば、１０００以下、又は、６００乃至７００以下、又は、３００乃至７００分子量の間、の比較的低い分子量であって、耳の疾患処置に有効な量の、細胞毒化合物を表し、本明細書に開示してある製剤に用いるのに適切なものである。前記疾患は、例えば、耳の自己面積疾患、耳癌、である。適切な“細胞毒小分子”は、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドと、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドの、代謝物、塩、多形、プロドラッグ、類似体、誘導体と、を含んでいる。特定の実施形態において、好ましい細胞毒小分子は、薬学的に活性な、細胞毒性製剤の代謝物である。例えば、シクロホススファミドの場合、好ましい代謝物は、薬学的に活性な、シクロホスファミドの代謝物である。前記シクロホスファミドは、４−ヒドロキシシクロホスファミド、アルドホスファミド、ホスファイドマスタード、それらの組み合わせのものを含むが、これに限定されない。
“酸化防止剤”は、薬学的に耳に許容可能な酸化防止剤であり、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロールを含む。特定の実施形態では、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。また、本明細書に開示するコルチコステロイドと組み合わせて使用する薬剤を含む特定の治療薬剤の耳毒性の影響を中和するために、酸化防止剤を使用する。
“内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａ）”は、蝸牛と、前庭の迷路と、蝸牛と中耳とを接続する正円窓と、を含む内耳（ｉｎｎｅｒ ｅａｒ）を指す。
“内耳のバイオアベイラビリティ”又は“中耳のバイオアベイラビリティ”は、本明細書に開示する化合物の投与された用量が、試験される動物又はヒトの、それぞれの、内耳又は中耳内で利用可能になるものの、割合を指す。
“中耳（ａｕｒｉｓ ｍｅｄｉａ）”は、鼓室、耳小骨、中耳と内耳とを接続する正円窓を含む、中耳（ｍｉｄｄｌｅ ｅａｒ）を指す。
“血漿濃度”は、被検体の血液の血漿成分における、本明細書で与えられる化合物の濃度を指す。
“内耳のバイオアベイラビリティ”は、本明細書に開示する化合物の投与された用量が、試験される動物又はヒトの内耳で利用可能になるものの、割合を指す。
製剤、組成物又は成分に関し、“耳に許容可能な浸透促進剤”の用語は、本明細書で使用される場合、障壁耐性を減少する特性を指す。
“担体物質”は、耳の薬剤と、中耳と、内耳と、耳に許容可能な医薬製剤の放出特性とに、適合する賦形剤である。このような担体物質としては、例えば、バインダー、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。“耳の薬学的に適合する担体物質”は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース接合体、糖類ステアロイルラクチレートナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化でんぷん等、を含むがこれに限定されない。
“希釈剤”の用語は、送達前に耳薬剤を希釈するのに使用されるものであり、中耳及び／又は内耳に適合する化合物である。
“分散剤”及び／又は“粘度調節剤”及び／又は“増粘安定剤”は、液体媒体を介する耳薬剤の拡散性と均質性とを制御する物質である。拡散促進剤／分散剤の例としては、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアリン酸酢酸（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られる）、ポロクサマー（例えば、プルロニックＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られ、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとが、エチレンジアミンに連続的に付加したものから誘導される四官能ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又は、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、このポリエチレングリコールは、約３００乃至約６０００、又は、約３３５０乃至約４０００、又は、約７０００乃至約５４００の分子量を有する）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン）、糖類、セルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサン、これらの組み合わせを含むが、これに限定されない。セルロース又はトリエチルセルロース等の可塑剤も、分散剤として使用される。本明細書に開示する耳薬剤のリポソーム分散物と自己乳化性分散物とに有用な、随意の分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、ミリスチン酸イソプロピルである。
“薬物吸収”又は“吸収”は、耳の薬剤が、投与した局所的な部位（ほんの一例として、内耳の正円窓膜）から、障壁（以下に示すような正円窓膜）を通り、内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａ又はｉｎｎｅｒ ｅａｒ）構造へと移動するプロセスを指す。“同時投与”等の用語は、本明細書で使用される場合、耳薬剤を単一の患者に投与することを包含することを意味しており、耳薬剤が、同じ投薬経路又は異なる投薬経路で投与されるか、又は、同時又は異なるときに投与される処置レジメンを含むことを意図されている。
“有効な量”又は“治療に有効な量”の用語は、本明細書で使用される場合、処置されるべき対象の１以上の疾患又は疾病を、ある程度まで緩和すると予想されるのに十分な、投与される耳薬剤の量を指す。例えば、本明細書に開示した耳薬剤の投与の結果は、ＡＩＥＤの徴候、症状又は原因の減少、及び／又は、軽減である。例えば、治療用途で“有効な量”は、過度の有害な副作用を伴わずに、疾患症状を減らすか又は改善するのに要求される（本明細書に開示した製剤を含む）耳薬剤の量である。“治療に有効な量”の用語は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した耳薬剤の組成物の“有効な量”は、過度の有害な副作用を伴うことなく、所望の薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。“有効な量”又は“治療に有効な量”は、幾つかの実施形態では、投与される化合物の代謝、被検体の年齢、体重、全体的な状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、主治医の判断の違いによって、被検体ごとに変わることが理解される。また、薬物動態および薬理学を考慮に基づいて、持続放出型の投薬形式における“有効な量”が、即効型の投薬形式における“有効な量”とは異なっていてもよいことも理解される。
“高める”又は“高めること”の用語は、耳薬剤の所望の効果の有効性又は持続時間のいずれかを増加又は長くすること、又は、任意の有害な症状を減らすことを指す。例えば、本明細書に開示される耳薬剤の作用を高めることに関し、“高めること”の用語は、本明細書に開示する耳薬剤と組み合わされて使用される、他の治療薬剤の効果の、有効性又は持続時間の何れかを、増加又は長くする能力を指す。“高めるのに有効な量”は、本明細書で使用される場合、所望の系で別の治療薬剤又は耳薬剤の効果を高めるのに十分な、耳薬剤又は他の治療薬剤の量を指す。患者に用いる場合、この用途で有効な量は、疾患、不調又は疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、処置する医師の判断に依存する。
“浸透促進剤”の用語は、障壁耐性（例えば、正円窓膜の障壁耐性、ＢＬＢ等）を減少する薬剤を指す。
“阻害する”の用語は、疾病、例えば、ＡＩＥＤの進行、又は、処置を必要とする患者の疾病が進むこと、を防ぎ、遅くし、改善することを含む。
“キット”と“製造物品”とは、同義語として用いられる。
“調節（モジュレート）”の用語は、標的、又は、他の直接又は間接の標的による相互作用を含んでおり、前記標的は、例えば、本明細書に開示のＴＮＦ−アルファ剤であり、相互作用は、ＴＮＦ−アルファの活性であり、前記他の直接又は間接の標的は、ＴＮＦ−アルファの活性を変えるものであり、ほんの一例として、ＴＮＦ−アルファの活性を、阻害し、又は限定するものである。
“薬理学”は、中耳及び／又は内耳内の所望部位で薬物の濃度に関して、観察される生体応答を決定する因子を指す。
“薬物動態”は、中耳及び／又は内耳内の所望部位で、適切な薬物濃度の獲得および維持を決定する因子を指す。
予防的な用途では、本明細書に記載の耳薬剤を含有する組成物は、特定の疾患、不調又は疾病（例えば、ＡＩＥＤ）にかかりやすい患者、さもなければ、それらのリスクを有する患者、又は、ＡＩＥＤに関連する疾患（ほんの一例として、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、コーガン病、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽腫、炎症性腸疾患、関節リウマチ、硬皮症、ベーチェット病）にかかっている患者に投与される。このような量は、“予防に有効な量または用量”であると定義される。この用途では、正確な量は、また、患者の健康状態、体重などによって変わる。
“プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される耳薬剤を指す。特定の実施形態では、プロドラッグは、１以上の工程又はプロセスによって、上述の化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。プロドラッグを製造するために、インビボ投与すると活性化合物が再生されるように、薬学的に活性な化合物は修飾されている。１つの実施形態では、プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は移動特性を変え、副作用又は毒性を消すか、または薬物の他の特性又は性質を変えるように設計される。本明細書で与えられる化合物は、幾つかの実施形態では、適切なプロドラッグへと誘導体化される。
“可溶化剤”は、耳に許容可能な化合物を指す。前記化合物は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００乃至６００、グリコフロール、トランスキトール（登録商標）、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド等である。
“安定化剤”は、任意の酸化防止剤、緩衝剤、酸、防腐剤等のような、中耳及び／又は内耳の環境に適合する化合物を指す。安定化剤は、限定されないが、（１）賦形剤と、容器または送達系（注射器またはガラス瓶を含む）との適合性を向上させる、（２）組成物の成分の安定性を向上させる、又は、（３）製剤の安定性を向上させる、の何れかの薬剤を含むが、これに限定されない。
“定常状態”は、本明細書で使用される場合、中耳及び／又は内耳に投与される薬物の量は、１回の投薬間隔の間に***される薬物の量と等しく、この量は、結果として、標的とする構造内での薬物曝露濃度を水平又は一定レベルにする。
本明細書で使用される場合、“被検体”の用語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者と被検体という用語は、同じ意味で用いられていている。
“界面活性剤”は、耳に許容される化合物を指す。前記化合物は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０又は８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ホスホリン脂質、レシチン、ホスファチジルコリン（ｃ８〜ｃ１８）ホスファチジルエタノールアミン（ｃ８〜ｃ１８）、ホスファチジルグリセロール（ｃ８〜ｃ１８）、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、プルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が挙げられる。幾つかの他の界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドと植物油のもの、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油と、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテルのもの、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０と、を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、又は、他の目的のために含まれる。
“処置する”、“処置すること”又は“処置”は、本明細書で使用される場合、疾患または疾病、例えばＡＩＥＤ症状を軽減し、弱めるか、または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善するか、または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を止めること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を後退させること、疾患または疾病によって生じる状態を緩和すること、または、疾患または疾病の症状を予防的及び／又は治療的のいずれかで制御し又は止めることを含む。
（耳の解剖）
耳は、音を検出する感覚器官と、平衡と身***置とを保持する器官と、の双方として働く。耳は、一般に、外耳、中耳、内耳（ｉｎｎｅｒ ｅａｒ又はａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａ）の３つの部分に分けられる。前述するように、外耳は、この器官の外側部分であり、耳介（ｐｉｎｎａ、ａｕｒｉｃｌｅ）と、耳道（外耳道）と、鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ ｍｅｎｂｒａｎｅ、ｅａｒ ｄｒｕｍとしても知られている）の外側に面する部分と、で構成されている。外耳の肉質部分であり、頭部の側面にある目に見える耳介は、音波を集め、音波を耳道に向かわせる。したがって、外耳の機能は、一部には、音波を集め、鼓膜および中耳に向かわせることである。
中耳は、空気で満たされた空洞であり、鼓室と呼ばれ、鼓膜の背後にある。鼓膜（ｅａｒ ｄｒｕｍとしても知られている）は、外耳と中耳とを分ける薄い膜である。中耳は、側頭骨の中に位置しており、この空間の中に、槌骨、キヌタ骨、あぶみ骨の３つの耳骨（耳小骨）が含まれている。耳小骨は、小さな靱帯によってともに結合しており、鼓室の空間を横切って架橋を形成している。槌骨は、一端で鼓膜に付いており、前端でキヌタ骨に結合しており、次いで、あぶみ骨に結合している。あぶみ骨は、卵円窓に付いており、２つの窓の１つは、鼓室内に位置している。輪状靱帯として知られる線維組織層は、あぶみ骨を卵円窓に接続している。外耳からの音波は、まず、鼓膜を振動させる。この振動が、耳小骨と卵円窓を通って蝸牛に伝わり、内耳液にこの動きが伝わる。したがって、耳小骨は、鼓膜と、流体に満たされた内耳の卵円窓とを機械的に結合するように配置されており、さらなる処理のために、音が内耳に伝わり、変換される。耳小骨、鼓膜または卵円窓が硬化し、硬直するか、または移動できなくなると、難聴、例えば、耳硬化症、またはあぶみ骨の硬直を引き起こす。
また、鼓室は、エウスタキオ管を経て、咽喉にも接続している。エウスタキオ管は、外気と中耳の空洞との圧力を等しくする能力を与える。正円窓は、内耳の要素であるが、鼓室内にもつながっており、内耳の蝸牛に向かって開口している。正円窓は、外側層又は粘液層、中間層又は線維層、内側膜の３つの層からなる膜によって覆われており、蝸牛の流体に直接つながっている。したがって、正円窓は、内側の膜を介して、内耳と直接つながっている。
卵円窓と正円窓との動きは、相互接続されており、即ち、あぶみ骨が、鼓膜から正円窓へとこの動きを伝え、内耳の流体に対して内側に動き、正円窓が、対応するように押し出され、蝸牛の流体と離れる。正円窓のこの動きによって、蝸牛内の流体が動き、次いで、蝸牛の内側の有毛細胞が移動し、聴覚シグナルが変換できるようになる。正円窓膜が硬化し、硬直すると、蝸牛の流体が移動できなくなるため、難聴を引き起こす。近年の研究は、正円窓を通る正常な伝導経路を迂回させるとともに増幅させた入力を蝸牛空間に与える、正円窓に医療用変換器を移植することに注目が集まっている。
聴覚信号の変換は、内耳で起こる。流体で満たされた内耳（ａｕｒｉｓ ｉｎｔｅｒｎａまたはｉｎｎｅｒ ｅａｒ）は、蝸牛の器官および前庭の器官の２つの主要な要素からなる。
蝸牛は、聴覚に関連する、内耳の部分である。蝸牛は、先が細くなった管状の構造であり、カタツムリに似た形状に巻かれている。蝸牛の内側は、３つの領域に分かれており、前庭膜および基底膜の位置によってさらに区画されている。前庭膜の上の位置は、前庭階であり、卵円窓から蝸牛頂部に延びており、カリウム濃度が低く、ナトリウム濃度が高い水溶液である外リンパ液を含んでいる。基底膜は、鼓室階の領域を規定しており、蝸牛頂部から正円窓に延びており、これも外リンパを含んでいる。基底膜は、数千の硬い繊維を含有しており、該繊維は、正円窓から蝸牛頂部に向かって、徐々に長くなっている。音によって活性化されると、基底膜の線維が振動する。前庭階と鼓室階との間に蝸牛管があり、蝸牛頂部で、嚢は閉じている。蝸牛管は、内リンパ液を含んでおり、この内リンパ液は、脳脊髄液と似ており、カリウムが多い。
聴覚器官であるコルチ器官は、基底膜上にあり、蝸牛管の方へ上方に向かって延びている。コルチ器官は、有毛細胞を含んでおり、自由表面から延びる毛状突起を有しており、蓋膜と呼ばれるゼラチン状表面と接触している。有毛細胞には軸索が存在しないが、内耳神経の蝸牛枝を形成する感覚神経線維に囲まれている（第ＶＩＩＩ脳神経）。
上述のように、楕円形の窓としても知られる卵円窓は、あぶみ骨とつながっており、鼓膜から振動する音波を中継する。卵円窓に伝わった振動は、外リンパと前庭階／鼓室階とを介して、流体で満たされた蝸牛の内圧を高め、次いで、正円窓膜が応答して膨らむ。卵円窓の内側が加圧されること／正円窓が外側に膨らむことが協働することによって、蝸牛の内圧が変わることなく、蝸牛内の流体を動かすことができる。しかし、振動が、外リンパを介して前庭階へと伝わるにつれて、前庭膜で対応する振幅が作られる。これらの対応する振幅は、蝸牛管の内リンパを介して伝わり、基底膜へと伝わる。基底膜が振幅するか、または上下に移動すると、コルチ器官が、それに伴って動く。次いで、コルチ器官の有毛細胞受容体が、蓋膜に対して動き、蓋膜が機械的に変形する。この機械的な変形によって、神経インパルスを起こし、該神経インパルスは、内耳神経を経て中枢神経系に伝わり、受け取った音波は、後で中枢神経系によって処理されるシグナルへと機械的に変換される。
内耳は、骨（ｏｓｓｅｏｕｓ又はｂｏｎｙ）迷路内（頭蓋のあぶみ骨内の複雑な通路）に一部が位置している。前庭の器官は、平衡感覚の臓器であり、３つの半円状の管と、前庭とからなっている。この３つの半円状の管は、空間の３つの直交面に沿った頭部の動きを、流体の動きと、次いで、膨大部稜と呼ばれる半円状の管の感覚臓器によるシグナル処理とによって検出することができるように、互いに対して配列されている。膨大部稜は、有毛細胞と支持細胞とを備えており、クプラと呼ばれる半円型のゼラチン状の塊によって覆われている。有毛細胞の毛は、クプラに包まれている。半円状の管は、動的平衡、回転または角度の動きの平衡状態を検出する。
頭部を迅速に回転させると、半円状の管は、頭部とともに動くが、膜状の半円状の管の中にある内リンパ液は、動かないままである傾向がある。内リンパ液は、クプラに対して押し出され、片側に傾く。クプラが傾くにつれて、クプラが、膨大部稜の有毛細胞のいくつかの毛を曲げ、これが、知覚インパルスを引き起こす。それぞれの半円状の管は、異なる面に位置しているため、それぞれの半円状の管の対応する膨大部稜は、頭部の同じ動きに対して異なる応答をする。これにより、インパルスの寄せ集めが作られ、これが、内耳神経の前庭枝にある中枢神経系に伝わる。中枢神経系は、この情報を解釈し、平衡を維持するのに適切な反応を開始する。中枢神経系の中で、重要なのは小脳であり、平衡および均衡の感覚に介在する。
前庭は、内耳の中心部分であり、静的平衡又は重力に対する頭部の位置を確認する、有毛細胞を有する機械受容器を含んでいる。静的平衡は、頭部が動いていないか、または直線状に動いているときに役割をはたす。前庭の膜状迷路は、卵形嚢と球形嚢との２つの嚢状の構造に分かれる。それぞれの構造は、同様に、嚢斑と呼ばれる小さな構造を含有しており、これは、静的平衡の維持に関与している。嚢斑は、感覚有毛細胞からなり、感覚有毛細胞は、嚢斑を覆うゼラチン状の塊（クプラと似たもの）に包まれている。耳石と呼ばれる炭酸カルシウムの粒は、ゼラチン状の層表面に埋め込まれている。
頭部が直立位置にある場合、毛は、斑に沿ってまっすぐになっている。頭部が傾くと、ゼラチン状の塊および耳石が、これに対応して傾き、斑の有毛細胞のいくつかの毛を曲げる。この曲げ動作によって、中枢神経系に対してシグナルのインパルスを起こし、これが、内耳神経の前庭枝を経て伝わり、次いで、適切な筋肉に対し運動インパルスが中継されて、平衡を維持する。
薬物製剤は、最初、蝸牛と前庭迷路とを含んでいる、中耳又は内耳内に位置しており、ある選択肢では、注射器／針又はポンプを用いて、製剤を、鼓膜（ｅａｒｄｒｕｍ）を横切って注入する。蝸牛と前庭迷路送達のために、ある選択肢では、蝸牛の微小灌流として周知のように、中耳への直接の微量注入によって、活性成分を正円窓膜又は均等物を横切って送達させる。
（動物モデルとヒト臨床治験）
現在、ヒトへの投与に対して承認されている中耳内の薬物治療は存在しない。幾つかの例においては、内耳疾患に対する適切な動物モデルの欠如が、ヒト用の鼓膜治療の開発を妨げていた。
幾つかの例においては、本明細書に記載の製剤の効果を試験するのに用いることができる、内耳疾患に対する動物モデルの使用は、ヒトに用いた場合の製剤等の効果の正確な予測をするものではない。内耳疾患に対するげっ歯類動物モデル（例えば、モルモットの内耳疾患モデル）は、ヒトの場合の相対成長率を受け入れることができるものではない。というのは、げっ歯類は、中耳と内耳との組織内に異なる解剖組織があるからである。モルモットの中耳（又はブラ（ｂｕｌｌａ））は、蝸牛の全てを含んでいる腔である。蝸牛は、その基底回転を介して、腔内の頂部にある、ブラに固定されている。対象的に、ヒトの蝸牛は、側頭骨に埋め込まれており、ヒト蝸牛への唯一のアクセス法は、正円窓を通ることである。幾つかの例においては、薬物動態学の観点からは、モルモットの研究は、ブラを過充填すること、及び／又は、鼓室の前側の象限（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｑｕａｄｒａｎｔ）に向かって、又は、より一般的には、正円窓ニッチから離れて、製剤を注入することであり、このことは、蝸牛尖部を通る薬物拡散のため、高い外リンパ曝露を結果として生じるだろう。この状況は、ヒトについて可能なものではない。というのは、ヒト蝸牛は、側頭骨に埋め込まれており、その結果、唯一蝸牛へとアクセスできるのが、正円窓又は楕円／卵円窓上、又はそれを通ること、である。更に、モルモットの耳小骨の連結は、正円窓に隣接している。特定の例においては、モルモットの耳の正円窓に隣接する耳小骨の連結の位置は、モルモットを用いた実験のＡＢＲ閾値に悪影響を及ぼす。対象的に、ヒトの耳は、げっ歯類の耳と解剖学的に異なり、耳小骨の連結及び／又はあぶみ骨は、正円窓から解剖学的に離れた位置にある。特定の例においては、ヒトの耳へと鼓室内注入された耳製剤は、あぶみ骨に接触せず、ＡＢＲ閾値に悪影響を及ぼさない。故に、特定の例においては、ヒト臨床治験の効果を予知するものとして、内耳疾患の動物モデルの信頼性は、ヒトと動物の耳の解剖学的な違いによって制限される。
特定の例においては、内耳疾患に対するモルモット動物モデルは、ブラ、即ち、蝸牛骨周りの腔、へと穿孔された孔を介する注入に、利用できる。幾つかの例においては、ブラ方法は、局所的な炎症反応と、ブラ腔内の急激な液体貯留を招き、疾病は、数日の間続く。幾つかの例においては、急激なブラ注入によって見られる、ブラ内のかなりの量の液体貯留（総ブラ量の約１／３乃至１／２）は、注入された任意の耳製剤を、主に、製剤を希釈化し、製剤（例えば、ゲル状製剤）を、耳管を介して排出する液状へと戻すことによって、蝕む。例えば、ポロクサマーを備えているゲル状製剤は、３７℃以上の温度で、１２％〜１４％以下の濃度でゲル状を形成せず、１５％以下の濃度でゲル状である。幾つかの例においては、モルモットモデルは、モルモットのブラ区画からのゲルの加速された清掃（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）に起因して、ヒトへの投与に対する耳製剤の効果をテストするために限定利用されるものである。例えば、幾つかの例においては、１７％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７ゲル注入は、２日以下で、モルモットのブラから清掃される。
幾つかの例においては、内耳疾患用モルモット動物モデルは、鼓膜を通る注入を用いる。幾つかの例においては、モルモットにおいて、鼓室内注入は、（１０日までの）任意の評価された時点で液体貯留に関連するものではない。幾つかの例においては、鼓膜のルートを介する、本明細書に記載の耳製剤（例えばゲル状製剤）の注入は、少なとも５日、モルモットの内耳内に、検出可能な量の製剤（例えば、ゲル）を存在させることを可能にするものである。
幾つかの例においては、鼓室内注入を用いる動物モデル（例えば、内耳疾患に対するモルモットモデル）は、鼓膜のルートを通って注入され得る容量によって制限される。モルモットの場合、正円窓ニッチと膜とは、上後ろの象限の鼓膜に丁度対向する位置にある。幾つかの例においては、約５０ｍＬが、２５０ｇ乃至３５０ｇのモルモットのこの象限に注入される。幾つかの例においては、（７０ｍｌまでの）より多くの量のものが、下後ろの象限
に注入されるが、しかし、大半のゲルが、正円窓へと移動する。幾つかの例においては、より多くの量（１００乃至２００ｍｃｌ）のものが、前の象限へと注入される。しかし、この動作は、ブラ腔を充填し、（げっ歯類の蝸牛の骨構造上の薄さに起因して）蝸牛の先端部を横切る薬物移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ）を促進させる。ある特定の動物モデルでは、任意のこれらの象限での多量の注入は、鼓膜穿孔と、外耳道内のゲルの存在と、を導くものである。幾つかの例においては、注入量は、聴覚閾値（ＡＢＲによる測定）へ影響する。例えば、モルモット耳の場合、５０ｍＬまでの鼓室内注入量は、何の聴覚閾値の変化ももたらさない。しかし、９０乃至１２０ｍＬの鼓膜注入量は、１日の範囲内でのＡＢＲ閾値変化をもたらす。幾つかの例においては、ヒトと動物の耳の解剖学的な違いと、実験結果のばらつきとは、次に行なうヒト臨床治験に用いるためのデータをテストする動物に低い予測値を誘因する。更に、内耳疾患の動物モデルに用いられる侵襲的手法は、臨床では許容されないものである。
（耳製剤の可視化）
本明細書で与えられるものは、染料（例えばトリパンブルー染料、エバンスブルー染料）、又は、他のトレーサー化合物を備えている耳製剤である。幾つかの例においては、耳の混合可能な染料を、本明細書に記載の耳製剤に加えることは、耳（例えば、げっ歯類の耳及び／又はヒトの耳）の中の任意の投与された製剤を可視化する助けになる。特定の実施形態では、耳組成物は、染料又は他のトレーサ化合物は、内リンパ及び／又は外リンパ内の薬物の濃度をモニタするための動物モデルに現在使用されている侵襲的な手法を不要にするものである。
幾つかの例においては、鼓室内注入は、搬送された薬の効果を最大化するため、耳の特定部位へと搬送するのに必要な、専門家と製剤と、を要求するものである。幾つかの例においては、本明細書に記載の任意の製剤に対する可視化技術は、投与部位（例えば正円窓）の可視化を可能にするものであり、この結果、医薬は、適切な位置に適用される。幾つかの例においては、染料を備えている製剤は、耳（例えばヒトの耳）への製剤の投与期間中、製剤の可視化を可能にするものであり、このことは、医薬が、目標とする部位で送達されることを確実にすると共に、製剤の不正確な位置に起因して何らかの合併症を回避するものである。適用されたとき、ゲルの可視化の増加を助ける染料を含有すること、そして、治療介入を伴うことなく投与後にゲルの位置を視覚的に調べる能力とは、動物モデル及び／又は人体試験内で、鼓室内治療試験用に現在利用可能な方法を越える利点を表している。ある実施形態では、染料は、本明細書に記載の耳組成物と混合可能なものであり、該染料は、エバンスブルー（例えば、耳製剤の総重量の０．５％）、メチレンブルー（例えば、耳製剤の総重量の１％）、ｉｓｏｓｕｌｆａｎブルー（例えば、耳製剤の総重量の１％）、トリパンブルー（例えば、耳製剤の総重量の０．１５％）及び／又はインドシアニングリーン（例えば、２５ｍｇ／バイアル）、を含んでいる。他の一般の染料は、例えば、ＦＤ＆Ｃ赤４０、ＦＤ＆Ｃ赤３、ＦＤ＆Ｃ黄５、ＦＤ＆Ｃ黄６、ＦＤ＆Ｃ青１、ＦＤ＆Ｃ青２、ＦＤ＆Ｃ緑３、蛍光性染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｓ、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒｓ）及び／又はＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャン、又は、同様のもの（例えば、ガドリニウムを基礎とするＭＲＩ染料、ヨードを基礎とする染料、バリウムを基礎とする染料等）等による、非侵襲的な画像処理技術と共に可視化を行なう染料は、また、本明細書に記載の耳の製剤に用いられることが予想されている。本明細書に記載の任意の製剤と混合可能な、他の染料は、染料についてのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ内に列挙されている（これらのものは、前記開示のため、本明細書に引用することによって含められる）。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の任意の耳製剤内の染料の濃度は、本明細書に記載の任意の製剤の総重量及び／又は容積の、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．５％以下、０．２５％以下、０．１％以下又は１００ｐｐｍ以下である。
染料を含んでいる、耳に混合可能な製剤の、特定の実施形態では、耳の中にある染料を含んでいる制御放出耳製剤を可視化する能力は、人体治療に適切な鼓室耳組成物の開発に適用可能な適切な試験方法、に対する長年にわたる要求を満たすものである。染料を備えている、このような耳に混合可能な製剤の、特定の実施形態では、染料を備えている制御放出耳製剤の可視化の能力は、ヒト臨床試験に、本明細書に記載の任意の耳製剤の試験を可能にするものである。
（耳の疾患）
本明細書に記載の製剤は、中耳と内耳に関する疾患又は疾病の処置及び／又は予防に適切なものである。前記中耳と内耳とは、蝸牛を含み、その疾患又は疾病は、回転性めまい、耳鳴り、難聴、耳硬化症、平衡障害、メニエール病（内リンパ水腫）を含んでいる。
本明細書に記載の製剤は、耳の不調（例えば、内耳不調）の症状を軽減し、好転し、及び／又は、改善する。前記耳の不調は、難聴、眼振、回転性めまい、耳鳴り、炎症、腫れ、感染、うっ血を含むが、これに限定されない。これらの不調は、多くの原因を有しているだろう。該原因は、感染、怪我、炎症、腫瘍、薬物又は他の薬剤に対する有害作用、等である。
（メニエール病）
メニエール病は、３〜２４時間続く、回転性めまい、吐き気、嘔吐に突然襲われることを特徴とする、特発性の疾病であり、徐々におさまっていく。時間がたつにつれて、上述の疾患に、進行性の難聴、耳鳴り、耳の圧迫感を伴う。メニエール病の原因は、おそらく、内耳液の産生量の増加または吸収量の減少を含む、内耳液の恒常性のバランスが崩れることと関係がある。
メニエール病による症状の原因は、おそらく、内耳液の生産量の増加又は再吸収量の減少を含む、内耳液の恒常性のバランスが崩れることである。
メニエール病の原因は、知られていないが、確実なことは、疾患に対するウイルス性原因を示す。特異的に、メニエール病を患う患者の側頭骨の病理組織学的解析は、ウイルス性神経節炎であることを示している。また、ウイルスＤＮＡは、健常者よりも高い率でメニエール病患者の神経節に観察された。Ｏｌｉｖｅｉｒａ等による論文“ＯＲＬ”、（２００８年）７０：４２−５１。これらの研究に基づいて、メニエール病に冒された患者の回復を結果として生じる、ガンシクロビル抗ウイルス剤の鼓室内注入の試験研究が行なわれた。Ｇｕｙｏｔ等による論文“ＯＲＬ”、（２００８年）７０：２１−２７。故に、ガンシクロビル、アシクロビル、ファーモビル（ｆａｍｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル等の、抗ウイルス剤を備えている、本明細書に記載の製剤の制御放出は、メニエール病の局所的な処置のため、耳に投与された。
内耳内の、バソプレシン（ＶＰ）媒介アクアポリン２（ＡＱＰ２）システムの最近の研究は、内リンパ生成物を含んでいるＶＰの役割を示唆しており、これによれば、前庭と蝸牛構造内の圧力を増加するものである。（Ｔａｋｅｄａ等による論文、Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓ． （２００６年）２１８：８９−９７）。ＶＰレベルは、内リンパ水腫（メニエール病）内で上昇されるべきものであることが見出された。そして、モルモットでのＶＰの慢性投与は、内リンパ水腫を誘発することが見出された。鼓室階へのＯＰＣ−３１２６０（Ｖ２−Ｒの競合アンタゴニスト）のインフュージョンを含んでいる、ＶＰアンタゴニストによる処置は、メニエール病の症状の顕著な軽減を結果として生じた。（Ｔａｋｅｄａ等による論文“Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓ”、（２００３年）１８２：９−１８）。他のＶＰアンタゴニストは、ＷＡＹ−１４０２８８、ＣＬ−３８５００４、トルバプタン、コニバプタン、ＳＲ１２１４６３Ａ、ＶＰＡ９８５を、含んでいる。（Ｓａｎｇｈｉ等による論文、“Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．”、（２００５年）、２６：５３８−５４３、Ｐａｌｍ等による論文、“Ｎｅｐｈｒｏｌ． Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ”、（１９９９年）、１４：２５５９−２５６２）。
他の研究は、内リンパ生成物を規制（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）し、それ故、前庭／蝸牛器官内を加圧する、アストロゲン関連受容体β／ＮＲ３Ｂ２（ＥＲＲ／Ｎｒ３ｂ２）の役割を示唆している。（Ｃｈｅｎ等による論文“Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ”、（２００７年）、１３：３２５−３３７）。マウスでのノックアウト研究は、内リンパ液体生成物の規制を行なうＮｒ３ｂ２遺伝子のタンパク質生成物の役割を実証した。Ｎｒ３ｂ２発現は、内リンパ分泌線状辺緑細胞（ｓｔｒｉａｌ ｍａｒｇｉｎａｌ ｃｅｌｌ）と、蝸牛前庭器官の前庭暗細胞と、それぞれに局在化されている。更に、Ｎｒ３ｂ２遺伝子のコンディショナルノックアウトは、聴覚消失と、内リンパ液体量の減少と、を結果として生じる。ＥＲＲ／Ｎｒ３ｂ２へのアンタゴニストによる処置は、内リンパ量の減少を助け、故に、内耳構造内の圧力を変える。
他の処置は、当面の症状の処理と、再発防止と、を目的としている。減塩食、カフェイン、アルコール、タバコの回避が、提唱されていた。めまい発作を一時的に和らげる医薬は、抗ヒスタミン（メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ、 Ｂｏｎｉｎｅ、 Ｄｒａｍａｍｉｎｅ， Ｄｒｉｍｉｎａｔｅ）その他の抗ヒスタミンを含む）と、中枢神経系剤（精神安定剤、及び／又は、（ロラゼパム又はジアゼパムを含む）ベンゾジアゼピン系化合物、を含む）と、を含んでいる。症状を和らげるのに役立つ薬物の他の例は、スコポラミンを含んでいる、ムスカリン性アンタゴニストを含んでいる。吐き気と嘔吐とは、統合失調症治療薬を含有している座薬（フェノチアジン剤プロクロルベラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ）を含む）によって和やらげられる。
外科手術は、また、メニエール病（めまいの症状を緩和する機能を発揮する前庭の破壊を含む）の症状を和らげるのに使用されている。これらの手法は、内耳の液圧を減少し、及び／又は、内耳平衡機能を破壊する、ことを目的としている。液圧を和らげる、内リンパ嚢シャント手術は、前庭機能不全の症状を和らげるために内耳内に施される。前庭神経の切除は、また、採用されるものであり、聴覚を維持しているときの、めまいを制御する。
はげしい、メニエール病の処置のために前庭機能を破壊する別のアプローチは、前庭器官の知覚有毛細胞の機能を破壊する薬剤の鼓室内への適用であり、これによって、内耳平衡機能をなくす。種々の抗菌剤が、ゲンタマイシンとストレプトマイシン等のアミノグリコシドを含んでいる、手法に用いられている。薬剤は、小さな針、ウィックを備えている又は備えていない鼓膜切開チューブ、又は、手術カテーテルを用いて鼓膜を通って注入される。種々の投与レジメンが、抗菌剤を投与するのに用いられている。前記投与は、少量の薬剤を長期にわたって投与する低用量法と、より多くの薬剤を短い時間内（例えば、毎週）にわたって投与する高用量法と、を含む。高用量法は、より有効ではあるが、結果として難聴となるというような、危険性も高い。
故に、メニエール病を処置するため前庭器を無効にする、本明細書に記載の製剤は、また、抗菌剤（例えば、ゲンタマイシンとストレプトマイシン）の投与のために利用することができる。本明細書に記載の製剤は、鼓膜内の活性物質の安定した放出を維持するのに用いられ、これによって、複数回の注入、又は、鼓膜切開チューブの挿入の必要を無くす。更に、前庭器官内に局在化された活性剤を保つことによって、本明細書に開示されている製剤は、また、減少した難聴の危険性の、抗菌剤の高用量投与に用いることができる。
（メニエール症候群）
メニエール病と似た症状を示すメニエール症候群は、別の疾患プロセスの二次的な苦痛（例えば、梅毒感染による甲状腺疾患または内耳炎症）であると考えられる。したがって、メニエール症候群は、内分泌異常、電解質不均衡、自己免疫機能不全、医薬、感染（例えば、寄生虫感染）または脂質異状症を含む、内リンパの正常な産生または再吸収を妨害する種々のプロセスに対する二次的な影響である。メニエール症候群を患う患者の処置は、メニエール病と同様である。
（感音難聴）
感音難聴は、内耳の内耳神経（第ＶＩＩＩ脳神経としても知られている）、又は、感覚細胞内の（先天性、後天性）異常から生じるタイプの難聴である。内耳の主な異常は、耳有毛細胞の異常である。
蝸牛の形成不全、染色体異常、先天性真珠腫は、感音難聴を結果として生じ得る、先天性異常の例である。ほんの一例として、炎症性疾患（例えば、化膿性内耳炎、鼓膜炎、流行性耳下腺炎、麻疹、ウイルス性梅毒、自己免疫障害）、メニエール病、耳毒性薬物（例えば、アミノグリコシド、ループ利尿薬、抗代謝物、サリチル塩、シスプラチン）に曝すこと、身体外傷、老人性難聴、音響性外傷（９０ｄＢを超える音に長時間曝されることによる）は、後天性感音難聴を結果として生じ得るものである。
感音難聴を結果として生じる異常が聴覚路内の異常である場合、該感音難聴は、中枢性難聴と呼ばれる。感音難聴を結果として生じる異常が、聴覚路内の異常である場合、感音軟調は、皮膚性難聴と呼ばれる。
幾つかの例においては、感音難聴は、内耳の成分又は付随する神経成分が冒され、そして、神経を含むときに生じ、即ち、脳内の聴神経又は聴覚神経路、又は、感覚成分が冒されたときに生じる。感覚性難聴は、遺伝性のものであり、又は、音響性外傷（即ち、非常に大きな騒音）、ウイルス感染、薬物誘発性、又は、メニエール病によって、起こされる。神経性難聴は、脳腫瘍、感染、又は、卒中の種々の脳と神経との不調、による結果として生じ得る。レフスム病（脂肪酸分岐の蓄積の欠損）等の、いくつかの遺伝性疾患は、また、難聴に影響を及ぼす神経疾患を起こす。聴覚神経路は、脱髄疾患、例えば、突発性脱髄性炎症（多発性硬化症）、横断性脊髄炎、デビック病、進行性多巣性白質脳症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性炎症多発性神経障害、抗ＭＡＧ末梢神経障害、によって、損傷を受ける。
突発性難聴、又は、感音難聴の発症率は、約５０００固体に１の割合であり、ウイルス又は細菌感染（例えば、流行性耳下腺炎、麻疹、インフルエンザ、水痘、サイトメガロウイルス、楊梅瘡、又は、単核球症、又は、内耳組織への身体外傷）によって起こされる。幾つかの例においては、原因を特定できないこともある。耳鳴りと、めまいとは、徐々に鎮まる、突発性難聴を伴い得る。経口コルチコステロイドは、感音難聴を処置するために周期的に処方される。幾つかの例においては、外科的処置が必要である。他の処置は、内耳耳鳴りと感音難聴との処置のために開発されている、ＡＭ−１０１、ＡＭ−１１１の組成物を含んでいる。（Ａｕｒｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
（騒音性難聴）
騒音性難聴（ＮＩＨＬ）は、長時間のあまりにも大きな声又は大きな音に曝されることによって引き起こされる。難聴は、高音量の音楽、重機又は機械、飛行機、又は、銃声音のような、騒音に長期間曝露されることによって起きる。８５デシベル以上の音に、長時間、又は、繰り返し、又は、突発的に、曝されることは、難聴を引き起こす。ＮＩＨＬは、有毛細胞及び／又は聴覚神経に損傷を生じる。有毛細胞は、小さな感覚細胞であり、音エネルギーを脳へと伝わる電気信号に変換する。突発的な音は、なおらない即時難聴を結果として生じる。この種の難聴は、時間の経過によって治る、耳又は頭でのリンギング、うなり、または、ごうごうという音といった、耳鳴りを伴う。難聴と耳鳴りとは、一方または両方の耳で経験される。耳鳴りは、生涯を通して、継続的に、又は、時々、続く。難聴への治らない損傷が、しばしば診られる。大きな音に継続して曝されることは、また、突発性の騒音に比べてより穏やかにおきるプロセスであるが、有毛細胞の構造に損傷を与え、難聴と耳鳴りとを結果として生じる。
幾つかの実施形態において、耳への保護がＮＩＨＬを好転し、減少し、改善する。耳の保護の例として、ＮＩＨＬの処置又は防止は、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、エチオニン、ヒドロキシルメチオニン、メチオニノル（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｏｌ）アミホスチン、メスナ（ナトリウム2スルファニルエタン酸（ｓｏｄｉｕｍ ２−ｓｕｌｆａｎｙｌｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、ＤとＬとのメチオニンの混合液、ノルメチオニン、ホモメチオニン、Ｓ−アデノジル−Ｌ−メチオニン）、ジメチルジチオカルバミン酸、エブセレン（２−フェニル−1、２−ｂｅｎｚｉｓｏｓｅｌｅｎａｚｏｌ−3（２Ｈ）−オン）、チオ硫酸ナトリウム、ＡＭ−１１１（ａ ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ＪＮＫ インヒビター（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ａｕｒｉｓ ＳＡＳ））、ロイコボリン、ロイコボリン カルシウム、デクスラゾキサン、それらの組み合わせを、含むが、これに限定されない。
現在騒音性軟調に対する処置が無いが、幾つかの治療レジメンが、実験的に開発されており、それらは、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）と、抗酸化治療法と、による処置と、αリポ酸（Ｌｅｅ等による論文“Ｏｔｏｌ． Ｎｅｕｒｏｔｏｌ”（２００７年）、２８：９７６−９８１）による処置を含んでいる。
（耳鳴り）
耳鳴りは、外部刺激の何ら無い状態での音の認識として定義されている。耳鳴りは、継続的に、又は、散発的に、一方又は両方の耳で生じ、ほとんどの場合、響き渡る音として記載される。ほとんどの場合、他の疾患の診断症状として用いられる。これらには、他覚的、自覚的の、２つのタイプの耳鳴りがある。前者は、誰でも可聴な、身体内で生成された音である。後者は、病気に冒された個人にのみ可聴なものである。研究は、５０００万以上の米国人がある種の耳鳴りを経験していると、見積もっている。これらの５０００万の内、約１２００万のヒトが、激しい耳鳴りを経験している。
幾つかの例においては、耳鳴りは、耳構造（例えば、不動毛）への損傷、１又は複数の分子受容体の機能障害、及び／又は、１又は複数の神経路の機能障害、が原因で生じる。幾つかの例においては、耳鳴りは、ＮＭＤＡ受容体の異常活性によって生じた興奮毒性が原因で生じる。幾つかの例においては、耳鳴りは、α９及び／又はα１０アセチルコリン受容体の機能障害が原因で生じる。幾つかの例においては、耳鳴りは、内耳神経への損傷が原因で生じる。特定の実施形態では、神経伝達物質の再取り込みの減少（例えば、細胞外神経伝達物質の増加）は、耳鳴りの症状を処置し、及び／又は、改善する。ある実施形態では、ＮＫ１受容体のアンタゴニストは、耳鳴りの症状を処置し、及び／又は、改善する。ある実施形態では、神経伝達物質の再取り込みの減少と、ＮＫ１受容体のアンタゴニストと、は耳鳴りの症状を処置し、及び／又は、改善する。
耳鳴りのための幾つかの処置がある。第ＩＶ脳神経によって管理される、リドカインは、患者の６０％乃至８０％の耳鳴りに関する騒音を減少し又は削除する。ノルトリプチリン、セルトラリン、パロキセチン等の、選択的な神経伝達物質インヒビターの再取り込みは、また、耳鳴りに対する確認された効き目を有している。ベンゾジアゼピンは、また、耳鳴りを処置するのに処方される。
（自己免疫内耳疾患）
自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）は、感音難聴の数少ない好転可能な原因の１つである。ＡＩＥＤは、大人、子供の双方に現れる稀な疾患であり、しばしば、内耳の聴覚機能と前庭機能との両方の障害を伴う。ＡＩＥＤの由来は、内耳構造を攻撃する、自己抗体、及び／又は、免疫細胞とみられているが、他の自己免疫疾病に関連している。多くの場合、ＡＩＥＤは、全身自己免疫症状を伴うことなく起きるが、最大１／３の患者が、全身自己免疫疾患も患っている。前記全身自己免疫疾患には、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、全身紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、コーガン病、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽腫症、強皮症等が挙げられる。ベーチェット病、多臓器疾患は、また、一般的に、耳の前庭の問題である。蝸牛と前庭との自己免疫に対する原因として、食物アレルギーについての幾つかの証拠があるが、疾患の病因学におけるその重要性について、現在のところ、何の承認も存在していない。ＡＩＥＤの分類体系が、発展されている（Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｋｅｉｔｈｌｅｙ、（２００２年） Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｉｎ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ．９１，１８−３２）。
免疫システムは、正常時、細菌やウイルス等の侵襲性病原体から内耳を保護する重要な役割を果たす。しかし、ＡＩＥＤ内では、免疫システムは、それ自体、デリケートな内耳組織を傷つけだす。内耳は、外来抗原への局在化された免疫応答を開始する十分な能力を有している、ことが確かめられている。（Ｈａｒｒｉｓによる論文“Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ． Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．”、（１９８３年） ９１， １８−３２)。外来抗原が内耳に入ると、内リンパ嚢内とその周りにいる、免疫担当細胞によって、まず処理される。一度外来抗原がこれらの免疫担当細胞によって処理されると、これらの細胞は、内耳の免疫応答を調節する種々のサイトカインを分泌する。このサイトカイン放出の結果、体循環から要求される、炎症細胞の流入を促す。これらの全身炎症細胞は、からだの他の部分で起きるのと同時に、らせん状蝸牛静脈とその支流とを通る漏出を介して蝸牛に入り、抗原の取り込みと調節解除とに関与し始める（Ｈａｒｒｉｓによる論文“Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ”、（１９９０年）１１０、３５７−３６５)。インターロイキン１（ＩＬ−１）は、先天的（非特異性）免疫応答の調節において重要な役割を果たすものであり、かつ、ヘルパーＴ細胞とＢ−細胞とを静止させる周知の活性因子である。一度ＩＬ−１によって活性化された、ヘルパーＴ細胞は、ＩＬ−２を生成する。ＩＬ−２分泌は、ヘルパー、細胞傷害性で抑制因子のＴ細胞亜型への多能性Ｔ細胞の分化を結果として生じる。ＩＬ−２は、また、Ｂリンパ球の活性化においてヘルパーＴ細胞を補助し、かつ、内耳の免疫応答の免疫調節で中心的役割を、おそらく果たしている。ＩＬ−２は、抗原チャレンジ後６時間で早くも、内耳の外リンパ内で確認されたＩＬ−２の。ピークレベルは、抗原チャレンジから１８時間で確認された。ＩＬ−２の外リンパレベルは、その後、散逸され、抗原チャレンジして１２０時間後は外リンパはもはや存在しなかった（Ｇｌｏｄｄｅｋ、Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．（１９８９年）１０８，６８−７５)。
ＩＬ−１βと腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）との双方は、免疫応答の開始と増幅とにおいて主な役割を果たしている。ＩＬ−１βは、外科的外傷、又は、非特異性応答内の音響外傷等の外傷のあるらせん靭帯の線維細胞によって発現される。ＴＨＦ−αは、抗原の存在している内リンパ嚢内の、全身細胞の湿潤によって、又は、常在細胞によって、発現される。ＴＨＦ−αは、動物モデル内の適応（特異的）免疫応答の部分として放出される。抗原がマウスの内耳へと注入されたとき、ＩＬ−１βとＴＮＦ−αとは、発現され、かつ、積極的な免疫応答が生じる。しかし、抗原が内耳への外傷の無い、脳脊髄液を介して内耳へと導入されると、ＴＮＦ−αのみが発現し、免疫応答が最小化される（Ｓａｔｏｈ等による論文、“Ｊ．Ａｓｓｏｃ．Ｒｅｓ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ”、（２００３年）、 ４、１３９−１４７）。重要なことに、隔離されている蝸牛外傷は、また、最小の免疫応答を結果として生じることである。これらの結果は、免疫応答の非特異的、特異的成分の双方が、最大の応答を得るように内耳内で協力できることを示唆している。
故に、蝸牛が傷つけられ、抗原が注入されると（又は自己免疫疾患の場合、患者は内耳抗原に向けられた免疫細胞を有しており）、非特異的、特異的免疫応答の双方が、同時に活性化され得る。このことは、内耳へと実質的な損傷を与える大きく増幅された炎症レベルを生じるＴＨＦ−αと同様に、ＩＬ−１βの同時生産という結果を生じる。次に続く動物モデルの実験では、以下のことを確認する。即ち、免疫障害における重要な工程は、特異的適応免疫応答が損傷を招くのに十分な炎症を導き得る前に、内耳が非特異的自然免疫応答によって整えられている、ことを要求する、ということを確認する（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ等による論文“Ａｕｄｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｏｔｏｌ”、（２００５年）、１０、３５−４３）。結果、特異的免疫応答と特定のＴＮＦ−αの作用とを減少又はブロックする薬剤は、特異的、非特異的免疫応答が同時に活性化されたときに見られる、過剰な免疫応答を防ぐことができるかもしれない（Ｓａｔｏｈ等による論文“Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ”、（２００２年）、１１２、１６２７−１６３４）。
自己免疫性耳疾患の処置は、それ故、抗ＴＮＦ剤から成るものでもよい。エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、抗ＴＮＦ薬物を用いる治験は、自己免疫性内耳疾患の処置用の有望な薬剤として出てきている。（Ｒａｈｍｅｎ等による論文、“Ｏｔｏｌ．Ｎｅｕｒｏｌ”、（２００１年）２２：６１９−６２４；Ｗａｎｇ等による論文、“Ｏｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｎｅｕｒｏｔｏｌｏｇｙ”、（２００３年）２４：５２−５７）。更に、抗ＴＮＦ剤のインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））とアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））とは、また、自己免疫内耳疾患の処置に有用なものであるだろう。治験プロトコルは、週に２回基準の注入として、抗ＴＮＦ剤の注入を含んでいる。
更に、例えば、プレドニゾン又はデカドロンの、ステロイドが使用され、幾つかの成功も収めつつ試みられた。例えば、シトキサン、アザチオプリン、又は、メトトレキサートの化学療法薬が、自己免疫内耳疾患を処置するために長期間基準で使用された。（Ｓｉｓｍａｎｉｓ等による論文“Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ”、（１９９４年）１０４：９３２−９３４；Ｓｉｓｍａｎｉｓ等による論文“Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ”、（１９９７年）１１６：１４６−１５２；Ｈａｒｒｉｓ等による論文“ＪＡＭＡ”（２００３年）２９０：１８７５−１８８３）。血漿交換手順は、また、幾つかの成功を収めつつ試みられた。（Ｌｕｅｔｊｅ等による論文“Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ”、（１９９７年）１８：５７２−５７６）。経口コラーゲン（Ｋｉｍ等による論文“Ａｎｎ．Ｏｔｏｌ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ｌａｒｙｎｏｇｏｌ”、（２００１年）１１０：６４６−６５４）、ガンマグロブリン注入、又は、他の免疫調節剤（例えば、βインターフェロン、αインターフェロン又はコパクソン（ＣＯＰＡＸＯＮＥ））による処置は、また、自己免疫内耳疾患の処置に用いられ得るものである。
特定の証拠は、ウイルス感染がＡＩＥＤを結果として生じる炎症反応の開始の要因である、ということを示している。種々の自己免疫疾病が、種々のＤＮＡ、ＲＮＡウイルス感染によって誘発され、亢進された。急性又は持続性ウイルス感染は、同様に、動物モデル内に自己免疫疾患を誘発し、亢進した。同様に、抗原決定基は、また、ウイルスと宿主成分に観察される。Ｏｌｄｓｔｏｎｅによる論文“Ｍ．Ｂ．Ａ． Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ”、（１９８９年）、２（ｓｕｐｐｌ）：１８７−１９４。更に、血清学的試験は、しばしばＡＩＥＤ（コーガン症候群）に関連する、全身自己免疫疾患と診断された少なくとも一人の患者にウイルス感染を観察した。
故に、幾つかの実施形態では、本明細書に開示されている制御放出抗菌剤組成物と製剤とは、ＡＩＥＤの処置のために投与される。特に、特定の実施形態では、本明細書に開示されている抗ウイルス剤を備えている製剤は、ＡＩＤＥの処置のために投与される。他の実施形態では、本明細書に開示されている抗菌剤製剤は、他の医薬品と併用して、ＡＩＥＤの処置のために投与される。前記他の医薬品は、同じ疾病の同じコンディション又は症状を処置するのに有用なものであり、ステロイド、細胞傷害性薬剤、コラーゲン、ガンマグロブリン注入、又は、他の免疫調節剤を含む。ステロイドは、例えば、プレドニゾン、又は、デカドロンを含む。ＡＩＥＤの処置のための細胞傷害性薬剤は、例えば、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドを含んでいる。血漿交換手順は、随意に使用される。経口コラーゲン、ガンマグロブリン注入又は他の免疫調節薬物（例えばβインターフェロン、αインターフェロン、又は、コパクソン（ＣＯＰＡＸＯＮＥ））による処置は、また、随意に、本明細書に開示の抗菌剤製剤と組み合わせて使用される。追加の医薬は、本明細書に開示の制御放出製剤と一緒に、又は、他の形態の投与（例えば、経口、注射によって、局所的に、経鼻的に、又は、他の適切な手段を通じて）によって、随意に投与される。追加の医薬は、随意に、同時に投与、又は、異なる時間間隔で投与される。
（聴神経腫瘍）
聴神経腫瘍（聴神経腫、聴神経鞘腫、前庭神経鞘腫、第８神経腫を含む）は、シュワン細胞、神経を囲む細胞内に由来する腫瘍である。聴神経腫は、頭蓋骨由来の全ての腫瘍の約７乃至８％の割合を占めており、患者の神経線維腫症の診断にしばしば関係する。腫瘍の位置によって、幾つかの症状が、難聴、耳鳴りめまい、平衡失調を含む。他の一層重篤な症状は、腫瘍の増大として表れる。腫瘍の増大は、脳と、口、目又は顎と、の間の接続に作用する顔面神経又は三叉神経を圧迫する。小さな腫瘍は、顕微鏡手術又は定位放射線放射技術（分割定位放射線治療を含む）によって除去される。悪性のシュワン腫は、化学治療薬（ビンクリスチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、イミダゾールカルボキサミドを含む）によって処置される。
（良性発作性頭位めまい症）
良性発作性頭位めまい症は、卵形嚢から一方の三半規管（多くは後部三半規管）へと浮遊している炭酸カルシウム結晶（耳石）移動によって起こされる。頭部の移動は、異常な内リンパ変位と結果のめまいの感覚とを生じる耳石の移動を、結果として生じる。めまい発作は、普通、約１分の間続き、他の聴覚症状を伴って起きることは稀である。
（耳の癌）
原因は知られてないが、耳の癌は、長期間未処置の耳炎に、しばしば関連しており、幾つかの例においては、少なくとも、慢性炎症と癌の進行との間のつながりを示唆している。耳の腫瘍は、良性又は悪性のものがあり、外耳、中耳、内耳にできる。耳の癌の症状は、耳漏、耳痛、難聴、顔面神経麻痺、耳鳴り、めまいを含む。処置オプションは、限定されており、手術、放射線治療、化学療法、それらの組み合わせを含む。また、追加の医薬品は、癌に関する症状や疾病を処置するのに使用され、顔面神経麻痺の場合コルチコステロイドを、そして、耳炎が現れたときには抗菌剤を含む。
従来の細胞傷害性薬物の全身投与が、耳の癌を処置するのに用いられていた。該全身投与は、放射線治療、メトトレキサートとの組み合わせによる、（ＣＨＯＰ化学療法での）シクロホスファミドの全身投与（Ｍｅｒｋｕｓ，Ｐ．等による論文“Ｊ．Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ｓｐｅｃ”、（２０００年）６２：２７４−７）と、頚動脈を通る、メトトレキサートの潅流（Ｍａｈｉｎｄｒａｋａｒ，Ｎ．Ｈ．による論文“Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ”、（１９６５年）７９：９２１−５）と、を含む。しかし、活性剤の全身投与を必要とする処置は、前記同じ欠点にさらされている。即ち、薬剤の比較的多くの投与が、耳の中に必要な治療薬量を得るために要求され、結果、望まない、副作用の増加を生じてしまう。故に、本明細書に開示の組成物と製剤とにおける細胞傷害性薬物の局所投与は、より少ない有効投与量と、副作用の発生率及び／又は重傷度の減少と、を伴う耳のがん処置を結果として生じる。耳のがん処置のための、細胞傷害性薬物（例えば、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイド）の全身投与の典型的な副作用は、貧血症、好中球減少症、挫傷、吐き気、皮膚炎、肝炎、肺線維症、催奇形、末梢性神経障害、疲労、便秘、深部静脈血栓、肺水腫、無気肺、誤嚥性肺炎、低血圧、骨髄抑制、下痢、皮膚や爪の黒ずみ、脱毛、髪の色と質感の変化、無気力、***、癌腫、口のびらん、免疫減少、を含む。
幾つかの例においては、細胞傷害性薬剤は、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）、Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、サリドマイド（ＴＨＡＬＩＤＯＭＩＤＯ（登録商標））である。全ての化合物は、癌（耳の癌を含む）の処置に用いられ得る。更に、全ての化合物は、抗炎症特性を有しており、ＡＩＥＤを含む、耳の炎症性疾患を処置するため、本明細書に開示されている製剤と組成物に用いられ得る。
メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドの全身投与は、耳の癌と同様に、ＡＩＥＤ、メニエール病、ベーチェット病を含む、炎症性の耳疾患等の、耳の疾患を処置するのに現に用いられており、又は、処置のために研究されているが、細胞傷害性薬物は、重大な副作用の可能性が無くもない。更に、有効性を示すが、しかし、安全性考慮によって承認されていない、細胞傷害性薬物は、また、本明細書に開示の実施形態で考慮された。耳の癌と同様に、自己免疫及び／又は炎症性疾患の処置のための、標的とする耳構造への細胞傷害性薬物の局所的な適用は、全身投与で経験された悪い副作用を減少又は除去する結果を生じるであろう。更に、本明細書で考慮された、細胞傷害性薬物の局所的処置は、また、標的とされた疾患の有効な処置のために必要とする薬物の量を減少するであろう。これは、例えば、内耳及び／又は中耳で活性物質を保持している時間の増加、内耳での生物学的血液障壁の存在、又は、中耳への十分な浸透性アクセスの欠如に起因する。
ある実施形態では、本明細書に開示されている、組成物、製剤、方法で使用される細胞傷害性薬物は、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドを含む細胞傷害性薬物の、代謝物、塩類、多形、プロドラッグ、類似体、誘導体である。特に好ましいものは、例えば、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドの細胞傷害性薬物の、代謝物、塩類、多形、プロドラッグ、類似体、誘導体であり、親化合物の細胞障害性、神炎症特性を少なくとも部分的に保っているものである。ある実施形態では、本明細書に開示されている製剤と組成物で用いられたサリドマイドの誘導体は、レナリドマイド（ＲＥＶＩＭＩＤ（登録商標））とＣＣ−４０４７（ＡＣＴＩＭＩＤ（登録商標））である。
シクロホスファミドは、全身投与されたときにインビボで代謝を実行するプロドラッグである。酸化代謝物４−ヒドロキシシクロホスファミドは、アルドホスファミドと、活性剤ホスファミドマスタードと分解副産物アクロレインの送達形態で成る２つの化合物と、平衡して存在している。故に、ある実施形態では、本明細書に開示された製剤と組成物へと組み込むための、好ましいシクロホスファミド代謝物は、４−ヒドロキシシクロホスファミド、アルドホスファミド、ホスファミドマスタード、それらの組み合わせ、のものである。
本明細書に開示されている組成物、製剤、方法で用いられる、他の細胞傷害性薬剤、特に耳の癌の処置に用いるものは、下記のものを含む任意の化学療法剤である。前記化学治療約は、アクリジンカルボキサミド、アクチノマイシン、17−Ｎ−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、Ｂｉｒｉｃｏｄａｒ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブスルファン、カリクリン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エリブリン、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ゲムシタビン、水酸化尿素、ＩＴ−１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ、ラパチニブ、レナリドマイド、ロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ−１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソーム抑制剤（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ、ＳＮ−３８、Ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ A、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフールウラシル、テモゾロマイド、テストラクトン、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾスキダルである。
（コレステリン腫）
コレステリン腫は、しばしば中耳に見つかる増殖性嚢胞である。コレステリン腫は、先天性又は後天性に分けられる。後天性コレステリン腫は、（第１に）鼓膜の退縮及び／又は（第２に）鼓膜内の破れ、に由来する。
最も一般的な初期コレステリン腫は、上鼓室へと退縮している弛緩部に由来している。弛緩部は、退縮しつづけているため、上鼓室の側壁が緩やかにむしばまれる。このことは、上鼓室の側壁内に緩やかに広がる欠陥を生じる。あまり一般的でないタイプの初期後天性コレステリン腫は、後中耳内への鼓膜退縮の後方象限の退縮に由来する。鼓膜退縮するにつれて、扁平上皮は、あぶみ骨を包み、鼓室洞へと退縮する。第２に、コレステリン腫は、鼓膜への損傷（例えば、内耳の外傷、又は、外科手術による、孔）に由来する。
コレステリン腫成長に随伴する合併症には、破骨細胞への外傷、幾つかの例においては、脳からの耳の頂部を分離している脛骨の劣化、を含む。破骨細胞への損傷は、コレステリン腫の拡大に由来する骨への持続的な加圧に由来する。更に、コレステリン腫の上皮内に多数のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＩＬ−１
、ＩＬ−６）が存在することは、周囲の骨の更なる分解を結果として生じる。
コレステリン腫のある患者には、しばしば、耳痛、難聴、めやに、及び／又は、めまいがある。理学的検査は、コレステリン腫の存在を確認することができる。理学的検査によって確認できる症状には、小骨と、粘膜膿と肉芽組織とで満たされている耳道と、への損傷を含む。
現在コレステリン腫の有効な薬事療法は存在しない。コレステリン腫には血液供給は無いため、抗生物質の全身投与によって処置できない。抗生物質の局所投与は、しばしば、コレステリン腫を処置できない。
（薬物によって生じた内耳損傷）
薬物投与による損傷について、薬物には、ある種の抗生物質、利尿剤（例えば、エクタリン酸とフロセミド）、アスピリン、アスピリン様物質（例えば、サリチル酸）、キニーネを含む。内耳器官の劣化は、作用する薬物とその代謝物のクリアランスを減少させる結果を生じる、同様の機能障害によって促進される。薬物は、聴覚と、平衡と、の双方に作用するが、より聞こえやすくするように作用する。
例えば、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシンは、平衡よりも聴覚により作用する。抗生物質ビオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンは、聴覚と平衡との双方に作用する。ストレプトマイシン、他の一般的な抗生物質投与は、難聴よりもめまいを誘発し、暗闇の歩行が困難になり、一歩々歩くような感覚を誘発する、ダンディー症候群の誘因となる。アスピリンは、多量に投与したとき、一時的な難聴と耳鳴りとの誘因となり、その疾病は、外部音の無いときに音を知覚するというものである。同様に、キニーネ、エタクリン酸、フロセミドは、一時的な又は治らない難聴を結果として生じる。
（興奮毒性）
興奮毒性は、グルタミン酸及び／又は同様の物質による、神経及び／又は有毛細胞の死、又は、損傷を指す。
グルタミン酸は、中枢神経系で最も興奮しやすい神経伝達物質である。シナプス前細胞は、刺激に対してグルタミン酸を放出する。グルタミン酸は、シナプスを横切ってめぐり、シナプス後細胞に位置する受容体に結合し、これらの神経細胞を活性化する。グルタミン酸受容体は、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸レセプターを含む。グルタミン酸搬送体は、シナプスから細胞外のグルタミン酸を除去するように働く。特定のイベント（例えば、貧血又は脳卒中）は、搬送体を傷つけ得る。このことは、シナプス内で過剰なグルタミン酸がたまるという結果を生じる。シナプス内の過剰なグルタミン酸は、グルタミン酸受容体の過剰な活性化を結果として生じる。
ＡＭＰＡ受容体は、グルタミン酸とＡＭＰＡの双方の結合によって活性化される。ＡＭＰＡ受容体のあるイソフォームの活性化は、神経細胞の原形質膜に位置しているイオンチャネルの開放という結果を生じる。チャネルが開放すると、Ｎａ＋とＣａ２＋イオンが神経細胞へと流れ、Ｋ＋イオンが神経細胞の外へと流れる。
ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸とＮＭＤＡとの双方が結合することによって活性化される。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、神経細胞の原形質膜に位置しているイオンチャネルの開放を結果として生じる。しかし、これらのチャネルはＭｇ２＋イオンによってブロックされる。ＡＭＰＡ受容体の活性化は、イオンチャネルからシナプスへのＭｇ２＋イオンの排出という結果を生じる。イオンチャネルが解放し、Ｍｇ２＋イオンがイオンチャネルを排出すると、Ｎａ＋とＣａ２＋イオンが神経細胞へと流れ、Ｋ＋イオンが神経細胞の外へと流れる。
興奮毒性は、ＮＭＤＡ受容体とＡＭＰＡ受容体とが、過剰な量のリガンド、例えば、異常な量のグルタミン酸によって、過剰に活性化されたときに生じる。これらの受容体の過剰な活性化は、それらの制御下でイオンチャネルの過剰な開放を起こす。このことは、異常に高いレベルのＣａ２＋とＮａ＋とが神経細胞に入ることを可能にする。これらのレベルのＣａ２＋とＮａ＋とが神経細胞へと流れ込むことは、より頻繁に神経細胞を興奮させ、細胞内に急激に発達した遊離基と炎症性の化合物とを結果として生じる。遊離基は、結局、細胞内の貯蔵エネルギーを使い果たし、ミトコンドリアを損傷する。更に、過剰レベルのＣａ２＋とＮａ＋イオンは、過剰レベルの酵素（ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、プロテアーゼを含むが、これに限定されない）を活性化する。これらの酵素の過剰な活性は、細胞骨格、原形質膜、ミトコンドリア、感覚神経のＤＮＡに損傷を与えるという結果を生じる。
（内リンパ腫）
内リンパ腫とは、内耳の内リンパ系内の水圧が増加するものを指す。内リンパと外リンパとは、複数の神経を含む薄膜によって分離されている。圧力変化は、それらを収容している膜と神経とにストレスを与える。圧力が十分大きければ、膜内に破裂が生じる。このことは、機能の、脱分極遮断と、一時的喪失との誘因となり得る、流体の混合を、結果として生じる。前庭神経の興奮率を変えることは、しばしば、めまいの誘因となる。更に、コルチ器も、影響を受ける。基底膜と内外有毛細胞との歪は、難聴及び／又は耳鳴りの誘因となる。
原因は、代謝性障害と、ホルモンのアンバランスと、自己免疫疾患と、ウイルス性、細菌性又は菌類による感染症と、を含む。症状は、難聴、めまい、耳鳴り、耳閉塞感を含む。眼振も、現れる。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿剤（水圧を下げるもの）、コルチコステロイド、及び／又は、抗菌性、抗ウイルス性、又は、抗菌類性薬剤を含む。
（遺伝性疾患）
遺伝性疾患（シャイベ、モンディーニ-ミシェル、ワールデンブルグ、ミシェル、アレキサンダー型耳変形、両眼隔離症、イェルヴェル-ラングニールソン、レフサム、アッシャー、症候群を含む）は、感音難聴の略２０％の患者に見られる。先天性耳介奇形は、膜迷路、骨迷路、又は、その双方の発育の欠陥に由来する。深在性難聴と前庭機能異常と共に、遺伝性疾患は、また、他の機能障害（外リンパ瘻と同様に、髄膜炎再発の進展、脳脊髄液（ＣＦＳ）の漏出、を含む）に関連している。慢性感染の処置は、遺伝性疾患患者に必要なものである。
（中耳の炎症性疾患）
中耳炎（ＯＭ）（急性中耳炎（ＡＯＭ）、滲出液を伴う中耳炎（ＯＭＥ）、慢性中耳炎、を、例として含む）は、大人も子供も冒す疾病である。ＯＭ感受性は、多因子であり複雑（環境、細菌、宿主要因を含む）である。細菌感染は、ＯＭの場合の大半の割合を占めており、約４０％以上の場合が、肺炎球菌感染症に属する。しかし、ウイルス原因が、他の微生物因子と同様、ＯＭ疾病を説明するものである。
原因物質（インターロイキンとＴＮＦとを含む）によらず、サイトカイン産生の増加は、ＯＭに苦しめられている個人の排水物（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｍｅｄｉａ）に認められる。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αは、ウイルスと細菌とに感染後の急性炎症反応を促進させる急性期サイトカインである。一般的な研究は、ＴＮＦ−αＳＮＰ（一塩基多型）の発生と、ＡＯＭに冒され、その後に鼓膜切開管の設置を要する小児科患者におけるＯＭに対する増加感受性と、の相互関係を実証することによってサイトカインとＯＭとの間の関連を支持している。（Ｐａｔｅｌ等による論文“Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ”、（２００６年） １１８：２２７３−２２７９）。肺炎球菌接種によって誘発されたＯＭの動物モデルにおいて、ＴＮＦ−αとインターロイキンレベルとは、接種後７２時間着実に増加しているＴＮＦ−αレベルの、ＯＭの初期進行過程で増加することが見出された。さらに、より高いＴＮＦ−αレベルは、慢性ＯＭの場合のＴＮＦ−αに対する役割を示し、複数の鼓膜切開管設置の経験に関係する。最終的に、ＴＮＦ−αとインターロイキンの直接注入が、モルモットモデルに中耳炎を導くことを示した。これらの研究は、サイトカインが中耳内のＯＭの原因と、維持を行う、という役割を支持するものである。
ＯＭは、ウイルス、細菌、又はその双方によって生じるものであるので、しばしば、その正確な原因、それ故、もっとも適切な処置、を特定することが困難なものである。中耳内のＯＭの処置オプションは、以下の抗生物質を用いる処理を含んでいる。即ち、アモキシシリン、クラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ａｃｉｄ）、トリメトプリムスルファメトキサゾール、セフロキシム、クラリスロマイシンとアジスロマイシンと他のセファロスポリン、マクロライド、ペニシリン、又は、スルフォンアミドの抗生物質を含んでいる。外科的処置（鼓膜切開法、鼓膜を介して患者の中耳へと鼓膜切開管を挿入し、液体を排出し、外耳と内耳との圧力平衡をとる手術、を含め）は、また、利用することができる。解熱剤、鎮痛剤（ベンゾカイン、イブプロフェン、アセトアミノフェンを含む）は、また、付随的な熱又は痛み作用を処置するのに処方される。リポポリサッカリド（ＬＰＳ）に誘因されたＯＭ動物モデルにおけるＴＮＦ−αインヒビターによる事前処置は、ＯＭの進行を抑えることを示した（ＯＭ又はＯＭＥの処置における役割を示唆している）。更に、このような疾病の処置は、他の炎症反応メディエーター（血小板活性化因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素インヒビター、ヒスタミンアンタゴニストを含む）との組み合わせにおけるＴＮＦ−αインヒビターの使用を含んでいる。
前述したように、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドは、全て細胞傷害性の小分子薬剤であり、ＡＩＥＤ処置のために全身投与されるものである。故に、化合物は、（特にＴＮＦ活性に干渉することによって）直接の抗炎症作用を有することによって、内耳の炎症性疾患（ＯＭを含む）の処置のための、本明細書に開示された組成物と製剤において役立つ。他の実施形態において、メトトレキサート、シクロホスファミド、サリドマイドの代謝物、塩、多形、プロドラッグ、類似体、誘導体は、中耳（ＯＭを含む）の炎症性疾患を処置する親の細胞傷害性薬剤の能力を保持しているものであり、中耳（ＯＭを含む）炎症性疾患のために、本明細書に開示されている製剤で役立つ。ある実施形態では、本明細書に開示された組成物と製剤とへ組み込むための、シクロホスファミドの好ましい代謝物は、４−ヒドロキシシクロホスファミド、アルドホスファミド、ホスファイドマスタード、それらの組み合わせのものを含む。
更に、他の耳の不調は、炎症反応の側面を有しており、又は、自己免疫疾病（メニエール病、非急性難聴又は騒音性難聴）にわずかに関係している。これらの不調は、また、本明細書に開示された細胞傷害性薬剤の製剤による効用として明らかに考慮され、それ故、開示された実施形態の観点の範囲内にあるものである。
（外耳の炎症性疾患）
外耳炎（ＯＥ）は、また、水泳者の耳として指され、外耳の炎症及び／又は感染のことである。ＯＥは、しばしば、外耳内の細菌によって起こされ、外耳道の皮膚への損傷後の感染によってなる。ＯＥを起こす最初の病原性微生物は、緑膿菌と黄色ブドウ球菌とであるが、しかし、疾病は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の多くの他の株の存在に関連している。ＯＥは、また、時々、外耳の菌類（カンジダアルビカンス、アスペルギルスを含む）感染によって起こされる。ＯＥの症状は、耳痛、腫れ、耳漏を含む。疾病がかなり進行すると、ＯＥは、腫れと漏出との結果として一時的な伝音性難聴を起こし得る。
ＯＥの処置は、外耳道から憎悪病原体を削除し、炎症を抑えることを伴う。前記処置は、抗炎症剤（例えば、ステロイド）と共に、抗菌剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）の組み合わせ投与によって普通に達成される。ＯＥの処置用の典型的な抗菌剤は、アミノグリコシド（例えば、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン）、ポリミキシン（例えば、ポリミキシンＢ）、フルオロキノロン（例えば、オフロキサシン、シプロフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフロキシム、セフラクロル（ｃｅｆｌａｃｏｒ）、セフプロジル、ロラカルベフＣｅｆｉｎｄｉｒ、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、Ｃｅｆｉｂｕｔｅｎ、セフトリアキソン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン‐クラブラン酸、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン）、それらの組み合わせを含む。典型的な、ＯＥの処置のための抗真菌剤は、クロトリマゾール、Ｔｈｉｍｅｒａｓｏｌ、Ｍ−クレシル酢酸、トルナフテート、イトラコナゾール、それらの組み合わせを含む。酢酸は、また、単体で、そして、他の薬剤と組み合わせて、細菌性と真菌性との感染を処置するために、耳に投与される。点耳法が、しばしば、活性剤の投与のための送達媒体として用いられる。耳の腫れが、実質進行し、点耳法が、外耳道へと実質浸透しない場合、ウィックが、処置溶液の浸透を促進するため外耳道へと差し込まれる。経口抗生物質は、また、顔と首とに広がる、広範な軟組織の腫れがある場合、投与される。ＯＥの痛みが極端にひどく、結果として、正常な活動（例えば、睡眠）に支障をきたす場合、局所鎮痛剤又は経口麻薬等の鎮痛剤が、根底にある炎症と感染とがひくまで、投与される。
とりわけ、幾つかの典型的な点耳法（ネオマイシンを含有している点耳法等）は、外耳道に安全かつ有効に使用されるが、刺激性のものであり、中耳に対し聴覚神経に有害なものでもあり、前記局所用製剤は、鼓膜が完全であることが分かっていない場合に限り、使用される、ことに注意を要する。ＯＥの処置として、本明細書に開示された製剤の利用は、鼓膜が完全でないときであっても、中耳に損傷を与える危険性のある活性剤の使用を可能にするものである。特に、本明細書に開示された制御放出製剤は、改良された保持時間をもちつつ、外耳道への局所的に適用され得るものであり、故に、活性剤が外耳道から中耳へ漏れ出る心配をなくすものである。更に、ネオマイシンなどの聴覚毒性のある薬剤の使用時の耳の保護を高めるものである。
本明細書に開示されている組成物を用いる、ひどいＯＥの処置は、特に、高い粘性及び／又は粘膜付着性の製剤は、また、耳ウィックの広範な使用の必要を無くすものである。特に、本明細書に開示されている組成物は、製剤技術による結果、外耳道での保持時間が増加されており、故に、外耳内にそれらを存在させ続けるための装置を不要にする。製剤は、針又は点耳装置によって外耳に適用され、活性剤は、耳ウィックの補助を受けずに炎症部位にとどめられることができる。
ある実施形態において、本明細書に開示された抗菌製剤を用いるＯＥの処置は、肉芽状鼓膜（鼓膜緊張部の慢性炎症によって特徴付けられたＯＥの特定の形態）の処置を含んでいる。鼓膜の上皮外と根底にある繊維層とが、肉芽組織を増殖することによって置き換わるものである。主症状は、悪臭耳漏である。種々の細菌と菌類（プロテウス属、シュードモナス属を含む）とが疾病を起こしている。故に、抗菌剤と抗真菌剤とを含んでいる、本明細書に開示される抗菌剤の製剤は、肉芽状鼓膜の処置に役立てることができる。
ある実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤を用いるＯＥの処置は、慢性的な狭窄性外耳炎の処置を含む。慢性的な狭窄性外耳炎は、典型的には、細菌又は菌類によって起こされる、繰り返される感染に徴付けられるものである。初期症状は、外耳道のかゆみ、耳漏、慢性の腫れ、である。抗菌剤と抗真菌剤とを含んでいる、本明細書に開示される抗菌剤の製剤は、慢性的な狭窄性外耳炎の処置に役立てることができる。
ある実施形態では、本明細書に開示される抗菌製剤を用いるＯＥの処置は、悪性、又は、壊死性の外耳炎（側頭、その周りの骨を伴う感染）を含んでいる。悪性の外耳炎は、典型的には、外耳炎の合併症である。それは、特に、糖尿病を持つ高齢者において、免疫の傷つけられた人に、主に起きる。悪性の外耳炎は、しばしば、緑膿菌によって起こされる。処置は、典型的には、可能なときには、抗菌治療と鎮痛剤と共に、免疫抑制作用の矯正を伴う。故に、本明細書に開示されている抗菌剤の製剤は、悪性、又は、壊死性の外耳炎の処置に役立てることができる。
中耳炎（ＯＭ）（急性中耳炎（ＡＯＭ）、慢性中耳炎、滲出液を伴う中耳炎（ＯＭＥ）、滲出性中耳炎、慢性滲出性中耳炎を、例として含む）は、大人と子供の双方を冒す疾病である。ＯＭ感受性は、多因子であり複雑（環境、細菌、宿主要因を含む）である。細菌感染は、ＯＭの場合の大半の割合を占めており、約４０％の場合が、肺炎球菌感染症に属する。しかし、ウイルスが、他の微生物因子と同様、ＯＭ疾病を説明するものである。
ＯＭは、ウイルス、細菌、又はその双方によって生じるものであるので、しばしば、その正確な原因、それ故、もっとも適切な処置、を特定することが困難なものである。ＯＭの処置オプションは、以下の抗生物質を含んでいる。即ち、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン‐クラブラン酸）、クラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ａｃｉｄ）、トリメトプリムスルファメトキサゾール、セファロスポリン（例えば、セフロキシム、セフラクロル（ｃｅｆｌａｃｏｒ）、セフプロジル、ロラカルベフ、Ｃｅｆｉｎｄｉｒ、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチブテン、セフトリアキソン）、マクロライド、Ａｚａｌｉｄｅｓ（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）、スルフォンアミド、それらの組み合わせ、を含んでいる。外科的処置（鼓膜切開法、鼓膜を介して患者の中耳へと鼓膜切開管を挿入し、液体を排出し、外耳と内耳との圧力平衡をとる手術、を含め）は、また、利用することができる。解熱剤、鎮痛剤（ベンゾカイン、イブプロフェン、アセトアミノフェンを含む）は、また、付随的な熱又は痛み作用を処置するのに処方される。
原因物質によらず、サイトカイン産生の増加（インターロイキンとＴＮＦとを含む）は、ＯＭに苦しめられている個人の排水物（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｍｅｄｉａ）に認められる。ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αは、ウイルスと細菌とに感染後の急性炎症反応を促進させる急性期サイトカインである。さらに、より高いＴＮＦ−αレベルは、慢性ＯＭの場合のＴＮＦ−αに対する役割を示す、複数の鼓膜切開管設置の経験に関係する。最終的に、ＴＮＦ−αとインターロイキンの直接注入が、モルモットモデルに中耳炎を導くことを示した。これらの研究は、サイトカインが中耳内のＯＭの原因と維持とにおいて果たす役割を支持するものである。故に、ＯＭの処置は、病原体を削除し、炎症の症状を処置する、抗炎症剤と共に、抗生物質を使用することを含む。前記処置は、本明細書に開示される抗菌製剤と共に、ステロイド、ＴＮＦ−αインヒビター、血小板活性化因子アンタゴニスト、一酸化窒素合成酵素インヒビター、ヒスタミンアンタゴニスト、それらの組み合わせを使用すること含む。
乳様突起炎は、耳の後ろの側頭骨の部分にある、乳様突起の感染症である。急性中耳炎によって起こされる。乳様突起炎は、急性又は慢性のものである。症状は、耳痛、紅斑、耳漏と同様に、乳様突起に、痛み、腫れ、圧痛を含む。乳様突起炎は、典型的には、中耳から乳様突起空気胞へとかけて広がる細菌が原因で起こる。そこでは、炎症は、骨構造へ損傷を与えてしまう。最も一般的な病原性微生物は、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、グラム陰性桿菌である。故に、細菌に有効に抗することができる抗菌剤を含んでいる、本明細書に開示されている抗菌剤製剤は、急性乳様突起炎と慢性乳様突起炎とを含む、乳様突起炎の処置に役立つ。
水疱性鼓膜炎は、マイコプラズマ菌を含む、種々の細菌やウイルスによって起きる鼓膜の感染症である。該感染症は、鼓膜の炎症を誘因し、鼓膜と外耳道との上に水泡形成を起こす。水疱性鼓膜炎の初期症状は、痛みであり、この痛みは、鎮痛剤投与によってやわらげられる。抗菌剤と抗ウイルス剤とを含んでいる、本明細書に開示されている抗菌剤製剤は、水疱性鼓膜炎の処置に役立つ。
