BRPI0910850A2 - formulações auriculares para o tratamento de doenças e condições do ouvido - Google Patents

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BRPI0910850A2
BRPI0910850A2 BRPI0910850-5A BRPI0910850A BRPI0910850A2 BR PI0910850 A2 BRPI0910850 A2 BR PI0910850A2 BR PI0910850 A BRPI0910850 A BR PI0910850A BR PI0910850 A2 BRPI0910850 A2 BR PI0910850A2
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BR
Brazil
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ear
agents
agent
auricular
formulations
Prior art date
Application number
BRPI0910850-5A
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English (en)
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Jay Lichter
Jeffrey P. Harris
Benedikt VOLLRATH
Andrew M. Trammel
Sergio G. Durón
Fabrice Piu
Luis A. Dellamary
Qiang Ye
Carl LEBEL
Michael Christopher SCAIFE
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Otonomy, Inc
The Regents Of The University Of California
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Abstract

FORMULAÇÕES AURICULARES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS E CONDIÇÕES DO OUVIDO São aqui reveladas composições e métodos para o tratamento de distúrbios auriculares com agente imunomoduladores e moduladores da pressão auricular. Nesses métodos, as composições e formulações auriculares são administradas de forma local a um indivíduo que sofre de um distúrbio auricular, através da aplicação direta das composições e formulações imunomoduladoras e/ou moduladoras da pressão auricular no ouvido médio e/ou áreas do ouvido interno, ou por meio de perfusão no ouvido médio e/ou estruturas do ouvido interno.

Description

' FORMULAÇÕES AURICULARES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS E
CONDIÇÕES DO OUVIDO " b Pedidos re1acionado8 Este pedido de patente reivindica o benefício de 5 Pedido Provisório U.S. Nos. de Série 61/087.905, depositado em 11 de agosto de 2008, 61/055.625, depositado erri 23 de maior de 2008, 61/086.105, depositado em 4 de agosto de 2008, 61/073.716, depositado em 18 de junho de 2008, 61/140.033, depositado em 22 de dezembro de 2008, 61/127.713, depositado eui 14 de ruaio de 2008, 61/101.112, depositado em 29 de setembro de 2008, 61/094.384, depositado em 4 de setembro de 2008, 61/074.583, depositado em 20 de junho de 2008, 61/060.425, depositado em 10 de junho de 2008, 61/048.878, deposítado errí 29 de abríl de 2008, 61/046.543, depositado em 21 de abril de 2008, 61/076.567, depositado em 27 de junho de 2008, 61/076.576, depositado em 27 de junho de 2008, 61/160.233, depositado em 13 de março de 2009, 61/086.094, deposítado em 4 de agosto de 2008, 61/083.830, depositado em 25 de julho de 2008, 61/083.871, depositado ern 25 de julho de 2008, 61/087.951, depositado em 11 de agosto de 2008, 61/088.275, depositado ern 12 de agosto 2008, cujas revelações são aqjuí incorporadas em sua totalidade por referência.
Fundamento da invenção São aq'ui descritas formulações para liberação aumentada de fármaco no ouvido externo, médio e/ou interno, incluindo a cõclea e labirinto vestibular; preferivelmente com pouca ou nenhuma Iiberação sistêmica do fármaco.
Sumário da invenção As formulações auriculares e métodos terapêutícos aquí
' descritos têm numerosas vantagens que superam as limitações ,. previamente não reconhecidas das formulações e métodos terapêuticos descritos na técnica prévia.
" Esterílidade 5 O ambiente do ouvido interno é um ambiente isolado. A endolinfa e a perilinfa são fluidos estáticos e não estão eui contato contíguo com o sistema circulatõrio. A barreira sangue-labirinto (BLB), que inclui uma barreira sangue- endolinfa e urna barreira sangue-perilinfa, consiste em uma junção firme entre células epiteliais especializadas nos espaços do labirinto (ou seja, os espaços vestibular e . coclear). A presença da BLB limita a liberação de agentes ativos (por exemplo, ímunornoduladores, moduladores da pressão auricular, antimicrobianos) para o microambiente ísolado do ouvido interno. As células cíliadas auriculares são banhadas por fluidos endolinfáticos ou perilinfátícos e a reciclagem coclear de íons potássio ê importante para a função da célula ciliada- Quando o ouvido interno está infectado, há um influxo de leucócitos e/ou imunoglobinas (por exemplo, em resposta a uma infecção microbiana) na endolinfa e/ou a perilinfa e a delicada composição iônica dos fluidos do ouvido interno é perturbada pelo influxo de leucôcitos e/ou imunoglobinas. Em certos casos, uina alteração na composição iônica dos fluidos do ouvido interno resulta ern perda de audição, perda do equilíbrío e/ou ossificação de estruturas auditivas. Ern certos casos, até mesmo quantidades de traço de pirógenos e/ou micróbios podem despertar infecções e alterações físíológicas relacionadas no microambiente isQlado do ouvido interno.
Devido à suscetibilidade do ouvido interno a
' infecções, as Eormilações auriculares requerem um nível de , % esterilidade que Mq foi reconhecido até agora na técnica prévia. São aqui fornecidas formulações auriculares que são " esterilizadas com requisitos restritos de esterilida.de e 5 são adequadas para administração ao ouvido médio e/ou interno. Em algumas modalidades, as composições auriculares compatíveis aqui descritas são substancialmente livres de pirõgerios e/ou micróbios.
Compatíbilidade com ambiente do ouvido interno São aqui descritas formulações auriculares com um equil-íbrio iôníco que é compatível com a perílinfa e/ou aendolinfa e não causa qualquer alteração no potencial coclear. Em modalidades específicas, a osmolaridade das presentes formulações é ajustada, por exemplo, pelo uso de concentrações adequadas de sal (por exemplo, concentração de saís de sódio) ou o uso de agentes de tonicidade que tornam as formulações compatíveis com a endolinfa e/ou compatíveis com a perilinfa (ou seja, isotônicas eom a endolinfa e/ou perilinfa). Em alguns casos, as Eormulações compatíveis com a endolinfa e/ou cowpatíveis com a perilinfa aqui descritas causam distúrbio mínimo para o ambiente do ouvido interno e causarn desconforto mínimo (por exernplo, vertigem) a um mamífero (por exemplo, um humano) após administração. Além disso, as formulações compreendem polírneros que são biodegradáveis e/ou dispersíveis, e/ou não tóxicos para o ambiente do ouvido interno. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas são Iivres de conservantes e causam distúrbio mínimo (por exemplo, alteração no pH ou osmolaridade, irritação) nas estruturas auditívas. Em algumas modalidades, as forrnulações aqui
" descritas compreendem antíoxídantes que são não irritantes , n e/ou não tóxicos para as estruturas. Freqiiência da dosagem O padrão atual para as formulações auriculares requer 5 administrações múltiplas de gotas ou injeções (por exemplo, injeções intratimpânicas) por vãrios días (por exemplo, até duas semanas), que inclueui esquemas de recebimento de rriúltiplas injeções por dia. Em algumas modalidades, as formulações auriculares aqui descritas são forrriulações de liberação controlada, e são administradas em freqüência de dosagem reduzida comparadas ao padrão atual de euidados. Em certos casos, quando uma formulação auricular é administrada por meio de injeção intratimpânica, uma freqüência reduzida de admínistração alivia o desconforto causado por rnúltiplas injeções intratimpânicas em indivíduos que sofrem tratamento para uma doença, distúrbio ou condição do ouvido médio e/ou interno. Em certos casos, uma freqüência reduzida de administração de ínjeções intratimpânicas reduz o risco de dano permanente (por exemplo, perfuração) para o tímpano. As formulações aqui descritas fornecem uma taxa de liberação constante, sustentada, estendida, retardada ou pulsátil de urn agente ativo no ambiente do ouvido interno e assim evitam qualquer variabilidade na exposição ao fármaco no tratamento de distúrbios otolõgicos. Índice terapêutico As formulações auriculares aqui descritas são administradas no canal auditivo, ou no vestíbulo do ouvido.
Acesso, por exemplo, ao aparelho vestibular e cocIear ocorrerá através do meio auricular que inclui a rneinbrana da
' janela redonda, a janela oval/platina do estribo, o _ Iigamento anular e através da cápsula auditiva/osso temporal. a administração auricular das formulações aqui descritas evita a toxicidade associada à administração 5 sístêmica (por exemplo, hepatotoxicidade, cardiotoxicidade, efeitos colaterais gastrintestinais, toxicidade renal) dos agentes ativos. Ern alguns casos, a administração localizada no ouvido permite que uín agente ativo atinja um órgão alvo (por exemplo, ouvido interno) na ausência de acúmulo sistêmico dci agente ativo. Em alguns casos, a administração Iocal ao ouvído fornece um maior índíce terapêutico para um agente ativo que deve ter toxicidade sistêmica limitante da dose.
Prevenção de drenagem para a trompa de Éustáquio Eín alguns casos, uma desvantagem das formulações líquidas é sua propensão a gotejar para o interior da trompa de Eustáquio e causar um rápido clearance da formulação do ouvido interno. São aqui fornecídas, em certas modalidades, formulações auriculares que compreendem polímeros que gelificam em temperatura corporal e permanecem em contato com as superfície auditivas-alvo (por exemplo, a janela redonda) por períodos de tempo estendidos. Em algumas modalidades, as formulações também compreendem mucoadesivos que permitem que as formulações sejam aderidas às superfícies da rnucosa auricular. Em alguns casos, as formulações auriculares aqui descritas evitam a atenuação de benefício terapêutico devido à drenagem ou vazamento de agentes ativos por meio da trompa de Eustáquio.
Descrição de certas moda1idade8
' Conseqüentemente, são aqui fornecidas em algumas modalidades formulações farmacêuticas para uso no - N tratamento de "uma doença ou condíção auricular formulada " para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 5 agente imunomodulador através da membrana da janela redonda para a cóclea, a formulação compreendendo: entre cerca de 0,2% e cerca de 6% em peso de um agente imunomodulador, ou sal ou prõ-fármaco farmaceuticamente aceitável deste; entre cerca de 16% e cerea de 21% em peso de um copolímero em tribloco de políoxietileno-po1ioxipropileno de fórmula geral EI06 P70 E106; água estéril, q.s., tamponada para fornecer um pH adequado para perilinfa entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6; e substancialmente produtos de baixa degradação do agente imunomoduladori ern que a formulação farmacêutica tem uma osmolarídade adequada para perilinfa entre cerca de 250 e 320 mOsm/L, rnenos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama de formulação, e menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de urn indivíduo.
São aqui fornecidas, em algumas rnodalidades, formulações farmacêutícas para uso no tratamento de uma doença ou condição auricular formulada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente imunomodulador através da membrana da janela redonda para a cõclea, a formulação compreendendo: entre cerca de 0,1 rng/mL e cerca de 70 íng/mL de um agente imunomodulador, ou sal ou prõ-fármaco
" farmaceuticamente aceitável deste; -P - entre cerca de 16% e cerca de 21% em peso de um copoIímero em tribloco de políoxietileno-po1ioxipropi1eno " de fórmula geral E106 P70 EI06; 5 água estéril, q.s., tamponada para fornecer urn pH adequado para perilinfa entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6; e substancialmente produtos de baixa degradação do agente imunomoduladom em que a formulação farmacêutica tem uma osmolaridade 10 adequada para perilínfa entre cerca de 250 e 320 wOsm/L, menos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama da formulação, e menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.
1-5 Erri algumas modal-idades, o agente imunomodulador é liberado da formulação por um período de pelo menos 3 dias.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é um gel otogicamente aceitável termo-revesível. Erri algumas modalidades, o copoIímero em tribloco de poIioxietileno- 20 polioxipropileno é biodegradável. Em algurnas modalidades, as form'ulações tarnbêm compreendem urri mucoadesivo. Em algumas rnodalidades, as formulações também compreendem um intensificador de penetração. Eiii algumas modalidades, as forrnulações também compreendem um agente espessante. Em algumas modalidades, as formulações tarnbém compreendem um corante.
Em modalidades adicionais, são aqui fornecidas formulações que também compreendem um dispositivo de líberação de fármaco se1ecíonadçl de uma agulha e seringa, 3Q urna bouiba, u-m dispositivo de microinjeção, um fio, um
" material esponjoso de formação in situ, ou combinações destes. Em algumas modalidades das formulações aqui descrítas, " q agente imunomodulador, ou sal farmaceuticamente aceitável 5 deste, tern liberação limitada ou não sistêmica, toxicidade sistêmica, características fracas de PK, ou couibinações destes. Em algumas modalídades, o agente imunomodulador está na forma de uma ba.qe livre, sal, um pró-fármaco, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o agente imunomodulador compreende multíparticulados. Em algumas modalidades, o agente imunornodulador está essencialmente na forma de partículas micronizadas.
Em algumas modalídades, o agente imunomodulador é um agente anti-TNF, um inibiãor de caleineurína, um inibídor de IKK, um inibidor de interleucína, um inibidor de enzima de conversão de TNF-a (TACE), ou um inibidor de receptor toll-like.
Em algumas inodalidades, as formulações tambérn compreenãem um agente imunomodulador, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como um agente de liberação irnediata.
Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas também compreendem um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um ínodulador de Na/K ATPase, um agente quirnioterapêutico, um colãgeno, uma gamaglobulina, um interferon, um agente antimicrobiano, um antibiõtíco, um agente anestésico de ação local, um antagonista de fator a,tivador de pI-aquetas, um inibidor de sintase de óxido nítrico, um agente antivertigem, um antagonista de vasopressina, um antiviral,
" um agente anti-emético, ou combínações destes. Ern algumas modalidades, o pH da composição é entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6. Em algumas modalidades, a " proporção de um copolímero ern tríbloco de polioxíetí1eno- 5 polioxipropileno de fórmula geral E106 P70 El06 para um agente espessante é de cerca de 40:1 a cerca de 10:1. Em algumas modalidades, q agente' espessante é carboximetil celulose.
Em algumas modalidades, a doença ou condição auricular é doença de Ménière, perda de audição sensorineural repentina, perda de audição induzida por ruído, perda de audição relacionada à idade, doença autoirnune do ouvido ou zumbido.
Tarnbém é aqui fornecido um método de tratamento de uma doença ou condição aunicular que compreende a adminístração a um indivíduo em necessidade de uma composição intratimpânica que compreende entre cerca de 0,2% e cerca de 6 % em peso de um agente imunomodulador, ou sal ou prõ-fármaco farmaceuticamente aceitável deste entre cerca de 16% e cerca de 21°, em peso de um copoIímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula geral EI06 P70 E106; água estéril, q.s., tamponada para fornecer um pH adequado para perilinfa entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6; e substancialmente produtos de baixa degradação do agente imunomodulador; em que a forrnulação farrnacêutica tem uma osmolaridade adequada para perílinfa entre cerca de 250 e 320 mOsm/L, rrrenos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia
" (cfu) de agentes mícrobiológicos por grama de formulação, e . rnenos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de urn indivíduo.
Em algumas modalidades do método, o agente 5 ímunomodulador ê um agente antí-TNF, um iníbi-dor de calcineurina, um inibidor de IKK, urn inibídor de interleucina, um inibidor de enzima de conversão de TNF-a (TACE), ou urn inibidor de receptor toll-like. Em algumas modalidades do método, o agente ímunomodulador é liberado da composição por urn período de pelo menos 3 dias. Em algumas modalidades do método, a composição é administrada atravês da janela redonda. Ern algumas modalidades do rriétodo, a doença ou condição auricular é doença de Ménière, perda de audíção sensorineural repentina, perda de audição relacionada à idade, perda de audição induzida por ruído, doença autoimune do ouvido ou zumbido, Também são aqui fornecidas, em algumas modalidades, formulações farmacêuticas pa-ra uso no tratamento de uma doença ou condição auricular Eormulada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente modulador de pressão auricular através da membrana da janela redonda para a cóclea, a formulação coInpreendendo: entre cerca de 0,2% e cerca de 6% em peso de um agente rnodulador de pressão auricular, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste; entre cerca de 16% e cerca de 21% em peso de um copolímero ern tribloco de polioxietileno-políoxipropileno de fórmula geral El06 P70 E106; ãgua estéril, q.s., tamponada para Eornecer um pH adequado para peri1in£a entre cercà de 6,0 e cerca de 7,6;
degradação substancialmente baixa do agente modulador 6 de pressão auricular; em que a formulação farmacêutica tem uma osmolarídade adequada para perilinfa entre cerca de 250 e 320 mOsrn/L, 5 menos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia (cEu) de agentes microbiolõgicos por grama de formulação, e menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.