耳管カタル、又は、耳管炎は、結果としてカタルを起こす、耳管の炎症と腫れから起きる。故に、本明細書に開示されている抗菌製剤は、耳管炎の処置に役立つ。
例えば、漿液性内耳炎といった、迷路炎は、前庭器官を収納する１又は複数の迷路を含む、内耳の炎症である。初期症状は、めまいであるが、しかし、疾病は、また、難聴、耳鳴り、眼振によって特徴付けられる。迷路炎は、おそらく、急性のものでは、１乃至６週間続き、ひどいめまいと嘔吐とを伴い、慢性のものでは、数ヶ月又は数年続く。迷路炎は、ウイルス又は細菌感染によって、典型的には起こされる。故に、抗菌剤と抗ウイルス剤とを含んでいる、本明細書に開示される抗菌製剤は、迷路炎の処置に役立つ。
顔面神経炎は、神経炎の１つの形態のものであり、顔面神経を患う、抹消神経系の炎症である。疾病の初期症状は、刺痛と灼熱感と、罹患神経の刺すような痛みと、である。ひどい場合には、知覚麻痺、感覚消失、付近の筋肉の麻痺が、ある。疾病は、帯状疱疹又は単純ヘルペスウイルス感染症によって典型的に起こされるが、しかし、例えばハンセン病といった、細菌感染にも関連している。故に、抗菌剤と抗ウイルス剤とを含んでいる、本明細書に開示される抗菌製剤は、顔面神経炎の処置に役立つ。
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されている抗菌製剤は、側頭骨放射線骨壊死の処置に役立つ。
乗り物酔い
乗り物酔いは、乗り物酔い（motion sickness）としても知られており、視覚的に認識された動作と前庭器官の動作感覚の間に分離がある状態である。目まい、疲労、及び吐き気は、乗り物酔いの最も一般的な症状である。ジメンヒドリナート、シンナリジン、及びメクリジンは全て、乗り物酔いの全身療法である。更に、ベンゾジアゼピン及び抗ヒスタミン剤は、乗り物酔いの処置において効果を立証した。
内耳炎
内耳炎は、内耳の前庭器官を含む耳の迷路の炎症である。原因は、細菌、ウイルス、及び真菌感染症を含む。内耳炎はまた、頭痛やアレルギーによって引き起こされることもある。内耳炎の症状は、バランス維持の困難、目まい、回転性目まい、耳鳴、及び難聴を備える。回復には、１週間から６週間までかかる。しかしながら、慢性症状は何年もの間存在する。
内耳炎には、様々な処置がある。プロクラルペラジンは制吐剤としてしばしば処方される。セロトニン再摂取インヒビターは、内耳内の新たな神経発達を刺激すると証明された。更に、抗生物質を伴う処置は、原因が細菌感染症の場合に処方され、コルチコステロイド及び抗ウイルス剤を伴う処置は、疾病がウイルス感染症により引き起こされる場合に推奨される。
デバルクマン
デバルクマンは、持続した動作イベント、例えばクルージング、車旅行、又は飛行機の搭乗の後に大抵起こる疾病である。デバルクマンは、動作の持続的な感覚、バランス維持の困難、疲労、及び認識機能障害により特徴化される。症状はまた、目まい、頭痛、聴覚過敏、及び／又は耳鳴を含むことがある。症状は１ヶ月以上しばしば続く。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿剤、ナトリウムチャネル遮断薬、及び三環系抗鬱薬を含む。
微小血管圧迫症候群
微小血管圧迫症候群（ＭＣＳ）は、「血管圧迫」又は「神経血管圧迫」とも呼ばれており、回転性目まい及び耳鳴によって特徴化される障害である。微小血管圧迫症候群は、血管による第ＶＩＩ脳神経の刺激作用によって引き起こされる。ＭＣＳを患う検体に見受けられる他の症状は、激しい動作の不耐性、及び「クイックスピン」のような神経痛のものを含むが、これらに限定されない。ＭＣＳは、カルバマゼピン、TRILEPTAL（商標）、及びバクロフェンを用いて処置される。ＭＣＳはまた、外科的に処置されることもある。
蝸牛前庭障害を引き起こす他の微生物感染
他の微生物感染は、難聴を含む蝸牛前庭障害を引き起こすことが知られている。このような感染は、風疹、サイトメガロウイルス、単核症、水痘帯状ヘルペス（水疱瘡）、肺炎、バクテリアのボレリア菌種（ライム病）、及び特定の真菌感染症を含む。したがって、本明細書に開示される制御放出抗菌剤はまた、耳におけるこれら感染症の局在的な処置のために用いられる。
遊離基によって引き起こされる耳の障害
遊離基は、高い反応性の原子、分子、又はイオンであり、その反応性は不対電子の存在から生じる。反応性酸素種（「ＲＯＳ」）は、酸素分子の逐次還元の結果として形を成す。興味深い反応性酸素種（「ＲＯＳ」）の例は、超酸化物、過酸化水素、及び水酸ラジカルを含むが、これらに限定されない。ＲＯＳは、ＡＴＰの生産物の副産物として自然に作り出される。ＲＯＳはまた、シスプラチン及びアミノグリコシドの使用から生じることもある。更に、音響外傷により引き起こされる不動毛に対するストレスは、ＲＯＳを作り出す耳の有毛細胞をもたらす。
ＲＯＳは核ＤＮＡ及びミトコンドリアＤＮＡに損傷を与えることにより、直接細胞に損傷を与えることがある。前者への損傷は、聴細胞及び／又はアポトーシスの機能を害する変化に繋がることがある。後者への損傷は、害された細胞機能及びアポトーシスの両方をもたらすことがあるエネルギー製造の減少及びＲＯＳの増加をしばしばもたらす。更に、ＲＯＳはまた、脂質を備えるポリ不飽和化した脂肪酸の酸化、タンパク質を備えるアミノ酸の酸化、及び酵素の活性に必要な補助因子の酸化によって細胞に損傷を与える、又は死滅させることもある。抗酸化剤は、ＲＯＳによって引き起こされる損傷を、ＲＯＳが細胞に損傷を与える前にＲＯＳの形成を防ぐ、又はＲＯＳを除去することによって、損傷を回復する。
ＲＯＳによるミトコンドリアの損傷は、難聴、特に老化による難聴においてしばしば見られる。ＡＴＰの損失は、内耳における神経機能の損失に関連する。ＡＴＰの損失はまた、内耳における身体的な変化をもたらす。更に、ミトコンドリアの損傷は、内耳の細胞分解率の上昇及びアポトーシスをしばしばもたらす。血管条の細胞は、内耳における流体のイオン平衡の維持が必要とされる広大なエネルギー動員のため、最も代謝的に活性である。したがって、血管条の細胞は、ミトコンドリアの損傷のため略しばしば損傷を与えられ、又は死滅させられる。
耳硬化症
耳硬化症は、中耳における骨の異常発達であり、難聴を引き起こす伝達振動から耳の中の構造を守る。耳硬化症は、卵円窓における蝸牛の入口にある小骨、特にあぶみ骨に大抵影響を与える。異常な骨の発達は、卵円窓上のあぶみ骨を固定し、波動を通す音の蝸牛への移動を防ぐ。耳硬化症は、感音性の難聴、即ち、神経繊維又は聴覚有毛細胞への損傷、又は伝音難聴を引き起こす。
耳硬化症の処置は、あぶみ骨切除手術と呼ばれる、固定されたあぶみ骨を取り除く手術を含む。難聴の治療は行わないが、耳硬化症の進行を遅くするフッ素トリートメントもまた使用される。
中毒性難聴
中毒性難聴は、毒素によって引き起こされる難聴を表す。難聴は、耳の有毛細胞、蝸牛、及び／又は第ＶＩＩ脳神経に対する外傷によるものである。多剤は耳毒性であると知られている。しばしば中毒性難聴は、用量依存性である。中毒性難聴は、薬の中止により持続的又は可逆的である。
周知の耳毒性薬は、抗生物質のアミノグリコシドクラス（例えば、ゲンタマイシン及びアミカシン）、抗生物質のマクロライドクラスの一部の一員（例えば、エリスロマイシン）、抗生物質のグルコペプチドクラスの一部の一員（例えば、バンコマイシン）、サリチル酸、ニコチン、いくつかの化学療法剤（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、及びビンクリスチン）及び薬のループ利尿薬ファミリーの一部の一員（例えば、フロセミド）を含むが、これらに限定されない。
シスプラチン及び抗生物質のアミノグリコシドクラスは、反応性酸素種（「ＲＯＳ」）の生成を誘発する。ＲＯＳは、ＤＮＡ、ポリペプチド、及び／又は脂肪酸に損傷を与えることによって直接細胞に損傷を与える。抗酸化剤は、ＲＯＳが細胞に損傷を与える前に、ＲＯＳの形成を防ぐ又は遊離基を除去することにより、ＲＯＳの損傷を防ぐ。シスプラチン及び抗生物質のアミノグリコシドクラスの両方はまた、内耳の血管条においてメラニンと結合することにより耳に損傷を与えるとも考えられている。
サリチル酸は、ポリペプチドプレスチン（prestin）の機能を抑制する耳毒性のものとして分類される。プレスチンは、外耳の有毛細胞を、外耳の有毛細胞の細胞膜にわたる塩酸塩及び炭酸塩の交換を制御することによって媒介する。プレスチンは外耳の有毛細胞の中でのみ見られ、内耳の有毛細胞内では見られない。したがって、本明細書に開示されているものは、化学療法の耳毒性の効果を防ぎ、改善し、又は減少させる抗酸化剤を備える制御放出の耳組成物（auris-composition）の制御放出の使用であり、化学療法は、シスプラチン処置、アミノグリコシド又はサリチル酸投与、又は他の耳毒性の薬剤を含むが、これらに限定されない。
***性目まい
***性目まいは、それ以外に***性目まい（positional vertigo）として知られており、特定のヘッド位置により引き起こされる突然の激しい回転性目まいによって特徴化される。このような疾病は、内耳への身体的な負傷、中耳炎、耳の手術、又は内耳への動脈の遮断により引き起こされる三半規管の損傷によって引き起こされる。
***性目まいを患う患者における回転性目まいの発症は、個人が片耳を下にして横たわる、又は見上げるために頭を後に傾ける場合、大抵進行する。回転性目まいは眼振を伴う。***性目まいの深刻な場合において、前庭神経は影響を受けた三半規管へ切り離される。回転性目まいの処置は、メニエール病としばしば同等であり、メクリジン、ロラゼパム、プロクラルペラジン、又はスコポラミンを含む。流体及び電解液もまた、嘔吐が激しい場合に静脈内に投与される。
老人性難聴（老化に関する難聴）
老人性難聴（又は老人性難聴（presbyacusis）又は老化に関する難聴（ＡＲＨＬ））は、 老化により生じる進行性両側難聴である。ほとんどの難聴が、女性の声を聞くのを困難にする（男性の声とは対照的に）より高い周波数（即ち、およそ１５又は１６Ｈｚの周波数）で生じ、高い音（“ｓ”及び“ｔｈ”など）の間を識別することを不能にする。背景騒音を除去することは困難である。この障害は、補聴器の埋め込み及び／又はＲＯＳの増強を防ぐ医薬品の投与によって、略しばしば処置される。
この障害は、内耳、中耳、及び／又は第ＶＩＩ神経の生理機能における変化により引き起こされる。老人性難聴をもたらす内耳における変化は、耳の有毛細胞及び／又は不動毛の損失を伴う上皮萎縮、神経細胞の萎縮症、血管条の萎縮症、及び基底膜の肥厚／硬化を含む。老人性難聴に起因する更なる変化は、鼓膜及び小骨における欠損の蓄積を含む。
老人性難聴へと繋がる変化は、ＤＮＡにおける変化、及びミトコンドリアＤＮＡにおける変化の蓄積により生じることがある。しかしながら、変化は、大きな騒音への暴露、 耳毒性薬剤への暴露、感染、及び／又は耳への血流の減少により悪化する。後者は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧、及び喫煙に起因しうる。
老人性難聴、又は老化に関する難聴は、通常の老化の一部として生じ、内耳におけるらせん状のコルチ器官における受容体細胞の悪化の結果として生じる。他の原因はまた、内耳神経における多くの神経繊維の減少に起因し、同様に蝸牛内の基底膜の柔軟性の損失にも起因する。現在、老人性難聴又は過剰な騒音の結果として生じる永久的な聴覚損傷の周知の治療法はないが、αリポ酸などの抗酸化剤での処置を含む処置レジメンが提唱されてきている。（文献「Seidman et al. Am. J. Otol. （2000） 21:161-167」参照。）
ラムゼイハント症候群（帯状疱疹の感染）
ラムゼイハント症候群は、聴神経の帯状疱疹の感染により引き起こされる。この感染は、激しい耳の痛み、難聴、回転性目まいを引き起こし、同様に外耳上の水膨れ、外耳道内の水膨れを引き起こし、また同様に、神経により供給された顔又は首の皮膚にも水膨れを引き起こす。顔の筋肉はまた、顔の神経が膨張により圧迫されると麻痺することがある。難聴は一時的又は永久的なものであり、付随の回転性目まいの症状は数日から数週間まで大抵続く。
ラムゼイハント症候群の処置は、アシクロビルを含む抗ウイルス剤の投与を含む。他の抗ウイルス剤は、ファムシクロビル及びバラシクロビルを含む。抗ウイルス剤とコルチコステロイド治療の併用はまた、帯状疱疹の感染を回復させるために利用される。鎮痛剤及び麻薬は、痛みを和らげるために投与され、及び回転性目まいを抑えるためにジアゼパム（diazempam）又は他の中枢神経系薬剤が投与される。カプサイチン、リドカインパッチ、及び神経ブロックもまた用いられる。手術はまた、顔面麻痺を和らげるために圧迫された顔の神経上で行われる。
反復性の眩暈症
反復性の眩暈症は、検体が激しい回転性目まいの頻回の発作にかかる疾病である。回転性目まいの発作は、数分間又は数時間続く。メニエール病とは異なり、反復性の眩暈症は難聴を伴わない。いくつかの場合において、反復性の眩暈症はメニエール病又は良性発作性頭位眩暈症に発展することもある。処置はメニエール病のものと類似している。
梅毒感染
梅毒感染もまた、先天性の出生前の難聴に繋がり、合衆国における１００，０００人の出生数につきおよそ１１．２人が影響を受ける。同様に成人における突然の難聴にも繋がる。梅毒は性病疾患であり、性病疾患はスピロヘータトレポネーマ淡蒼球により引き起こされ、その第二及び第三段階が膜迷路による聴力障害及び前庭障害をもたらし、二次的に髄膜炎を含む。
後天及び先天性梅毒の両方は、耳の障害を引き起こすことがある。梅毒から生じる蝸牛前庭障害の症状は、ＡＩＥＤ及びメニエール病などの他の耳の障害のものとしばしば類似し、耳鳴、聴覚喪失、回転性目まい、倦怠感、咽頭炎、頭痛、及び発疹を含む。梅毒感染は、先天性の出生前の難聴に繋がり、合衆国における１００，０００人の出生数につきおよそ１１．２人が影響を受ける。同様に成人における突然の難聴にも繋がる。
ペニシリン （例えば、ベンザチンペニシリンＧ（BICILLIN LA（商標））を含むステロイド及び抗生物質を用いる処置は、スピロヘータ生物体を根絶する工程に効果的である。しかしながら、トレポネーマは、体における他の部位からの根絶の後でさえ蝸牛及び前庭の内リンパにとどまる。したがって、ペニシリンを用いる長期処置は、内リンパ流体からスピロヘータ生物体の完全な根絶を達成するために正当化される。
耳梅毒（耳の症状を表す梅毒）の処置は、ステロイド（例えば、プレドニゾロン（prednisilone））と抗菌剤（例えば、ベンザチンペニシリンＧ（BICILLIN LA（商標））、ペニシリンＧプロカイン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、セフトリアキソン、アジスロマイシン）の併用を一般的に含む。このような処置は、スピロヘータ生物体の根絶に効果的である。しかしながら、体における他の部位からの根絶の後でさえ蝸牛及び前庭の内リンパにとどまる。したがって、ペニシリンを用いる長期処置は、内リンパ流体からスピロヘータ生物体の完全な根絶を達成するために必要とされる。また、梅毒が深刻又は進展した場合において、プロベネシドなどの尿酸***促進剤は、その効き目を増す抗菌剤と共に投与される。
側頭骨骨折
側頭骨は外耳道、中耳、及び内耳の一部を含み、頭蓋骨への打撃又は他の損傷による骨折の対象である。耳又はパッチ状の挫傷からの出血は、側頭骨骨折の徴候であり、正確な診断のためコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにかけられる。側頭骨骨折は鼓膜を破裂させ、顔面麻痺及び感覚神経的な難聴を引き起こす。
検出された側頭骨骨折の処置は、髄膜炎、又は脳組織の感染を防ぐ抗生物質レジメンを含む。更に、膨張又は感染による顔面神経上のあらゆる後の圧迫を和らげるために手術が行われる。
顎関節疾患
顎関節疾患（ＴＭＤ）と内耳障害の間の関係のため、いくつかの証拠が存在する。解剖学的な研究は、三叉神経の可能な関与を実証し、この場合脈管系の三叉神経支配は、蝸牛及び前庭迷路機能を制御するために示されてきている（文献「Vass et al. Neuroscience （1998） 84:559-567」参照）。更に、脳低の及び前下小脳動脈を通る蝸牛に対する三叉ガッサー神経節の眼繊維の投射は、代謝ストレス、例えば、激しい騒音に対する素早い血管拡張（vsaodilatatory）反応における血管緊張にて重要な役割を果たすことがある。突然の難聴、回転性目まい、及び耳鳴などの内耳疾患及び症状は、三叉神経節における異常な活性の存在による蝸牛の血流の減少、例えば、偏頭痛から、又はＴＭＤにより生み出される慢性的又は深在性の痛みにおいて生じる中枢興奮性効果により生じることがある。
同様に、他の研究者は、三叉神経節もまた腹側の蝸牛の核及び優れたオリーブ様の複合体を神経支配するということを発見した。複合体は、聴覚皮質に繋がる聴覚（authditory）経路に干渉する。聴覚皮質では、目及び下顎の末梢性神経支配からの定常性の末梢性の体細胞シグナルがＴＭＤ症例において生じる。（文献「Shore et al. J. Comp. Neurology （2000） 10:271-285」参照。）中枢神経系を介したこれら体性感覚及び聴覚系の相互作用は、耳、鼻、又は喉に存在する疾患の欠如における耳の症状を説明する。
したがって、ＴＭＤにおける効果的な筋肉収縮は、神経性及び聴覚性及び平衡機能における調節を誘発する。例えば、聴覚及び前庭調節は高浸透圧及び筋痙縮の結果として生じ、筋肉補足により内耳機能に影響を与える神経及び血管を次々に刺激する。影響を受けた神経又は筋肉収縮の軽減は、聴覚又は前庭の症状を和らげるために作用する。薬物療法は、バルビツール酸又はジアゼパムを含み、したがってＴＭＤ患者における聴覚又は前庭の機能障害を和らげる。
卵形嚢の機能障害
卵形嚢は前庭迷路にて見つかる二つの耳石の一つである。卵形嚢は重力及び水平面に沿った直線加速の両方に良い反応性を有する。卵形嚢の機能障害は、卵形嚢に損傷を与えることで引き起こされる障害である。卵形嚢の機能障害は、被験者が傾き又は不均衡を知覚することによりしばしば特徴化される。
回転性目まい
回転性目まいは、体は定常的である間の回転又は揺動の感覚と記述される。回転性目まいには二種類ある。自覚的な回転性目まいは、体の動きの誤った感覚である。他覚的な回転性目まいは、自分の周りが動いているという知覚である。他覚的な回転性目まいは、吐き気、嘔吐症状、及びバランス維持の困難をしばしば伴う。
任意の一つの理論により結び付けられることを望まない一方で、回転性目まいは内リンパにおける流体の過剰蓄積により引き起こされることが仮定される。この流体不均衡は、動作の感覚に繋がる内耳の細胞上の圧力を増加する。回転性目まいの最も一般的な原因は、良性発作性頭位眩暈症又はＢＰＰＶである。目まいの最も一般的な原因はまた、頭の怪我、又は突然の血圧変化によりもたらされることがある。原因は、上管離解症候群（superior canal dehiscence syndrome）を含む様々な疾患の診断上の症状である。
前庭神経炎
前庭神経炎、又は前庭神経障害は、末梢性の前庭器官の急性、持続性機能不全である。前庭神経炎は、前庭装置（vestibular apparatuses）の一つ又は両方からの求心性神経細胞インプット（input）の破壊により引き起こされるという学説が立てられている。この破壊の源は、ウイルス感染、及び前庭神経及び／又は迷路の急性局在化虚血を含む。前庭神経炎は、突然回転性目まいに襲われることにより特徴化される。この回転性目まいは、単一の回転性目まいの発作、一連の発作、又は数週間で減少する持続状態として存在する。一般的に聴覚の症状はないが、症状は吐き気、嘔吐症状、及び先の上部の気道感染症を典型的に含む。回転性目まいの最初の発作は大抵激しく、眼振、即ち無意識に影響を受けた部位に対する目のちらつきにより特徴化される症状に繋がる。難聴は大抵生じない。
いくつかの例において、前庭神経炎は、内耳と脳を繋ぐ前庭神経の炎症により引き起こされ、ウイルス感染により引き起こされることもある。前庭神経炎の診断は、電気眼振検査、即ち目の動きを電子工学的に記録する方法を用いる眼振用の試験に大抵関わる。磁気共鳴映像法もまた、他の原因が目まい症状において役割を果たすかどうかを測定するために行われる。
前庭神経炎の処置は、疾病が単独で除去するまで、疾病、主に回転性目まいの症状を軽減する工程に一般的に関わる。回転性目まいの処置は、メニエール病としばしば同じであり、メクリジン、ロラゼパム、プロクラルペラジン、又はスコポラミンを含む。流体及び電解液もまた、嘔吐症状が深刻な場合、静脈内に投与される。プレドニソロンなどのコルチコステロイドはまた、疾病が十分に早く検出される場合に与えられる。
抗ウイルス剤を備える本明細書に記述の組成物は、前庭神経炎の処置用に投与されることがある。更に、この組成物は他の薬剤と共に投与される。他の薬剤は疾病の症状を処置するために一般的に使用され、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、又はステロイドを含む。目まいの処置はメニエール病のものと同じであり、メクリジン、ロラゼパム、プロクラルペラジン、又はスコポラミンを含む。流体及び電解液もまた、嘔吐症状が深刻な場合、静脈内に投与される。
前庭神経炎の診断時に最も著しい発見は、自発性の、一方向性の、水平方向の眼振である。眼振は吐き気、嘔吐症状、及び回転性目まいをしばしば伴う。眼振は、一般的に、難聴又は他の聴覚症状を伴わない。
前庭神経炎の様々な処置がある。ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、及びプロメタジン等のＨ１−受容体アンタゴニストは、前庭刺激を減少し、抗コリン作用を介して内耳性機能を低下させる。ジアゼパム及びロラゼパムなどのベンゾジアゼピンはまた、ＧＡＢＡＡ受容体上での効果による前庭反応を抑制するために用いられる。抗コリン剤、例えばスコポラミンも処方される。抗コリン剤は前庭小脳経路における伝導を抑止することにより機能する。最終的に、コルチコステロイド （即ち、プレドニゾン）は、前庭神経の炎症及び関連機器を回復させるために処方される。
局所耳投与の利点
全身送達の毒性及び付随する副作用を克服するため、本明細書に開示されるものは、中耳及び／又は内耳への治療薬の局所送達用の方法及び組成物である。例えば、前庭及び蝸牛装置へのアクセスは、正円窓膜、卵円窓／あぶみ骨底板、輪状靭帯を含む中耳を介して、及び耳嚢／即頭骨を介して行われる。
更に、中耳及び／又は内耳の局所処置もまた、事前に望まれない治療薬の使用を利用可能にする。この治療薬は、乏しいＰＫ特性、乏しい摂取、低い全身放出及び／又は毒性問題を含む。耳の薬剤製剤及び組成物の局所標的、同様に内耳に存在する生物学的な血液関門のため、逆効果の危険性は、事前に特徴化された毒性又は無効性の耳の活性薬剤での処置の結果として減少される（例えば、抗ＴＮＦ剤などの免疫調節薬剤）。したがって、本明細書に記述された実施形態の範囲内で考慮されるものはまた、活性薬剤及び／又は耳用薬剤の逆効果又は無効性のため実践者により以前に拒絶された薬剤の使用である。
中耳又は内耳構造を特異的に標的にすることにより、全身療法の結果としての副作用は回避される。更に、耳の障害を処置するため、制御放出耳薬剤製剤（例えば、免疫抑制剤又は耳圧モジュレータ製剤（auris pressure modulator formulation））又は組成物を提供することにより、耳用薬剤の定常性の、可変性の、及び／又は拡張されたソースは、耳の障害で苦しむ個人又は患者に提供され、処置の可変性を減少又は除去する。したがって、本明細書に開示される一つの実施形態は、少なくとも一つの治療薬が、可変の割合又は一定の割合のどちらかでの治療上効果的な投与量において放出されるようにする製剤を提供することであり、たとえば少なくとも一つの薬剤の持続放出を確実にする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される耳用活性薬剤は、即時放免製剤又は組成物として投与される。他の実施形態において、耳用活性薬剤は制御放出製剤として投与され、持続的又は拍動様式（pulsatile manner）のどちらか、又は両方の変形で放出される。更に他の実施形態において、活性薬剤製剤は即時放免及び制御放出製剤の両方として投与され、持続的又は拍動様式（pulsatile manner）のどちらか、又は両方の変形で放出される。放出は環境の又は生理的な疾病、例えば外部イオン性環境に任意に依存する（例えば、「Oros（商標） release system, Johnson & Johnson」を参照）。
また、本明細書に開示される実施形態の中に含まれるものは、本明細書に開示される耳用薬剤製剤及び組成物と併用した追加の中耳薬剤及び／又は内耳薬剤の使用である。このような薬剤の使用時、これらは自己免疫障害によりもたらされる難聴又は平衡の損失、又は機能障害の処置を補助する。自己免疫障害は、回転性目まい、耳鳴、難聴、平衡障害、感染、炎症性反応、又はそれらの組み合わせを含む。したがって、回転性目まい、耳鳴、難聴、平衡障害、感染、炎症性反応、又はそれらの組み合わせの効果を回復又は減少させる薬剤はまた、本明細書に記述される耳用薬剤と組み合わせて使用されるために考慮される。耳用薬剤には、ステロイド、制吐剤、局所麻酔薬、コルチコステロイド、シトキサン、アザチオプリン（azathiaprine）又はメトトレキサートを含む化学療法剤、コラーゲン、γグロブリン、インターフェロン、コパクソン（copaxone）、中枢神経系薬剤、耳の抗生物質、血小板活性要因アンタゴニスト（platelet-activating factor antagonists）、一酸化窒素合成酵素インヒビター及びそれらの組み合わせでの処置が含まれる。
更に、本明細書に含まれる耳適合性の医薬組成物又は製剤はまた、担体、保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤等のアジュバント、溶液プロモータ、浸透圧を制御するための塩、及び／又はバッファを含む。このような担体、アジュバント、及び他の賦形剤は、中耳及び／又は内耳の中の環境に適合する。従って、特異的に考慮されるものは、標的とした領域及び範囲において最小限の副作用を備える、本明細書で考慮される耳の障害の効果的な処置を許容可能とするための、中毒性難聴を欠く又は最小限の耳毒性である担体、アジュバント、及び賦形剤である。中毒性難聴を防ぐため、本明細書に開示される耳用医薬組成物及び製剤は、中耳及び／又は内耳の明確な領域に対し任意に標的とされ、この領域は、鼓室腔、前庭骨（vestibular bony）及び前庭膜迷路、蝸牛骨及び蝸牛膜迷路、及び内耳の中に位置する他の解剖学的な構造又は生理学的な構造を含むが、これらに限定されない。
処置
本明細書において提供されるものは、本明細書に記述のあらゆる耳の疾病、疾患、又は障害（例えば、中耳及び／又は内耳障害）に適した耳用組成物であり、それを必要とする個人又は患者に対し、本明細書に記述の耳用製剤を投与する工程を含む。本明細書に記述の製剤は、本明細書に記述のあらゆる疾患に適している。いくつかの例において、処置は慢性再発疾患の長期処置である。いくつかの例において、処置は、本明細書に記述のあらゆる耳の疾患の処置用の、本明細書に記述の耳の製剤の予防的投与である。いくつかの例において、予防的投与は、疾患を備えている疑いのある個人における、又は耳の疾患又は障害に遺伝的にかかる個人における疾患の発生を回避する。いくつかの例において、処置は予防維持治療である。いくつかの例において、予防維持治療は疾患の再発を回避する。
いくつかの例において、耳の適合性及び改善された無菌性のため、本明細書に記述の製剤は長期投与のため安全である。本明細書に記述の耳用組成物は、かなり低い中毒性難聴を備え、少なくとも１週間、２週間、３週間、又は１ヶ月の期間中に治療薬の定常の持続放出を提供する。
本明細書において提供されるのは、耳に関連する疾患を処置及び／又は予防するための制御放出組成物及び製剤である。耳には蝸牛、中耳及び内耳が含まれ、疾患には自己免疫内耳障害（ＡＩＥＤ）、メニエール病（内リンパ上鼓室水症）、騒音により誘発される難聴（ＮＩＨＬ）、感受性の難聴（ＳＮＬ）、耳鳴、耳硬化症、平衡障害、回転性目まいなどが含まれる。
様々な耳の疾患又は障害の病因論は、進行性難聴の症候群からなり、この症候群には、騒音により誘発される難聴及び老化に関連する難聴、目まい、吐き気、眼振、回転性目まい、耳鳴、炎症、膨張、感染及び／又はうっ血が含まれる。これらの障害は、感染、騒音への暴露、怪我、炎症、腫瘍及び／又は薬、又は化学薬剤に対する有害反応などの原因を備えることがある。聴覚及び／又は平衡機能障害の様々な原因は、炎症及び／又は自己免疫障害及び／又はサイトカイン媒介性炎症反応に起因する。
本明細書において提供されるのは、中耳炎を含む中耳の炎症又は感染を処置する制御放出免疫調節物質組成物及び製剤である。少量の治療薬品が、ＡＩＥＤの処置に利用でき、この薬品は抗ＴＮＦ薬剤を含む。しかしながら、経口経路、静脈内経路、又は筋肉内経路を介する全身経路は、これらの治療薬を送達するために現在は用いられる。
本明細書において提供されるのは、内耳の流体恒常性障害（fluid homeostasis disorders）を処置するための制御放出の、耳圧を調節する組成物及び製剤である。この障害は、メニエール病、内リンパ上鼓室水症、騒音により誘発される難聴及び老化に関連する難聴を含む進行性難聴、目まい、回転性目まい、耳鳴、及び類似した疾病を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、耳鳴、騒音により誘発される難聴及び老化に関連する難聴を含む進行性難聴、及び平衡障害を処置するＣＮＳ調節組成物及び製剤である。平衡障害は、良性発作性位置目まい（benign paroxysmal positions vertigo）、目まい、内リンパ上鼓室水症、乗り物酔い、迷路炎、デバルクマン（Mal de debarquement）、メニエール病、メニエール症候群、鼓膜炎、中耳炎、ラムゼイハント症候群、反復性の眩暈症、耳鳴、眩暈、微小血管圧迫症候群、卵形嚢機能障害、及び前庭神経炎を含む。少量の治療薬品が、平衡障害の処置のために利用でき、この薬品はＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ、及び局所麻酔薬を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、耳の自己免疫疾患の処置用の細胞障害性薬剤組成物及び製剤であり、この疾患は自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）を含む。また、本明細書において提供されるのは、中耳の障害を処置するための制御放出細胞障害性薬剤組成物及び製剤であり、この傷害は中耳炎を含む。本明細書に開示される組成物はまた、癌、特に耳の癌の処置に役立つ。少量の治療薬品が、ＡＩＥＤの処置のために利用でき、この薬品は特定の細胞障害性薬剤を含む。特に、細胞障害性薬剤メトトレキサート及びシクロホスファミドは、ＡＩＥＤの全身療法のために試験され、使用される。また、サリドマイドは、ＡＩＥＤの処置用に現在は投与されないが、ＡＩＥＤにしばしば関連するベーチェット病を処置するために使用されてきている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記述される組成物は、内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるため、耳感覚細胞モジュレータを備える。本明細書で開示されるものは更に、制御放出の、耳感覚細胞を調節する薬剤組成物及び製剤であり、これらは中毒性難聴、興奮毒性、感受性の難聴、メニエール病／症候群、内リンパ上鼓室水症、迷路炎、ラムゼイハント症候群、前庭神経炎、及び微小血管圧迫症候群を処置する。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、耳の障害の処置用の抗菌剤組成物及び製剤であり、この障害は外耳炎、中耳炎、ラムゼイハント症候群、耳梅毒（otosyphilis）、ＡＩＥＤ、メニエール病、及び前庭神経炎を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される組成物は、ミトコンドリアの遊離基及び／又は機能障害による耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を予防し、和らげ、逆転し、又は回復させる。
また本明細書において提供されるものは、内耳の流体恒常性障害を処置するための制御放出イオンチャネル調節組成物及び製剤であり、この障害はメニエール病、内リンパ上鼓室水症、騒音により誘発される難聴及び老化に関連する難聴を含む進行性難聴、目まい、回転性目まい、耳鳴、及び類似した疾病を含む。経口経路、静脈内経路、又は筋肉内経路を介する全身経路は、イオンチャネル調節治療薬を送達するために現在は用いられる。
治療薬
本明細書に記述される製剤において使用されるあらゆる治療薬にもかかわらず、本明細書記述の耳用組成物は、耳に許容可能なｐＨ及びモル浸透圧濃度を備える。本明細書記述のあらゆる耳用組成物は、本明細書記述の厳密性無菌必要量（the stringent sterility requirements）に応じ、内リンパ及び外リンパに適合する。本明細書に開示される製剤と共に用いられる医薬品は、耳の障害を回復又は和らげる薬剤を含む。この障害は、内耳障害及びそれらの付随の症状を含み、付随の症状は難聴、眼振、目まい、耳鳴、炎症、膨張、感染及びうっ血を含むが、これらに限定されない。耳の障害は、感染、怪我、炎症、腫瘍、及び本明細書に開示される医薬品に反応性の薬又は他の化学薬剤に対する有害反応などの多くの原因を含むことがある。熟練の実践者は、耳の障害の回復又は根絶に役立つ薬剤に精通している。したがって、本明細書で開示されていないが耳の障害の回復又は根絶に役立つ薬剤は、提示される実施形態の範囲内にはっきりと含まれ、意図される。いくつかの実施形態において、薬学的に活性な代謝物、塩、多形、プロドラッグ、アナログ、及び耳の障害を処置する親抗菌剤の能力を保持する本明細書に開示される耳用薬剤の誘導体は、製剤において役に立つ。
活性成分又は耳用治療薬は、抗炎症剤、抗酸化剤、神経保護薬、グルタミン酸モジュレータ、ＴＮＦ−αモジュレータ、インターロイキン１βモジュレータ、レチンアルデヒドモジュレータ、ノッチモジュレータ、γ−セクレターゼモジュレータ、サリドマイド、イオン及び／又は流体（例えば、水）恒常性モジュレータ、バソプレシンインヒビター、バソプレシン媒介性ＡＱＰ２（アクアポリン２）系のインヒビター、内耳転写制御ネットワークの転写制御因子（例えば、エストロゲン関連受容体βの転写制御因子を含む）、ＢＤＮＦ（脳由来及びＮＦ−３）を含む内耳有毛細胞成長因子、及び他の治療様式を含むが、これらに限定されない。薬剤は、耳の標的のアゴニスト、耳の標的の半アゴニスト、耳の標的のアンタゴニスト、耳の標的の部分アンタゴニスト、耳の標的の逆アゴニスト、耳の標的の競合的アンタゴニスト、耳の標的のニュートラルアンタゴニスト、耳の標的のオルソステリックアンタゴニスト、耳の標的のアロステリックアンタゴニスト、耳の標的の陽性アロステリックモジュレータ、又はそれらの組み合わせを明確に含む。
更に、製剤は活性成分が制限された全身放出を備える、又は全身放出を供えないように設計されるため、全身毒性（例えば肝臓毒性）を生み出し、又は乏しいＰＫ特徴（例えば短い半減期）を備える薬剤はまた、任意に用いられる。したがって、全身適応の間に、例えば肝臓処理（hepatic processing）後に形成される毒性代謝物, 特定の臓器、組織、又は係における薬物の毒性を介して、効果を達成するのに必要とされる高レベルを介して、全身経路又は乏しいＰＫ特徴を介して放出される能力が無いことを介して、毒性があり、有害で、又は効果が無いと事前に示された医薬品は、本明細書におけるいくつかの実施形態において役立つ。本明細書に開示される製剤は、処置が必要な耳の構造に対し直接標的とされることが考慮される。例えば、考慮される一つの実施形態は、内耳の正円窓膜又はクリステ窓蝸牛（crista fenestrae cochlea）上への本明細書に開示される耳漏圧調節製剤の直接適応であり、内耳、又は内耳構成要素の直接アクセス及び処置を可能にする。他の実施形態において、本明細書に開示される耳圧を調節する製剤は、卵円窓に直接適応される。更に他の実施形態において、直接アクセスは内耳への直接微量注入、例えば蝸牛の微少量かん流を介して得られる。このような実施形態はまた、薬物送達装置を任意に備え、この場合薬物送達装置は、針及びシリンジ、ポンプ、微量注入装置、インサイツ形成海綿状物質（in situ forming spongy material）又はそれらの任意の組み合わせの使用により耳圧調節製剤を送達する。
更に他の実施形態において、本明細書に記述される耳用薬剤のあらゆる薬剤製剤の適応は、鼓膜の穴及び影響を受けた中耳構造への耳の薬剤製剤の直接適応を介して中耳に対し標的とされる。中耳構造は鼓室腔の壁又は耳の小骨を含む。そうすることにより、本明細書に開示される耳用活性薬剤製剤は、例えば、耳管又は穴の空いた鼓膜を介した拡散又は漏出を介して、標的にされた中耳構造に限局し、無くならない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される耳適合製剤（auris-compatible formulations）は、任意の適した様式において外耳へ送達される。この様式は、綿棒、注射、又は点耳法によるものを含む。また、他の実施形態において、本明細書に記述の耳用製剤は、針及びシリンジ、ポンプ、微量注入装置、インサイツで形成される海綿状の物質、又はそれらの任意の組み合わせを用いる適応により、外耳の特異的な領域に対し標的とされる。例えば、外耳炎の処置の場合において、本明細書に開示される抗菌剤製剤はそれらが保持される外耳道へ直接送達され、それにより、排液及び漏出による標的耳構造からの活性薬剤の損失を減少させる。
いくつかの実施形態において、例えば抗菌剤として事前に退けられた薬剤は、全身作用を迂回する標的とされた実施形態の性質のため、本明細書における使用を見出すことがある。この性質は、毒性のある副作用及び有害な副作用を含む。ほんの一例ではあるが、オネルセプト（onercept）、即ち毒性及び安全性の問題のため事前に退けられた抗ＴＮＦ剤は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態において抗ＴＮＦ剤として役立つ。また、本明細書に記述の実施形態の範囲内で考慮されるものは、このような医薬品のため現在承認された用量と比較された医薬品、例えば毒性を制限する用量の薬剤のより高い容量の投与である。
いくつかの医薬品は、単独又はそれらの組み合わせのどちらかにおいて、耳毒性である。例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン及びビンクリスチンを含む化学療法剤、及びエリスロマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロスレプトマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、ネオマイシン、カナマイシン、エチオマイシン（etiomycin）、バンコマイシン、メトロニダゾール（metronidizole）、カプレオマイシンを含む抗生物質は、超毒性（very toxic）に対し穏やかであり、前庭及び蝸牛構造に差動的に影響を及ぼす。しかしながら、いくつかの実施形態において、耳毒性薬の併用、例えばシスプラチンの抗酸化剤との併用は、保護的であり、薬の耳毒性効果を和らげる。更に、潜在的に耳毒性の薬の局在化された適応は、毒性効果を和らげる。毒性効果は、維持された効果を備えるより低い量の使用、又はより短い期間標的にされた量の使用を介した全身投与を通じるにも関わらず生じる。したがって、標的とされた耳の障害の治療の過程を選択する熟練した実践者は、耳毒性の化合物を避ける又は組み合わせる知識、又は耳毒性効果を回避又は和らげるための処置の量又は過程を変動する知識を備える。
特定の例において、医薬的な賦形剤、希釈剤、又は担体は、潜在的に耳毒性である。例えば、塩化ベンザルコニウム、即ち一般の保存剤は耳毒性であり、それゆえ前庭及び蝸牛構造に導入されると、潜在的に有害である。制御放出耳用製剤を処方する工程において、製剤から潜在的な耳毒性の化合物を和らげる又は除去するのに適切な賦形剤、希釈剤、又は担体を回避又は組み合わせること、又はこのような賦形剤、希釈剤、又は担体の量を減らすことが助言されている。いくつかの例において、医薬品、賦形剤、希釈剤、担体、又は本明細書に開示される製剤又は組成物の微毒性は、承認された動物モデルを使用して確認される。例えば、文献「Maritini, A., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. （1999） 884:85-98.」を参照。任意に、制御放出耳用製剤は、抗酸化剤、αリポ酸、カルシウム（calicum）、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの、特異的な治療薬又は賦形剤、希釈剤、又は担体の使用により生じる潜在的な耳毒性効果を中和するための耳保護性（otoprotective）の薬剤を含む。
本明細書に開示される実施形態において使用される他の薬剤、即ちそれのみ又は他の内耳薬剤との併用のどちらかにおいて、抗アポトーシス剤を含む。抗アポトーシス剤は、カスパーゼ、ＪＮＫインヒビター（ほんの一例ではあるが、ＣＥＰ／ＫＴ−７５１５、ＡＳ６０１２４５、ＳＰＣ９７６６及びＳＰ６００１２５）、抗酸化剤、ＮＳＡＩＤｓ、神経保護薬、グルタミン酸モジュレータ、インターロイキン１モジュレータ、腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）及びカスパーゼを含むインターロイキン−１アンタゴニスト、レチンアルデヒドモジュレータ、ノッチモジュレータ、γセクレターゼモジュレータ、サリドマイド、内圧を減少させるためのラタノプロスト（Xalatan（商標））、及びそれらの組み合わせを含む。
免疫調節剤
抗ＴＮＦ剤
本明細書に開示される製剤での使用に考慮されるものは、ＡＩＥＤまたはＯＭを含む自己免疫性疾患又は障害の結果である症状又は効果を、減少又は回復させる薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、抗ＴＮＦ剤を含むＴＮＦ−αの効果を遮断する薬剤の使用を組み入れる。ほんの一例ではあるが、抗ＴＮＦ剤は、エタネルセプト（ENBREL（商標））、インフリキシマブ（REMICADE（商標））、アダリムマブ（HUMIRA（商標））及びゴリムマブ（ＣＮＴＯ１４８）などのタンパク質ベースの治療学、及びＴＡＣＥインヒビター、ＩＫＫインヒビター、又はカルシニューリンインヒビターなどの小分子治療学、又はそれらの組み合わせを含む。
インフリキシマブ及びアダムリマブは抗ＴＮＦモノクローナル抗体であり、エタネルセプトは、ＴＮＦタンパク質に特異的に結合するために設計された融合タンパク質である。全ては関節リウマチの処置における使用に現在承認されている。ゴリムマブは、現在関節リウマチ、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎の第三相臨床試験におけるものであり、完全ヒト化（fully-humanized）抗ＴＮＦα ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。このモノクローナル抗体は、ＴＮＦαの可溶性型の及び膜結合型の両方を標的とし、中和する。ＴＮＦに対する他のアンタゴニストは、ほんの一例ではあるが、ＴＮＦ受容体（ペグ化された可溶性１型ＴＮＦ受容体；アムジェン）、ＴＮＦ結合因子（オネルセプト；セローノ（Serono））、ＴＮＦ抗体（米国特許出願第２００５／０１２３５４１号、米国特許出願第２００４／０１８５０４７号）、ｐ５５ＴＮＦ受容体に対する単一ドメイン抗体（米国特許出願第２００８／０００８８７１３号）、可溶性ＴＮＦ受容体（米国特許出願第２００７／０２４９５３８号）、ＴＮＦに結合する融合ポリペプチド（米国特許出願第２００７／０１２８１７７号）、及びフラボン誘導体（米国特許出願第２００６／０１０５９６７号）を含み、これら全てがこのような開示に対する参照により組み込まれる。オネルセプト、即ち可溶性ＴＮＦ ｐ５５受容体の使用は、２００５年に中止された。第三相臨床試験は、致死的な敗血症と診断された患者を報告した。便益解析の危険性がその後に発覚し、臨床試験の中断をもたらした。上記で議論されるように、本明細書における実施形態は、制限された全身放出、全身毒性、それらの組み合わせの乏しいＰＫ特性を備える又はいずれも備えない抗ＴＮＦ剤の使用を特異的に考慮する。
エタネルセプト、インフリキシマブ、及びアダリムマブは関節リウマチにおける使用のため全身療法を現在承認されているが、これら抗ＴＮＦ剤は、深刻な副作用を伴う。自己免疫性及び／又は炎症性障害の処置のため標的耳構造への抗ＴＮＦ剤の局在化適応は、全身療法で発現するこれら副作用の減少又は除去をもたらすことが考慮される。更に、本明細書にて考慮される抗ＴＮＦ剤での局在化処置はまた、例えば内耳における生物学的な血液関門の存在又は中耳への十分な全身アクセスの不足により、標的とされた障害の効果的な処置に必要な量を減少する。
エタネルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部に繋がるヒト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド結合部からなる二量体の融合タンパク質である。エタネルセプトのＦｃ成分は、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、及びヒンジ領域を含むが、ＩｇＧ１のＣＨ１ドメインは含まない。エタネルセプトは９３４アミノ酸からなる組換え型タンパク質であり、およそ１５０キロダルトンの見かけの分子量を備える。エタネルセプトは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に特異的に結合し、ＴＮＦの細胞表面ＴＮＦ受容体との相互作用を抑制することにより作用する。エタネルセプトの深刻な副作用は、全身投与で報告されており、致死率がもたらされる深刻な感染及び敗血症を含む。エタネルセプトの静脈内投与上で観測された他の副作用は、結核の感染、持続性の能力障害をもたらす精神状態変化、横断性脊髄炎、視神経炎、多発性硬化症及び発作を含む中枢神経系障害の発症又は悪化、汎血球減少、致死的転帰を供える再生不良性貧血、血液疾患、持続的な熱、挫傷、出血及び蒼白、好中球減少症及び蜂巣炎を含む有害な血液学的イベントを含む。エタネルセプトでの処置はまた、ループス症候群、同様に悪性障害へと発展する、自己抗体の形成をもたらすことがある。さらに、エタネルセプとで全身的に処置された患者の１／３以上は、紅斑及び／又はかゆみ、疼痛及び／又は膨張を緩和する軽症を含む注入部位反応を経験する。注入部位出血及び挫傷も観測された。エタネルセプトの全身投与による他の副作用は、頭痛、吐き気、鼻炎、目まい、咽頭炎、咳、喘息、腹痛、発疹、末梢性浮腫、呼吸器疾患、胃腸障害、副鼻腔炎、嘔吐症状、口腔内潰瘍、脱毛症及び間質性肺炎を含む。まれに出る副作用は、関節リウマチ患者において、心不全、心筋梗塞、心筋虚血、高血圧、低血圧、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、胆のう炎、膵臓炎、胃腸出血、滑液包炎、多発性筋炎、脳虚血、うつ、呼吸困難、肺塞栓症、及び膜性糸球体腎症を含む。水痘感染、胃腸炎、うつ／人格障害、皮膚潰瘍、食道炎／胃炎、グループＡ連鎖球菌敗血症ショック（group A streptococcal septic shock）、Ｉ型糖尿病、及び軟組織及び術後創感染もまた、若年性関節リウマチ患者において見られた。
インフリキシマブは、１４９キロダルトンのおよその分子量を備えるキメラヒト−マウスＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。インフリキシマブは、１０１０ Ｍ−１の結合定数を備えるＴＮＦαに特異的に結合する。インフリキシマブは、連続かん流により培養された組換え型株価細胞により生み出される。インフリキシマブは、ＴＮＦのその細胞表面受容体への結合を抑制することによりＴＮＦαの結合活性を中和するために作用する。全身静脈内点滴又は注射によりもたらされる深刻な副作用は、インフリキシマブの使用で報告され、致命的な敗血症及び深刻な感染症を含む。ヒストプラズマ症、リステリア症、ニューモシスチス症、及び結核の場合もまた、観測された。過敏症は、蕁麻疹、呼吸困難及び低血圧を含む、インフリキシマブでの処置上で生じた。点滴反応は、心肺反応（主に胸痛、低血圧、高血圧、又は呼吸困難）、そう痒症、及び組み合わされた反応を含む。他の過敏症症状は、熱、発疹、頭痛、咽頭炎、筋肉痛、ポリ関節痛（polyarthraligias）、手及び顔面浮腫及び／又は嚥下障害、アナフィラキシー、痙攣、紅斑性皮疹、喉頭／咽頭浮腫及び激しい気管支痙攣を含む。神経性有害イベントは、視神経炎、多発性硬化症を含む中枢神経系の脱髄疾患の発作及び新たな発症又は悪化及び／又はＸ線撮影証明を含む。自己抗体の形成もまた観測され、処置を伴うループス症候群の示唆的な症状を含む。他の深刻な有害イベントは、関節リウマチ、リウマトイド結節、腹部ヘルニア、無力症、胸痛、横隔膜ヘルニア、汎血球減少症、脾臓梗塞、脾腫、失神、低酸素脳症、痙攣、目まい、脳症、不全片麻痺、脊柱管狭窄、上位運動ニューロン病変、耳垢症、眼内炎、及び他のまれに生じる副作用の悪化を含む。
アダリムマブはヒトＴＮＦに特異的な組換え型ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。アダリムマブは、重鎖及び軽鎖可変領域及びヒトＩｇＧ１:κ定常部由来のヒトの抗体をもたらすファージディスプレイ技術を用いて作られ、およそ１４８キロダルトンの分子量を備える１３３０アミノ酸からなる。アダリムマブはＴＮＦ−αに特異的に結合し、ｐ５５とｐ７５ＴＮＦ細胞表面受容体の両方へのその相互作用を遮断する。アダリムマブはまた、補体の存在においてインビトロで細胞を発現させるＴＮＦを溶解する。アダリムマブはリンホトキシン（ＴＮＦ−β）に結合せず、又はこれを不活性化しない。全身投与により生じる深刻な副作用はアダリムマブの静脈内投与又は注入で報告され、致命的な敗血症及び深刻な感染症を含む。感染症は、上気道感染症、気管支炎、***症、肺炎、化膿性関節炎、人工関節及び手術後感染症、丹毒蜂巣炎、憩室炎、腎盂腎炎、結核、及びヒストプラズマ、コウジカビ及びノカルジアにより引き起こされる湿潤性機会感染症（invasive opportunitistic infections）を含む。他の深刻な有害反応は、錯乱、多発性硬化症、錯感覚、硬膜下出血、及び腫瘍を含む神経性イベント、及びリンパ腫の発達を含む悪性腫瘍の発達であった。自己抗体の形成も観測され、処置を伴うループス症候群の示唆的な症状を含む。最も一般的な有害反応は、２０％の患者が紅斑及び／又はかゆみ、出血、疼痛及び／又は膨張を発生する注入部位反応であった。アダリムマブの全身投与の結果生じる他の有害イベントは、臨床発赤反応、発疹及び肺炎を含む。他の有害イベントは、静脈洞炎、インフルエンザ症候群、吐き気、腹痛、高コレステロール血圧、高脂血症、血尿、増殖アルカリンホスファターゼレベル（increased alkaline phosphatase levels）、背痛、高血圧を含み、同様により稀な深刻な有害イベントは、疼痛、骨盤痛、胸郭痛、不整脈（arrthythmia）、心房細動、心血管障害、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心停止、高血圧性脳症、心筋梗塞、動悸、心膜液貯留、心膜炎、失神、頻拍症、血管障害、及び他の障害を含んだ。
カルシニューリンインヒビター
カルシニューリンインヒビターは、カルシニューリン機能の抑制を介して機能する一組の構造的に多様な小分子免疫調節物質である。カルシニューリンは、細胞質ＮＦＡＴの脱リン酸を触媒するカルシウム活性化タンパク質ホスフォターゼである。脱リン酸上で、ＮＦＡＴは核へ遊走し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、及びＩＬ−４などのサイトカインの転写に関わる調節複合体を形成する。カルシニューリン機能の抑制は、脱リン酸イベント及びその後のサイトカイン転写を遮断する。カルシニューリン抑制の異常な態様は、シクロスポリン、タクロリムス及びピメクロリムスが、認められる阻害特性のためイムノフィリンを備える複合体を形成するために求められるということである。文献「Schreiber et al, Immunol. Today （1992）, 13:136-42; Liu et al, Cell （1991）, 66:807-15」参照。シクロスポリンに関して、イムノフィリンはシクロフィリンである。タクロリムス及びピメクロリムスはＦＫ５０６−結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に結合する。
シクロスポリンは、ビューベリアニベア菌類（fungus Beauveria nivea）の代謝物として作り出される１１−残基環状ペプチドであり、化学名シクロ［［（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテノイル］−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−レウシル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−レウシル−Ｎ−メチル−Ｌ−レウシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリルを備える。これは全身及び局所の両投与のための様々な製剤において提供される。Sandimmune（商標）は、３つの異なる剤形、ソフトゼラチンカプセル、経口溶液、又は注入用製剤中でシクロスポリンを提供する。Sandimmune（商標）は、腎臓、肝臓、又は心臓移植の保護のため示される。Neoral（商標）及びGengraf（商標）は、二つの剤形、ソフトゼラチンカプセル及び経口溶液にてシクロスポリンを提供する。これらは腎臓、肝臓、又は心臓移植における臓器拒絶反応の保護のため、激しい活性関節リウマチを患う患者の処置のため、又は激しい乾癬の処置のために示される。Sandimmune（商標）、Neoral（商標）及びGengraf（商標）の比較により、シクロスポリンの増殖されたバイオアベイラビリティが提供された。Restasis（商標）は、点眼用エマルション製剤にてシクロスポリンを提供する。乾性角結膜炎に関連する眼炎症により涙の産生が減少した患者において、涙の産生を増幅させることが示されている。
タクロリムス、同様にＦＫ−５０６又はフジマイシンとしても知られているものは、ストレプトマイセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）により作り出される２３員マクロライド天然物であり、化学名［３Ｓ−［３Ｒ＊［Ｅ（１Ｓ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）］， ４Ｓ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｅ，１２Ｒ＊，１４Ｒ＊，１５Ｓ＊，１６Ｒ＊，１８Ｓ＊，１９Ｓ＊，２６ａＲ＊］］−５，６，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２４，２５，２６，２６ａ−ヘキサデカヒドロ−５，１９−ジヒドロキシ−３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエセニル（ethenyl）］−１４，１６−ジメトキシ−４，１０，１２，１８−テトラメチル−８−（２−プロペニル）−１５，１９−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−３９ｃ］［１，４］オキサアザシクロトリコシン（oxaazacyclotricosine）−１，７，２０，２１（４Ｈ，２３Ｈ）−一水和物テトロースを備える。これは、全身又は局所投与に適した製剤にて提供される。全身投与に関して、Prograf（商標）製剤は、経口カプセル又は注入用の無菌溶液を提供する。Prograf（商標）は、腎臓、肝臓、又は心臓移植における臓器拒絶反応の保護のために示される。局所投与に関して、Prograf（商標）製剤は、中程度から激しいもののアトピー性皮膚炎の処置のために示される。
ピメクロリムスは、タクロリムスの半合成アナログであり、化学名（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ）−１２−［（１Ｅ）−２−｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−クロロ−３−メトキシシクロへキシル｝−１−メチルビニル］−１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ ［２２．３．１．０４，９］オクタコス（octacos）−１８−エネ−２，３，１０，１６−テトラオン（tetraone）を備える。これは、局所投与に適した製剤にて提供され、中程度から激しいもののアトピー性皮膚炎の処置のために示される。
研究では、タクロリムス及びピメクロリムスがランゲルハンス細胞又は皮膚結合性組織を抑止せず、それゆえコルチコステロイドとは異なり、皮膚の萎縮症を引き起こさないことが示された（文献「Stuetz et al, Int. Arch. Allergy Immunol. （2006）, 141:199-212; Queille-Roussel et al, Br. J. Dermatol. （2001）, 144:507-13」参照）。カルシニューリンの重要性のため、カルシニューリンインヒビターの全身投与は著しい副作用をもたらす。全身的な副作用は、用量、暴露レベル、及び治療の持続時間に関わる。遷延性の上昇した血液レベルは、高血圧、腎毒性、精神障害、高脂血症、及び重度の免疫抑制をもたらす。タクロリムス又はピメクロリムスの局所投与は、局所投与後の０．５％以下のバイオアベイラビリティを備えるタクロリムスを伴い、とても小さな、もしくはいずれかの全身暴露を算出するために示す。
一つの実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、カルシニューリンインヒビターを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、シクロスポリンを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、タクロリムスを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、ピメクロリムスを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、全身投与で毒性を誘発するカルシニューリンインヒビターを含む。
自己免疫及び／又は炎症障害用の免疫調節−α薬剤と併用して任意に使用される他の医薬品は、自己免疫及び炎症障害を処置するために使用されてきた他の薬剤を含み、他の薬剤は、コルチコステロイド、局所麻酔薬、化学療法剤を含み、化学療法剤は、シトキサン、アザチオプリン又はメトトレキサートを含む。他の医薬品は、コラーゲン、γグロブリン、インターフェロン、コパクソン（copaxone）、又はそれらの組み合わせを用いた処置にも使用される。したがって、本明細書における実施形態の範囲内でまた考慮されるものは、自己免疫性耳障害の処置において開示された免疫調節組成物及び製剤と併用した他の医薬品の使用である。更に、他の医薬品は、ＡＩＥＤの付随の症状、又は嘔吐、目まい、及び倦怠感を含む自己免疫障害を処置するために任意に使用される。
ＩＫＫインヒビター
ＴＮＦ−αの転写制御は、転写制御因子ＮＦ−κＢに依存している。無刺激の細胞において、ＮＦ−κＢは、ＩκＢとしても知られている、ＮＦ−κＢのタンパク質インヒビターを備えるタンパク質複合体の一部として細胞質の中にある。ＮＦ−κＢの活性化は、ＩκＢのリン酸化誘発ユビキチン化に依存する。一度ポリユビキチン化されると、ＩκＢは２６Ｓプロテアーゼを介して急速な分解を受け、遊離ＮＦ−κＢは炎症性遺伝子転写制御を活性化するため核へ遊走する。ＮＦ−κＢを放出するリン酸化イベントは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体によって媒介され、これはＩＫＫキナーゼからなる。２つのＩＫＫ酵素、即ち一般的にＩＫＫ−α及びＩＫＫ−βと表されるもの（文献「Woronicz et al. Science （1997）, 278:866; Zandi et al. Cell （1997）, 91:243」参照）又はＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２（文献「Mercurio et al. Science （1997）, 278:860」参照）と呼ばれるものが発見された。ＩＫＫの両方の形は、ホモ二量体、及びＩＫＫ−α／ＩＫＫ−βヘテロ二量体として存在する。ＩκＢキナーゼ複合体の別の成分は、ＩＫＫ−γ又はＮＥＭＯ（ＮＦ−κＢ−エッセンシャルモジュレータ（Essential Modulator））としても知られている調節タンパク質である（文献「Rothwarf et al. Nature （1998）, 395:297」参照）。ＮＥＭＯは触媒ドメインを含まず、したがって直接キナーゼ活性を備えないと思われ、おそらく調節機能の役目を果たす。データの存在は、細胞におけるＩＫＫの主な形が、ＮＥＭＯの二量体又は三量体のどちらかに関連するＩＫＫ−α／ＩＫＫ−βヘテロ二量体であることを示す（文献「Rothwarf et al. Nature （1998） 395:297」参照）。生物化学及び分子生物学実験は、最も適当なＴＮＦ−α誘発ＩκＢリン酸化及び分解の媒体としてＩＫＫ−α及びＩＫＫβを証明した。これらはＮＦ−κＢ活性化及び炎症進行に関する遺伝子のファミリーの上方制御をもたらす（文献「Woronicz et al. Science （1997）; Karin, Oncogene （1999） 18:6867; Karin, J. Biol. Chem. （1999） 274:27339」参照）。
多くのＩＫＫ−βインヒビターが証明された。ＳＰＣ−８３９が広く研究された。これは６２ｎＭのＩＣ５０を備えたＩＫＫ−βを抑制し、３０ｍｇ／ｋｇでのネズミ関節炎モデルにおける足の浮腫を減少する。カルボリンＰＳ−１１４５は、１５０ｎＭのＩＣ５０を備えたＩＫＫ複合体を抑制し、ＬＰＳ負荷マウスにおけるＴＮＦ−αの生産を減少する。ＢＭＳ−３４５５４１、即ちアロステリックインヒビターは、０．３μＭのＩＣ５０を備えたＩＫＫ−βを抑制する。マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、これは３０ｍｇ／ｋｇの用量にて疾患の重症度を減少した。ＩＫＫインヒビターの科学的な見解が出版されており（文献「Karin et al.,Nature Reviews Drug Discovery （2004）, 3, 17-26」参照）、このような開示のための参照により本明細書に組み込まれている。
一つの実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、ＩＫＫインヒビターを含む。更なる実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、ＩＫＫ−βインヒビターを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、全身投与で毒性を誘発するＩＫＫインヒビターを含む。更なる実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、経口に吸収されないＩＫＫインヒビターを含む。更なる実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、ＳＰＣ−８３９、ＰＳ−１１４５、ＢＭＳ−３４５５４１、又はＳＣ−５１４から選択されたＩＫＫインヒビターを含む。更なる実施形態において、耳に許容可能な制御放出免疫調節製剤は、以下の特許広報、ＷＯ１９９９０１４４１、ＷＯ２００１０６８６４８、ＷＯ２００２０６０３８６、ＷＯ２００２０３０３５３、ＷＯ２００３０２９２４２、ＷＯ２００３０１０１６３、ＷＯ２００１０５８８９０、ＷＯ２００２０４４１５３、ＷＯ２００２０２４６７９、ＷＯ２００２０４６１７１、ＷＯ２００３０７６４４７、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００３０２４９３６、ＷＯ２００３０２４９３５、ＷＯ２００２０４１８４３、ＷＯ２００２３０４２３、ＷＯ２００２０９４２６５、ＷＯ２００２０９４３２２、ＷＯ２００５１１３５４４及びＷＯ２００６０７６３１８に開示される化合物から選択されたＩＫＫインヒビターを含み、これら全てはこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれている。
インターロイキンインヒビター
インターロイキンはサイトカインの分類である。特定の例において、これらは病原体に遭遇した白血球により分泌されたシグナル伝達分子である。特定の例において、インターロイキンの分泌は活性化し、白血球を更に感染部位へと動員する。特定の例において、白血球の感染部位への更なる動員は、（リンパを含む白血球の増加により）炎症をもたらす。ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２及びＩＬ−８は、中耳浸出において見られる。特定の例において、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βはまた、真珠種の上皮において見られる。
ＩＬ−１は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βを含むインターロイキンの分類である。ＩＬ−１は、マクロファージ、Ｂ細胞、単球及び樹状細胞（ＤＣ）により作られる。これは受容体ＩＬ１Ｒ１／ＣＤ１２１ａ及びＩＬ１Ｒ２／ＣＤ１２１ｂに結合する。ＩＬ−１のその受容体との結合は、細胞表面接着因子の増加をもたらす。これは、白血球の感染部位への遊走を可能にする。
ＩＬ−２は、ＴＨ−１細胞により作られ、受容体ＣＤ２５／ＩＬ２Ｒａ、ＣＤ１２２／ＩＬ２Ｒｂ、及びＣＤ１３２／ＩＬ２Ｒｇに結合する。ＩＬ−２分泌は、抗原のＴＨ−１細胞との結合により刺激される。ＩＬ−２の受容体との結合は、記憶Ｔ細胞の成長及び分化を刺激する。
ＩＬ―８は、マクロファージ、リンパ球、上皮細胞、内皮細胞により作られる。これはＣＸＣＲ１／ＩＬ８Ｒａ及びＣＸＣＲ２／ＩＬ８Ｒａ／ＣＤ１２８に結合する。ＩＬ―８の分泌は、感染部位への好中球走化性を惹起する。
いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、抗炎症性インターロイキンのインヒビターが投与される。いくつかの実施形態において、抗炎症性インターロイキンのインヒビターは、ＩＬ―１α、ＩＬ―１β、ＩＬ―２、又はＩＬ―８である。いくつかの実施形態において、抗炎症性インターロイキンのインヒビターは、ＷＳ―４（ＩＬ−８に対する抗体）、[Ｓｅｒ ＩＬ―８]７２、又は[Ａｌａ ＩＬ―８]７７（これらのペプチドに関連する開示のための参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４５１，３９９号を参照）、ＩＬ―１ＲＡ、ＳＢ２６５６１０ （Ｎ―（２―ブロモフェニル）―Ｎ'―（７―シアノ―１Ｈ―ベンゾトリアゾル−４−イル）尿素）、ＳＢ２２５００２ （Ｎ―（２―ブロモフェニル）―Ｎ'―（２―ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）尿素）、ＳＢ２０３５８０ （４―（４―フルオロフェニル）−２−（４―メチルスルフィニル フェニル）―５―（４―ピリジル） １Ｈ―イミダゾール）、ＳＢ２７２８４４ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、 ＳＢ５１７７８５ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６５６９３３ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｓｃｈ５２７１２３ （２―ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―{２―[[（Ｒ）―１―（５―メチル―フラン−２−イル）―プロピル]アミノ]―３−４−ジオキソ―シクロブト（ｃｙｃｌｏｂｕｔ）―１―エニルアミノ}―ベンズアミド）、ＰＤ９８０５９（２―（２―アミノ―３―メトキシフェニル）―４Ｈ―１―ベンゾピラン−４−オン）、レパリキシン、Ｎ―[４―クロロ−２−ヒドロキシ―３―（ピペラジン―ｌ―スルホニル）フェニル]―Ｎ'―（２―クロロ―３―フルオロフェニル）尿素 ｐ―トルエンスルホン酸（この化合物に関連する開示のための参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ／２００７／１５００１６）、シベレスタット、ｂＧ３１Ｐ（ＣＸＣＬ８（（３―７４））Ｋ１１Ｒ／Ｇ３１Ｐ）、バシリキシマブ、シクロスポリンＡ、ＳＤＺ ＲＡＤ （４０―Ｏ―（２―ヒドロキシエチル）―ラパマイシン）、ＦＲ２３５２２２ （Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ）、ダクリズマブ、アナキンラ、ＡＦ１２１９８ （Ａｃ―Ｐｈｅ―Ｇｌｕ―Ｔｒｐ―Ｔｈｒ―Ｐｒｏ―Ｇｌｙ―Ｔｒｐ―Ｔｙｒ―Ｇｌｎ―Ｌ―アゼチジン−２−カルボニル―Ｔｙｒ―Ａｌａ―Ｌｅｕ―Ｐｒｏ―Ｌｅｕ―ＮＨ２）、又はそれらの組み合わせである。
血小板活性化因子アンタゴニスト
血小板活性化因子アンタゴニストは、本明細書に開示される免疫調整製剤との併用使用のために考慮される。血小板活性化因子アンタゴニストは、ほんの一例ではあるが、カドズレノン（kadsurenone）、フォマクチンＧ（phomactin G）、ジンセノサイド、アパファント（４―（２― クロロフェニル）―９―メチル―２[３（４―モルホリニル）―３―プロパノール―１―イル[６Ｈ―チエノ[３−２−ｆ[[１．２．４]トリアゾロ（triazolo）]４，３―１]]１．４]ジアゼピン）、Ａ―８５７８３、ＢＮ―５２０６３、ＢＮ―５２０２１、ＢＮ―５０７３０（テトラヘデラ（tetrahedra）―４，７，８，１０メチル―１（クロロ―１ フェニル）―６（メトキシ―４ フェニル―カルバモイル）―９ ピリド[４'，３'―４，５]チエノ[３−２−ｆ] トリアゾロ（triazolo）―１，２，４ [４，３―ａ] ジアゼピン―１，４）、ＢＮ ５０７３９、ＳＭ―１２５０２、ＲＰ―５５７７８、Ｒｏ ２４―４７３６、ＳＲ２７４１７Ａ、ＣＶ―６２０９、ＷＥＢ ２０８６、ＷＥＢ ２１７０、１４―デオキシアンドログラホリド（deoxyandrographolide）、ＣＬ １８４００５、ＣＶ―３９８８、ＴＣＶ―３０９、ＰＭＳ―６０１、ＴＣＶ―３０９及びそれらの組み合わせを含む。
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビター
ＴＮＦ−αは、２６ ｋＤａ、２３３−アミノ酸、膜結合型の前駆体タンパク質として細胞表面上に最初に発現される。マトリックスメタロプロテアーゼＴＮＦ−α変換酵素による膜結合型のＴＮＦ−αのタンパク質切断は、Ａｌａ−７６とＶａｌ−７７の間に生じ、可溶性三量体として存在する１７ｋＤａ成熟（mature）ＴＮＦ−αをもたらす。タンパク質切断の抑制は、消炎療法におけるタンパク質ベース治療の使用に対する代案を提供する。一つの潜在的な合併症は、しかしながら、ＴＡＣＥはＴＮＦ−αに加えて他のタンパク質の処理に関わると考えられているということである。例えば、段階ＩＩの臨床試験において、肝臓における毒性効果の徴候は、ＴＡＣＥ抑制の結果として生じた。文献「Car et al, Society of Toxicology, 46th Annual Meeting, Charlotte, North Carolina, March 25-29, 2007」を参照。この機構が基礎となる毒性の仮説は、ＴＡＣＥはまた、ＴＮＦＲＩ及びＴＮＦＲＩＩなどの他の結合膜型のタンパク質に作用するということである。
経口投与に伴う毒性は全身的に投与された薬にとって問題である一方で、反応部位への局所送達はこの問題を克服する。インヒビターＧＷ３３３３は、ＬＰＳ誘発ヒトＰＢＭＣ細胞におけるＴＮＦ−αの生産を抑制するため、４０ｎＭのＴＡＣＥ ＩＣ50 及び０．９７μＭのＩＣ５０を備える。（文献「Conway et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. （2001）, 298:900」参照）。ニトロアルギニンアナログＡは、ＬＰＳ誘発ＭｏｎｏＭａｃ−６細胞におけるＴＮＦ−αの生産を抑制するため、４ｎＭのＩＣ５０ＴＡＣＥ ＩＣ５０及び０．０３４μＭのＩＣ５０を備えるが（文献「Musso et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. （2001）, 11:2147」参照）、経***性（oral activity）は不足している。ＴＮＦ−α変換酵素インヒビターの科学的な見解は出版され（文献「Skotnicki et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry （2003）, 38, 153-162」参照）、このような開示のための本明細書における参照により本明細書に組み込まれている。
したがって、一つの実施形態において、耳に許容可能な制御放出抗ＴＮＦ製剤は、ＴＡＣＥインヒビターを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出抗ＴＮＦ製剤は、全身投与上で毒性を誘発するＴＡＣＥインヒビターを含む。更なる実施形態において、耳に許容可能な制御放出抗ＴＮＦ製剤は、経口に吸収されないＴＡＣＥインヒビターを含む。別の実施形態において、耳に許容可能な制御放出抗ＴＮＦ製剤は、ニトロアルギニンアナログＡ、ＧＷ３３３３、ＴＭＩ−１、ＢＭＳ−５６１３９２、ＤＰＣ−３３３３、ＴＭＩ−２、ＢＭＳ−５６６３９４、ＴＭＩ−００５、アパラタスタット（apratastat）、ＧＷ４４５９、Ｗ−３６４６、ＩＫ−６８２、ＧＩ−５４０２、ＧＩ−２４５４０２、ＢＢ−２９８３、ＤＰＣ−Ａ３８０８８、ＤＰＨ−０６７５１７、Ｒ−６１８、又はＣＨ−１３８から選択されたＴＡＣＥインヒビターを含む。
トール様受容体インヒビター
トール様受容体（ＴＬＲ）は、少なくとも１２のパターン認識細胞表面及び細胞内受容体の系統である。この系統は、二つのドメイン、即ち多発性のロイシンに富む反復配列を備えるリガンド結合ドメイン、及び短トール／Ｉｌ−１受容体ドメインの存在により定義され、後者は下流シグナル制御カスケードの惹起を制御する。特定の例において、受容体は、病原体上で見つかる構造的に保護された分子（即ち、“パターン（patterns）”）の結合により活性化される。各々の受容体は認識し、病原体上で見つかる特異的に保護された分子に結合する（例えば、ＴＬＲ２−リポペプチド、ＴＬＲ３−ウイルスｄｓＲＮＡ、ＴＬＲ４−ＬＰＳ、ＴＬＲ５−フラゲリン、ＴＬＲ９−ＣｐＧ ＤＮＡ）。特定の例において、ＴＬＲの病原体との結合は、様々なサイトカイン、ケモカイン、及び抗原特異性の並びに非特異性の免疫反応に最終的に繋がるＴＬＲシグナル制御カスケード（TLR signaling cascade）を開始する。特定の例において、ＴＬＲ２及び／又はＴＬＲ４の発現は、判別不能のインフルエンザ菌（ＮＴＨｉ）への暴露上で上方制御される。ＮＴＨｉによる感染は、中耳炎の一般的な原因である。
トール様受容体は、単一の膜貫通の非触媒性受容体の分類に属する。単一の膜貫通の非触媒性受容体は、破壊された微生物由来の構造的に保護された分子は自然免疫系において重要な役割を果たすと信じられていることを認識する。トール様受容体はしたがって病原体により広く分けられるが、宿主分子と識別可能である分子を認識する。これら受容体はインターロイキン−１受容体で上科を形成し、トール様受容体ドメインと共通点を持つ。ＣＱ−０７００１などのトール様受容体アゴニストは、トール様受容体３機能を刺激し、高炎症性及び組織再分化活性を引き起こす。トール様受容体モジュレータはしたがって、ＡＩＥＤを含む内耳障害と中耳炎を含む中耳疾患の両方における使用のための意味を備える。いくつかの実施形態において、トール様受容体モジュレータは、トール様受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストを含む。他のトール様受容体モジュレータは、ポリノイシン・ポリシチジン酸[ポリ（Ｉ：Ｃ）]、ポリＡＵ、ｄｓＲＮＡアゴニスト（AMPLIGEN（商標）、Hemispherx, Inc., Rockville MD；及びPOLYADENUR（商標）、Ipsenなど）を含む他の核酸分子を含むがこれらに限定されず、また本明細書に開示される実施形態の範囲内で考慮される。
いくつかの実施形態において、ＴＬＲインヒビターは、ＳＴ２抗体、ｓＳＴ２−Ｆｃ（機能的なマウス可溶性のＳＴ２−ヒトＩｇＧ1 Ｆｃ 融合タンパク質；ｓＳＴ２−Ｆｃに関連する開示のための参照により本明細書に組み込まれる文献「Biochemical and Biophysical Research Communications, 29 December 2006, vol. 351, no. 4, 940-946」参照）、ＣＲＸ−５２６（Corixa）、脂肪酸ＩＶＡ、ＲＳＬＡ（ロドバクター・スフェロイデス脂肪酸Ａ）、Ｅ５５３１（（６−０−｛２−デオキシ−６−０−メチル−４−０−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−Ｚ−ドデク（dodec）−５−エンドイルオキシデシル（endoyloxydecl）]−２−[３−オキソ−テトラデカノイルアミノ］−β−Ｏ−ホスホノ−α−Ｄ−グルコピラノース テトラナトリウム塩）、Ｅ５５６４（α−Ｄ−グルコピラノース，３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−６−Ｏ−［２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オキソ−１１−オクタデセニル（octadecenyl）]アミノ]−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−［（１，３−ジオキソテトラデシル）アミノ］−１−（リン酸二水素）， テトラナトリウム塩）、化合物４ａ（ヒドロシンナモイル−Ｌ−バリルピロリジン；化合物４ａに関連する開示のための参照により本明細書に組み込まれる文献「PNAS, June 24, 2003, vol. 100, no. 13, 7971-7976」参照）、ＣＰＧ ５２３６４（Coley Pharmaceutical Group）、ＬＹ２９４００２（2-（4-モルホリニル）-8-フェニル-4H-1-ベンゾピラン−４−オン）、ＰＤ９８０５９（2-（2-アミノ-3-メトキシフェニル）-4H-1-ベンゾピラン−４−オン）、クロロキン、及び免疫調節製オリゴヌレオクチド（ＩＲＯに関連する開示のため、米国特許公報２００８／００８９８８３を参照）である。
自己免疫薬剤
本明細書に開示される製剤での使用のため考慮されるものはまた、自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）を含む自己免疫疾患によりもたらされる症状又は効果を減少、又は回復させる薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、抗ＴＮＦ剤を含むがこれに限定されないＴＮＦ−αの効果を遮断する薬剤の使用を組み込むことがある。ほんの一例ではあるが、いくつかの抗ＴＮＦ剤は、エタネルセプト（ENBREL（商標））、インフリキシマブ（REMICADE（商標））及びアダリムマブ（HUMIRA（商標））、又はそれらの組み合わせを備える。自己免疫傷害を処置するための他の医薬品は、シトキサン、アザチオプリン（azathiaprine）、又はメトトレキサートを含む化学療法剤を含む。また他の医薬品は、コラーゲン、ガンマグロブリン、インターフェロン、コパクソン（copaxone）、又はそれらの組み合わせでの処置にも使用される。
ＩＬ−１モジュレータ
インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、局所及び全身炎症の調節、免疫調節及び赤血球産生において役割を果たす、多面的なサイトカインである。ＩＬ−１β、即ちＩＬ−１系統の一員は、腫瘍血管新生を含む血管新生過程に結び付けられる。更に、ＩＬ−１は、マクロファージ、繊維芽細胞、滑膜細胞及び軟骨細胞における炎症エイコサノイドの合成を刺激するために示され、関節炎モデルにおける白血球活性化及び組織破壊に寄与すると信じられている。ＩＬ−１活性での妨害は、それゆえ、ＡＩＥＤ及び中耳炎などの慢性炎症疾患のための治療を修正する疾患を進行させるためのアクセスである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１モジュレータは、ＩＬ−１アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１モジュレータは、ＩＬ−１のサブユニット又はその受容体、タンパク質、ペプチド、核酸、及び小分子治療を特異的に認識する抗体を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１モジュレータは、ＩＬ−１アンタゴニスト、例えばＡＦ１２１９８、ＩＬ−１自然アンタゴニスト、ＩＬ−１分子に結合する不活性受容体断片（fragments）、及びＩＬ−１サイトカインタンパク質の発現を遮断するアンチセンス分子又は因子を含むものである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１抗体、一例ではあるが、アナキンラ（Kinaret（商標））及びＡＣＺ８８５（カナキヌマブ（商標））を含むものである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１のモジュレータは、ＩＬ−１の放出及び／又は発現に影響を及ぼすサイトカイン及び／又は成長因子を調節する抗体であり、例えばラニビズマブ、テフィニズマブ（tefibazumab）及びベバシズマブを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１モジュレータは、ＩＬ−１に付着するＩＬ−１トラップであり、細胞表面に結合する前にＩＬ−１を中和し、リロナセプト（rilonocept）（Arcalyst（商標））を含むが、これに限定されない。
ＲＮＡｉ
いくつかの実施形態において、標的の抑制又は下方制御が望まれる場合（例えば、１以上のカルシニューリン、ＩＫＫ、ＴＡＣＥ、ＴＬＲ、又はサイトカインをコード化する遺伝子）、ＲＮＡ干渉が利用される。いくつかの実施形態において、標的を抑制又は下方制御する薬剤は、ｓｉＲＮＡ分子である。特定の例において、ｓｉＲＮＡ分子はＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）による標的の転写を抑制する。いくつかの実施形態において、標的に対し補足的な配列を備える二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子が生成される（例えばＰＣＲによって）。いくつかの実施形態において、標的に対し相補的な配列を備える２０−２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子が生成される。いくつかの実施形態において、２０−２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子は、各々の鎖の３'末端上、５'リン酸末端上、及び３'ヒドロキシル末端上に２−５ｂｐのオーバーハングを備える。いくつかの実施形態において、２０−２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子は、平滑末端を備える。ＲＮＡ配列を生み出す技術に関しては、このような開示のための参照により本明細書に組み込まれる文献「Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition （Sambrook et al., 1989） and Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition （Sambrook and Russel, 2001）, jointly referred to herein as “Sambrook”）」、「Current Protocols in Molecular Biology （F. M. Ausubel et al., eds., 1987, including supplements through 2001）」、「Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000）」を参照のこと。
いくつかの実施形態において、ｄｓＲＮＡ又はｓｉＲＮＡ分子は、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、化学反応を起こす電磁放射治療が可能なゲル（actinic radiation curable gel）、溶媒放出ゲル（solvent-release gel）、キセロゲル、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質（in situ forming spongy material）、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、化学反応を起こす電磁放射治療が可能なゲル、溶媒放出ゲル、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルは、正円窓膜を介して注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、化学反応を起こす電磁放射治療が可能なゲル、溶媒放出ゲル、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。
特定の例において、ｄｓＲＮＡ又はｓｉＲＮＡ分子の投与後、投与部位（例えば、蝸牛、コルチ器官、及び／又は前庭迷路）での細胞は、ｄｓＲＮＡ又はｓｉＲＮＡ分子で形質転換される。形質転換を伴う特定の例において、ｄｓＲＮＡ分子はｓｉＲＮＡ分子をもたらすため、約２０−２５ｂｐの複数の切片に切断される。特定の例において、切片は各々の鎖の３'末端上に約２ｂｐのオーバーハングを備える。
特定の例において、ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）により二つの鎖（ガイド鎖と抗ガイド鎖）に分けられる。特定の例において、ガイド鎖はＲＩＳＣ（即ちアルゴノート）の触媒成分に組み込まれる。特定の例において、ガイド鎖は相補標的ｍＲＮＡシーケンスに結合する。特定の例において、ＲＩＳＣは標的ｍＲＮＡを分割する。特定の例において、標的遺伝子の発現は下方制御される。
いくつかの実施形態において、標的に対する相補的なシーケンスは、ベクターの中に連結される。いくつかの実施形態において、配列は二つのプロモータの間におかれる。いくつかの実施形態において、プロモータは逆方向において始まる。いくつかの実施形態において、ベクターは細胞と接触する。特定の例において、細胞はベクターで形質転換される。形質転換を伴う特定の例において、シーケンスのセンス鎖及びアンチセンス鎖が生成される。特定の例において、センス鎖及びアンチセンス鎖は、ｓｉＲＮＡ分子に切断されるｄｓＲＮＡ分子を形成するためハイブリッド形成をする。特定の例において、鎖はｓｉＲＮＡ分子を形成するためハイブリッド形成をする。いくつかの実施形態において、ベクターはプラスミド（例えば、ｐＳＵＰＥＲ、ｐＳＵＰＥＲ．ｎｅｏ、ｐＳＵＰＥＲ．ｎｅｏ＋ｇｆｐ）である。