São também fornecidas, em algumas modalidades, 10 formulações farmacêuticas para uso no tratamento de uma doença ou condição auricular formulada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente rnodulador de pressão auricular através da membrana da janela redonda para a cóclea, a formulação compreendendm 15 entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 70 mg/mlj de urn agente modulador de pressão auricular, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste; entre cerca de 16% e cerca de 210 em peso de um copolímero em tribloco de polioxietileno-po1ioxipropí1eno 20 de fórmul-a geral El06 P70 EI06; água estéríl, q.s., tamponada para fornecer um pH aãequado para petilinfa entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6; e substancialmente produtos de baixa degradação do agente modulador de pressão auricular; 25 em que a formulação farmacêutica tem uma osmolaridade adequada para perilinfa entre cerca de 250 e 320 rnOsm/L; menos que cerca de 50 unidades formadoras de coIônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama de formulação, e menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de 30 peso corporal de um indivíduo.
" Em algumas modalidades, o agente modulador de pressão .. aurícular é Iiberado da formulação por utn período de pelo menos 3 dias. Em algumas modalidades, a formulação " farmacêutica é um gel auricular termorreversível aceitável.
5 Em algumas modalidades, o copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropi1eno é biodegradãvel. Em algumas modalidades, as formulações também compreendern uma membrana da janela redonda mucoadesiva. Em algumas rnodalidades, as formulações também compreendem um intensificador de penetração da membrana da janela redonda. Em algumas modalidades, as formulações também compreendem agente espessante. Em algumas modalidades, as formulações também compreendem um corante.
Em algumas modalidades das formulações aqui descritas, as formulações também compreendem um dispositivo de Iiberação de fármaco selecionado de uma agulha, e serínga, uma bomba, um dispositivo de microinjeção, um Eio, um material esponjoso de formação in situ, ou combinações destes.
Em algumas modalidades, o agente modulador de pressão auricular, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, tem liberação limitada ou não sistêmica, toxicidade sistêmica, características fracas de PK, ou combinações destes. Em alguinas modalidades, o agente modulador de pressão auricular é admínistrado na forma de uma base livre, sal, um pró-fármaco, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o agente modulador de pressão auricular compreende multiparticulados. Em algumas modalidades, c) agente modulador de pressão auricular está essencialmente na forma de partículas micronizadas,
Em algumas modalidades, o agente modulador de pressão . auricular é um modulador de aquaporina, um modulador beta de receptor relacionado ao estrogênio, um modulador de proteína de junção de gap, um modulador de receptor de 5 NMDA, um diurético osmótico, um modulador de receptor de progesterona, modulador de prostaglandina, ou um modulador de receptor de vasopressina.
Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas também compreendem um agente modulador de pressão 10 auricular, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como utn agente de liberação imediata.
Em algumas modalidades, as forrnulações aqui descritas tarnbém compreendem um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é 15 modulador de Na/k ATPase, um agente quimioterapêutico, um colágeno, uma gamaglobulina, um interferon, um agente antimicrobíano, um antibiótíco, um agente anestésíco de ação local, um antagonista de fator ativador de plaquetas, um inibidor de sintase de óxido nítrico, um fármaco anti- 20 vertigem, um antagonista de vasopressina, um antiviral, um agente anti-emético, ou combinações destes.
Em algumas modalidades, o pH da cornposição é entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6. Em algurnas modalidades, a proporção de um copolímero em tribloco de polioxietileno- 25 polioxipropileno de fórmula geral E106 P70 E106 para um agente espessante é de cerca de 40:1 a cerca de 10:1. Ern algumas modalidades, o agente espessante é carboximetil cel'ulose.
Em algumas modalídades, a doença ou condição auricular 30 é doença de Ménière, perda de audição sensorineural
" repentina, perda de audição relacionada à idade, perda de audição induzida por ruído, doença autoimune do ouvido ou zumbido.
Também é aqui fornecido um método de tratamento de uma 5 doença ou condição aurícular que compreende a administração a urri indivíduo em necessidade de uma composição intratimpânica que compreende entre cerca de 0,2% e cerca de 6% em peso de um agente modulador de pressão auricular, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste; entre cerca de 16% e cerca de 21% em peso de um copolímero em tribloco de polioxietí1eno-políoxípropíleno de fórmula geral E106 P70 E106; água estéril, q.s., tamponada para fornecer um pH adequado para perilinfa entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6; e substancialmente produtos de baixa degradação do agente modulador de pressão auricular; em que a formulação farrnacêutica tem uma osmolaridade adequada para perilinfa entre cerca de 250 e 320 mOsm/L, menos que cerca de 50 unidades formadoras de coIônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama de formulação, e menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.
Em algumas modalidades, o agente moduladór de pressão auricular é um modulador de aquaporina, uin modulador beta de receptor relacionado ao estrogênio, um rriodulador de proteína de junção de gap, urn modulador de receptor de NMDA, um diurético osmõtico, um modulador de receptor de progesterona, modulador de prostaglandina, ou um modulador de receptor de vasopressina,.
Em al-gumas modal-idades do método, o agente modulador , de pressão auricular é líberado da composição por um - período de pelo menos 3 dias. Em algumas modalidades do " mêtodo, a composição é administrada através da janela 5 redonda.
Em algumas modalidades do método, a doença ou condição auricular ê doença de Ménière, perda de audição sensorineural repentina, perda de audição relacionada à ídade, perda de audição índuzida por ruído, doença autoimune do ouvido ou zumbido.
Em qualquer uma das modalidades anteriormente mencíonadas, o termo "produtos de degradação substancialmente baixa" significa que menos que 5% em peso do agente ativo são produtos da degradação do agente ativo.
Em modalidades adicionais, o terrrio significa que menos que 3% em peso do agente ativo são produtos da degradação do agenee ativo. Àinda em modali-dades adicionais, o termo significa que menos que 2°; em peso do agente ativo são produtos da degradação do agente ativo. Em modalidades adicionais, o termo significa que menos que 1% ern peso do agente ativo são produtos da degradação do agente ativo.
Outros objetivos, características e vantagens dos métodos e composições aqui descritos serão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir. Deve-se compreender, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas, são dados por via de ilustração apenas.
Breve descrição dos desenhos As novas características da invenção são apresentadas coin particularidade nas reivindicações em apêndice. Uma
' melhor compreensão das características e vantagens da . . presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada a seguir que apresenta rnodalidacies ilustrativas, " em que os princípios da invenção são utilizados, e os 5 desenhos em que: A Figura :í ilustra uma comparação de formulações de liberação não sustentada e formulações de liberação sustentada.
A Figura 2 il-ustra o efeito da concentração sobre a víscosidade das soIuções aquosas de CMC refinado com Blanos.
A Figura 3 ilustra o efeito de concentração sobre a viscosidade de soluções aquosas de Metocel.
Descrição detalhada A administração sistêmica de agentes ativos é, em alguns easos, ineficaz no tratamento de doenças que afetam as estruturas do ouvido interno. O canal coclear e a cóclea, por exemplo, são ísolados do sistema circulatórío, q que limita a Iiberação sistànica de agentes ativos a locais-alvo no ouvido interno. Em alguns casos, a administração sistêrnica do fármaco cria uma desigualdade potencial na concentração do fãrmaco com níveís circulantes no soro rnais elevados, e níveis menores nas estruturas-alvo do ouvido interno. Em certos casos, grandes quantidades de fármaco são necessárias para superar a desigualdade para liberar quantídades sufici-entes, terapeutícamente eficazes de utn fármaco para as estruturas auditivas. Em alguns casos, administração sistêmica do fármaco tarnbém aumenta a probabilidade de acúmulo sistêmico secundário e .30 conseqüentes efeitos colateraís adversos.
O tratamento atualmente disponível para doenças do . ouvido interno também tem o risco de efeítos coIateraís. . Por exemplo, os rnétodos disponíveis requerem múltiplas " doses diárias (por exemplo, injeção ou infusão 5 intratimpânica) de fármacos. Em certos casos, m'últíplas injeções intratimpânicas diárias causam desconforto ao paciente e não aceitação. Em certos cascjs, a liberação de agentes ativos ao ouvido interno por meio de gotas administradas no canal auditivo ou por meio de injeção intratímpânica ê ímpedida pela barreira biológíca apresentada pela barreira sangue-labirinto (BLB), a tnembrana da janela oval e/ou a membrana da janela redonda.
Em alguns casos, a liberação de agentes ativos ao ouvido interno por meío de gotas ou ínjeção intratimpâníca causa desequilíbrio osmótíco nas estruturas do ouvido interno, introduz infecções ou outros distúrbios imunes como um resultado de presença microbiana ou de endotoxina, ou resulta em dano estrutural permanente {por exemplo, perfuração da mernbrana tirnpânica), que resulta em perda de audição e outros.
Estudos cIínicos com esteróides como prednisolona ou dexametasona demonstraram q benefício de ter exposição de Ionga duração dos esteróides à perilinfa da cóclea; isso foi mostrado por melhor eficácia clínica na melhoria de perda de audição súbita quando o esteróide em questão é dado em múltiplas ocasiões.
As publicações de Pedido U.S. Nos. 2006/0063802 e 2005/0214338 revelarn composições que compreendeui antagonistas de ari1c.icloalquilamina NMDA para admínistração Iocal ao ouvjdo ínteEno. Não há revelação de
" formulações de Iiberação controíada, requisitos de . P osmolaridade ou ph, ou requisitos de esterílidade para as - composições. WO 2007/038949 revela composições que compreendem antagonistas de ari1cieloalqui1amina NMDA no 5 tratamento de distúrbios do ouvido interno. Nenhum guia é fornecído sobre pirogenicidade, requisitos de esterílidade, níveis de viscosidade e/ou características de liberação cQntro1ada da formulação.
Fernandez e cols. Biomateriais, 26: 3311-3318 (2005) 10 descreve composições que compreendern prednisolona útil para tratar doença do ouvido interno como doença de Ménière.
Fernandez e cols. não revelam níveis de osmolaridade, pirogenicidade, pH, ou esterilidade das composições ali reveladas. paulson e cols. The Laryngoscope, 118: 706 15 (2008) descrevem composições de liberação sustentada que compreendem dexametasona útil no tratamento de, entre outros, doenças do ouvido interno COúlO doença de Ménière.
Novamente, Paulson e cols. não revelam requisitos de osrnolaridade, pirogenícidade, ph, ou esterilídade para as 20 composições aqui descritas.
C. Gang e cols., j. Sichuan Univ. 37:456-459 (2006) descrevem uma preparação de dexametasona sódio fosfatci (DSP). A formulação descrita em Gang e cols. compreende conservantes e adesivos e é esterilizaãa sob condições que 25 levam provavelmente ao colapso de DSP. Também não há qualquer revelação corri relação à osmolaridade, pirogenicidade, pH, ou requisitos de esterilidade para as composições aqui descritas.
Feng e cols., Zhonghua Er Bi Yon Hou Thu jing Wai Ke 30 Za Zhi 42:443-6 (junho de 2007) e Feng e cols., Zhortghua
" 'Yí Xue Za Zhi 87:2289-91 (agosto de 2007) descrevem . a soIuções a 20% e 25% de poloxâmero como não tóxicas para as . estruturas auriculares. Não há agente ativo nas soluções 0 ali descritas, e não há qualquer revelação com relação à
5. osmolaridade, pirogenicidade, pH, ou requisitos de 'esterilidade para as soluções aqui descritas. j. Daijie e cols., j. Clin. otorhinolaryngol Head Neck Surg (China) 22(7) (abril de 2008), P. Yikun e COIS., j. Clin.
Otorhinolaryngol Head Neck Surg (China) 22(10) (rnaio de 2008), e S. Wandong e coIS., j. Clin. Otorhinolaryngol Head Neck Surg (China) 22(19) (outubro de 2008) descrevem injeções de solução intratímpânicas. No entanto, Daijie e cols., Yikun e cols. e Wandong e COIS. não revelam quaisquer formulações auriculares que sejam baseadas em polímero, ou quaisquer formulações auriculares que sejarn formulações de liberação sustentada. Também não há qualquer revelação com relação à osmolaridade, pirogenicidade, pH, ou requisitos de esterilidade para as composições aqui descritas.
a injeção intratimpânica do agente terapêuticos é a técnica de injeção de um agente terapêutico por trãs da membrana timpânica no ouvido médio e/ou ouvido interno. A despeito de sucesso prévio com essa técnica (Schuknecht, Laryngoscope (1956) 66, 859-870), ainda permanecem alguns desafios. Por exemplo, o acesso à membrana da janela redonda, o local de absorção do fármaco no ouvido interno, podem ser problemáticos.
No entanto, as injeções intratimpânicas criam váríos problemas desconhecidos nãcj soIucionados pelo regime de tratamento atualmente disponível, como alteração da
" osmolarídade e pH da perilinfa e endolinfa, e introdução de . patógenos e endotoxinas que danificam diretamente ou . indiretamente as estruturas do ouvido interno. Uma das " razões pelas quais a técnica pode não ter reconhecido esses 5 "problemas é que não há composições intratimpânicas aprovadas: o ouvido interno fornece desafios para a formulação sui generis. Portanto, as composíções desenvolvidas para outras partes do corpo têm pouca ou nenhuma relevância para uma composição intratimpânica.
Não há qualquer guia na técnica prévia com relação a requisitos (por exemplo, nível de esterílidade, pH, osmolaridade) para formulações auriculares que sejam adequadas para administração a humanos. Há uma ampla disparidade anatômica entre os ouvidos de animais através das espécies. Uma conseqüência das diferenças nas estruturas auditivas entre as espécies é que os modelos animais de doença do ouvido interno são freqüentemente não confiáveis como uma ferramenta para teste de terâpícos que estejam sendo desenvolvidos para aprovação clínica.
São aqui fornecidas formulações aurículares que seguem critérios rigorosos para pH, osmolaridade, esquilíbrio iônico, esterilidade, níveis de endotoxina e/ou pirógeno.
As composíções auriculares aqui descritas são compatíveis com o microambiente do ouvido interno (por exemplo, a perilinfa) e são adequadas para administração a hurnanos. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas couipreendem corantes que auxiliam a visualização das composições administradas que mostram a necessídade por procedimentos invasivos (por exemplo, remoção de perilinfa) durante desenvolvimento pré-clínico e/ou clínico de
" terápicos intratímpâIlicQs.
r Portanto, são aqui Eornecidas, em certas modalidades, .
. formulações e composições auriculares aceitáveis de . liberação controlada que tratam de modo local as 5 estruturas-alvo do ouvido e fornecem exposição estendida dos agentes ativos às estruturas-alvo do ouvido. Ern certas modalidades, as formulações auriculares aqui descritas são forrnulações com base em polímero desenhadas para faixas estritas de osmolaridade e ph que são cornpatíveís com as 10 estruturas auditivas e/ou a endolinfa e perilínfa. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas são formulações de liberação control-ada que fornecem Iiberação estendida por um período de pelo inenos 3 días e seguem os requisitos estritos de esterilidade. Ern alguns casos, as 15 composições auriculares aqui descritas contêm níveis rnenores de endotoxina (por exemplo <0,5 EU/mL), quando comparados aos níveis tipicawente aceitãveis de endotoxina de 5 EU/mL. Em alguns casos, as formulações aurículares aquí descrítas contêm níveis baixos de unidades formadoras 20 de colônia (por exemplo, <50 CFU) por grama da forrnulação.
Em alguns casQs, as formulações auriculares aqui descritas são substancialmente Iivres de pirógenos e/ou micróbios. Em alguns casos, as formulações auriculares aqui descritas são formuladas para preservar o equilíbrio iônico da endolinfa 25 e/ou a perilinfa. O requisíto estrito para esterilidade e compatibilidade COUl fl-uidos do ouvido interno para formulações aurículares não tem sido enfocado.
As formulações aqui descrítas representam uma vantagem sobre as terapêuticas atualmente disponíveis porque elas 30 são formulações auriculares de Iiberação controlada
' estéreis que são compatíveis com estruturas auriculares .. {por exemplo, a perilinfa) e sãQ seguras para administração ,de longa duração a humanos que necessitam. Em alguns casos, " pelo fornecimento de uma liberação estendida lenta de um 5 agente ativo, as formulações aqui descritas evitam uma liberação ínicial forte após administração ao ouvido interno; ou seja, as formulações evitam uma alteração dramática no pH da endolinfa ou perilinfa e subseqüentemente reduzem o impacto sobre o equilíbrio e/ou audíção após a administração.
Em alguns casos, a administração local das composições aqui descritas evita efeitos colaterais adversos potenciais como um resultado de administração sistêmica de agentes ativos. Em alguns casos, as formulações e composições auriculares aceitáveis aplicadas de modo local aqui descritas são compatíveis com estruturas auriculares, e administradas diretamente à estrutura auricular desejada, por exemplo, para a região da cóclea, ou administradas a uma estrutura em comunicação direta com áreas da estrutura auricular; no caso da região coclear, por exemplo, que inclui, sem limitação, a membrana da janela redonda, a crista fenestrae cochleae ou a membrana da janela oval.
Em certos casos, uma vantagem das Eormulações de liberação controlada aqui descritas é que elas fornecern uma taxa constante de liberação de um fãrmaco a partir da formulação e fornecem urna fonte prolongada constante de exposição de um agente ativo auricular para o ouvido interno de um indivíduo ou paciente que sofre de um distúrbio auricular, reduzindo ou elirninando quaisquer variabilidades associadas com cjutros métodos de tratamento
(como, por exemplo, gotas auriculares e/ou múltiplas injeções intratimpânicas). . As formulações de fármaco aqui descritas forrjecem Iiberação estendida do ingrediente ativo para o ouvido 5 médio e/ou ínterno (auris interna), íncluindo a cóclea e labirinto vestibular. Uma opção adicional inclui um componente de liberação imediata ou rápida em combinação com urn componente de liberação controlada.
Certas deEiníções IO O termo "aceitável para o ouvido" com relação a urna foruiulação, composição ou ingrediente, corno aqui usado, inclui não ter efeito prejudicial persistente sobre o ouvido médio e o ouvido interno do indivíduo sendo tratado.
Por "farmaceuticamente aceitável para o ouvido" como aqui 15 usado, entende-se urn material, como um veículo ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do composto em referência ao ouvido rnédio e ouvido interno, e é relativamente tóxico ou tem toxicidade reduzida para o ouvido médio e ouvido interno, ou seja, o material é 20 administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagem em uma maneira nocíva COúl qualquer urn dos componentes da cornposição em que ele é contido.
Como aqui usado, melhoria ou diminuição dos sintomas 25 de uma doença, distúrbío ou condição auricular partícular por administração de um composto ou cornposição farmacêutica particular refere-se a qualquer diminuição da severídade, retardo no surgimento, retardo da progressão, ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, 30 duradoura ou transitória que é atribuída ou associada à
" administração do composto ou composição- Como aquí usado, os termos "agente iuiunomodulador" ou . ."immomodulador" ou "agente irnunornodulador" ou "agente de " modulação irnune" são usados como sinônirnos.
5 Os termos "agente anti-TNF" ou "agente anti-fator de necrose tumoral" ou "modulador de TNF" ou "agente de modulação de TNF" ou "modulador de TNF-alfa" ou "agente anti-TNF alfa" são usados como sinônimos. O termo "agente anti-TNF" e seus sinônimos geralmente referem-se a agentes /0 que neutralizam o efeito bio16gico de TNF-O ou o efeito biológico de estímulo pró-TNF-a incluindo agentes que se ligam e antagonizam o alvo molecular; aqui, o fator de necrose tumoral alfa ou TNF-alfa (TNF-OQ, agentes que inibem a liberação de TNF-Cc, ou agentes que interferem com a expressão do gene de TNF-OC devido a estímulo pró-TNF-o.
Também são incluídos agentes que antagonizam indíretamente a atividade biolõgica de TNF-cl por modulação de alvos na via geral de ativação de TNF-O, incluindo, sem Iimitação, alvos acitna da via de ativação de TNF-alfa, que incluem, sem limitação, agentes que aumentam a expressão, atividade ou função de TNF-alfa.
Como aqui usado, os termos "agente modulador de pressão aurícular" ou "moduladores da pressão auricular" são usados como sinônimos e não defineni o grau de eficácia.
O modulador da pressão auricular também inclui compostos que modulam a expressão ou processamento pós-transcrição de uma proteína de homeostasia de fluído, incluindo vasopressina e proteína beta de receptor relacionado a estrogênio. Adicionalmente, os moduladores de receptor de vasopressina ou moduladores beta de receptor relacionado ao
" estrogênio incluem compostos que influencíam a sinalização .. do receptor de vasopressina Qu receptor relacionado ao
H . estrogênio beta ou funções sob o controle do receptor de "vasopressina ou receptor relacionado ao estrogênio beta, :* 5: como função de aquaporina, Os agentes que rnodulam receptor .de vasopressina ou receptor relacionado ao estrogênio beta incluem compostos que aumentam e/ou diminuerri a função do receptor de vasopressina ou receptor relacionado ao estrogênio beta, que incluem antagonistas, inibidores, 10 agonistas, agonistas parciais e outros.
"Modulador de células neuronais e/ou pilosas do ouvído" e "agente de modulação de célula sensorial 'auricular" são sinônimos. Eles incluem agentes que promovem o crescimento e/ou regeneração de neurônios e/ou as células 15 ciliadas do ouvido, e agentes que destroem neurônios e/ou cél-ulas ciliadas do ouvido.
Corrio aqui usado, o termo "agente antímícrobiano" refere-se a compostos que inibern o crescimento, proliferação ou multiplicação de micróbios ou que matam os 2Q rnicrCSbios. "Agentes antimicrobianos" adequados são agentes antibacterianos (eficazes contra bactérias), agentes 'ãntivirais (eficazes contra vírus), agentes antifúngicos (eficazes contra fungos), antiprotozoários (eficazes contra protozoários) e/ou antiparasíticos para qualquer cIasse de 25 micróbios parasitas. "Agentes antimicrobianos podem funcionar por qualquer mecanismo adequadQ contra os micróbios, incluindo por ser tóxico ou citostático.
A frase "molécula pequena antimicrobíana" refere-se a compostos antimicrobíanos que são de peso molecular 30 relativamente baixo, por exemplo, menos que 1.000 de peso
" molecular, que são eficazes para o tratamento de distúrbios otolõgíeos, particularmente distúrbios otolõgicos causados . , por micrõbios patogênicos, e são adequados para uso nas formulações aqui reveladas. "Mol-éculas pequenas 5 antímicrobianas" adequadas incluem molécúlas pequenas antibacterianas, antivirais, antifúngicas, antiprotozoárias e antiparasítícas.
"Modulador de radicais Iivres" e "agente de modulação de radical livre" são sínônimos. Eles referem-se a agentes que modulam a produção e/ou dano causados por radicais livres, especialmente espécies reativas de oxigênio.
Como aqui usado, os termos "agente de modulação de canal de íon", "moduladores de canal de íon" ou "modulador de canal de íon" são usados como sínônimos e não definem o grau de eficácia. O inodulador de canal de íon também inelui compostos que modulam a expressão ou processamento pós- transcrição de uma proteína de homeostasia de fluido, incluindo vasQpressina e proteína beta de receptor relacíonado ao estrogênio. Adicionalrnente, os moduladores de receptor de vasopressina ou beta receptor relacionado ao estrogênio incluem compostos que influenciam a sinalização de receptor de vasopressina cni beta receptor rel-acionado ao estrogênio ou funções sob o controle do receptor de vasopressina ou beta receptor relacionado ao estrogênio, como função de aquaporina. Os agentes de modulação de receptor de vasopressina ou beta receptor relacionado ao estrogênío incluem compostos que aumentam e/ou diminuem a função de receptor de vasopressina ou de beta receptor relacionado ao estrogênio, que incluem antagonístas, inibidores, agonistas, agonistas parciais e outros.
Como aqui usado, o termo "agente aurícular" ou "agente . de modulação de estrutura auricular" ou "agente terapêutico .auricular" ou "agente ativo auricular" ou "agente ativo" " refere-se aos compostos que são eficazes para o tratamento 5 "de distúrbios, por exemplo, otite médía, otosclerose, doenças autoimunes do ouvído e câncer do ouvido, e são adequados para uso nas formulações aqui reveladas. Um "agente auricular" ou "agente de modulação de estrutura auricular" ou "agente terapêutico auricular" ou "agente ativo auricular" ou "agente ativo" inclui, sem limitação, compostos que agem corrio um agonista, um agonista parcial, um antagonista, um antagonista parcial, um agonista inverso, um antagonista competitivo, um antagonista neutro, um antagonista ortostérico, um antagonista alostérico, ou um modulador alostérico positivo de um alvo de modulação de estrutura aurícular, ou combinações destes.
"Distúrbio do equilíbrio" refere-se a um distúrbio, doença, ou condição que faz com que uma pessoa se sinta instável, ou tenha urna sensação de movimento. Incluídos nessa definição estão tontura, vertigem, desequilíbrío e pré-síncope. As doenças que são classificadas como distúrbios do equilíbrio incluern, sem Iimitação, síndrome de Ramsay Hunt, doença de Ménière, rnal de desembarque, vertigem posicional paroxistica benígna e Iabirintite.
"Modulador do SNC" e "agente de modulação do SNC" SãCi sinônimos. Eles se referem a agentes que díminuem, decrescem, suprimem parcialmente, suprimem totalmente, melhoram, antagonizam, agonizam, estimulam ou aumentarn a atividade do SNC. Por exemplo, eles podem aumentar a 3'0 ativídade de GABA, por exernplo, por aumento da
" sensibilidade dos receptores de GABA, ou eles podem alterar _ a despolarízação nos neurônios. "Anestésico local" significa uma substância que causa " uma perda reversível da sensação e/ou uma perda de 5 nocicepção. Freqüentemente, essas substâncias funcionam por diminuição da taxa da despolarização e repolarização de membranas excitáveis (por exemplo, neurônios). Corno um exernplo não limitante, os anestésicos locais incluem Iídocaína, benzocaína, prilocaína e tetracaína.
"Modulador do receptor de GABAa", "modulador do receptor de GABA" e "modulador do receptor de GABA" são sinônimos. Eles referem-se a substâncias que modulam a atividade do neurotransmissor GABA, por exemplo, por aurnento da sensibilidade do receptor de GABA a GABA.
Como aqui usado, o termo "agente citotóxico" refere-se a compostos que são citotóxícos (ou seja, tóxicos para uma célula) eficazes para o tratamento de distúrbios otológicos, por exemplo, doenças autoinmnes do ouvído e câncer do ouvido, e são adequados para uso nas formulações aqui reveladas.
A frase "molécula pequena citotõxica" refere-se a compostos citotóxicos que são de peso molecuíar relativarnente baixo, por exemplo, rnenos que 1-000, ou uienos que 600-700, ou entre 300-700 de peso molecular, que são eficazes para o tratamento de distúrbíos otológicos, por exemplo, doenças autoímunes do ouvído e câncer do ouvido, e são adequados para uso nas formulações aquí reveladas.
"Moléculas pequenas citotóxicas" adequadas incluem metotrexato, cíclofosfamida e talidomida, bem como metabólítos, sais, polimorfos, prõ-fárrnaeos, análogos, e
" derivados de metotrexato, cíclofosfamida e talidomida. Em certas modalidades, as moléculas pequenas citotóxicas - preferídas são qs metabCSlitos farmaceuticamente ativos de agentes citotõxicos. Por exemplo, no caso de 5 ciclofosfamida, os metabõlitos preferidos são metábôlitos Earmaceutícamente ativos de ciclofosfamida, incluindo, sem limitação, 4-hidroxiciclofosfamida, aldofosfamida, fosforamida mostarda, e combinações destes.
"Antíoxidantes" são antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis para o ouvido, e incluem, por exernplo, hidmxitolueno butulado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol. Em certas modalidades, os antioxidantes aumentam a estabilidade química quando necessário. Os antioxidantes são também usados para neutralizar os efeitos cjtQtõxicos de certos agentes terapêuticos, que incluem agentes que são usados em combinação com os agentes auriculares aqui revelados.
"Auris interna" refere-se ao ouvído interno, incluindo a cõclea e o labirinto vestibular, e a janela redonda que conecta a cóclea com o ouvido médio.
"Biodisponibilidade do ouvido interno" ou "Biodisponibilidade do ouvido médio" refere-se à percentagem da dose administrada de compostos aquí revelados que se torna disponível no ouvido interno Du rnédio, respectivamente, do anímal ou hurriano sendo estudado.
"Aur"is media" refere-se ao ouvido médio, incluindo a cavidade timpânica, ossículos auditivos e janela oval, que coneeta o ouvido médio ao ouvido ínterno.
"Concentração pIasmática do sangue" refere-se à coricentração de compostos aqui forriecidos no componente de
" plasma do sangue de um indivíduo.
"BiodisponibiIidade do ouvi-do interno" refere-se à . percentagem da dose administrada de compostos aqui revelados que se torna disponível no ouvido interno, do 5 anirnal ou humano sendo estudado.
O termo "intensificador de penetração otogicamente aceitável" com relação a uma formulação, composição ou i.ngrediente, como aquí usado, refere-se à propriedade de reduzir a resístência de barreira.
"Materiais carreadores" são excipientes que são compatíveis com o agente auricular, o ouvido ínédio, o ouvido interno e as propriedades do perfil de liberação das formulações farmacêuticas aceitáveis para o ouvido. Tais materiais carreadores incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, surfactantes, soIubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes e outros.
"Materiais carreadores compatíveis farmaceuticamente aceitáveis para q ouvído" incluem, sem limitação, acácia, gelatina, diõxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocõlico, fosfatidílcolina, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, celulose e conjugados de celulose, açúcares, sódio estearoil lactílato, carragenana, monoglicerídeo, diglicerídeo, arnido pregelatinizado e outros.
.30 O termo "díluente" refere-se a compostos químicos que
" são usados para diluir o agente auricular antes da
., Iiberação e que são compatíveis com o ouvido médio e/ou
- ouvido interno. "Agentes de dispersão" e/ou "agentes de modulação de . 5 Viscosidade" e/ou "agentes espessantes" são rnateriais que controlam a difusão e homogeneidade do agente auricular através de meio líquido.
Exemplos de agentes facilitadores de difusão/dispersão íncluem, sem Iimítação, poIímeros hi-drofílícos, eletrólitos, Tween ® 60 ou 80, PEG,
10 polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecida como
Plasdone®), e os agentes de dispersão com base em carboidrato como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, I-IPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropil ineti1celuloses
(por exemplo, HPMC KlOO, HPMC K4M, HPMC K15M e HPMC KIOOM),
15 carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica,
metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,
hidroxipropilmetílcelulose ftalato,
hidroxipropi1metilcelu1ose acetato estearato (HPMCAS),
celulose não cristalina, silicato de alumínio magnésio,
20 trietanolamina, polivinil ãlcool (PVA), copoIírriero de vinil pirrolidona/vinil acetato (S630), polímero de 4-(1,1,3,3-
tetrameti1butil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído
(também conhecido como tyloxapol), poIoxáneros (por exernplo, PlurorÜcs F68", F88® e F108®, que são copolímeros
25 em bloco de 6xido de etileno e õxido de propileno); e poIoxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como PoIoxatnina 908®, que é um copolíinero em bloco tetrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e õxido de etileno a etilenodiamina (BASF
30 Corporation, Parsíppany, M.)), polivinilpirrolidona K12,
32 /432 " polivínílpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou , polivinilpirrolidona K30, ou copolímero de _ polivinilpirrolidona/acetato de vinila (S-630), poIietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol tem um peso 5 molecular de cerca de 300 a cerca de 6.000, ou cerca de
3.350 a cerca de 4.000, ou cerca de 7.000 a cerca de 5.400, sódio carboximetilce1u1ose, metilcelulose, pol-issorbato-80, alginato de sódio, gomas, como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celuloses, como, por exeníplo, sódio carboximetílcelulose, metilcelulose, sódio carboximetílcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano poIietoxilado, povidona, carbômeros, álcool polivinílico (PVA), alginatos, quitosanas, e combinações destes. Plastificantes como celulose ou trietil celulose tambérn podem ser usados como agentes dispersantes. Os agentes dispersantes opcionais úteis nas dispersões lipossômicas e auto-emulsificantes dos agentes auriculares aqui revelados são dímiristoíl fQsfatídiI coIina, fosfatidil coIina natural de ovos, fosfatídil glicerol natural de dvos, colesterol e isopropil miristato.