いくつかの実施形態において、ベクターは、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。
耳圧モジュレータ
アクアポリン
本明細書に開示される製剤での使用に考慮されるものは、耳の障害を処置し、及び／又は耳の細胞及び構造を調節する薬剤である。特定の例において、アクアポリンは流体恒常性に関わる。特定の例において、ＡＱＰ２ ｍＲＮＡは、対照動物にて観察されたレベル以上にバソプレシンで処置されたネズミにおいて上昇した。特定の例において、アクアポリン−１は、蝸牛及び内リンパ嚢において発現される。特定の例において、アクアポリン−１は、らせん靭帯、コルチ器官、鼓室階、及び内リンパ嚢において発現される。アクアポリン−３は、血管条、らせん靭帯、コルチ器官、らせん神経節及び内リンパ嚢において発現される。特定の例において、アクアポリン２（ＡＱＰ２）ｍＲＮＡは、内リンパ水腫を患う個体における標準レベル以上に上昇する。
したがって、いくつかの実施形態は、アクアポリンを調節する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、アクアポリンはアクアポリン１、アクアポリン２及び／又はアクアポリン３である。いくつかの実施形態において、アクアポリン（例えば、アクアポリン１、アクアポリン２又はアクアポリン３）を調節する薬剤は、アクアポリンアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、アクアポリンアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、サブスタンスＰ、ＲＵ−４８６、テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡ）、抗アクアポリン抗体、バソプレシン及び／又はバソプレシン受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニスト、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
エストロゲン関連受容体βモジュレータ
エストロゲン関連受容体β（ＥＲＲ−β、Ｎｒ３ｂ２としても知られている）、即ちオーファン核内受容体は、内耳の内リンパ生成細胞（endolymph-producing cells）、即ち膨大部及び小嚢における蝸牛及び前庭暗細胞中の内リンパ分泌線状辺縁細胞において特異的に発現され、この進行を制御する。（文献「Chen et al. Dev. Cell. （2007） 13:325-337」参照。）Ｎｒ３ｂ２発現は、内リンパ分泌線状辺縁細胞、及び蝸牛並びに前庭装置のそれぞれの前庭暗細胞において局在化された。ノックアウトマウスにおける研究は、この動物における内リンパ分泌線状辺縁細胞が、複数のイオンチャネル及びトランスポーター遺伝子を発現しないことを証明し、上皮を生成する内リンパの進行及び／又は機能において役割を示してきている。更に、Ｎｒ３ｂ２遺伝子のコンディショナルノックアウトは、聴覚喪失、及び減少した内リンパ液量をもたらす。
他の研究は、内リンパ生成の調節、それによる前庭／蝸牛装置への圧力において、エストロゲン関連受容体β／ＮＲ３Ｂ２（ＥＲＲ／Ｎｒ３ｂ２）のため役割を示す。ＥＲＲ／Ｎｒ３ｂ２へのアンタゴニストを用いる処置は、内リンパ量の減少を助け、このようにして内助構造における圧力を変化させる。したがって、ＥＲＲ／Ｎｒ３ｂ２発現、タンパク質生成、又はタンパク質機能を拮抗する薬剤は、本明細書に開示される製剤に役立つものとして考慮される。
ＧＡＰ結合タンパク質
本明細書に開示される製剤での使用に考慮されるものは、耳の障害を調節し、及び／又は耳の細胞及び構造を調節する薬剤である。ＧＡＰ結合は細胞内接続である。特定の例において、ＧＡＰ結合は二つの細胞の細胞質を接続する。特定の例において、ＧＡＰ結合は、細胞間の小細胞（例えばＩＰ3）及びイオンの継代を促進する。特定の例において、ＧＡＰ結合はコネキシンで形成される（例えば、６つのコネキシンはコネクソンを形成し、２つのコネクソンはＧＡＰ結合を形成する）。複数のコネキシンが存在する（例えば、Ｃｘ２３、Ｃｘ２５、Ｃｘ２６、Ｃｘ２９、Ｃｘ３０、Ｃｘ３０．２、Ｃｘ３０．３、Ｃｘ３１、Ｃｘ３１．１、Ｃｘ３１．９、Ｃｘ３２、Ｃｘ３３、Ｃｘ３６、Ｃｘ３７、Ｃｘ３９、Ｃｘ４０、Ｃｘ４０．１、Ｃｘ４３、Ｃｘ４５、Ｃｘ４６、Ｃｘ４７、Ｃｘ５０、Ｃｘ５９、及びＣｘ６２）。特定の例において、Ｃｘ２６及びＣｘ４３のコネキシンは、らせん縁、らせん靭帯、血管条、コルチ器官の細胞において発現される。特定の例において、非徴候性難聴は、コネキシン（例えばＣｘ２６）をコード化する遺伝子（例えばＧＪＢ２）における変化に関連する。特定の例において、感音性難聴はコネキシン（例えばＣｘ２６）をコード化する遺伝子における変化に関連する。特定の例において、Ｃｘ２６及びＣｘ４３の発現は、真珠種において上方制御される。特定の例において、Ｃｘ２６の発現は音響外傷の後に上方制御される。特定の例において、ＧＡＰ結合は内リンパにおけるＫ＋イオンの動きを促進する。
したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＧＡＰ結合タンパク質を調節する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、ＧＡＰ結合タンパク質はコネキシンである。いくつかの実施形態において、コネキシンを調節する薬剤は、コネキシンアゴニスト、半アゴニスト、及び／又はコネキシンの陽性アロステリックモジュレータである。いくつかの実施形態において、コネキシンアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は陽性アロステリックモジュレータは、アスタキサンチン、ロチガプチド、アデノシン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
バソプレシン及びバソプレシン受容体
バソプレシン（ＶＰ）は、循環及び水性恒常性（circulatory and water homoeostasis）において重要な役割を果たすホルモンである。このホルモンは、二つの特異的な視床下部核−視索上核及び室傍核において優位に位置づけられる神経分泌細胞により合成される。これらの核は、バソプレシンを放出する下垂体後葉（神経下垂体）の神経葉を終わらせる軸索を備える。３つのバソプレシン受容体サブタイプ（ＶＰ１ａ、ＶＰ１ｂ、及びＶＰ２）は全て、Ｇタンパク質結合受容体ファミリーに属し、異なる組織分布を備える。ＶＰ１ａ受容体は、血管平滑筋、肝細胞、及び血小板において優位に位置づけられる。ＶＰ１ｂ受容体は、下垂体前葉で発見される。ＶＰ２受容体は、腎臓の管の収集において局在化され、成長点細胞表面でのアクアポリン−２チャネルの提示を制御する。ＶＰ２サブタイプの調節の効果は、抗利尿の薬理学的な作用を測定するため、尿量及び電解質レベルにおいて容易に観察された変化を提供する。
バソプレシンは、尿量及び組成物をコントロールすることにより全身浸透圧を制御する。バソプレシンは、血漿浸透圧（かなりの感受性の刺激）の増加に、又は血漿量（少ない感受性の刺激）の減少に反応して分泌される。バソプレシンは主に、腎臓の管の収集においてＶＰ受容体と結合することにより尿量を制御する。ＶＰ受容体はまた、げっ歯類の内耳に存在し、アクアポリン−２（ＡＱＰ２）、ＶＰ媒介性水チャネルタンパク質もまた発現される（文献「Kitano etal. Neuroreport （1997）, 8:2289-92」参照）。内耳液の水性恒常性は、ＶＰ−ＡＱＰ２システムを用いて制御されたと確認された（文献「Takeda et al. Hear Res （2000）, 140:1-6; Takeda et al. Hear Res. （2003）, 182:9-18」参照）。最近の研究は、免疫組織化学によるヒト内リンパ嚢におけるＶＰ２及びＡＱＰ２の発現を調べ、ＶＰ２及びＡＱＰ２は内リンパ嚢の上皮層に位置づけられるが、結合組織の周りには位置づけられないことを言及した（文献「Taguchi etal, Laryngoscope （2007）, 117:695-698」参照）。モルモットにおけるバソプレシンの全身投与の研究は、内リンパ水腫の進行を示した（文献「Takeda et al. Hear Res （2000）, 140:1-6」参照）。更に、アクアポリン−４ノックアウトマウスは、それ以外では健康であるが、聴覚障害がある（文献「Beitz et al., Cellular and Molecular Neurobiology （2003） 23（3）:315-29」参照）。このことは、腎臓の様式と類似する様式において水及び溶質の輸送が内リンパ嚢の流体恒常性において役目を果たすことを示す。変異ヒトＶＰ２受容体タンパク質（Ｄ１３６Ａ）が証明され、構成的活性型として特徴付けられた（文献「Morin et al., FEBS Letters （1998） 441（3）:470-5」参照）。ＶＰ２受容体のこのホルモン非依存性の活性化（hormone-independent activation）は、メニエール病などの疾病の病因学において役割を果たす。
本明細書に開示される製剤を用いる使用のため考慮されるものは、耳の障害を処置し、及び／又は耳の細胞（例えば、耳感覚細胞（auris sensory cell））及び構造を調節する薬剤である。特定の例において、ＶＰは流体恒常性に関わる。特定の例において、ＶＰは内リンパ及び／又は外リンパ恒常性に関わる。特定の例において、内リンパ量の増加は、前庭及び蝸牛構造の圧力を増加させる。特定の例において、ＶＰの血漿レベルは、内リンパ水腫及び／又はメニエール病におけるレベル以上に上昇する。
バソプレシン受容体モジュレータ
バソプレシン受容体モジュレータは、バソプレシンペプチドホルモンに関係のあるその効果に基づいて識別される。バソプレシン受容体完全アゴニストは、天然ペプチドの模倣物である。バソプレシン受容体アンタゴニストは、天然ペプチドの効果を遮断する。半アゴニストは、天然ペプチドの模倣物としての機能を果たして部分応答を誘発し、又は天然ペプチドの上昇したレベルの存在下において、半アゴニストは受容体占有のため天然ペプチドと競合し、天然ペプチドのみに関連する効果を減少する。恒常的活性を備えるバソプレシン受容体のため、逆アゴニストは受容体の活性を逆転させる機能を果たす。
したがって、いくつかの実施形態は、バソプレシン及び／又はバソプレシン受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、バソプレシン及び／又はバソプレシン受容体を調節する薬剤は、バソプレシン及び／又はバソプレシン受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、バソプレシン及び／又はバソプレシン受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、抗バソプレシン抗体、抗バソプレシン受容体抗体、リチウム、ＯＰＣ−３１２６０（（±）−５−ジメチルアミノ−ｌ−（４−［２−メチルベンゾイルアミノ］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンザゼピン塩酸塩）、ＷＡＹ−１４０２８８（Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イルカルボニル］−２−メトキシフェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド）、ＣＬ−３８５００４（５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル カルボニル）−２−ピリジニル]ベンズアミド）、レルコバクタン（relcovaptan）、リキシバプタン（lixivaptan）（ＶＰＡ−９８５）、トルバプタン、コニバプタン、ＳＲ １２１４６３Ａ（１−（４−（Ｎ−ターシャルブチルカルバモイル）−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−３−スピロ−（４−（２−モルホリノエトキシ）シクロヘキサン）インドール（ｉｎｄｏｌ）−２−オン フマル酸）、ＳＲ−４９０５９（（２Ｓ）−１−［［（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（３−４−ジ メトキシフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−２−ピロリジンカルボキサミド），リキシバプタン（ＶＰＡ９８５）、ＡＣ−９４５４４（ACADIA Pharmaceuticals Inc.）、ＡＣ−８８３２４（ACADIA Pharmaceuticals Inc.）、ＡＣ−１１０４８４（ACADIA Pharmaceuticals Inc.）、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
最近の研究は、内耳圧の制御工程、前庭及び蝸牛構造に存在する圧力を媒介する治療ににおいて、バソプレシンのための役割を示した（文献「Takeda et al. Hearing Res. （2006） 218:89-97」参照）。ＯＰＣ−３１２６０を含むバソプレシンアンタゴニストを用いる処置は、メニエール病症状の顕著な現象をもたらした。したがって、バソプレシンアンタゴニストは、本明細書に開示される製剤に役立つものとして考慮される。バソプレシンアンタゴニストの例は、ＯＰＣ−３１２６０、ＷＡＹ−１４０２８８、ＣＬ−３８５００４、トルバプタン、コニバプタン、ＳＲ １２１４６３Ａ、ＶＰＡ ９８５、バリウム（ジアゼパム）、ベンゾジアゼピン、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。バソプレシンアンタゴニストの試験は、モルモット動物モデルにおける処置を伴う水症の減少を試験し、計算する工程を含む。例えば、文献「Chi et al. “The quantification of endolymphatic hydrops in an experimental animal model with guinea pigs”, J. Oto-Rhino-Larynol. （2004） 66:56-61」を参照。
ＯＰＣ−５１８０３及び関連するアナログを含む、ＶＰ２受容体のアゴニストが知られている（文献「Kondo et al., J. Med. Chem. （2000） 43:4388; Nakamura et al., Br. J. Pharmacol. （2000） 129（8）:1700」、「Nakamure et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. （2000） 295（3）:1005）」、及び「WAY-VNA-932 （Caggiano, Drugs Gut （2002） 27（3）:248」参照）。ＶＰ２受容体のアンタゴニストは、リキシバプタン、トルバプタン、コニバプタン、ＳＲ−１２１４６３及びＯＰＣ−３１２６０（文献「Martin et al., J. Am. Soc. Nephrol. （1999） 10（10）:2165」、「Gross et al., Exp. Physiol. （2000） 85: Spec No 253S; Wong et al., Gastroent April 2000, vol 118, 4 Suppl. 2, Part 1）」、「Norman et al., Drugs Fut. （2000）, 25（11）:1121」、「Inoue et al., Clin. Pharm. Therap. （1998） 63（5）:561」参照）。構成的に活性化されたＤ１３６変性ＶＰ２受容体に対する試験工程において、ＳＲ−１２１１４６３及びＯＰＣ−３１２６０は逆アゴニストとして作用した（文献「Morin et al., FEBS Letters （1998） 441（3）:470-75」参照）。
ＮＭＤＡ受容体モジュレータ
本明細書に開示される製剤を用いる使用のため考慮されるものは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び耳鳴などの聴覚障害を処置又は回復するための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態はＮＭＤＡ受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。
特定の例において、グルタミン酸の過剰量の結合によるＮＭＤＡグルタミン酸受容体の過剰活性化は、制御下においてイオンチャネルの過剰な開口をもたらす。特定の例において、このことは、神経細胞に侵入するＣａ２＋及びＮａ＋の異常に高いレベルをもたらす。特定の例において、Ｃａ２＋及びＮａ＋の神経細胞への流入は、複数の酵素を活性化し、酵素は、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、及びプロテアーゼを含むが、これらに限定されない。特定の例において、これら酵素の過剰活性化は耳鳴をもたらし、及び／又は細胞骨格、細胞膜、及び神経細胞のＤＮＡに損傷を与える。特定の例において、ＮＭＤＡ受容体モジュレータネラメキサン（neramexane）は、耳鳴りの症状を処置、及び／又は回復させる。
いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体を調節するモジュレータは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体を調節するモジュレータは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体を拮抗する薬剤は、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド（remacimide）、７−クロロキヌレン酸、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸（phosphonoheptanoic acid））、ＡＰＶ（R−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸）、ＣＰＰｅｎｅ（３−[（R）−２−カルボキシピペラジン−４−イル]-プロプ（prop）−２−エニル−１−ホスホン酸）、（＋）−（１Ｓ， ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロ−パノール、 （１Ｓ， ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ−ジノ）−１−プロパノール、 （３Ｒ， ４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール、（１Ｒ＊， ２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オル（ol）−メシル酸、及び／又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ＥＮａＣ受容体モジュレータ
上皮性ナトリウムチャネル（ENaC、非神経細胞ナトリウムチャネル１（sodium channel non-neuronal 1）（ＳＣＮＮ１）又はアミロライド感受性ナトリウムチャネル（ＡＳＳＣ））は、Ｌｉ＋−イオン、プロトン及びＮａ＋−イオンに対して浸透性がある膜結合型イオンチャネルである。ＥＮａＣは、分極上皮細胞の頂端膜に位置づけられ、Ｎａ＋−イオン輸送に関わる。Ｎａ＋/Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅもまた、Ｎａ＋−イオン輸送及びイオン恒常性に関わる。
ＥＮａＣは、Ｎａ+-イオンの吸収による血液、上皮、及び外上皮（extraepithelial）流体のＮａ+-及びＫ+-イオン恒常性において役割を果たす。ＥＮａＣの活性のモジュレータは、耳圧を調節し、一例ではあるが、ミネラルコルチコイドアルドステロン、トリアムテレン、及びアミロライドを含む。
浸透圧利尿薬
本明細書に開示される製剤を用いる使用のため考慮されるものは、耳圧を制御する薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、浸透圧利尿薬を含む。浸透圧利尿薬は、二つの空間の間に浸透圧勾配を作り出す物質を含む。特定の例において、浸透圧利尿薬は、内リンパ及び外リンパ空間の間に浸透圧勾配を作り出す。特定の例において、内リンパ及び外リンパ空間の間の浸透圧勾配は、内リンパ空間にて脱水作用を及ぼす。特定の例において、内リンパ空間の脱水作用は、耳圧を減少させる。
したがって、本明細書に開示される組成物及び製剤のいくつかの実施形態において、耳圧のモジュレータは、浸透圧利尿薬である。いくつかの実施形態において、浸透圧利尿薬は、エリスリトール、マンニトール、グルコース、イソソルビド、グリセロール、尿素、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの例において、本明細書に開示される耳圧を調節する製剤を併用した使用のため考慮されるものは、利尿薬剤である。利尿薬剤は、排尿の割合を高める薬である。このような利尿薬は、トリアムテレン、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、及びそれらの組み合わせを含む。
プロゲステロン受容体
本明細書に開示される製剤を用いる使用のため考慮されるものは、耳の障害（例えば炎症）を処置し、耳の細胞及び構造を調節する耳用治療薬である。プロゲステロンはステロイドホルモンである。特定の例において、プロゲステロンはプロゲステロン受容体のためのリガンドである。特定の例において、プロゲステロンは脳に見られる。特定の例において、プロゲステロンはシナプス機能に影響を及ぼす。特定の例において、プロゲステロンは部分的又は完全な難聴に関連する。特定の例において、プロゲステロン及びエストロゲンを摂取する女性は、エストロゲン（例えば約１０％から約３０％）のみを摂取する女性よりもひどい難聴を受けた。
したがって、いくつかの実施形態は、プロゲステロン及び／又はプロゲステロン受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、プロゲステロン及び／又はプロゲステロン受容体を調節する薬剤は、プロゲステロン及び／又はプロゲステロン受容体アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。他の実施形態において、プロゲステロン及び／又はプロゲステロン受容体を調節する薬剤は、ＲＵ−４８６（（１１ｂ，１７ｂ）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピン イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、ＣＤＢ−２９１４ （１７α−アセトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）、ＣＤＢ−４１２４ （１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）、ＣＤＢ−４４５３（１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ−メチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）、ＲＴＩ ３０２１−０２２ （Research Triangle Institute）、ＺＫ ２３０２１１（１１−（４−アセチルフェニル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１，１，２，２−２−ペンタフルオロエチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、ＯＲＧ ３１７１０ （１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−４'，５'−ジヒドロ （エストラ−４，９−ジエン−１７，２'−（３Ｈ）−フラン）−３−オン）、ＯＲＧ ３３６２８ （Organon）、オナプリストン（ＺＫ ９８２９９）、アソプリスニル、ウリプリスタル、抗プロゲステロン抗体、抗プロゲステロン受容体抗体、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
プロスタグランジン
プロスタグランジンは、脂肪酸由来の化合物の群の一員であり、サブタイプに依存して、血管平滑筋細胞における狭窄又は拡張の制御、血小板の凝集又は脱凝集、痛みに対する脊髄神経の感作、眼内圧の増幅又は減少、炎症媒介の制御、カルシウム移動の制御、ホルモン調節の制御及びホルモン調節（hormonal regulation）を含む様々な機能に関与する。プロスタグランジンは、傍分泌及び自己分泌機能の両方を備えており、エイコサノイド化合物のサブクラスである。
ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ミンプロスチン（minprostin）Ｆ２α及びビマトプロストなどのプロスタグランジンアナログは、おそらく血管拡張機構を介して、ブドウ膜強膜路の増強、更には繊維柱帯網に与える影響により、緑内障患者における眼内圧の減少に示される。感音性難聴動物モデルにおいて、騒音の暴露は、血管収縮の増幅及び血流の減少と同時に、蝸牛における８−イソプロスタグランジンＦ２αの生成を誘発する。ＳＱ２９５４８、即ち８−イソプロスタグランジンＦ２αの特異的なアンタゴニストを用いる処置は、蝸牛の血流及び血管コンダクタンスにおける、これらの騒音誘発の変化を妨げる。更に、プロスタグランジンアナログＪＢ００４／Ａは、聴覚を改善し、及び／又はメニエール病を患う患者における耳鳴及び回転性目まいの症状を処置する。プロスタグランジンＦ２α機能の抑制はまた、メニエール病を患う患者における耳鳴りを減少させると同時に、聴覚及び回転性目まいを改善する。最終的に、プロスタグランジンは中耳炎に関連する慢性炎症に関係する。
したがって、本明細書に開示される一つの実施形態は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ミンプロスチン（minprostin）Ｆ２α、ビマトプロスト及びＳＱ２９５４８、及びＪＢ００４／Ａ（Synphora AB）の使用であり、これらはメニエール病、耳鳴、回転性目まい、難聴、及び中耳炎を含む内耳及び中耳障害を回復又は減少させる。
ＲＮＡｉ
いくつかの実施形態において、標的の抑制又は下方制御が望まれる場合（例えば、遺伝子ＥＲＲ、及びＮｒ３ｂ２）、ＲＮＡ干渉が利用される。いくつかの実施形態において、標的を抑制又は下方制御する薬剤は、ｓｉＲＮＡ分子である。特定の例において、ｓｉＲＮＡ分子は本明細書に記述される。
細胞障害性薬剤
いくつかの実施形態において、免疫調節物質及び／又は耳圧のモジュレータは、炎症耳障害の処置に役立つ。
任意の細胞障害性薬剤は、耳の障害、例えば耳の炎症疾患又は耳の癌を処置するのに役立ち、本明細書に開示される製剤及び方法の使用に適している。特定の実施形態において、細胞障害性薬剤は、代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、アルキル化剤、ＤＮＡ干渉物、抗ＴＮＦ剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、及び／又は免疫調節剤である。いくつかの実施形態において、細胞障害性薬剤は、タンパク質、ペプチド、抗体、ＤＮＡ、炭水化物、無機分子、又は有機分子である。特定の実施形態において、細胞障害性薬剤は細胞毒性小分子である。典型的に、細胞毒性小分子は、相対的に低い分子量、例えば、１０００以下、又は６００−７００以下、又は３００−７００の分子量である。いくつかの実施形態において、細胞毒性小分子はまた、抗炎症作用を備える。
特定の例において、細胞障害性薬剤は、メトトレキサート（RHEUMATREX（商標）、アメトプテリン）、シクロホスファミド（CYTOXAN（商標））、及びサリドマイド（THALIDOMID（商標））である。全ての化合物は、耳の癌を含む癌を処置するために使用される。更に、全ての化合物は抗炎症作用を備えており、ＡＩＥＤを含む耳の炎症障害の処置のための、本明細書に開示される製剤及び組成物において使用される。
メトトレキサート、シクロホスファミド、及びサリドマイドの全身投与が、耳の癌と同様、ＡＩＥＤ、メニエール病、及びベーチェット病を含む炎症耳障害などの耳の障害を処置するために現在使用され、この処置のために現在研究されているが、細胞障害性薬剤は深刻な副作用の潜在性が伴う。更に、効果を立証するが安全な考察のため承認が認められない細胞障害性薬剤はまた、本明細書に開示される実施形態の中で考慮される。耳の癌と同様、自己免疫及び／又は炎症障害の処置のため、細胞障害性薬剤の標的である耳の構造への局在適応は、全身療法で受ける副作用を減少又は除去することが考慮される。更に、本明細書で考慮される細胞障害性薬剤を用いた局在化処置はまた、例えば内耳及び／又は中耳における活性薬剤の保持増加、内耳における生物学的な血液障壁の存在、又は中耳に対する十分な全身アクセスの不足のため、標的となる障害の効果的な処置に必要な薬剤の量を減少させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物、製剤、及び方法に使用される細胞障害性薬剤は、代謝物、塩、多形、プロドラッグ、アナログ、及びメトトレキサート、シクロホスファミド、及びサリドマイドを含む細胞障害性薬剤の誘導体である。特に好ましいものは、少なくとも部分的に親化合物の細胞毒性及び抗炎症作用を保持する代謝物、塩、多形、プロドラッグ、アナログ、及びメトトレキサート、シクロホスファミド、及びサリドマイドなどの細胞障害性薬剤の誘導体である。特定の例において、本明細書に開示される組成物及び製剤に使用されるサリドマイドのアナログは、レナリドミド（Revlimid（商標））及びＣＣ−４０４７（Actimid（商標））である。
シクロホスファミドは、全身投与時にインビボで代謝を受けるプロドラッグである。酸化代謝物4-ヒドロキシシクロホスファミドは、アルドホスファミド（aldophosphamide）と平衡に存在し、二つの化合物は、活性薬剤ホスホラミドマスタードの輸送形態、薬品アクロレインによる分解の機能を果たす。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤及び組成物に組み込むため好ましいシクロホスファミド代謝物は−４−ヒドロキシシクロホスファミド、アルドホスファミド、ホスホラミドマスタード、及びそれらの組み合わせである。
特に耳の癌の処置のための、本明細書に開示される組成物、製剤、及び方法に使用される他の細胞障害性薬剤は、アクリジンカルボキサミド、アクチノマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アミノプテリン、アムサクリン、アントラサイクリン、抗悪性腫瘍薬、アンチネオプラストン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＬ２２、ベンダムスチン、ビリコダー（biricodar）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン、ブルスファン、カリクリン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エリブリン（eribulin）、エストラムスチン、エトポシド、エキサテカン（exatecan）、エクシスリンド、フェルギノール（ferruginol）、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホスフェストロール、ホテムスチン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、ＩＴ―１０１、イダルビシン、イホスファミド、イミキモド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラニキダール（laniquidar）、ラパチニブ、レナリドミド、ロムスチン、ルートテカン（lurtotecan）、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オブリメルセン、オキサリプラチン、ＰＡＣ―１、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、ピクサントロン、プリカマイシン、プロカルバジン、プロテアソームインヒビター（例えばボルテゾミブ）、ラルチトレキセド、レベカマイシン（rebeccamycin）、ルビテカン（rubitecan）、ＳＮ―３８、サリノスポラミドＡ（salinosporamide A）、サトラプラチン、ストレプトゾトシン、スウェインソニン、タリキダル、タキサン、テガフール-ウラシル、テモゾロミド、テストラクトン、チオＴＥＰＡ、チオグアニン、トポテカン、トラベクテジン、トレチノイン、トリプラチンテトラニラート（triplatin tetranitrate）、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾスキダルを含む、任意の従来の化学療法薬である。
耳感覚細胞モジュレータ
いくつかの例において、免疫調節剤及び／又は耳圧のモジュレータは、神経及び／又は耳感覚細胞の機能を調節する。本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節し、耳の神経及び／又は有毛細胞の成長を促進する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。従って、いくつかの実施形態は、神経及び耳の有毛細胞の生存、及び／又は神経及び耳の有毛細胞の成長を促進する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、耳の有毛細胞の成長を促進する薬剤は、成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子モジュレータは、成長因子モジュレータアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、ニュートラル又は競合アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。
アミホスチン
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。従って、いくつかの実施形態は、神経及び耳の有毛細胞をシスプラチン誘発中毒性難聴から救う薬剤の使用を組み込む。
アミホスチン（またＷＲ―２７２１、又はＥＴＨＹＯＬ（商標）としても知られている）は、細胞保護的な薬剤である。いくつかの例において、これは、シスプラチンにより引き起こされる神経及び耳の有毛細胞に対する損傷を予防又は回復させる。特定の例において、４０ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上の用量は、シスプラチンの耳毒性の効果から守り、又は回復させるために必要とされる。
抗細胞接着分子-１抗体
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、抗細胞接着分子（ＩＣＡＭ）に対する抗体である。いくつかの例において、ＩＣＡＭは、騒音への暴露に関連する反応性の酸素種のカスケードを遮断する。いくつかの例において、騒音への暴露に関連する反応性の酸素種のカスケードの調節は、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を回復又は減少させる。したがって、いくつかの実施形態は、ＩＣＡＭに対する抗体（例えば、抗ＩＣＡＭ―１ Ａｂ、抗ＩＣＡＭ―２など）である薬剤の使用を組み込む。
Ａｔｏｈ／Ｍａｔｈ １の調節
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の成長及び／又は再生を促進する薬剤である。Ａｔｏｈ１は、Ｅボックスに結合する転写制御因子である。特定の例において、これは前庭及び聴覚器官の有毛細胞の発達中に発現される。特定の例において、Ａｔｏｈ１でノックアウトされたマウスは、耳の有毛細胞を発達させなかった。特定の例において、Ａｔｏｈ１を発現させるアデノウイルスは、耳毒性の抗生物質で処置されたモルモットにおける耳の有毛細胞の成長及び／又は再生を刺激する。したがって、いくつかの実施形態はＡｔｏｈ１遺伝子の調節を組み込む。
いくつかの実施形態において、検体はヒトＡｔｏｈ１遺伝子を運搬するために操作されたベクター（「Ａｔｏｈ１ベクター」）を投与される。Ａｔｏｈ１ベクターを作り出す技術の開示に関しては、そのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる米国公開公報第２００４／０２４７５７５０号を参照。いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１ベクターはレトロウイルスである。いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１ベクターはレトロウイルスではない（例えば、これはアデノウイルス、レンチウイルス、又はメタフェクテン、Superfect（商標）、Effectene（商標）、又はMirus TransITなどの重合体送達系（polymeric delivery system）である）。
いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１ベクターは、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。
特定の例において、Ａｔｏｈ１ベクターの投与後、Ａｔｏｈ１ベクターは投与部位（例えば、蝸牛の細胞、コルチ器官、及び／又は前庭迷路）にて細胞を感染させる。特定の例において、Ａｔｏｈ１シーケンスは、検体のゲノムに組み込まれる（例えば、Ａｔｏｈ１ベクターがレトロウイルスの場合に）。特定の例において、治療は周期的に再投与される必要がある（例えば、Ａｔｏｈ１ベクターがレトロウイルスでない場合に）。いくつかの実施形態において、治療は毎年再び行われる。いくつかの実施形態において、治療は半年ごとに再び行われる。いくつかの実施形態において、治療は、検体の難聴が中等症（即ち、検体は４１ｄＢから５５ｄＢ以下の周波数を一貫して聞くことはできない）から重症（即ち、検体は９０ｄＢ以下の周波数を一貫して聞くことができない）である場合、再び行われる。
いくつかの実施形態において、検体はＡｔｏｈ１ポリペプチドを投与される。いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１ポリペプチドは、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、正円窓膜に接触して置かれる。
いくつかの実施形態において、検体は、Ａｔｏｈ１遺伝子又はＡｔｏｈ１ポリペプチドの活性の発現を調節する、薬学的に許容可能な薬剤を投与される。いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１遺伝子又はＡｔｏｈ１ポリペプチドの活性の発現は上方制御される。いくつかの実施形態において、Ａｔｏｈ１遺伝子又はＡｔｏｈ１ポリペプチドの活性の発現は下方制御される。
特定の例において、Ａｔｏｈ１を刺激又は拮抗する化合物が確認される（例えば、高スループットスクリーン（high throughput screen）の使用によって）。いくつかの実施形態において、構築物はレポーター遺伝子がＥボックスシーケンスの下流に置かれるように設計される。いくつかの実施形態において、レポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、ＣＡＴ、ＧＦＰ、βラクタマーゼ又はβガラクトシダーゼである。特定の例において、Ａｔｏｈ１ポリペプチドはＥボックス配列に結合し、レポーター遺伝子の転写及び発現を開始する。特定の例において、Ａｔｏｈ１のアゴニストは、Ａｔｏｈ１のＥボックス配列への結合を助け、促進し、したがって、あらかじめ定められた基準発現レベル（baseline expression level）に対してレポーター遺伝子の転写及び発現を増加させる。特定の例において、Ａｔｏｈ１のアンタゴニストは、Ａｔｏｈ１のＥボックスシーケンスへの結合を遮断し、したがって、あらかじめ定められた基準発現レベルに対してレポーター遺伝子の転写及び発現を減少させる。
ＢＲＮ−３モジュレータ
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、神経及び／又は耳の有毛細胞の成長及び／又は再生を促進する薬剤である。ＢＲＮ−３は一組の転写制御因子であり、ＢＲＮ−３ａ、ＢＲＮ−３ｂ、及びＢＲＮ−３ｃを含むが、これらに限定されない。特定の例において、これらは有糸***後の有毛細胞に発現される。特定の例において、ＢＲＮ−３ｃでノックアウトされたマウスの有毛細胞は、不動毛を発育させず、及び／又はアポトーシスを起こした。特定の例において、ＢＲＮ−３遺伝子は、内耳支持細胞の内耳感覚細胞への分化を制御する。したがって、いくつかの実施形態はＢＲＮ−３遺伝子の調節、及び／又はポリペプチドを組み込む。
いくつかの実施形態において、検体はヒトＢＲＮ−３遺伝子（「ＢＲＮ−３ベクター」）を運搬するため操作されたベクターを投与される。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３ベクターは、レトロウイルスである。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３ベクターはレトロウイルスではない（例えば、アデノウイルス、レンチウイルス、又はMetafectene（商標）、Superfect（商標）、Effectene（商標）、又はMirus' TransIT（商標）などの重合体送達系である）。
いくつかの実施形態において、検体は、耳毒性の薬剤（例えば、アミノグリコシド抗生物質又はシスプラチン）、又は音響外傷を誘発するのに十分な音圧の音への暴露の前、その間、又はその後にＢＲＮ−３ベクターを投与される。
いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３ベクターは、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。
特定の例において、ＢＲＮ−３ベクターの投与後、ＢＲＮ−３ベクターは投与部位（例えば、蝸牛の細胞、コルチ器官、及び／又は前庭迷路）にて細胞を感染させる。特定の例において、ＢＲＮ−３配列は、検体のゲノムに組み込まれる（例えば、ＢＲＮ−３ベクターがレトロウイルスの場合に）。特定の例において、治療は周期的に再び行われる必要がある（例えば、ＢＲＮ−３ベクターがレトロウイルスでない場合に）。
いくつかの実施形態において、検体はＢＲＮ−３ポリペプチドを投与される。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３ポリペプチドは、制御放出の、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、内耳に注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、又はそれらの組み合わせに注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子又は微小粒子、ハイドロゲル、リポソーム、又は熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ハイドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセル又はナノ粒子、又は熱可逆性ゲルは、正円窓膜に接触して置かれる。
いくつかの実施形態において、検体は、ＢＲＮ−３遺伝子の発現又はＢＲＮ−３ポリペプチドの活性を調節する、薬学的に許容可能な薬剤を投与される。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３遺伝子の発現又はＢＲＮ−３ポリペプチドの活性は上方制御される。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３遺伝子の発現又はＢＲＮ−３ポリペプチドの活性は下方制御される。
いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３を刺激又は拮抗する化合物が確認される（例えば、高スループットスクリーンの使用によって）。いくつかの実施形態において、構築物はレポーター遺伝子がＢＲＮ−３結合部位の下流に置かれるように設計される。いくつかの実施形態において、ＢＲＮ−３結合部位は、シーケンスＡＴＧＡＡＴＴＡＡＴ（ＳＢＮＲ３）を備える。いくつかの実施形態において、レポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、ＣＡＴ、ＧＦＰ、βラクタマーゼ又はβガラクトシダーゼである。特定の例において、ＢＲＮ−３ポリペプチドはＳＢＮＲ３シーケンスに結合し、レポーター遺伝子の転写及び発現を開始する。特定の例において、ＢＲＮ−３のアゴニストは、ＢＲＮ−３のＳＢＮＲ３シーケンスへの結合を助け、又は促進し、したがって、あらかじめ定められた基準発現レベルに対してレポーター遺伝子の転写及び発現を増加させる。特定の例において、ＢＲＮ−３のアンタゴニストは、ＢＲＮ−３のＳＢＮＲ３への結合を遮断し、したがって、あらかじめ定められた基準発現レベルに対してレポーター遺伝子の転写及び発現を減少させる。
カルバミン酸
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び難聴、又は内耳の中の毛が破壊、発育阻止、機能不全、損傷、脆くなり、又は無くなることによる減少を処置又は回復させるための薬剤である。特定の例において、カルバミン酸化合物は、神経及び耳の有毛細胞をグルタミン酸誘発興奮毒性から保護する。したがって、いくつかの実施形態はカルバミン酸化合物の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、カルバミン酸化合物は−２−フェニル-1−２−エタンジオールモノ炭酸（monocarbomates）及びジカルバマート（dicarbamates）、それらの誘導体、及び／又はそれらの組み合わせである。
エストロゲン受容体
いくつかの実施形態において、耳の有毛細胞の生存を促進する薬剤は、エストロゲン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体アゴニストは半アゴニスト又は逆アゴニストである。
特定の例において、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）は、外有毛細胞、内有毛細胞、らせん神経節ニューロン、又はそれらの組み合わせにおいて発現される。特定の実施形態において、ＥＲα及び／又はＥＲβのアゴニズムは、音響外傷による難聴を回復させる。特定の実施形態において、ＥＲα及び／又はＥＲβのアゴニズムは、神経栄養性遺伝子（neurotroph gene）及び／又は神経栄養性ポリペプチド（neurotroph polypeptide）（例えばＢＤＮＦ）の活性を増幅及び／又は上方制御する。特定の実施形態において、ＥＲα及び／又はＥＲβのアンタゴニズムは、音響外傷による難聴を増幅させる。特定の実施形態において、ＥＲα及び／又はＥＲβのアンタゴニズムは、神経栄養性遺伝子の発現及び／又は神経栄養性ポリペプチド（例えばＢＤＮＦ）の活性を下方制御する。
いくつかの実施形態において、ＥＲαアゴニストは、ＰＰＴ（４，４'，４''−（４−プロピル−［１Ｈ］−ピラゾール−１，３，５−トリイル（triyl））トリスフェノール）、ＳＫＦ−８２９５８（６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン）、エストロゲン、エストラジオール、エストラジオール誘導体であり、エストラジオール誘導体は１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、合成エストロゲン組成物又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＥＲβアゴニストは、ＥＲβ−１３１, フィトエストロゲン, ＭＫ１０１（bioNovo）、ＶＧ−１０１０（bioNovo）、ＤＰＮ（ジアリールプロピオリトリル（diarylpropiolitrile））、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−２０２１９６、ＷＡＹ−２１４１５６、ゲニステイン、エストロゲン、エストラジオール、エストラジオール誘導体であり、エストラジオール誘導体は１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、合成エストロゲン組成物又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。他のＥＲβアゴニストは、選択ベンゾピラン及びトリアゾロ−テトラヒドロフルオレノンを含み、これらは米国特許第７，２７９，４９９号及び文献「Parker et al., Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 （2006）」に開示されており、各々がこのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、神経栄養は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストの前、後、又はこれと同時に投与される。いくつかの実施形態において、神経栄養は、ＢＤＮＦ、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、及び／又はそれらの組み合わせである。
脂肪酸
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を和らげ、防ぎ、逆転し、又は回復させる薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は脂肪酸の使用を組み込む。特定の例において、聴覚神経細胞及び内耳神経を囲む膜は、脂肪酸を備える。特定の例において、ω３脂肪酸における欠乏は、耳の刺激に対する反応を減少させる。特定の例において、αリノレン酸（ＡＬＡ）の母体の欠乏（maternal deficiency）は、聴覚が欠乏した子孫に繋がる。いくつかの実施形態において、脂肪酸はω３脂肪酸、ω６脂肪酸、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ω３脂肪酸は、αリノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、イワシ酸（Clupanodonic acid）、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸（Nisinic acid））、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ω３脂肪酸は、αリノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ω６脂肪酸は、リノレン酸、γリノレン酸、エイコサジエン酸（Eicosadienoic acid）、ジホモγリノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸（Docosadienoic acid）、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、カレンジン酸、又はそれらの組み合わせである。
γセクレターゼインヒビター
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び難聴、又は内耳の中の毛が破壊、発育阻止、機能不全、損傷、脆くなり、又は無くなることによる減少を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態はＮｏｔｃｈ１シグナルを抑制する薬剤の使用を組み込む。Ｎｏｔｃｈ１は、細胞発達に関与する膜貫通型ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｎｏｔｃｈ１シグナルを抑制する薬剤はγセクレターゼインヒビターである。特定の例において、γセクレターゼインヒビターによるＮｏｔｃｈ１の抑制は、耳毒性の薬剤での処置を伴い、耳の有毛細胞の生成をもたらす。いくつかの実施形態において、γセクレターゼインヒビターは、ＬＹ４５０１３９（ヒドロキシルバレリルモノベンゾカプロラクタム（hydroxylvaleryl monobenzocaprolactam））、Ｌ６８５４５８（１Ｓ−ベンジル−４Ｒ［１−［１−Ｓ−カルバモイル−２−フェネチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ターシャルブチルエステル（carbamic acid tert-butyl ester）]、ＬＹ４１１５７５（Ｎ２−[（2S）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノイル（hydroxyethanoyl）]−Ｎ１[（７Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ビド（bid）]アゼピン-7イル]-L-アラニンアミド）、ＭＫ−０７５２（Merck）、タレンフラービル（tarenflurbil）、及び／又はＢＭＳ−２９９８９７（２−［（１Ｒ）−１−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−５−フルオロベンゼンプロパン酸）である。
グルタミン酸受容体モジュレータ
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態はグルタミン酸受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体はＡＭＰＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体、及び／又はＩＩ型又はＩＩＩ型ｍＧｌｕ受容体である。
いくつかの実施形態において、ＡＭＰＡ受容体を調節する薬剤は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＡＭＰＡ受容体を拮抗する薬剤は、ＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）、ＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリジン−２，３−ジオン）、ＤＮＱＸ（６，７−ジニトロキノキサリジン−２，３−ジオン）、キヌレン酸、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリジン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体を調節する薬剤は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体を拮抗する薬剤は、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマセミド（remacimide）、７−クロロキヌレン酸、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＡＰＶ（Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（pentanoate））、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロプ（prop）−２−エニル−１−ホスホン酸）、（＋）−（１Ｓ， ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロ−パノール、（１Ｓ， ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ−ジノ）−１−プロパノール、（３Ｒ， ４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール、 （１Ｒ＊， ２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オル−メシル酸、及び／又はそれらの組み合わせである。
特定の例において、グルタミン酸の過剰な量の結合によるＡＭＰＡ及びＮＭＤＡグルタミン酸受容体の過剰活性化（over-activation）は、それらの制御下でイオンチャネルの過剰な開口をもたらす。特定の例において、このことにより神経細胞に侵入するＣａ２＋及びＮａ＋の異常に高いレベルがもたらされる。特定の例において、Ｃａ２＋及びＮａ＋の神経細胞への流入は複合酵素（multiple enzymes）を活性化し、複合酵素はホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、及びプロテアーゼを含むが、これらに限定されない。特定の例において、これらの酵素の過剰活性化は、細胞骨格、細胞膜、ミトコンドリア、神経細胞のＤＮＡに損傷を与える。さらに、特定の例において、複数のアポトーシス促進性遺伝子及び抗アポトーシス性遺伝子の転写は、Ｃａ２＋レベルにより制御される。
ｍＧｌｕ受容体は、ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ受容体と異なり、直接イオンチャネルを制御しない。しかしながら、特定の例において、これらは生化学的カスケードの活性化によりイオンチャネルの開口を間接的に制御する。ｍＧｌｕ受容体は、３つの群に分けられる。特定の例において、ＩＩ群及びＩＩＩ群の一員は、ｃＡＭＰの形成を予防又は減少させることにより、シナプス後電位を減らす、又は抑制する。特定の例において、このことにより神経伝達物質、特にグルタミン酸の放出の減少が引き起こされる。ＧＲＭ７は、ｍＧｌｕ７受容体、ＩＩＩ群受容体をコード化する遺伝子である。特定の例において、ｍＧｌｕ７のアゴニズムは、グルタミン酸のシナプス濃度を減少させる。これはグルタミン酸の興奮毒性を回復させる。
いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体はＩＩ群ｍＧｌｕ受容体である。いくつかの実施形態において、ＩＩ群ｍＧｌｕ受容体を調節する薬剤は、ＩＩ群ｍＧｌｕ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＩ群ｍＧｌｕ受容体アゴニストは、ＬＹ３８９７９５（（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）、ＬＹ３７９２６８（（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）、ＬＹ３５４７４０（（＋）−２−アミノビシクロ−ヘキサン−２，６ジカルボキシレート）、ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２'Ｒ，３'Ｒ）−２−（２'，３'−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）、２Ｒ，４Ｒ−ＡＰＤＣ（２Ｒ，４Ｒ−４−アミノピロリジン−２−４−ジカルボキシレート）、（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ（（Ｓ）−３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニルグリシン）、（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ（（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン）、Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ（（２Ｓ，１'Ｓ，２'Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン）、及び／又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕ受容体はＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体である。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体はｍＧｌｕ７である。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体を調節する薬剤は、ＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ群ｍＧｌｕ受容体アゴニストは、ＡＣＰＴ−１（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−４−トリカルボン酸）、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸）、（Ｓ）−３−４−ＤＣＰＧ（（Ｓ）−３−４−ジカルボキシフェニルグリシン）、（ＲＳ）−３−４−ＤＣＰＧ（（ＲＳ）−３−４−ジカルボキシフェニルグリシン）、（ＲＳ）−４−ホスホノフェニルグリシン（（ＲＳ）ＰＰＧ）、ＡＭＮ０８２（，Ｎ'−ビス（ジフェニルメチル）−１−２−エタンジアミンジヒドロクロライド）、ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２'Ｒ，３'Ｒ）−２−（２'，３'−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）、及び／又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕ受容体はｍＧｌｕ７である。いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕ７のアゴニストはＡＭＮ０８２である。いくつかの実施形態において、ｍＧｌｕ受容体モジュレータは、３，５−ジメチルピロール−２−４−ジカルボン酸−２−プロピルエステル４−（１，２−２−トリメチル−プロピル）エステル（３，５−ジメチル ＰＰＰ）、３，３′−ジフルオロベンザルダジン（ＤＦＢ），３，３′−ジメトキシベンザルダジン（ＤＭｅＯＢ），３，３′−ジクロロベンザルダジン （ＤＣＢ）及び文献「Mol. Pharmacol. 2003, 64, 731-740」に開示される他のｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレータ、（Ｅ）−６−メチル−２−（フェニルジアゼニル）ピリジン−３−オル（ＳＩＢ １７５７）、（Ｅ）−２−メチル−６−スチリルピリジン（ＳＩＢ １８９３）−２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ），−２−メチル−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）エチニル）チアゾール（ＭＴＥＰ）、７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［ｂ］クロメン（chromen）−１α−カルボキシレートエチルエステル（ＣＰＣＣＯＥｔ），Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルベンゾ［ｄ］チアゾロ［３−２−ａ］イミダゾール−２−カルボキサミド（ＹＭ−２９８１９８），トリシクロ［３．３．３．１］ノナニルキノキサリン−２−カルボキサミド（ＮＰＳ ２３９０）、６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（ＬＹ ４５６２３９）、ＷＯ２００４／０５８７５４及びＷＯ２００５／００９９８７に開示されるｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト−２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イルチオ）エタノール、３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）ベンゾニトリル，−２−（２−メトキシ−４−（４−（ピリジン−２−イル）オキサゾル−２−イル）フェニル）アセトニトリル−２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトニトリル、６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２−４−オキサゾル−５−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＤＸ４７２７３）、及び／又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、グルタミン酸モジュレータは向知性薬である。本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、グルタミン酸受容体を活性化することにより神経細胞のシグナル伝達を調節する向知性薬である。いくつかの例において、向知性薬は、難聴（例えばＮＩＨＬ）又は耳鳴を、処置又は回復させる。したがって、いくつかの実施形態は向知性薬の使用を組み込み、向知性薬は、ピラセタム、オキシラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、フェニルピラセタム（カルフェドン）、エチラセタム、レベチラセタム、ネフィラセタム、ニコラセタム（Nicoracetam）、ロルジラセタム、ネブラセタム、ファソラセタム（Fasoracetam）、コルラセタム（Coluracetam）、ジミラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、及び／又はＮＩＨＬ又は耳鳴の処置用のロリプラムを含むが、これらに限定されない。
成長因子
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節し、耳の神経及び／又は有毛細胞の生存及び／又は成長を促進する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、神経及び耳の有毛細胞の生存を促進、及び／又は神経及び耳の有毛細胞の成長を促進する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、神経及び耳の有毛細胞の生存を促進する薬剤は、成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は神経栄養である。特定の例において、神経栄養は、アポトーシスの開始から細胞を守り、損傷を受けた神経及び耳の有毛細胞を修繕し、及び／又は前駆細胞における分化を誘発する成長因子である。いくつかの実施形態において、神経栄養は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン4、及び／又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、成長因子は、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＧＦ）、及び／又はそれらのアゴニストである。いくつかの実施形態において、成長因子は、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体のアゴニスト、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）受容体のアゴニスト、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）受容体のアゴニスト、及び／又は血小板由来成長因子（ＰＧＦ）受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、成長因子は肝細胞増殖因子である。
いくつかの実施形態において、成長因子は上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦはヘレグリン（ＨＲＧ）である。特定の例において、ＨＲＧは、卵形嚢感覚上皮の増殖を刺激する。特定の例において、ＨＲＧ結合受容体は、前庭及び聴覚感覚上皮にて見つかる。
いくつかの実施形態において、成長因子はインスリン様成長因子（ＩＧＦ）である。いくつかの実施形態において、ＩＧＦはＩＧＦ−１である。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ−１はメカセルミンである。特定の例において、ＩＧＦ−１は、アミノグリコシドへの暴露により誘発された損傷を減弱する。特定の例において、ＩＧＦ−１は、蝸牛神経節細胞の分化及び／又は成熟を刺激する。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ受容体アゴニストは、ＦＧＦ−２である。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ受容体アゴニストはＩＧＦ−１である。ＦＧＦとＩＧＦ受容体の両方は、卵形嚢上皮を備える細胞で見つかる。
いくつかの実施形態において、成長因子は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。いくつかの実施形態において、ＨＧＦは蝸牛の有毛細胞を騒音により誘発される損傷から守り、騒音の暴露により引き起こされる聴性脳幹反応閾値の変化を減らす。
また本明細書に記述される耳の製剤の使用のため考慮されるものは、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ９）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、血小板由来成長因子（ＰＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、形質転換増殖因子α（ＴＧＦ−α）、形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、又はそれらの組み合わせを含む成長因子である。
神経栄養
いくつかの実施形態において、成長因子は神経栄養である。特定の例において、神経栄養は、アポトーシスの開始から細胞を守り、損傷を受けた神経及び耳の有毛細胞を修繕し、及び／又は前駆細胞における分化を誘発する成長因子である。いくつかの実施形態において、神経栄養は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン4、及び／又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、神経栄養はＢＤＮＦである。特定の例において、ＢＤＮＦは、損傷を受けた細胞を修繕し、ＲＯＳの生成を抑制し、及びアポトーシスの誘発を抑制することにより、存在する神経細胞（例えば、らせん神経節ニューロン）及び耳の有毛細胞の生存を促進する神経栄養である。特定の実施形態において、ＢＤＮＦはまた、耳の有毛細胞の前駆体の分化を促進する。更に、特定の実施形態において、ＢＤＮＦは第ＶＩＩ脳神経の悪化を防ぐ。いくつかの実施形態において、ＢＤＮＦは繊維芽細胞成長因子と共に投与される。
いくつかの実施形態において、神経栄養はニューロトロフィン３である。特定の実施形態において、ニューロトロフィン３は、存在する神経細胞及び耳の有毛細胞の生存を促進し、神経及び耳の有毛細胞の前駆体の分化を促進する。更に、特定の実施形態において、ニューロトロフィン３は第ＶＩＩ神経の悪化を防ぐ。
いくつかの実施形態において、神経栄養はＣＮＴＦである。特定の実施形態において、ＣＮＴＦは、神経伝達物質の合成及び神経炎の成長を促進する。いくつかの実施形態において、ＣＮＴＦはＢＤＮＦと共に投与される。
いくつかの実施形態において、神経栄養はＧＤＮＦである。特定の実施形態において、ＧＤＮＦ発現は、耳毒性の薬剤での処置により増殖される。更に、特定の実施形態において、外因性ＧＤＮＦで処置された細胞は、未処置の細胞より高い外傷後の生存率を備える。
免疫系細胞
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び難聴、又は内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、耳の有毛細胞及び神経細胞の修繕に関与する細胞の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、耳の有毛細胞及び神経細胞の修繕に関与する細胞は、マクロファージ、ミクログリア、及び／又はミクログリア様細胞である。特定の例において、マクロファージ及びミクログリアの濃度は、耳毒性の薬剤での処置により損傷を受けた耳において増加する。特定の例において、ミクログリア様細胞は、コルチ器官からの廃棄物を除去し、耳毒性の抗菌性ネオマイシンでの処置を伴う有毛細胞の構造修繕に関与する。
耳毒性の薬剤
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞を破壊する薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、耳の神経細胞及び又は有毛細胞におけるアポトーシスに致死的に損傷を与え、及び又はこれを誘発する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、耳の神経細胞及び又は有毛細胞におけるアポトーシスに致死的に損傷を与え、及び又はこれを誘発する薬剤は、アミノグリコシド抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、及びアミカシン）、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、グリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）、ループ利尿薬（例えばフロセミド）サリチル酸、及びニコチンである。
網膜芽細胞腫タンパク質調整
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節し、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の生存及び／又は成長を促進する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。更に、本明細書において考慮されるものは、耳の神経及び／又は有毛細胞を破壊する薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲＢ）を調節する薬剤の使用を組み込む。ｐＲＢはポケットタンパク質ファミリー（pocket protein family）の一員である。ｐＲＢはＲＢ１遺伝子によりコード化される。特定の例において、ｐＲＢは、転写制御因子のＥ２ｆファミリーに結合し、及びこれを不活性化することにより、Ｇ１からＳ期までの転移を抑制する。特定の例において、ｐＲＢはまた、有毛細胞の分化、及び生存を制御する。特定の例において、ｐＲＢノックアウトマウスは、有毛細胞の増加を立証する。
いくつかの実施形態において、１以上のｐＲＢを調節する薬剤は、ｐＲＢのアゴニストである。いくつかの実施形態において、１以上のｐＲＢを調節する薬剤は、ｐＲＢのアンタゴニストである。特定の例において、ｐＲＢを刺激又は拮抗する化合物が確認される（例えば、高スループットスクリーンの使用によって）。いくつかの実施形態において、構築物は、レポーター遺伝子がＥ２Ｆ結合シーケンスの下流に置かれるように設計される。いくつかの実施形態において、結合シーケンスはＴＴＴＣＧＣＧＣである。いくつかの実施形態において、レポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、ＣＡＴ、ＧＦＰ、βラクタマーゼ又はβガラクトシダーゼである。特定の例において、Ｅ２ｆは、レポーター遺伝子の転写及び発現を引き起こす結合シーケンスに結合する。特定の例において、ｐＲＢのアゴニストは、ｐＲＢのＥ２ｆへの結合の増加を引き起こす。特定の例において、ｐＲＢとＥ２ｆの結合の増加は、レポーター遺伝子の転写及び発現を減少させる。特定の例において、ｐＲＢのアンタゴニストは、ｐＲＢのＥ２ｆへの結合を減少させる。特定の例において、ｐＲＢとＥ２ｆの結合の減少は、レポーター遺伝子の転写及び発現を増加させる。
いくつかの実施形態において、ｐＲＢを調節する薬剤は、ｓｉＲＮＡ分子である。特定の例において、ｓｉＲＮＡ分子は本明細書に記述されているものである。
サリチル酸
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、サリチル酸の使用を組み込む。特定の例において、アミノグリコシドでの処置前に投与される場合、サリチル酸は、耳の有毛細胞及びらせん神経節ニューロンをアミノグリコシド中毒性難聴から守る。
ナトリウムチャネル遮断薬
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。特定の例において、興奮毒性はＮａ＋チャネルの過剰な開口を引き起こす。特定の例において、このことにより、神経細胞に侵入するＮａ＋イオンの過剰な流入がもたらされる。特定の例において、神経細胞へのＮａ＋イオンの過剰な流入は、神経細胞をより頻繁に興奮させる。特定の例において、この増加した興奮は、遊離基及び炎症化合物の急速な発達をもたらす。特定の例において、遊離基はミトコンドリアに損傷を与え、細胞のエネルギー貯蔵を枯渇させる。更に、特定の例において、Ｎａ＋イオンの過剰なレベルは、酵素の過剰なレベルを活性化し、酵素は、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、及びプロテアーゼを含むが、これらに限定されない。特定の例において、これら酵素の過剰な活性化は、細胞骨格、細胞膜、ミトコンドリア、及び神経細胞のＤＮＡに損傷をもたらす。したがって、いくつかの実施形態は、Ｎａ＋チャネルの開口を拮抗する薬剤の使用を組み込む。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、本明細書に記述されるものである。
幹細胞及び分化された耳感覚細胞
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、既存の耳の神経細胞及び／又は有毛細胞を補う、及び／又は交換する細胞の移植である。いくつかの実施形態において、薬剤として幹細胞が用いられる。いくつかの実施形態において、薬物として部分的又は完全に分化された耳感覚細胞が用いられる。いくつかの実施形態において、分化された耳感覚細胞は、ヒトドナーに由来する。いくつかの実施形態において、分化された耳感覚細胞は、幹細胞、人工の（例えば、研究所での）疾病の下で誘発された分化に由来する。
幹細胞は、複数の細胞の種類を分化する能力を持つ細胞である。全能性幹細胞は、胚細胞又は胚外細胞に分化することができる。多能性細胞は、内胚葉、中胚葉、又は外胚葉起点のいずれかの細胞に分化することが出来る。多分化能細胞は、密接に関連した細胞（例えば、造血幹細胞）に分化することが出来る。単能性細胞は、細胞のほんの一つの種類に分化することが出来るが、他の幹細胞のように自己再生の特徴を備える。いくつかの実施形態において、幹細胞は全能性、多能性、多分化能、又は単能性である。更に、幹細胞は、自身を分化（即ち、自己再生）することなく有糸***を起こす。
胚性幹（ＥＳ）細胞は、胚盤胞又は初期段階の肺の、内部細胞塊の胚盤葉上層組織由来の幹細胞である。ＥＳ細胞は、多能性である。いくつかの実施形態において、幹細胞はＥＳ細胞である。成体幹細胞（また体細胞又は生殖系列細胞としても知られている）は、細胞が再生の特徴と、複数の細胞の種類に分化する能力を持つ、発達した生物体から隔離された細胞である。成体幹細胞は、多能性（例えば、臍帯血で見つかる肝細胞）、多分化能、又は単能性である。いくつかの実施形態において、幹細胞は成体幹細胞である。
いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、薬剤を刺激する分化と共に投与される。いくつかの実施形態において、薬剤を刺激する分化は、成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は神経栄養（例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、又は新規ニューロトロフィン１（ＮＮＴ１））である。いくつかの実施形態において、成長因子はＦＧＦ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＰＧＦ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、制御放出薬剤としてそれを必要とする検体にに投与される。いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、制御放出の耳感覚細胞調節薬剤と併用して、即効性離型剤（例えば、細胞懸濁液において）としてそれを必要とする検体に投与される。いくつかの実施形態において、制御放出の耳感覚細胞調節薬剤は、Ａｔｏｈ１又はＢＲＮ３遺伝子を備えるベクター、ＲＢ１を標的にするｓｉＲＮＡシーケンス、成長因子、又はそれらの組み合わせを備えるベクターである。
いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、蝸牛又は前庭迷路に投与される。いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、中耳内注入、及び／又は耳後部の切開を介することにより投与される。いくつかの実施形態において、幹細胞及び／又は分化された耳感覚細胞は、コルチ器官、蝸牛、及び／又は膨大部稜と接触される。
甲状腺ホルモン受容体調節
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節し、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の成長を促進する薬剤、及び難聴、又は内耳の中の毛が破壊、発育阻止、機能不全、損傷、脆くなり、又は無くなることによる減少を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、甲状腺ホルモン（ＴＨ）受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。ＴＨ受容体は、核内ホルモン受容体のファミリーである。このファミリーは、ＴＲα１及びＴＲβを含むが、これらに限定されない。特定の例において、ＴＲβノックアウトマウスは、耳の刺激に対する反応の減少、及び有毛細胞におけるＫ+の流れの減少を立証する。
いくつかの実施形態において、１以上のＴＨ受容体を調節する薬剤は、１以上のＴＨ受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、１以上のＴＨ受容体のアゴニストは、Ｔ３（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン）、ＫＢ−１４１（３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸）、ＧＣ−１（３，５−ジメチル−４−（４'−ヒドロキシ−３'−イソプロピルベンジル）−フェノキシ酢酸）、ＧＣ−２４（３，５−ジメチル−４−（４′−ヒドロキシ−３′−ベンジル）ベンジルフェノキシ酢酸）、ソベチロム（sobetirome）（ＱＲＸ−４３１）−４−ＯＨ−ＰＣＢ１０６（４−ＯＨ−２’，３，３’，４’，５’−ペンタクロロビフェニル）、ＭＢ０７８１１（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−２−［（３，５−ジメチル−４−（４-ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル]−２−オキシド−［１，３，２］−ジオキサホスホナン（dioxaphosphonane））、ＭＢ０７３４４（３，５−ジメチル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチルホスホン酸）、及びそれらの組み合わせである。特定の例において、ＫＢ−１４１、ＧＣ−１、ソベチロム及びＧＣ−２４は、ＴＲβに対し選択性である。
ＴＲＰＶ調節
本明細書に開示される製剤を用いた使用のため考慮されるものは、神経細胞及び／又は有毛細胞の悪化を調節する薬剤、及び内耳において破壊され、発育が阻止され、機能不全となり、損傷を受けた、脆弱な又は欠損した毛から生じる難聴又は聴力低下を処置又は回復させるための薬剤である。したがって、いくつかの実施形態は、ＴＲＰＶ受容体を調節する薬剤の使用を組み込む。ＴＲＰＶ（一過性受容体電位チャネルバニロイド（Transient Receptor Potential Channel Vanilloid））受容体は、他のイオンの中でカルシウムに対し透過性である非選択性イオンチャネルのファミリーである。ファミリーには６のメンバーがあり、即ちＴＲＰＶ１−６である。特定の例において、カナマイシンでの処置に伴い、ＴＲＰＶ１が上方制御される。従って、特定の例において、ＴＲＰＶ４受容体のアンタゴニズムは、マウスを音響外傷に対し脆弱にする。更に、特定の例において、カプサイチン、即ちＴＲＰＶ１のアンタゴニストは、虚血性イベントを伴う高自発運動（hyperlocomotion）を防ぐ。
いくつかの実施形態において、１以上のＴＲＰＶ受容体を調節する薬剤は、１以上のＴＲＰＶ受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、１以上のＴＲＰＶ受容体のアゴニストは、カプサイチン、レシニフェラトキシン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＴＲＰＶ調節工程は、米国特許公報２００５／０２７７６４３、米国特許公報２００５／０２１５５７２、米国特許公報２００６／０１９４８０１、米国特許公報２００６／０２０５７７３、米国特許公報２００６／０１９４８０１、米国特許公報２００８／０１７５７９４、米国特許公報２００８／０１５３８５７、米国特許公報２００８／００８５９０１、米国特許公報２００８／００１５１８３、米国特許公報２００６／００３０６１８、米国特許公報２００５／０２７７６４６、 米国特許公報２００５／０２７７６３１、米国特許公報２００５／０２７２９３１、米国特許公報２００５／０２２７９８６、米国特許公報２００５／０１５３９８４、米国特許公報２００６／０２７０６８２、米国特許公報２００６／０２１１７４１、米国特許公報２００６／０２０５９８０、及び米国特許公報２００６／０１００４９０、及び／又はそれらの組み合わせに開示されるＴＲＰＶモジュレータを含む。
感覚有毛細胞回復性薬剤
いくつかの実施形態において、免疫調節剤及び／又は耳圧のモジュレータは、神経細胞及び耳感覚細胞の機能を調節する。感覚有毛細胞の存在又は機能の回復を補助する治療薬もまた、本明細書にて考慮される。これら治療薬は、患者の難聴の治療を補助し、難聴は、感受性難聴、老人性難聴、及び過剰な騒音による難聴を含む。最近の研究は、騒音誘発難聴の患者の聴覚機能の回復において、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）の使用を立証した。（文献「Lee et al. Otol. Neurotol. （2007） 28:976-981」参照）。従って、薬剤ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１アゴニスト、又はＩＧＦ−１の発現、生成、又は機能を上方制御する薬剤は、本明細書に記述される製剤と共に任意に含まれる。