"Absorção de fãrmaco" ou "absorção" refere-se ao processo de movimento do agente auricular a partir do Iocal de administração, por via de exemplo apenas, a membrana da janela redonda do ouvido interno, e atravês da barreira (as membranas da janela redonda, como abaixo descrito) para o ouvido interno ou estruturas do ouvido interno. Os termos "co-administração" ou outros, como aqui usado, englobam a administração do agente auricular a um paciente único, e
' devern incluir regimes de tratamento em que os agentes .. auriculares são adminístrados pela mesma via ou por vias - diferentes de administração ou ao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
5 Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usados, referem-se a uma quantidade suficiente do agente auricular sendo administrado que deve alíviar em alguma extensão um ou mais dos sintornas da doença ou condição sendo tratada. Por IO exemplo, o resultado da administração dos agentes auriculares aqui revelados ê a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de AIED. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêutícos é a quantidade do agente auricular, que incluí uma formulação como aqui revelada necessária para fornecer uma diminuição ou melhora nos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indesejados. o Lermo "quantidade terapeuticamente eficaz" ínclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de uma cornposíção de agente auricular aqui revelada é uma quantidade eficaz para atingir um efeito farmacológico desejado ou melhoria terapêutica sem efeitos colaterais adversos indesejados.
EnÉende-se que uma "quantidade eficaz" ou "uma quantidade terapeuticamente eficaz" varía, em algumas modalidades, de indivíduo para indivíduo, devido à varíação no metabolismo do cornposto administrado, idade, peso, condição geral do indivíduo, da condição sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, e do julgamento do profissional.
Entende-se também que uma "quantídade eficaz" em uma Eorma de dosagem de Iiberação estendida pode diferir de uma
" "quantidade eficaz" em uma forma de dosagem de liberação . imediata com base em considerações de farmacocinética e -farmacódinâmica.
Os termos "rnelhorar" ou "melhoria" referem-se a um 5 aumento ou prolongamento da potência ou duração de urn efeito desejado do agente auricular, ou uma diminuição de qualquer sintomatologia adversa. Por exemplo, ein referêncía a melhoria do efeito dos agentes auriculares aqui revelados, o termo "rnelhoria" refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeíto de outros agentes terapêuticos que são usados ern combinação com os agentes auriculares aqui revelados. Uma "quantidade eficaz de melhoria", corno aqui usada, refere-se a uma quantidade de um agente auricular ou outro agente terapêutico que é adequada para melhorar o efeíto de outro agente terapêutico ou agente auricular em um sístema desejado. Quando usado em um paciente, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da severidade e duração da doença, distúrbio ou condição, terapía prévia, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, e do julgamento do rriédico.
O termo "intensificador de penetração" refere-se a um agente que reduz resistência de barreira (por exemplo, resistência de barreira da mernbrana da janela redonda, BLB ou outros) .
C) termo "inibição" inclui prevenção, retardo ou reversão do desenvolvimento de uma condição, por exemplo, AIED, cju avanço de 'urna condição em um paciente que necessita de tratamento.
os termos "kit" e "artigo de manufatura" são usados como sinônimos.
Q termo "modula" inclui a interação com um alvo, pQr - exemplo, com qs agentes de 1NF-a1fa aqui revelados, a ativídade de TNF-a1£a, ou outros alvos diretos ou indiretos 5 que alteram a atividade de TNF-alfa, incluindo, como exemplo apenas, a inibição da atividade de TNF-alfa, ou a limitação da atividade do TNT-alfa.
"Farmaeodinâmica" refere-se aos fatores que determinam a resposta biolõgica observada em relação à concentração de fãrmaco no local desejado no ouvido médio e/ou ouvido interno.
"Farmacocinética" refere-se aos fatores que deterininam a obtenção e manutenção da concentração adequada de fármaco no local desejado no ouvido médio e/ou ouvido interno.
Em aplícações profiláticas, as composíções que contêm os agentes auriculares aqui descritos são administradas a um paciente suscetível ou em risco de uma doença, distúrbio ou condição partícular, por exemplo, AIED, ou pacientes que sofrem de doenças associadas com AIED, que íncluem, como exemplo apenas, Espondilite anquilosante, Lupus eritematoso disseminado (SLE), síndrome de sjõgren, doença de Cogan, colite ulcerativa, granulornatose de Wegener, doença intestinal inflamatória, artrite reumatóide, escleroderma e doença de Behcet. Tal quantidade é definida corno sendo uma "quantidade ou dose profílaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde do paciente, peso e outros.
Um "pró-fãrmaco" refere-se ao agente auricular que é convertido no fármaco parente ín vivo. Em certas
" modalidades, urn pró-fârmaco é enzimaticarnente metabolizado - , por uma ou mais etapas ou processos à forma biologicamente, - farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.
Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente 5 ativo é rnodíficado de modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo. Em uma modalidade, o pró-fármaco é desenhado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Os compostos aqui fornecidos, em algumas modalidades, são derivados em pró-fãrmacos adequados.
"Solúbilizantes" refere-se a compo3tos aceitáveis para o ouvido como triacetina, trietilcitrato, etij- oIeato, etil caprilato, sódio lauril sulfato, docusato de sódio, vitamina E TE'GS, dimetilacetamida, N-metilpirrolídona, N- hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hídroxipropi1meti1 celulose, hídroxipropil ciclodextrinas, etanol, n-butanol, isopropíl álcool, coIesterol, sais da bile, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutoi®, propileno glicol, dimetil isosorbida e outros.
"Estabilizantes" refere-se a compostos como quaisquer agentes anti-oxidação, tampões, ácidos, conservantes e outros que são compatíveis coni o ambiente do ouvido médio e/ou ouvido interno. Os estabilizantes incluem, sem Iimitação aos agentes que realizarão, (1) melhoria da compatibílidade de excipíentes com um recipiente, ou um si.sterna de liberação, incluindo uma seringa ou um frasco de vidro, (2) melhoria da estábilidade de um componente da composição, ou (3) melhoria da estabilíãade da formulação.
"Estado estável", como aqui usado, é quando a , quantidade do fârmaco administrada ao ouvido médio e/ou - ouvido interno é igual à quantidade de fármaco eliminada em um intervalo de dosagem que resulta em um pIatô ou níveis 5 constantes de exposição ao fármaco na estrutura alvo.
Como aqui usado, o termo "indivíduo" ê usado para significar um animal, preferivelmente um mamífero, íncluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e índivíduo são usados de modo intercarnbiável.
"Surfactantes" referem-se a compostos que são aceitáveis para o ouvido como sódio lauril sulfato, sódio docusato, Tween 60 ou 80, tríacetína, vitamina E TPCIS, fosfolipídeos, lecítinas, fosfatidil coIinas (C8-C18), fosfatidiletanolaminas (C8-c18), fosfatidilgliceróis (c8-c 18), monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais da bile, glíceril rnonostearato, copolímeros de õxido de etiteno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic (BASF), e outros.
Alguns outros surfactantes incluem glicerideos de ácido graxo de poIioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno (60); e poIioxietileno alquiléters e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Em algumas tnodalidades, os surfactantes são incluídos para melhorar a estabilidade física ou para outros objetivos.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "em tratamento", como aqui usados, incluem alívio, diminuição ou melhoria de uma doença ou condição, por exemplo, AIED, sintouias, .prevenção de sintomas adicionais, melhoria ou prevenção das 3'Q causas metabõlicas subjacentes dos sintomas, ínibição da
' doença ou condição, por exemplo, impedimento do desenvolvimento da doença ou condição, alívio da doença ou ~ . condição, regressão da doença ou condição, alívio de uma " condição causada pela doença ou condição, ou controle ou 5 "ínterrupção dos sintomas da doença ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.
Anatomia do ouvido r · ; »Y-"»»$ -'~,9.
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' O ouvido médio é uma cavidade preenchida com ar, . . chamada cavidade timpânica, por trás da membrana timpânica.
-A membrana timpânica, também conhecida como o tímpano, é uma membrana fina que separa o ouvido externo do ouvido 5 médio. O ouvido médio se posiciona no osso temporal, e inclui nesse espaço qs três ossqs do ouvido (ossículos auditivos): o martelo, a bigorna e o estribo. Os ossículos auditivos são Iigados por meio de ligamentos pequenos, que formam uma ponte através do espaço da cavidade timpâníca. O martelo, que é anexado à membrana timpânica em uma extremidade, é ligado à bigorna em sua extremidade anterior, que por sua vez é Iigada ao estribo. O estribo é anexado à janela oval, uma das duas janelas localizadas na cavidade timpânica. Uma camada de tecido fibroso, conhecida como o Iigamento anular, conecta o estribo à janela oval.
As ondas de som do ouvido externo primeíramente fazem a rnembrana timpânica vibrar. A vibração é transmitída para a cõclea através dos ossículos auditivos e janela oval, que transfere o movirnento para os fluidos no ouvido interno.
Portanto, os ossículos auditivos são arranjados para fornecer uma ligação mecânica entre a membrana tirnpânica e a janela do ouvido interno, em que o som é transformado e transduzido ao ouvido ínterno para processamento posterior.
Imobilidade, rigidez ou perda de movimento dos ossículos auditivos, membrana timpânica ou janela oval Ievarn à perda de audição, por exemplo, otosclerose, ou rigidez do estribo.
A cavidade timpânica também se conecta à garganta por meío da trompa de Eustáquío. A trompa de Eustáquio fornece a capacidade de equalizar a pressão entre o ar exterior e a
" cavidade do ouvido rnédio. A janela redonda, um componente . _ do ouvido interno que é também acessível pela cavidade .timpânica, se ábre na cócIea do ouvido interno. A janela " redonda é coberta por urna membrana, que consiste em três 5 camadas: uma camada externa ou mucosa, uma camada intermediária ou fibrosa, e uma membrana interna, que se comunica diretamente com o fluído coclear. A janela redonda, portanto, tern comunicação direta COúl o ouvido interno por meio da membrana interna.
Os movimentos na janela oval e redonda são interconectados, ou seja, à medída que q estribo transmíte o movimento da membrana timpâníca para a janela oval para rnover internamente contra o fluido do ouvido interno, a janela redonda é correspondentemente empurrada para fora e afastada do fluido coclear. Esse movimento da janela redonda permite rnovirnento de fluido na cõclea, o que leva, por sua vez, finalmente ao movimento das células ciliadas internas cocleares, permitindo que os sinais auditivos sejam transduzidos. A imobilidade e a rigidez na janela redonda levam à perda de audição pof causa da íncapacidade de movirnento no fluido cocIear. Estudos recentes têm se focado no implante de transdutores mecânicos na janela redonda, que contornarn a via condutora normal através da janela oval e fornecem entrada amplificada na câmara coclear.
A transdução do sinal auditivo cjcorre no ouvido interno. O ouvido interno preenchido com fluido, ou ouvido interno, consiste em dois componentes principais: o aparelho cocIear e vestibular.
a cócIea é a porção do ouvido ínterno relacionada à
" audição. A cóclea é uma estrutura semelhante a tubo cônica . que é enrolada eui um formato que lembra urn caracol. O - interior da cóclea é dividido em três regiões, que é eambém definido pela posição da membrana vestíbular e da membrana 5 baeila.r. A porção acima da membrana vestibular é a scala vestibulí, que se estende da janela oval até a ponta da côclea e contém fluido de perilinfa, um líquido aquoso de baixo teor de potássio e alto teor de s6dio. A membrana basilar define a região da scala tympani, que se estende da ponta da cõclea à janela redonda e taihbém contém perilinfa. A merríbrana basilar contétn tnilhares de fibras rígídas, que aumentam gradualrnente em comprimento a partir da janela redonda para a ponta da cóclea. As fibras da membrana de base vibram quando ativadas por som. Entre a scala ve,Qtibu1í e a scala tympani está o duto coclear, que termina como um saco fechado na ponta da cócIea. O duto coclear conténi fluido de endolinfa, que é similar ao Eluido cerebrospinhal e tem alto teor de potássio.
O 6rgão de Corti, o órgão sensorial para audição, está localizado na membrana basilar e se estende para cima para o duto cocIear. O órgão de Corti contém células ciliadas, que têm projeções semelhantes a cílios que se estendem de sua superfície Iivre, e fazem contato corn uma superfície gelatinosa charnada a membrana tectorial. Embora as células ciliadas não tenham axôníos, elas são círcundadas por fíbras nervosas sensoriais que formarn cj ramo coclear do nervo vestibulococlear (nervo craniano VIII), Como discutido, a janela oval, também conhecida como a janela elíptica, se comunica com o estribo para transmitir ondas de som que vibram à frente da membrana timpânica. As
" vibrações transferidas para a janela oval aumentam a .. pressão no ínterior da cócIea preenchida com Eluido por - meio da perilinfa e scala vestibuli/scala tynpani, que por sua vez, faz a membrana na janela redonda se expandir em 5 resposta. A pressão para o interior coordenada da janel-a redonda proporciona c) movimento de fluido na cóclea sem alteração da pressão intra-coclear. No entanto, à medida que as vibrações viajam na perilinfa na scala vestibuli, elas criam oscilações correspondentes na membrana vestibular. Essas oscilações correspondentes viajam através da endol-infa do duto coclear, e se transferem para a rnernbrana basilar. Quando a membrana basilar oscila, ou se move para cima ou para baixo, o órgão de Corti se move com ela. Os receptores da célula ciliada no órgão de Cortí então se movem contra a membrana tectorial, causando uma deformação mecânica na membrana tectorial. Essa deformação mecânica inicia o impulso nervoso que viaja por meio no nervo vestibulococlear para o sistema nervoso central, transmitindo mecanicamente a onda de som recebida em sinais que são subseqüentemente processados pelo sistema nervoso central.
O ouvido interno está localizado eni parte no labirinto ósseo, uma série intrincada de passagens no osso temporal do crànio. O aparelho vestibular é o órgão de equilibrio e consiste em três canais semícirculares e o vestíbulo. Os três canais semícirculares são arranjados em relação urn ao outro de modo que o movimento da cabeça ao longo dos três planos ortogonais no espaço pode ser detectado pelo movimento do fluido e subseqüente processamento de sinal de órgãos sensoriais cíliares dos canais sernícirculares,
" chamados a crista ampular. A crista ampular contém células . cílíadas e células de sustentação, e é coberta por uma - massa gelatinosa em forma de domo chamada a cúpula. os cílios das células cil.iadas são incrustrados na cúpula. Os 5 canais seuiicirculares detectam o equilíbrio dinâmico, o equilíbrio de movirrientos rotacionais ou angulares.
QuandQ a cábeça se vira rapidamente, os canaís semicirculares se movem com a cabeça, mas c) fluido da endolinfa localizado nos canais semicirculares membranosos tende a perrnanecer estacionário. O fluido da endolinfa é empurrado contra a cúpula, o que inclina para um lado. À medida que a cúpula inclina, ela curva alguns dos cílios nas células ciliadas da crista ampular, q que desperta um impulso sensorial. Porque cada canal semicircular está localizado em um plano diferente, a crista ampular correspondente de cada canal semicírcular responde diferentemente ao rnesmo movimento da cabeça. Isso cria um mosaico de impulsos que são transmitidos para o sistema nervoso central no ramo vestibular do nervo vestíbulococlear. O sistema nervoso central interpreta essa informação e inicia as respostas adequadas para manter o equilíbrio. De importância no sistema nervoso central é o cerebelo, que medeia a sensação de equilíbrio.
O vestíbulo é a porção central do ouvido interno e contém mecano-receptores que portam células ciliadas que verificam o equilíbrio estático, ou a posição da cabeça em relação à gravidade. O equilíbrio estático tem um papel quando a cabeça é imóvel ou se move em uma Iinha reta. O labirinto membranoso no vestíbulo é dividido ern duas estruturas semelhantes a saco, utrículo e sáculo. Cada estrutura por sua vez contém uma pequena estrutura chamada mácula, que ê responsável pela manutenção do equilíbrio . estãtico. A mácula consiste em célul-as ciliadas sensoriais incrustradas em uma massa gelatinosa (similar à cúpula) que 5 cobre a mácula. Grãos de carbonato de cálcio, chamados otolitos, são incrustrados na superfícíe da camada gelatinosa.
Quando a cabeça está em uma posição ereta, os cílios estão retos ao longo da mácula. Quando a cabeça se inclina, a massa gelatinosa e otolitos se inclinam correspondentemente, curvando alguns dos cílíos nas células eiliadas da mácula. Essa ação de curvatura inicía um ímpulso de sinal para o sistema nervoso central, que viaja por rneio do ramo vestibular do nervo vestibulococlear, que por sua vez transmite impulsos motores para os músculos adequados para manter o equilíbrio.
A formulação do fármaco será prímeiramente coIocada no ouvido médio ou interno, incluindo a cõclea e labirinto vestibulam uma opção é o uso de uma seringa/agulha ou bomba e injetar a formulação através da membrana timpânica (o tímpano). Para liberação coclear e labirinto vestibular, uma opção é liberar o ingrediente ativo através da membrana da janela redonda ou rnesmo por rnicroinjeção diretamente no ouvido interno, também conhecida como microperfusão cocIear.
Modelos animai8 e experimentos clínicos humanos Não existe, no momento, qualquer terapêutica intratimpânica aprovada para administração a humanos. Em alguns casos, a ausência de modelos animais adequados para doenças do ouvido ínterno tem impedido o desenvolvimento de
- terapêutícas intratirnpânicas para uso humano.
Em alguns casos, q uso de modelos animais para doenças -do ouvido interno que são utilizados para teste de eficâcia " das formulações aqui descritas não é precisamente preditivo 5 da eficácia de tais formulações em humanos. Modelos animaís de roedor para doenças do ouvido interno (por exemplo, modelos de doença do ouvido interno em porquinhos-da-índia) não são passível de escalonamento alométrico em humanos porque os roedores são diferentes anatontíeamente na organização do ouvido médio e interno. O ouvido médio do pQrquinho-da-índia (ou bula) é uma cavidade que contém toda a cõclea; a cóclea é ancorada à bula por meio de turn basal, sua ponta residindo na cavidade. Ern contraste, a cóclea humana é incrustrada no osso temporal e o único acesso à cõclea humana é através da janela redonda. Em alguns casos, de uma perspectiva farmacocinétíca, estudos em porquinhos-da-índia que sobrecarregam a bula e/ou ínjetam formulações no quadrante anterior do tímpano, ou rnais geralmente afastado no nicho da janela redonda, resultarão em alta exposição da perilinfa por causa da difusão de fármaco atravês da ponta da cóclea. Essa situação não é possível em humanos porque a cóclea humana é incrustrada no osso tewporal e como tal o único acesso à cóclea é na janela ou através da janela redonda ou a janela elíptica/oval. Além disso, as cadeias de ossículos nos porquinhos-da-índia são adjacentes à janela redonda. Em alguns casos, a localização das cadeías de ossículos próximas à janela redonda nos ouvidos do porquinho-da-índia afeta adversarnente o Iimiar de ABR em experímentos com porquinhos-da-índia. Erri eontraste, o ouvido humano é
" anatomicamente diferente de ouvidos de roedor; as cadeías - de ossículos e/ou estribo são ariatomicamente localizadas afastadas da janela redonda. Ern certos casos, uma formulação auricular injetada por via intratimpânica em um 5 ouvido humano não faz contato com o estribo e não afeta adversamente q lirniar de ABR. portanto, ern certos casos, a confiabilidade de modelos animais de doenças do ouvido interno como um indicador da eficácia em experimentos clínicos humanos é limitada pela diferença anatôrnica entre cj ouvido humano e os ouvidos animais.
Em alguns casos, um modelo animal de porquinho-da- índia para doença do ouvido interno utiliza uma injeção por meio de urrí orifício perfurado na bula, ou seja, a cavidade que circunda os ossos cocleares. Em alguns casos, o procedimento da bula leva a uma reação inflamatória local e um rápido acúmulo de fluidós na cavidade da bula, uma condição que perdura por vários dias. Em alguns casos, um acúmulo de volumes significantes de fluidos na bula (cerca de a 1/3-1/2 do volume total da bula) observado com a injeção da bula rapídamente esgota qualquer formulação auricular injetada, primaríamente por diluição da formulação e reversão da formulação (por exemplo, uma formulação em gel) a um liquido que drena por meío da trompa de Eustáquio. Por exemplo, uma formulação em gel que compreende um poloxâmero não formará um gel em concentração abaixo de 12-14%, e em concentrações de menos que 15% irá gelificar em temperaturas rnaiores que 37° C. Em alguns casos, uin modelo de porquinho-da-índia é de utilidade limitada para teste da eficácia de utna formulação auricular para admínistração a hurnanos devido ao cIearance acelerado
" âo gel a partir do compartimento da bula do porquínho-da- índia. Por exemplo, em alguns casos, uma injeção de gel a - 17% Pluronic F-127 é retirada da bula de um porquinho-da- . índia em menos que 2 días.
5 Errí alguns casos, um modelo anímal de um porquinho-da- índia para doença do ouvido interno utiliza uma injeção através da membrana timpâníca, Em certos casos, em porquinhos-da-ínãia, uma injeção intratimpânica não está associada a acúmulo de fluído em qualquer um dos pontos de 10 tempo avalíados (até 10 dias). Em alguns casos, injeção de uma formulação auricular aqui descrita (por exemplo, uma formulação em gel) por via timpânica proporciona quantidades detectáveis da formulação (por exemplo, um gel) no ouvído interno de urri porquinho-da-índía até pelo menos 5 15 dias.
Em alguns casos, rnodelos anímais (por exemplo, modelos de porquinho-da-índia para doenças do ouvido interno) que utilizam injeções intratimpânicas são limitados pelo volume que pode ser injetado pela via timpânica. No porquinho-da- 20 índia, o nicho da janela redonda e membrana é Iocalizado em oposição à membrana timpânica no quadrante posterior superior. Em certos casos, cerca de 50 ml podem ser injetados nesse quadrante em um porquinho-da-índia de 250- 350 g. Em alguns casos, um volume maior (até 70 ml) pode 25 ser ínjetado no quadrante posterior inferíor; no entanto, a maior parte do gel migra para a janela redonda. Em alguns casos, volurnes maiores (100-120 ml) são injetados no quadrante anterior, mas essa ação preenche a cavidade da bula e promove transferêncía do fármaco através da parte 30 apical da cóclea (devído à estrLltura óssea fina da cõclea
" em roedores). Em certos rnodelos animais, a injeção de . . volumes maiores em qualquer um desses quadrantes leva a -perfuração timpânica e presença de gel no canal auditivo externo. Em alguns casos, o volume injetado tem um impacto $ sobre q limiar da audição (medido por ABR). No ouvido do porquinho-da-índia, por exemplo, volumes de injeções intratimpânicas de até 50 ml não produzem qualquer alteração no limiar da audição; mas voIumes de 90 e 120 ml produzem uma alteração do limiar de ABR em I dia. Em alguns casos, a diferença anatôrnica entre o ouvido de humanos e animais e a variabiíidade nos resultados experimentais promovem um valor preditivo baixo aos dados de teste animal para uso em subsequentes experimentos clínicos humanos. Além disso, os procedimentos invasivos usados em modelos animais de doença do ouvido interno não üo aplicáveis em um ambiente clínico.
Visualização de formulações auricu1are8 São aqui fornecidas formulações auriculares que compreendem um corante (por exemplo, um corante Tripano azul, Corante azul de Evans) ou outro composto traçador. Em alguns casos, a adição de um corante compatível com o ouvido a u'ma formulação auricular aquí descrita auxilía a visualização de qualquer formulação administrada em um ouvido (por exemplo, um ouvido de roedor e/ou urn ouvido de humano). Em certas modalidades, uma composição auricular que compreende um corante ou outro composto traçador elimina a necessidade por procedimentos invasivos que são atualmente usados em modelos animais para monitorar a concentração de fármacos na endolinfa e/ou perilinfa.
Em alguns casos, injeções intratinipânícas requerem a
" necessidade de um especialista e a formulação precisa ser
- . liberada a um local específico do ouvido para maximizar a
-eficiência da medicação Iiberada.
Em certos casos, uma técnica de visualização para qualquer formulação aqui
5 descrita permite a visualização de urn local de dosagem (por exemplo, a janela redonda) de modo que a medicação é aplicada no local adequado.
Em alguns casos, a formulação que compreende um corante permite a visualização da flormulação durante a administração da formulação a um ouvido (por exemplo, um ouvido humano), assegura que a medicação será liberada no local pretendido, e evita quaisquer complicações devido à coIocação incorreta da formulação.
A inclusão de um corante para ajudar a aumentar a visualização do gel quando aplicado, e a capacidade de inspeção visual da localização do gel apõs administração sem intervenção adicional, representa um avanço sobre os métodos atualmente disponíveis para teste de terapêuticas intratimpânicas em modelos animaís e/ou experimentos humanos.
Em algumas modalidades, os corantes que são compatíveis com as composições auriculares aqui descritas incluem azul de Evans (por exemplo, 0,5% do peso total- de uma formulação auricular), azul de metileno (por exeinplo,
1% do peso total de uma formulação auricular), azul
Isosulfan (por exemplo, 1% do peso total de uma formulação auricular), azul Tripano (por exemplo, 0,15% do peso total de uma formulação auricular), e/ou verde indocianina (por exemplo, 25 uig/frasco). Outros corantes comuns, por exemplo, vermelho FD&C 40, vermelho FD&C 3, amarelo FD&C 5,
amarelo FD&C 6, azul FD&C 1-, azul FD&C 2, verde FD&C 3,
corantes d'e fluorescêncía (por exemplo, Fluoreseeína isotiocianato, rodamina, Alexa Flúor, DyLight Flúor) e/ou corantes que são visualizáveis junto com técnicas de irnagern _ não invasivas corno MRI, CAT scans, PET seans ou outras (por exemplo, corantes de MRI com base em gadolínio, corantes 5 com base em iodo, corantes com base em bário ou outros) são também contemplados para uso com qualquer formulação auricular aqui descrita. Outros corantes que são compatíveis com qualquer formulação aqui descrita são listados no catãlogo de Sigma Aldrich sob corantes (que é aqui incluído por referência para tal revelação). Em algumas modalidades, a concentração de um corante em uma formulação auricular aqui descríta é menos que 2%, menos que 1,5%, menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,25%, menos que 0,1%, ou menos que 100 pprn do peso total e/ou voIume de qualquer formulação aqui descrita.
Em certas modalidades de tais formulações compatíveis com o ouvido que compreendem um corante, a capacidade de visualizar a formulação auricular de liberação controlada que cornpreende um corante em um ouvido satisfaze uma necessidade de Iongo tempo por métodos adequados de teste que sejam aplicáveis ao desenvolvimento de composições auriculares intratimpânicas adequadas para uso humano. Em certas modalidades de tais formulaçães compatíveis com q ouvido que compreendem um corante, a capacídade de visualizar uma formulação auricular de liberação controlada que compreende um corante permite o teste de qualquer formulação auricular aqui descrita em experimentos clínicos humanos.
Doenças do ouvido As Eorrnulações aqui descritas são adequadas para o
" tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições - . associadas ao ouvido médio e ínterno, incluindo a cócIea, -que incluem vertigem, zumbido, perda de audição, otosclerose, distúrbio do equilíbrio, e doença de Ménière 5 (hidropisia endolinfática).
As formulações aqui descritas reduzem, revertem e/ou melhoram os sintomas de distúrbios oto1õgícQs (por exemplo, distúrbios do ouvido interno) que incluem, sem Iímitação, perda de audição, nistagmo, vertigem, zumbido, inflamação, edema, infecção e congestão. Esses distúrbios podem ter várias causas, como infecção, ferimento, inflamação, tumores e resposta adversa a fárrnacos ou outros agentes químicos.
Doença de Mêniêre A doença de Ménière é uma condição idiopática caracterizada por ataques súbitos de vertigem, náusea e vômitos que podem perdurar por 3 a 24 horas, e podern diminuir gradualmente. A perda de audição progressiva, zumbido e uma sensação de pressão nos ouvídos acompanha a doença com o tempo. A causa da doença de Ménière ê provavelmente relacionada a urn desequilíbrio da homeQstasia do fluido do ouvido interno, que inclui um aumento na produção ou uma diminuíção na reabsorção do ouvido interno.
A causa de sintomas associados a doença de Ménière ê provavelmente um desequilíbrio da homeostasia do fluido do ouvido interno, que inclui um aumento na produção ou uma diminuição na reabsorção do ouvido interno.
Embora a causa da doença de Ménière seja desconhecida, certas evidências sugerem urna etiologia víral para a doença. Especificamente, análises histopatológicas de ossos
" temporais em pacientes com doença de Ménière revelaram _ , ganglionite viral. Além disso, o DNA viral tem sido -observado ncjs gânglios de pacientes com doença de Ménière em uma taxa maior que em pacientes saudáveis. OIiveira e 5 COIS. ORL (2008) 70: 42-51. Com base nesses estudos, um estudo piloto de injeção intratimpânica do agente antiviral ganciclovir foi conduzido, resultando em urna rnelhora nos pacíentes que sofrem de doença de Ménière, Guyot e cols.
ORL (2008) 70: 21-27. Portanto, as formulações de Iiberação controlada aqui reveladas que compreendem agentes antivirais, por exemplo, gancicivir, aciclovir, famovir e valganciclovir, são administradas ao oúbivo para tratamento localizado de doença de Ménière.
Estudos recentea do sisterna de aquaporina 2 (AQP2) rnediado por vasopressina (VT) no ouvido interno sugerem um papel para VP na indução da produção de endolinfa, assim aurnentando a pressão nas estruturas vestibular e coclear.
(Takeda e cols., Hearing Res, (200() 218:89-97). Os níveis de VP são supra-regulados em casos de hidropisia endolínfátíca (doença de Ménière), e a administração crônica de VP em porquinhos-da-índía induz a hidropisia endolinfática. O tratarnento com antagonistas de VP, que incluem infusão de OPC-31260 (um antagonista competitivo de V2-R) na scala tympani, resultou em uma redução rnarcante dos sintomas da doença de Ménière (Takeda e coIS., Hearing R. (2003) 1829-18). Outros antagonistas de VP incluem WAY- 140288, CL-385004, tolvaptan, conivaptan, SR 121463A e VPA
985. (Sanghi e cols. Eur. Heart (2005) 26:538-543; Palrn e cols. Nephrol Dial Transplant (1999) 14:2559-2562).
Outros estudos sugerem um papel para o receptor
" relacionado ao estrogênio p/nr3b2 (ERR/Nr3b2) na regulação , . da produção de endolinfa, e, portanto, a pressão no -aparelho vestibular/coclear (Chen e cols. Dev. Cell. (2007) 13:325-337). Estudos de knock-out em camundongos 5 demonstraram o papel do produto de proteína do gene Nr3b2 na regulação da produção do fluido da endolinfa. A expressão de Nr3b2 tem sido Iocalizada nas células marginais estriadas que secretam endolinfa e células escuras vestibulares da cóclea e aparelho vestibular, respectivamente. Além disso, o knockout condicional do gene Nr3b2 resulta em surdez e volume diminuído do fluido endolinfâtico. O tratamento com antagonistas para ERR/Nr3b2 pode ajudar na redução do volume endolinfático, e assím alterar a pressão nas estruturas do ouvido interno.
Outros tratamentos visam lidar com os sintomas imediatos e prevenção de recorrência. Dietas de baixo teor de sódio, evítar cafeína, álcool- e tabaco também Eoram defendidos. As medicações que podem aliviar temporariamente os ataques de vertigem incluem anti-histamínicos (incluindo meclizina (Antivert, Bonine, Dramamine, Driminate) e outros antí-histamínicos), e agentes do sistema nervoso central, que incluem barbitúricos e/ou benzodiazepinas, que incluem lorazepam ou diazeparn. Outros exemplos de fármacos que são úteis no alívio de sintomas incluem antagonistas muscarínicos, incluindo escopolamina. A nãusea e vômitos são aliviados por supositõrios que contêm agentes antipsicóticos, que incluem o agente fenotiazina proclorperazina (Compazina, Buccastem, Stemetil e Fenotil).
Procedimentos cirúrgícos tambérn forarn usados para aliviar os sintomas da doença de Ménière, incluíndo destruição da função vestibular para aliviar os sintomas de vertigem. Esses procedimentos visam reduzir a pressão do - fluido no ouvido interno e/ou destruir a função de equilíbrio do ouvido ínterno. Em um procedimento, urn shunt .
5. (desvio) endolinfático, que alívia a pressão do fluido, é colocado no ouvido interno para aliviar os sintomas de disfunção vestibular. O afastamento no nervo vestíbular também pode ser empregado, o que pode controlar a vertígem preservando a audição.