アデノシンモジュレータ
アデノシンは、β−Ｎ９−グリコシド結合を介したリボフラノースに付着したアデニンからなる。特定の例において、アデノシンは抑制性神経伝達物質である。特定の例において、アデノシンは、４つのＧＰＣＲｓ、即ちアデノシン受容体Ａ、アデノシン受容体ＡＺＡ、アデノシン受容体ＡＺＢ、及びアデノシン受容体Ａ３のリガンドとして機能する。特定の例において、アデノシンのアデノシン受容体への結合は、抗炎症効果を（部分的又は完全にのどちらかで）もたらす。特定の例において、アデノシンのアデノシン受容体への結合は、血管拡張を（部分的又は完全にのどちらかで）もたらす。特定の例において、この結合は、細胞損傷（例えば低酸素症、虚血）に反応して生成される。例えば、耳における脱分極及び窒息は、保護作用を及ぼす、アデノシンの外リンパへの放出を誘発する。
従って、いくつかの実施形態において、アデノシンモジュレータは蝸牛及び前庭障害の処置に使用される。いくつかの実施形態において、アデノシンモジュレータは、ＡＴＬ３１３ （４−（３−（６−アミノ−９−（５−シクロプロピルカルバモイル−３−４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（purin）−２−イル）プロプ−２−イニル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル）、ＧＷ３２８２６７Ｘ （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラヒドロフラン−３−４−ジオール）、ＣＧＳ ２１６８０ヒドロクロライド（４−［２−［［６−アミノ−９−（Ｎ−エチル−ｂ−Ｄ−リボフラニューロナミドシル（ribofuranuronamidosyl））−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸ヒドロクロリド）、ＣＶ１８０８（２−フェニルアミノアデノシン）、ｐ−ＤＩＴＣ−ＡＰＥＣ（２−［４−［２−［２−［（４−イソチオシアン酸フェニル（Isothiocyanatophenyl））チオカルボニルアミノ]エチルアミノカルボニル]エチル]フェネチルアミノ] −５'−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）、ＳＤＺ ＷＡＧ９９４（Ｎ−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン）、ＣＶＴ−３１４６（リガデノソン）、１−（９−（３−４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン（oxolan）−２−イル）−６−アミノプリン−２−イル）ピラゾル−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキサミド）、ＡＴＬ−１４６ｅ（４−｛３−［６−アミノ−９−（５−エチルカルバモイル−３−４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロプ−２−イニル｝−シクロヘキサカルボン酸メチルエステル）、５'−ｎ−エチル−カルボキサミドアデノシン、テカデノソン、ＣＶＴ−５１０（Ｎ−（３（Ｒ）−テトラヒドロフラニル）−６−アミノプリンリボシド）、ＣＣＰＡ（２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）、ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）、ＧＲ ７９２３６ （Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アデノシン）、２'−ＭｅＣＣＰＡ、ＰＤ ８１７２３（（２−アミノ−４，５−ジメチル−３−チエニル）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン）、ＰＳＢ３６（１−ブチル−８−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）−３，７ −ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、リバビリン、ＣＨＡ（Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン）、ＧＷ４９３８３８（ＧＳＫ）、（−）−Ｎ６−（２−フェニルイソプロピル）アデノシン、ＧＷ６８４０６７（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−２−［６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］テトラヒドロフラン−３−４−ジオール）、ＣＶＴ−３６１９（２−（６−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）プリン−９−イル）−５−（（２−フルオロフェニルチオ）メチル）オキソラン−３−４−ジオール）−２−Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０２；−２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−５'−Ｎ−メチルカルバモイルアデノシン）、ＨＥＭＡＤＯ、ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１;Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−５'−Ｎ−メチルカルバモイルアデノシン）、ＣＰ−５３２９０３（Ｎ６−（２，５−ジクロロベンジル）−３'−アミノアデノシン−５'−Ｎ−メチルカルボキサミド）、ＣＦ５０２（Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＬＪ−５２９（２−クロロ−Ｎ（６）−（３−ヨードベンジル）−５'−Ｎ−メチルカルバモイル−４'−チオアデノシン）、ＢＡＡ（８−ブチルアミノアデノシン）、６−アミノ−２−クロロプリンリボシド−２−クロロアデノシン、ＮＥＣＡ（５'−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）、ＡＰＮＥＡ（Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン）、又はそれらの組み合わせである。
Ａｔｏｈ１のモジュレータ
更なる感覚有毛細胞回復性薬剤は、Ａｔｏｈ１（atonal；ＡＴＯＨ）、Ｎｅｕｒｏｄ１、Ｎｅｕｒｏｇ１遺伝子の生成物に対するモジュレータに向けられる。Ａｔｏｈ１は、門及び系にわたる細胞運命決定に関わるベーシック・へリックス・ループ・へリックス（ｂＨＬＨ）遺伝子のファミリーに属し、前駆体の増殖工程において典型的に発現される。哺乳類において、少なくとも３つのｂＨＬＨ転写制御因子は、感覚神経発達に不可欠であり、耳の有毛細胞及び感覚神経：Ａｔｏｈ１、Ｎｅｕｒｏｄ１、及びＮｅｕｒｏｇ１を含む。Ａｔｏｈ１は特に、有毛細胞の分化に不可欠であり、有糸***後の有毛細胞の分化因子としての役割を果たす。研究はまた、Ａｔｏｈ１の発現が、Ｂｄｎｆと併用して、上皮由来の未分化細胞において、求心性及び遠心性神経支配を形成することを示した。
ATOH 蛋白質をもちいる処置は、感覚有毛細胞発達におけるAtoh1の役割をサポートし、蝸牛構造の中にある新しい有毛細胞の形成を誘導し、聴覚と均衡機能を回復させる。
Atoh1遺伝子を挿入されたベクターを使用する遺伝子治療は、感覚有毛細胞機能を促進し、維持するATOHの役割をさらにサポートする。したがって、本明細書中に開示される一つの実施形態は、聴覚障害や平衡障害における感覚有毛細胞の発達を誘導するためのATOH蛋白質の使用もしくは、Atoh1発現の操作である。
追加の実施形態においては、神経栄養成長因子は内耳有毛細胞神経栄養成長因子を刺激するために、本明細書に記載の製剤を介して内耳に投与される。ラセン神経節ニューロンに生じた損傷は、神経活性を除去するだけでなく、通常有毛細胞から供給されるニューロトロフィンのサポートを除去し、それらの欠乏は、アポトーシスを介する細胞死を導く。
一つの実施形態において、神経栄養成長因子は脳由来神経栄養因子、ニューロトロフィン-３、グリア由来神経栄養因子、ニューロトロフィン-4/5、神経成長因子クロロフィニチル-cAMP(cptcAMP;浸透性cAMPアナログ）、毛様体神経栄養因子及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。別の例では、感覚細胞修復剤は脳由来神経栄養因子である。さらに別の例では、神経栄養成長因子は、ニューロトロフィン-３（NT-3)である。別の例では、神経栄養成長因子は、グリア由来神経栄養因子(GDNF)である。いくつかの例では、神経栄養成長因子は、ペプチド又は蛋白質である。いくつかの実施形態は、神経栄養成長因子はラセン神経節の生存時間を刺激又は強める。
ERR/NR3B2アンタゴニスト
レセプターβ/Nr3b2に関係するオーファン受容体エストロゲンの内リンパ生産の制御における役目、それによって、恐らく内リンパ液における蝸牛と前庭圧を媒介する役目を果たすことにおいて役割を研究により示してきた。（Chen et al. Dev. Cell (2007) 13:325-337).したがって、ERR/Nr3b2発現、蛋白質の生成又は蛋白質の機能を拮抗する薬剤は、本明細書に開示されている製剤と共に有益と考慮される。
KCNQモジュレータ
KCNQモジュレータもここに開示されている実施形態の範囲に、考慮されている。KCNQ蛋白質形状カリウムチャネルは、有毛細胞におけるカリウムの蓄積を防ぐことによって役割を果たす。カリウムの濃度は内リンパで高く、蝸牛内液は、高くプラスの可能性を与える。蝸牛内液は、次々に有毛細胞に入るカリウムが入るための駆動力を提供する。KCNQ機能は、外有毛細胞（OHC)の生存時間と相関される。KCNQ抑制はカリウムのホメオスタシスを変化させ、最終的に外有毛細胞の退化が結果として生じる。したがって、ＫＣＮＱモジュレータを用いる内耳の処置は、いくつかの活性化因子の場合、本明細書で開示された実施形態の範囲は、前庭構造と内耳構造両方において、感覚有毛細胞機能の維持のためには、有用であることが考慮される。
P2Xモジュレータ
P2Xモジュレータチャネル機能は、使用のために実施形態の範囲内も考慮される。例えば、蝸牛炎症や騒音性難聴などの内耳障害においてである。P2Xチャネルは、アデノシン三リン酸塩によって開閉し、広い組織の区域に存在しており、末梢と中枢神経細胞の伝達においてなめらかな筋肉収縮と炎症の役割を果たすと思われた。プリンヌクオシドは蝸牛疾患の中において役割を果たすと考えられる。ここでは、アデノシン三リン酸塩は、Ｐ２Ｘレセプターの活性化によって、アポトーシスとネクローシスを介し、細胞傷害の役割を果たす。例えば、アデノ三リン酸塩を伴う外リンパスペースの慢性的パーフュージョンは、鼓室階では線維組織と新骨形成（neoosterogenesis）の増殖を引き起こす。さらに、ノイズ露出と低酸素は、内リンパと外リンパのコンパートメント（comparments)で、アデノ三リン酸濃縮を著しく上昇（elevantion)する引き起こす。そのため、細胞の順応性のある反応は損傷を意味する可能性がある。
したがって、一つの実施形態においては、聴覚と均衡障害を含む、内耳と前庭障害の処置でP2Xモジュレータを用いる。P2XチャンネルまでのアンタゴニストとアゴニストはBzATP、TNP-ATP、α,β-meATP、A-317491、PPADS、NF279、meSuramin、Reactive Blue II、RO-1、アダマンタンアミド、RO-3、4,5-diarylimidazolinesを含む。
中枢神経系調節剤
ある例においては、免疫調節剤及び/又は、耳圧モジュレータは中枢神経系の活性を調節する。
抗コリン薬
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態においては、中枢神経系で神経伝達物質アセチルコリンの放出を制御する薬剤の使用を含む。抗コリン薬は、中枢神経系と末梢神経系でアセチルコリンをブロックする物質である。それらは、均衡障害を前庭小脳経路の中で、伝達を制御することによって処置し、それによって、運動トランスを増加させる。
いくつかの実施形態においては、抗コリン作用薬はグリコピロレート、ホマトロピン、スコポラミン又はアトロピンである。いくつかの実施形態においては、抗コリン薬は、グリコピロレートである。いくつかの実施形態においては、抗コリン薬は、ホマトロピンである。いくつかの実施形態においては、抗コリン薬は、スコポラミンである。いくつかの実施形態においては、抗コリン薬は、アトロピンである。
抗ヒスタミン剤
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態においては、中枢神経系で神経伝達物質の作用をブロックする薬の使用を含む。ヒスタミン剤は、中枢神経系の中で神経伝達物質である。したがって、いくつかの実施形態においては、ヒスタミン受容体を調節する薬の使用を含む。（例えば、H1受容体、H2受容体及び/又はH3受容体）いくつかの実施形態においては、抗ヒスタミン剤は本明細に記載されている。
カルシウムチャネル遮断薬
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態においては、 Ca+チャネルをブロックまたは拮抗する薬の使用を含む。カルシウムチャネルは、神経細胞の（いくつかの細胞の中で）細胞膜を膜内在性蛋白質によって形成されるチャネルである。これらのチャネルは、Ca+を神経細胞の細胞膜を通って伝達する。神経細胞の中では、Ca2+の流動は部分的に活動電位を作成し、増殖させる責任がある。それは、ある神経伝達物質の放出についても責任を果たすことができる。
いくつかの実施形態においては、カルシウムチャネルアンタゴニストは、シンナリジン、フルナリジン、又はニモジピンである。いくつかの実施形態においては、カルシウムチャネルアンタゴニストは、シンナリジンである。いくつかの実施形態においては、カルシウムチャネルアンタゴニストは、フルナリジンである。いくつかの実施形態においては、カルシウムチャネルアンタゴニストは、ニモジピンである。いくつかのカルシウムチャネル遮断薬は、ベラパミル、ジルチアゼム、ωコノトキシン、GVIA、アムロジピン、フェロジピン、ラシジピン、ミベフラジル、NPPB(5-ニトロ-2-(3-フェニルプロピルアミノ)安息香酸）、フルナリジン及び/又はそれらの組合せを含む。
GABA受容体モジュレータ
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態においては、中枢神経系の中でGABA受容体の作用を調節する薬の使用を含む。GABA又は、γ-アミノ酪酸は、中枢神経系の中で抑制性神経伝導物質である。それは、双方ともシナプス前性とシナプス後性の神経細胞においてのプロセスの抑制性シナプスで作用する。GABAの受容体との結合（GABAA受容体、GABAB受容体、GABAC受容体）は、イオンチャネルの開口、Cl‐の神経細胞から細胞及び/または、Ｋ＋の流れをもたらす。この結果は、神経細胞の過分極である。したがって、いくつかの実施形態においては、GABA受容体の感度を増加又は減少させるか又は、GABAを模倣することによって、GABA受容体を活性化する薬剤の使用を含む。
治療薬のベンゾジアゼピン分類は、GABA受容体のアゴニストである。ベンゾジアゼピンがGABAA受容体と結合するとき、GABAの受容体の親和性を増加させる立体構造変化を引き起こす。ＧＡＢＡの結合の増加という結果は、神経細胞開口でのCl‐チャネルにおいて発生頻度の増加である。これは、神経膜の過分極を引き起こす。いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンは、アルブラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、イダゾラム（idazolam）、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム又はこれらの組合せから成るこのグループから選択される。いくつかの実施形態において、ベンゾジアピンはクロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、又はこれらの組み合わせである。 いくつかの実施形態において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。
いくつかの実施形態において、GABA受容体モジュレータは、ループ利尿剤である。 いくつかの実施形態において、ループ利尿剤は、フロセミド、 ブメタニド、又はエタクリン酸である。いくつかの実施形態において、ループ利尿剤はフロセミドである。 いくつかの実施形態において、ループ利尿剤はブメタニドである。いくつかの実施形態において、ループ利尿剤はエタクリン酸である。例えば、フロセミドは、GABAA 受容体と結合し、α6受容体、 β2受容体 とγ2受容体のGABA-誘発流は、可逆的にアンタゴナイズする。ほんの一例として、有用なループ利尿剤としては、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、GABA受容体のモジュレータは、一つのGABAアナログである。GABAアナログはGABAを模倣する。従って、GABAアナログがGABA受容体と結合するとき、受容体はまるであたかもGABAが受容体に結合し、そして受容体が活性化されたように作用する。いくつかの実施形態において、GABAアナログは、ガバペンチン、プレガバリン、ムシモール、またはバクロフェンである。いくつかの実施形態において、GABAアナログはガバペンチンである。いくつかの実施形態において、GABAアナログはプレガバリンである。いくつかの実施形態において、GABAアナログはムシモールである。いくつかの実施形態において、GABAアナログはバクロフェンである。バクロフェンは、GABAB受容体に結合し、活性化させるGABAのアナログである。ムシモールは、GABAのアナログでもある。ムシモールは、GABAA受容体を刺激する。
神経伝達物質再取り込みインヒビター
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態は、中枢神経系の中で、神経伝達物質の再取り込みを阻害する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、神経伝達物質再取り込みモジュレータは、神経伝達物質再取り込みターゲット、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性又は競合的なアンタゴニスト、アロステリックなアンタゴニスト、及び/又はオルソステリックなアンタゴニストのアンタゴニストである。神経伝達物質再取り込みインヒビターは、中枢神経系のシナプス前細胞への神経伝達物質の再取り込みを阻害する。これは、中枢神経系のシナプス後細胞を刺激するために利用される神経伝達物質の濃度を増加させる。
いくつかの実施形態において、神経伝達物質再取り込みインヒビターは、三環系抗うつ薬である。三環系抗うつ薬は、神経伝達物質シナプス前細胞によってノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害することにより働く。シナプス後受容体と結合するために利用されるセロトニン及び/又はノルエピネフリンのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、三環系抗うつ薬は、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、又はトリミプラミンである。いくつかの実施形態において、三環系抗うつ薬はアミトリプチリンである。いくつかの実施形態において、三環系抗うつ薬はノルトリプチリンである。いくつかの実施形態において、三環系抗うつ薬はトリミプラミンである。
いくつかの実施形態において、神経伝達物質再取り込みインヒビターは、選択的セロトニン再取り込みインヒビターである。セロトニンの再取り込みをシナプス前細胞へ阻害するために、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、細胞外のセロトニンのレベルを増加させる。シナプス後受容体を結合するために利用されるセロトニンのレベルを増加させる。選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、内耳の内で新しい神経細胞の成長を刺激すると仮定される。いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、フルオキセチン、 パロキセチン、又はセルトラリンである。いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、フルオキセチンである。いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターはパロキセチンである。いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、セルトラリンである。
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態は、ニューロキニン受容体を拮抗する薬剤の使用を含む。少なくとも３つのニューロキニン受容体があり、それらは、NK1、NK2とNK3である。ある実施形態では、結合リガンド（例えば、タキキニンペプチド、サブスタンスP、ニューロキニンA、そしてニューロキニンB）とニューロキニン受容体との結合が、ホスホリパーゼCの活性化を誘発する。ホスホリパーゼCの活性化は、イノシトール三リン酸を生成する。いくつかの実施形態において、ニューロキニン受容体はNK1受容体、NK2受容体、NK3受容体、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ニューロキニン受容体はNK1受容体である。いくつかの実施形態において、NK1受容体のアンタゴニストは、ベスチピタント（vestipitant）である。
いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、ニューロキニン受容体アンタゴニストと組み合わされて投与される。いくつかの実施形態において、選択的セロトニン再取り込みインヒビターは、パロキセチン及びニューロキニン受容体は、NK1である。いくつかの実施形態において、NK1受容体アンタゴニストは、ベスチピタント（vestipitan）である。ある実施形態では、ベスチピタント（vestipitant）とパロキセチンの同時投与は、及び/又は耳鳴の症状を処置する。
局所麻酔薬
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態は、例えば、Na+チャネルを細胞膜の中で遮断することによって、神経細胞の再分極と脱分極においての比率を減少させる薬剤の使用を含む。
いくつかの実施形態において、中枢神経系モジュレータは、局所麻酔薬である。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、カルチカイン、シンコカイン、シクロメチイン、リドカイン、プリロカイン、プロキカイン（propxycaine）、プロパラカイン、テトラカイン、トカイニド、及びトリメカインからなるグループから選択される。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬は、リドカインである。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬は、トカイニドである。
ナトリウムチャネル遮断薬
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態は、ナトリウムイオンチャネルを遮断及び拮抗する薬剤の使用を含む。ナトリウムチャネルとは、内在性膜蛋白質によって、神経細胞の細胞膜を（他の細胞において) 生成するチャネルである。これらのチャネルは、細胞プラズマ膜を通ってナトリウムイオンを伝達する。神経細胞では、ナトリウムイオンの流れは、神経細胞の電位作用を作成し、増殖する部分的に責任を果たす。
いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェニテイン（phenytein）、バルプロ酸 、又はバルプロ酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、カルバマゼピンである。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、オクスカルバゼピンである。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェイテイン（phenytein）である。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬はバルプロ酸である。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネル遮断薬は、バルプロ酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態において、ナトリウムイオンチャネル遮断薬は、ビンポセチン((3a,16α)-エブルナメニン-14-カルボン酸エチルエステル;シパトリギン（2-(4-メチルピペラジニン-1-イル)-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-ピリミジン-4-アミン）;アミロリド（3,5-ジアミノ-N-(アミノイミノメチル)-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩）;カルバマゼピン（5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボキサミド）;TTX（オクタヒドロ-12-(ヒドロキシメチル)-2-イミノ-5,9:7,10a-ジメタンo-10aH-[1,3]ジオキソシノ[6,5-d]ピリミジン-4,7,10,11,12-ペンタオール); RS100642(1-(2,6-ジメチル-フェノキシ-2-エチルアミノプロパン塩酸塩);メキシレチン(1-(2,6-ジメチルフェノキシ)-2-アミノプロパン塩酸塩);QX-314 (N-(2,6-ジメチルフェニルカルバモイルメチル)トリエチルアンモニウムブロミド); フェニトイン(5,5-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン);ラモトリギン(6-(2,3-ジクロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3,5-ジアミン);4030W92(2,4-ジアミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-フルオロメチルピリミジン); BW1003C87(5-(2,3,5-トリクロロフェノキシ)ピリミジン-2,4- 1.1 エタンスルホナート);QX-222(2-[(2,6-ジメチルフェニル)アミノ]-N,N,N-トリメチル-2-オキソエタニミニウム（niminium）クロライド);アンブロキソール (トランス-4-[[(2-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)メチル]アミノ]シクロ ヘキサノール 塩酸塩);R56865(N-[1-(4-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]-4-ピペリジニル-N-メチル-2-ベンゾ-チアゾールアミン);ルベルゾール;アジュマリン((17R、21アルファ)-アジュマラン-17,21-ジーオル);プロカインアミド(4-アミノ-N-(2-ジエチルアミノエチル)ベンザミド塩酸塩);フレカイニド;リルゾール（riluzoleor）; 又はそれらの組合わせである。
いくつかの実施形態において、例えば、細胞膜の中のナトリウムチャネルを遮断することによって、神経細胞の減極及び再分極の比率を減少させる薬剤は、局所麻酔薬を含む。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬は、ベンゾカイン、カルチカイン、シンコカイン、シクロメチカイン、リドカイン、プリロカイン、プロキンカイン、プロパラカイン、テトラカイン、トカイニド及びトリメカインからなるグループから選択される。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬はリドカインである。いくつかの実施形態において、局所麻酔薬は、トカイニドである。
サイロトロピン放出ホルモン
中枢神経系の活性の局所的調整を通って、前庭障害及び/又は耳鳴を含む、耳の障害を回復させる薬は、本明細書で開示される製剤とともに使用することを考慮される。したがって、いくつかの実施形態は 神経伝達物質を調節する薬剤の使用を含む。サイロトロピン放出ホルモンは、神経細胞のグルタミン酸塩誘発興奮を阻害する神経伝達物質である。いくつかの実施形態において、中枢神経系モジュレータは、サイロトロピン放出ホルモンである。
抗菌剤
例えば耳の炎症性疾患又は耳の癌といった耳疾患の処置に有用な任意の抗菌剤が、本明細書中に記載される製剤及び方法に使用するのに適している。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、及び／又は駆虫剤である。抗菌剤は、バクテリア、真菌、ウイルス、原虫、及び／又は 寄生虫を含む微生物を抑制又は死滅させるように作用する薬剤を含む。特定の抗菌剤は、特定の微生物と闘うために使用される。従って、一般の実践者は、どの抗菌剤が、識別された微生物又は表われる症状に依存して関連するか又は有用であるかを承知している。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、タンパク質、ペプチド、抗体、ＤＮＡ、炭水化物、無機分子、又は有機分子である。特定の実施形態において、抗菌剤は抗菌性小分子である。典型的には、抗菌性小分子は、比較的低分子量、例えば１０００より小さい、又は６００−７００より小さい、又は３００−７００の間の分子量である。
抗細菌剤としては、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダンマイシン（geldanmycin）、ハービマイシン、ロラカルベフ、 エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファキシチン、デフプロジル（defprozil）、セフロキシム、セフィキシム、セフジニルセフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシラン（ticarcillan）、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン（trovfloxacin）、マフェニド、プロントジル（prontosil）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファンイミリムド（sulfanimilimde）、スルフサラジン（sulfsalazine）、スルフイソキサゾール（sulfsioxazole）、トリメトプリム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、クイヌスプリスプチン（quinuspristin）／ダルホプリスチン、リファンピン、チニダゾール、ＡＬ‐１５４６９ａ（Ａｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＡＬ‐３８９０５（Ａｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及びそれらの組合せが挙げられる。
抗ウイルス剤としては、アシクロビル、ファムシクロビル及びバラシクロビルが挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、アバカビル、アシクロビル、アデホビル（adfovir）、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール（arbidol）、アタザナビル、アルチプラ（artipla）、ブリブジン、シドホビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ホミビルセン（fomvirsen）、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン（idoxuridine）、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼインヒビター、インターフェロン（インターフェロン タイプＩＩＩ、インターフェロン タイプＩＩ、インターフェロン タイプＩを含む）、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド（loviride）、ＭＫ‐０５１８、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（nexavir）、ヌクレオチドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン（viramidine）、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、及びそれらの組合せが挙げられる。
抗真菌剤としては、アムロルフィン（amrolfine）、ウテナフィン（utenafine）、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ニッコーマイシンＺ、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンホテリシンＢ、リポソームニスタチン（liposomal nystastin）、ピマリシン、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレネート（undecylenate）、クリオキノール、及びそれらの組合せが挙げられる。
駆虫剤としては、アミトラズ（amitraz）、アモスカネート（amoscanate）、エバーメクチン、カルバドクス、ジエチルカルバマジン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、イベルメクチン、マクロフィラリサイド（macrofilaricide）、マラチオン、マイタバン（mitaban）、オキサムニキン、ペルメトリン、プラジカンテル、プランテルパモエート（prantel pamoate）、セラメクチン（selamectin）、スチボグルコン酸ナトリウム、チアベンダゾール、及びそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態において、耳の耳疾患を治療する非経口（ｐａｒｅｎｔ）抗菌剤の能力を保持する上記で挙げられた抗菌剤の薬学的に活性な代謝物、塩、多形、プロドラッグ、アナログ、及び誘導体もまた、本明細書中に記載される製剤において有用である。
フリーラジカルモジュレータ
いくつかの例において、免疫調節剤及び／又は耳圧力モジュレータ（ａｕｒａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）は、フリーラジカル又はミトコンドリアの機能障害によって、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する。
抗酸化物質
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、フリーラジカルによってもたらされる損傷を予防及び／又は改善する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、フリーラジカルによってもたらされる損傷を予防及び／又は改善する薬剤は、抗酸化剤である。
本明細書中に記載されるような抗酸化剤もまた、活性酸素種の予防、毒性生成物の中和又はアポトーシス経路の封鎖を介する耳毒性剤に対する保護剤として有用である。抗酸化剤の代表的な例であるリスベラトロール（3,5,4'-トリヒドロキシスチルベン）は、様々な経路を通してその効果を及ぼし、その効果は、スーパーオキシドを、フリーラジカル連鎖反応を抑制するH2O2 へ変換するMnSODの抑制を含む。さらに、リスベラトロールは、神経細胞機能障害及び神経細胞死を予防することに関係してきた。他の抗酸化剤としては、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、グルタチオン、リポ酸、アルファリポ酸、尿酸、カロテン、ユビキノール、メラトニン、トコトリエノール、セレン、フラボノイド、ポリフェノール、リコピン、ルテイン、リグナン、ブチルヒドロキシトルエン、コエンザイムＱ１０、サリチレート、又はそれらの組合せが挙げられる。
特定の実施形態において、ニトロンは、抗酸化剤を用いて相乗的に作用する。特定の実施形態において、ニトロンはフリーラジカルをトラップする。いくつかの実施形態において、ニトロン（例えばアルファ-フェニル-テルト-ブチルニトロン（ＰＢＮ）、アロプリノール（allpurinol））は、抗酸化剤と同時投与される。特定の実施形態において、抗酸化剤と同時投与されるニトロンは、音響ノイズ誘発性急性難聴を処置する。
いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、N-アセチルシスタチン、ビタミンＥ（トコフェロール及びトコトリエノール）、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ルテイン、セレングルタチオン（selenium glutathione）、メラトニン、ポリフェノール、カロテノイド（例えばリコピン、カロテン）、コエンザイムＱ−１０、エブセレン（2-フェニル-1、2-ベンズイソセレナゾール-3(2H)-オン（ＰＺ ５１又はＤＲ３３０５とも呼ばれる）、L-メチオニン、アズレニルニトロン（azulenyl nitrones）（例えばスチルバズウレニルニトロン（stilbazulenyl nitrone））、L-(+)-エルゴチオネイン（(S)-a-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-N,N,N-トリメチル-2-チオキソ-1H-イミダゾール4-エタンアミニウム内塩）、コーヒー酸フェニルエステル（ＣＡＰＥ）、ジメチルチオウレア、ジメチルスルホキシド、ディスフェントンナトリウム（disufenton sodium）（ＮＸＹ‐０５９、4-[(Z)-(テルト-ブチル-オキシドアザニウムイリデン（oxidoazaniumylidene)メチル]ベンゼン-1、3-ジスルホネート)二ナトリウム）、ペントキシフィリン、ＭＣＩ‐１８６（3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリジン-5-オン)、アンブロキソール(トランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン-HCl、Ｕ‐８３８３６Ｅ((−)-2-((4-(2,6-ジ-1-ピロリジニル-4-ピリミジニル)-1-ピペルザイニル（piperzainyl）)メチル)-3、4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-オール・2HCl)、ＭＩＴＯＱ（mitoquinone mesylate、アンチポディーン・ファーマシューティカルズ社）、イデベノン(2-(10-ヒドロキシデシル)-5,6-ジメトシキ-3-メチル-シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン)、(+)-シアニダノール-3、又はそれらの組合せである。
グルタメート受容体モジュレータ
フリーラジカルの生成を調節する及び／又はミトコンドリアへの損傷を抑制する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、グルタメート受容体を調節する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、グルタメート受容体はＡＭＴＰ受容体、ＮＭＤＡ受容体及び／又はグループＩＩ又はＩＩＩ ｍＧｌｕ受容体である。いくつかの実施形態において、グルタメート受容体モジュレータは、本明細書中に記載されるようなものである。
鉄キレート剤
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、フリーラジカルによってもたらされる損傷を予防及び／又は改善する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、フリーラジカルによってもたらされる損傷を予防及び／又は改善する薬剤は、鉄キレート剤である。鉄キレート剤であるデフェロキサミンは、デフェロキサミンがネオマイシンと同時投与されるとき、ネオマイシンを用いた処置に起因する耳への耳毒性損傷を予防する。
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤は、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、ヒドロキシベンジルエチレンジアミン、フラレノール−１（ｆｕｌｌｅｒｅｎｏｌ‐１）、ピロリジンジチオカルバメート、デスフェラール、Ｖｋ‐２８（5-[4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジン-1-イルメチル]-キノリン-8-オール）、クリオキノール、エキノクロム、ＰＩＨ（ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン）、デフェラシロクス、ＨＢＥＤ（N,N'-ビス (2-ヒドロキシベンジル) エチレンジアミン-N,N'-二酢酸)、ＳＩＨ（サリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン）、デフェリプロン、Ｌ１（1,2-ジメチル-3-ヒドロキシ- 4-ピリドン）、コウジ酸（5-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-4-ピロン）、デフェロキサミン、2,3-ジヒドロキシ安息香酸、又はそれらの組合せである。
ミトコンドリアモジュレータ
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、ミトコンドリアの活性を調節する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、ミトコンドリアの活性を調節する薬剤は、アセチルカルニチン、リポ酸、又はそれらの組合せである。
一酸化窒素シンターゼモジュレータ
内耳の毛が、損なわれる、発育阻害される、機能不全となる、損傷する、脆弱となる、又は失うことに起因する難聴又は聴覚の悪化を処置又は改善するための薬剤が、本明細書中に開示される組成物を用いる使用のために考慮される。一酸化窒素（NO）は、神経伝達物質である。一酸化窒素は、アルギニン及び酸素からの複数の酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によって合成される。一酸化窒素はまた、無機硝酸塩の減少に由来する。特定の例において、一酸化窒素は、血管拡張を誘発し、それにより血流量を増加させる。特定の例において、一酸化窒素は、蝸牛の血流量を増加させる。特定の例において、一酸化窒素は、血管壁を損傷させる。特定の例において、一酸化窒素は、蝸牛における血管のタンパク質漏出を改善する。特定の例において、一酸化窒素は、有毛細胞の感受性を増加させる。特定の例において、一酸化窒素は、スーパーオキシドと反応してフリーラジカルペルオキシナイトライトを形成する。従って、いくつかの実施形態は、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）を調節する薬剤の使用を包含する。
いくつかの実施形態において、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼを調節する薬剤は、一酸化窒素又は一酸化窒素シンターゼのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼのアンタゴニストは、アミノグアニジン、1-アミノ-2-ヒドロキシグアニジン p-トルエンスルフェイト、ＧＥＤ（グアニジノエチルジスルフィド）、ブロモクリプチンメシレート、デキサメタゾン、ＳＤＭＡ（対称性 NG、NG-ジメチル-L-アルギニン）、ＡＤＭＡ（非対称性NG、NG-ジメチル-L-アルギニン）、Ｌ‐ＮＭＭＡ（NG-モノメチル-L-アルギニン)、Ｌ‐ＮＭＥＡ（NG-モノエチル-L-アルギニン）、Ｄ−ＭＭＡ（NG-モノメチル-D-アルギニン）、Ｌ‐ＮＩＬ（N6-(1-イミノエチル)-L-リジン酸ハイドロクロライド）、Ｌ‐ＮＮＡ（NG-ニトロ-L-アルギニン）、Ｌ‐ＮＰＡ（NG-プロピル-L-アルギニン）、Ｌ‐ＮＡＭＥ（NG-ニトロ-L-アルギニンメチルエステルジヒドロクロライド）、Ｌ‐ＶＮＩＯ（N5-(1-イミノ-3-ブテニル)-l-オルニチン）、ジフェニレンヨードニウムクロライド、2-エチル-2-チオプセウドウレア、ハロペリドール、Ｌ‐ＮＩＯ（L-N5-(1-イミノエチル)オルニチン）、ＭＥＧ（メチルエクゴニジン）、ＳＭＴ（S-メチルイソチオウレアスルフェート）、ＳＭＴＣ（S-メチル-L-チオシトルリン）、7-Ni (7-ニトロインダゾール)、ｎＮＯＳインヒビターＩ（(4S)-N-(4-アミノ-5[アミノエチル]アミノペンチル)-N'-ニトログアニジン）、1,3-PBITU (S,S'-1,3-フェニレン-ビス(1,2-エタンジイル)-ビス-イソチオウレア)、L-チオシトルリン、TRIM (1-(2-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール)、MTR-105 (S-エチルイソチウロニウムジエチルホスフェート)、BBS-1、BBS-2、ONO-1714 ((1S,5S,6R,7R)-7クロロ-3-アミノ-5メチル-2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンハイドロクロライド)、GW273629 (3-[[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]スルホニル]-L-アラニン)、GW 274150 ((S)-2-アミノ-(1-イミノエチルアミノ)-5-チオヘプタン酸)、PPA250 (3-(2,4-ジフロロフェニル)-6-{2-[4-(1H-イミダゾル-1-イルメチル) フェノキシ]エトキシ}-2-フェニルピリジン)、AR-R17477 ([N-(4-(2-((3-クロロフェニルメチル)アミノ)エチル)フェニル)-2-チオフェンカルボキシアミジンジヒドロクロライド)、AR-R18512 (N(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-チオフェンカルボキシアミジン)、スピロキナゾロン（spiroquinazolone）、1400W (N-[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]-エタンイミドアミドジヒドロクロライド)、又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼを調節する薬剤は、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼのアゴニストであるか、或いは一酸化窒素のドナーである。いくつかの実施形態において、一酸化窒素及び／又は一酸化窒素シンターゼのアゴニスト、又は一酸化窒素のドナーは、S-NC (S-ニトロソシステイン)、NTG (ニトログリセリン)、SNP (ニトロプルシドナトリウム)、タプシガルジン、血管内皮増殖因子（VEGF）、ブラジキニン、ATP、スフィンゴシン-1-ホスフェート、エストロゲン、アンジオポエチン、アセチルコリン、SIN-1 (3-モルホリノシドノンイミン)、GEA 3162 (1,2,3,4-オキサトリアゾリウム、 5-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-,クロライド)、GEA 3175 (3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-5-[[4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ]-)ヒドロキシド)、GEA 5024 (1,2,3,4-オキサトリアゾリウム、5-アミノ-3-(30クロロ-2-メチル-フェニル)クロライド)、GEA 5538 (,2,3,4-オキサトリアゾリウム、3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-5-[[[シアノメチルアミノ]カルボニル]アミノ]-ヒドロキシド内塩)、SNAP (S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン)、モルシドミン、CNO-4 (1-[(4',5'-ビス(カルボキシメトキシ)-2'-ニトロフェニル)メトキシ]-2-オキソ-3,3-ジエチル-1-トリアゼン二カリウム塩)、CNO-5 ([1-(4',5'-ビス(カルボキシメトキシ)-2'-ニトロフェニル)メトキシ]-2-オキソ-3,3-ジエチル-1-トリアジンジアセトキシメチルエステル)、DEA/NO、IPA/NO、SPER/NO、SULFI/NO、OXI/NO、DETA/NO、又はそれらの組合せである。
サーチュインモジュレータ
サーチュイン（或いはSir2タンパク質）は、ヒストンデアセチラーゼ (HDACs)のクラスＩＩＩを備える。サーチュインは、タンパク質デアセチラーゼとして分類されるものの、モノ-ADP-リボシルトランスフェラーゼとして機能するものもある。各サーチュインタンパク質は、相同性の２５０アミノ酸のコアシーケンスを有する。このシーケンスは、複数の種に亘って高度に保存されている。さらに、タンパク質の脱アセチル化を触媒するために、各サーチュインは、共同因子としてNAD+ を必要とする。ファミリーの７つのメンバー、Sirt1、Sirt2、Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6、及びSirt7が存在する。Sirt1 及び Sirt3 は、タンパク質デアセチラーゼである。Sirt2 は有糸***に関与する。
Sirt1のアゴニズムは、カロリー制限を経験する被験体において以前に確認されてきた複数の効果を生み出す。これらの効果としては、グルコースレベルの減少及びインスリン感受性の改善、ミトコンドリアの活性の増加、及び脂肪症の減少（PPAR-γのSirt1 媒介性抑圧による）が挙げられるが、これらに限定されない。糖尿病及びアテローム性動脈硬化は、老人性難聴の発生及び進行に寄与する両方の因子であるので、グルコースレベル及び脂肪症の減少は、老人性難聴の改善に貢献する。
Sirt1 は、アポトーシス促進遺伝子p53 及び Ku-70を脱アセチル化することによって、アポトーシスを予防することができる。Sirt1のための追加の基質としては、転写因子NFκB、Fox01、Fox03a、Fox04、Fox05、転写抑制因子Hic1、及びPgc-1αが挙げられるが、これらに限定されない。ここでPgc-1αは、他の細胞機能の間で、適応性熱産生、グルコース代謝物、及びトリグリセリド代謝物を調整する。Sirt3のアゴニズムは、呼吸の増加及び活性酸素種の産生の減少 (ROS)をもたらす。
サーチュインによる脱アセチル化の触媒は、NAD+ （ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド) 依存である。アセチル化されたタンパク質に結合するとすぐに、サーチュインは、ニコチンアミド及びADP-リボースの間のグリコシド結合を切断することによって、NAD+ を加水分解する。次いで、アセチル化されたタンパク質のアセチル基は、ADP-リボースに移される。ニコチンアミドの反応が完了するとき、脱アセチル化されたタンパク質、及び2'-O-アセチル-ADP-リボースが放出される。
複数の化合物が、タンパク質の、サーチュインに触媒される脱アセチル化を調節する。特定のポリフェノールの投与が、脱アセチル化反応のKm の減少をもたらす。このポリフェノールとしては、スチルベン、カルコン、フラボン、イソフラボン、フラバノン、アントシアニジン、カテキン等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、遊離ニコチンアミドが脱アセチル化反応を拮抗するので、サーチュインへのニコチンアミドの結合を抑制する化合物もまた、サーチュインの活性を刺激する。
サーチュインを刺激する薬剤であるリスベラトロール（トランス-3,5,4'-トリヒドロキシスチルベン）の投与は、アポトーシスを減少させる。この投与はまた、グルコースの取り込みを増加させ、これにより興奮毒性を改善する。さらに、リスベラトロールの投与は、活性酸素種 (ROS)のより低いレベルをもたらし、従って、虚血、興奮毒性、シスプラチン及びアミノグリコシドによって引き起こされる中毒性難聴、音響外傷及び老人性難聴によって引き起こされる損傷を改善する。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、スチルベンである。いくつかの実施形態において、スチルベンは、トランス-スチルベン、シス-スチルベン、リスベラトロール、ピセタノール、ラポンチン（rhapontin）、デオキシラポンチン（deoxyrhapontin）、ブテイン又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、スチルベンはリスベラトロールである。いくつかの実施形態において、スチルベンは、リスベラトロールのアナログである。いくつかの実施形態において、リスベラトロールのアナログは、SRT-501 (RM-1821)である。リスベラトロールの追加のアナログのために、米国特許出願2006/0276393号公報を参照。これは本開示のために参照として本明細書中に組み込まれる。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、カルコンである。いくつかの実施形態において、カルコンは、カルコン（ｃｈａｌｃｏｎ）、イソリクオイルチゲン（isoliquirtigen）、ブテイン、4,2',4'-トリヒドロキシカルコン、3,4,2',4',6'-ペンタヒドロキシカルコン、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、フラボンである。いくつかの実施形態において、フラボンは、フラボン、モリン、フィセチン、ルテオリン、ケルセチン、ケンフェロール、アピゲニン、ゴシペチン（gossypetin）、ミリセチン、6-ヒドロキシアピゲニン、5-ヒドロキシフラボン、5,7,3',4',5'-ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3',4',5'-ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3',4'-テトラヒドロキシフラボン、7,3',4',5'-テトラヒドロキシフラボン、3,6,2',4'-テトラヒドロキシフラボン、7,4'-ジヒドロキシフラボン、7,8,3',4'-テトラヒドロキシフラボン、3,6,2',3'-テトラヒドロキシフラボン、4'-ヒドロキシフラボン、5-ヒドロキシフラボン、5,4'-ジヒドロキシフラボン、5,7-ジヒドロキシフラボン、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、イソフラボンである。いくつかの実施形態において、イソフラボンは、ダイゼイン、ゲニステイン、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、フラバノンである。いくつかの実施形態において、フラバノンは、ナリンゲニン、フラバノン、3,5,7,3',4'-ペンタヒドロキシフラバノン、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、アントシアニジンである。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、ペラルゴニジンクロライド、シアニジンクロライド、デルフィニジンクロライド、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、カテキンである。いくつかの実施形態において、カテキンは、(−)-エピカテキン(ヒドロキシ基の部位: 3,5,7,3',4')、(−)-カテキン(ヒドロキシ基の部位: 3,5,7,3',4')、(−)-ガロカテキン(ヒドロキシ基の部位: 3,5,7,3',4',5')、(+)-カテキン(ヒドロキシ基の部位: 3,5,7,3',4')、(+)-エピカテキン(ヒドロキシ基の部位: 3,5,7,3',4')、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、ジピリダモール、ZM 336372 (3-(ジメチルアミノ)-N-[3-[(4-ヒドロキシベンゾイル)-アミノ]-4-メチルフェニル]ベンズアミド)、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアヤレチン酸、エスクレチン（esculetin）、SRT-1720 (Ｓｉｒｔｒｉｓ)、 SRT-1460 (Ｓｉｒｔｒｉｓ)、 SRT-2183 (Ｓｉｒｔｒｉｓ)、又はそれらの組合せである。
フリーラジカルによる又はミトコンドリアの機能障害による、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を、軽減し、予防し、逆転し、又は改善する薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する１もしくはそれ以上の薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、サーチュインによって触媒される脱アセチル化反応を調節する薬剤は、ニコチンアミド結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチンアミド結合アンタゴニストは、イソニコチンアミド又はイソニコチンアミドのアナログである。いくつかの実施形態において、イソニコチンアミドのアナログは、β-1'-5-メチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボース、β-D-1'-5-メチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボフラノシド、β-1'-4,5-ジメチル-ニコチンアミド-2'-de-オキシリボース、又はβ-D-1'-4、5-ジメチル-ニコチンアミド-2'-デオキシリボフラノシドである。イソニコチンアミドの追加のアナログに関して、米国特許第５，９８５，８４８号、６，０６６，７２２号、６，２２８，８４７号、６，４９２，３４７号、６，８０３，４５５号、及び米国特許公開公報第２００１／００１９８２３号、第２００２／００６１８９８号、第２００２／０１３２７８３号、第２００３／０１４９２６１号、第２００３／０２２９０３３号、２００３／００９６８３０号、第２００４／００５３９４４号、第２００４／０１１０７７２号、及び２００４／０１８１０６３号を参照。これらは本開示のために参照として本明細書中に組み込まれる。
イオンチャネルモジュレータ
カリウムイオンチャネルモジュレータ
内耳の毛が、損なわれる、発育阻害される、機能不全となる、損傷する、脆弱となる、又は失うことに起因する難聴又は聴覚の悪化を処置又は改善するための薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、カリウムイオン濃度を調節する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、カリウムイオン濃度を調節する薬剤は、カリウムイオンチャネルのアゴニスト又はアンタゴニストである。カリウムイオンチャネルは、細胞の中への或いは外へのカリウムイオンの流れを調整するチャネルである。蝸牛において、感覚細胞を通る伝達流は、カリウムイオンによって運搬され、内リンパ中のカリウムイオンの高濃度に依存する。カリウムチャネルタンパク質をコードする遺伝子の変異は、後天的及び先天的両方の難聴を生じさせる。
カリウムチャネルのＫＣＮＱファミリーは、蝸牛において見られる遅延整流性電位開口型カリウムチャネルのファミリーである。ＫＣＮＱ１サブユニットは、前庭暗細胞及び血管条の辺縁細胞におけるカリウムチャネルを形成する。これらのチャネルは、内リンパにおけるカリウムのレベルを調整する。ＫＣＮＱ４サブユニットは、有毛細胞を形成する。ノックアウトされたＫＣＮＱサブユニットをコードする遺伝子を有するマウスは、発育の間、難聴を示し、難聴は出生後４週間で始まる。
いくつかの実施形態において、カリウムチャネルを調節する薬剤は、カリウムチャネルのアゴニスト（例えばカリウムチャネル開口薬）である。いくつかの実施形態において、カリウムチャネルのアゴニストは、ニコランジル、ミノキシジル、レブクロマカリム、レマカリム、クロマカリム、L-735,334 (14-ヒドロキシ CAF-603オレイン酸)、レチガビン、フルピルチン、BMS-204352 (3S)-(+)-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)-2H-インドール-2-オン)、DMP-543 (10,10-ビス((2-フルオロ-4-ピリジニル)メチル)-9(10H)-アントラセノン)、又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、カリウムチャネルを調節する薬剤は、カリウムチャネルのアンタゴニスト（例えばカリウムチャネル遮断薬）である。いくつかの実施形態において、カリウムチャネルのアンタゴニストは、リノピルジン、XE991 (10,10-ビス(4-ピリジニルメチル)-9(10H)-アントラセノン)、4-AP (4-アミノピリジン)、3,4-DAP (3,4-ジアミノピリジン)、E-4031 (4'-[[1-[2-(6-メチル-2-ピリジル)エチル]-4-ピペリジニル]カルボニル]-メタンスルホンアニリド)、DIDS (4,4'-ジイソチオシアノスチルベン-2,2'-ジスルホン酸)、Way 123,398 (N-メチル-N-(2-(メチル(1-メチル-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)アミノ)エチル)-4-((メチルスルホニル)アミノ) ベンゼンスルホンアミドHCl)、CGS-12066A (7-トリフルオロメチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)ピロロ-[1,2-a]キノキサリン)、ドフェチリド、ソタロール、アパミン、アミオダロン、アジミリド、ブレチリウム、クロフィリウム、テジサミル、イブチリド、セマチリド、ニフェカラント、タムルストキシン（tamulustoxin）及びそれらの組合せである。
プリン受容体（Purigenic Receptor）モジュレータ
イオンチャネルを調節するための薬剤が、本明細書中に開示される製剤を用いる使用のために考慮される。従って、いくつかの実施形態が、イオン濃度を調節する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、イオン濃度を調節する薬剤は、プリン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストである。
プリン受容体は、細胞膜結合型受容体のファミリーである。ファミリーは、P2X、P2Y、及びP1受容体を含む。P2X受容体は、イオンチャネルを備える。ATPが受容体と結合するとき、チャネルは開放する。P2Y受容体は、Gタンパク質共役受容体を備える。これらの受容体に対するリガンドは、ATP、ADP、UTP、UDP、UDP-グルコースである。P1受容体は、Gタンパク質共役受容体を備える。これらの受容体に対するリガンドは、アデノシンである。プリン受容体は、耳のイオンホメオスタシスを調整する。例えば、内リンパは、通常の聴覚性伝達のために、高いカリウムイオン(K+)レベル、低いナトリウムイオン(Na+)レベル、及び低いカルシウムイオン(Ca2+)レベルを必要とする。
いくつかの実施形態において、プリン受容体のアゴニストは、ATP、ADP、UTP、UDP、UDP-グルコース、アデノシン、2-MeSATP、2-MeSADP、αβmeATP、dATPαS、ATPγS、Bz-ATP、MRS2703 (1-(3、4-ジメチルオキシフェニル)eth-1-イルホスフェート)によって遮断されるβ-リン酸基を備える2-MeSADP)、デヌホソル四ナトリウム（denufosol tetrasodium）、MRS2365 ([[(1R,2R,3S,4R,5S)-4-[6-アミノ-2-(メチルチオ)-9H-プリン-9 -イル]-2,3-ジヒドロキシビクロロ[3.1.0]hex-1-イル]メチル] 二リン酸モノエステル三ナトリウム)、MRS 2690 (二リン酸 1-a-D-グルコピラノシルエステル 2-[(4'-メチルチオ)ウリジン-5''-イル] エステル二ナトリウム塩)、PSB 0474 (3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-ウリジン-5'-ジホスフェート二ナトリウム塩)、又はそれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、プリン受容体のアンタゴニストは、A-317491 ((5-([(3-フェノキシベンジル)[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル]アミノ]カルボニル)-1,2,4-ベンゼントリカルボキシル酸))、RO-3 (Ｒｏｃｈｅ社)、スラミン、PPADS (ピリドキサールホスフェート-6-アゾフェニル-2',4'-ジスルホン酸)、PPNDS (ピリドキサール-5'-ホスフェート-6-(2'-ナフチルアゾ-6'-ニトロ-4',8' -ジスルホネート) 四ナトリウム塩)、DIDS、ピリドキサール-5-ホスフェート; 5-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾフロ- [3,2-e]-1、4-ジアゼピン-2-オン、チバクロンブルー、バシレンブルー（basilen blue）、イベルメクチン、A-438079 (3-[[5-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾル-1-イル]メチル]ピリジンハイドロクロライド)、A-740003 ((N-(1-{[(シアノイミノ)(5-キノリルアミノ) メチル]アミノ}-2,2-ジメチルプロピル)-2-(3,4-ジメトシキフェニル)アセトアミド)、NF449 (4,4',4'',4'''- (カルボニルビス(イミノ-5,1,3-ベンゼントリイルビス(カルボニルイミノ)))テトラキス-ベンゼン-1,3-ジスルホン酸)、NF110 (パラ-4,4',4'',4'''-(カルボニルビス(イミノ-5,1,3-ベンゼントリイルビス カルボニルイミノ)))テトラキス-ベンゼンスルホン酸)、MRS 2179 (2'-デオキシ-N6-メチルアデノシン 3',5'-ビスホスフェート四ナトリウム塩)、MRS 2211 (2-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)アゾ]-5-ヒドロキシ-6-メチル-3-[(ホスホノオキシ)メチル]-4-ピリジンカルボキシアルデヒド二ナトリウム塩)、MRS 2279 ((1R,2S,4S,5S)-4-[2-クロロ-6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-(ホスホノオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-メタノールジヒドロゲンホスフェートエステル二アンモニウム塩)、MRS 2500 四ナトリウム塩((1R,2S,4S,5S)-4-[2-ヨード-6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル]- 2-(ホスホノオキシ)ビシクロロ[3.1.0]ヘキサン-1-メタノールジヒドロゲンホスフェートエステル四アンモニウム塩)、NF157 (8,8'-[カルボニルビス[イミノ-3,1-フェニレンカルボニルイミノ(4-フルオロ-3,1-フェニレン)カルボニルイミノ]]ビス-1,3,5-ナフタレントリスルホン酸ヘキサナトリウム塩)、TNP-ATP、テトラメチルピラジン、Ip5I、βγ-カルボキシメチレンATP、βγ-クロロホスホメチレンATP、KN-62 (4-[(2S)-2-[(5-イソキノリルスルホニル)メチルアミノ]-3-オキソ- 3-(4-フェニル-1-ピペラジニル)プロピル] フェニル イソキノリンスルホン酸エステル)、NF023 (8,8'-[カルボニルビス(イミノ-3,1-フェニレンカルボニルイミノ)]ビス -1,3,5-ナフタレン-トリスルホン酸、へキサナトリウム塩)、NF279 (8,8'-[カルボニルビス(イミノ-4,1-フェニレンカルボニルイミノ-4,1- フェニレンカルボニルイミノ)]ビス-1,3,5-ナフタレントリスルホン酸へキサナトリウム塩)、スピノルフィン（spinorphin）、又はそれらの組合せである。
ＲＮＡｉ
いくつかの実施形態において、標的の抑制又は下方制御が望まれる場合（例えば、カリウムチャネルの成分をコードする遺伝子、プリン受容体をコードする遺伝子）、RNA干渉は、任意で活用される。いくつかの実施形態において、標的を抑制又は下方制御する薬剤は、siRNA分子である。特定の例において、siRNA分子は、本明細書に記載されるとおりである。
併用治療
特定の実施形態において、任意の耳用活性薬剤(例えば、免疫調節剤又は耳圧モジュレータ)が、本明細書中に記載される任意の他の１以上の耳用活性薬剤と併用して投与される。いくつかの実施形態において、耳用薬剤は、制吐薬剤とともに投与される(例えば、平衡障害が嘔気に付随して起こるとき)。いくつかの実施形態において、耳用薬剤は、１以上の耳保護剤（耳用保護剤）と併用して投与される(例えば、細胞傷害性薬剤の投与が中毒性難聴に付随して行われるとき)。特定の実施形態において、耳用薬剤は、例えば、制吐薬剤、抗菌剤、一酸化窒素シンターゼインヒビター、抗酸化剤、神経伝達物質再取り込みインヒビター、耳保護剤、ホメオスタシスモジュレータ(例えば、イオン／流体(例えば水) ホメオスタシスモジュレータ)等と併用して投与される。
制吐薬剤／中枢神経系薬剤
制吐薬剤は、本明細書中に開示される任意の耳用製剤と併用して、任意に使用される。制吐薬剤は、抗ヒスタミン剤及び中枢神経系薬剤を含み、これらは抗精神病薬剤、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン及びフェノチアジンを含む。他の制吐薬剤は、セロトニン受容体アンタゴニスト（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びそれらの組合せを含む。）、ドパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、プロペリドール（properidol）、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン及びそれらの組合せを含む。）、カンナビノイド（ドロナビノール、ナビロン、サチベックス（sativex）、及びそれらの組合せを含む。）、抗コリン薬（スコポラミンを含む。）、ステロイド（デキサメタゾンを含む。）、トリメトベンズアミン、エメトロール（emetrol）、プロポフォール、ムシモール、及びそれらの組合せを含む。
任意で、中枢神経系薬剤及びバルビツール酸は、嘔気及び自己免疫性耳疾患に伴う嘔吐症状の処置に有用である。使用時、適切なバルビツール酸及び／又は中枢神経系薬剤が選択され、起こり得る副作用なしで、中毒性難聴を含む特定の症状を軽減又は改善する。さらに、上記で論じられたように、内耳の正円窓膜への薬物のターゲティングは、起こり得る副作用及びこれらの薬物の全身投与によって引き起こされる毒性を減少させる。バルビツール酸は、中枢神経抑制薬として作用し、アロバルビタール、アルフェナール、アモバルビタール、アプロバルビタール、バルベキサクロン（barnexaclone）、バルビタール、ブラロバルビタール（brallobarbital）、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブタリロナール（butallylonal）、ブトバルビタール、コルバロール（corvalol）、クロチルバルビタール、シクロバルビタール、シクロパール（cyclopal）、エタロバルビタール、フェバルバメート、ヘプタバルビタール、ヘキセタール（hexethal）、ヘキソバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、メチルフェノバルビタール、ナルコバルビタール、ネアルバルビタール（nealbarbital）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、アプロバルビタール（probarbital）、プロパリロナール（propallylonal）、プロキシバルビタール（proxibarbital）、レポサール、セコバルビタール、シグモダール（sigmodal）、チオペンタールナトリウム、タルブタール、チアルバルビタール（thialbarbital）、チアミラール、チオバルビタール、チオブタバルビタール、ツイナール（tuinal）、バロファン（valofane）、ビンバルビタール、ビニルビタール、及びそれらの組合せを含む。
本明細書中に開示される耳用製剤と併用して任意に使用される他の中枢神経系薬剤は、ベンゾジアゼピン又はフェノチアジンを含む。有用なベンゾジアゼピンとしては、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、テルナゼパム（ternazepam）、トリアゾラム、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。フェノチアジンの例としては、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボプロマジン（levopromazine）、メトトリメプラマジン（methotrimepramazine）、メソリダジン、チオリダジン（thiroridazine）、フルフェナジン、ペルフェナジン、フルペンチキソール、トリフロペラジン、及びそれらの組合せが挙げられる。
抗ヒスタミン薬、又はヒスタミンアンタゴニストは、ヒスタミンの放出又は作用を抑制するように作用する。H1受容体を標的とする抗ヒスタミン薬は、AIED、他の自己免疫性疾患及び抗炎症性疾患に関連する嘔気ならびに嘔吐症状の軽減又は減少において有用である。従って、いくつかの実施形態が、ヒスタミン受容体 （例えば、H1 受容体、H2 受容体、及び／又はH3 受容体）を調節する薬剤の使用を包含する。
このような抗ヒスタミンとしては、メクリジン、ジフェンヒドラミン、ロラタジン及びクエチアピンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ヒスタミンとしては、メピラミン、ピペロキサン、アンタゾリン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、アリメマジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、オキサトミド、及びそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、メクリジンハイドロクロライドである。いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、プロメタジンハイドロクロライドである。いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、ジメンヒドリナートである。いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、ジフェンヒドラミンである。いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、シンナリジンである。いくつかの実施形態において、H1 受容体アンタゴニストは、パモ酸ヒドロキシジンである。
H3 受容体を標的とする抗ヒスタミンは、ベタヒスチンジヒドロクロライドであるがこれに限定されない。
抗菌剤
抗菌剤はまた、本明細書中に開示される製剤で有用であるように考慮される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は本明細書中に記載される。
コルチコステロイド
本明細書中に記載される任意の耳用製剤（例えば、本明細書中に記載される耳圧調節製剤、免疫調節剤）と併用した使用のために、自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患（AIEDを含む）の結果としての症状又は影響を、減少させる又は改善するコルチコステロイド薬剤が考慮される。このような自己免疫性応答は、メニエール病等の耳疾患をもたらす要因である。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、耳の神経細胞及び／又は有毛細胞の変性を調節し、そして内耳の毛が、損なわれる、発育阻害される、機能不全となる、損傷する、脆弱となる、又は失うことに起因する難聴又は聴覚の悪化を処置又は改善するための薬剤である。従って、いくつかの実施形態が、耳毒物から有毛細胞を保護する薬剤の使用を包含する。いくつかの実施形態において、耳毒物から有毛細胞を保護する薬剤は、コルチコステロイドである。このようなステロイドとしては、プレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、ベクロメタゾン、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト（fluazacort）、フルクロロニド（flucloronide）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン 25-ジエチルアミノ-アセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、及びそれらの組合せが挙げられる。特定の例において、トリアムシノロンアセトニド及びデキサメタゾンは、耳の有毛細胞を、酸化ストレスへの応答において内耳で産生される自然に発生する毒素4-ヒドロキシ-2、3-nonenal (HNE)によって引き起こされる損傷から保護する。
耳用保護剤
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の耳用製剤（例えば、耳の感覚細胞を調節する本明細書中に開示される薬剤製剤）は、さらに耳用保護剤を備え、この耳用保護剤は、本明細書中に記載されるような化学療法剤及び／又は抗生物質等の薬剤の毒性を減少させ、抑制し又は改善し、或いは、過度の騒音等といった他の環境因子の影響を減少させ、抑制し又は改善する。耳用保護剤の例としては、チオール及び／又はチオール誘導体及び／又はその薬学的に許容可能な塩又はその誘導体（例えばプロドラッグ）（例えば、D-メチオニン、L-メチオニン、エチオニン、ヒドロキシl メチオニン、メチオニノール、アミホスチン、メスナ（2-スルファニルエタンスルホン酸ナトリウム）、DメチオニンとLメチオニンの混合物、ノルメチオニン、ホモメチオニン、S-アデノシル-L-メチオニン)、ジエチルジチオカルバメート、エブセレン (2-フェニル-1,2-ベンズイソ セレナゾール-3(2H)-オン)、チオ硫酸ナトリウム、AM-111 (細胞透過性JNK インヒビター、 (Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ａｕｒｉｓ ＳＡＳ))、ロイコボリン、ロイコボリンカルシウム、デクスラゾキサン、ピラセタム、オキシラセタム、アニラセタム、プラミラセタム、フェニルピラセタム(カルフェドン)、エチラセタム、レベチラセタム、ネフィラセタム、ニコラセタム、ロルジラセタム、ネブラセタム、ファソラセタム、コルラセタム、ジミラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、ロリプラム及び／又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。耳用保護剤は、最大中毒量より高い用量での化学療法剤及び／又は抗生物質の投与を可能にする。さもなければ、化学療法剤及び／又は抗生物質は、中毒性難聴のため低用量で投与されるであろう。耳用保護剤単独で任意に投与される時、耳用保護剤はまた、難聴及びそれに伴う影響の一因となる環境因子の影響の改善、減少又は除去を可能にする。このそれに伴う影響としては、騒音性難聴及び耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される任意の製剤における耳用保護剤のモル量（耳毒性化学療法剤（例えばシスプラチン）及び／又は耳毒性抗生物質（例えばゲンタマイシン）に関するモル基準）は、約５：１から約２００：１、約５：１から約１００：１、又は約５：１から約２０：１の範囲内である。本明細書中に記載される任意の製剤における耳用保護剤の、耳毒性化学療法剤（例えばシスプラチン）及び／又は耳毒性抗生物質（例えばゲンタマイシン）に関するモル基準においての量は、約５０：１、約２０：１又は約１０：１である。耳の感覚細胞を調節する本明細書中に開示される薬剤製剤は、約10 mg/mLから約50 mg/mL、約20 mg/mLから約30 mg/mL、又は約25 mg/mL 以上の耳用保護剤を備える。
化学療法剤
化学療法剤はまた、本明細書中に記載される製剤を用いる使用のために考慮される。化学療法剤は、癌細胞又は微生物を死滅させることによって作用し、癌又は悪性細胞を標的とする抗悪性腫瘍薬を含み得る。いくつかの化学療法剤はまた、単独で或いは併用でのどちらかで耳毒性である。例えば、シスプラチンは、既知の蝸牛毒性薬剤である。しかしながら、抗酸化剤と併用したシスプラチンの使用は、保護的であり、化学療法剤の耳毒性の影響を減少させる。さらに、細胞障害性薬物の限局的な適用は、耳毒性の影響を減少させる。さもないと、その耳毒性の影響は、有効性を維持した低用量の使用、又は短期間での目的量の使用を介して、全身適用の間中生じ得る。従って、腫瘍増殖の治療過程を選択する一般の実践者は、耳毒性の影響を避ける又は減少させるために、耳毒性化合物を避ける又は組み合わせる知識、或いは量又は処置過程を変化させる知識を有している。
本明細書中に開示される製剤と併用して使用される化学療法剤としては、例えば、アドリアマイシン、イミダゾールカルボキサミド、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサンソロン（mitoxanthrone）、バルルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、タフルポシド（tafluposide）、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、ブレオマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、オールトランスレチノイン酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
ホメオスタシスモジュレータ
ホメオスタシスモジュレータは、本明細書中に記載される製剤で有用であると考慮される。ホメオスタシスモジュレータは、イオン及び流体（例えば水）ホメオスタシスモジュレータを含む。いくつかの例において、ホメオスタシスモジュレータは、本明細書中に記載されるNa/K-ATPase モジュレータ、ENaC モジュレータ、バソプレシン受容体モジュレータ、利尿剤、又はその同種のものを含む。
Na/K ATPase モジュレータ
Na/K-ATPase モジュレータは、本明細書中に開示される製剤を用いた使用のために考慮される。蝸牛のホメオスタシスは、内リンパの電解質組成物に依存する。この電解質組成物は、ATPaseを介するNa+ 及び K+ の活発な交換によって調整される。Na/K-ATPase モジュレータの例としては、ニモジピン（アデノシントリホスファターゼナトリウム‐カリウム刺激剤)、ウアバイン、及びフロセミドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に開示される製剤を用いた使用のために考慮された活性薬剤の例が、下記の（Ｔａｂｌｅ １）で示される。
本明細書中に開示される製剤を用いた使用のための活性薬剤（これらの活性薬剤の薬学的に許容可能な塩を含む）
装置
本明細書中に開示される医薬製剤の送達のための、或いは代替的に、本明細書中に開示される耳用製剤の機能の測定又は調査のための装置の使用もまた、本明細書中に考慮される。例えば、一つの実施形態において、ポンプ、浸透圧装置又は医薬製剤を機械的に送達する他の手段が、本明細書中に開示される医薬組成物の送達に使用される。リザーバー装置は、調合薬送達ユニットと共に任意に使用され、薬物送達ユニットと共に内部に、或いは耳の構造の外部のどちらかに存在する。
他の実施形態は、聴覚障害、平衡障害、又は他の耳の障害を監視又は調査するための機械的装置又は撮像装置の使用を意図する。例えば、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）装置は、実施形態内に明確に意図され、ここでＭＲＩ装置（例えば、３テスラＭＲＩ装置）は、メニエール病の進行の評価及び本明細書中に開示される医薬製剤を用いた次の処置が可能である。Carfrae et al. Laryngoscope 118:501-505 (March 2008) を参照。全身スキャナー、又は代替的に頭蓋のスキャナーが意図され、同様により高い解像度（ヒトに対して、７テスラ、８テスラ、９．５テスラ又は１１テスラ）が、ＭＲＩ検査において任意に使用される。
滅菌の一般的な方法
本明細書中に記載される耳疾患を改善する又は減少させる耳用組成物が、本明細書中に提供される。さらに、前記耳用組成物を投与する段階を備える方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌される。本明細書中に開示されるヒトに使用するための医薬組成物の滅菌のための手段又は工程が、本明細書中に開示される実施形態内に含まれる。目標は、感染を引き起こす微生物が比較的少ない、安全な医薬製品を提供することである。アメリカの食品医薬品局は、広報“Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”において規制ガイダンスを提供してきた。この広報は http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htmで利用可能であり、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。内耳の処置用の安全な医薬製品のために利用可能な特別なガイドラインはない。
本明細書中で使用されるように、滅菌とは、製品又は包装中に存在する微生物を破壊又は除去するために使用される工程を意味する。対象物及び組成物の滅菌のために利用可能な、任意の適切な方法が使用される。微生物の不活性化のための利用可能な方法としては、超高温、致死薬、又はガンマ線の利用が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、耳用医薬製剤の調製のための工程は、乾熱滅菌、化学滅菌、放射線滅菌、又はろ過滅菌から選択される滅菌法へ製剤を晒す工程を含む。使用される方法は、滅菌されるべき装置又は組成物の性質に大きく依存する。多くの滅菌法の詳細な説明は、レミングトン（Remington）のチャプター４０で与えられる。Lippincott、 Williams & Wilkinsによって発行されたThe Science and Practice of Pharmacyが、この題材に関して参照することで組み込まれる。
熱による滅菌
多くの方法が、超高温の適用によって滅菌に利用可能である。一つの方法は、飽和蒸気オートクレーブの使用を介するものである。この方法において、少なくとも１２１℃の温度での飽和蒸気は、滅菌されるべき対象物と接触させることを可能にする。熱の移動は、滅菌されるべき対象物の場合における微生物に対して直接的に、又は滅菌されるべき水溶液の大部分を加熱することによって微生物に対して間接的に行われる。この方法は、滅菌工程において適応性、安全性、及び経済性を認めるので広く実施される。
乾熱滅菌は、微生物を死滅させるために使用される方法であり、上昇した温度で脱発熱物質（depyrogenation）を行う。この工程は、滅菌工程のために少なくとも１３０−１８０℃の温度まで、及び脱発熱物質工程のために少なくとも２３０−２５０℃の温度まで、HEPA-ろ過された微生物を含まない空気を加熱するのに適した器具において行われる。濃縮された又は粉末化された製剤を再構築するための水もまた、オートクレーブによって滅菌される。
化学滅菌
化学滅菌法は、極度な加熱滅菌に耐えない製品にとっての代替的手段である。この方法において、殺菌特性を備える様々な気体及び蒸気（エチレンオキシド、二酸化塩素、ホルムアルデヒド、又はオゾン）が、抗アポトーシス剤として使用される。例えば、エチレンオキシドの殺菌活性は、反応性アルキル化剤として働くその能力から生じる。従って、滅菌工程は、エチレンオキシド蒸気が、滅菌されるべき製品と直接接触することを必要とする。
放射性滅菌
放射性滅菌の一つの利点として、熱分解又は他の損傷なしで、多種の製品を滅菌する能力がある。一般的に利用される放射線は、β線又は代替的に60Co 源からのγ線である。γ線の貫通能力は、多くの製品のタイプ（溶液、組成物及び不均一な混合物を含む）の滅菌において、その使用を可能にする。照射の殺菌効果は、γ線と生体高分子の相互作用から生じる。この相互作用は、荷電種及びフリーラジカルを生成する。続く化学反応（転移及び架橋結合工程など）は、これらの生体高分子にとっての通常の機能の喪失を引き起こす。本明細書中に記載される製剤はまた、β照射を用いて任意で滅菌される。
ろ過
ろ過滅菌は、溶液から微生物を破壊せず除去するために使用される方法である。メンブランフィルタは、感熱性の溶液をろ過するのに使用される。このようなフィルタは、混合セルロースエステル(MCE)、ポリビニリデンフルオライド(PVF; PVDFとしても知られる)、又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の、薄く、強く、均一なポリマーであり、０．１から０．２２μｍの範囲の細孔を有する。様々な特性を有する溶液は、異なるフィルタメンブランを使用して、任意でろ過される。例えば、PVF及びPTFEメンブランは、有機溶媒をろ過するためによく適する一方、水溶液はPVF又はMCEメンブランを通してろ過される。ろ過装置は、シリンジに取り付けられる１回の使用で使い捨てのフィルタから、製造工場において使用するための工業規模のフィルタまでの範囲の多くの規模において利用可能である。メンブランフィルタは、オートクレーブ又は化学滅菌によって滅菌される。膜ろ過システムの検証は、以下の標準化された手順(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids、 Vol 4、 No. 3. Washington、 D.C: Health Industry Manufacturers Association、 1981)を実行し、周知の量(ca. 107/cm2)の著しく小さな微生物（ブレブンディモナス・ディミヌタ（Brevundimonas diminuta）(ATCC 19146)など）でメンブランフィルタを検証する段階を含む。
医薬組成物は、メンブランフィルタを通過することによって任意で滅菌される。ナノ粒子 (米国特許第６，１３９，８７０号) 又は多重ラメラベシクル（multilamellar vesicles）(Richard et al.、 International Journal of Pharmaceutics (2006)、 312(1-2):144-50)を備える製剤は、それらの組織構造を破壊することなしに０．２２μｍフィルタを通してろ過することによって、滅菌に適する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、ろ過滅菌の手段によって、製剤（又はそれの成分）を滅菌する工程を備える。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、粒子を備え、ここで粒子製剤は、ろ過滅菌に適している。さらなる実施形態において、前記粒子製剤は、大きさが300 nm未満、大きさが200 nm未満、大きさが100 nm未満の粒子を備える。他の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、粒子製剤を備え、ここで粒子の無菌性は、前駆体成分溶液の無菌ろ過によって保証される。他の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、粒子製剤を備え、ここで粒子製剤の無菌性は、低温無菌ろ過によって保証される。さらなる実施形態において、前記低温無菌ろ過は、０から３０℃の間、又は０から２０℃の間、又は０から１０℃の間、又は１０から２０℃の間、又は２０から３０℃の間の温度で行われる。他の実施形態において、耳に許容可能な粒子製剤の調製のための工程は、低温でろ過フィルタを通して粒子製剤を含む水溶液をろ過する工程、無菌溶液を凍結乾燥する工程、及び投与の前に無菌水を用いて粒子製剤を再構築する工程を備える。
具体的な実施形態において、ろ過及び／又は充填法は、本明細書中に記載される製剤のゲル温度（Ｔｇｅｌ）以下である約５℃で行われ、及び理論値である１００ｃＰ以下の粘度を用いて行われ、蠕動ポンプを用いて妥当な時間でのろ過を可能にする。
他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、ナノ粒子製剤を備え、ここでナノ粒子製剤は、ろ過滅菌に適している。さらなる実施形態において、ナノ粒子製剤は、大きさが300 nm未満、大きさが200 nm未満、又は大きさが100 nm未満のナノ粒子を備える。他の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、微粒子製剤を備え、ここで微粒子の無菌性は、前駆体有機溶液及び水溶液の無菌ろ過によって保証される。他の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、熱可逆性ゲル製剤を備え、ここでゲル製剤の無菌性は、低温無菌ろ過によって保証される。さらなる実施形態において、低温無菌ろ過は、０から３０℃の間、又は０から２０℃の間、又は０から１０℃の間、又は１０から２０℃の間、又は２０から３０℃の間の温度で行われる。他の実施形態において、耳に許容可能な熱可逆性ゲル製剤の調製のための工程は、低温でろ過フィルタを通して熱可逆性ゲル成分を含む水溶液をろ過する工程、無菌溶液を凍結乾燥する工程、及び投与の前に無菌水を用いて熱可逆性ゲル製剤を再構築する工程を備える。
特定の実施形態において、活性成分は、適切なビヒクル（例えば緩衝剤）中に溶解され、別々に滅菌される（例えば、熱処理、ろ過、γ線によって）。残存する賦形剤（例えば、耳用製剤中に存在する流体ゲル成分）は、適切な方法（例えば、ろ過及び／又は冷却された賦形剤の混合物の放射）によって、分離工程において滅菌される。次いで、別々に滅菌された２つの溶液は無菌的に混合され、最終の耳用製剤を提供する。
いくつかの例において、好都合に使用される滅菌の方法（例えば、熱処理（例えば、オートクレーブにおいて）、γ放射、ろ過）は、製剤中のポリマー成分（例えば、熱硬化性の、ゲルの、又は粘膜付着性のポリマー成分）及び／又は活性薬剤の不可逆的な分解をもたらす。いくつかの例において、もし製剤が、ろ過工程の間ゲル化する揺変性のポリマーを備えるならば、膜（例えば０．２μｍ膜）を通すろ過による耳用製剤の滅菌は不可能である。
従って、滅菌の工程の間、ポリマー成分（例えば、熱硬化性の、ゲルの、又は粘膜付着性のポリマー成分）及び／又は活性薬剤の分解を防ぐ耳用製剤の滅菌のための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、活性薬剤（例えば、本明細書中に記載される任意の治療用耳用薬剤）の分解は、製剤中の緩衝剤成分の特定のｐＨ範囲、及びゲル化剤の特定の割合の使用を介して、減少又は除去される。いくつかの実施形態において、適切なゲル化剤及び／又は熱硬化性ポリマーを選択することにより、ろ過による本明細書中に記載される製剤の滅菌が可能となる。いくつかの実施形態において、製剤の特定のｐＨ範囲と組み合わせて適切な熱硬化性ポリマー及び適切なコポリマー（例えばゲル化剤）を使用することにより、治療薬剤又はポリマー賦形剤の分解をほぼ伴わない本明細書中に記載される製剤の高温滅菌が可能となる。特定の例において、本明細書中に記載される滅菌方法の利点は、製剤が滅菌工程の間、オートクレーブを介して、活性薬剤及び／又は賦形剤及び／又はポリマー成分のいかなる喪失も伴わずに最終滅菌にさらされること、及び製剤が微生物及び／又は発熱物質がほぼ存在しない状態で与えられることである。
微生物
本明細書中に記載される耳疾患を改善する又は減少させる耳に許容可能な組成物が、本明細書中に記載される。さらに、前記耳用組成物を投与する段階を備える方法が、本明細書中に記載される。いくつかの実施形態において、組成物は、微生物をほぼ含まない。許容可能な無菌性レベルとしては、治療上許容可能な耳用組成物を定義する適用規格に基づく。この適用規格は、United States Pharmacopeia Chapters <1111> et seq. が挙げられるがこれに限定されない。例えば、許容可能な無菌性レベルとしては、製剤ｇ当たり１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤ｇ当たり５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤ｇ当たり１００コロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤ｇ当たり５００コロニー形成単位（ｃｆｕ）、製剤ｇ当たり１０００コロニー形成単位（ｃｆｕ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、許容可能な無菌性レベルは、特定の好ましくない微生物製剤の排除を含む。ほんの一例ではあるが特定の好ましくない微生物製剤としては、大腸菌 (E. coli)、サルモネラ菌種、緑膿菌(P. aeruginosa) 及び／又は他の特定の微生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤の無菌性は、United States Pharmacopeia Chapters <61>、 <62> 及び <71>に従って、無菌性保証プログラムを通して確認される。無菌性保証の品質管理、品質保証、及び検証工程の重要な要素は、無菌性試験の方法である。無菌性試験は、ほんの一例ではあるが、二つの方法によって行われる。一つ目は直接摂取であり、この時試験されるべき組成物のサンプルは、成長培地に加えられ２１日以下の期間インキュベートされる。成長培地の濁度は、汚染を示す。この方法を妨げるものとしては、感受性を減少させる小さなサンプリングサイズのバルク材料、及び目測観測に基づく微生物成長の検出である。代替的な方法は、膜ろ過無菌性試験（membrane filtration sterility testing）である。この方法において、生成物の体積は、小さなメンブランフィルタ紙を通過される。次いでフィルタ紙は、培養液中に配され、微生物の成長を促進する。バルク生成物全体が抽出されるので、この方法は、より大きな感度という利点を有している。市販で入手可能なミリポア社ステリテスト無菌試験システム（Millipore Steritest sterility testing system）が、膜ろ過無菌性試験による決定に任意に使用される。クリーム又は軟膏のろ過試験のために、ステリテストろ過システム No. TLHVSL210 が使用される。エマルション又は粘稠性生成物のろ過試験のために、ステリテストろ過システム No. TLAREM210 又は TDAREM210 が使用される。事前に充填されたシリンジのろ過試験のために、ステリテストろ過システム No. TTHASY210 が使用される。エアロゾル又はフォームとして調剤された材料のろ過試験のために、ステリテストろ過システム No. TTHVA210 が使用される。アンプル又はバイアル中の可溶性粉末のろ過試験のために、ステリテストろ過システム No. TTHADA210 又は TTHADV210 が使用される。
大腸菌及びサルモネラ菌のための試験は、３０−３５℃で２４−７２時間インキュベートされたラクトースブロスの使用、MacConkey 及び／又は EMB寒天における１８−２４時間のインキュベーション、及び／又はRappaport 培地の使用を含む。緑膿菌の検出のための試験は、NAC 寒天の使用を含む。United States Pharmacopeia Chapter <62> はさらに、特定の好ましくない微生物のための試験手順を列挙する。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の放出制御製剤は、製剤のグラム当たり約６０未満のコロニー形成単位（ｃｆｕ）、約５０未満のコロニー形成単位、約４０未満のコロニー形成単位、約３０未満のコロニー形成単位の、微生物薬剤を有する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される耳用製剤は、内リンパ及び／又は外リンパで等張性を有するように処方される。
エンドトキシン
本明細書中に記載される耳疾患を改善する又は減少させる耳用組成物が、本明細書中に提供される。さらに、耳用組成物の投与を含む方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、ほぼエンドトキシンを含まない。滅菌工程の追加の態様は、微生物の死滅からの副生成物を除去することである（下文では“生成物”）。脱発熱物質の工程は、サンプルから発熱物質を取り除く。発熱物質は、免疫応答を誘導するエンドトキシン又はエキソトキシンである。エンドトキシンの例は、グラム陰性バクテリアの細胞壁において見られるリポ多糖(LPS)分子である。オートクレーブ又はエチレンオキシドを用いた処置等の滅菌手順がバクテリアを死滅させる一方、ＬＰＳ残渣は敗血症性ショック等の炎症誘発性免疫応答を誘発する。エンドトキシンの分子サイズが広範囲に変化することができるため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」 (EU)で表される。１EUは、１００ピコグラムの大腸菌LPSと同等である。ヒトは、わずか5 EU/体重のkgに対する応答を発現し得る。無菌性は、当技術分野で認識されるような任意の単位で表される。特定の実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、好都合に許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、5 EU/(被験体の体重のkg)）と比較してより低いエンドトキシンレベル（例えば、＜4 EU/(被験体の体重のkg)）を含む。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約5 EU/(被験体の体重のkg)未満を有する。一つの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約4 EU/(被験体の体重のkg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約3 EU/(被験体の体重のkg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約2 EU/(被験体の体重のkg)未満を有する。
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約5 EU/(製剤のkg)未満を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約4 EU/(製剤のkg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約3 EU/(製剤のkg)未満を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約5 EU/(生成物のkg)未満を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約1 EU/(生成物のkg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約2 EU/(生成物のkg)未満を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約5 EU/(ユニット又は生成物のg)未満を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約4 EU/(ユニット又は生成物のg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約3 EU/(ユニット又は生成物のg)未満を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約5 EU/(ユニット又は生成物のg)未満を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約4 EU/(ユニット又は生成物のmg)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約3 EU/(ユニット又は生成物のmg)未満を有する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、約1から約5 EU/(製剤のmL)を含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、約2から約5 EU/(製剤のmL)、約3から約5 EU/(製剤のmL)、約4から約5 EU/(製剤のmL)を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、好都合に許容可能な エンドトキシンレベル（例えば、 < 0.5 EU/(製剤のmL)）と比較して、より低いエンドトキシンレベル（例えば、 < 0.5 EU/(製剤のmL)）を含む。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約0.5 EU/(製剤のmL)未満を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約0.4 EU/(製剤のmL)未満を有する。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、約0.2 EU/(製剤のmL)未満を有する。
発熱物質検出は、ほんの一例ではあるが、いくつかの方法によって行われる。滅菌のための適切な試験は、United States Pharmacopoeia (USP) <71> Sterility Tests (23rd edition、 1995) に記載される試験を含む。ウサギパイロジェン試験及びリムルスアメーバ様細胞ライセート試験（Limulus amebocyte lysate test）は共に、United States Pharmacopeia Chapters <85> and <151> (USP23/NF 18、 Biological Tests、 The United States Pharmacopeial Convention、 Rockville、 MD、 1995)中で明記されている。代替的な発熱物質アッセイは、単球活性サイトカインアッセイ（monocyte activation-cytokine assay）に基づいて発展してきた。品質管理用途に適する均一な細胞株が開発され、ウサギパイロジェン試験及びリムルスアメーバ様細胞ライセート試験（Limulus amebocyte lysate test）(Taktak et al、 J. Pharm. Pharmacol. (1990)、 43:578-82)を合格しサンプル中の発熱性を検出する能力を実証してきた。追加の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤は、脱発熱物質にさらされる。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療薬剤製剤の製造のための工程は、発熱物質のために製剤試験する工程を備える。特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、発熱物質をほぼ含まない。
ｐＨ及びモル浸透圧濃度
内リンパに存在する主なカチオンは、カリウムである。さらに、内リンパは、高濃度の陽性に荷電されたアミノ酸を有する。外リンパに存在する主なカチオンは、ナトリウムである。特定の例において、内リンパ及び外リンパのイオン組成物は、有毛細胞の電気化学的インパルスを調整する。特定の例において、内リンパ又は外リンパのイオンバランスの任意の変化は、耳の有毛細胞に沿った電気化学的インパルスの伝導の変化による聴覚の喪失をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、外リンパのイオンバランスを乱さない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、外リンパと同じ又はほぼ同じイオンバランスを有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、内リンパのイオンバランスを乱さない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、内リンパと同じ又はほぼ同じイオンバランスを有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用製剤は、内耳リンパ液（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）と適合するイオンバランスを提供するために処方される。
内リンパ及び外リンパは、血液の生理的ｐＨに近いｐＨを有する。内リンパは、約７．２−７．９の範囲のｐＨを有し、外リンパは、約７．２−７．４の範囲のｐＨを有する。近位内リンパのインサイツのｐＨは約７．４であり、一方遠位内リンパのｐＨは約７．９である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物のｐＨは、（例えば、緩衝剤の使用によって）内リンパに適合可能な約７．０−８．０、好ましくは約７．２−７．９のｐＨ範囲に調整される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用製剤のｐＨは、（例えば、緩衝剤の使用によって）外リンパに適合可能な約７．０−７．６、好ましくは約７．２−７．４のｐＨ範囲に調整される。
いくつかの実施形態において、有用な製剤はまた、１以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。適切なｐＨ調整剤又は緩衝剤としては、アセテート、ビカーボネート、アンモニウムクロライド、クエン酸、ホスフェート、それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組合せ又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、１以上の緩衝剤が本開示の製剤に利用されるとき、それらは例えば薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされ、例えば約０．１％から約２０％、約０．５％から約１０％の範囲の量で最終製剤に存在する。本開示の特定の実施形態において、ゲル製剤に含まれる緩衝剤の量は、ゲル製剤のｐＨが体の自然な緩衝システムを妨げないような量である。いくつかの実施形態において、約 5 mM から約 200 mM の濃度の緩衝剤が、ゲル製剤中に存在する。特定の実施形態において、約20 mM から約 100 mM の濃度の緩衝剤が存在する。他の実施形態において、緩衝剤の濃度は、製剤のｐＨが３と９の間、５と８の間、又は代替的に６と７の間である。他の実施形態において、ゲル製剤のｐＨは約７である。一つの実施形態において、緩衝剤は、わずかに酸性のｐＨであるアセテート又はクエン酸などである。一つの実施形態において、緩衝剤は、約４．５から約６．５のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。もう一つの実施形態において、緩衝剤は、約５．５から約６．０のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。さらなる実施形態において、緩衝剤は、約６．０から約６．５のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。一つの実施形態において、緩衝剤は、約５．０から約８．０のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。もう一つの実施形態において、緩衝剤は、約５．５から約７．０のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。一つの実施形態において、緩衝剤は、約６．０から約６．５のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝剤である。
いくつかの実施形態において、緩衝剤の濃度は、製剤のｐＨが６と９の間、６と８の間、６と７．６の間、７と８の間である。他の実施形態において、ゲル製剤のｐＨは、約６．０、約６．５、約７．０又は約７．５である。一つの実施形態において、わずかに塩基性ｐＨのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ビカーボネート、カーボネート又は ホスフェート等の緩衝剤である。一つの実施形態において、緩衝剤は、約７．５から約８．５のｐＨを有する炭酸水素ナトリウム緩衝剤である。他の実施形態において、緩衝剤は、約７．０から約８．０のｐＨを有する炭酸水素ナトリウム緩衝剤である。さらなる実施形態において、緩衝剤は、約６．５から約７．０のｐＨを有する炭酸水素ナトリウム緩衝剤である。一つの実施形態において、緩衝剤は、約６．０から約９．０のｐＨを有するリン酸水素ナトリウム緩衝剤である。もう一つの実施形態において、緩衝剤は、約７．０から約８．５のｐＨを有するリン酸水素ナトリウム緩衝剤である。一つの実施形態において、緩衝剤は、約７．５から約８．０のｐＨを有するリン酸水素ナトリウム緩衝剤である。
一つの実施形態において、希釈剤はまた、化合物を安定化するのに使用される。なぜなら、希釈剤はより安定な環境を提供することができるからである。緩衝された溶液中に溶解される塩（ｐＨ制御又は維持を提供することもできる）は、当技術分野における希釈剤として利用される。希釈剤としては、リン酸緩衝生理食塩水が挙げられるがこれに限定されない。
具体的な実施形態において、本明細書に記載される組成物のｐＨは、約６．０と７．６の間、約７と７．８の間、約７．０と７．６の間、約７．２と７．６の間、又は約７．２と７．４の間である。特定の実施形態において 、本明細書に記載される組成物のｐＨは、約６．０、約６．５、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、又は約７．６である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤のｐＨは、標的された耳構造（例えば内リンパ、外リンパ など）と適合するように構成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意のゲル製剤は、耳用薬剤、又はゲルを有するポリマーの分解なしに、ゲル製剤の安定化（例えば、ろ過又は無菌的混合又は熱処理及び／又はオートクレービング（例えば最終滅菌））を可能にするｐＨを有する。 滅菌間の耳用製剤及び／又はゲルポリマーの加水分解及び／又は分解を減少させるために、緩衝剤ｐＨは設計され、滅菌工程の間、製剤のｐＨを７−８の範囲に維持する。
具体的な実施形態において、本明細書に記載される任意のゲル製剤は、耳用薬剤、又はゲルを有するポリマーの分解なしに、最終滅菌（熱処理及び／又はオートクレービングによって）を可能にするｐＨを有する。例えば、オートクレービングの間の耳用製剤及び／又はゲルポリマーの加水分解及び／又は分解を減少させるために、緩衝剤ｐＨは設計され、高温で製剤のｐＨを７−８の範囲に維持する。任意の適切な緩衝剤は、製剤に使用される耳用製剤に依存して使用される。 いくつかの例において、温度が減少するにつれてTRISのpKaは約-0.03/℃で減少し、温度が上昇するにつれてPBSのpKaは約0.003/℃で増加するので、華氏250°(121℃) でのオートクレーブは、TRIS緩衝剤中で顕著な下向きのｐＨ変化（すなわち、より酸性の）をもたらす一方、PBS緩衝剤中の比較的それほど上向きでないｐＨ変化を引き起こす。それ故に、PBS中よりもTRIS中で、より増加した耳用製剤の加水分解及び／又は分解をもたらす。耳用製剤の分解は、本明細書に記載されるような緩衝剤とポリマー添加剤（例えばＰ４０７、ＣＭＣ）の適切な組み合わせによって減少する。
いくつかの実施形態において、約６．０と約７．６の間、約７と約７．８の間、約７．０と約７．６の間、約７．２と約７．６の間、約７．２と約７．４の間のｐＨが、本明細書中に記載される耳用製剤の滅菌（例えばろ過又は無菌的混合又は熱処理及び／又はオートクレービング（例えば最終滅菌）によって）に適する。具体的な実施形態において、約６．０、約６．５、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、又は約７．６の製剤のｐＨが、本明細書中に記載される任意の組成物の滅菌（例えばろ過又は無菌的混合又は熱処理及び／又はオートクレービング（例えば最終滅菌）によって）に適する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、約３と約９の間、又は約４と約８の間、又は約５と約８の間、又は約６と約７の間、又は約６．５と約７の間、又は約５．５と約７．５の間、又は約７．１と約７．７の間のｐＨを有し、約０．１ｍＭと約１００ｍＭの間の活性医薬成分濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、約５と約８の間、又は約６と約７の間、又は約６．５と約７の間、又は約５．５と約７．５の間、又は約７．１と約７．７の間のｐＨを有し、約１ｍＭと約１００ｍＭの間の活性医薬成分濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、約５と約８の間、又は約６と約７の間、又は約６．５と約７の間、又は約５．５と約７．５の間、又は約７．１と約７．７の間のｐＨを有し、約５０ｍＭと約８０ｍＭの間の活性医薬成分濃度を有する。いくつかの実施形態において、活性医薬成分濃度は、約１０ｍＭと約１００ｍＭの間である。他の実施形態において、活性医薬成分濃度は、約２０ｍＭと約８０ｍＭの間である。追加の実施形態において、活性医薬成分濃度は、約１０ｍＭと約５０ｍＭの間である。
いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書中に記載されるようなｐＨを有し、増粘剤（例えば粘性増強剤）を含む。増粘剤としては、限定されない例として、本明細書中に記載される増粘剤に基づくセルロースが挙げられる。いくつかの例において、第二のポリマー（例えば増粘剤）の添加及び本明細書中に記載されるような製剤のｐＨは、耳用製剤中の耳用薬剤及び／又はポリマー成分のいかなる実質的な分解なしに、本明細書中に記載される製剤の滅菌を可能にする。いくつかの実施形態において、製剤中の熱可逆性ポリマーと本明細書中に記載されるようなｐＨを有する増粘剤の割合は、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１又は約１０：１である。例えば、特定の実施形態において、本明細書中に記載される徐放性及び／又は持続放出性製剤は、ポロクサマー４０７（プルロニックＦ１２７）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の組合せを、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１の割合で備える。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤中の熱可逆性ポリマーの量は、製剤の全重量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、又は約３５％である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤中の熱可逆性ポリマーの量は、製剤の全重量の約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、又は約２５％である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤中の増粘剤（例えばゲル製剤）の量は、製剤の全重量の約１％、５％、約１０％、又は約１５％である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤中の増粘剤（例えばゲル製剤）の量は、製剤の全重量の約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、又は約５％である。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される医薬製剤は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月のいずれかの期間に亘って、ｐＨに関して安定である。他の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、少なくとも約１週間の期間に亘って、ｐＨに関して安定である。少なくとも約１ヶ月の期間に亘って、ｐＨに関して安定である製剤もまた本明細書中に記載される。
等張化剤
一般的に、内リンパは、外リンパよりも高い浸透圧を有する。例えば、内リンパは、約３０４ mOsm/kg H2Oの浸透圧を有し、一方外リンパは、約２９４ mOsm/kg H2Oの浸透圧を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、約２５０ｍＭから約３２０ｍＭの浸透圧（約２５０から約３２０mOsm/kg H2Oの浸透圧）、好ましくは約２７０ｍＭから約３２０ｍＭの浸透圧（約２７０から約３２０mOsm/kg H2Oの浸透圧）を提供するために処方される。具体的な実施形態において、本製剤のモル浸透圧濃度／浸透圧は、例えば適切な塩濃度（例えばカリウム塩の濃度）の使用によって、或いは内リンパ適合性及び／又は外リンパ適合性（すなわち内リンパ及び／又は外リンパと等張性）及び／又は外リンパの製剤を与える等張化剤の使用によって調整される。いくつかの例において、本明細書中に記載される内リンパ適合性及び／又は外リンパ適合性製剤は、内耳の環境への障害を最小にし、投与の際の哺乳動物への不快感を最小にする（例えば、めまい及び／又は嘔気）。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤は、外リンパと等張性である。等張性の製剤は、等張化剤の添加によって提供される。適切な等張化剤としては、任意の薬学的に許容可能な糖、塩、又はそれらの組合せ、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。任意の薬学的に許容可能な糖、塩、又はそれらの組合せ、又はそれらの混合物としては、ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、及び他の電解質が挙げられるが、これらに限定されない。
有用な耳用組成物は、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にもってくるのに必要な量の１以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオン及びクロライド、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は亜硫酸水素塩のアニオンを有する塩を含み、適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
さらなる実施形態において、等張化剤は、約100 mOsm/kg から約 500 mOsm/kg、約200 mOsm/kg から約400 mOsm/kg、約250 mOsm/kg から約350 mOsm/kg、又は約280 mOsm/kg から約320 mOsm/kgの耳用製剤の最終浸透圧を提供するような量で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、約100 mOsm/kg から約 500 mOsm/kg、、約200 mOsm/kg から約400 mOsm/kg、約250 mOsm/kg から約350 mOsm/kg、又は約280 mOsm/kg から約320 mOsm/kgの浸透圧を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤の浸透圧は、標的された耳の構造（例えば内リンパ、外リンパなど）と等張性となるように設計される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、本明細書中に記載されるようなｐＨ及び浸透圧を有し、約１μＭと約１０μＭの間、約１ｍＭと約１００ｍＭの間、約０．１ｍＭと約１００ｍＭの間、約０．１ｍＭと約１００ｎＭの間の活性医薬成分の濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、本明細書中に記載されるようなｐＨ及び浸透圧を有し、製剤に対して約０．２重量％と約２０重量％の間、約０．２重量％と約１０重量％の間、約０．２重量％と約７．５重量％の間、約０．２重量％と約５重量％の間、約０．２重量％と約３重量％の間、約０．１重量％と約２重量％の間の活性成分の活性医薬成分濃度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、本明細書中に記載されるようなｐＨ及び浸透圧を有し、製剤の体積当たり約０．１ｍｇ／ｍＬと約７０ｍｇ／ｍＬの間、約１ｍｇ／ｍＬと約７０ｍｇ／ｍＬの間、約１ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間、約１ｍｇ／ｍＬと約２０ｍｇ／ｍＬの間、約１ｍｇ／ｍＬと約１０ｍｇ／ｍＬの間、約１ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬの間、又は約０．５ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬの間の活性剤の活性医薬成分濃度を有する。
粒径
径の減少は、表面積を増加させ、及び／又は製剤の溶解特性を調節するために使用される。径の減少はまた、本明細書中に記載される任意の製剤のための一定の平均粒径分布（ＰＳＤ）（例えば、マイクロメータサイズの粒子、ナノメータサイズの粒子など）を維持するために使用される。いくつかの例において、本明細書中に記載される任意の製剤は、多粒子（mulitparticulates）すなわち複数の粒子径（微粉化された粒子、ナノサイズの粒子、サイズのない粒子）を備える。すなわち、製剤は多粒子製剤である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される任意の製剤は、１以上の多粒子（例えば微粉化された）治療薬剤を備える。微粉化は、固体材料の粒子径の平均直径を減少させる工程である。微粉化された粒子は、直径が約マイクロメータサイズから直径が約ピコーメータサイズの間である。いくつかの実施形態において、耳用製剤の多粒子（例えば微粉化された粒子）の使用は、多粒子でない（例えば微粉化されていない）耳用薬剤を備える製剤と比較すると、本明細書中に記載される任意の薬剤からの耳用薬剤の持続放出性及び／又は徐放性を可能にする。いくつかの例において、多粒子（例えば微粉化された）耳用薬剤を含む製剤は、詰まる又は目詰まりすることなしに、２７Ｇ針と適応する１ｍＬシリンジから放出される。
いくつかの例において、本明細書中に記載される任意の製剤中の任意の粒子は、コーティングされた粒子（例えば、コーティングされた微粉化粒子）及び／又はミクロスフェア粒子及び／又はリポソーム粒子である。粒子径の減少技術は、ほんの一例ではあるが、破砕、ミル粉砕（例えば空気摩擦ミル粉砕（ジェットミル粉砕）、ボールミル粉砕）、コアセルベーション、高圧均質化、スプレー乾燥、及び／又は超臨界流体の結晶化を含む。いくつかの例において、粒子は、機械的衝撃（ハンマーミル、ボールミル及び／又はピンミルによって）によって定寸される。いくつかの例において、粒子は、流体エネルギー（例えばスパイラルジェットミル、ループジェットミル、及び／又は流動層ジェットミル（fluidized bed jet mills）を介して定寸される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、結晶性粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、アモルファス粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、治療薬剤粒子を備え、このとき治療薬剤は遊離塩基、又は塩、又は治療薬剤のプロドラッグ、又はそれらの組合せである。
いくつかの例において、耳用製剤と耳用製剤の塩との組合せは、本明細書中に記載される手順を用いて、パルス放出性耳用薬剤を調製するために使用される。いくつかの製剤において、微粉化された耳用製剤（及び／又はその塩又はそのプロドラッグ）とコーティングされた粒子（例えばナノ粒子、リポソーム、ミクロスフェア粒子）との組合せは、本明細書中に任意の記載される手順を用いて、パルス放出性耳用製剤を調製するために使用される。代替的に、パルス放出性プロファイルは、２０％以下の送達用量の耳用薬剤（例えば微粉化された耳用製剤、又はその遊離塩基又はその塩又はそのプロドラッグ；多粒子耳用製剤、又はその遊離塩基又はその塩又はそのプロドラッグ）を、シクロデキストリンの酸、界面活性剤（例えばポロクサマー（４０７、３３８、１８８）、Ｔｗｅｅｎ（８０、６０、２０、８１））、ＰＥＧ水素付加されたヒマシ油、N-メチル-2-ピロリドンのような共溶媒などを用いて可溶化すること、及び本明細書中に記載される任意の手順を用いてパルス放出性製剤を調製することによって達成される。
いくつかの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される任意の耳用製剤は、１以上の微粉化された耳用薬剤を備える。このような実施形態のいくつかにおいて、微粉化された耳用製剤は、微粉化粒子、コーティングされた（例えば持続放出性被膜で）微粉化粒子、又はそれらの組合せを備える。このような実施形態のいくつかにおいて、微粉化粒子、コーティングされた微粉化粒子、又はそれらの組合せを備える微粉化された耳用薬剤は、遊離塩基、塩、プロドラッグ、又はそれらの組合せとして、耳用薬剤を備える。
制御放出性耳用製剤
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性耳用製剤は、耳用薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）における曲線下面積（ＡＵＣ）を、制御放出性耳用製剤ではない製剤と比較して、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％増加させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性耳用製剤は、耳用薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）におけるCmaxを、制御放出性耳用製剤ではない製剤と比較して、約４０％、約３０％、約２０％又は約１０％減少させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性耳用製剤は、制御放出性耳用製剤ではない製剤と比較して、Cmax 対 Cminの割合を変化（例えば減少）させる。特定の実施形態において、Cmax 対 Cminの割合は、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、又は１：１である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性耳用製剤は、耳用薬剤の曝露を増加させ、耳用製剤の濃度が、制御放出性耳用製剤ではない製剤と比較して、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％だけCmin以上である時間の長さを増加させる。特定の例において、本明細書中に記載される制御放出性耳用製剤は、Cmax への時間を遅延させる。特定の例において、薬物の制御安定性放出は、、薬物の濃度がCmin以上である時間を延長する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、内耳において薬物の滞留時間を延長する。特定の例において、薬物の薬物曝露（例えば、内リンパ又は外リンパにおける濃度）が安定状態に達するとすぐに、内リンパ又は外リンパにおける薬物濃度は、長時間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は１週間）の間、治療用量で、又は治療用量のあたりで維持される。
本明細書中に記載される耳用製剤は、活性薬剤を、蝸牛及び前庭迷路を含む外耳、中耳、及び／又は内耳へ送達する。本明細書中に記載される耳用組成物の局所的耳送達は、活性薬剤の耳構造への制御放出を可能にし、全身投与に関係する欠点（例えば、内リンパ又は外リンパにおける薬物のより低いバイオアベイラビリティ、中耳及び／又は内耳における薬物濃度の可変性）を克服する。
制御放出の選択肢としては、ゲル製剤、リポソーム、シクロデキストリン、生分解性ポリマー、分散性ポリマー、エマルション、ミクロスフェア又は微小粒子、ハイドロゲル（例えば、吸収促進剤としても機能する揺変性特性を示す自己集合性ハイドロゲルであり、浸透促進剤がアルキルグルコシド及び／又はサッカライドアルキルエステルを備える界面活性剤である場合の例を含む）、他の粘性媒質、ペイント、フォーム、インサイツで形成する多孔質材料、キセロゲル、化学線治療可能ゲル（actinic radiation curable gels）、リポソーム、溶媒放出ゲル（solvent release gels）、ナノカプセル又はナノスフェア、及びそれらの組合せが挙げられる。他の選択肢又は成分としては、粘膜付着剤、浸透促進剤、生体接着剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝薬剤、希釈剤、塩及び保存剤が挙げられる。粘性の考慮が潜在的にシリンジ／ニードル送達システムの使用を制限する範囲で、熱可逆性ゲル又は投与後粘性増強剤の選択肢もまた想像され、同様にポンプ、マイクロインジェクション装置などを含む代替的な送達システムも想像される。
本明細書中に記載される耳に許容可能な耳圧調節製剤の一つの実施形態において、耳圧モジュレータはゲル製剤で提供され、本明細書中では「耳に許容可能なゲル製剤」、「内耳に許容可能なゲル製剤」、「耳用ゲル製剤」又はそれらの変化形でもまた呼ばれる。ゲル製剤の成分のすべては、内耳と適合可能でなければならない。さらに、ゲル製剤は、耳圧モジュレータの、内耳中の所望の部分への制御放出を提供し、いくつかの実施形態において、ゲル製剤はまた、耳圧モジュレータの所望の標的部への送達のための即時放出性又は急速放出性の成分を有する。
いくつかの実施形態において、熱可逆性ゲル化ポリマー及び／又はハイドロゲルを備える耳用製剤が、本明細書中に記載される。いくつかの例において、製剤は、室温又は室温以下では液体であるが、体温ではゲルである。いくつかの例において、低温製剤（たとえば、２０℃未満の温度の製剤）の中耳内注射は、内耳の環境において劇的な変化を引き起こし、内耳疾患の処置を受ける個体においてめまいを引き起こす。好ましくは、本明細書中に記載される製剤は、室温で又は室温付近で投与される液体となるように設計され、個体又は患者に投与されるとき、めまい又は他の不快感を引き起こさない。
いくつかの実施形態において、製剤は二峰性製剤であり、即時放出性成分及び持続放出性を備える。いくつかの例において、二峰性製剤は、即時放出性成分（多粒子薬剤（例えば、微粉化活性薬剤））のゲル化されたポリマーからの放出の一定な速度、及び持続放出性成分（例えば、活性薬剤の放出を延長するためのデポーとして作用する被包性活性薬剤）の放出の一定な速度を可能にする。他の実施形態において、本明細書中に記載される耳用組成物は、制御放出性製剤として投与され、継続的に又はパルス方式のどちらかで、又は両方の変化形で放出される。さらに他の実施形態において、活性薬剤製剤は、即時放出及び制御放出性製剤の両方で投与され、継続的に又はパルス方式のどちらかで、又は両方の変化形で放出される。特定の実施形態において、製剤は、耳の卵円窓又は正円窓を超えて活性薬剤を送達することを可能にする浸透促進剤を備える。
いくつかの実施形態において、耳のゲル製剤は生分解性である。他の実施形態において、耳用ゲル製剤は、粘膜付着性の賦形剤を含むことにより、正円窓の外部粘膜への接着を可能にする。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル製剤は、浸透促進賦形剤を含み、さらなる実施形態において、耳用製剤は、粘性増強剤を含む。他の実施形態において、耳用医薬製剤は、耳に許容可能なミクロスフェア又は微小粒子を提供する。さらに他の実施形態において、耳用医薬製剤は、耳に許容可能なリポソームを提供する。さらに他の実施形態において、耳用医薬製剤は、耳に許容可能なペイント、フォーム、又はキセロゲルを提供する。他の実施形態において、耳用医薬製剤は、耳に許容可能なインサイツで形成する多孔質材料を提供する。さらなる実施形態は、耳用医薬製剤における熱可逆性ゲル又は化学線治療可能ゲルを含む。ゲルの調製において、室温で又は室温以下でゲルを調製する際に製剤が流体であるが、内耳への又は内耳付近での及び／又は中耳標的部（鼓室、正円窓膜又は蝸牛窓稜を含む）でのゲルの適用の際には、耳用医薬製剤がゲル状物質に硬化（stiffen）又は硬化（harden）する。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載される任意の耳用製剤における粘膜付着性及び熱可逆性のゲルの組合せの使用を含む。
本明細書中に記載される製剤は、少なくとも１つの活性薬剤及び／又は賦形剤に加えて、代替的に耳用保護剤を包含する。活性薬剤及び／又は賦形剤としては、これらに限定されないが、抗酸化剤、アルファリポ酸、カルシウム（calicum）、ホスホマイシン又は鉄キレート剤が挙げられ、特定の治療薬剤又は賦形剤、希釈剤又は担体の使用から起こり得る潜在的な耳毒性の影響を弱める。
本明細書中に記載される実施形態の一つの態様は、体液恒常性障害の処置のための、制御放出性の、耳圧を調節する、耳に許容可能な組成物又は製剤を提供することである。本明細書中に記載される組成物及び／又は製剤の制御放出性の態様は、様々な薬剤を通して開示される。この薬剤としては、賦形剤、内耳又は他の耳構造で使用するために許容可能な薬剤又は材料が挙げられるが、これらに限定されない。ほんの一例として、このような賦形剤、薬剤又は材料としては、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な粘性増強剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なミクロスフェア、耳に許容可能なハイドロゲル、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセル又はナノスフェア、耳に許容可能な熱可逆性ゲル、又はそれらの組合せが挙げられる。
従って、少なくとも１つの治療薬剤及び耳に許容可能な希釈剤、賦形剤、及び／又は担体を含む医薬組成物が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療用薬剤又は医薬用薬剤、担体、アジュバントを含む。これらの医療用薬剤又は医薬用薬剤、担体、アジュバントは、保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧調整用の塩、及び／又は緩衝剤である。一つの実施形態において、医薬組成物はまた、他の治療用物質を含む。
耳に許容可能なゲル製剤
時にゼリーと呼ばれるゲルは、様々な方法において定義されてきた。例えば、アメリカ薬局方（United States Pharmacopoeia）は、小さな無機粒子で構成される懸濁液又は液体によって浸透される大きな有機分子のどちらかから成る半流動性システムとして、ゲルを定義する。ゲルは、さらに単相又は二相システムから成る。単相ゲルは、明確な境界が分散した高分子と液体の間に存在しないこのような様式において、液体のいたるところに不均一に分布した有機高分子から成る。単相ゲルは、通常、合成高分子（例えばカルボマー（登録商標））から又は天然ゴム（例えばトラガカント）から調製される。いくつかの実施形態において、単相ゲルは、一般的に水性であるが、またアルコール及びオイルを使用して作られる。二相ゲルは、小さな分散した粒子のネットワークから成る。
ゲルはまた、疎水性又は親水性に分類される。疎水性ゲルのベースは、ポリエチレン又はコロイド状シリカでゲル化された脂肪油を備える液体パラフィン、或いはアルミニウム又は亜鉛せっけんから成る。反対に、疎水性ゲルのベースは、通常、水、グリセロール、又は適切なゲル化剤（例えば、トラガント、スターチ、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、及び／又はケイ酸マグネシウム‐アルミニウム）でゲル化されたプロピレングリコールから成る。
特定の実施形態において、ゲル製剤のレオロジーは、擬塑性、可塑性、揺変性、又は膨張性である。
熱可逆性ゲル
ポリオキシプロピレン及びポリオキシエチレンから構成されるポリマーは、水溶液に取り込まれた時、熱可逆性ゲルを形成することが知られている。これらのポリマーは、体温に近い温度で液状からゲル状へ変化する能力を有していることより、有用な局所製剤をを可能にする。液状からゲル状への転移は、ポリマー濃度及び溶液中の成分に依存する。
「ReGel（商標）」は、米国特許第６，００４，５７３号、第６，１１７，９４９号、第６，２０１，０７２号、及び第６，２８７，５８８号に記載されるような逆向きの熱ゲル化特性を有する、低分子量の生分解性ブロックコポリマーの分類としてのMacroMed Incorporatedの商標名である。「ReGel（商標）」はまた、審査中の米国特許出願第０９／９０６０４１号、第０９／５５９７９９号及び第１０／９１９６０３号で開示される生分解性ポリマー薬物担体を含む。生分解性薬物担体は、ABA-タイプ又はBAB-タイプのトリブロックコポリマー又はそれらの混合物を備え、このトリブロックコポリマーは、５０．１重量％から８３重量％の疎水性成分及び１７重量％から４９．９重量％の親水性成分、及び全体で２０００ダルトンと８０００ダルトンの間のブロックコポリマー分子量を有する。この時、A-ブロックは、比較的疎水性であり、生分解性ポリエステル又はポリ（オルトエステル）を備え、B-ブロックは、比較的親水性であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を備える。薬物担体は、正常な哺乳動物の体温以下である温度において水溶性を示し、逆向きの熱ゲル化を経験し、次いで生理的な哺乳動物の体温と等しい温度でゲルとして存在する。生分解性の疎水性Ａポリマーブロックは、ポリエステル又はポリ（オルトエステル）を備え、このポリエステルは、D,L-ラクチド、D-ラクチド、L-ラクチド、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε-カプロラクトン、ε-ヒドロキシヘキサン酸、γ-ブチロラクトン、γ-ヒドロキシブチル酸、σ-バレロラクトン、σ-ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシブチル酸、リンゴ酸、及びそれらのコポリマーからなる群から選択されるモノマーから合成され、約６００ダルトンと３０００ダルトンの間の平均分子量を有する。親水性B-ブロックセグメントは、好ましくは、約５００ダルトンと２０００ダルトンの間の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
追加の生分解性の熱可塑性ポリエステルは、AtriGel（商標）（Atrix Laboratories、 Inc.によって提供される）及び／又は例えば米国特許第５，３２４，５１９号、第４，９３８，７６３号、第５，７０２，７１６号、第５，７４４，１５３号及び第５，９９０，１９４号で開示されるポリエステルを含み、この時、適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性ポリマーとして開示される。適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、及びそれらの任意の組合せが挙げられる。このようないくつかの実施形態において、適切な生分解性の熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、又はそれらの組合せである。一つの実施形態において、生分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有する50/50 ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)であり、組成物の約３０ｗｔ％から約４０ｗｔ％で存在し、約２３０００から約４５０００の平均分子量を有する。代替的に、もう一つの実施形態において、生分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を備えない75/25 ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)であり、組成物の約４０ｗｔ％から約５０ｗｔ％で存在し、約１５０００から約２４０００の平均分子量を有する。さらなる又は代替的な実施形態において、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)の末端基は、ヒドロキシル、カルボキシル、又は重合の方法に依存するエステルのいずれかである。乳酸又はグリコール酸の重縮合は、ポリマーに、末端にヒドロキシル及びカルボキシル基を提供する。水、乳酸又はグリコール酸を備える環状ラクチド或いはグリコリドモノマーの開環重合は、ポリマーに、同じ末端基を提供する。しかしながら、メタノール、エタノール、又は1-ドデカノールなどの単官能アルコールを備える環状モノマーの開環は、ポリマーに、１つのヒドロキシル基及び１つのエステル末端基を提供する。1,6-ヘキサンジオール又はポリエチレングリコールなどのジオールを備える環状モノマーの開環重合は、ポリマーに、ヒドロキシ末端基のみを提供する。
追加の実施形態は、ポロクサマーの熱可逆性コポリマーを含む。ポロクサマー４０７(PF-127)は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーから成る非イオン性の界面活性剤である。他の一般的に使用されるポロクサマーとしては、188 (F-68 グレード)、237 (F-87 グレード)、338 (F-108 グレード)が挙げられる。ポロクサマーの水溶液は、酸、アルカリ、及び金属イオンの存在下において安定である。PF-127は、一般式E106 P70 E106である市販のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、平均モル質量１３０００を備える。PF-127は、約７０％エチレンオキシドを含み、それがPF-127の親水性の原因となる。PF-127は、ポロクサマーABAブロックコポリマーのシリーズの一つであり、このメンバーは下記の構造式を共有する。
コポリマーの濃縮された溶液(>20% w/w)は、体温まで加熱することで、低粘性の透明な溶液から固体ゲルへ変換される。それゆえに、この現象は、体と接触して配されたときに、ゲル製剤が半固体構造及び制御放出性デポーを形成することを示唆する。さらに、P-F127は、優れた可溶能力、低毒性を有し、それゆえに薬物送達システムのための優れた媒体と考えられる。
代替的な実施形態において、サーモゲルは、PEG-PGLA-PEG トリブロックコポリマー (Jeong etal、Nature (1997)、388:860-2; Jeong etal、J. Control. Release (2000)、63:155-63; Jeong etal、Adv. Drug Delivery Rev. (2002)、54:37-51)である。ポリマーは、約5% w/w から約40% w/wの濃度に亘ってゾルゲルの挙動を示す。所望の特性に依存して、PGLAコポリマーにおけるラクチド／グリコリドのモル比は、約１：１から約２０：１の範囲となり得る。結果として生じるコポリマーは、水中で可溶であり、室温において自由流動性の液体を形成するが、体温においてハイドロゲルを形成する。市販のPEG-PGLA-PEGトリブロックコポリマーは、ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim）で製造されるRESOMER RGP t50106である。この材料は、50:50 ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)のPGLAコポリマーから成り、10% w/wのPEGであり、約６０００の分子量を有する。
いくつかの実施形態において、ゲル化剤と熱可逆性ゲルの適切な組み合わせは、本明細書中に記載される放出制御製剤に利用される。ゲル製剤の調製に使用するための適切なゲル化剤としては、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩（例えばアルギン酸）、ケイ酸、デンプン、トラガント、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、パラフィン、ワセリン及びそれらの任意の組み合わせ又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの他の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））は、ゲル化剤として利用される。特定の実施形態において、本明細書中に記載される増粘剤（すなわち、粘性増強剤）はまた、本明細書中に示されるゲル製剤のためのゲル化剤として利用される。
熱可逆性ゲルと増粘剤との適切な組み合わせとしては、ポロクサマー熱可逆性コポリマーと、本明細書中に記載されるセルロースベースの増粘剤の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、第二ポリマー（例えば、増粘剤）の添加は、拡散障壁を導入し、耳用薬剤の放出速度を減少させる。適切な増粘剤（例えば、セルロースベースのポリマー、例えば、CMCポリマー）は、第二ポリマー（例えば、CMC）の２％溶液の粘性に基づいて選択される。選択された第二ポリマー（例えば、CMC）は、２％ポリマー溶液に、１５０００ｃＰ未満の粘度を提供する。具体的な製剤において、選択された第二ポリマー（例えば、CMC）は、２％ポリマー溶液に、４０００ｃＰから１００００ｃＰの粘度を提供する。いくつかの実施形態において、熱可逆性ポロクサマー対ゲル化剤の割合は、約５０： １、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１又は約１０：１である。例えば、特定の実施形態において、本明細書中に記載される放出制御製剤は、約５０：１、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１又は約１０：１の割合で、ポロクサマー４０７（プルロニック F127）とカルボキシメチルセルロース (CMC)との組み合わせを備える。
ハイドロゲル
キトサングリセロホスフェート(CGP)は、ハイドロゲルの製剤のための生分解性マトリックスである。CGPは、内耳へデキサメタゾンを局所送達するのに適することが示されてきており、この場合、５０％の活性薬剤が２４時間後に放出され、その後外リンパ薬物レベルは５日に亘って直線的に下降する。いくつかの実施形態において、CGPは、本明細書中に開示される製剤からの活性薬剤の制御放出のための、生分解性の粘性増強剤又はゲル化剤として使用される。特定の実施形態において、CGPが粘性増強剤又はゲル化剤として使用される時、組成物はさらにリポソームを備える。リポソームは、リポソームが疎水性の抗菌性小分子であろうと、親水性の抗菌性小分子であろうと、本明細書中に開示される製剤からの活性薬剤の放出をさらに制御するために加えられる。
いくつかの実施形態において、他のゲル製剤もまた、特定の実施形態に依存して有用であることが考慮され、そのようなものは、本開示の範囲内に収まることが考慮される。例えば、他の現在市販されるグリセリンベースのゲル、グリセリン由来の化合物、コンジュゲートされた又は架橋されたゲル、マトリックス、ハイドロゲル、及びポリマーの他に、ゼラチン及びそれらの誘導体、アルギン酸塩、及びアルギン酸ベースのゲル、及び実に様々な天然の及び合成のハイドロゲル及びハイドロゲル由来の化合物は、すべて本明細書中に記載される製剤で有用であることが想到される。いくつかの実施形態において、ゲルとしては、アルギン酸ハイドロゲルSAF-ゲル(ConvaTec、Princeton、N.J.)、デュオダーム（Duoderm）ハイドロアクティブゲル（Hydroactive Gel）(ConvaTec)、Nu-ゲル (Johnson & Johnson Medical, Arlington、Tex.)、カラシン（Ｖ）アセマナン（Carrasyn (V) Acemannan）ハイドロゲル (Carrington Laboratories、Inc., Irving、Tex.)、グリセリンゲルであるエルタ（Elta）ハイドロゲル (Swiss-American Products, Inc., Dallas、Tex.) 及びK-Y ステライル（Sterile） (Johnson & Johnson)が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、アルギン酸ナトリウムの滅菌溶液は、耳に適合可能なカルシウム塩の滅菌溶液、治療薬剤、及びポリサッカライドを用いて混合される。混合において、ゲルは所望の粘性を有するように所望の時間で形成される。さらなる実施形態において、生分解性及び生体適合性のゲルもまた、本明細書中に開示又は記載される製剤中に存在する化合物を示す。いくつかの実施形態において、硬化剤（例えば、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）は、生分解性ハイドロゲルに加えられる。ほんの一例ではあるが、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90 又は 100 mM グルタルアルデヒド（例えば、10 mM グルタルアルデヒドを含む、ゼラチンゲル及び／又はグリセリンゲル及び／又はキトサンハイドロゲル）を備える生分解性ハイドロゲルが本明細書中に記載される製剤に使用されることが考慮される。さらなる実施形態において、生分解性及び生体適合性のゲルもまた、本明細書中に開示又は記載される耳に許容可能な製剤中に存在する化合物を示す。例えば、製剤について、及びそれらの特性は表１を参照。
哺乳動物への投与のために、及びヒトへの投与のために処方される組成物のために開発されるいくつかの製剤において、ゲルは、組成物のほぼすべての重量を含む。他の実施形態において、ゲルは、組成物の約９８重量％から約９９重量％と同程度を含む。さらなる実施形態において、実質的に非流動性又は実質的に粘性の製剤が必要であるとき、ゲルは所望される。さらなる実施形態において、わずかにより低い粘性又はわずかにより高い流動性が所望されるとき、製剤の生体適合性ゲル部分が、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、或いはさらに少なくとも約８０重量％又は約９０重量％の化合物を備える。もちろん、これらの範囲内のすべての中間の整数が、この開示の範囲内に収まることが考慮される。いくつかの実施形態において、さらにより流動性（及びそれ故に粘性）のゲル組成物が処方され、そのとき例えば、混合物のゲル成分又はマトリックス成分が、組成物の約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下を備え、さらに組成物の約１５重量％以下又は約２０重量％以下を備える。
必要に応じて、ゲルはまた、緩衝剤に加えて、保存剤、共溶媒、懸濁剤、粘性増強剤、イオン強度及び浸透圧調整剤及び他の賦形剤を含み得る。薬物送達ビヒクルで用いられる適切な水溶性保存剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ベンザルコニウムクロライド、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール及びその他である。これらの薬剤は、一般的に約０．００１重量％から約５重量％の量で、及び好ましくは約０．０１重量％から約２重量％の量で存在する。
適切な水溶性緩衝剤は、アルカリ又はアルカリ性の土類金属の炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸などであり、これらはリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及びトロメタミン(TRIS)などである。これらの薬剤は、系のｐＨを７．４±０．２、好ましくは７．４で維持するのに十分な量で存在する。このように、緩衝剤は組成物全体の重量基準で５％と同等となり得る。
共溶媒は薬物の溶解度を高めるために使用されるが、いくつかの薬物は不溶性である。これらは、多くの場合、適切な懸濁剤又は粘性増強剤を用いてポリマービヒクル中で懸濁され得る。
熱可逆性ゲルのポリマー系は低温でより完全に溶解するので、可溶化の好ましい方法は、所望の量のポリマーを使用されるべき量の水に加えることである。一般的に、振盪によってポリマーを湿らせた後、混合物は蓋をされ、ポリマーを溶解させるために約０−１０℃で冷却チャンバー又は恒温層に配される。混合物は攪拌又は振盪され、より急速なポリマーの溶解をもたらすことができる。活性医薬成分及び緩衝剤などの様々な添加剤、塩、及び保存剤が、その後加えられ溶解され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に活性な物質が水に不溶性である場合、薬学的に活性な物質は懸濁される。適切な緩衝剤の添加により、ｐＨが調整される。
特定の実施形態において、熱可逆性ゲルのポリマー系は、約１５−２５℃、約１８−２２℃、又は約２０℃の温度までに液体を維持するように設計される。いくつかの例において、製造室の温度が２５℃以下で維持されることにより、ポリマー溶液の温度を約２５℃、約２３℃、約２１℃、約１９℃で維持するような条件下で、本明細書中に記載される製剤が製造される。特定の例において、製造室の温度が約１９℃で維持されるような条件下で、本明細書中に記載される製剤が製造される。このような例のいくつかにおいて、ポリマー溶液の温度は、製造開始から３時間まで、約１９℃で又は１９℃以下で維持され、このとき容器を冷やす（chill）／冷却（cool）する必要はない。いくつかの例において、溶液の温度は、ポリマー溶液のためのジャケットされた容器の使用によって、製造開始から３時間まで約１９℃で又は１９℃以下で維持される。
耳に許容可能な化学線治療可能ゲル（Actinic Radiation Curable Gel）
一つの実施形態において、ゲルは化学線治療可能ゲルである。標的された耳構造へ又は耳構造の近傍への投与、化学線（例えば、ＵＶ光、可視光、又は赤外光を含む光）の使用後、所望のゲル特性が形成される。ほんの一例ではあるが、光ファイバーが化学線を提供するために使用され、所望のゲル特性を形成する。いくつかの実施形態において、光ファイバー及びゲル投与装置は、単一のユニットを形成する。他の実施形態において、光ファイバー及びゲル投与装置は、別々に提供される。
耳に許容可能な溶媒放出ゲル
いくつかの実施形態において、ゲルは溶媒放出ゲルであり、標的された耳構造へ又は耳構造近傍への投与後、所望のゲル特性を形成する。すなわち、注射されるゲル製剤中の溶媒がゲルの外へ拡散するので、所望のゲル特性を有するゲルが形成される。例えば、スクロースアセテートイソブチレート、薬学的に許容可能な溶媒、１以上の添加剤、及び耳用治療薬剤を備える製剤は、正円窓膜へ又は正円窓膜近傍へ投与される。注射される製剤の外への溶媒の拡散は、所望のゲル特性を有するデポーを提供する。例えば、溶媒が、注射される製剤の外へ広く拡散する時、水溶性の溶媒の使用により高粘性デポーを提供する。他方では、疎水性溶媒（例えば、安息香酸ベンジル）の使用により、低粘性デポーを提供する。耳に許容可能な溶媒放出ゲル製剤の一つの例は、DURECT社によって市販されるSABER（商標）送達システムである。
可能性のある制御放出性賦形剤の例が下記に示される。
内耳粘膜付着性の賦形剤
カルボポール９３４Ｐなどの粘膜付着性カルボマーを、組成物（Majithiya etal、AAPS PharmSciTech (2006)、7(3)、p. E1; EP0551626）に組み込むことによって、粘膜付着特性もまた、ゲル、又は熱可逆性ゲルを含む本明細書中に記載される他の内耳用製剤へ与えられ得る。
用語「粘膜付着」は、生体膜のムチン層へ結合する材料に一般的に使用される。粘膜付着性のポリマーとして機能するために、ポリマーは、いくつかの一般的な生理化学的特徴を有するべきである。この一般的な生理化学的特徴としては、多数の水素結合形成基を備える主にアニオン性の親水性、粘液／粘膜の組織表面を湿らせるための適切な表面特性、及び粘液ネットワークを浸透させるために十分な柔軟性などが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される粘膜付着性の製剤は、正円窓及び／又は卵円窓及び／又は任意の内耳構造と接着する。
粘膜付着性の薬剤としては、少なくとも１つの可溶性ポリビニルピロリドンポリマー（ＰＶＰ）と、水膨潤性ではあるが水不溶性である、線維性、架橋、カルボキシ機能性ポリマーと、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９４７Ｐ）と、カルボマーホモポリマーと、カルボマーコポリマーと、親水性のポリサッカライドゴムと、マルトデキストリンと、架橋アルギン酸ゴムゲルと、水分散性のポリカルボキシル化ビニルポリマーと、二酸化チタン、二酸化ケイ素、及び粘土からなる群から選択される少なくとも２つの粒子性成分と、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。粘膜付着性の薬剤は、組成物と粘膜層の相互作用を増加させるために、粘性増強剤と組み合わせて、又は単独で使用される。一つの非限定的な例において、粘膜付着性の薬剤は、マルトデキストリン及び／又はアルギン酸ゴムである。組成物に与えられた粘膜付着特性が、正円窓の粘膜へ粘膜をコーティングできる量において、有効な量の組成物を例えば正円窓の粘膜へ送達するのに十分なレベルであることを、当業者は認識する。その後、この粘膜付着特性により、影響される領域へ組成物を送達する。この影響される領域としては、ほんの一例ではあるが、前庭及び／又は蝸牛の内耳構造が挙げられる。当業者は、本明細書中に提供される組成物の粘膜付着特性を決定することができ、したがって適切な範囲を決定することができる。十分な粘膜付着性を決定する一つの方法は、組成物と粘膜層の相互作用の変化をモニターする段階を含む。このモニターする段階としては、賦形剤の存在下又は非存在下において組成物の滞留時間又は保持時間の変化を測定する段階が挙げられるが、これらに限定されない。
粘膜付着性の薬剤は、例えば、米国特許第６，６３８，５２１号、米国特許第６，５６２，３６３号、米国特許第６，５０９，０２８号、米国特許第６，３４８，５０２号、米国特許第６，３１９，５１３号、米国特許第６，３０６，７８９号、米国特許第５，８１４，３３０号、及び米国特許第４，９００，５５２号に記載され、これらの夫々はその全体に参照することで本明細書中に組み込まれる。
一つの非限定的な例において、粘膜付着性の薬剤は、マルトデキストリンである、マルトデキストリンは、とうもろこし、じゃがいも、小麦又は他の植物生成物由来のデンプンの加水分解によって生成される炭水化物である。マルトデキストリンは、単独で又は他の粘膜付着性の薬剤と組み合わせてのいずれかで使用され、本明細書中に記載される組成物に粘膜付着特性を与える。一つの実施形態において、マルトデキストリンとカルボポールポリマーの組合せが使用され、本明細書中に記載される組成物の粘膜付着特性を増加させる。
もう一つの非限定的な例において、粘膜付着性の薬剤は、例えば二酸化チタン、二酸化ケイ素、及び粘土から選択される少なくとも２つの粒子性成分であり得る。ここで組成物は、投与の前に任意の液体でさらに希釈されない。二酸化ケイ素のレベルは、もし存在するならば、組成物の約３重量％から約１５重量％である。二酸化ケイ素のレベルは、もし存在するならば、ヒュームド二酸化ケイ素、沈殿二酸化ケイ素、コアセルベート二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素、及びそれらの混合物からなる群から選択される。粘土は、もし存在するならば、カオリン鉱物、蛇紋石鉱物、スメクタイト、イライト又はそれらの組合せである。例えば、粘土はラポナイト（laponite）、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト又はそれらの組合せである。
安定剤
一つの実施形態において、安定剤は、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖エーテル、親水性の脂肪酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿ポリマー、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、安定剤のアミドアナログもまた使用される。さらなる実施形態において、選択される安定剤は、製剤（例えば、オレイン酸、ワックス）の疎水性を変化させる、或いは製剤（例えば、エタノール）中の様々な成分の混合を改善する、製剤（例えば、ＰＶＰ又はポリビニルピロリドン）中の水分レベルを制御する、相の移動度（長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、又はそれらの組合せ、ワックスなどの室温より高い融点を有する物質）を制御する、及び／又は被包材料（例えばオレイン酸又はワックス）を備える製剤の適合性を改善する。もう一つの実施形態において、これらの安定剤のいくつかは、溶媒／共溶媒（例えばエタノール）として使用される。さらなる実施形態において、安定剤は、活性医薬成分の分解を抑制するのに十分な量で存在する。このような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％から約２％ ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ ｗ／ｖポリスルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ ｗ／ｖポリスルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン、又は（ｎ）それらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
追加の有用な耳に許容可能な製剤は、１以上の抗凝集性の添加剤を含み、タンパク質凝集の速度を減少させることによって耳用製剤の安定性を高める。選択される抗凝集性の添加剤は、耳用薬剤例えば抗ＴＮＦ抗体が曝露される条件の性質に依存する。例えば、攪拌及び熱的ストレスを受ける特定の製剤は、凍結乾燥及び再構成を受ける製剤よりも、異なる抗凝集性の添加剤を必要とする。有用な抗凝集性の添加剤としては、ほんの一例ではあるが、尿素、塩化グアニジン、グリシン又はアルギニンなどの単一アミノ酸、糖、多価アルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール及びデキストリンなどのポリマー、アルキルグリコシドなどのアルキルサッカライド、及び界面活性剤が挙げられる。
他の有用な製剤は、ここで求められる化学的安定性を高めるために、１以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムが挙げられる。一つの実施形態において、抗酸化剤は、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定剤から選択される。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるため又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリカルボキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は、化合物の分解に関して、以下の期間に亘って安定であり、その期間は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月のいずれかである。他の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、少なくとも約１週間の期間に亘って、化合物の分解に関して安定である。少なくとも約１ヶ月の期間に亘って、化合物の分解に関して安定である製剤もまた、本明細書中に記載される。
他の実施形態において、追加の界面活性剤（共界面活性剤(co-surfactant)）及び／又は緩衝剤は、本明細書中に前述される１以上の薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされることで、界面活性剤及び／又は緩衝剤は、安定のために最適なｐＨで生成物を維持する。適切な共界面活性剤としては、ａ）天然及び合成の親油性薬剤、ｂ）非イオン性界面活性剤、ｃ）アニオン性界面活性剤、ｄ）カチオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。ａ）天然及び合成の親油性薬剤は、例えば、リン脂質、コレステロール、及びコレステロール脂肪酸エステル及びそれらの誘導体などである。ｂ）非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、及び他のＴｗｅｅｎソルビタンエステル、グリセロールエステル（例えば、Ｍｙｒｊ及びグリセロールトリアセテート（トリアセチン））、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート８０、ポロクサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２５、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）及び他のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ、スルホサクシネート、アルキルスルフェート（ＳＬＳ）；ＰＥＧ‐８グリセリルカプリレート／カプレート（Ｌａｂｒａｓｏｌ）などのＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル、ＰＥＧ‐４グリセリルカプリレート／カプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ Ｈｙｄｒｏ ＷＬ １２１９）、ＰＥＧ‐３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４４／１４）、ＰＥＧ‐６グリセリルモノオレエート（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ）、ＰＥＧ‐６グリセリルリノレエート（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１２５ ＣＳ）；プロピレングリコールラウレートなどのプロピレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールカプリレート／カプレート；Ｂｒｉｊ（登録商標）７００、アスコルビル-6-パルミテート、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、トリイリシンオレイン酸（triiricinoleate）ポリオキシエチレングリセロール、及びそれらの任意の組合せ又は混合物、を含むがこれらに限定されない。）が挙げられる。ｃ）アニオン性界面活性剤としては、カルボキシメチルスルロースカルシウム、カルボキシメチルスルロースナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、胆汁塩、及びそれらの任意の組合せ又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ｄ）カチオン性界面活性剤は、第四アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及びラウリルジメチルベンジル塩化アンモニウムなどである。
さらなる実施形態において、１以上の共界面活性剤が、本開示の製剤で利用される。それらは、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされ、例えば約０．１％から約２０％の範囲、約０．５％から約１０％の範囲の量で、最終製剤中に存在する。一つの実施形態において、界面活性剤は、０から２０のＨＬＢ値を有する。追加の実施形態において、界面活性剤は、０から３、４から６、７から９、８から１８、１３から１５、１０から１８のＨＬＢ値を有する。