Outra abordagem para a destruição da função vestibular para c) tratamento de doença de Ménière severa é a aplicação intratimpânica de um agente que destróí a função da célula ciliada sensorial no sistema vestibular, assim erradicando a função de equilíbrio do ouvi-do interno. Vãrios agentes antimicrobianos são usados no procedimento, incluindo aminoglicosídeos como gentamicina e estreptomicina. Os agentes são injetados através da membrana timpânica com o uso de uma pequena agulha, urri tubo de timpanostomia corn ou sem um fio, ou cateteres cirürgicos. Vários regimes de dosagern são usados para adminístrar os agentes antimicrobianos, incluindo um método de dose baixa em que wenos dos agentes são administrados por períodos rriais longos de tempo (por exemplo, um mês entre as injeções), e métodos de dose alta eui que mais dos agentec são administrados por um período de tempo maís curto (por exernplo, a cada semana). Embora o método de dose alta seja tipicamente rnais eficaz, ele é mais arriscado, uma vez que pode resultar em perda de audição.
Conseqüentemente, as formulações aqui reveladas são também úteis para administração de agentes antimicrobianos,
" por exemplo, gentamicina e estreptomicina, para desabilitar - , o aparelho vestibular para tratar doença de Ménière. As -formulações aqui reveladas são usadas para manter uma liberação estável dos agentes ativos no interior da 5 meúibrana tirnpânica, assim evitando a necessidade por injeções múltiplas ou a inserção de um tubo de timpanostomia. Além disso, mantendo os agentes ativos Iocalizados no sisterna vestibular, as formulações aqui reveladas também podem ser usadas para administrar doses maiores dos agentes antimicrobianos com um risco diminuído de perda de audíção.
Síndrome de Méniêre A síndrome de Ménière, que apresenta sintomas similares à doença de Ménière, é atribuída coma um mal secundãrío a outro processo de doença, por exemplo, doença da tireóide ou inflamação do ouvido interno devido a infecção por sífilis. a síndrome de Ménière, portanto, é composta por efeitos secundários a váríos processos que ínterferem com a produção normal ou reabsorção de endolinfa, que incluem anormalidades endócrínas, desequilíbrio eletrolítico, disfunção autoimune, medicações, infecções (por exemplo, infecções parasíticas) ou hiperlipidemia. O tratamento de pacientes que sofrem de síndrome de Ménière é simílar ao da doença de Ménière.
Perda de audição sensorineural A perda de audição sensorineural é um tipo de perda de audição que resulta de defeitos (congênitos e adquiridos) no nervo vestibulococlear (também conhecido como nervo craniano VIII), ou células sensoriais do ouvído interno. A maioria dos defeitos do ouvído interno são defeitos de células cilíadas auriculares.
A aplasia da cóclea, defeitos cromossômicos e .
. colesteatoma congênito são exemplos de defeitos congênítos . que podem resultar na perda de audição sensorineural "5 repentina. Ccmo um exemplo não Iimitante, doenças inflamatórias (por exemplo, labirintite supuratíva, meningite, caxumba, sarampo, sífilis viral, e dístúrbios autoimunes), doença de Ménière, exposição a fármacos ototóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos, diurétícos de 10 alça, antimetabólitos, salicilatos e cisplatina), trauma físico, presbiacusia, e trauma acústíco (exposição prolongada a sorn em excesso de 90 dB) podem resultar em perda de audição sensorineural repentina adquirida.
Se q defeito que resulta na perda de audição 1-5 sensorineural repentina é um defeito das vías auditivas, a perda de audição sensorineural repentina é chamada perda de audição central. se q defeito que resulta na perda de audição sensorineural é um defeito das vias auditivas, a perda de audição sensorineural repentina é charnada surdez 20 cortical.
Em alguns casos, a perda de audição sensorineural repentina ocorre quando os componentes do ouvido interno ou componentes neurais são afetados, e pode conter um cornponente neural, ou seja, quando o nervo auditivo ou via 25 do nervo auditivo no cérebro é afetado, ou componente sensorial. As perdas de audição sensoria.l são hereditárias, ou elas são causadas por trauma acústico (ou seja, sons muito altos), uma infecção viral, doença induzida por fármaco ou doença de Méníère. A perda de audição neural 30 pode ocorrer como urn resultado de tumores cerebraís,
" infecções, ou vãrios distúrbios cerebrais e nervosos, como . AVC. Algumas doenças hereditárias, como doença de Refsum - (acúmulo defeituoso de ácidos graxos ramificados), também podem causar distúrbios neurais que afetam a perda de 5 audição. As vi.as nervosas auditívas são danifícadas por doeriças desmielinizante, por exemplo, doença desmielinizante inflamatória idiopática (incluindo esclerose m'últipla), mielite transversa, doença de Devic, leucoencefalopatia progressiva multifocal, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica e neuropatia periférica anti-MAG.
A incidência de surdez súbita, ou perda de audição sensorineural repentina, ocorre em cerca de 1 em 5.000 indivíduos, e é causada por infecções virais ou bacterianas, por exemplo, caxurnba, sarampo, influenza, catapora, Citornegalovírus, sífílis ou mononucleose infecciosa, ou dano físico ao ouvido interno. Em alguns casos, nenhuma causa pode ser identificada. Zumbido e vertigem podem acompanhar a surdez súbíta, que diminui gradualmente. Os corticoesteróides orais são freqüentemente prescritos para tratar perda de audição sensorineural repentina. Em alguns casos, intervenções cirúrgicas são necessárías. Outros tratamentos incluem AM-IOI e AM-I11, compostos em desenvolvimento para o tratamento de zumbido do ouvido interno e perda de audição sensorineural repentína aguda (Auris Medícal AG, Basel, Switzerland).
Perda de audição induzida por ruido A perda de audição induzida por ruído (NIEL) é causada apõs exposíção a sons que são muito altos ou sons altos que duram por muíto tempo- A perda de audição pode ocorrer a
- partir de exposíção prolongada a ruídos altos, COúlO música . alta, equiparnento ou maquinário pesado, aviões ou armas de .Eogo. Uma exposição longa, ou repetida ou de impulsos a " sons em 85 decibéis ou acima disso pode causar perda de 5 "audição. NIHL causa dano às células cílíadas e/ou o nervo auditivo. As células ciliadas são pequenas células sensoriais que convertem a energia do som em sinais elétricos que viajam para o cérebro. O som de impulso pode resultar em perdas de audição imediatas que são permanentes. Esse tipo de perda de audição é acompanhado por zumbido, apito ou rugido nos ouvidos que diminuem com o tempo. A perda de audição e zumbido são experimentados em um ou ambos ouvidos, e o zumbido pode continuar constantemente ou ocasionalmente por toda a vida. O dano permanente de perda de audição é freqüentemente diagnosticado. A exposição contínua a ruídos altos também danifíca as estrutura das cêlulas ciliadas, resultando na perda de audição e zumbido, embora o processo ocorra mais gradualmente que para com impulso.
Em algumas inodalidades, um otoprotetor pode reverter, reduzir ou melhorar NIHL. Exemplos de otoprotetores que tratarn ou previnem NIHL incluem, sem limitação, D- metionina, L-metíonina, etionina, hidroxil metionina, metioninol, amifostina, mesna (sôdio 2- sulfaniletanossulfonato), uma mistura de D e l metionina, normetionina, homometionína, S-adenosíI-L-wetionína, dietilditiocarbamato, ebsel-en (2-feni1-1,2- benzisoselenazol-3(2H)-ona), sódio tiossulfato, AM-III (um inibidor JNK de célula permeável, (Laboratoires Auris SAS)), Ieucovorina, Ieucovorina cãlcio, dexrazoxana, ou
"combinações destes.
Embora não haja atualmente qualquer tratamento para perda de audição induzida por ruído, vários regimes de tratamento têm sido experimentalmente desenvolvidos, que 5 incluem tratamento com fator 1 de crescimento semelhante de insulina (IGF-I) e terapia antioxidante, incluindo tratamento com ácído alfa Iipoico. (Lee e cols. Otoí.
Neurotol. (2007) 28:976-984.
Zumbído Zumbido é definido como a percepção de som na ausência de qualquer estímulo externo. Ele pode ocorrer em um ou ambos ouvidos, continuamente ou esporadicamente, e é mais freqüenteinente descrito como um som de campainha. Ele é frequentemente usado como um sintoma diagnõstico para outras doenças. Há dois tipos de zumbido: objetivo e subjetivo. o priuieiro é um som tratado no corpo que é audível para qualquer um. O último é audível apenas para o individuo afetado. Estudos estimam que mais 50 milhões de americanos experimentam alguma forma de zumbido. Desses 50 milhões, cerca de 12 milhões experimentam zumbido severo.
Em certos casos, o zumbido resulta de dano às estruturas auriculares (por exemplo, estereocílios), a disfunção de um ou mais receptores moleculares, e/ou a disfunção de uma ou mais viao neurais. Em certos casos, o zumbido resulta de excitotoxicidade causada por atividade anormal de urn receptor de NMDA. Em certos casos, o zumbido resulta de disfunção de um receptor de a9 e/ou cLlô acetilcolina. Em certos casos, o zumbído resulta de dano ao nervo vestibulococlear. Em certas modalidades, uma redução na captação de neurotransmissor (por exempío, o aumento nos neurotransmissores extracelulares) trata, e/ou melhora, os e sintomas do zumbido. Em certas modalidades, antagonismo de um receptor NKI trata, e/ou melhora, os sintomas de · zumbido. Em certas modalidades, urna redução na captação de 5 neurotransmissor e antagonismo de um receptor NKI trata, e/ou melhora, os sintomas de zumbido.
Há vários tratamentos para zumbido. Lidocaína, administrada por via IV, reduz ou elimina o som associado ao zumbido em cerca de 60-80°, das pessoas. Os iníbidores 10 específicos de captação de neurotransmissor, como nortriptilina, sertralina e paroxetina, tambêm demonstraram eficácia contra zumbído. As benzodiazepinas são também prescritas para tratar zumbido.
Doença autoimune do ouvido interno 15 A doença autoímune do ouvido interno (MED) é uma de poucas causas reversíveis de perda de audição sensorineural repentina. Ela é um distúrbio raro que aparece tantô em adultos quanto crianças que envol-ve freqüentemente um distúrbio bilateral das funções auditivas e vestibular do 20 ouvido interno. A origem de MRD é provavelmente autoanticorpos e/ou células irnunes que atacam estruturas do ouvido interno, mas são associadas a outras condições autoimunes. Em vários casos, MRD ocorre sem sintomas autoimunes sistêmicos, mas atê um terço dos pacientes 25 tambérn sofrem de uma doença autoirnune sistêmica, como doença intestinal ínflamatória, artrite reumatóíde, Espondilite anquílosante, Lupus eritematoso disserninado (SLE), síndrome de Sjôgren, doença de Cogan, coIite ulcerativa, granulomatose de Wegener e escleroderma. a 30 doença de Behcet, um doença de rnú1típ1os sístemas, também
" apresenta problemas audiovestibulares. Há algurna evidência - , para alergias relacionadas a alimentos como uma causa para -autoimunidade coclear e vestibular, mas não há atualmente qualquer acordo em relação à sua importância na etiologia 5 da doença. Urn esquerria de classificação para MED terrt sido desenvolvido (Harris and Keithley,, (2002) Autoimune inner ear disease, in Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery.
91, 18-32).
O sístema imune normalmente realiza um papel crucial na proteção do ouvido interno de patógenos invasivos como bactérias e vírus. No entanto, em AIED, o sistema imune por si começa a danificar os tecidos delicados do ouvido interno. É bem estabelecido que o ouvido interno é totalmente capaz de montar uma resposta irnune localizada aos antígenos estranhos (Harris, Otolaryngol. Head Neck Surg (1983) 91, 18-32). Quando um antígeno estranho entra no ouvído interno, ele é primeiramente processado por células iuiunocompetentes que residem no saco endolinfático.
Uma vez que o antígeno estranho tenha sido processado por essas células imunocompetentes, essas células secretam várias citocinas que modulam a resposta ímune do ouvido interno. Um resultado dessa Iíberação de cítocina é para facilitar o influxo de células inflamatórias que são recrutadas da circulação sistêmica. Essas células inflamatórias sistêmicas entram na cóclea por meio de diapedese através da veia modiolar espiral e suas ramificações e começam a participar em captação de antígeno e desregulação como ela ocorre em outras partes do corpo (Harris, Otolaryngol. (1990) 110, 357-365). Interleucina 1 (IL-I) tem um papel ímportante na modulação da resposta imune inata (não específica) e é um ativador conhecido de células t helper e células B em repouso. As células T . .
0 , helper, uma vez ativadas por IL-I, produzem IL-2. A secreção de IL-2 resulta na diferenciação de células T 5 pluripotentes em subtipos de cêlulas T helper, citotóxica e supressora. IL-2 tarribém ajuda as células T na atívação de linfócitos B e provavelmente tem um papeí importante na imunoregulação de uma resposta imune do ouvido interno, IL- 2 foi identificada na perilinfa do ouvido interno tão cedo 10 quanto 6 h apõs a dose com antígeno com níveis de pico em 18 h após a dose do antígeno. Os níveis perilinfáticos de IL-2 então dissipam, e ela não é mais presente na perilinfa 120 horas após a dose do antígeno (GIoddek, Acta Otolaryngoí. (1989) 108, 68-75).
15 Tanto IL-1É3 quanto fator de necrose tumoral-a (TNF-a) têm um papel chave no início e amplificação da resposta imune. 1L4f3 é expressa pelos fíbrócitos do Iigamento espiral na presença de trauma como trauma círúrgico ou trauma acústico em uma resposta não específica. TNF-cç é 20 expresso por células infiltrantes sistêmicas ou por células residentes contidas no saco endolínfático na presença de antígeno. THF-Ot é liberado como parte da resposta imune adaptativa (específíca) em modelos animais. Quando o antígeno ê injetado nos ouvidos internos de camundongos, 25 1L-1f e TNF-O são ambos expressos e ocorre uma resposta imune vigorosa. No entanto, quando o antígeno é introduzido no ouvido interno por meio do liquido cefalorraquidiano sem trauma ao ouvido ínterno, apenas TNF-a é expresso e a resposta imune ê mínima (Satoh, j. Assoc. Res. Otolaryngol, 30 (2003), 4, 139-147). É importante que o trauma cocIear
" isoladamente tarribém resulta em uma resposta imune mínima.
. Esses resultados sugerem que os componentes não específicos - e específicos da resposta irnune podem agir juntos no ouvído interno para atingir uma resposta máxirna.
5 Portanto, se a cóclea é traumatizada e um antígeno é injetado (ou no caso de doença autoimune, o paciente tern células ímunes direcionaãas contra os antígenos do ouvido ínterno), tanto as respostas imunes não específicas quanto específicas podem ser atívadas simultaneamente. Isso resulta na produção concomitante de 1L-1f bem como de TNF-O.
que causa um nível muito amplificado de inflamação que leva a dano substancial ao ouvido interno. Experimentos subseqüentes em modelos animais confírmam que uma etapa importante no dano ímune-mediado requer que o ouvido interno seja condícionado pela resposta imune ínata não específica antes que a resposta imune aãaptativa específica possa Ievar a inflamação suficiente que resulta em dano (Hashímoto, Audiol. Neurootol. (2005), 10, 35-43). Como um resultado, os agentes que infra-regulam ou bloqueíam a resposta imune específica, e em particular o efeito de TNF- cx., devem ser capazes de evitar a excessiva resposta imune observada quando as respostas ímunes específicas e não específicas são simultaneamente ativadas (satoh, Laryngoscope (2002), 112, 1.627-1.634).
O tratamento de doença autoimune do ouvido, portanto, pode consistir em agentes anti-TNF. Experimentos que usam etanercept (ENBREL®), um fármaco anti-TNF, surge como um agente promissor para o tratamento de doença autoimune do ouvido interno (Rabmen e cols., otol, Neural. (2001) 22:619-624; Wang e cols., Otology & Neurotology (2003)
"24:52-57). Adicionalmente, os agentes anti-TNF infliximab - , (REMICADE®) e adaíimumab (HUMIRA®) também podern ser úteis no tratamento de distúrbios autoimunes do ouvido interno.
Os protocolos do experimento incluem injeções de agentes 5 anti-TNF como uma injeção duas vezes por semana.
Além disso, esteróides têm sido usados, por exemplo, prednisona e decadron também têm sido experirnentados corn algum sucesso. Agentes quimíoterapêuticos, por exemplo, citoxan, azatiaprina ou rnetotrexato, são usados em uma base de Ionga duração para tratar distúrbios autoimunes do ouvido interno (Sismanis e cols., Laryngoscope (1994) 104:932-934; Sisuianis e coIs., Otolaryngol (1997) 116:146- 152; Harris e cols. JAMA (2003) 290:1.875-1.883).
Procedimentos de plasmaforese também têm sido experimentados com algum sucesso (Luetie e cols. Am. j.
Otol. (1997) 18:572-576). Tratamento com coIágeno oral (Kim e cols., Ann. Otol. Rhinol. Larynogol. (2001) 110: 646- 654), infusões de gama globulina ou outros fármacos ímuno- moduladores (por exemplo, beta-interferon, alfa-interferon ou copaxona) tambêm podem ser usados para tratar distúrbíos autoimunes do ouvido interno.
Certas evidências sugerem que a infecção viral é um fator no início da resposta inflamatória que resulta erri AIED. Várias condições autoimunes são induzidas ou aumentadas por várias infecções de DNA e RNA vírus. As infecções virais agudas ou persistentes induzem ou aumentam as doenças autoimunes em modelos animais também. Determinantes antigênicos similares também foram observados em vírus e componentes do hospedeiro. OIdstone, M.B.A. LT.
3'0 Aut.oímmun. {1989) 2(supp1): 187-194. Al.ém disso, os testes
" sorológicos ídentificaram a infecção viral em pelo menos um , paciente diagnosticado com um distúrbio sistêmico autoimune - que é freqüenternente associado a AIED (síndrome de Cogan). Garcia Berrocal, e coIS., O.R.L. (2008) 70: 16-20.
5 Consequenteinente, ein algurrias modalidades, as composições e formulações de agente antimicrobiano de liberação control-ada aqui reveladas são administradas para o tratamento de ArED. Particularmente, em certas modalidades, as formulações aqui reveladas que compreendem agentes antivirais são administradas para o tratamento de AIED. Em outras modalídades, as formulações de agente antirnicrobiano aqui reveladas são administradas para o tratamento de AIED junto com outros agentes farmacêuticos úteís para o tratarnento das mesmas condições ou sintomas das mesmas condições, que incluem esteróides, agentes citotóxicos, colágeno, infusão de gama globulina, ou outros fármacos imunomoduladores. Esteróides incluem, por exemplo, prednisona ou decadron. Agentes citotóxicos para o tratamento de AIED incluem, por exemplo, metotrexato, ciclofosfamida e talidomida. Procedimentos de plasmaforese são opcionalmente usados. Tratamento com colágeno oral, infusões de gama globulina, ou outros fárinacos imunomoduladores (por exemplo, beta-interferon, alfa- interferon ou copaxona) são também opcionalmente usados em combinação com as formulações de agente antimicrobiano aqui reveladas. Os agentes farmacêuticos adicionais são opcionalmente administrados junto com as formulações de liberação controlada aqui reveladas, ou por outrcjs modos de administração, por exemplo, oral, por injeção, tõpíca, nasal ou por qualquer outro meio adequado. Os agentes farmacêuticos adicíonais são opcionalmente cq- administrados, ou administrados em diferentes períodos de - tempo. Tumore8 do nervo auditivo 5 Os tuniores do nervo auditivo, que incluem neuroma acústico, neurinowa acústico, schwannoma vestibular e tumor do oitavo nervo, são tumores que se originam em células de Schwann, células que envolvem um nervo. Os tumores do nervo auditivo respondem por aproximadamente 7-8% de todos os tumores que se originam no crânio, e são freqüentemente associados ao diagnóstico de neurofibrornatose em um paciente. Dependendo da localização do tumor, alguns sintomas incluem perda de audição, zumbido, tontura e perda de equilíbrio. Outros sintomas mais sérios podem se desenvolver à medida que c) tumor se torna maior, podendo comprimír contra o nervo facial ou trigêmio, que pode afetar as conexões entre o cêrebro e a boca, olho ou mandíbula. Tumores menores são removidos por mícrocirurgia, ou técnicas esterotáticas de radiocírurgia, íncluindo radioterapia esterotática fracionada. Os Schwannomas mal-ignos são tratados com agentes quimioterapêuticos, que incluem vincristina, adriainicina, ciclofosfamida e ímidazol carboxamida.
Vertigem posicional paroxístíca benigna a Vertigem posícional paroxística benigna é causada pelo movimento de cristais flutuantes livres de carbonato de cálcio (otolitos) da utrículo para um dos canais semicirculares, mais freqüentemente o canal semicireular posterior. O movimento da cabeça resulta- no rnovimento dos otolitos que causa um deslocamento anormal da endolinfa e
" uma sensação resultante de vertigem. Os episódios de , , vertigem comumente duram por cerca de um minuto e são -rararnente acompanhados por outros sintomas auditivos.
Câncer do ouvido 5 Embora a causa seja desconhecida, o câncer do ouvido é freqüentemente associado a otite de Ionga duração e não tratada, sugerindo uma ligação entre inflamação crônica e desenvolvimento do câncer, pelo menos em alguns casos. Os tumores no ouvido podem ser benignQs ou malignos, e eles podem existir no ouvido externo, médio ou interno. Os sintomas de câncer do ouvido incluem otorréía, otal-gia, perda de audição, paralisia facial, zumbído e vertigem. As opções de tratamento são limitadas e incluem cirurgia, radioterapia, quimioterapia, e combinações destes. Além disso, agentes farmacêuticos adicionais são usados para tratar os sintomas ou condições assocíadas ao câncer, incluindo corticoesteróídes no caso de paralisia facial, e agentes antimicrobianos quando otite é presente.
A administração sístêmica de agentes cítotóxicos convencionais tem sido usada para tratar câncer do ouvido, incluindo a administração sistêmica de cíclofosfamida (em quimioterapia CHOP) em combinação com radioterapia e metotrexato, Merkus, P., e cols. Otorhinolaryngoí. Relat.
Spec. (2000) 62:274-7, e perfusão de nietotrexato atraves da artéria carõtida externa, Mahindrakar, N. H. j Laryngol.
Otol (1965) 79:921-5. No entanto, tratamentos que requerem a administração sístêrnica dos agentes atívos sofrerri das mesmas desvantagens acima discutid.as. Ou seja, doses relativamente altas dos agentes são necessãrias para atingir as doses terapêuticas necessârías no ouvido, que
' resultam em um aumento de efeitos coIaterais adversos , índesejados. Portanto, a adrninistração local dos agentes . citotóxicos nas composições e formulações aqui reveladas resulta no tratamento de câncer do ouvido com menores doses 5 eficazes, e com uma dimínuição na incidência e/ou severidade dos efeitos colaterais. Os efeitcg colaterais típicos da administração sistêmica de agentes citotóxicos, por exewplo, metotrexato, ciclofosfarnida e talidomida, para o tratamento de câncer do ouvido incluem anemia, neutropenia, contusão, náusea, dermatite, hepatite, fibrose pulmónar, teratogenicidade, neuropatia periférica, fadiga, constipação, trombose de veía profunda, edema pulmonar, atelectasia, pneumonia por aspíração, hipotensão, supressão da medula óssea, diarréia, escurecimento da pele e unhas, alopécia, alteração na cor e textura dos cabelos, letargia, cístíte hemorrágica, carcinoma, uleerações na boca, e irnunídade diminuída.
Em certas modalidades, os agentes citotóxicos são metotrexato (RHEUMATREX®. Ametopterina), ciclofosfamida (CYTO®) e talidomida (THALIDOMID®). Todos os compostos podem ser usados para tratar câncer, incluindo câncer do ouvido. Além disso, todos os compostos têrn propriedades anti-inflamatCSrias e podem ser usados nas forrnulações e composições aqui reveladas para o tratamento de distúrbios inflamatórios do ouxrido, incluindo AIED.
Embora a administração sistêrnica de metotrexato, ciclofosfamida e talídomida seja atualmente usada para tratar cju esteja sendo investigada para o tratamento de distúrbios otolõgicos, corno distúrbios otológicos inflamatóríos, incluindo AIED, doença de Ménière e doença
" de Behcet, bem como câncer do ouvido, os agentes .. citotõxícos não estão sem o potencial para sérios efeitos - coIaterais adversos. Aléín disso, os agentes citotóxicos que demonstram eficácia, mas não são aprovados por 5 considerações de segurança, são tambérn contemplados nas modalidades aqui reveladas. É contemplado que a aplicação localizada dos agentes eitotõxícos às estruturas aurícutares-alvo para o tratarnento de distúrbios autoimunes e/ou inflamatórios, bem corno câncer do ouvido, resultarão 10 na redução ou eliminação de efeitos colaterais adversos experirnentados com o tratamento sístêmico. Além disso, o tratamento localizado com os agentes citotóxicos aqui contemplados também reduzirá a quantidade de agente necessária para tratamento eficaz do distúrbio, vísado 15 devido, por exemplo, à retenção aumentada dos agentes ativos no ouvido ínterno e/ou médio, à existência da barreira biolõgica do sangue no ouvido interno, ou à ausência de suficiente acesso sistêmico ao ouvido médio.
Em algumas modalidades, os agentes citotóxicos usados 20 nas composíções, formulações e mêtodos aquí revelados são metabólitos, sais, poIimorfos, pró-fármacos, análogos, e derivados de agentes citot6xicos, incluindo metotrexato, ciclofosfamida e talidomida. Particularmente preferidos são metabólitos, sais, polimorfos, pró-fármacos, análogos, e 25 derivados de agentes citotõxícos, por exemplo, rnetotrexato, ciclofosfamida e talidomida, que retêni pelo menos parcialmente a citotoxicidade e propriedades antí- inflamatórias dos compostos parentes. Em certas modalidades, anãlogos da talidomida usados nas formulações 30 e composições aqui reveladas são lenalidomida (REvLrMID®) e
- CC-4047 (ACTIMID") Ciclofosfamída é um pró-fármaco que sofre metabolísmo -in vívo quando administrada sistemicamente. O metabólito " oxidado 4-hidroxiciclofosfarrIida existe em equilíbrio com 5 aldofosfamida, e os dois compostos servem como as formas de transporte do agente ativo fosforamida mostarda, e o subproduto da degradação acroleína. Portanto, em algumas modalidades, os rnetabólitos preferidos da ciclofosfamida para incorporação nas formulações e composições aqui reveladas são 4-hidroxiciclofosfamida, aldofosfamida, fosforamida mostarda, e combinações destes.
Outros agentes citotóxicos usados nas composições, formulações, e métodos aqui revelados, partícularmente para o tratamento de câncer do ouvido, são quaisquer agentes quimioterápicos convencionais, que incluem acridina carboxamida, actinomicina, 17-N-a1i1amino-17- demetoxigeldanarnicina, aimínopterina, amsacrina, antraciclina, antineoplásícos, antineoplastona, 5- azacitidina, azatíoprina, BL22, bendamustina, biricodar, neomicina, bortezomib, briostatina, busulfan, caliculina, camptotecina, capecitabina, carboplatina, clorarnbucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, citarabina, dacarbazina, dasatínib, daunorrubicina, dedítabina, ácído dicloroacético, diseodermolida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicÍma, epotílona, ecribulina, estramustina, etoposida, exatecan, exisulind, ferruginol, floxurridina, fludarabina, fluoruracil, fosfestrol, foteraustina, genieitabina, hidroxiuréia, IT-IOI, idarrubicina, ifosfamida, imíquirnod, irinotecan, irofulven, ixab.epilona, Ianiquidar, lapatinib, lenalidomida, lomustina, Iurtotecan,
" mafosfamida, masoprocol, mecloretamina, melfalan, - . mercaptopurina, mitomicina, rnítotano, mítoxantrona, -nelarábina, nilotinib, obliinersen, oxaliplatina, PAC-l, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, pipobroman, 5 pixantrona, plicamicina, procarbazina, inibidores de proteassomo (por exemplo, bortezomíb), raltitrexed, rebeccamicina, rubitecan, SN-38, salinosporamida A, satraplatina, estreptozotocina, swainsonina, tariquidar, taxano, tegafur-uracil, temozolomida, testolactona, tioTEpA, tioguanina, topotecan, trabectedína, tretinoina, tetranitrato de triplatína, tris(2-cloroetí1)amina, troxacitabina, uracíl- mostarda, valrubicína, vínblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat e zosuquidar.
Colesteatoma Um coIesteatoma é um cisto hiperproliferativo freqüentemente encontrado no ouvido médio. Colesteatomas são cIassificados como congênitos ou adquirídos. Os colesteatomas adquiridos resultam de retração do tímpano (primãrio) e/ou um rasgo no tímpano (secundário).
O coIesteatoma primário mais comum resulta da parte flácida (pars flaccida) que se retrai para o epitímpano. À medida que a pars flaccida continua a se retrair, a parede lateral do epitímpano se desgasta lentamente. Tsso produz um defeito na parede Iateral do epitímpano que se expande lentamente. Um tipo menos comum de colesteatoma primário adquirido resulta da retração do quadrante posterior da membrana timpânica que se retrai no ouvido rnédio posterior.
À medida que a membrana timpânica retrai, o epitélio escamoso envolve o estribo e se retrai no seio tímpânico.
Os coIesteatomas secundários resultam de dano à membrana
" timpânica (por exemplo, uma perfuração que resulta de otíte .. médiã; trauma; ou um dano induzido por cirurgia). - As complicações associadas a um coIesteatoma em crescimento incluem dano aos osteoclastos e, em alguns 5 casos, deterioração da fina camada óssea que separa o topo do ouvido do cérebro. O dano aos osteoclastos resulta da aplicação persistente de pressão aos ossos que resulta da expansão do colesteatoma. Àdicionalmente, a presença de múltiplas citocinas (por exemplo, TNF-a, TGF-É31, TGFY32, IL-I e IL-6) no epitélio do colesteatoma pode resultar em degradação adicional dos ossos circundantes.
Os pacientes com um colesteatoma freqüenteniente apresentam dor de ouvido, perda de audição, descarga mucopurulenta e/ou tontura. O exame físíco pode confirmar a presença de um coIesteatoma. Os sintomas que podem ser identificados com o exame físico incluem dano aos ossículos, e um canal preenchido COúl muco purulento e tecido de granulação.
Não há atualmente qualquer terapia médica eficaz para co1esteatQmas. Uma vez que urn coIesteatoma não teui suprimento de sangue, ele não pode ser tratado com antibióticos sistêmicos. A adrninistração típica de antibiÓticos freqüentemente falha ern tratar um colesteatoma.
Dano ao ouvido interno induzido por fãrmaeo O dano a partir da administração de fármacos, incluindo certos antibióticos, diuréticos (por exemplo, ácido etacrínico e furosemida), aspirina, substâncias semelhantes à aspirina (por exernplo, salicilatos) e quinina. A deterioração do ouvido interno é acelerada por
' função renal prejudicada, q que resulta em cIearance - . dirninuído dos fármacos e de seus rnetabólitos. Os fármacos -podem afetar a audição e equilíbrio, mas provavelrnente . afetam a audição em uma maior extensão.
5 Por exemplo, neomicina, kanamicina, amicacina têín um maior efeito sobre a audição que sobre o equilíbrio. Os antibiõticos viomcina, gentamicina e tobramicina afetam tanto a audição quanto o equilíbrio. A estreptomicina, outro antíbiõtico comumente administrado, induz vertigem mais do que a perda de audição, e pode Ievar a síndrome de Dandy, em que caminhar no escuro se torna difícil e induz uma sensação de movimento do ambiente com cada passo.
Aspirina, quando consumída em doses muito altas, também pode levar à perda de audição temporáría e zumbido, uma condição em que o som é percebido na ausência de som externo. De modo similar, quinina, ácido etacrínico e furosemída podem resultar em perda de audição temporãría ou permanente.
Excitotoxicidade Rxcitotoxicidade refere-se à morte ou dano de neurônios e/ou células ciliadas auriculares por glutamato e/ou substâncias similares.
GIutamato é o neurotransrnissor excitatório mais abundante IlCj sistema nervoso central. Os neurônios pré- sinápticos liberam glutamato após estímulo- Ele flui através da sínapse, se liga a receptores localizados nos neurônios pós-sinápticos, e ativa esses neurônios. Os receptores de glutamato incluem receptores de NMDA, AMPA e kaínato. Os transportadores de glutamato são sobrecarregados com remoção de glutamato extracelular da
' sinapse. Certos eventos (por exemplo, isquernia ou AVC) . . podem danifiear qs transportadores. Isso resulta em excesso -de acúmulo de glutamato na sinapse. O excesso de glutamato nas sinapses resulta na super-ativação dos receptores de 5 glutamato.
O receptor de AMPA é atívado pela ligação de glutamato e AMPA. A ativação de certas isoformas do receptor de AMPA resulta na abertura de canal de íons localizados na menibrana plasmática do neurônio. Quando os canais se abrem, íons Na" e Ca2" fluem para o interior do neurônio e íons K" fluem para fora do neurônio.