保存剤
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用制御放出性製剤は、保存剤を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、保存剤を含む。本明細書中に開示される組成物における使用のための適切な耳に許容可能な保存剤としては、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシベンゾエート、ベンジルアルコール、低アルキルアルコール（例えば、エタノール、ブタノールなど）、第四級化合物、安定化された二酸化塩素、水銀（例えば、merfen 及び thiomersal）及び前述の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される製剤とともに使用される適切な保存剤は、聴器毒性ではない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、聴器毒性である保存剤を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムを含まない。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性製剤は、0.5 EU/kg未満、0.4 EU/kg未満、0.3 EU/kg未満のエンドトキシンレベルを有する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性製剤は、製剤のｇ当たり約６０コロニー形成単位（ＣＦＵ）、約５０コロニー形成単位、約４０コロニー形成単位、約３０コロニー形成単位の微生物薬剤を有する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の制御放出性製剤は、発熱物質をほぼ含まない。
さらなる実施形態において、保存剤は、本明細書中に示される製剤の範囲において、ほんの一例ではあるが、抗菌薬剤である。一つの実施形態において、製剤は、ほんの一例ではあるが、メチルパラベンなどでの保存剤を含む。もう一つの実施形態において、メチルパラベンは、約０．０５％から約１．０％、約０．１％から約０．２％の濃度である。さらなる実施形態において、ゲルは水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース及びクエン酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、ゲルは水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース及び酢酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、混合物は、１２０℃で約２０分間オートクレービングすることによって安定化され、適切な量の本明細書中に記載される活性医薬成分と混合する前に、ｐＨ、メチルパラベン濃度及び粘性を試験する。特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の耳に適合性の製剤において使用される保存剤は、抗酸化剤（例えば、本明細書中に記載されるようなブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など）である。特定の実施形態において、抗酸化剤は、内耳環境に対して非毒性及び／又は非刺激性である。
担体
本明細書中に記載される製剤においての使用のための適切な担体としては、任意の薬学的に許容可能な溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適切な溶媒は、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びそれらの任意の組合せ又は混合物などの、ポリアルキレングリコールを含む。他の実施形態において、基剤は、薬学的に許容可能な界面活性剤及び溶媒の組合せである。
いくつかの実施形態において、他の賦形剤としては、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジエタノールアミンセチルスルフェート、イソステアリン酸塩、ポリエトキシレート化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム、ノノキシル（nonoxyl） 10、オクトキシノール（octoxynol ）9、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンセスキ-イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリ-イソステアレート)、レシチン、リン脂質、ホスファチジルコリン(c8-c18)、ホスファチジルエタノールアミン(c8-c18)、ホスファチジルグリセロール(c8-c18)、それらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの組合せ及び混合物が挙げられる。
さらなる実施形態において、担体は、ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、様々な分子量を有する多くの異なるグレードで利用可能である。例えば、ポリエチレングリコールは、PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540 (blend); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600 及び PEG 8000として入手可能である。本開示の目的として、ポリエチレングリコールのすべてのグレードが、本明細書中に記載される製剤の調製における使用のために考慮される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤を調製するために使用されるポリエチレングリコールは、PEG 300である。
他の実施形態において、担体はポリソルベートである。ポリソルベートは、ソルビタンエステルの非イオン性の界面活性剤である。本開示における有用なポリソルベートとしては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）及びそれらの任意の組合せ又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、ポリソルベート８０は、薬学的に許容可能な担体として利用される。
一つの実施形態において、少なくとも１つの活性医薬成分を備える医薬送達ビヒクルの調製に利用される、水溶性のグリセリンベース濃厚製剤は、少なくとも約０．１％の水溶性グリセリン化合物又はそれ以上を含む。いくつかの実施形態において、活性医薬成分の割合は、医薬製剤全体の約１％と約９５％の間、約５％と約８０％の間、約１０％と約６０％の間、又はそれ以上の重量又は体積で変化する。いくつかの実施形態において、治療上有用な製剤の夫々における化合物の量は、適切な用量が化合物の任意の所定の単位用量で得られるこのような方法で調製される。溶解性、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品有効期間、並びに他の薬学的な検討事項、などの因子が、本明細書中に考慮され、このような医薬製剤の調製が本明細書中に示される。
医薬組成物の中のシクロデキストリンの使用は、当技術分野においてシクロデキストリンとしてよく知られており、そして、シクロデキストリンの誘導体は、薬の可溶性を改善するためにしばしば使用される。封入化合物は、促進された可溶性の多くの場合に含まれる；しかし、シクロデキストリンと不溶解性化合物との間の他の相互作用もまた、可溶性を改善することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ ＨＰβＣＤ）は、市販で、パイロジェンフリ−プロダクト（pyrogen free product）として入手可能である。それは、水に容易に溶ける、非吸湿性の白い粉である。ＨＰβＣＤは、熱的に安定しており、そして中性のＰＨにおいて分解しない。従って、シクロデキストリンは、化合物または製剤の中で治療薬剤の可溶性を促進する。従って、いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、本明細書に記載された製剤の中で耳に許容可能な耳用薬剤の可溶性を増加するために含まれる。他の実施形態において、シクロデキストリンをさらに加えると、本明細書に記載された製剤の中では、制御放出賦形剤として働く。
使用により好まれるシクロデキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、又はγ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン、硫酸β−シクロデキストリン、硫酸α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。
本明細書で開示されている化合物及び方法の中で使用されたシクロデキストリンの濃度は、生理化学的な性質、薬物動態的な性質、副作用または有害事象、製剤濃度、又は、医薬的に活性な薬剤、又はそれらの塩若しくはプロドラッグと関連する他の要因に従って変えることができる。化合物における他の賦形剤の性質もまた、重要となり得る。従って、本明細書に開示されている化合物と方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度又は量は、変えることができる。
特定の実施形態において、薬剤は、さらに、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルプロリリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなどのような適切な粘性薬剤を、必要ならば分散剤として含む。ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、チロキサポール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＨＣＯ４０などのような非イオン性界面活性剤が、任意に使用される。特定の実施形態において、製剤は、任意に、リン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、トリスなどのような適切な緩衝系を含み、そして、水酸化ナトリウムや塩酸のようなＰＨ調節剤が、本発明品の製剤において任意に使用される。塩化ナトリウム又は他の等張化剤はまた、必要ならば、浸透圧を調整するために使用される。
耳に許容可能なマイクロスフィアとナノスフィア
本明細書で開示されている耳用薬剤および／又は他の医薬品は、制御放出粒子、脂質複合体、リポゾーム、ナノ粒子、ミクロスフィア、ナノカプセル又は耳用薬剤を局所に輸送するのを促進又は容易にする他の薬剤の中で任意に結合する。いくつかの実施形態において、一様の濃厚製剤が使用され、そこでは、少なくとも１つの活性な医薬的薬剤が存在し、一方、他の実施形態においては、２又はそれ以上の別々の濃厚製剤の混合物が使用され、そこでは、少なくとも、１つの活性な医薬的薬剤が存在する。いくつかの実施形態において、ゾルおよび／又は、ゲル、生物適合性材料もまた、濃厚製剤の所望の特徴を与えるために利用される。特定の実施形態において、濃厚製剤の組成物は、その組成物の特性を変化または向上させるために、１つ又はそれ以上の薬剤によって架橋結合される。
マイクロスフィアは、下記の引例に記載されており、これは、本明細書では引用によって組み込まれている：Ｌｕｚｚｉ,Ｌ.Ａ., Ｊ.Ｐｈａｒｍ. Ｐｓｙ. ５９：１３６７（１９７０）；米国特許第４，５３０，８４０号；Ｌｅｗｉｓ, Ｄ.Ｈ., ”Controlled Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒｍ Ｌａｃｔｉｄｅｓ/Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ” ｉｎ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ, Ｃｈａｓｉｎ,Ｍ.ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ, Ｒ., ｅｄｓ., Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ （１９９０）；米国特許第４，６７５，１８９号；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ.,”Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ） ａｎｄ Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ-ｃｏ-ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ） Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ,“ ｉｎ Ｌｏｎｇ Ａｃｔｉｎｇ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ, Ｍｉｓｈｅｌｌ,Ｄ.Ｒ.,ｅｄ., Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）；米国特許第４，７５８，４３５号；米国特許第３，７７３，９１９号；米国特許第４，４７４，５７２号；Ｇ.Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ. “Ｂｒｏａｄ Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ“, Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｖｏｌ.４（Ｊａｎ./ Ｆｅｂ. ２００４）、そのどちらも、本明細書に、そのような開示に対する引用として組み込まれている。マイクロスフィアとして処方されたタンパク質治療の例は、以下を含む：米国特許第６，４５８，３８７号；米国特許第６，２６８，０５３号；米国特許第６，０９０，９２５号；米国特許第５，９８１，７１９号；および米国特許第５，５７８，７０９号；そして、そのような開示に対する引用として本明細書に組み込まれている。
マイクロスフィアは、不規則に形成されたマイクロ粒子はありうるが、通常、球状の形を有している。マイクロスフィアは、サブミクロンから１０００ミクロンの直径の範囲でサイズが変化する。好ましくは、標準規格の針で注射によって投与できるよう、サブミクロンから２５０ミクロンの直径のマイクロスフィアが望ましい。よって、マイクロスフィアは、注射用組成物の中での使用が可能なサイズ幅でマイクロスフィアを作るいかなる方法によっても調整することができる。注射は、液体の組成物を投与するために使用される標準規格の針で行われる。
重合体のマトリックス剤の適切な例は、ポリ（グルコール酸）、ポリ−ｄ,ｌ−乳酸、ポリ−ｌ−乳酸、前述のもののコポリマー、ポリ（脂肪性カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソネン（polysioxonen）、ポリ（オルトカーポネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリジオキソネン（poludoxonene）、ポリ酸無水物、ポリホスファジン（polyphosphazine）、およびアルブミン、カゼイン、そして、グリセロールモノーステレート、およびジステレートなどのようないくつかのワックスを含む天然ポリマーなどを含む。様々な市販のポリ（ラクチド−co−グリコリド）材（ＰＬＧＡ）は、本明細書で開示された方法の中で使用されている。例えば、ポリ（d,l-lactic-co-glycolic acid）は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ ５０３Ｈとして市販されている。この製品は、５０％ラクチドと５０％グリコシドからなる１M％の濃度である。これらのコポリマーは、幅広い、分子量と、グリコール酸に対する乳酸の割合において入手可能である。使用に好ましいポリマーは、ポリ（d,l−ラクチド−co−グリコリド）である。そのようなコポリマーの中で、グリコリドに対するラクチドのモル割合は、約９５：５から約５０：５０の幅であるのが好ましい。他の実施形態において、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むPLGAコポリマーは、本明細書に開示されている製剤にとって適切な重合体マトリックスである。例えば、PEG−PLGA−PEGブロックポリマーは、結果としてできるゲルに高い力学的安定性を与える、ゲル形成のための生分解性のマトリクスである。ＰＥＧ-ＰＬＧＡ-ＰＥＧブロックポリマーを使用するゲルの力学的安定性は、インビトロで１ヶ月以上保たれ続けた。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ-ＰＬＧＡ-ＰＥＧブロックポリマーは、異なる物理学上の性質を持つ細胞傷害性薬剤の放出速度を制御するために使用される。水性の薬剤は、よりゆっくり放出される、例えば、８週間後に約８０％放出されるものであるのに、特に、いくつかの実施形態において、親水性の細胞傷害性薬剤は、より早く放出され、例えば、２４時間後に約５０％の薬剤放出であり、残りは、約５日かけて放出される。
重合体間トリックス材の分子量は、いくぶん重要である。分子量は、充分なポリマーコーティングを形成するのに十分の大きさがなければならず、すなわち、ポリマーが良いフィルム形成物であるべきである。通常、十分な分子量は、５０００から５００,０００ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量はまた、ポリマーの生分解速度に影響を与えるという観点からも重要である。薬剤放出の分散メカニズムにとって、ポリマーは、薬剤全てが、微小粒子から放出されて、そして分解するまで、無傷のままであるべきである。薬剤は、また、重合体賦形剤のバイオイロードゥ（bioerodes）として微小粒子から放出されることができる。重合体材の適切な選択によって、結果できるマイクロスフィアが、拡散放出と生分解放出との両方の性質を示すように、マイクロスフィア形成をすることができる。これは、多相放出パターンを作るのに役立つ。
化合物をマイクロスフィアにカプセル化することができるな様々な方法が知られている。これらの方法では、活性医薬成分は、通常、壁形成材料を含有する溶媒中で、攪拌器（stirrer）、攪拌器（agitator）、または他の動力学的な混合技術を用いて、分散または乳化される。溶媒はマイクロスフィアから除去され、その後、マイクロスフィア生成物が得られる。
１つの実施形態において、制御放出製剤は、耳用薬剤および／または他の医薬品のエチレン酢酸ビニルコポリマーマトリクスへの取り込みを介して作られる（米国特許第６，０８３，５３４号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。別の実施形態において、耳用薬剤は、ポリ（乳酸‐グリコール酸）またはポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフィアに取り込まれる。さらに別の実施形態において、耳用薬剤はアルギン酸マイクロスフィアにカプセル化される（米国特許第６，０３６，９７８号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。耳用薬剤または組成物をカプセル化するのに生体適合性のメタクリル酸を基礎とするポリマーは、本明細書で開示される製剤および方法で任意に用いられる。幅広いメタクリル酸を基礎とするポリマー系は、Ｅｖｏｎｉｋから市販されているＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーなどのように市販されている。メタクリル酸ポリマーの１つの有用な態様は、製剤の特性が、様々なコポリマーを取り込むことによって変化するということである。例えば、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸）微小粒子は、ポリ（アクリル酸）系上の水素中のカルボン酸基がムチンと水素結合を形成すると、強度の粘膜付着特性を示す（Ｐａｒｋ ｅｔａｌ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．（１９８７）４（６）：４５７−４６４）。アクリル酸とメチルメタクリル酸モノマーの割合の変動は、コポリマーの特性を調節するのに役立つ。メタクリル酸を基礎とする微小粒子は、タンパク質の治療製剤にも用いられてきた（Ｎａｈａ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ０４ Ｆｅｂｒｕａｒｙ， ２００８ （オンライン公開））。１つの実施形態において、本明細書に記載される高粘度の耳に許容可能な製剤は、耳用薬剤マイクロスフィアを含み、マイクロスフィアはメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーから形成される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される高粘度製剤は、耳用薬剤マイクロスフィアを含み、マイクロスフィアは粘膜付着性である。他の制御放出系は、ポリマーの材料またはマトリクスの、耳用薬剤を含有する固形若しくは中空のスフィアへの取り込みまたは沈着を含み、本明細書で開示される実施形態内でも明示的に検討される。耳用薬剤の活性を著しく失うことなく利用可能な制御放出系のタイプは、本明細書で開示される教示、例、および原則を用いて決定される。
薬剤調製に関する従来のマイクロカプセル化工程の例は、米国特許第３，７３７，３３７号に示され、この文献は参照することにより、本明細書に組み込まれる。カプセル化される若しくは埋め込まれる物質は、（分散の準備段階で）振動器および高速攪拌器などを含む従来の混合器を用いて、ポリマーの有機溶液（相Ａ）中に溶解または分散される。溶液または懸濁液中にコア材料を含有する相（Ａ）の分散は、従来の混合器（高速混合器、振動混合器、または、スプレーノズルでさえ）を再度用いて、水相（Ｂ）中で行われ、その場合、マイクロスフィアの粒子の大きさは、相（Ａ）の濃度だけではなく、エマルカート（emulsate）またはマイクロスフィアの大きさによって決定される。活性医薬成分のマイクロカプセル化のための従来の技術を用いて、活性薬剤およびポリマーを含有する溶媒が、往々にして比較的長時間、攪拌、かき混ぜ、振動、または、他の動力学的な混合技術によって、不混和溶液中で乳化または分散すると、マイクロスフィアが生じる。
マイクロスフィアを構築するための従来の方法は、米国特許第４，３８９，３３０号および米国特許第４，５３０，８４０号に記載され、これらの文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。所望の薬剤は、適切な溶媒中に溶解または分散する。薬剤を含有する培地に、所望の活性薬剤が充填された生成物を与える活性成分に相対する量でポリマーマトリクス材料を加える。任意で、マイクロスフィア生成物のすべての成分は、溶媒培地中で一緒に混ぜ合わせることが可能である。薬剤およびポリマーマトリクス材料に適切な溶媒は、アセトン、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、塩化メチレンなど）、芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環状エーテル、アルコール、酢酸エチルなどの有機溶媒を含む。
幾つかの実施形態において、制御放出用の耳に許容可能なマイクロスフィアは、ゲルを含む、制御放出用の耳に許容可能な増強された粘性製剤中で組み合わされる。
本明細書で開示される耳に許容可能な治療薬剤とともに用いられる、適切な制御放出用の耳に許容可能なマイクロスフィアの例は、ＣＨＲＯＮＩＪＥＣＴ（商標）、ＰＬＧＡを基礎とする制御放出用注射用の薬物送達システムを含む。Ｃｈｒｏｎｉｊｅｃｔのマイクロスフィアは、短くて１週間から長くて１年に及ぶ放出持続時間を達成した、疎水性および親水性の耳用治療薬剤の双方に用いられる。マイクロスフィアの放出特性は、耳用治療薬剤の初期放出またはバーストも同様に可能なように、ポリマーおよび／または工程の条件を修正することによって達成される。製造工程は無菌状態に適応可能で、製造品の直接的な治療での使用を可能にする。Ｃｈｒｏｎｉｊｅｃｔの製造工程は、米国特許第５，９４５，１２６号、第６，２７０，８０２号、および、第６，３３６１，７９８号に記載されており、これら文献の各々は、開示目的のため参照されることにより本明細書に組み込まれる。
溶媒中の成分の混合物は、連続相の処理培地で乳化され；この連続相培地は、指示された成分を含有する微小滴の分散が連続相培地で形成されるような培地である。必然的に、連続相処理培地および有機溶媒は不混和でなければならず、キシレンおよびトルエン、ならびに、合成油および天然油などの非水系の培地が使用可能ではあるが、もっとも一般的なものは水である。通常、界面活性剤は、微小粒子が凝集するのを防止し、且つ、エマルジョンの中の溶媒微小滴のサイズを制御するために、連続相処理培地に加えられる。好まれる界面活性剤の分散培地の組み合わせは、水混合物中に１から１０重量％のポリビニルアルコールである。分散は、その混合された物質の機械的攪拌によって形成される。エマルジョンはまた、連続相処理培地に、活性薬剤の壁を形成する材料溶液を少滴加えることによって形成することができる。エマルジョン形成中の温度は、特に重要ではないが、微粒子のサイズと性質および連続相中の薬剤の可溶性に影響を与え得る。連続相にできるだけ薬剤がないことが望ましい。さらに、使用される溶媒と連続相処理培地に依存して、温度は低すぎてはならず、さもなければ、溶媒と処理培地が凝固したり、若しくは処理培地が実用の目的にとって粘りがありすぎたりし、又、高すぎると、処理培地が蒸発したり、若しくは、液体処理培地が維持されなくなる。さらに、培地の温度は、マイクロスフィアに取り込まれている特定の薬剤の安定性が不利に影響を受けるくらい高くてはいけない。従って、分散工程は、安定な処理状態を保つ任意の温度で行われることができ、好ましい温度は、選択された薬剤と賦形剤に依存して、約３０℃から６０℃である。
形成された分散は、安定なエマルジョンであり、この分散から、有機溶媒の不混和液体が、溶媒除去工程の第１段階で、任意に部分的に除去され得る。溶媒は、加熱、減圧の適用、又は両方の組み合わせのような一般的な技術によって容易に除去することができる。微少滴から溶媒を蒸発させるために利用される温度は、重要ではないが、与えられた微小粒子の調製に使用される薬剤を分解するので、それほど高すぎてはならなず、また、壁を形成する材料に欠陥を引起こすような急な速度で溶媒を蒸発させるほど高くてはならない。通常、溶媒の５〜７５％が、第１の溶媒除去段階で除去される。
第１段階の後、溶媒不混和液体培地中の分散した微小粒子は、任意の適切な分離方法によって液体培地から分離される。従って、例えば、液体は、マイクロスフィアから傾瀉させることができ、又は、微粒子の懸濁液をろ過させることができる。分離技術のさらに別の様々な組み合わせが、所望ならば、使用することができる。
連続相処理培地からのマイクロスフィアの分離の後、マイクロスフィア中の溶媒の残りは、抽出によって除去される。この段階で、マイクロスフィアは、界面活性剤と共に又はなしで、第１段階において使用された同じ連続相処理培地の中に、又は別の液体の中に、懸濁されることができる。抽出培地は、マイクロスフィアから溶媒を除去し、そしてまた、マイクロスフィアを溶解しない。抽出の間、溶解された溶媒を含む抽出培地は、任意に除去され、新しい抽出培地と入れ替えられ得る。これは、継続的に最も良く行われる。明らかに、与えられた工程の抽出培地の補充速度は、変わり易く、工程が行われている時に容易に決定することができ、従って、速度に対する正確な限定は、前もって決定すべきではない。溶媒の大部分がマイクロスフィアから除去されてしまった後に、マイクロスフィアは、空気にさらすことによって、又は真空乾燥や乾燥剤を媒体としての乾燥などのような、他の従来の乾燥技術によって乾燥される。この工程は、８０重量％以下の、好ましくは６０重量％以下のコア充填（core loadings）が得られるので、薬剤をカプセル化する際に効果的である。
代替的に、活性な医薬品を含む制御放出マイクロスフィアは、スタティックミキサーの使用によって調製することができる。静的な又は静止型のミキサーは、たくさんの静的に混和された薬剤を受け入れる導管又はチューブから成る。スタティックミキサーは、比較的短い長さの導管の中で、かつ、比較的短時間で、均質な混合を提供する。スタティックミキサーを用いると、ブレードのようなミキサーのある部分が液体を通って動くのではなく、液体が、ミキサーを通って動く。
スタティックミキサーは、エマルジョンを作るために使用することができる。エマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを使用する場合、混合される様々な溶液や相の密度や粘度、または相の容積比、相間の界面張力、スタティックミキサーのパラメーター（導管の直径、ミキシング要素の長さ；ミキシング要素の数）、およびスタティックミキサーによる線速度を含むいくつかの要素がエマルジョンの粒径を決定する。温度は、密度や、粘度、および界面張力に影響するので、変化し得る。制御する変数は、線速度や、ずり速度（sheer rate）、およびスタティックミキサーのユニット当たりの圧力降下である。
活性な医薬品を含むマイクロスフィアを形成するために、有機相と水相が組み合わされる。有機相と水相は、ほとんど又は実質的に、不混和であり、水相は、エマルジョンの連続相を形成している。有機相は、壁を形成するポリマー又はポリマーマトリクス材料のみでなく、活性な医薬品を含む。有機相は、有機溶媒又は他の適切な溶媒に活性な医薬品を溶解させることによって、又は、活性薬剤を含む分散液又はエマルジョンを形成することによって、調製することができる。有機相と水相は、その２つの相が、スタティックミキサーを介して同時に流れるようにポンプで送り込まれ、それによって、ポリマーマトリクス材料にカプセル化された活性な医薬品を含むマイクロスフィアを含むエマルジョンが形成される。有機相と水相は、有機溶媒が抽出又は除去されるために、大量のクエンチ液（quench liquid）の中にスタティックミキサーを通してポンプで送り込まれる。有機溶媒は、クエンチ液の中で洗浄又は攪拌される間に、マイクロスフィアから除去される。マイクロスフィアは、クエンチ液の中で洗浄された後、ふるいによって分離され、乾燥される。
マイクロスフィアが、スタティックミキサーを用いて調製される工程は、活性薬剤をカプセル化するために使用される様々な技術のために任意に実行される。その工程は、上述の溶媒抽出技術に限定されないが、他のカプセル化技術と共に使用することができる。例えば、その工程はまた、相分離カプセル化技術と共に使用することができる。そうするために、ポリマー溶液の中に懸濁又は分散する活性な医薬品を含む有機相が、調製される。非溶剤型の第２相は、ポリマーおよび活性薬剤に対する溶媒を含まない。好ましい非溶剤型の第２相は、シリコンオイルである。有機相と非溶剤型の相は、ヘプタンのような非溶剤型のクエンチ液の中に、スタティックミキサーを通じてポンプで送り込まれる。半固体の粒子は、急冷され、完全に固化され、そして洗浄される。マイクロカプセル化の工程はまた、スプレー乾燥、溶媒蒸留、蒸留と抽出の組み合わせ、および溶解押出を含み得る。
別の実施形態において、マイクロカプセル化工程は、単一の溶媒とのスタティックミキサーの使用を含む。この工程は、米国特許出願第０８／３３８，８０５号に詳細に記載されており、本明細書に、参照として取り込まれている。別の工程は、共溶媒とのスタティックミキサーの使用を含む。この工程では、生分解性ポリマー結合と活性な医薬品を含む生分解性マイクロスフィアを調製するために、ハロゲン化炭化水素を含まない、少なくとも２つの実質的に無毒の溶媒で、溶媒の混合物が使用され、薬剤とポリマーの両方を溶解させる。溶解した薬剤とポリマーを含む溶媒の混合物は、少滴を形成するために水溶性の溶液中に分散される。それから、結果できたエマルジョンは、好ましくは、混合物に少なくとも１つの溶媒を含む水性抽出培地に加えられ、それによって、各溶媒の抽出速度は制御され、その上、薬学的に活性な薬剤を含む生分解性のマイクロスフィアが形成される。その工程は、水中の１つの溶媒の溶解性は、他と実質的に独立しており、溶媒選択が増えるために、より少ない抽出培地が必要とされるという、特に抽出が困難な溶媒にとって、有利な点を有する。
ナノ粒子は、約１００ｎｍまたはそれ以下のサイズの材料構造である。溶媒との粒子表面の相互作用が密度の違いを克服するほど十分強いことから、医薬的製剤におけるナノ粒子の使用の１つは、懸濁液の形成である。ナノ粒子分散液は、ナノ粒子がろ過無菌を受けるのに十分小さいので、無菌化することが出来る（米国特許第 ６，１３９，８７０号）。ナノ粒子は、界面活性剤、リン脂質、若しくは脂肪酸の水溶液又は水溶性分散液に乳化した、少なくとも１つの疎水性で、水に溶けない、そして水に分散しない（water-indispersible）ポリマー又はコポリマーを含む。活性医薬成分は、ナノ粒子の中に、ポリマー又はコポリマーと共に導入される。
脂質ナノ粒子は、制御放出構造として作用し、その上、正円窓膜を貫通し、そして内耳の標的に到達するために、本明細書でまた熟考されている。Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｒｅｓ．、オンライン公開（Ａｐｒｉｌ ２４、 ２００８）を参照。脂質ナノ粒子は、１．０２８ｇのカプリン酸およびカプリル酸の中性脂肪（ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＷＬ１３４９；平均分子量（avg.mw）５１２）、０．０７５ｇの大豆レシチン（ＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５−３； ６９％の ホズファチジルコリンと他のリン脂質）、０．８４６ｇの界面活性剤（ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ１５）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートおよび遊離したポリエチレングリコール６６０；０．０８９ｇのＮａＣｌと２．９６２ｇの水を乳化させることによって形成される。その混合物は、室温で攪拌され、水中にオイルエマルジョンを与える。磁気攪拌のもと、４℃／分の速度で徐々に加熱した後、７０℃近くで短期間の透明化が起こり、そして、８５℃で逆相（オイルの中に水の小滴）が得られる。それから、冷却と加熱が、８５℃と６０℃の間で、４ ℃／分の速度で３サイクル行われ、そして０℃近くの温度で冷たい水の中で急速に希釈されナノカプセルの懸濁液が生成される。内耳の活性薬剤をカプセル化するために、冷たい水で希釈する直前に、薬剤が加えられる。
薬剤はまた、内耳の活性薬剤の水溶性ミセル溶液と共に、９０分間インキュベーションすることによって脂質ナノ粒子に導入されることができる。懸濁液は、その後、１５分毎にボルテックスされ（vortexed）、それから、１分間冷水浴（ice bath）で急冷される（quenched）。
適切な界面活性剤は、ほんの一例として、コール酸又はタウロコール酸の塩である。タウロコール酸は、コール酸とタウリンから形成される複合体であり、十分代謝可能なスルホン酸の界面活性剤である。タウロコール酸のアナログであるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）は、自然に形成される胆汁酸であり、タウリンとウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）の複合体である。他の自然に形成される陰イオン性の界面活性剤（例えば、硫酸ガラクトセレブロシド）、中性の界面活性剤（例えば、ラクトシルセラミド）又は双性イオン性の界面活性剤（例えば、スフィンゴミエリン、ホズファチジルコリン、パルミトイルカルニチン）はまた、ナノ粒子を調製するために使用され得る。
リン脂質は、例として、天然の、合成の、又は半合成のリン脂質；例えば、精製した卵又は大豆レシチン(ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｅ１００、ｌｅｃｉｔｈｉｎ Ｅ８０およびｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｓ、例えば、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホズファチジルコリン、ジパルミトイルグリセロホズファチジルコリン、ジミリストイルホズファチジルコリン、ジステアロイルホズファチジルコリンおよびホスファチジン酸から選ばれ、又はそれらの混合物は特によく使用される。
脂肪酸は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸（mysristic acid）、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラギジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などから選ばれる。
適切な界面活性剤は、既知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。好ましい界面改質剤は、非イオン性、およびイオン性の界面活性剤を含む。２つ又はそれ以上の表面改質剤は、組み合わされて使用され得る。
界面活性剤の代表例は、セチルピリジニウムクロライド、 ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセロール、アカシアガム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンエステアレート、コロイダルシリコンジオキシド、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、 ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む、４−（１，１，３，３−（テトラメチルブチル（tetaamethylbutyl））−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）、およびトリトンとしても知られる）、ポロクサマー、ポロクサミン（poloxamnines）、ジミリストイルホスファチジルグリセロールのような荷電されたリン脂質、ジオクチルスルホサクシネート(ＤＯＳＳ)；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ、 Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０.ＲＴＭ. (Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ.)； およびＳＡ９ＯＨＣＯ、これは、Ｃ１８ Ｈ３７ ＣＨ２ （ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２ （ＣＨＯＨ）４ （ＣＨ２ ＯＨ）２(Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．)である；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプタル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；などを含む。
これらの界面活性剤のほとんどは、医薬的な賦形剤として知られており、アメリカ薬剤師会（American Pharmaceutical Association）とイギリス薬学会（Pharmaceutical Society of Great Britain）によって共同で出版された（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、１９８６)、医薬的な賦形剤のハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Excipeints）に詳細に記載されており、特別に参照として取り込まれている。
疎水性、水に不溶性、および水に非分散性のポリマー又はコポリマーは、例えば乳酸ポリマー若しくはリコール酸ポリマーおよびそれらのコポリマー、又はポリ乳酸／ポリエチレン（若しくはポリプロピレン）オキシドコポリマー、好ましくは、１０００と２０００００の間の分子量であるもの、ポリヒドロキシブチル酸ポリマー、少なくとも１２個の炭素原子を含む脂肪酸であるポリラクトン、又はポリ酸無水物のような生体適合性で、かつ生分解性のポリマーから選択される。
１つの実施形態において、ナノ粒子は、疎水性の活性成分と共に使用するのに適している。使用することのできる活性成分は、ヒト又は獣医学において使用される薬剤の大部分のクラスから選択される。幾つかの実施形態において、活性成分は、コスメ業界若しくは農業食品業界、又はスポーツ医学において使用される成分、又は診断薬剤から選択される。例として、医薬品業界において関心を持たれている活性成分は、抗リウマチの、 非ステロイド性で抗炎症性（例えば、ＮＳＡＩＤｓ）、 鎮痛性、 鎮咳性および向精神性の薬剤、ステロイド、 精神安定剤、抗菌剤、抗アレルゲン性剤、 抗喘息性剤、 抗痙攣性剤、抗分泌性剤および心血管の薬剤、 脳血管拡張薬、 脳および肝臓の保護薬剤、消化管の治療薬、抗がん又は抗ウイルス薬剤、ビタミン、避妊薬、ワクチンなどから、限定しない方法で選択される。
ナノ粒子は、溶媒の蒸発技術によって、リン脂質とオレイン酸塩の水溶性分散液又は溶液から得られ、それに、活性成分と、疎水性の、水に溶けず、かつ水に分散しないポリマー又はコポリマーを含む不混和の有機相が加えられる。混合物は、先に乳化され、それから均質化と有機溶媒の蒸発がなされ、超微小のナノ粒子の水溶性懸濁液が得られる。
様々な方法が、ナノ粒子を作り出すために利用することができる。これらの方法は、自由ジェット膨張（free jet expansion）、レーザー蒸散、スパークエロージョン（spark erosion）、電気爆発（electro explosion）および化学蒸着のような気化方法；機械的摩擦（mechanical attrition）（例えば、「パールミリング」テクノロジー（"pearlmilling" technology）Ｅｌａｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ）、超臨界ＣＯ２および溶媒置換に続く界面沈着を含む物理的方法を含む。１つの実施形態において、溶媒置換方法が使用される。この方法によって作成されるナノ粒子のサイズは、有機溶媒中のポリマーの濃度；混合速度；およびその工程で使用される界面活性剤に敏感である。連続管路攪拌装置は、小さな粒径を確保するために必要な乱流を提供することができる。ナノ粒子を調製するために使用される連続管路攪拌装置が記載されている（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ ９２、２１８９−９６、１９８８）。他の実施形態において、超音波装置、流水式（flow-through）ホモジナイザー又は超臨界ＣＯ２装置が、ナノ粒子を調製するために使用される。
適切なナノ粒子の均質性が、直接合成によって得られれば、分子ふるいクロマトグラフィーが、それらの生成に関する他の成分を含まない、高度に均一な薬剤を含む粒子を作成するために使用し得る。ゲルろ過クロマトグラフィーのような分子ふるいクロマトグラフィー（ＳＥＣ）技術が、粒子に結合した薬剤を結合していないフリーな（free）薬剤から分離させるため、または薬剤含むナノ粒子の適切なサイズの幅を選択するために、使用することができる。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ １０００のような様々なＳＥＣ方法が、市販されており、混合物のサイズを基礎とする生成のために、当技術分野で当業者によって容易に利用される。さらに、ナノ粒子は、遠心分離、膜ろ過によって、および、他の分子ふるい装置、架橋結合したゲル／材料、および膜の使用によって精製されることができる。
リポソーム又は脂質粒子は、また、耳用薬剤の製剤又は組成物をカプセル化するために使用され得る。水溶性培地中で穏やかに分散したリン脂質は、脂質の層を分離する封入された水溶性媒体の領域と共に、多層の小胞（vesicles）を形成する。これらの多層の小胞（veiscles）の超音波処理、又は乱流攪拌は、通常、リポソームといわれる、約１０〜１０００ｎｍのサイズの単一層の小胞を形成することとなる。これらのリポソームは、薬物担体として大いに有用である。それらは、生物学的に不活性であり、生分解性で、無毒で、そして非抗原性である。リポソームは、様々な大きさで、かつ、組成および表面特性を変えて形成することができる。さらに、それらは、幅広い種類の小分子の薬剤を封入し、そしてリポソーム崩壊の位置で薬剤を放出することができる。
本発明の組成物において使用される適切なリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、エタノールアミンおよびセリン、スフリンゴミエリン、カルジオリピン、プラスマロゲン、ホスファティクティック酸（phosphatictic acids）およびセレブロシドであり、特に、無毒で、薬学的に許容可能な有機溶媒中にピロキシカムと共に可溶なものである。好ましいリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホズファチジルコリン、ホズファチジルグリセロールなど、およびそれらの、特にレシチン、例えば大豆レシチンの混合物である。本発明の製剤で使用されるリン脂質の量は、約１０から約３０％まで、好ましくは、約１５から約２５％まで変化させることができ、特に約２０％である。
親油性の添加剤は、リポソームの性質を選択的に改変するために有効に利用される。そのような添加剤の例は、例えば、ステアリルアミン、ホスファティクティック酸（phosphatictic acid）、 トコフェロール、 コレステロール、 コレステロールヘミコハク酸（hemisuccinate）およびラノリン抽出物を含む。使用される親油性の添加剤の量は、０．５から８％まで、好ましくは、１．５から４％まで変化させることができ、特に約２％である。通常、親油性の添加剤の量とリン脂質の量との割合は約１：８から約１：１２まで変化し、特に、約１：１０である。当該リン脂質、親油性の添加剤および活性成分ピロキシカムは、当該成分を溶解することができる無毒の薬学的に許容可能な有機溶媒系と一緒に使用される。当該溶媒系は、活性医薬成分を完全に溶解しなければならないのみでなく、安定な単一の２層のリポソームの生成を可能にする必要がある。溶媒系は、約８から約３０％の量のジメチルイソソルビドおよびテトラグリコール（グリコフロル（glycofurol ）、テトラヒドロフルフリル（tetrahydrofurfuryl ）アルコールポリエチレングリコールエーテル）を含む。当該溶媒系において、ジメチルイソソルビドの量のテトラグリコールの量に対する割合は、約２：１から約１：３まで、特に、約１：１から約１：２．５まで変化し得、好ましくは約１：２である。従って、最終の組成物中のテトラグリコールの量は、５から２０％まで、特に、５から１５％まで変化し得、好ましくは、約１０％である。最終の組成物中のジメチルリソソルビドの量は、３から１０％まで、特に３から７％まで変化し得、好ましくは、約５％である。
本明細書において以下に使用される「有機成分」の用語は、当該リン脂質、親油性の添加剤および有機溶媒を含む混合物を言う。
活性医薬成分は、有機成分の中に溶解する。その溶解を促進する活性成分の微粒子化した形態を利用することは、有用である。最終の製剤における活性成分の量は、０．１から５．０％まで変化する。さらに、抗酸化物のような他の成分は、有機成分に加えられる。例として、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート（ascorbyl palmitate）、 アスコルビルオリエート（ascorbyl oleate）などが挙げられる。
本発明の製剤の水溶性成分は、主に水から成り、電解質、緩衝系、防腐剤などのような様々な添加剤を含む。適正な電解質は、金属塩、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、好ましくは塩化ナトリウムを含む。電解質の濃度は、幅広い範囲にわたって変化し得、最終の製剤における各成分の性質と濃度に依存するが、リポソーム膜を安定化するのに十分であるべきである。本発明の組成物において、塩化ナトリウムの量は、０．０５から０．２％まで変化し得る。緩衝系は、リン酸、 コハク酸、又は好ましくはクエン酸のような酸、および塩基、特に水酸化ナトリウムの適切な量の混合物から成る。当該緩衝系は、３から９までの範囲内に、代替的には、６から８までの範囲内に（within the range or 6 to 8）、又は５から７までの範囲の間に製剤のｐＨを保持すべきである。本発明の組成物において微生物による分解を防止するために利用することができる防腐剤は、安息香酸、 メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含み得る。
リポソーム製剤は、（ａ）リン脂質と有機溶媒系を容器の中で約６０〜８０℃まで加熱し、活性成分を溶解し、それから任意の更なる処方薬剤を加え、そして完全な溶解が得られるまで混合物を攪拌し；（ｂ）第二の容器に９０〜９５℃まで水溶性溶液を加熱し、その中に防腐剤を溶解させ、混合物を冷却し、それから補助の処方薬剤の残りと水の残りを加え、完全な溶解が得られるまで攪拌し；それから水溶性成分を調製し；（ｃ）高速の混合装置、特に高せん断ミキサーで混合物を均質化すると同時に、水溶性成分に直接有機相を移動させ；そして（ｄ）更なる均質化を行うと同時に、結果できる混合物に増粘剤を加えることによって、任意に調製される。好ましくは、水溶性成分は、ホモジナイザーが装備された適切な容器に入れられ、そして均質化は、有機成分の注入の間に大きな乱流を作ることによってなされる。混合物の高いずり応力を働かせる任意の混合方法またはホモジナイザーが使用される。通常、約１，５００から２０，０００ ｒｐｍまでの、特に、約３，０００から約６，０００ｒｐｍまでの、速度が可能なミキサーが使用される。段階（ｄ）の工程で使用するのに適切な増粘薬剤は、例えば、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物であり、セルロース誘導体が好まれる。増粘剤の量は、他の成分の性質と濃度に依存し、通常、約０．５〜１．５％まで変化し、特に約１．５％である。リポソーム製剤の調製中に使用される材料の分解を防止するために、窒素又はアルゴンのような不活性ガスで全ての溶液から不純物を取除き、そして不活性な環境下で全ての段階を行うことが有用である。上述の方法によって調製されたリポソームは、通常、脂質の二重層において結合した活性成分のほとんどを含み、カプセル化していない材料からリポソームを分離することは必要とされない。
耳に許容可能な脂質製剤
幾つかの実施形態において、薬物送達製剤は、脂質を基礎とする製剤である。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、脂質エマルジョン（例えば、マイクロエマルジョンと水中油型エマルジョン）、脂質小胞（例えば、リポソーム、 リオソーム（liosomes）、 ミセルおよびトランスフェルソーム（transfersomes））又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、脂質小胞がリポソームである脂質小胞である。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、リン脂質を基礎とする製剤である。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、リン脂質を基礎とする製剤であり、ここで、天然又は合成のリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ−ス、ホスファチジル酸、リゾリン脂質、卵若しくは大豆リン脂質、又はそれらの組み合わせである。リン脂質は、任意に、加塩若しくは脱塩された、水素化若しくは部分的に水素化された、天然、合成又は半合成である。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、リン脂質を基礎とする製剤（例えば、水素化又は非水素化されたリン脂質、レシチン、ホズファチジルコリン（Ｃ８−Ｃ１８)、ホスファチジルエタノールアミン（Ｃ８−Ｃ１８）、ホスファチジルグリセロール（Ｃ８−Ｃ１８））であり、リン脂質は、ホスホリポン９０Ｈ（１，２−ジアクリル（dia-cyl）−ＳＮ−グリセロ−３−ホズファチジルコリン）、卵リン脂質Ｐ１２３、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ８０；Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ８０Ｈ（登録商標）、８０Ｇ（登録商標）、９０Ｈ（登録商標）および１００Ｈ（登録商標）、又はそれらの組み合わせである。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、水溶性の防腐剤（すなわち、微生物が十分に成長し増殖するのを防止する成分）を含む。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、水溶性の防腐剤を含み、その防腐剤は、ベンゾニウム塩（例えば、塩化ベンゾニウム）、安息香酸、および／またはベンジルコニウム塩（benzylkonium salt）（例えば、塩化ベンジルコニウム（benzylkonium chloride））である。本明細書において使用されるように、水溶性とは、その成分が、水中で約１００μｇ／ｍＬ（０．０１％)から約０．０１ ｍｇ／ｍＬ（０．１％）の可溶性を有することを意味する。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、脂質に可溶性の抗酸化物抗酸化物を含む。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、ビタミンＥを含む。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、約２％ｗ／ｗ未満、約１．５％未満、約１．０％未満、約０．５％未満、又は約０．２５％未満の増粘剤を含む。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、全て５８℃で、メチルセルロースや他の増粘剤の存在なしに、少なくとも約１０，０００センチポアズ、少なくとも約２０，０００センチポアズ、少なくとも約３０，０００センチポアズ、少なくとも約４０，０００センチポアズ、少なくとも約５０，０００センチポアズ、少なくとも約６０，０００センチポアズ、又は少なくとも約７０，０００センチポアズの粘度を有する。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、経膜浸透を増強するためにオレイルアルコールを含む。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、浸透促進剤（例えば、低分子量アルコール（例えば、エタノール、オレイルアルコール）、アルキルメタノールスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、脂肪族アミン（例えば、オレイルアミン）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、ミリスチン酸）、グリコン酸（Ｃ−１でのアルデヒド基のカルボキシル基への酸化によってグルコースから誘導されたヘキソン酸（hexonic acid））、グリコノラクトン（特に、グリコノ−Ｄ−ラクトン、グルコースの酸化によって生成されたキレート剤）、アゾン（azone）およびプロピレングリコールの、単体又は組み合わせのような）その誘導体を含む。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、浸透促進剤が、プロピレングリコール単体又は他の促進剤、例えばオレイン酸またはエタノール、と１：１の割合までにされている浸透促進剤を含む。幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、浸透促進剤が、グルコノラクトン（例えば、クグコノ−Ｄ―ラクトン）単体又はプロピレングリコールのような別の促進剤と１：１の割合にまでされた浸透促進剤を含む。
幾つかの実施形態において、脂質を基礎とする薬物送達製剤は、約２５％又はそれ以下の任意の１つの若しくはそれ以上の化学的浸透促進剤を含み、最も好ましくは、約２％から１５％ ｖ／ｖであり、一方、抽出製剤は、その中に含まれている賦形剤、防腐剤、水、pHモジュレーターなどの存在と量によって変化する。
幾つかの実施形態において、本明細書において耳圧モジュレーターと共に充填された調製されたリポソームは、粘度、粘膜接着剤又は吸収浸透促進剤と共に穏やかに混合される。例えば、リポソームに充填された耳圧モジュレーターは、キトサン−グリセロホスフェート組成物と一緒に混合され、約３７℃の体内温度でインサイツでの組成物のゲル化を可能にする。リポソームのサイズは、制御放出粒子の放出速度を調整するために、任意に大きくされたり小さくされたりする。さらなる態様において、放出速度は、上記のリポソームの脂質組成物を変化することによって変えられる。
本明細書に記載される製剤は、任意の適切な形態で与えられる。制限しない例として、製剤は、耳用の小滴として、中耳内の注射として、フォームとして、又は耳用ペイントとして投与される。製剤は、カニューレ（canula）および／若しくは注射によって、ドロップディスペンサーを介して、外耳道内にスプレーとして、又はコットンの先の尖った棒を介してペイントとして投与される。
制御放出速度
どの薬物送達技術の目標も、治療上の利点を得られるように、適切な時間に、作用する位置に対して適切な量の薬剤を送達することである。通常、制御放出薬剤の製剤は、体内での放出位置と放出時間に関して、薬剤の放出に対する制御を与える。本明細書で検討されているように、制御放出は、専ら即時放出以外の任意の放出に当てはまる。いくつかの例において、制御放出は、遅滞放出、長時間放出、持続放出、および／若しくはパルス状の放出（例えば、長時間放出と即時放出の組み合わせ）、またはそれらの組み合わせである。制御放出によって、多くの利点が提供される。第一に、医薬品の制御放出は、より少ない頻度の投薬を可能とし、よって、繰り返しての処置を最小限にする。第二に、制御放出処置は、結果としてより効果的な薬物利用をもたらし、そしてより少ない化合物が残留物として残る。第三に、制御放出は、病気の部位に送達装置又は製剤を配置することによって局所的な薬物送達の可能性を提供する。さらにまた、制御放出は、各々が、独自の放出特性を有する２つまたはそれ以上の異なる薬剤の投与のための、又は、単一の投与量ユニットによって、異なる速度で若しくは異なる持続時間の間、同じ薬剤を放出するための機会を提供する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される製剤は、全身の暴露なく病気の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの活性医薬成分を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に記載される製剤は、検出可能な全身の暴露なく病気の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの活性医薬成分を提供する。
製剤は、７週間までの期間を含む、所望の時間間隔にわたって薬物送達を提供するように設計されている。このように、患者は、薬物の繰り返しての投与を必要とせず、または、少なくとも、薬物のより少量の、且つ、より頻度の少ない投与となる。
内耳へ送達される薬物は、通常、経口、静脈内又は筋肉内の経路を介して全身的に投与されてきた。しかし、内耳の局所にある病状のための全身投与は、全身性中毒と副作用の可能性を増加させ、そして高レベルの薬物が血清内にみられ、そして、これに比べて低レベルの薬剤が内耳にみられるという、薬物の非生産的な分布を作り出す。
１つの実施形態において、本明細書で開示される製剤は、さらに、製剤から耳用薬剤の即時の、又は１分以内の、又は５分以内の、又は１０分以内の、又は１５分以内の、又は３０分以内の、又は６０分以内の、又は９０分以内の放出を提供する。他の実施形態において、治療上有効な量の少なくとも１つの耳用薬剤は、即時に、又は１分以内に、又は５分以内に、または、１０分以内に、または１５分以内に、又は３０分以内に、又は６０分以内に、又は９０分以内に製剤から放出される。特定の実施形態において、製剤は、少なくとも１つの耳用薬剤の即時放出を提供する耳に薬学的に許容可能なゲル製剤を含む。製剤の更なる実施形態は、また、本明細書に含まれる製剤の粘度を強める薬剤を含む。
即時か又は急速かの放出の選択は、異なる増粘ポリマー、マルチ成分ゲルおよびナノスフィア（またはサブミクロンスフィア）の使用を含む。さらに、マイクロスフィアは、即時放出成分と制御放出成分で任意にコーティングされる。
特定の実施形態において、製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分の即時放出を提供するゲル製剤を含む。製剤の更なる実施形態は、また、本明細書に含まれる製剤を濃厚にする濃厚剤を含み得る。他の実施形態において、濃厚製剤（the thickened）は、少なくとも１つの活性医薬成分の即時放出を提供するリポソーム製剤を含む。特定の他の実施形態において、製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分の即時放出を提供するシクロデキシトリンを含む製剤を含む。さらなる実施形態において、製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分の即時放出を提供するマイクロスフィア製剤を含む。更なる実施形態において、製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分の即時放出を提供するナノ粒子製剤を含む。
他の又はさらなる実施形態において、製剤は、少なくとも１つの耳用薬剤の制御放出製剤を提供する。特定の実施形態において、製剤からの少なくとも１つの耳用薬剤の拡散は、５分、または１５分、または３０分、又は１時間、又は４時間、又は６時間、又は１２時間、又は１８時間、又は１日、又は２日、又は３日、又は４日、または５日又は６日、又は７日、又は１０日、又は１２日、又は１４日、又は１８日、又は２１日、又は２５日、又は３０日、又は４５日、又は２ヶ月又は３ヵ月又は４ヶ月又は５ヶ月又は６ヶ月又は９ヶ月又は１年にわたる時間間隔の間起こる。他の実施形態において、医薬的に効果的な量の少なくとも１つの耳用薬剤は、５分、または１５分、または３０分、又は１時間、又は４時間、又は６時間、又は１２時間、又は１８時間、又は１日、又は２日、又は３日、又は４日、または５日又は６日、又は７日、又は１０日、又は１２日、又は１４日、又は１８日、又は２１日、又は２５日、又は３０日、又は４５日、又は２ヶ月又は３ヵ月又は４ヶ月又は５ヶ月又は６ヶ月又は９ヶ月又は１年にわたる時間間隔の間、製剤から放出される。
他の実施形態において、製剤は、耳用薬剤の即時放出と長時間放出との両方を提供する。さらに他の実施形態において、製剤は、０．２５：１の割合の、又は、０．５：１の割合の、または１：１の割合の、又は１：２の割合の、又は１：３、又は１：４の割合の、又は１：５の割合の、又は１：７の割合の、又は１：１０の割合の、又は１：１５の割合の、又は１：２０の割合の即時放出と長時間放出の製剤を含む。さらなる実施形態において、製剤は、第一の耳用薬剤の即時放出と、第二の耳用薬剤又は他の治療薬剤の長時間放出を提供する。さらに他の実施形態において、製剤は、少なくとも一つの耳用薬剤と少なくとも１つの治療薬剤の即時放出と長時間放出を提供する。幾つかの実施形態において、製剤は、それぞれ、０．２５：１の割合の、又は０．５：１の割合の、又は１：１の割合の、又は１：２の割合の、又は１：３、又は１：４の割合の、又は１：５の割合の、又は１：７の割合の、又は１:１０の割合の、又は１：１５の割合の、又は１：２０の割合の、第一の耳用薬剤と第二の治療薬の即時放出と長時間放出をそれぞれ提供する。
特定の実施形態において、製剤は、基本的に全身の暴露を伴わずに病気の部位に、治療上有効な量の少なくとも１つの耳用薬剤を提供する。さらなる実施形態において、製剤は、基本的に検出可能な全身の暴露を伴わずに病気の部位に治療上有効な量の少なくとも１つの耳用薬剤を提供する。他の実施形態において、製剤は、検出可能な全身の暴露をほとんどまたは全く伴わずに、病気の部位に少なくとも１つの治療上有効な量の耳用治療薬を提供する。
いくつかの例において、従来の耳用製剤（例えば、緩衝液中のＤＳＰ）の投与（例えば、内耳内注射）において、個体の外リンパにおける薬物濃度は、急激に上昇し（約１〜２時間で、Ｃｍａｘ）、それからＣｍｉｎ以下まで小さくなる（図１）。いくつかの例において、本明細書に記載される耳用製剤の投与は、Ｃｍｉｎに対するＣｍａｘの割合を低下させ、そして、Ｃｍｉｎに基づく、引き延ばされたＰＫ特性を有する、より大きな曲線下面積（ＡＵＣ)を提供する（図１）。特定の例において、本明細書に記載される制御放出製剤は、Ｃｍａｘまでの時間を遅延させる。特定の例において、薬物の制御された安定した放出は、時間を延長させ、薬物の濃度は、最低限の治療用濃度（すなわち、Ｃｍｉｎ）以上に留まる。いくつかの例において、本明細書に記載される製剤によって提供される耳用薬剤の制御放出は、少なくとも３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、３週間または１月の期間の間、Ｃｍｉｎより高い濃度での耳用薬剤の放出を可能にする。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される耳用組成物は、内耳において薬物の残留時間を延長する。特定の例において、いったん、薬物の薬物暴露（例えば、外リンパにおける濃度）が、安定した状態に至ると、外リンパにおける薬物の濃度は、延長された期間の時間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または１週間）の間、治療的投与量に、又はそのあたりに留まる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される耳用製剤は、生物学的利用性および／または耳の組織における（例えば、内耳、および／又は外リンパおよび／若しくは内リンパにおける）薬剤の安定した状態レベルを増す。
いくつかの例において、本明細書に記載される制御放出耳用製剤（例えば、抗炎症薬剤（例えば、抗−ＴＮＦ薬剤）を含む製剤）の投与の際、１つまたはそれ以上の耳の受容体（例えば、コルチコイド受容体、ＮＭＤＡ受容体、グルタミン酸受容体など、又はそれらの組み合わせ）の結合定数に対する薬物濃度は、生物学的に意味のあるＰＫ特性又は治療的効果のために必要とされる活性薬剤の最低限の濃度を決定するのに関連する。いくつかの例において、本明細書に記載される制御放出耳用製剤の投与の際に、２つの受容体、ほんの一例として、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）とグルココルチコイド受容体（ＧＲ）、の結合定数に対する薬物濃度は、Ｃｍｉｎ又は生物学的に最も意味のあるＰＫ特性を決定するのに関連する。いくつかの例において、例えば、薬物は、先ず、第一の受容体（例えば、ＧＲ）を飽和させ、それから、第二の受容体（例えば、ＭＲ）を飽和させるが、第一の受容体を飽和させ、第二の受容体をまだ飽和させていない時でさえ治療的効果はある。いくつかの例において、第二の受容体の飽和のための薬物濃度は、Ｃｍｉｎとほぼ同じである。そのような例のいくつかにおいて、例えば、薬物濃度が第二の受容体の飽和レベルおよび／又はＣｍｉｎ以下になる時、次の用量が投与される（図１）。
即時放出、遅延放出、および／若しくは長時間放出の、耳用組成物又は製剤の組み合わせは、本明細書で開示される賦形剤、希釈液、安定化剤、等張化剤および他の成分のみでなく他の医薬品と組み合わされる。このように、使用される耳用薬剤、所望の濃厚さおよび粘度、又は選択される送達の方法に依存して、本明細書で開示される実施形態の代替的な形態は、それぞれ、即時放出、遅延放出および／または長時間放出の実施例と結び付けられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される耳用製剤の薬物動態は、テストアニマル（例として、モルモット、またはチンチラを含む）の正円窓膜に、又はその近くに製剤を注射することによって決定される。決定された時間間隔（１週間を越える製剤の薬物動態を試験するために、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、および７日）において、テストアニマルは、安楽死させられ、内耳が取り除かれ、耳用薬剤の存在を検査される。必要な場合、耳用薬剤のレベルは、他の器官においても測定される。さらに、耳用薬剤の全身レベルは、テストアニマルから血液サンプルを回収することによって測定される。製剤が、聴覚を阻害するか否かを決定するために、テストアニマルの聴覚は、任意に検査される。
代替的に、内耳は、（テストアニマルから取り除かれる時に）提供され、そして耳用薬剤の移動が、測定される。さらに別の代替として、インビトロの正円窓膜のモデルが提供され、耳用薬剤の移動が測定される。
耳の投与方法
本明細書には、耳の障害を好転させ、又は小さくする、本明細書に記載される耳用組成物のための処方方法が提供される。内耳へ送達される薬物は、経口、静脈内、または筋肉内の経路を介して全身に投与されてきた。しかし、内耳の局所にある症状のための全身投与は、全身性中毒と副作用の可能性を増加させ、そして高レベルの薬物が血清内にみられ、そしてそれと比べて、低レベルの薬剤が内耳にみられるという、薬物の非生産的な分布を作り出す。
本明細書中には、中耳内注射を介しての、正円窓膜への、又はその近くへの当該耳用組成物の投与を含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、正円窓膜若しくは蝸牛窓（crista fenestrae cochleae）領域への又はその近くでの後耳介切開および外科的処置を介してのエントリーを通して、正円窓膜若しくは蝸牛窓（crista fenestrae cochleae）へ又はその近くへ投与される。代替的には、本明細書で開示される組成物は、シリンジ又は針を介して適用され、針は、鼓膜を通して挿入され、正円窓膜又は蝸牛窓の領域に誘導される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、局所的な処置のために正円窓膜又は蝸牛窓に、又はその近くに置かれる。他の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、患者に埋め込まれたマイクロカテーテル（microcathethers）を介して適用され、さらなる別の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、正円窓膜の上に又はその近くにポンプ装置を介して投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、微量注射装置を介して正円窓膜に、またはその近くに適用される。さらに他の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、鼓室に適用される。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、鼓膜上に適用される。さらに他の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、耳道の上に、またはその中に適用される。本明細書に記載される製剤およびそれらの投与方法は、耳のコンパートメントの直接の滴下又は潅流の方法にもまた適用可能である。従って、本明細書に記載される製剤は、制限しない例として、鼓室階切開（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術（mastoidectomy）、アブミ骨切開術、内リンパ球嚢切開術（sacculotomy）などを含む外科的方法に有用である。
中耳内の注入
幾つかの実施形態において、外科的顕微鏡は、鼓膜を可視化するために使用される。幾つかの実施形態において、鼓膜は、任意の適切な方法（例えば、フェノール、リドカイン、キシロカインの使用）によって麻酔をかけられる。幾つかの実施形態において、鼓膜の上前および後下の象限（the anterior-superior and posterior-inferior quadrants）が麻酔をかけられる。
幾つかの実施形態において、鼓膜の後のガスを出すために、鼓膜に穿刺が作られる。幾つかの実施形態において、鼓膜の後のガスを出すために、鼓膜の上前象限（anterior-superior quadrant）に穿刺が作られる。幾つかの実施形態において、穿刺は針（例えば、２５ゲージ針）で作られる。幾つかの実施形態において、穿刺はレーザー（例えば、ＣＯ２レーザー）で作られる。１つの実施形態において、送達システムは、鼓膜に穴を開けて内耳の正円窓膜又は蝸牛窓（crista fenestrae cochleae）に直接アクセスすることができる、シリンジ又は針の装置である。
１つの実施形態において、針は、ゲル製剤の即時送達のために使用される皮下針である。皮下針は、一回使用の（single）針又は使い捨ての針である。幾つかの実施形態において、シリンジは、本明細書で開示される、組成物を含む薬学的に許容可能なゲルを基礎とする耳用薬剤を含む組成物の送達のために使用され、シリンジは、圧入（press-fit）（Ｌｕｅｒ）又はツイスト−オン（twist-on） (Ｌｕｅｒ−ｌｏｃｋ)フィッティングを有する。１つの実施形態において、シリンジは、皮下注射シリンジである。別の実施形態において、シリンジは、プラスティック又はガラスで作られている。さらに別の実施形態において、皮下注射シリンジは、一回使用のシリンジである。さらなる実施形態において、ガラスシリンジは、滅菌することができる。さらに別の実施形態において、滅菌は、オートクレーブによって行う。別の実施形態において、シリンジは、ゲル製剤が使用前に蓄えられる、円筒形のシリンジ本体を含む。他の実施形態において、シリンジは、本明細書で開示されるような薬学的に許容可能な耳用のゲルを基礎とする組成物が、使用前に蓄えられる円筒形のシリンジ本体を含み、薬学的に許容可能な緩衝液と共に混合するのに都合が良い。他の実施形態において、シリンジは、その中に含まれる耳用薬剤若しくは他の医薬的化合物を安定化し、又はそうでなければ安定に貯蔵するために、他の賦形剤、安定剤、懸濁剤、希釈剤またはこれらの組み合わせを含むことができる。
幾つかの実施形態において、シリンジは、その本体が区画化された円筒形のシリンジ本体を含み、各コンパートメントは、耳に許容可能な耳用ゲル製剤の少なくとも１つの成分を貯蔵することができる。さらなる実施形態において、区画化された本体を有するシリンジは、中耳又は内耳への注入の前に成分を混合させることができる。他の実施形態において、送達システムは、複数のシリンジを含み、その複数のシリンジの各シリンジは、少なくとも１つのゲル製剤の成分を含み、各成分は、注入前に前混合されるか、または注入後に混合される。さらなる実施形態において、本明細書で開示されるシリンジは、少なくとも１つのリサーバー（reservoir）を含み、その少なくとも１つのリザーバーは、耳用薬剤か、薬学的に許容可能な緩衝剤か、ゲル化剤のような粘性増強剤か、又はそれらの組み合わせを含む。中耳内注射を行うために、既製の、シリンジバレルを有するプラスティックシリンジ、針を有する針アセンブリ、プランジャーロッドを有するプランジャー、および保持フランジのような最もシンプルな形態で、市販の注射器具が任意に使用される。
幾つかの実施形態において、針は、鼓膜の上前象限に穿刺を開ける。幾つかの実施形態において、針は、１８ゲージ針より幅広い。別の実施形態において、針ゲージは、１８ゲージから３０ゲージである。さらなる実施形態において、針は、２５ゲージ針である。本明細書で開示される組成物の濃厚さまたは粘度に依存して、シリンジ又は皮下注射針のゲージレベルは、適宜変えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、液体であり、狭いゲージ針又はカニューレ（例えば、２２ゲージ針、２５ゲージ針、またはカニューレ）を介して投与することができ、投与時の鼓膜のダメージを最小にすることができる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される製剤は、耳の表面に接触して、および／または体温で固まり；耳用薬剤が効果を発揮する間、患者が横になっている必要はない。本明細書に記載される製剤は、患者に最小限の不便しか与えない。
幾つかの実施形態において、耳用の内視鏡（例えば、直径１．７ｍｍ）が、正円窓膜を視覚化するために使用される。幾つかの実施形態において、正円窓膜に対する障害物（例えば、偽正円窓膜（a false round window membrane）、脂肪栓、繊維組織）は、いずれも取り除かれる。
幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、正円窓膜の上に注入される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物の０．４〜０．５ｃｃが、正円窓膜の上に注入される。
幾つかの実施形態において、鼓膜穿刺は、残されて自然に癒える。幾つかの実施形態において、紙パッチの鼓膜形成術が、熟練した医者によってなされる。幾つかの実施形態において、鼓室形成術が熟練した医者によってなされる。幾つかの実施形態において、個体は、水を避けるように助言される。幾つかの実施形態において、ワセリン（petroleum-jelly）に漬したコットンボールが、水および他の環境的因子に対するバリアーとして利用される。
他の送達経路
幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、内耳に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、アブミ骨底における切り込みを介して内耳に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、蝸牛形成術（cochleostomy）によって、蝸牛に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、前庭器（例えば、三半規管又は前庭）に投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、シリンジ又は針によって適用される。他の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、患者に埋め込まれたマイクロカテーテルによって適用される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、ポンプ装置によって投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で開示される組成物は、微量注入装置によって投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、プロテーゼ、人工内耳、一定の注入ポンプ、又はガーゼ芯（wick）によって投与される。
幾つかの実施形態において、送達装置は、内耳、および／または中耳への治療薬の投与のために設計された器具である。ほんの一例として、ＧＹＲＵＳ Ｍｅｄｉｃａｌ ＧｍｂＨは、正円窓の隙間の視覚可およびそこへの薬物送達のための、マイクロオトスコープを提供し；Ａｒｅｎｂｅｒｇは、内耳組織へ液体を送達するための薬物療法を、米国特許第５，４２１，８１８号；第５，４７４，５２９号；および第５，４７６，４４６号に記載しており、それぞれは、そのような開示として本明細書に参照として取り込まれている。米国特許出願第０８／８７４，２０８号、これは、そのような開示として本明細書に参照として取り込まれているが、内耳に治療薬を送達するための、液体移送導管を植え込むための外科的方法について記載している。米国特許出願公開２００７／０１６７９１８は、これは、そのような開示として本明細書に参照として取り込まれているが、さらに、内耳内の液体サンプリングおよび薬剤投与のための組み合わされた耳のアスピレーターと投薬ディスペンサーについて記載する。
用量
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的、および／または治療的処置のために投与される。治療的投与において、組成物は、既に疾患、疾病、又は障害を患う患者に、その疾患、障害、又は疾病の症状を、治療し、又は少なくとも疾患の症状を部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に効果的な量は、疾患、障害若しくは疾病、以前の治療、その患者の健康状態や薬物に対する応答、および処置する医者の判断に依存する。
そのような量に対応して与えられる量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度のような要因に依存して変化するが、にもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、処置の状態、および処置される被験者又は宿主を含むケースを取り囲む特定の事情に従って、当技術分野で知られる方法で、機械的に決定することができる。しかし、通常、成人のヒトの処置のために使用される用量は、典型的に、投与毎に０．０２〜５０ｍｇの範囲、好ましくは、投与毎に１〜１５ｍｇである。所望の用量は、同時（若しくは短い時間間隔にわたる）又は適当な間隔で投与される、１回の用量又は分割量として便利に示され得る。
投与の頻度
患者の症状が改善しない場合、医者の裁量によって、化合物の投与は、患者の疾患若しくは疾病の症状又は状態を改善するため、又はさもなければ、それらを制御し若しくは制限するために、長期にわたり、すなわち、患者の生命が続く間を含む、延長された時間の間、投与される。
患者の状態が改善した場合、医者の裁量によって、化合物の投与は、継続的になされ；代わりに、投与される薬物の用量は、一時的に減らされまたは一時的に特定の時間の間中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で変化させることができ、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む。休薬期間の間の用量の減少は、１０％〜１００％までであり、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。
いったん患者の症状が改善すると、必要ならば、維持量が投与される。引き続いて、症状の作用として、改善した疾患、傷害又は状態が維持される量まで、投与の用量若しくは頻度、またはその両方を減らすことができる。しかし、患者は、いかなる症状の再発によっても長期的に間欠的処置を要求することができる。
幾つかの実施形態において、特定の製剤の初回投与とその次の投与は、異なる製剤又は活性医薬成分である。
製品のキットおよび他の物品
本開示はまた、哺乳動物における疾患若しくは障害の症状を防止、処置、又は改善するためのキットも提供する。そのようなキットは、通常、本明細書で開示される、少なくとも１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能なゲルを基礎とする組成物、およびキットを使用するための説明書を含む。本開示はまた、ヒトが罹患し、罹患する虞があり、若しくは内耳の障害を引き起こす危険があるような、哺乳動物における疾患、機能障害もしくは障害の症状を処置したり、やわらげたり、減らしたり、又は改善したりするための製薬剤の製造に関して、１つ又はそれ以上の製剤の使用を熟慮する。
幾つかの実施形態において、本明細書で開示されるキットは、鼓膜および／または正円窓を貫通することができる針を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で開示されるキットは、さらに、浸透促進剤（例えば、アルキルグリコシドおよび／またはサッカライドアルキルエステル）と共にヒドロゲルを含む。


いくつかの実施形態において、キットは、例えば、バイアル、チューブ及びそれらの類似物等の１以上の容器を収容するよう区分化されたキャリア、パッケージ、又は容器を備え、容器の夫々は、本明細書中に記載される方法において使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。他の実施形態において、容器は、例えばガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
本明細書中で提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬製品を包装する場合に使用されるパッケージ材料が、本明細書中で示される。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号公報、米国特許第５，０５２，５５８号公報、及び米国特許第５，０３３，２５２号公報を参照。医薬パッケージ材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル及び選択された製剤及び投与及び処置の所望の方法に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物及び組成物の幅広い製剤は、治療薬の内耳への徐放投与により利益を受ける任意の疾患、障害、又は疾病に対する多様な処置として考慮される。
いくつかの実施形態において、キットは、一般的には１以上の追加のコンテナを備え、該夫々のコンテナは、本明細書中に記載される製剤の使用のための商業上及び利用上から望ましい１以上の様々な材料（例えば、任意に濃縮された形態での試薬、及び／又はデバイス）を備える。このような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、担体、パケージ、容器、バイアル及び／又は内容を列挙するラベル及び／又は使用説明書、及び使用説明書を備える添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。一般的には、１組の説明書もまた含まれている。
さらなる実施形態において、ラベルはコンテナ上にあり又はコンテナに付随する。さらなる実施形態において、ラベルを形づくる文字、数字、又は他の表示が、容器自体のコンテナ中に貼り付けられ、成形されるか、刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられる。ラベルが、コンテナを同様に保持する貯蔵所又はキャリアに存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。他の実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。さらなる別の実施形態において、ラベルは、同様に、本明細書に記載の方法などのように、内容物の使用に関しての方向性を示すものでもある。
定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで与えられる。別の実施形態において、パックは、例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチックホイルを含む。さらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与の説明書が添付してある。さらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または、販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。別の実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。さらなる別の実施形態において、適合する医薬担体で処方された、本明細書で提供される化合物を含む組成物は、同様に、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、ラベル付けされる。
例
アダリムマブが、約４．９３ｍｇの塩化ナトリウム、０．６９ｍｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物、１．２２ｍｇのリン酸水素二ナトリウム二水和物、０．２４ｍｇのクエン酸ナトリウム、１．０４ｍｇのクエン酸一水和物、０．６ｍｇのマンニトール、０．８ｍｇのポリソルベート８０、及び水を含むあらかじめ充填されたガラスシリンジ４０ｍｇ/０．８ｍｌ中に供給される。全ての混合容器は、アダリムマブの容器壁面への吸着を防止するためシリコン処理され、又は別の方法で処理された。
１．０％のアダリムマブを含むゲル製剤の１０ｇからのバッチ処理は、５．００ｇのＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤中に１．８０ｇのポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）を懸濁することにより調製され、その成分は、攪拌下４℃で一晩中混合され、完全な溶解を確保する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００ｍｇ）、メチルパラベン（１０ｍｇ）及び追加のＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）（２．８９ｇ）が添加され、完全な溶解が確認されるまで、さらに攪拌する。アダリムマブ（１００ｍｇ）が活性を維持するために添加され混合される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
例２−１０
熱可逆性ゲル製剤は、ＶＰ２アンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、ＡＭＮ０８２、ＳＲＴ-５０１、ネラメキサン、ＪＢ００４/Ａ、ＫＣＮＱモジュレータレチガビンを含み、該製剤は、例１における手法と同じ手法を用いて調製される。さらなる例において、熱可逆性ゲル製剤は、微粒子化ＶＰ２アンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、ＡＭＮ０８２、ＳＲＴ-５０１、ネラメキサン、ＪＢ００４/Ａ、ＫＣＮＱモジュレータレチガビンを含み、該製剤は、例１における手法と同じ手法を用いて調製される。
１．０％の抗ＴＮＦ薬剤を含む粘膜付着性のゲル製剤の１０ｇからのバッチを、５．００ｇのＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）中に２０．０ｍｇのカルボポール９３４Ｐ及び１．８０ｇのポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）を懸濁することにより調製し、その混合物は、攪拌下4℃で一晩中混合され、完全な溶解を確保する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００．０ｍｇ）、メチルパラベン（１０ｍｇ）及び追加のＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）（２．８７ｇ）を添加し、さらに完全に溶解が確認されるまで攪拌する。タクロリムス（１００ｇ）を、活性を維持しながら添加し、混合する。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
例２−１８
粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤は、ジアゼパン、ＡＭＮ０８２、Ｄ-メチオニン、ガンシクロビル、ＳＲＴ-５０１、ネオマイシン、ＫＣＮＱモジュレータＸＥ-９９１を含み、該製剤は、例１１における手法と同じ手法を用いて調製される。さらなる例において、粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤は、微粒子化ジアゼパン、ＡＭＮ０８２、Ｄ-メチオニン、ガンシクロビル、ＳＲＴ-５０１、ネオマイシン、ＫＣＮＱモジュレータＸＥ-９９１を含み、該製剤は、例１１における手法と同じ手法を用いて調製される。
クリームタイプの製剤を、先ず、ＢＭＳ-５６１３９２と有機溶媒を穏やかに混ぜることにより調製する。第２の系を、６０℃まで加熱し、パラフィンオイル、トリヒドロキシステアリン酸及びセチルジメチコンコポリオールを混合することにより調製する。室温まで冷却した後、液体系を水相と３０分間混合する。
例２０−２５
粘膜付着に基づく製剤であるリドカインＨＣｌ、メトトレキサート、ベンザチンペニシリンＧ、ピセタノール、シクロフォスファミド及びＣＮＱＸは、例１９における手法と同じ手法を用いて調製される。
カルボポール９３４Ｐ及びポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）を先ず、TRIS HCl緩衝剤（0.1M）中で懸濁し、その成分は、攪拌下４℃で一晩中混合され、完全な溶解を確保する。メチルパラベンを添加し、さらに完全に溶解が確認されるまで攪拌する。ＢＭＳ-３４５５４１を、活性を保持しながら混合する。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
例２７−２８
粘膜付着の熱可逆性ゲル製剤は、メトトレキサート、アルファリポ酸を含み、該製剤は例２６における手法と同じ手法を用いて調製される。
本明細書中に記載される医薬組成物の粘度測定法は、室温及び３７℃で、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ(スピンドル及びキャップ)ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒを用いて、２０rpmで実行された。
例２９ 粘度を増加された粘膜付着性制御放出抗ＴＮＦ製剤の調製
抗ＴＮＦ結合タンパク質を含むポリ（乳酸‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）微粒子を、二重エマルションを用いた改良された溶媒蒸発法により調製する（Ｕ.Ｓ. Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ. ６，０８３，３５４, この開示を参照することにより本明細書中に組み込まれる； Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ. Ｐｈａｒｍ. Ｒｅｓ. （１９９１） ８：７１３−７２０参照）。つまり、抗ＴＮＦ結合タンパク質（ＴＢＰＩ）溶液又はＴＢＰIの粉末及び牛血清アルブミン（再蒸留水中のＢＳＡ粉末にＴＢＰI溶液を添加し、粉末に凍結乾燥し、７５ｎｍから２５０−４２５ｎｍの範囲の粒子サイズを得るために篩にかける）を、再蒸留水に溶解する。ＰＬＧＡを夫々塩化メチレンに溶解する。ＰＬＧＡ及びＴＢＰIの混合物は、３０秒間超音波処理されたプローブであり、第１内部エマルションを形成する（Ｗ１／０）。エマルションは、それから、マグネティックバーを用いた強い攪拌下、塩化メチレンで飽和された水性のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）２ｍＬに注がれ、第２のエマルションを形成する（（Ｗ１／０）Ｗ２）。結果物としての二重エマルションは、次いで２００ｍｌの０．１％ＰＶＡ中に注がれ、ほとんどの塩化メチレンが蒸発するまで、室温で３時間連続的に攪拌し、固体微粒子を残留させる。微粒子は、遠心分離（1000g、１０分間）により集められ、100μｍの隙間を備える篩を用いてふるいにかけ、凍結乾燥（16時間、Ｆｒｅｅｚｅ Ｄｒｙｅｒ、Ｌａｂ Ｃｏｎｃｏ）し、粉末にする。微粒子を、例１９の粘度を増加された粘膜付着性製剤中に混合する。
大豆レクチン、テトラグリコール及びジメチルイソソルビドを約７０−７５℃まで加熱する。リキシバプタン、コレステロール及びブチル化ヒドロキシトルエンを加熱混合物中で溶解する。完全溶解が得られるまで攪拌する。別の容器中の約３分の１の水を８０−９５℃まで加熱し、加熱水中に防腐剤であるメチルパラベン及びプロピルパラベンを攪拌しながら溶解する。溶液を約２５℃まで冷却させ、それから、エデト酸２ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム及びクエン酸を添加する。残りの水を添加し、完全な溶液を得るまで攪拌する。有機混合物を吸引により水性混合物に移し、さらに、均一な生成物を得るまで、高せん断ミキサーで組み合わせた物を均質化する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを吸引により二相混合物中に添加すると同時にミキサーで均一化する。ホモジナイザーは、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーであり、約３０００ｒｐｍで駆動させる。単一の二重膜リポソームが形成される。白色のリポソームヒドロゲル（ｌｉｐｏｇｅｌ）クリームが使える状態となる。
例３１−ＶＰ２アンタゴニストナノ粒子製剤の調製
質量３０ｋＤのポリ(d,1-乳酸)及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組合せ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）からなる７５０ｍｇ（理論上１５ｍｇ／ｍＬ）のジブロック共重合体と、２５０ｍｇ（理論上５ｍｇ／ｍＬ）のトルバプタンを、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレクチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５０ｍＬの５％ｗ／ｖのグルコース溶液中に溶解する（溶液Ｂ）。溶液Ａを溶液Ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ攪拌器を用いて溶液Ｂ中で乳化させ、それから、プレエマルションをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ １１０ Ｓ.ＲＴＭ型ホモジナイザーに１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容量は、約７０ｍＬ（７０ｇ）である。ロータリーエバポレーターを用いて、酢酸エチルを、約４５ｍＬ（４５ｇ）の懸濁液量まで減圧下（１００ｍｍの気圧）で除去する。
ＫＣＮＱモジュレータ−であるフルピルチンのナノ粒子製剤を、例３１における手法と同じ手法を用いて調製される。
例３２−５％シクロデキストリンＶＰ２アンタゴニスト製剤の調製
トルバプタン（５．０ｇ）、滅菌２％リン酸水素ナトリウム１２水和物溶液（９．０ｇ）及びヒドロキシプロピルシクロデキストリン（５０．０ｇ）を、適切な１５０ｍＬガラス容器に添加する。結果としての混合物は、透明な溶液が形成されるまで攪拌される。この溶液に、滅菌２％ポリソルベート８０溶液（５ｇ）、滅菌２％ストックＨＰＭＣ２９１０（Ｅ４Ｍ）溶液（２．５ｇ）及び５％滅菌塩化ナトリウム溶液（１１ｇ）を添加し、均一となるまで攪拌が続けられる。注射用滅菌水が添加され、９５％のバッチサイズを得る。溶液は、３０分間室温で攪拌され、ｐＨを７．２に調製される。最後に、注射用水を、１００ｇの最終バッチサイズを得るために添加される。
例３３−５％シクロデキストリンＫＣＮＱモジュレータ粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤の調製
フルビルチンの５％ＣＤ溶液を、例３２における手法に従って調製され、例１１の粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤に添加される。
例３４−５０％ＶＰ２アンタゴニスト９５：５ｄ,ｌ-ＰＬＧＡ微粒子製剤の調製
２５グラム（２５ｇ）の９５：５ｄ,ｌ-ＰＬＧＡ及び２５ｇのＯＰＣ−３１２６０を、５２℃で、エルレンマイヤーフラスコ中の酢酸エチル１９６ｇに溶解する。薬物／ポリマー溶液を１０００ｍＬガラスジャケットリアクター（ｇｌａｓｓ ｊａｃｋｅｔｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ）に添加され、該リアクターには、９．７ｇの酢酸エチルを含む５５０ｇの５％水性ポリビニルアルコールが含まれている。リアクターの内容物を、オーバーヘッド攪拌モータ（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｓｔｉｒ ｍｏｔｏｒ）で攪拌し、温度を循環式バスにより５２℃で維持する。エマルションサイズを光学顕微鏡でモニターし、粒子サイズが所望のサイズの範囲（３００マイクロ未満）であると認められるとき、通常は約２分後、攪拌を停止する。攪拌スピードを減少させ、滅菌エマルションの更なるサイズ減少を避ける。合計４分間の攪拌の後、リアクターの内容物を１２℃の４０リッターの水に圧力移動させる。２０分間攪拌後、硬化微粒子を分離し、それから、その生成物を１２℃の２０リッターの水に移す。約３時間後、２回目の洗浄は、２５、４５、９０、１５０及び２１２マイクロの穴から構成される積み重ねた篩の上に移される。篩上の生成物を、大量の冷却水で洗浄し、異なるサイズの微粒子を分離する。篩上で一晩乾燥後、異なる画分が集められ、室温で減圧下乾燥が続けられた。他の薬物を備える製剤のレベルは、ポリマー／薬物の割合を簡単に調整することにより調製される。
例３５
ＫＣＮＱモジュレータＸＥ−９９１を有する微粒子を、例３４における手法と同じ手法を用いて調製される。
例３６−５０％ＶＰ２アンタゴニスト６５：３５ｄ,ｌ-ＰＬＧＡ微粒子製剤の調製
微粒子は、異なる生分解性ポリマーマトリクスが利用されることを除き、例３４の方法により生成される。６５：３５ｄ,ｌ-ＰＬＧＡポリマーは、例３４に示される９５：５ポリマーの代わりとして用いられた。
クリームタイプの製剤は、リキシバプタンをプロピレングリコールで可溶化することにより調製され、この溶液を水中のＨＰ（登録商標）ＣＤの懸濁液に添加する。第２の系を、６０℃まで加熱しながらパラフィンオイル、トリヒドロキシステアリン酸及びセチルジメチコンコポリオールを混合することにより調製する。室温まで冷却した後、液体系をホモジナイザー中で３０分間水相と混合する。
ポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）をＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）中で懸濁し、その成分は、攪拌下４℃で一晩中混合され、完全な溶解を確保する。例４からのサイクロデキストリン溶液及びメチルパラベンを添加し、さらに完全に溶解が確認されるまで攪拌する。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
カルボポール９３４Ｐ及びポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）をＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）中で懸濁し、その混合物は、攪拌下４℃で一晩中混合され、完全な溶解を確保する。例３２からのサイクロデキストリン溶液及びメチルパラベンを添加し、さらに完全に溶解が確認されるまで攪拌する。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
例４０
２．５％ＫＣＮＱモジュレータであるフルピルチンを含む熱可逆性ゲル製剤を含むサイクロデキストリンを、例３８における手法と同じ手法を用いて調製される。
酢酸の５ｍＬ溶液が、約４．０のｐＨまで滴定される。キトサンを添加し、約５．５のｐＨを達成する。それから、ＳＲ−１２１４６３をキトサン溶液中に溶解する。この溶液を濾過により滅菌する。グリセロリン酸二ナトリウムの５ｍＬ水性溶液もまた調製され、滅菌される。２つの溶液を混合し、３７℃２時間以内で混合し、所望のゲルを形成する。
例４２−４９
ゲル製剤は、ベスチピタント（Ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ）、ガバペンチン、サリドマイド、カルバマゼピン、ゲンタマイシン、ＳＲＴ−２１８３及びＰ２ＸモジュレータＡ−３１７４９１を含み、該製剤は例４１における手法と同じ手法を用いて調製される。
リポソームは、逆相蒸発法によりＶＰ２アンタゴニストＳＲ−１２１４６３の存在下で調製され、この場合、クロロホルム又はクロロホルム−メタノール（２：１、ｖ／ｖ）中の脂質が有機溶剤の蒸発によりチューブの側面に沈着する。脂質層を、ジエチルエーテルと２０ｍＭのＨｅｐｅｓを含む水相（ｐＨ７．４、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に再溶解させ、１４４ｍＭのＮａＣｌを添加する。混合物を超音波処理し、均一なエマルションを得、それから有機溶剤を減圧下で除去する。調製品は、所望のリポソームサイズを得るために押し出し成形され、所望以外の成分を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ, Ｕｐｐｓａｌａ, Ｓｗｅｄｅｎ）を用いてサイズ排除クロマトグラフィーにより除去する。
キトサン−グリセロリン酸製剤を調製するために、酢酸の５ｍＬ溶液が、約４．０のｐＨまで滴定される。キトサンを添加し、約５．５のｐＨを達成する。この溶液を濾過により滅菌する。グリセロリン酸二ナトリウムの５ｍＬ水性溶液もまた調製され、滅菌される。２つの溶液を混合し、３７℃２時間以内で所望のゲルを形成する。キトサン−グリセロリン酸溶液を、室温でリポソームと穏やかに混合する。
例５１−ＫＣＮＱモジュレータナノ粒子製剤の調製
質量３０ｋＤのポリ(d,1-乳酸)及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組合せ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）からなる７５０ｍｇ（理論上１５ｍｇ／ｍＬ）のジブロック共重合体と、２５０ｍｇ（理論上５ｍｇ／ｍＬ）のフルピルチンを、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレクチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５０ｍＬの５％ｗ／ｖのグルコース溶液中に溶解する（溶液Ｂ）。溶液ＡをＵｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ攪拌器を用いて溶液Ｂ中で乳化させ、それから、プレエマルションをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ １１０Ｓ.ＲＴＭ型ホモジナイザーに１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容量は、約７０ｍＬ（７０ｇ）である。ロータリーエバポレーターを用いて、酢酸エチルを、約４５ｍＬ（４５ｇ）の懸濁液量まで減圧下（１００ｍｍの気圧）で除去する。
ＡＬ−１５４６９Ａ及びＡＬ−３８９０５のいずれも固形物として供給される。それらは、最終モル濃度１０ｍＭまで水に再び戻される。
１．０％のＡＬ−１５４６９Ａおよび１％のＡＬ−３８９０５を含む粘膜付着性ゲル製剤の１０ｇからのバッチ処理は、先ず、ＴＲＩＳ ＨＣｌ（０．１Ｍ）緩衝剤中にポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社）及びカルボポール９３４Ｐを懸濁することにより調製される。ポロクサマー４０７、カルボポール９３４Ｐ及びＴＲＩＳは、攪拌下4℃で一晩中混合され、ＴＲＩＳ中のポロクサマー４０７及びカルボポール９３４Ｐの完全な溶解を確保する。ヒプロメロース、メチルパラベン及び追加のＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝剤（０．１Ｍ）が添加される。組成物は、溶解が確認されるまで攪拌される。ＡＬ−１５４６９Ａ及びＡＬ−３８９０５溶液を添加し、均質ゲルが生成するまで組成物を混合する。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
ベスチピタント及びパロキシテンのいずれも固形物として供給される。ベスチピタントの溶液を、ベスチピタントが溶解するまでベスチピタントと水を穏やかに混合することにより調製される。パロキシテンの溶液を、パロキシテンが溶解するまでパロキシテンと水を穏やかに混合することにより調製される。
オイルの基剤は、パラフィンオイル、トリヒドロキシステアリン酸、セチルジメチコンコポリオールを６０℃までの温度で混合することにより調製される。そのオイルの基剤は室温まで冷却され、ベスチピタント及びパロキシテン溶液を添加する。２つの相は、均一な単相のヒドロゲルを形成するまで混合される。
大豆レクチン、テトラグリコール及びジメチルイソソルビドを約７０−７５℃まで加熱する。ＪＢ００４／Ａ、コレステロール及びブチル化ヒドロキシトルエンを加熱混合物中で溶解する。完全溶解が得られるまで攪拌する。別の容器中の約３分の１の水を８０−９５℃まで加熱し、加熱水中に防腐剤であるメチルパラベン及びプロピルパラベンを攪拌しながら溶解する。溶液を約２５℃まで冷却させ、それから、エデト酸２ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム及びクエン酸を添加する。残りの水を添加し、完全な溶液を得るまで攪拌する。有機混合物を吸引により水性混合物に移し、さらに、均一な生成物を得るまで、高せん断ミキサーで組み合わせた物を均質化する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを吸引により二相混合物中に添加すると同時にミキサーで均一化する。ホモジナイザーは、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーであり、約３０００ｒｐｍで駆動させる。単一の二重膜リポソームが形成される。白色のリポソームヒドロゲルクリームが使える状態となる。
例５５−５６
ＡＭＮ０８２、ＫＣＮＱモジュレータであるレチガビンのリポソームの調製は、例５４における手法と同じ手法を用いて調製される。
例５７−抑制された／即時放出の抗菌製剤
ベンザチンペニシリンGからなるPLA(ポリ(L-ラクチド))微粒子は、充分なPI-Aを100mLのジクロロメタンに添加することによって調製され、3%wt/vol溶液を得る。1.29gのベンザチン ペニシリンGを溶液に混ぜながら加えた。ついで当該溶液を、0.5%Wvolのポリビニルアルコール2Lの蒸留水に攪拌しながら添加し、油／水エマルジョンを得る。ジクロロメタンを蒸発せしめ、固化した微粒子を形成せしめるために、充分な期間攪拌を継続する。微粒子はろ過され、蒸留水によって洗浄され、重量損失が観察されなくなるまで乾燥される。
製剤の即時放出部が、攪拌下で水/プロピレン グリコール/グリセリン溶剤系において2% メチルセルロース 溶液 を生成することによって調製される。攪拌を継続しながら、 ベンザチンペニシリンGを当該溶液に添加して、1 % ベンザチンペニシリンG 低粘度ゲルを得る。ついで、ベンザチンペニシリンGを含む適切な量の微粒子を当該低粘度ゲルと混合して、ベンザチンペニシリンG耳用製剤の抑制された放出／即時放出の組み合わせを得る。
例５８−浸透促進剤を含むシクロスポリン熱可逆性ゲル製剤の調製
微粒子化されたシクロスポリン及びヒアルロニダーゼＰＨ２０を緩衝液と共に混合することによって、液体製剤を調製して、第１溶液を形成する。プロクサマー４０７、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムを水とともに混合し、６０℃まで加熱することによって第２系を調製する。前記第１溶液を第２系に添加して、充分に混合する。
例５９−浸透促進剤を含むSB656933シクロスポリン熱可逆性ゲル製剤の調製
液体製剤は、SB656933及びドデシルマルトシドを緩衝液と混合することによって調製して、第１溶液を形成した。第２系は、ポロクサマー４０７、カルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムを水と共に混合し、６０℃まで加熱することによって調製される。前記第１溶液は第２系に添加され、充分に混合される。当該溶液は１２０℃で２時間オートクレーブされる。
例６０−視覚化のためのＪＢ００４／Ａ熱可逆性ゲル製剤の調製
液体製剤は、JB004/A及びエバンスブルーを緩衝液ととともに混合することによって調製され、第１溶液を形成した。第２系は、ポロクサマー４０７、カルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムを水と共に混合し、６０℃まで加熱することによって調製される。当該第１溶液は前記第２系に添加され、充分に混合される。当該溶液は１２０℃で２時間オートクレーブされる。
例６１−ＰＢＳ緩衝液中と共にオートクレーブされる１７％ポロクサマー４０７ＮＦ／２％耳用薬剤のための劣化製品についてのｐＨの作用
17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤のストック溶液は、351.4mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)、302.1 mgのリン酸ナトリウム二塩基無水和物(Fisher Scientific社)、122.１mgのリン酸ナトリウム一塩基無水和物(Fisher Scientific社)及び適量の耳用薬剤を滅菌ろ過された蒸留水79.3gによって溶解することによって調製される。当該溶液は、冷凍されたウォーターバス中で冷却され、ついで１7.05gのポロクサマー407NF(SPECTRUM CHEMICALS社)が冷たい溶液中にまき散らされ、同時に混合する。ポロクサマーが完全に溶解されるまで、さらに混合がなされる。この溶液のｐＨが測定される。
ｐＨ５．３のＰＢＳ中の17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤
上記溶液から一定分量(約3OmＬ)を取り出し、１M HClの添加によってｐＨを５．３まで調整する。
ｐＨ８．０のＰＢＳ中の17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤
上記ストック溶液から一定分量 (約3OmL)を取り出し、1M NaOHの添加によってｐＨを８．０まで調節する。
PBS緩衝液(pH7.3)は、805.5ｍgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)、606mgのナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基無水和物(Fisher Scientific社)、247ｍgのリン酸ナトリウム一塩基無水和物(Fisher Scientific社)を、ついで200gに足りる量の滅菌ろ過した蒸留水によって溶解することによって調製した。
pH7.3のＰＢＳ中2%溶液の耳用薬剤は、PBS緩衝液中の適量の耳用薬剤と１０ｇに足りる量のPBS緩衝液とを溶解することによって調製される。
１ｍＬのサンプルが３ｍＬのスクリューキャップのガラスバイアル（ゴムライニング付）内に独立して入れられ、密閉される。当該バイアルはMarket Forge sterilmatic autoclave(ｓｌｏｗ ｌｉｑｕｉｄに設定)に投入されて、華氏２５０度で15分滅菌される。オートクレーブ後、サンプルは放置されて室温まで冷却され、ついで冷蔵庫に入れられる。当該サンプルは冷却しながら混合することによって均質化される。
外観（例えば、脱色及び／又は沈殿）が観察され、記録される。HPLC分析は、15分の全運転期間中に、（０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリル混合物）の30-80アセトニトリルグラディエント(1-10分)を用い、Luna Cl8(2)（3μm、１００オングストローム、250x4.6mm column)に取り付けられたAgilent1200を用いて分析が実行される。サンプルは、30μLのサンプルを採って希釈され、アセトニトリルと水１：１の混合物１５ｍＬによって溶解される。オートクレーブされたサンプル中の耳用薬剤の純度が記録される。
一般的に製剤はおのおの２％を超える不純物（例えば、耳用薬剤の劣化品)をもつべきではなく、好ましくは１％未満でなければならない。加えて、製剤は貯蔵中に沈殿してはならず、製造後に脱色してはならない。
例６１の手順に従って調整された、ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む製剤は、オートクレーブ工程のあいだに劣化するｐＨの作用を決定するために、上記手順を用いて検査した。
例６２−ＰＢＳ中の17%ポロクサマー407NF/2%耳用薬剤の放出プロファイル及び粘度に関するオートクレーブの効果
例６１(オートクレーブされたもの及びオートクレーブされないもの）からのサンプルの一定分量が、放出プロファイル及び粘度測定のために評価され、ゲルの特性への加熱滅菌の影響を評価する。
溶解はスナップウェル(直径6.5mmのポリカーボネート膜で孔のサイズ0.4μｍ)内で３７℃で行われる。0.2ｍLのゲルがスナップウェルに入れられ、放置され硬化し、ついで0.5 mＬがリザーバに入れられ、Labline orbit shaker を用いて70rpｍで振動される。サンプルは一時間毎に採取される(0.1mＬ取り出され、暖かい緩衝液と置換される）。サンプルは外部較正曲線に対するコバルトチオシアネート法を用いて624 nmのＵＶによりポロクサマー濃度について分析される。要するに、20μLのサンプルが1980μLの15mMコバルトチオシアネート溶液と混合され、Evolution160UV/Vis分光計(Thermo Scientific社)を用いて625 nｍで吸収が測定される。
放出される耳用薬剤はKorsmeyer-Peppasの式に適合される。
(Ｑ／Ｑα) = ｋｔｎ + ｂ
ここに、Ｑは時間ｔにおいて放出される耳用薬剤の量であり、Ｑoは耳用薬剤の全放出量であり、kはｎ次の放出定数であり、nは溶解機構に関する無次元数であり、bは軸切片であり、ｎ=lがエロージョン抑制機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間(MDT)は、医薬分子が放出前にマトリクスにとどまっている異なる時間間隔の和を分子の総数で除したもので、次の式によって算出される。
粘度の測定は、0.08rpmで回転する(剪断速度0.31s−１)スピンドルをもち、ウォータジャケット加工された温度制御ユニット(1.6℃／分で15〜34℃から勾配する温度）に設けられたCnUnX Brookfield粘度計R VDV-ＩＩ＋Ｐを用いて実行される。Tgelは、曲線の変曲点として定義され、粘度の増加はゾル−ゲルの過渡によって起こる。
例６１の手順に従って調整された、ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む製剤は、例６１の手順に従って調製され、上述の手順を用いてテストされ、製剤の放出プロファイル、Tgel及び粘度についてのオートクレーブの作用を決定する。
例６３−2%耳用薬剤及び17%ポロクサマー407NFを含む製剤の加熱滅菌後の劣化品並びに粘度への二次的ポリマーの添加の作用（オートクレービング）
溶液A
PBS緩衝液中にカルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウムを含むpH7.0の溶液は、178.35mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)、300.5mgのリン酸ナトリウム二塩基無水和物(Fisher Scientific社)、126.6 mgのリン酸ナトリウム一塩基無水和物(Fisher Scientific社)を78.4ｇの滅菌ろ過された蒸留水によって溶解され、ついで1gのBlanose7M65CMC(Hercules社、545OcP@2%の粘度)が緩衝液溶液中にまき散らされ、溶解を助けるために加熱され、然る後に当該溶液は冷却される。
PBS緩衝液中に17%ポロクサマー407NF/l%CMC/2%耳用薬剤を含むpH7.0の溶液は、氷で冷凍したウォーターバス内で８．１ｇの溶液Ａを冷却し、ついで適量の耳用薬剤を添加後混合することによって製造される。1.74gのポロクサマー 407NF (Spectrum Chemicals社)は混合しながら冷たい溶液内にまき散らされる。すべてのポロクサマーが完全に溶解されるまで混合がなされる。
２mLの上記サンプルが3mLのスクリューキャップのガラスバイアル(ゴムライニング付)に入れられ、密閉される。当該バイアルはMarket Forge-sterilmatic オートクレーブ(slow liquidsに設定)に入れられ、華氏250度で25分滅菌される。オートクレーブ後、当該サンプルは放置され、室温まで冷却され、ついで冷蔵庫に入れられる。当該サンプルは、バイアルを冷たくしながら混合することによって均質化される。
オートクレーブ後に沈殿又は脱色が観察される。HPLC分析は、15分の全運転期間中に、（０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリル混合物）の30-80アセトニトリルグラディエント(1-10分)を用い、Luna Cl8(2)（3μm、１００オングストローム、250x4.6mm column)に取り付けられたAgilent1200を用いて分析が実行される。サンプルは、30μLのサンプルを採って希釈され、アセトニトリルと水１：１の混合物１．５ｍＬによって溶解される。オートクレーブされたサンプル中の耳用薬剤の純度が記録される。
粘度の測定は、0.08rpmで回転する(剪断速度0.31s−１)スピンドルをもち、ウォータジャケット加工された温度制御ユニット(1.6℃／分で15〜34℃から勾配する温度）に設けられたCnUnX Brookfield粘度計R VDV-ＩＩ＋Ｐを用いて実行される。Tgelは、曲線の変曲点として定義され、粘度の増加はゾル−ゲルの過渡によって起こる。
溶解はスナップウェル(直径6.5 mmのポリカーボネート膜で孔のサイズ0.4μｍ)内で３７℃で行われる。0.2ｍLのゲルがスナップウェルに入れられ、放置され硬化し、ついで0.5 mＬがリザーバに入れられ、Labline orbit shaker を用いて70rpｍで振動される。サンプルは一時間毎に採取される(0.1mＬ取り出され、暖かい緩衝液と置換される）。サンプルは外部較正標準曲線に対する２４５nmのＵＶにより耳用薬剤濃度について分析される。
ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及びタクロリムスを含む製剤は、例６３の手順に従って調整され、上述の手順を用いてテストされ、加熱滅菌（オートクレーブ）後の2% 耳用薬剤及び17%ポロクサマー 407NFを含む製剤の劣化品並びに粘度について二次的ポリマーの添加の作用を決定する。
例６４−加熱滅菌（オートクレーブ）後のポロクサマー 407NFを含む製剤の劣化品への緩衝液の種類の影響
TRlS緩衝液は377.8 mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)と、602.9 mgのTromethamine(Sigma Chemical Co.)それから100gに足りる量の滅菌ろ過された蒸留水とを溶解することによって製造され、1M HClによってpHが7.4まで調節される。
TRIS緩衝液中に25%ポロクサマー407溶液を含むストック溶液
45gのTRIS 緩衝液を計量し、冷凍されたバス中で冷やし、ついで緩衝液中にまき散らされ、同時に15gのポロクサマー407NF(Spectrum Chemicals社)を混合する。当該混合物は、すべてのポロクサマーが完全に溶解されるまでさらに混合される
上述のストック溶液によって一連の製剤が調整される。適切な量の耳用薬剤（又はその塩又はそれらのプロドラッグ）及び／又は微細化された／被覆された／リポソーム粒子の如き耳用薬剤がすべての実験のために使用される。
ＰＢＳ緩衝液中に２５％のポロクサマー４０７を含むストック溶液（ｐＨ７．３）
例61のPBS緩衝液が使用される。704mgの塩化ナトリウム（Fisher Scientific社）、601.2ｍgのリン酸ナトリウム二塩基無水和物(Fisher Scientific社)、242.7mgリン酸ナトリウム一塩基無水和物(Fisher Scientific社)を１４０．４ｇの滅菌ろ過された蒸留水とともに溶解する。当該溶液は氷で冷凍されたウォーターバスで冷却され、ついで5Ogのポロクサマー407ＮＦ(SPＥCTRUM CHEMICALS社)が当該冷たい溶液中にまき散らされ、混合する。当該混合物は、ポロクサマーが完全に溶解されるまでさらに混合される。
上記ストック溶液によって、一連の製剤が調整される。適量の耳用薬剤(又はその塩又はそれらのプロドラッグ)及び／又は微細化された／被覆された／リポソーム粒子としての耳用薬剤がすべての実験のために用いられる。
表１及び２は、例６４で記載された手順を用いて調製されたサンプルを掲げている。適量の耳用薬剤が各サンプルに添加され、サンプルに2%耳用薬剤の最終的な濃度を与える。
表１−ＴＲＩＳ緩衝液を含むサンプルの調製
表２−ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．３）を含むサンプルの調製
１ｍＬのサンプルが３ｍＬのスクリューキャップのガラスバイアル（ゴムライニング付）内に独立して入れられ、密閉される。当該バイアルはMarket Forge sterilmatic autoclave(スローリキッドに設定)に投入されて、華氏２５０度で２５分滅菌される。オートクレーブ後、サンプルは放置されて室温まで冷却される。バイアルは冷蔵庫に入れられる。当該サンプルは冷却しながら混合することによって均質化される。
HPLC分析は、１５分の全運転期間中に、（０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリル混合物）の30-80アセトニトリルグラディエント(1-10分)を用い、Luna Cl8(2)（3μm、１００オングストローム、250x4.6mm column)に取り付けられたAgilent 1200を用いて分析が実行される。サンプルは、30μLのサンプルを採って希釈され、アセトニトリルと水１：１の混合物１.５ｍＬによって溶解される。オートクレーブされたサンプル中の耳用薬剤の純度が記録される。ＴＲＩＳ及びＰＢＳ緩衝液中の製剤の安定性が比較される。
粘度の測定は、0.08 rpmで回転する (剪断速度0.31s−１)スピンドルをもち、ウォータジャケット加工された温度制御ユニット (1.6℃／分で15〜34℃から勾配する温度）に設けられたBrookfield粘度計RVDV-ＩＩ＋Ｐを用いて実行される。Tgelは、曲線の変曲点として定義され、粘度の増加はゾル−ゲルの過渡によって起こる。オートクレーブ後に変化を示さない製剤だけが分析される。
ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む製剤は、例６４の手順に従って調整され、上述の手順を用いてテストされ、加熱滅菌（オートクレーブ）後の2% 耳用薬剤及び17%ポロクサマー 407NFを含む製剤の劣化品並びに粘度について二次的ポリマーの添加の作用を決定する。
例６４の手順に従って調整された、微粒子化されたＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む製剤は、オートクレーブにかれられる。微粒子化された耳用薬剤を含む製剤の安定性は、対応物と比較される。
例65−脈動放出耳用製剤
ネラメキサンとネラメキサン塩酸塩の組み合わせ(比率1:1)が、本明細書に記載された手順を用いて脈動放出耳用薬剤を調製するために用いられる。送達投与された20%のネラメキサンが例６４の17%ポロクサマー溶液でベータシクロデキストリンの助けにより可溶化される。耳用薬剤の残りの８０％が、ついで混合物が添加され、最終的な製剤が本明細書に記載された任意の手順を用いて調製される。
本明細書に記載された手順及び例に従って調製されたＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む脈動放出製剤は、本明細書に記載された手順及び例に従って調製され、本明細書に記載された手順を用いて検査されて脈動放出耳製剤を決定する。
例６６−ＰＢＳ中の17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤/ 78ｐｐｍエバンスブルーの調製
PBS緩衝液中のエバンスブルー(5.9mg/mL)のストック溶液は、5.9 mgのエバンスブルー(Sigma Chemical Co)を1mLのPBS 緩衝液(例６１から)とともに溶解することによって調製される。
例64から、PBS 緩衝液に25%ポロクサマー407溶液を含むストック溶液が、この研究において用いられる。適量の耳用薬剤が、2%の耳用薬剤(表3)を含む製剤を調製するために例64のストック溶液に添加される。
表3−エバンスブルーを含むポロクサマー407サンプルの調製
ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及び タクロリムスを含む製剤は例６６の手順に従って調製され、0.22μm PVDFシュリンジフィルター(Millipore corporation)を介して滅菌ろ過され、オートクレーブされる。
上記製剤は、本明細書に記載された手順によってモルモットの中耳に投与され、接触時の製剤のゲル化の能力とゲルの位置が投与後及び投与後24時間に特定される。
例67−可視化色素によるポロクサマー407製剤及び可視化色素によらないポロクサマー407製剤の最終滅菌
ｐＨ７．３のリン酸緩衝液中の17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤
709mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)、742mgのリン酸ナトリウム二塩基デハイドレートUSP(Fisher Scientific社)、251.1mgのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物USP(Fisher Scientific社)及び適量の耳用薬剤を158.1gの滅菌ろ過された蒸留水とともに溶解する。当該溶液は氷で冷凍されたウォーターバスで冷却し、ついで34.13gのポロクサマー407NＦ(Spectrum chemicals社)が、混合しつつ当該冷たい溶液にまき散らされる。ポロクサマーが完全に溶解されるまで混合がさらになされる。
リン酸緩衝液中の17% ポロクサマー407/2%耳用薬剤/59ppmのエバンスブルー
リン酸緩衝液中の17%ポロクサマー407/2%の耳用薬剤を２ｍＬとり、5.9mg/mLのエバンスブルー(Sigma-Aldrich chemical Co)溶液２ｍＬをPBS緩衝液に添加する。
リン酸緩衝液中の25%ポロクサマー407/2%耳用薬剤
330.5mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific社)、334.5mgのリン酸ナトリウム二塩基デハイドレートUSP(Fisher Scientific社)、125.9mgのリン酸ナトリウム一塩基一水和物USP(Fisher Scientific社)及び適量の耳用薬剤を70.5gの滅菌ろ過された蒸留水ととともに溶解する。
当該溶液は氷で冷凍されたウォーターバスで冷却し、ついで25.1gのポロクサマー407NＦ(Spectrum chemicals社)が、混合しつつ当該冷たい溶液にまき散らされる。ポロクサマーが完全に溶解されるまで混合がさらになされる。
リン酸緩衝液中の25%ポロクサマー407/2%耳用薬剤/59ppmのエバンスブルー
リン酸緩衝液中の17%ポロクサマー407/2%の耳用薬剤を２ｍＬとり、5.9mg/mLのエバンスブルー(Sigma-Aldrich chemical Co)溶液２ｍＬをPBS緩衝液に添加する。
2 mLのガラスバイアル(Wheaton serum glass vial社)中に２mＬの製剤を入れ、１３ｍｍブチルストッパー(kimble社のstoppers)で封止し、13 mmのアルミニウムシールでクリンプ加工する。当該バイアルはMarket Forge-slerilmaticオートクレーブ(slow liquidsで設定)に入れられ、華氏２５０度で25分滅菌される。オートクレーブ後、サンプルは放置され、室温まで冷却され、ついで冷蔵庫に入れられる。当該バイアルは冷蔵庫に貯蔵され、混合されて同時にサンプルを均質化する。オートクレーブ後のサンプルの脱色又は沈殿が記録される。
HPLC分析は、２２分の全運転期間中に、30-95メタノール：アセテート緩衝液pＨ４勾配（１〜６分）、それから均一溶媒を１１分間用い、Luna Cl8(2)（3μm、１００オングストローム、250x4.6mm column)に取り付けられたAgilent 1200を用いて分析が実行される。サンプルは、30μLのサンプルを採って希釈され、０．９mＬの水によって溶解される。主なピークが下記の表に記録される。オートクレーブ前の純度は、この方法を用いて常にオートクレーブ前の９９％以下である。
粘度の測定は、0.08 rpmで回転する (剪断速度0.31s−１)スピンドルをもち、ウォータジャケット加工された温度制御ユニット (1.6℃／分で15〜34℃から勾配する温度）に設けられたBrookfield粘度計R VDV-ＩＩ＋Ｐを用いて実行される。Tgelは、曲線の変曲点として定義され、粘度の増加はゾル−ゲルの過渡によって起こる。
ＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及びタクロリムスを含む製剤は、例６７の手順に従って調整され、上述の手順を用いてテストされ、製剤の安定性を決定する。
例68−放出プロファイルのインビボ比較
溶解はスナップウェル(直径6.5mmのポリカーボネート膜で孔のサイズ0.4μｍ)内で３７℃で行われる。本明細書に記載の0.2ｍLのゲル製剤がスナップウェルに入れられ、放置され硬化し、ついで0.5mＬの緩衝液がリザーバに入れられ、Labline orbit shakerを用いて70rpｍで振動される。サンプルは一時間毎に採取される(0.1 mＬ取り出され、暖かい緩衝液と置換される）。サンプルは外部較正標準曲線に対する２４５ｎｍのＵＶにより耳用薬剤の濃度について分析される。コバルトチオシアネート法を用いて624nmでプルロマティックの濃度について分析される。％Ｐ４０７の関数としての平均溶解時間（ＭＤＴ）の相対ランク−オーダーが決定される。製剤平均溶解時間（ＭＤＴ）とＰ４０７濃度との間の線形的な喚関係は、ポリマーゲル（ポロクサマー）の拡散によるのではなく、エロジョンによって耳用薬剤が放出されることを示している。非線形の関係は、拡散及び／又はポリマーゲル劣化の組み合わせによる耳用薬剤の放出を示す。
代替的に、サンプルは、Li Xin-Yuの論文[Acta Pharmaceutics Sinica 2008, 43(2):208-203]に記載された方法を用いて分析され、％Ｐ４０７の関数としての平均溶解時間（ＭＤＴ）のランク−オーダーが決定される。
本明細書に記載された手順に従って調製されたＶＰ２アンンタゴニストリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、ＫＣＮＱモジュレータレチガビン及びタクロリムスを含む製剤は、本明細書に記載の手順に従って調製され、上述の手順を用いてテストされ、耳用薬剤の放出プロファイルを決定する。
例69−ゲル化温度の生体内比較
ポロクサマー188及び耳用薬剤のゲル化温度への影響並びにポロクサマー407製剤の粘度は、ゲル化温度を操作する目的で評価される。
例６４のPBS緩衝液中の25%ポロクサマー407ストック溶液とPBS 溶液とが用いられる。BASF社のポロクサマー188NFが用いられる。適量の耳用薬剤が表４に記載された溶液に添加されて、2%製剤の耳用薬剤を得る。
表4−ポロクサマー407/ポロクサマー188を含むサンプルの調製
上記製剤の平均溶解時間、粘度、及びゲル温度は本明細書に記載された手順を用いて測定される。
式は、得られたデータに適合され、F127/F68混合物（17〜20%F127及び0〜10%F68）ゲル化温度を評価するために利用され得る。
Tgel＝−1.8(%F127)＋1.3 (%F68)＋53
式は、得られたデータに適合され、例６７及び６９で得られた結果を用いてF127/F68混合物（17〜25%F127及び0〜10%F68）のゲル化温度に基づき平均溶解時間（ｈｒ）を評価するために利用され得る。
ＭＤＴ＝−０．２（Ｔgel）＋８
ＶＰ２アンタゴニストのリキシバプタン（lixivaptan）、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン（Neramexane）、JB004/A、KCNQ調整剤レチガビン、およびタクロリムスを含む製剤が、表４で説明された溶液への適切な量の耳用薬剤の追加により調製される。製剤のゲル温度は、上述の手順を用いて決定される。
実施例７０ 無菌の濾過のための温度範囲の決定
詰まりの可能性を減少させるために、無菌濾過が生じる必要のある温度範囲を誘導する補助として、低温における粘度が測定される。
１、５、および１０rpm（せん断速度７．５、３７．５ 、および７５s−１）で回転されるCPE-40スピンドルを有し、ウォータージャケットされた温度制御ユニット（１０−２５℃からの温度勾配１．６℃／min）を有するブルックフィールド粘度計RVDV-U+Pを用いて、粘度測定が行われる。
１７％プルロニックＰ４０７のＴゲルは、耳用薬剤（otic agent)の濃度を高める機能として決定される。１７％プルロニック製剤のためのＴゲルの増加は、下記式で概算される。
ΔＴ＝０．９３[% otic agent]
ここで述べた手順によって調製された、ＶＰ２アンタゴニストのリキシバプタン（lixivaptan）、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン（Neramexane）、JB004/A、KCNQ調整剤レチガビン、およびタクロリムスを含む製剤は、上述の手順を用いて、無菌の濾過のための温度範囲を決定するためにテストされる。Ｔゲルへの耳用薬剤の増加量の追加の影響と、製剤の見かけ粘度とが記録される。
実施例７１ 製造条件の決定
１７％Ｐ４０７偽薬の８リットルバッチが、製造／濾過条件を評価するために製造される。偽薬は、脱イオン水６．４リットルを３ガロンの鋼製圧力容器に入れることによって製造され、冷却のために夜通し冷蔵庫内に放置される。翌朝、タンクが取り出され(水温５℃、室温１８℃)、塩化ナトリウム４８ｇ、リン酸水素ナトリウム２水和物（sodium phosphate dibasic dehydrate ）２９．６ｇ、およびリン酸２水素ナトリウム１水和物（sodium phosphate monobasic monohydrate)１０ｇが添加され、オーバーヘッドミキサー(IKA RW20@1720rpm)により、溶解される。半時間後に、緩衝剤がいったん溶かされると(液温８℃、室温１８℃)、ポロクサマー 407NF(スペクトル化学物質)１．３６ｇが、ゆっくり１５分間隔(液温１２℃、室温１８℃）で緩衝液に撒かれ、次に、速度が２４３０rpmまで増大される。さらに１時間の混合の後に、混合速度が１０６２rpmまで低減される（完全溶解)。
溶液の温度を１９℃未満に維持するために、室温は２５℃未満に保たれる。容器をチル／冷却しなくても、溶液の温度は、製造初期の最大３時間の間、１９℃未満に維持される。
表面積１７．３ｃｍ２を有する３種の相異なるSartoscale(Sartorius Stedim社)フィルタが、２０psi、溶液温度１４℃で評価される。
１）Sartopore2, 0.2μｍ 5445307HS-FF (PES) 流速１６mL/min
２) SartobranP, 0.2μｍ 5235307HS-FF (セルロースエステル) 流速１２mL/min
３）Sartopore2 XLI, 0.2μｍ 5445307IS-FF (PES) 流速 １５mL/min
Sartopore2フィルタ5441307H4-SSが使用され、濾過は、溶液温度で、１６psiの圧力下で、表面積が０．０１５ｍ２の０．４５，０．２μm Sartopore2 150の無菌カプセル(Startorius Stedim)を使用することで行われる。流速は、１６psiで約１００mL/minと測定され、温度が６．５−１４℃の範囲に維持されている間は流速の変化はない。圧力を低減し溶液の温度を高くすると、溶液の粘度の増加によって流速の減少が引き起こされる。プロセスの間、溶液の変色がモニターされる。
粘度、Ｔgel、およびUV/Vis吸収は、濾過評価の前のチェックである。プルロニックUV/Visスペクトルが、Evolution 160UV/Vis(Thermo Scientific社製)によって得られている。２５０−３００nmの範囲におけるピークは、原料(ポロクサマー)中のＢＨＴ安定剤の存在によると考えられる。表７は、濾過の前後における上記溶液の物理化学特性を記載している。
上記プロセスは、１７％Ｐ４０７製剤の製造に適用でき、室内条件の温度分析を含んでいる。好ましくは、最高温度１９℃は、製造中における容器を冷却するコストを低減する。ある例では、製造を容易にすべく溶液温度をさらに制御するために、ジャケットされた容器が用いられる。
実施例７２ オートクレーブされた微粒子サンプルからの耳用薬剤のインビトロ放出
ＴＲＩＳバッファ２５０．８mg中の17%ポロクサマー407/1.5%耳用薬剤：
２５０．８mgの塩化ナトリウム(Fischer Scientific社製)、およびトロメタミン(シグマケミカル社製)３０２．４mgは、無菌濾過された脱イオン水３９．３ｇに溶解され、ｐＨは１Ｍ塩酸４．９ｇで７．４に調整され、上記溶液４．９ｇが用いられ、そして、適当な量の微粒子化された耳用薬剤は懸濁されて十分拡散する。製剤２ｍＬが、２mLのガラスバイアル(Weatonセラムガラスバイアル)に移され、１３mmのブチルスチレン(kimble社の栓)でシールして、１３mmのアルミニウムシールでクリンピングされる。バイアルは、オートクレーブ（Market Forge-sterilmatic autoclave (スローリキッドに設定)）に置かれて、２５分間２５０Ｆで殺菌される。オートクレービングの後に、サンプルが放置され室温まで冷却される。バイアルは、冷蔵庫に置かれ、冷却の間サンプルを均質化するために混ぜられる。オートクレービングの後で、変色や沈殿が記録される。
溶解は、スナップウェル(孔径が０．４μｍで直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜)内において３７℃で行われ、０．２ｍＬのゲルがスナップウェルに入れられ放置されて硬化し、その後、ＰＢＳ緩衝剤０．５ｍＬが貯液の中に入れられて、７０rpmでLablineオービタルシェーカーを用いて震動させられる。サンプルは毎時間採取される（０．１ｍＬ採取され、耳用薬剤の溶解性を高めるために、ヒマシ油(BASF)を水素化させたPJEG-40を２％含む温ＰＢＳ緩衝剤に入れられる）。サンプルは、耳用薬剤の濃縮のために外側の較正標準曲線に対して２４５ｎｍのＵＶによって分析される。放出速度が本明細書中に開示される他の製剤と比較される。各サンプルについてＭＤＴ時間が計算される。
エッペンドルフ社の遠心分離機を用いて１５，０００rpmでサンプルを遠心分離した後、上澄み中の耳用薬剤の濃縮を測定することによって、１７％ポロクサマーシステムにおける耳用薬剤の溶解が、評価される。上澄み中の耳用薬剤の濃縮は、外側の較正標準曲線に対して２４５ｎｍのＵＶによって分析される。
ここで説明された手順により調製された、微粒子化された耳用薬剤のＶＰ２アンタゴニストのリキシバプタン、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン、JB004/A、KCNQ調整剤レチガビン、およびタクロリムスを含む製剤は、上述の手順を用いることでテストされ、各製剤からの耳用薬剤の放出速度が決定される。
実施例７３ カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC)を含む製剤の放出速度又はＭＤＴと粘度
17%ポロクサマー407／2%耳用薬剤／1%CMC(ヘラクレス社ブラノーゼ7M)
塩化ナトリウム(Fischer Scientific社製)２０５．６mg、リン酸水素ナトリウム２水和物(Fischer Scientific社製)３７２．１mg、リン酸２水素ナトリウム１水和物(Fischer Scientific社製)１０６．２mgを、無菌濾過された脱イオン水７８．１ｇに溶解させることにより、ＰＢＳ緩衝剤へのカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)溶液(ｐH７．０）が調製される。ブラノーゼ7M CMC(ヘラクレス社製、粘度533cP@2%)１ｇが緩衝液に撒かれて、溶解を容易にするために加熱され、その後、溶液が冷やされ、混合しながら、ポロクサマー407NF(Spectrum Chemicals社製)１７．０８ｇが***液に撒かれる。上記溶液９．８ｇに適正量の耳用薬剤を添加／溶解し、すべての耳用薬剤が完全に溶解されるまで混合して、ＰＢＳ緩衝剤中に17%ポロクサマー407NF/1%CMC/2%耳用薬剤を含む製剤が作成される。
17%ポロクサマー407／2%耳用薬剤／0.5%CMC(ヘラクレス社ブラノーゼ7M65)
塩化ナトリウム(Fischer Scientific社製)２５７mg、リン酸水素ナトリウム２水和物(Fischer Scientific社製)３７５mg、リン酸２水素ナトリウム１水和物(Fischer Scientific社製)１０８mgを、無菌濾過された脱イオン水７８．７ｇに溶解させることにより、ＰＢＳ緩衝剤へのカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)溶液(ｐH７．２）が調製される。ブラノーゼ7M65 CMC(ヘラクレス社製、粘度5450cP@2%)０．５０２ｇが緩衝液に撒かれて、溶解を容易にするために加熱され、その後、溶液が冷やされ、混合しながら、ポロクサマー407NF(Spectrum Chemicals社製)１７．０６ｇが***液に撒かれる。上記溶液９．８ｇに適正量の耳用薬剤を添加／溶解し、すべての耳用薬剤が完全に溶解されるまで混合して、ＰＢＳ緩衝剤中の17%ポロクサマー407NF/1%CMC/2%耳用薬剤が作成される。
17%ポロクサマー407／2%耳用薬剤／0.5%CMC(ヘラクレス社ブラノーゼ7H9)
塩化ナトリウム(Fischer Scientific社製)２５６．５mg、リン酸水素ナトリウム２水和物(Fischer Scientific社製)３７４mg、リン酸２水素ナトリウム１水和物(Fischer Scientific社製)１０７mgを、無菌濾過された脱イオン水７８．６ｇに溶解させることにより、ＰＢＳ緩衝剤へのカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)溶液(ｐH７．３）が調製され、その後、ブラノーゼ７Ｈ９ＣＭＣ(ヘラクレス社製、粘度5600cP@1%)０．５０２ｇが緩衝液に撒かれて、溶解を容易にするために加熱され、その後、溶液が冷やされ、混合しながら、ポロクサマー407NF(Spectrum Chemicals社製)１７．０３ｇが***液に撒かれる。上記溶液９．８ｇに適正量の耳用薬剤を添加／溶解し、すべての耳用薬剤が完全に溶解されるまで混合して、ＰＢＳ緩衝剤中の17%ポロクサマー407NF/1%CMC/2%耳用薬剤が作成される。
０．０８rpm（せん断速度０．６s−１）で回転されるCPE-40スピンドルを有し、水冷式の温度制御ユニット（１０−３４℃からの温度勾配１．６℃/min）を有するブルックフィールド粘度計RVDV-U+Pを用いて、粘度の測定が実行される。Ｔgelは、ゾル−ゲル遷移によって粘度の増大が生じる曲線状の屈曲点と定義される。
溶解は、スナップウェル(孔径が０．４μmで直径６．５mmのポリカーボネート膜)内において、３７℃で行われる。ゲルの０．２mLがスナップウェルに入れられ放置されて硬化し、その後、ＰＢＳ緩衝剤０．５ｍＬが貯液の中に入れられて、７０rpmでLablineオービタルシェーカーを用いて震動させられる。サンプルは毎時間採取され、０．１ｍＬ引き出されて、温ＰＢＳ緩衝剤に入れられる。サンプルは耳用薬剤の濃縮のために外側の較正標準曲線に対して２４５ｎｍのＵＶによって分析される。放出速度が実施例６３に開示される製剤と比較され、各サンプルについてＭＤＴ時間が計算される。
ここで述べた手順によって調製された、ＶＰ２アンタゴニストのリキシバプタン（lixivaptan）、ジアゼパム、メトトレキサート、アモキシリン、AMN082、SRT-501、ネラメキサン（Neramexane）、JB004/A、KCNQ調整剤レチガビン、およびタクロリムスを含む製剤は、上述の手順を用いて、放出速度及び／又は平均溶解時間とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む製剤の粘度との関係を決定するためにテストされる。平均溶解時間（MDT)と見かけ粘度（ゲル化温度未満の２℃で測定)との相関関係が記録される。
実施例７４−正円窓膜への粘度強化カルシニューリンインヒビター製剤の適用
実施例１１による製剤が調製され、１５ゲージのルアーロック使い捨て針がついた５mLのシリコンガラス注射器に詰められる。局所的には、リドカインが鼓膜に適用され、そして、中耳空洞を可視化するために小さい切込みが作成される。針の先端は正円窓膜の上に案内され、そして、免疫調節剤が正円窓膜に直接適用される。
実施例７５−８９
実施例５２の粘度強化AL-15469A/AL-38905製剤、実施例４の細胞障害性薬剤メトトレキサート製剤、実施例１３のAMNO82製剤、実施例４６の抗菌ゲンタマイシン製剤、実施例１６のSRT-501製剤が、実施例６１の手順と同様の手順を用いてテストされる。
実施例９０−AlED動物モデルにおけるカルシニューリンインヒビター製剤の評価
方法及び物質
免疫反応の誘導
２０〜２４ｇの重さがあるスイス国立衛生研究所の雌のアルビノマウス(Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Inc.)が使用されている。キーホールリンペットヘモシニアン（KLH; Pacific Biomarine Supply Co., Venice, CA)が、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)（pH６．４）によりＰＢＳに対して無菌性で透析されて、二度遠心分離される。沈殿(結合性ＫＬＨ)は、ＰＢＳに溶解され、動物の背中の皮下に注入される(フロイント完全アジュバント内で乳化された０．２mg)。動物は、効能促進剤（０．２mg ＫＬＨフロイント不完全アジュバント)を投与され、その後、１０週間後に、ＰＢＳ (pH ６．４)５μｌ中のＫＬＨ０．１mgを、蝸牛カプセルを貫通して穿孔された微細孔を通して注入される。手術用顕微鏡と無菌技術を用いて蝸牛殻にアプローチする。後耳の切り込みが形成され、蝸牛基底回転、アブミ骨動脈、および丸窓くぼみの岬部の外観をよくするために水疱に穴が穿孔される。アブミ骨動脈は焼灼して除去され、側部の基底回転の鼓室階に蝸牛カプセルを貫通して２５μｍ径の穴が穿孔される。抗原もしくは制御剤で満たされたガラスのマイクロピペットにプラスチック・チューブによって結合されたハミルトンシリンジを用いて、ＫＬＨもしくはＰＢＳの制御剤をゆっくり注入する。穴は注射の後にボーンワックスでシールされ、余分な流体は除去される。１動物あたり１つの蝸牛殻だけがＫＬＨで処置される。
処置
ＫＬＨとコントロールマウスとは、２つのグループ(各グループでｎ＝１０)に分類される。タクロリムスを含む実施例１１のカルシニューリンインヒビター製剤が、動物の１つのグループの正円窓膜に適用される。タクロリムスを全く含まない制御製剤が、２番目のグループに適用される。カルシニューリンインヒビター製剤と制御製剤とは、初期の適用の３日後に再び適用される。動物は処置の７日後に犠牲にされる。
結果の分析
電気生理学的実験
各動物の各耳に対する刺激をクリックする聴性脳幹反応閾値(ＡＢＲ)に対する聴覚の閾値が、実験手順の初期および１週間後に測定される。動物は、加熱パッド上の１枚壁で囲まれた音のブース(Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, USA)の中に収容される。皮下電極(Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, USA) が、頭頂部(活性電極)、乳様突起(参照 (電極))、および後足(アース)に挿入された。クリック刺激(０．１ミリ秒)がコンピュータで発生されて、外耳道での位置決め用の耳の検鏡に適合したBeyer社のDT 48,200 Ωスピーカーに伝えられる。記録されたＡＢＲは、電池駆動のプリアンプによって増幅されデジタル化されて、刺激、記録、平均化の機能のコンピュータ制御を提供するTucker- Davis Technologies社のＡＢＲ記録システム (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, USA)にインプットされる。引き続いて減少する振幅の刺激が、動物への５−ｄＢステップで存在し、記録された刺激−ロックされた活性が平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、視覚で検出可能でない応答と、明確に視覚で検出可能な応答の間の刺激レベルとして定義される。
組織化学的分析
動物は、麻酔をかけられ、ヘパリン化された温塩水の心臓内潅流とそれに続く約４０mLの過沃素酸塩リジンパラホルムアルデヒド（最終的な濃縮で４％のパラホルムアルデヒド）の固定剤によって犠牲にされる。右側の側頭骨は、すぐに除去され、５％の緩衝されたエチレンジアミンテトラ酢酸塩(ｐＨ７．２)で、１４日間（４℃)、カルシウムを除かれる。脱カルシウム後、側頭骨は、（５０％、７５％、１００％）と濃度が増大する最適切断温度(OCT)合成物 (Tissue-Tek, Miles Inc., Elkhart, IN)に連続して浸漬され、硬く凍らされ（−７０℃)、モダイオラス（modiolus）に凍結切片化（４μｍ）される。切片は、ヘマトキシリンとエオシン(H&E)染色と免疫組織化学分析のために集められる。
炎症の激しさは、鼓室階の細胞浸潤の量に従って評価され、非バイアス時のスコアを各蝸牛殻に与える。０スコアは、炎症がないことを示し、５スコアは、すべての内耳回転が炎症細胞の激しい浸潤を有することを示す。
実施例９１−９２
実施例２６に従って調製されたエタネルセプトを含む粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤、実施例１５の抗菌性ガンシクロビルを含む粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤が、実施例６７と同様の手順を用いて、ＡＩＥＤ動物モデル中で評価される。
実施例９３−中耳炎動物モデルにおけるカルシニューリンインヒビター製剤の評価
中耳炎の誘導
オートスコープと鼓膜聴力検査によって確かめられた正常な中耳を有し、重量が４００〜６００ｇの健康な成熟したチンチラが、これらの研究に使用される。耳管閉塞は、接種の２４時間前に接種物が耳管から流れるのを防ぐために実行される。４−ｈ−ｌｏｇフェーズでタイプ３の肺炎球菌種（ユニット（ＣＦＵ）を形成するおよそ４０コロニーを含む）１ミリリットルが、直接チンチラの両中耳の鼓室下水疱に入れられる。コントロールマウスは、無菌ＰＢＳ１ミリリットルを接種される。
処置
接種された肺炎球菌およびコントロールマウスは、２つのグループ(各グループにおけるｎ＝１０）に分類される。タクロリムスを含む実施例２のカルシニューリンインヒビター製剤は、動物の１つのグループの鼓室の壁に適用される。タクロリムスを全く含まない制御製剤が２番目のグループに適用される。抗ＴＮＦと制御製剤は、最初の適用の3日後に再び適用される。動物は、処置の7日後に犠牲にされる。
結果の分析
肺炎球菌の接種の１、２、６、１２、２４、４８、および７２時間後に、中耳の耳液（ＭＥＦ）が採取される。定量的なＭＥＦ培養は、５０ＣＦＵ／mLに設定された定量化閾値で、羊の血液寒天培地上に行われる。炎症細胞は血球計で定量化されて、格差のあるセルの一覧表がライト染色によって作成される。
実施例９４−９５
実施例２７のメトトレキサートを含む粘膜付着性の熱可逆性ゲル製剤と実施例５のアモキシシリンを含む熱可逆性ゲル製剤が、中耳炎動物モデルで実施例６８の手順と同様の手順を用いて評価される。
実施例９６−TACEインヒビター製剤を用いたＡＩＥＤ臨床治験
ステロイドの低減時またはステロイド処置の完了後に、聴力損失の再発を招く初期のステロイドの反応性により、１０人の成人患者が選ばれる。鼓膜に穿孔することにより、BMS-561392０．３ｍｇを含む実施例３のＴＡＣＥインヒビター製剤が各患者の正円窓膜に施される。ＴＡＣＥインヒビター製剤の再適用は、最初の適用の７日後に、さらに処置の２および３週間後に再び、実施される。
評価が純音聴力検査（２５０−８０００Hz）から成る聴力評価、およびフランス語の二音節の単語リストを用いた会話テストが、各患者に実施される。テストは、TACEインヒビター製剤の適用の前、および、最初の適用後の１、２、３、および４週間時に実施される。
実施例９７−蝸牛内リンパ水症動物モデル中のＶＰ２アンタゴニスト製剤の評価
以下の手順は、実施例２で調製された熱可逆性のリキシバプタンのゲル製剤の効力を決定するために、用いられる。
材料と方法
正のプライエルの反射鏡と約３００ｇの重さがある３５匹のハートリーモルモットが使用される。対照物(正常耳のグループ)として機能する５匹の動物が、操作も処置も伴わずに、５週間の間飼育され、残りの３０匹は実験動物として機能する。全ての実験動物は蝸牛内リンパ嚢の電気焼灼を受けた(Lee et at, Acta Otolaryngol(1992)112:658-666;.Takeda et al..Equilib.Res.(1993)9:139-143)。外科的処置から４週間後に、これらの動物は、それぞれ１０匹の動物からなる、非注入水症の耳、ビヒクル処置された耳、およびリキシバプタン処置された水症の耳の３つのグループに分割される。非注入水症の耳のグループは蝸牛内リンパ嚢の電気焼灼以外の処置を全く受けていない。ビヒクル処置された耳、およびリキシバプタン処置された水症の耳においては、熱可逆性ゲル製剤が正円窓膜に適用されている。化合物の投薬の１週間後に、全ての動物が蝸牛内リンパ腔の変化の評価のために犠牲にされる。全ての動物は、実験の処置中を除く期間の間、静かな部屋で乱されることなく自由に個々の檻内で活動するよう放置されている。
蝸牛内リンパ腔への変化を評価するために、すべての動物は、ペントバルビタールの腹膜注射による深い麻酔下で、食塩水溶液を経心的に灌流され、固定は１０％のホルマリンによって実施される。左の側頭骨は除去され、１０日間以上の間、１０％のホルマリン溶液内でポストフィックスされる。その後、それらは、１２日間５％のトリクロロ酢酸でカルシウムを除かれて、傾斜エタノールシリーズで脱水する。それらはパラフィンとセロイジンとに埋め込まれている。調製されたブロックは、水平に６μm切片に切られる。切片は、ヘマトキシリンとエオシンによって染色されて、光学顕微鏡の下で観測される。内リンパ腔の変化の量的評価が、竹田の方法に従って実施される（Takeda et al., Hearing Res.(2003)182:9-18)。
実施例９８
実施例１０で調製されたレチガビンのKCNQ熱可逆性ゲル製剤が、実施例７２の手順と同様の手順により、内リンパ水症動物モデル中でテストされる。
実施例９９−メニエール病患者におけるリキシバプタン投与の評価
研究の目的
この研究の主目的は、人のメニエール病の改善において、リキシバプタン（１００mg)の安全性と効能とを評価することである。
方法
研究のデザイン
内リンパ水症の治療における偽薬へのリキシバプタン投与（１００mg）と比較して、これは、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された並列的なグループ研究となるだろう。およそ１００の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて（１：１）から２つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 2 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、単独で１００mgのリキシバプタン＋メクリジンもしくはメクリジン処置単独のいずれかを受けるだろう。
研究を完成しない対象は取り替えられないだろう。全ての患者は、８週間の間日々のメクリジン処置を受けるであろう。治験薬（リキシバプタン１００mgもしくは適合偽薬）を受ける患者は、８週間の間、ゲル製剤を対象の正円窓膜に投与される。各患者は、メクリジン及び治験薬による各処置の前に、前庭の聴力評価を受けるであろう。
実施例１００−耳鳴患者におけるベスチピタント／パロキシチンの臨床治験
研究の目的
この研究の主目的は、重症の患者の耳鳴り症状を改善することにおいて、ベスチピタント／パロキシチンの安全性および効力を、偽薬のそれと比較して算定することであろう。
これは、耳鳴りの治療において、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された並列的なグループ研究となるだろう。およそ１００の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から３つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 3 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、熱可逆性ゲル、もしくは制御放出偽薬製剤の形で与えられるパロキシチン２８０mg／ベスチピタント３５０mgを受けるだろう。パロキシチン／ベスチピタントの放出は、制御放出であり、１４日間にわたって生じる。投与ルートは、中耳内注射になるだろう。
主要評価項目の測定
投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められるような、耳鳴りの大きさにおける変化を測定するためのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）
二次的評価項目の測定
耳鳴のピッチ、苦痛、不安を測定するＶＡＳ。純音の聴力検査および音響心理学的評価。睡眠および耳鳴りのアンケート。薬品の安全性、持続性、および薬物動態。［時間枠：投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められること］
包含基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら含まれる。
・ 診断された耳鳴がある男性または女性の対象
・ 健康調査票（ＴＨＩ）の重症グレード３、４がある対象
・ アルコール摂取を制限するつもりでいる対象
・ ***を控えるか、産児制限に同意する、出産能力がある女性
・ 出産能力のない女性
除外基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら除かれるだろう。
・ 健康調査票（ＴＨＩ）の重症グレード５又は２以下がある対象
・ 病理学レベルの不安、憂鬱を有する対象
・ オーディオグラムの欠損部なしで正常聴力がある対象
・ リドカイン注入テストに反応しないか、プレ注入値における大きい可変性を示す対象
・ ベスチピタント又はパロキシチンの投与を妨げる何らかの重大な内科的疾患や状態がある対象
・ 薬のＰＫを妨げるかもしれない何らかの外科的、医学的状態の存在
・ 肝障害もしくは肝臓の機能不全の履歴がある対象
・ 腎臓の障害がある対象
・ ＨＩＶ、Ｃ型肝炎もしくはＢ型肝炎に陽性の対象
・ 異常な検査所見、ＥＣＧ、もしくは身体検査結果がある対象
・ 甲状腺機能が正常でない対象
・ 肝臓、心臓、腎臓、神経性、脳血管、新陳代謝、肺の病歴がある対象
・ 心筋梗塞の経験がある対象
・ 発作障害の履歴がある対象
・ 癌の履歴がある対象
・ 薬又は他のアレルギーの履歴がある対象
・ 薬物使用に陽性及び／又は物質の乱用もしくは依存の履歴がある対象
・ 特定の時間枠内で向精神薬か抗うつ剤を摂取した対象
・ 肝臓中の酵素を妨げることが知られている薬物療法か食糧(例えば、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュース)
・ セロトニン作動性メカニズムに伴う非向精神薬治療を受けた対象
・ 試験研究中の薬を最近使用した、又は最近治験に参加した対象
・ ＮＫＩアンタゴニストまたはＳＳＲｓに不耐性を示す対象
・ 妊娠テストに陽性の女性
・ 治験における最後の治験薬物投与から４週間以内に、妊娠する意図がある女性の対象、又は子供の父になる意図がある男性の対象
・ 過去１ヶ月以内に所定量以上の血液を献血したか、治験終了の１ヶ月中に献血する意図のある対象
実施例１０１−耳鳴患者におけるネラミキサンの臨床治験
研究の目的
この研究の主目的は、重症の患者の耳鳴り症状の改善において偽薬と比較したネラメキサンの安全性と効能を評価することになるだろう。
研究のデザイン
これは、耳鳴の治療においてネラミキサンを偽薬と比較した、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された、３アームの研究となるだろう。およそ２５０の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から３つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 3 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、熱可逆性ゲル、又は制御放出偽薬製剤中で投与される３００mgのネラミキサンを受けるだろう。ネラメキサンの放出は、制御放出であり、１４日間にわたって生じる。投与ルートは、中耳内注射になるだろう。
主要評価項目の測定
投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められるような、耳鳴りの大きさにおける変化を測定するためのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）
二次的評価項目の測定
耳鳴のピッチ、苦痛、不安を測定するＶＡＳ。純音の聴力検査および音響心理学的評価。睡眠および耳鳴りのアンケート。薬品の安全性、持続性、および薬物動態。［時間枠：投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められること］
包含基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら含まれる。
・ 持続する、自覚的な、一方又は双方の耳鳴がある男性または女性
・ アルコール摂取を制限するつもりでいる対象
・ ***を控えるか、産児制限に同意する、出産能力がある女性
・ 出産能力のない女性
除外基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら除かれるだろう。
・ 間欠性または拍動性の耳鳴り
・ 病理学レベルの不安、憂鬱を有する対象
・ オーディオグラムの欠損部なしで正常聴力がある対象
・ リドカイン注入テストに反応しないか、プレ注入値における大きい可変性を示す対象
・ 薬のＰＫを妨げるかもしれない何らかの外科的、医学的状態の存在
・ 肝障害もしくは肝臓の機能不全の履歴がある対象
・ 腎臓の障害がある対象
・ ＨＩＶ、Ｃ型肝炎もしくはＢ型肝炎に陽性の対象
・ 異常な検査所見、ＥＣＧ、もしくは身体検査結果がある対象
・ 甲状腺機能が正常でない対象
・ 肝臓、心臓、腎臓、神経性、脳血管、新陳代謝、肺の病歴がある対象
・ 心筋梗塞の経験がある対象
・ 発作障害の履歴がある対象
・ 癌の履歴がある対象
・ 薬又は他のアレルギーの履歴がある対象
・ 薬物使用に陽性及び／又は物質の乱用もしくは依存の履歴がある対象
・ 特定の時間枠内で向精神薬か抗うつ剤を摂取した対象
・ 肝臓中の酵素を妨げることが知られている薬物療法か食糧(例えば、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュース)
・ 試験研究中の薬を最近使用した、又は最近治験に参加した対象
・ 妊娠テストに陽性の女性
・ 治験における最後の治験薬物投与から４週間以内に、妊娠する意図がある女性の対象、又は子供の父になる意図がある男性の対象
・ 過去１ヶ月以内に所定量以上の血液を献血したか、治験終了の１ヶ月中に献血する意図のある対象
実施例１０２−深刻な外耳炎患者のAL-15469A/AL-38905の臨床治験
この研究の主目的は、重症の患者の深刻な外耳炎症状を改善する点において偽薬と比較したAL-15469A/AL-38905の安全性と効能とを評価することになるだろう。
研究のデザイン
これは、耳鳴の治療においてAL-15469A／AL-38905 (１００ mgおよび２００mg) を偽薬と比較した、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された、３アームの研究となるだろう。およそ１５００の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から３つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 3 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、熱可逆性ゲル、又は制御放出偽薬製剤中で投与される１００mgのネラミキサンを受けるだろう。各グループは１００mgの制御放出AL-15469A／AL-38905、２００mgの制御放出AL AL-15469A／38905または制御放出偽薬製剤を受けるだろう。
主要評価項目の測定
臨床的な治療［時間枠：３日目および１２日目］
二次的評価項目の測定
微生物学的成果［時間枠：１２日目］
包含基準
患者は、少なくとも生後６ヶ月以上の年齢でなければならない。さらに、患者は、臨床観察に基づくＡＯＥの、推定されたバクテリア起源の臨床診断を受けていることが必要である。さらに. 患者は、１日目の圧痛、紅斑、および浮腫のための試験で、少なくとも１つの冒された耳において、最小の結合スコアが４以上であることを示さなければならない。
除外評価基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら除かれるだろう。
・ ４週間を超えるプレ治療のサインまたはＡＯＥの症状の持続期間
・ 処置された耳での鼓膜チューブまたは穴を開けられた鼓膜の存在。登録の前にVisit１で現在穴あけがないことを確認しない限り、鼓膜穴あけの履歴をもっている患者を登録するべきでない。
・ 臨床的に診断された慢性の化膿している中耳炎、急性中耳炎、鼓膜チューブをもっている患者の深刻な耳漏、または悪性の外耳炎
・ 既知または推定された、真菌または放射菌起源の耳の感染
・ 研究エントリーの6カ月以内の耳手術の予定。脂漏性皮膚炎か外耳道の他の皮膚の障害。
・ 免疫抑制性の障害(例えばＨＩＶ陽性)、現在の免疫抑制治療(例えば、癌化学治療)、既知の急性もしくは慢性の腎臓の疾病または活性の肝炎
・ 研究者による評価に基づく糖尿病患者(対照または非対照の)
・ 全身性疾患、障害、研究の実行または成果にネガティブに影響する複雑化要素または構造的異常［例えば、口蓋裂（修正含む）、ダウン症、および頭蓋の顔の整形］
・ 全身的な抗菌療法を必要とする、現在既知のまたは推定される感染（ＡＯＥを除く）
・ 禁止された薬物療法の使用、またはプロトコルに記載されたいずれかの薬物治療の不十分なウォッシュアウト
・ 抗炎効果を持つかもしれない局部的または経口の鎮痛剤(すなわち、NvSAfDsとアスピリン製品)の並立使用。登録時点において低投与量のアスピリン治療（１日当たり８２mg）の患者は登録され、研究の間も低投与量のアスピリンを続ける。治験中、アセトアミノフェン(タイレノール)の使用は許容される。
実施例１０３−メニエール病患者の臨床治験JB0Q4/A
研究の目的
この研究の主目的は、メニエール病で重症の患者の深刻な耳鳴り症状を改善する点において偽薬と比較したJB0Q4/Aの安全性と効能とを評価することになるだろう。
研究のデザイン
これは、耳鳴の治療においてJB004/Aを偽薬と比較した、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された、３アームの研究である。およそ２５０の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から３つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 3 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、熱可逆性ゲル、又は制御放出偽薬製剤中で投与される３００mgのJB0Q4/Aを受けるだろう。JB0Q4/Aの放出は、制御放出であり、３０日間にわたって生じる。投与ルートは、中耳内注射になるだろう。
主要評価項目の測定
投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められるような、耳鳴りの大きさにおける変化を測定するためのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）。あるいは、冒された耳における耳鳴のトーンを合わせるために、健康な耳で聴力検査が用いられる。
二次的評価項目の測定
耳鳴のピッチ、苦痛、不安を測定するＶＡＳ。純音の聴力検査および音響心理学的評価。睡眠および耳鳴りのアンケート。薬品の安全性、持続性、および薬物動態。［時間枠：投与の２時間後における測定時（もしくは、他のいずれかの時間ポイントｖｓプレ投与量の基準ライン）に認められること］
包含基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら含まれる。
・ 診断された耳鳴がある男性または女性
・ アルコール摂取を制限するつもりでいる対象
・ ***を控えるか、産児制限に同意する、出産能力がある女性
・ 出産能力のない女性
除外基準
患者は、以下の基準のどれかを満たすなら除かれるだろう。
・ 間欠性または拍動性の耳鳴
・ 病理学レベルの不安、憂鬱を有する対象
・ オーディオグラムの欠損部なしで正常聴力がある対象
・ リドカイン注入テストに反応しないか、プレ注入値における大きい可変性を示す対象
・ 薬のＰＫを妨げるかもしれない何らかの外科的、医学的状態の存在
・ 肝障害もしくは肝臓の機能不全の履歴がある対象
・ 腎臓の障害がある対象
・ ＨＩＶ、Ｃ型肝炎もしくはＢ型肝炎に陽性の対象
・ 異常な検査所見、ＥＣＧ、もしくは身体検査結果がある対象
・ 甲状腺機能が正常でない対象
・ 肝臓、心臓、腎臓、神経性、脳血管、新陳代謝、肺の病歴がある対象
・ 心筋梗塞の経験がある対象
・ 発作障害の履歴がある対象
・ 癌の履歴がある対象
・ 薬又は他のアレルギーの履歴がある対象
・ 薬物使用に陽性及び／又は物質の乱用もしくは依存の履歴がある対象
・ 特定の時間枠内で向精神薬か抗うつ剤を摂取した対象
・ 肝臓中の酵素を妨げることが知られている薬物療法か食糧(例えば、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュース)
・ 試験研究中の薬を最近使用した、又は最近治験に参加した対象
・ 妊娠テストに陽性の女性
・ 治験における最後の治験薬物投与から４週間以内に、妊娠する意図がある女性の対象、又は子供の父になる意図がある男性の対象
・ 過去１ヶ月以内に所定量以上の血液を献血したか、治験終了の１ヶ月中に献血する意図のある対象
実施例１０４−若年発症関連の聴力障害ＤＢＡマウスモデルのアルファリポ酸の評価
ＤＢＡマウスは、生後2週間目、4週間目、8週間目の始めに、直接正円窓膜に実施例３のアルファリポ酸製剤を投与される。各動物の各耳に対する刺激をクリックする聴性脳幹反応閾値(ＡＢＲ)に対する聴覚の閾値が、実験手順の初期、および、実験手順の間および後においては毎週ベースで、測定される。動物は、加熱パッド上の１枚壁で囲まれた音のブース(Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, USA)の中に収容される。皮下電極(Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, USA) が、頭頂部(活性電極)、乳様突起(参照 (電極))、および後足(アース)に挿入された。クリック刺激(０．１ミリ秒)がコンピュータで発生されて、外耳道での位置決め用の耳の検鏡に適合した、Beyer社のDT 48,200 Ωスピーカーに伝えられる。記録されたＡＢＲは、電池駆動のプリアンプによって増幅されデジタル化されて、刺激、記録、平均化の機能のコンピュータ制御を提供するTucker- Davis Technologies社のＡＢＲ記録システム (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, USA)にインプットされる。引き続いて減少する振幅の刺激が、動物への５−ｄＢステップで存在し、記録された刺激−ロックされた活性が平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、視覚で検出可能でない応答と、明確に視覚で検出可能な応答の間の刺激レベルとして定義される。
実施例１０５−内リンパ水腫動物モデルにおけるジアゼパムの評価
方法及び物質
内リンパ水腫の誘導
２０〜２４ｇの重さがあるスイス国立衛生研究所の雌のアルビノマウス(Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Inc.)が使用されている。 人工の内リンパ液が蝸牛管に注がれる。
処置
内リンパ水腫マウスは、２つのグループ(各グループでｎ＝１０)に分類される。ジアゼパムを含む実施例５のＣＮＳ調節製剤が、動物の１つのグループの正円窓膜に適用される。ジアゼパムを含まない制御製剤が、２番目のグループに適用される。ＣＮＳ調節製剤と制御製剤とは、初期の適用の３日後に再び適用される。動物は処置の３日後に犠牲にされる。
結果の分析
電気生理学的実験
各動物の各耳に対する刺激をクリックする聴性脳幹反応閾値(ＡＢＲ)に対する聴覚の閾値が、実験手順の初期および１週間後に測定される。動物は、加熱パッド上の１枚壁で囲まれた音のブース(Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, USA)の中に収容される。皮下電極(Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, USA) が、頭頂部(活性電極)、乳様突起(参照 (電極))、および後足(アース)に挿入された。クリック刺激(０．１ミリ秒)がコンピュータで発生されて、外耳道での位置決め用の耳の検鏡に適合した、Beyer社のDT 48,200 Ωスピーカーに伝えられる。記録されたＡＢＲは、電池駆動のプリアンプによって増幅されデジタル化されて、刺激、記録、平均化の機能のコンピュータ制御を提供するTucker- Davis Technologies社のＡＢＲ記録システム (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, USA)にインプットされる。引き続いて減少する振幅の刺激が、動物への５−ｄＢステップで存在し、記録された刺激−ロックされた活性が平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、視覚で検出可能でない応答と、明確に視覚で検出可能な応答の間の刺激レベルとして定義される。
実施例１０６−耳鳴に対する治療としてのジアゼパムの臨床治験
有効成分：ジアゼパム
投与量：熱可逆性ゲル１０μＬ中に１０ng送達される。ジアゼパムの放出は、制御放出であり、３０日間にわたって生じる。
投与ルート：中耳内注射
処置の期間：１２週間
方法論
・ 単一中心的の
・ プロスペクティブな
・ ランダム化された
・ ２重マスクの
・ 偽薬制御された
・ 並行グループ
・ 適応型の
包含基準
・ １８歳及び６４歳の間の男性および女性の対象
・ 自覚的に耳鳴を経験している対象
・ 耳鳴の持続時間は３カ月以上である。
・ ４週間以内に耳鳴の処置がない
評価基準
・ 効能（主要）
耳鳴質問票の総スコア
・ 効能（二次的）
聴力検査の測定値（モード、頻度、耳鳴の大きさ、純音聴力図、会話聴力図)
クォリティ・オブ・ライフの質問票
安全性
処置グループは、未完終了、治療中に発生した有害反応、検査所見の異常、およびＥＣＧ異常の発生率に関して比較された。
研究のデザイン
対象は、３つの処置グループに分けられた。第１のグループは、安全性サンプルである。第２のグループは、intent-to-treat（ＩＴＴ）のサンプルである。第３のグループは、効能が確実の(ＶｆＥ）グループである。
各グループに対し、対象の半分にはジアゼパムが与えられ、残りには偽薬が与えられる。
統計的方法
主要な効能の分析は、ＩＴＴサンプルにおける耳鳴質問票の総スコアに基づく。統計的分析は、共変変数としての基線および従属変数としての最後の観測で繰り越された値を伴う共変分析(ANCCOVA)に基づいている。要素は、”処置”である。回帰スロープの同質性がテストされる。分析はＶｆＥサンプルのために繰り返される。
また、クオリティ・オブ・ライフと同様に聴力検査の測定(モード、頻度、耳鳴の大きさ、純音聴力図、会話聴力図)が、前述のモデルで分析される。モデルの適切さはテストされない。Ｐ値は診査するもので、複雑なので調節されない。
例１０７−耳の癌の動物モデルでの細胞障害用薬剤製剤の評価
細胞障害用薬剤製剤は、Arbeit, J. M., et aL Cancer Res.(1999),59:3610-3620に記載された耳の癌の動物モデルでテストされる。K14-HPV16遺伝子導入マウスの群は、耳の癌の進行に対する細胞障害用薬剤製剤の投与の影響の比較のために、対照／非処置およびテスト／処置のマウスに分けられる。実施例４の細胞障害用薬剤メトトレキサート製剤は、生後４週間の時から、テストマウスグループの耳に投与される。生後８，１６，３２週間のマウスを犠牲にして、腫瘍化の進行の種々のステージで、損傷の数および組織病理学上の表現型マーカー（乳頭腫症、皮膚の炎症細胞浸透、角膜の錯角化など）を同じ年齢のコントロールマウスと比較することにより、細部障害用薬剤製剤の化学防御効能が評価される。確立された、遅いステージの新生組織形成の進行への細胞障害用薬剤製剤の効能は、生後２８週間の時からK14-HPV16遺伝子導入マウスに実施例４の細胞障害用薬剤製剤を投与することによって、評価される。マウスは、生後３２週間の時に犠牲にされ、細胞障害用薬剤製剤の効能は、同じ年齢のコントロールマウスと損傷の数および組織病理学上の表現型マーカーを比較することにより、評価される。
実施例１０８−細胞障害用薬剤製剤を用いたＡＩＥＤ臨床治験
ステロイドの低減時またはステロイド処置の完了後に、聴力損失の再発を招く初期のステロイドの反応性により、１０人の成人の患者が選ばれる。メトトレキサートを含む実施例４の細胞障害用薬剤製剤は、鼓膜への穿孔を介して各患者の正円窓膜に投与される。細胞障害用薬剤製剤の再適用は、初期の適用の7日後に、そして、処置の２および３週間後に、実行される。
純音聴力検査(250-8,000Hz)から成る聴力評価と、フランス語の二音節の単語リストを使用することでテストされる会話テストが、各患者に施される。テストは、細胞障害用薬剤の適用の前と、初期の処置の１，２，３，および４週間の後の処置において行われる。
実施例１０９−シスプラチン誘発の耳障害マウスにおけるＮ−アセチルステイン（ＮＡＣ）の評価
方法及び物質
耳障害の誘発
２０〜２４ｇの重さがある１２匹のHarlan Sprague-Dawleyマウスが使用される。４−２０ｍHzの基線聴性脳幹反応(ＡＢＲ)が測定される。マウスは、シスプラチン（６mg／体重のkg)によって処置される。シスプラチンは、ＩＶ注入によって大動脈に送達される。
処置
対照グループ（ｎ＝１０）は、食塩水を投与され、引き続いてシスプラチンを投与される。実験グループ（ｎ＝１０）は、ＮＡＣ（４００mg／kg体重）を投与され、引き続いてシスプラチンを投与される。
結果の分析
電気生理学的実験
各動物の各耳に対する刺激をクリックする聴性脳幹反応閾値(ＡＢＲ)に対する聴覚の閾値が、実験手順の初期および１週間後に測定される。動物は、加熱パッド上の１枚壁で囲まれた音のブース(Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, USA)の中に収容される。皮下電極(Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, USA) が、頭頂部(活性電極)、乳様突起(参照 (電極))、および後足(アース)に挿入された。クリック刺激(０．１ミリ秒)がコンピュータで発生されて、外耳道での位置決め用の耳の検鏡に適合した、Beyer社のDT 48,200 Ωスピーカーに伝えられる。記録されたＡＢＲは、電池駆動のプリアンプによって増幅されデジタル化されて、刺激、記録、平均化の機能のコンピュータ制御を提供するTucker- Davis Technologies社のＡＢＲ記録システム (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, USA)にインプットされる。引き続いて減少する振幅の刺激が、動物への５−ｄＢステップで存在し、記録された刺激−ロックされた活性が平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、視覚で検出可能でない応答と、明確に視覚で検出可能な応答の間の刺激レベルとして定義される。
実施例１１０
実施例８４の手順と同様の手順を用いて、L(+)エルゴチオネインが、シスプラチン誘発の耳障害マウスモデルにおいてテストされる。
実施例１１１−シスプラチンで誘発された耳障害へのAMN082の評価
研究の目的
この研究の主目的は、シスプラチンで誘発された耳障害を防止する点において偽薬と比較したAMN082(100mg)の安全性と効能とを評価することになるだろう。
研究のデザイン
これは、シスプラチン誘発耳障害の治療においてAMN082(100mg)を偽薬と比較した、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された、３アームの研究となるだろう。およそ１４０の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から２つの処置グループの1つに（(1:1)to 1 of 2 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、AMN082１００mgまたは偽薬を受けるだろう。
研究を完成しない対象は取り替えられないだろう。全ての患者は、７週間の間毎週の化学療法（投与量７０mg／ｍ２のシスプラチン）と、日々の照射とを受けるであろう。化学療法に続いて、患者は、８週間の間、治験薬（AMN082 ５００mgまたは適合偽薬）を、ゲル製剤として対象の正円窓膜に投与されるだろう。
各患者は、シスプラチンによる各処置の前に、聴力評価を受けるであろう。シスプラチンの最終的な投与の２〜４週間後に、各患者は聴力評価を受けるだろう。シスプラチンで誘発された耳障害の度合いを決定するために、プレ処置の聴力図が、処置後の聴力図と比較される。患者は、その後、４週間間隔で、AMN082処置と付随して聴力評価を受けるだろう。
主要包含基準
シスプラチンと共に化学療法を受けている、１８〜７５歳の男性または女性の外来患者。最低３ラウンドの化学療法を受けると予想される患者。もし、対象が研究の間、妊娠すれば、彼女は直ちに引き出され、治療薬は全く投与されないだろう。
除外基準
中耳の手術を受けた患者。外耳か中耳の活性な病気にかかっている患者。先行する純音の平均値＞４０ｄＢHLである患者。
実施例１１２−外耳炎動物モデルにおける抗菌性薬剤製剤
外耳道の組織をいらだたせるようにプラスチックのピペットを用いて、２０匹のSprague-Dawleyマウスに中耳炎が誘発される。全てのマウスが１日以内にＯＥを進行させる。針とシリンジを用いて、ネオマイシンを含む実施例１７の抗菌性剤が、半分のマウスの耳に施されるが、残りのマウスはネオマイシンなしで同じ製剤を受ける。外耳道の組織は、状態を特徴付ける赤みや腫れについて観察される。マウスから生体組織検査のサンプルを分析するために、光学顕微鏡が使用される。
実施例１１３−耳梅毒の処置のための抗菌性薬剤製剤の臨床治験
蝸牛前庭の機能不全と陽性の梅毒セラム反応との存在する症状を研究するために、患者が選抜される。患者は2つのグループに分割され、テストグループは、２４０万単位のベンザチンペニシリンＧ（梅毒の推奨治療)の筋肉内（ＩＭ）注射と関連して、実施例５７の製剤の蝸牛管内投与を受け、対照グループは２４０万単位のベンザチンペニシリンＧのＩＭ注射と関連して、実施例５７の耳用製剤の担体とマイクロスフェアのみを受ける。患者は、聴覚、耳鳴、空間識失調、および眼震症の改善とそれに続く活性の薬剤の投与のためにモニターされる。治験の主要な結果は、処置後６ヶ月の訪問時における蝸牛前庭機能の改善である。耳梅毒の症状の治療のための抗菌性薬剤製剤の居所的な送達の効能を決定するために、実施例６の製剤と推奨治療を受ける患者への結果は、梅毒の症状の治療のための耳の製剤の担体のみを受ける患者への結果と比較される。
実施例１１４−空間識失調患者におけるKCNQ調整剤の臨床治験
研究の目的
これは、重症の患者の空間識失調症状を改善する点において偽薬と比較したレチガビンの安全性と効能とを評価することになるだろう。
研究のデザイン
これは、耳鳴の治療においてレチガビン(100mg及び200mg)を偽薬と比較した、フェーズ３の、多中心性の、２重マスクの、ランダム化され、偽薬で制御された、３アームの研究となるだろう。およそ１５０の対象がこの研究に登録されており、スポンサーによって準備された無作為化系列に基づいて、（１：１）から３つの処置グループの１つに（(1:1)to 1 of 3 treatment groups）ランダム化されている。各グループは、２００mgの制御放出レチガビン、４００mgの制御放出レチガビン、または制御放出偽薬製剤を受けるだろう。
1週間の基線フェーズの後に、各グループからの患者は、１６週間の二重処置の期間までランダム化されるだろう(８週間のメンテナンス期間を伴う８週間の処置）。主要な効能は、基線測定値と比較した、眩量、平衡感覚障害、および処置後の眼震症の発生、を含む空間識失調症状の頻度と強度の変化率として測定されるだろう。
ここでは、本発明の好ましい実施形態を示して説明したが、このような実施形態は、一例としてのみ提供される。ここに説明された実施形態は、発明品を実施する際に任意に採用される。以下のクレームは発明が及ぶ範囲を定義し、これらのクレームとこれらの均等物が及ぶ範囲内の方法と構造とが、ここにカバーされることを意図している。

Claims (11)

  1. 耳の正円窓膜上または近くへの中耳内投与によって、耳の疾患又は疾病を治療する際に用いる医薬組成物であって、
    前記組成物は耳に許容可能な熱可逆性ゲルであり、前記組成物は、
    １４ｗｔ％から２５ｗｔ％のポロクサマー４０７と、
    ０．２ｗｔ％から２０ｗｔ％の微粉化され且つコーティングされていない活性な薬剤と、
    水と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
  2. 前記活性な薬剤は、免疫調整薬、バソプレッシンアンタゴニスト、イオンチャンネルモジュレータ、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、セロトニン再取り込みインヒビター、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、プロスタグランジンアナログ、中枢神経系薬剤、ＧＡＢＡ受容体モジュレータ、細胞毒性薬剤、抗酸化剤、グルタミン酸受容体モジュレータ、またはカルシニューリンインヒビターであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記活性な薬剤は、中枢神経系薬剤であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記中枢神経系薬剤は、ジアゼパムであることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記活性な薬剤は、イオンチャンネルモジュレータであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記イオンチャンネルモジュレータは、レチガビンであることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記活性な薬剤は、グルタミン酸受容体モジュレータであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記組成物は、狭いゲージの針またはカニューレによって投与するのに適する液体であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  9. 浸透促進剤を更に備えていることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の組成物。
  10. 前記活性な薬剤は、遊離塩基、塩、又は、それらの組み合わせの形式をとることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか１つに記載の組成物。
  11. 前記耳の疾患又は疾病は、メニエール病、突然の感音難聴、騒音性難聴、加齢による難聴、自己免疫による耳疾患、めまい又は耳鳴りであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI686572B (zh) 2017-06-07 2020-03-01 日商環保規劃股份有限公司 熱交換裝置之控制方法及熱交換裝置暨水冷式熱泵裝置

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
US9994585B2 (en) 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
MY161021A (en) 2008-05-14 2017-03-31 Otonomy Inc Controlled release corticosteroid and methods for the treatment of otic disorders
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
GB2461962B (en) * 2008-07-25 2011-02-16 Otonomy Inc Slow release NMDA receptor antagonist for otic disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
MX2011001551A (es) * 2008-08-11 2011-03-29 Auckland Uniservices Ltd Tratamiento para la perdida de la audicion.
WO2010048095A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US8987328B2 (en) * 2008-10-30 2015-03-24 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicinoids as dietary supplements
CA2743436C (en) 2008-11-24 2017-10-31 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to generate hair cells
EP2299976A4 (en) * 2008-12-22 2014-07-23 Otonomy Inc SELF-CONTROLLED RELEASE SENSORY CELL MODULATOR COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OTIC DISORDERS
CN102803500B (zh) 2009-06-05 2014-11-19 13治疗有限公司 免疫调节肽和使用方法
AU2010289838C1 (en) * 2009-08-24 2014-03-06 Hough Ear Institute Methods for treating acute acoustic trauma
JP2013503166A (ja) * 2009-08-25 2013-01-31 カーディオカイン・バイオファーマ・エルエルシー 不溶性剤を送達するための組成物
US20140076336A1 (en) * 2009-09-17 2014-03-20 Ascentia Health, Inc. Ear insert for relief of tmj discomfort and headaches
EP3508197A1 (en) * 2009-10-21 2019-07-10 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
CN102008470B (zh) * 2010-05-24 2012-08-29 中国人民解放军第二军医大学 复方制剂及其预防和治疗噪声性听力损伤的用途
HK1161509A2 (en) * 2010-06-04 2012-07-27 Comprehensive Drug Entpr Ltd Oral meclizine aqueous formulations with taste flavoring agent
WO2011156631A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Joule Unlimited Technologies, Inc. Methods and compositions to extract carbon-based products from host cells
DE102010030053A1 (de) * 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RU2013102263A (ru) * 2010-06-18 2014-07-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Гелевые лекарственные формы для местного применения производных 1-аминоалкилциклогексана
KR101134622B1 (ko) * 2010-08-12 2012-04-09 한국원자력연구원 암포테리신 ｂ의 서방성 수화겔 및 이의 제조방법
SG188509A1 (en) 2010-09-13 2013-04-30 Bev Rx Inc Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
EP3501521A1 (en) * 2011-02-18 2019-06-26 Otonomy, Inc. Prevention of and recovery from drug-induced ototoxicity
US9492398B2 (en) 2011-02-25 2016-11-15 Eydo Pharma Nanocapsulation of essential oils for preventing or curing infectious diseases alone or with an antibiotic
WO2012138879A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 13Therapeutics, Inc. Peptides for the treatment of hearing
CN102805896A (zh) * 2011-05-30 2012-12-05 惠觅宙 经皮给药方法、制剂和***
WO2012168710A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
JP6170047B2 (ja) 2011-08-31 2017-07-26 ユニバーシティ・オブ・ジョージア・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド アポトーシス−ターゲティングナノ粒子
RU2480214C1 (ru) 2011-09-22 2013-04-27 Валентина Ивановна Ахапкина Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов
US20140341940A1 (en) * 2011-11-09 2014-11-20 Iseu da Silva Nunes Immunomodulator for the treatment of cancerous tumors in the epithelial tissue lining surfaces inside or outside body organs
EP2790729A4 (en) * 2011-12-12 2015-08-12 Orbis Biosciences Inc PARTICULATE FORMULATIONS WITH DELAYED RELEASE
US9034347B2 (en) * 2011-12-19 2015-05-19 Arphios Corporation Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease
ES2669561T3 (es) 2012-02-17 2018-05-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes
WO2013124416A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Calcineurin inhibitors for use in the treatment of lesional vestibular disorders
WO2013130619A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 O-Ray Pharma, Inc. Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders
US20130288981A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-31 Buck Institute For Research On Aging Targeting senescent cells and cancer cells by interference with jnk and/or foxo4
WO2014014828A1 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Cornell University Nicotinamide riboside to treat hearing loss
WO2014039781A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
EP2925314B1 (en) 2012-11-28 2020-04-01 Aphios Corporation Combination therapeutics and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
NZ713219A (en) 2013-03-14 2017-04-28 Massachusetts Inst Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
JP2016517883A (ja) * 2013-05-03 2016-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用
EP3011012B1 (en) 2013-06-18 2018-09-12 New York University Cellular factors involved in the cytotoxicity of staphylococcus aureus leukocidins: novel therapeutic targets
MX2016002408A (es) 2013-08-27 2016-10-28 Otonomy Inc Metodos para el tratamiento de trastornos oticos pediatricos.
EP2853533A1 (de) * 2013-09-29 2015-04-01 Audiocure Pharma GmbH 6-Fluor-9-methyl-ß-carbolin
RU2551359C9 (ru) * 2013-11-28 2021-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
KR101653630B1 (ko) * 2014-02-20 2016-09-02 아주대학교산학협력단 시스테인 류코트리엔 수용체 길항제 및 은행잎 추출물을 포함하는 감각신경성 난청의 치료 또는 예방용 약학 조성물
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
JP2017513870A (ja) * 2014-04-23 2017-06-01 オーリス メディカル エージーＡｕｒｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｇ 耳鳴りの治療と予防のための方法及び組成物
US10010585B2 (en) * 2014-06-16 2018-07-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods of treating vestibular schwannoma and reducing hearing or neurite loss caused by vestibular schwannoma
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
CN107073042A (zh) * 2014-09-03 2017-08-18 布里格海姆妇女医院公司 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、***和方法
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
KR20170057451A (ko) * 2014-10-01 2017-05-24 에이엘에스 마운틴 엘엘씨 비이온성 계면 활성제와 함께 아스피린, 메트포르민 및 세로토닌을 포함하는 약학 조성물
KR20230141834A (ko) * 2015-02-09 2023-10-10 슬링샷 바이오사이언시즈 인코포레이티드 튜닝가능한 광 특성을 갖는 하이드로겔 입자 및 이를 사용하기 위한 방법
WO2016134292A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
KR101636733B1 (ko) * 2015-02-24 2016-07-07 인제대학교 산학협력단 에키노크롬 a를 유효성분으로 함유하는 운동능력 증진용 건강식품 및 이를 이용한 운동능력 증진방법
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
JP7023461B2 (ja) * 2015-07-28 2022-02-22 オトノミ―，インク． 耳の疾病の処置のためのｔｒｋｂ又はｔｒｋｃアゴニスト組成物及び方法
ES2956666T3 (es) * 2015-10-27 2023-12-26 Purdue Research Foundation Productos terapéuticos a base de polímeros para el pardeamiento inductivo de grasa
EP3373907A4 (en) * 2015-11-11 2019-12-18 Qrono, Inc. EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
PT3377041T (pt) 2015-11-16 2023-12-15 Maria Pereira Da Cruz Alves Garcia Método para morcelação e/ou direcionamento de princípios farmaceuticamente ativos ao tecido sinovial
WO2017096233A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
WO2017132530A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
EP3419523B1 (en) * 2016-02-26 2021-01-27 MED-EL Elektromedizinische Geräte GmbH Detection of electrically evoked stapedius reflex
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
KR101785455B1 (ko) * 2016-03-16 2017-11-20 전남대학교산학협력단 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN114903903A (zh) 2016-04-21 2022-08-16 阿斯特罗赛特制药公司 治疗神经和心血管病况的化合物和方法
KR20190024983A (ko) * 2016-06-29 2019-03-08 오토노미, 인코포레이티드 트리글리세라이드 귀 제제 및 이의 용도
US20190254997A1 (en) * 2016-07-21 2019-08-22 The Regents Of The University Of California Methods for inducing stereocilia on hair cells
US11040004B2 (en) 2016-09-16 2021-06-22 Otonomy, Inc. Otic gel formulations for treating otitis externa
US10707531B1 (en) 2016-09-27 2020-07-07 New Dominion Enterprises Inc. All-inorganic solvents for electrolytes
WO2018081614A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Hough Ear Institute Methods for enhancing synaptogenesis and neuritogenesis
US11253193B2 (en) * 2016-11-08 2022-02-22 Cochlear Limited Utilization of vocal acoustic biomarkers for assistive listening device utilization
US20190321493A1 (en) * 2016-11-18 2019-10-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating regional pain
US20200123497A1 (en) * 2016-12-13 2020-04-23 The Regents Of The University Of California Xenobiotic-free culture system to expand human limbal stem cells
RU2630129C1 (ru) * 2016-12-19 2017-09-05 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского" Департамента здравоохранения города Москвы Способ определения степени эндолимфатического гидропса при болезни меньера, выбор тактики лечения и оценка ее эффективности
KR20190104359A (ko) 2016-12-30 2019-09-09 프리퀀시 테라퓨틱스, 인크. 줄기/전구체 지지 세포의 자가 재생을 유도하기 위한 1h-피롤-2,5-다이온 화합물 및 이의 사용 방법
BR112019015687A2 (pt) * 2017-02-02 2020-04-28 Otolanum Ag composição intranasal compreendendo beta-histina
JP7167059B2 (ja) * 2017-04-19 2022-11-08 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション 核酸化合物の局所送達
US20190054185A1 (en) * 2017-08-18 2019-02-21 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Use of nano-sized clay crystallites to restore adhesion among tumor and aging stem cells
CA3078555A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2019118330A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for controlled drug delivery to the ear
WO2019126783A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
EP3737233A4 (en) * 2018-01-09 2021-10-13 Otonomy, Inc. GROWTH FACTOR FORMULATIONS FOR THE EAR
US20210361820A1 (en) * 2018-01-31 2021-11-25 Systagenix Wound Management, Limited Antimicrobial composition, dressing, dressing components, and method
SG11202007595WA (en) * 2018-02-09 2020-09-29 Decibel Therapeutics Inc Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent
CA3126600A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating addiction and related disorders
JP6383133B1 (ja) * 2018-02-21 2018-08-29 国立大学法人信州大学 液体塞栓剤組成物
US20190307885A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Alivio Therapeutics, Inc. Self-assembled gels for controlled delivery of biologics and methods of making thereof
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
MX2021003515A (es) 2018-09-26 2021-05-27 Astrocyte Pharmaceuticals Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
CN113196408A (zh) * 2018-12-12 2021-07-30 卡尔莱特股份有限公司 用于检测听觉生物标记物的***和方法
CN113423684A (zh) 2018-12-12 2021-09-21 速通医疗公司 新型拟甲状腺素药
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
CA3130371A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
EP3962533A4 (en) * 2019-04-30 2023-01-25 The Medical College of Wisconsin, Inc. PLATFORM FOR THROAT ADMINISTRATION AND USES THEREOF
CN110101871B (zh) * 2019-05-30 2022-03-25 广东工业大学 一种包埋白藜芦醇的制备方法
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
WO2020254249A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 Proqr Therapeutics Ii B.V. Delivery of nucleic acids for the treatment of auditory disorders
WO2021061099A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Halliburton Energy Services, Inc. Fragile and normal viscoelastic components of drilling fluid gels
RU2749857C1 (ru) * 2019-12-23 2021-06-17 Псарева Нелли Александровна Способ борьбы со средним и наружным отитом
JP7353687B2 (ja) * 2020-01-13 2023-10-02 アストロメディカル・バイオテクノロジー・リミテッド 悪液質の治療におけるケタミンの使用
EP4093387A4 (en) * 2020-01-24 2024-04-24 Dompe Farm Spa GROWTH FACTOR FORMULATION FOR A CONDITION ASSOCIATED WITH AN OTIC EVENT
EP3854385A1 (en) * 2020-01-27 2021-07-28 ROS Therapeutics ApS Methotrexate dosage form
WO2021180857A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Iterum Therapeutics International Limited Combinations of beta-lactam compounds, probenecid, and valproic acid and uses thereof
RU2741252C1 (ru) * 2020-06-01 2021-01-22 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се Способ выбора метода хирургического лечения пациентов с болезнью меньера
JP2024518860A (ja) * 2020-08-10 2024-05-08 ジロパ・インコーポレイテッド 局所送達用組成物及び方法
WO2022047234A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 President And Fellows Of Harvard College Drug combination kits and methods of drug delivery
RU2751697C1 (ru) * 2020-09-09 2021-07-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Донской государственный аграрный университет" Средство для лечения отитов наружного слухового прохода у собак
CN112618571B (zh) * 2020-09-30 2023-04-07 杭州贤石生物科技有限公司 治疗骨科疾病的可注射水凝胶微球及其制备方法与应用
CN112125969A (zh) * 2020-09-30 2020-12-25 东南大学 生物因子rimbp2在维持内耳毛细胞特性上的应用
US20240016766A1 (en) 2020-11-26 2024-01-18 Alain Moussy Pharmaceutical composition for treatment of inner ear disorders through local administration in the tympanic area
CN112557158B (zh) * 2021-02-28 2021-05-28 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种用于空气样品中氙的分离纯化收集装置
CN113425852B (zh) * 2021-05-24 2022-06-03 北京大学 一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法
CN113456580B (zh) * 2021-07-21 2024-03-22 沈阳化工大学 一种白藜芦醇原位凝胶制备及其表征方法
KR20230034794A (ko) 2021-09-03 2023-03-10 충남대학교산학협력단 내이 질환 치료를 위한 국소 약물전달용 나노입자 함유 하이드로겔 조성물 및 이의 제조방법
WO2023118544A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Cilcare Dev 4-phenyl-tetrahydropyridine derivatives for treating hearing diseases
WO2023154770A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 9 Meters Biopharma, Inc. Compositions and methods for inhibiting rho kinase
WO2023230430A1 (en) * 2022-05-21 2023-11-30 Neuvision Development Llc Topical ocular administration of ambroxol for ocular pain
EP4299059A1 (en) 2022-07-01 2024-01-03 Labelic Analysis, S.L. Composition for the treatment of tinnitus
EP4316462A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-07 Dompé farmaceutici S.p.a. Intranasal administration of bdnf for the treatment of sensorineural hearing loss
CN115317446A (zh) * 2022-09-01 2022-11-11 黑龙江迪龙制药有限公司 一种含有天麻素的复方制剂及其制备方法
CN116019818B (zh) * 2023-01-18 2024-03-19 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种用于预防、改善和/或治疗耳蜗突触损伤的组合物及其应用

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4474572A (en) 1981-09-29 1984-10-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Implanting device and implant magazine
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4758435A (en) 1986-08-11 1988-07-19 American Cyanamid Company Estradiol implant composition and method for preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US4900552A (en) 1988-03-30 1990-02-13 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive buccal dosage forms
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
JPH05503512A (ja) 1989-11-29 1993-06-10 ブリガム・アンド・ウイメンズ・ホスピタル 白血球接着阻害因子としての［ａｌａ　ｉｌ―８］↓７↓７
US5292516A (en) 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
IT1251151B (it) 1991-08-05 1995-05-04 Fidia Spa Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati
EP0551626A1 (en) 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US6083354A (en) 1992-07-24 2000-07-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Treatment method for diamonds
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
EP0688429B1 (en) 1993-03-09 1998-02-11 Epic Therapeutics, Inc.. Macromolecular microparticles and methods of production
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
AU7376494A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Andrulis Pharmaceuticals Corporation Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents
US5421818A (en) 1993-10-18 1995-06-06 Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system
DE69524398T2 (de) 1994-04-08 2002-07-18 Atrix Lab Inc Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
TW438601B (en) 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
AU698393B2 (en) 1994-06-24 1998-10-29 Immunex Corporation Controlled release polypeptide compositions and methods of treating inflammatory bowel disease
GB9505032D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Westminster Lab Ltd Improvements in or relating to organic compositions
IL112834A (en) 1995-03-01 2000-12-06 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors
CA2228118A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Focal, Inc. Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs delivery and tissue treatments agents
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
FR2742750B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Oreal Nouveaux derives de l'acide l-2-oxothiazolidine 4-carboxylique et leur utilisation pour le soin de la peau
US6225282B1 (en) * 1996-01-05 2001-05-01 Genentech, Inc. Treatment of hearing impairments
US5929041A (en) 1996-02-23 1999-07-27 Amgen Inc. Method for preventing and treating sensorineural hearing loss and vestibular disorders using glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF) protein product
US5837681A (en) * 1996-02-23 1998-11-17 Amgen Inc. Method for treating sensorineural hearing loss using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US6379911B2 (en) 1996-02-23 2002-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Enzyme detection/assay method and substrates
AU2676397A (en) 1996-04-18 1997-11-07 University Technology Corporation Methods for treating middle and inner ear disorders
US5861174A (en) 1996-07-12 1999-01-19 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
US6156728A (en) * 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6043221A (en) 1997-07-30 2000-03-28 Amgen Inc. Method for preventing and treating hearing loss using a neuturin protein product
EP1021204B1 (en) 1997-09-26 2005-12-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
BR9814615A (pt) 1997-10-22 2001-10-16 Jens Ponikau Métodos e materiais para o tratamento e prevenção de inflamação do tecido da mucosa
DE19748763A1 (de) 1997-11-05 1999-05-06 Hans Peter Zenner Verwendung von Vasopressin-Antagonisten
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6649621B2 (en) 1997-12-16 2003-11-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6177434B1 (en) 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
GB9812426D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
WO2000007603A2 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Madash Llp End modified thermal responsive hydrogels
US6319513B1 (en) 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
ATE363292T1 (de) * 1998-09-04 2007-06-15 Scios Inc Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter freigabe von wachstumsfaktoren
US6740664B2 (en) 1998-09-30 2004-05-25 Alcon, Inc. Methods for treating otic and ophthalmic infections
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US8197461B1 (en) 1998-12-04 2012-06-12 Durect Corporation Controlled release system for delivering therapeutic agents into the inner ear
US6451346B1 (en) * 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
JP3572570B2 (ja) 1999-02-01 2004-10-06 オーテックス株式会社 カチオン重合性有機物質用の重合開始剤
CA2634299C (en) 1999-04-08 2011-05-31 Industrial Research Limited Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
US6537540B1 (en) 1999-05-28 2003-03-25 Targeted Genetics Corporation Methods and composition for lowering the level of tumor necrosis factor (TNF) in TNF-associated disorders
ATE301651T1 (de) 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
US20040082509A1 (en) 1999-10-12 2004-04-29 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
EP1246792B1 (en) 2000-01-13 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2001072298A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 The General Hospital Corporation Treatments for immune-mediated ear disorders
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
US7018645B1 (en) 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US7289110B2 (en) * 2000-07-17 2007-10-30 Human Messaging Ab Method and arrangement for identifying and processing commands in digital images, where the user marks the command, for example by encircling it
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
JP2004507534A (ja) 2000-08-29 2004-03-11 インダストリアル　リサーチ　リミテッド ヌクレオシド代謝阻害剤
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
WO2002030353A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
WO2002030423A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
ES2305125T3 (es) 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2002-07-10 Bayer Ag ４−アリールピリジン誘導体
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2433840C (en) 2001-01-04 2010-05-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of adp-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof
SE0100158D0 (sv) 2001-01-19 2001-01-19 Synphora Ab Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus
CZ20032287A3 (cs) 2001-02-01 2004-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby léčení zánětlivých a imunitních nemocí za použití inhibitorů IkB kinázy (IKK)
US20060269602A1 (en) 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20030045515A1 (en) 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
WO2002094265A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Leo Pharma A/S A method of modulating nf-$g(k)b activity
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI324925B (en) 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
CA2460939C (en) 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO2003024935A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US7166639B2 (en) 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
AU2002356992A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Sir2 products and activities
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
PL373484A1 (en) 2001-12-10 2005-09-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR20040085151A (ko) 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
WO2003071986A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating otic disorders
JP2003277383A (ja) 2002-03-14 2003-10-02 Bayer Ag 光学活性ピリジン誘導体およびそれを含む医薬
US7098334B2 (en) 2002-03-25 2006-08-29 Industrial Research Limited 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
MXPA04011472A (es) 2002-05-22 2005-02-14 Amgen Inc Derivados de amino-piridina, piridina y piridazina para usarse como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US7022680B2 (en) 2002-05-30 2006-04-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases
WO2004014871A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7589110B2 (en) 2002-09-06 2009-09-15 Durect Corporation Delivery of modulators of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear
US20060013858A1 (en) 2002-10-29 2006-01-19 Trune Dennis R Fludrocortisone treatment for hearing loss
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003900887A0 (en) * 2003-02-27 2003-03-13 Novasel Australia Pty Ltd Poloxamer emulsion preparations
US8802116B2 (en) * 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
US20040185047A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Jill Giles-Komar Anti- TNF antibodies, compositions, methods and uses
US7279499B2 (en) 2003-04-21 2007-10-09 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
ATE337003T1 (de) * 2003-04-28 2006-09-15 Biofrontera Bioscience Gmbh Verwendung von riluzole kombiniert mit geeigneten hilfs-und zusatzstoffen zur behandlung von krankheiten, die durch eine hyperproliferation von keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere neurodermitis und psoriasis
US20040247575A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Caplice Noel M. Smooth muscle progenitor cells
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
UA84710C2 (ru) 2003-07-24 2008-11-25 Евро-Селтик С.А. Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения
AU2004278382B2 (en) 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7700086B2 (en) 2003-11-06 2010-04-20 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
US20050137122A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Alcon, Inc. Use of agents that prevent generation of amyloid and amyloid-like lipoproteins, and/or use of agents that promote sequestration and/or degradation of, and/or prevent neurotoxicity of such proteins in the treatment of hearing loss and improving body balance
US7312330B2 (en) 2003-12-24 2007-12-25 Renovis, Inc. Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2005220070A (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Medgel Corp 神経再生および保護のための生体吸収性高分子ハイドロゲル製剤
US20060063802A1 (en) 2004-03-29 2006-03-23 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
US8268866B2 (en) 2004-03-29 2012-09-18 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
PE20060269A1 (es) 2004-05-12 2006-05-11 Aventis Pharma Inc Acido 2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1h-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenilpiridin-2-ilamino) propionico como inhibidor de la cinasa 1kb
CA2568028A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Auris Medical, Llc. Combined otic aspirator and medication dispenser
US20060034889A1 (en) 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
US20060046970A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
US8498681B2 (en) 2004-10-05 2013-07-30 Tomophase Corporation Cross-sectional mapping of spectral absorbance features
MX2007003922A (es) 2004-10-05 2007-06-07 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Nuevas propenonas ciclicas y aciclicas para tratar trastornos del sistema nervioso central.
US20060105967A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Advanced Gene Technology, Corp. Flavone derivatives as TNFalpha inhibitors or antagonists
WO2006076318A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Monopotassium salt of an ikb kinase inhibitor
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
US20080085901A1 (en) 2005-01-14 2008-04-10 Neurogen Corporation Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues
WO2006079055A2 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
AU2006208042A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
US20060221197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Jung Edward K Image transformation estimator of an imaging device
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006099325A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
ATE443056T1 (de) 2005-03-10 2009-10-15 Pfizer Substituierte n-sulfonylaminophenylethyl-2- phenoxyacetamidverbindungen
EP1863757A4 (en) 2005-03-14 2012-02-22 Evotec Ag AMIDE DERIVATIVES AS IONIC CHANNEL LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
WO2006102964A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
WO2007012064A2 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of hearing disorders
WO2007031098A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
EA200800950A1 (ru) 2005-09-26 2008-08-29 ПЬЕДМОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Способы лечения и профилактики среднего отита с применением неионных поверхностно-активных веществ для облегчения трансмембранного введения лекарственного средства в среднее ухо
ZA200803367B (en) 2005-09-26 2009-09-30 Piedmont Pharmaceuticals Llc Methods for treatment and prevention of otitis media using chemical penetration enhancers to facilitate transmembrane drug delivery into the middle ear
EA017264B1 (ru) 2005-09-28 2012-11-30 Аурис Медикаль Аг Применение композиции арилциклоалкиламида для получения лекарственного препарата для лечения нарушения внутреннего уха
CA2620248A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Chromenones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
US7785834B2 (en) 2005-11-10 2010-08-31 Ercole Biotech, Inc. Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease
US20070110788A1 (en) 2005-11-14 2007-05-17 Hissong James B Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
JP4273235B2 (ja) * 2006-06-01 2009-06-03 国立大学法人 新潟大学 アクアポリン４阻害薬
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
TW200819458A (en) 2006-06-23 2008-05-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US8377898B2 (en) 2006-10-12 2013-02-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response
US20080103118A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Iomedix Development International Srl Composition for improving blood cholesterol levels
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
EP2150244A1 (en) 2007-04-23 2010-02-10 House Ear Institute Treatment and/or prevention of presbycusis by modulation of metabotropic glutamate receptor 7
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
MY161021A (en) 2008-05-14 2017-03-31 Otonomy Inc Controlled release corticosteroid and methods for the treatment of otic disorders
US8822410B2 (en) 2008-05-19 2014-09-02 Children's Medical Center Corporation Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
US8648119B2 (en) 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8349353B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016218A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
JP5421366B2 (ja) 2008-07-21 2014-02-19 オトノミ―，インク． 制御放出性の耳の構造体調節および生来の免疫システム調節化合物および耳の障害の処置のための方法
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8399018B2 (en) 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2010048095A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
JP5376987B2 (ja) 2009-02-18 2013-12-25 キヤノン株式会社 レチクルの製造方法、および面形状計測装置
JP6395687B2 (ja) * 2015-10-16 2018-09-26 株式会社カプコン 映像生成方法、映像生成プログラムおよび映像生成装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI686572B (zh) 2017-06-07 2020-03-01 日商環保規劃股份有限公司 熱交換裝置之控制方法及熱交換裝置暨水冷式熱泵裝置

Also Published As

Publication number Publication date
CN102014957B (zh) 2014-12-10
KR20100135299A (ko) 2010-12-24
US11123285B2 (en) 2021-09-21
KR20160029870A (ko) 2016-03-15
CN104491864A (zh) 2015-04-08
EP2278999A2 (en) 2011-02-02
US20160095902A1 (en) 2016-04-07
JP2016026218A (ja) 2016-02-12
EP2278999A4 (en) 2015-04-22
KR102340754B1 (ko) 2021-12-16
WO2009132050A2 (en) 2009-10-29
JP2019085423A (ja) 2019-06-06
AU2009239429B2 (en) 2013-08-29
US20200230051A1 (en) 2020-07-23
JP2014058557A (ja) 2014-04-03
RU2499592C2 (ru) 2013-11-27
US20160228357A1 (en) 2016-08-11
BRPI0910850A2 (pt) 2020-08-25
RU2010147298A (ru) 2012-05-27
IL208549A (en) 2017-04-30
CA2721927C (en) 2014-01-28
US20190307678A1 (en) 2019-10-10
US20220040096A1 (en) 2022-02-10
WO2009132050A3 (en) 2010-01-14
US20090306225A1 (en) 2009-12-10
IL208549A0 (en) 2010-12-30
AU2009239429A1 (en) 2009-10-29
JP2017119723A (ja) 2017-07-06
CA2721927A1 (en) 2009-10-29
IL251768B (en) 2022-02-01
US11123286B2 (en) 2021-09-21
KR20200035508A (ko) 2020-04-03
BRPI0910850B1 (pt) 2022-06-14
JP2011518195A (ja) 2011-06-23
KR20190026056A (ko) 2019-03-12
JP6296565B2 (ja) 2018-03-20
JP2020147610A (ja) 2020-09-17
CN102014957A (zh) 2011-04-13
WO2009132050A9 (en) 2011-02-03
IL251768A0 (en) 2017-06-29
MX2010011545A (es) 2011-04-11
US20160243028A1 (en) 2016-08-25
JP6544535B2 (ja) 2019-07-17
KR101449785B1 (ko) 2014-10-14
KR20210107137A (ko) 2021-08-31
US10751281B2 (en) 2020-08-25
US10272034B2 (en) 2019-04-30
KR20130097813A (ko) 2013-09-03
HK1209055A1 (en) 2016-03-24
US9132087B2 (en) 2015-09-15

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