O receptor de NMDA é ativado pela lígação de glutamato e NMDA. A ativação do receptor de NMDA resulta na abertura de canal de íons Iocalizados na membrana plasmátíca do neurônio. No entanto, esses canais são bl-oqueados por íons Mg'". A ativação do receptor de AMPA resulta na exp'ulsão de íons de Mg2' do canal de íons para a sinapse. Quando o canal de íons se abre, e os íons Mg'" evacuam os canais de íons, íons Na" e Ca'" fluem para o interior do neurônio, e ions K' tluem para fora do neurônio.
A excitotoxicidade ocorre quando o receptor de NMDA e receptor de AMPA são superativados pela ligação de quantidades excessivas de ligantes, por exemplo, quantidades anormais de glutamato. A super-atívação desses
2.5 receptores causa excessiva abertura dos canaís de íons sob seu controle. Isso permite que níveis anormalmente altos de Na" e ca2" entrem no neurônio. O influxo desses níveis de Na" e Ca2" no neurônio faz o neurônio se excitar mais freqjüentemente, resultando em um rápido acúmulo de radicais livres e compostos inflamatórios na célula. Os radicais
" Iivres eventualmente danificam a mitocôndria, esgotando os '. . estoques de energia das células. Além disso, os níveis em > - excesso de íons Na" e Cá'" ativam níveis em excessQ de enzimas que incl-uem, sem Iimitação, fosfolipases, 5 endonucleases e proteases. A super-ativação dessas enzimas resulta em dano ao citoesqueleto, membrana plasmática, mitocôndria, e DNA do neurônio sensorial.
Hydrops Endolinfátieos Hydrops Endolinfáticos referem-se a um aumento na IQ pressão hidráulica no sisterna endolinfático do ouvido interno. A endolinfa e a perilínfa são separadas por finas membranas que contêm múltiplos nervos. A flutuação na pressão estressa as membranas e os nervos que elas abrigam.
Se a pressão é grande o suficiente, pode-se formar 15 rompimento nas membranas. Isso resulta em uma mistura dos fluidos que pode levar a um bloqueio de despolarização e perda transitória da função. Alterações na taxa de excitação do nervo vestibular freqüentemente levam a vertigem. Além disso, o órgão de Corti também pode ser 20 afetado. Distorções da menibrana basila-r e das células ciliadas internas e externas podem levar à perda de audíção e/ou zumbido.
As causas incluem distúrbios metab6licos, desequilíbrios hormonais, doença autoimune, e infecções 25 virais, bacterianas, ou fúngicas. Os sintomas incluem perda de audição, vertigern, zumbido e pelnitude auricular.
Nistagmo também pade estar presente. O tratamento inclui a administração sistêmica de benzodiazepina, diuréticos (para díminuir a pressão do flui-do), corticoesteróides, e/ou 30 agentes antibacterianos, antivirais ou antifúngicos.
" Distúrbios hereditários Dístúrbios heredítários que incluern deformidade do - ouvido de Scheibe, Mondini-Michelle, Waardenburg, Michel . Alexander, hipertelorisrno, síndromes de jervell-Lange 5 Nielson, Refsum e Usher, são encQntrados em aproximadamente 20% de pacientes com perda de audição sensorineural repentina. As malformações congênitas do ouvido podem resultar de defeitos no desenvolvirnento do labirinto membranoso, o labirinto ósseo, ou arnbos. junto com profunda perda de audição e anormalidades da função vestibular, as d.eformidades hereditárias também podem ser associadas a outras disfunções, que incluem desenvolvimento de meningite recorrente, vazamentos de líquido cefalorraquidiano (CSF), bem como fístulas perilinfáticas. O tratamento de infecções crônicas são necessários em pacientes com distúrbio hereditário. Distúrbios inf1amatórios do ouvido médio A otite média (OM), que inclui otite média aguda (AGM), otite média com efusão (OME) e otite mêdia crônica como exemplos, é uma condição que afeta tanto adultos quanto crianças. A suscetibilidade da OM é multifatorial e complexa, incluindo fatores ambientais, microbianos e do hospedeiro. A infecção bacteriana responde por uma grande percentagem de casos de OM, com mais de 40% de casos atribuídos à infecção iStreptocaccus pneumoniae. No entanto, causas cirais, bem como outros agentes microbianos, tambêm podem responder pelas condições de OM.
A despeito do agente causador, aumentos na produção de citocina, incluindo interleucinas e 'TNF, foram observados no meio efluente de indivíduos eom OM. IL-1É3, 1L-6 e TNF-a
" são citocinas de fase aguda que promoveui resposta ., inflamatória aguda após infecção com vírus e bactérias. -Estudos genéticos sustentam essa ligação entre citocinas e " OM por demonstração da correlação na ocorrência de TNF-O 5 SNP (polimorfismos de nucleotídeo único) e uma suscetibilidade aumentada por OM em pacientes pediátricos que sofrern de AOM e com uma necessidade subseqüente por colocaçãQ de tubos de timpanostomia (Patel. e cols.
Pediatrics (2006) 118:2.273-2.279). Em modelos animais de lÒ OM induzida com inoculações de pneumococci, os níveis de TNF-cX e interleucinas aumentam na fase de desenvolvímento precoce de uma OM, com os níveís de TNT-CL aumentando estavelmente 72 horas apõs a inoculação. Além disso, níveis maiores de TNF-OC foram associados a uma história de múltiplas colocações de tubo de timpanostomia, índícando um papel para TNF-a em casos de OM crônica. Finalmente, a injeção direta de TNF-a e interleucinas mostrou induzir inflamação do ouvido médio em um modelo de porquinho-da- índia. Esses estudos sustentam o papel que as cítocinas podem ter na origem e manutenção de OM no ouvido médio.
Como a OM pode ser causada por um vírus, bactéria ou ambos, é freqüentemente difícil identificar a causa exata e assim c) tratamento mais adequado- As opções de tratamento de OM no ouvido médio incluem tratamento com antibióticos, como amoxicilina, clavulanato ácido, trimetoprimsulfametoxazol-, cefuroxima, claritrornicína e azitrornicina e outras cefalosporinas, macrolídeos, penicilinas ou sulfonamidas. A intervenção cirúrgica é também disponível, incluindo uma miríngotornia, uma operação para inserir uin tubo de timpanostomia através da membrana
" timpânica e no ouvido médio do paciente para drenar o - . fluido e equilibrar a pressão entre o ouvído externo e -médio. Antipiréticos e analgésicos, que incluem benzocaína, ibuprofeno e acetaminofen, também podem ser prescritos para 5 tratar efeitos de febre ou dor. Pré-tratamento com inibidores de TNF-Ct em modelos animais experimentaís de OM induzida por lipopolissacarídeo (LPS) mostrou suprimir o desenvolvimento de OM, sugerindo um papel no tratamento de om ou ome. Em adição, o tratamento de tais condições inclui o uso de inibidores de TNF-O em combinação com outros mediadores da respo.Qta inflamatória, que incluem antagonístas de fator de ativação de plaquetas, inibidores da sintase de óxido nítrico e antagonistas da histamina.
Como acima discutido, metotrexato, ciclofosfamida e talidomida são todos agentes citotóxicos de molécula pequena que são sistemicamente administrados para tratar AIED. Portanto, os compostos são úteis nas composições e formulações aqui reveladas para o tratamento de distúrbios inflamatórios do ouvido médio, incluindo OM, por ter um efeíto direto anti-inflarnatórío, particularmente por interferência com a atividade de TNF. Em outras modalidades, os metabólitos, sais, polimorfos, prõ- fármacos, análogos, e derívados de metotrexato, ciclofosfamida, e talídomida que retêm a capacidade dos agentes citotóxicos parentes para tratar distúrbios inflamatórios do ouvido médio, incluindo OM, são úteis nas formulações aqui reveladas para o tratamento de distúrbios inflamatórios do ouvido médio, incluindo OM. Em certas modalidades, os metabõlitos preferidos de ciclofosfamida para incorporação nas composições e formulações aqui
. reveladas incluem 4-hidroxicielofosfamída, aldofosfamida, fosforamida mostarda, ou combinações destes.
Em adição, outros distúrbios otológicos têm aspectos de resposta inflamatória ou são tangencialmente 5" relacionados a condíções autoimunes, que íncluern doença de Ménière e perda de audição não sübita ou perda de audição induzida por ruído. Esses distúrbios são também explicitamente contemplados como se beneficiando das Eormulações de agente citotóxico aqui reveladas, e, portanto, estão dentro do escopo das modalidades reveladas.
Distúrbios in£1amatõrios do ouvído externo A otite externa (OE), também referida como ouvido de nadador, é uma inflamação e/ou infecção do ouvído externo.
A OE é freqüentemente causada pQr bactêrias no ouvido externo, que estabelecem infecção após dano à pele do canal auditivo. Os patógenos bacterianos prirnários que causam OE são Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, mas a condição é associada à presença de várias outras cepas de bactérias gram positivas e negativas. A OE é também algumas vezes causada por infecção fúngica no ouvido externo, incluindo Candicia albicans e Aspergillus. Os sintomas de OE incluem otalgia, edema e otorréia. Se a condíção progride significativamente, a OE pode causar perda de audição condutiva temporária como um resultado do edema e descarga.
O tratamento de OE envolve a eliminação do patógeno do canal auditivo e redução da inflamação, que é comumente realizada pela administração de combinações de agentes antimicrobianos, por exemplo, agentes antibacterianos e antifüngicos, com agentes anti-inflamatõrios, por exemplo,
. esteróides. Os agentes antibacterianos típicos para o
M tratamento de OE incluem aminoglicosídeos (por exemplo, .
. neomícína, gentarncicina e tobramícina), polimixinas (por exemplo, polimixina B), fluorquinolona (por exemplo, 5" ofloxacína e ciprofloxacina), cefalosporinas (por exemplo, cefuroxima, ceflacor, cefprozil, loracarbef, cefindir, cefixima, cefpodoxima proxetil, cefibuten e ceftriaxona), penicilinas (por exemplo, amoxicilina, amoxicilina- clavulanato, e penicilinas penicilinase-resistentes), e 10 combinações destes. Os agentes antifúngicos típicos para o tratamento de OE incluem clotrimazole, tiuierasol, M-cresil acetato, tolnaftato, itraconazol, e combinações destes. Ácido acétíco é tambérri administrado ao ouvido, isoladamente e em combinação com outros agentes, para tratar infecções i5 bacterianas e Eúngicas. As gotas auriculares são freqüentemente usadas como o veículo para administração dos agentes ativos. No caso ern que o edema do ouvido progride substancialmente e as gotas auriculares não penetram significativamente no canal auditivo, um fio pode ser 20 inserido no canal auditivo para facilitar a penetração das soluções de tratamento. Os antibióticos oraís são tambêm administrados no caso de ederna extenso de tecido mole que se estende à face e pescoço. Quando a dor da OE é extremamente severa de rriodo que ela interfere com a 25 atividade normal, por exemplo, sono, analgésicos corno analgésicos tópicos ou narcóticos orais são dadQs até que a inflamação e a infecção subjacentes sejam aliviadas.
Particularmente, alguns tipos de gotas auriculares tópicas, corno gotas auriculares que contêm neomí-cína, são 30 seguros e eficazes para uso no canal auditivo, uia's podeui
" ser irrítantes e até mesmo ototóxicos ao ouvido médio, -. estimulando preocupações de que tais preparações tópícas - não devam ser usadas a menos que a membrana timpânica esteja intacta. A utilização das formulações aqui reveladas ^ 5 para o tratamento de OE peruiite o uso de agentes ativos que são potencialrnente danosos ao ouvido médio, inesmo quando a membrana timpânica não está intacta. Especificamente, as formulações de Iiberação controlada aqui reveladas podem ser aplicadas localrriente no ouvido externo com melhor tempo de retenção, assim eliminando preocupações de que os agentes ativos vazarão do canal auditivo para o ouvido médio. Além disso, otoprotetores podem ser adicionados quando os agentes ototóxicos, como neomicina, são usados.
O tratamento de OE severa com as composições aqui reveladas, particularmente formulações altamente viscosas e/ou mucoadesivas, tarnbêm mostra a necessidade pelo uso estendído de um fío aurícular. Especifícamente, as composíções aqui reveladas têm tempo de retenção aumentado no canal auditivo como um resultado da tecnologia da formulação, assim eliminando a necessidade por um dispositivo para manter sua presença no ouvido externo. As formulações podem ser aplicadas no ouvido externo com uma agulha ou urri conta-gotas, e os agentes ativos podem ser utantidos no local da inflamação sem a ajuda de um fio auricular.
Em algumas modalidades, o tratamento de OE com formulações antimicrobianas aqui reveladas engloba o tratamento de miringite granular, uma forma específica de OE caracterizada por inflamação crônica da pars tensa da merribrana tímpâníca. O epitêlio externo e camadas fi.brosas
" subjacentes da membrana tímpânica são substituídos por um -, tecido de granulação proliferante. O sintoma predomínante é -otorréia de rnal cheiro. Várias bactérias e fungos causam a condição, incluindo espécies de Proteus e pseudomonas.
5 Portanto, as formulações de agente antimicrobiano aqui reveladas que compreendem agentes antibacterianos ou antífúngicos são úteís para o tratauiento de rniringite granular.
Em algumas modalidades, o tratamento de OE com formulações antimicrobianas aqui reveladas engloba o tratamento de otite externa estenosante crônica. A otite externa estenosante crônica é caracterizada por infecções repetidas, tipicamente causadas por bactérias ou fungos. Os sintomas primários são prurido no canal auditivo, otorréia, e ederria crônico. As formulações de agente antimicrobiano aqui reveladas que compreendem agentes antibacterianos ou antifúngicos são úteis para o tratamento de otite externa estenosante crônica.
Em algumas modalidades, o tratamento de OE com formulações antimicrobianas aqui reveladas engloba o tratamento de otite externa maligna ou negrotizante, uma infecção que envolve os ossos temporal e adjacentes. A otite externa maligna é tipicamente uma complicação da otite externa. Ela ocorre primaríamente em pessoas com imunidade cornprometida, especialmente eni pessoas idosas com diabetes mellitus. A otite externa maligna é freqüentemente causada pela bactéría Pseudo-nonas aeruginosa. O tratamento típicamente envo1"ve a correção de imunossupressão quando possível, junto com terapia antíbacteriana e analgésicos.
Portanto, as formulações de agente antímicrobiano aqui
" reveladas são úteis para o tratamento de otite externa - . maligna ou necrotizante.
A otite média (OM), que inclui otite média aguda (AOM), otite mêdia crônica, otite média com efusão (OME), 5 otite média secretora e otite média secretora crônica como exemplos, é uma condição que aflige tanto adultos quanto crianças. A suscetibilidade da OM é multifatorial e complexa, incluindo fatores ambientais, microbianos e do hospedeiro. A infecção bacteriana respode por uma grande percentagem de casos de OM, com mais de 40% dos casos atribuídos a infecção por Streptococcus pneumoniae. No entanto, vírus, bem eomo outros micróbios, também podem responder pelas condições de OM.
Como a OM pode ser causada por um vírus, bactéria ou ambos, é freqüentemente dífícil identificar a eausa exata e assim o tratamento maís adequado. As opções de tratamento para OM incluem antibiõticos, como penícilínas (por exemplo, amoxicilína, amoxicilina-clavulanato), clavulanato ácido, trimetoprimsulfametoxazol, cefalosporinas (por exernplo, cefuroxima, ceflacor, cefprozii, Ioracarbef, cefindir, cefixíma, cefpodoxima proxetil, cefibuten, e cefiriaxona), macrolídeos e azalidas (por exemplo, ertrornicína, claritromicina e azitromicina), sulfonamidas, e combinações destes. A intervenção cirúrgica é algo também disponível, incluindo miringotomia, uma operação para inserir um tubo de timpanostomia através da membrana tirripânica e íiq ouvido médio do paciente para drenar o fluido e equilibrar a pressão entre o ouvido médio e externo. Antipíréticos e analgésicos, íncluindo benzocaína, ibuprofeno e acetaminofen, também podem ser prescritos para
" tratar febre ou dor.
A despeito do agente causador, aumentos na produção de -citocina, incluindo interleucinas e TNF, foram observados no meio efluente de indivíduos que sofrern de om. il-1p, 5 il-6 e TNF-a são citocinas de fase aguda que promovem resposta infl-amatória aguda após infecção com vírus e bactérias. Além disso, níveis maiores de TNF-Cx. foram associados a uma história de múlti-plas colocações de tubo de tirnpanostomia, indicando um papel para TNF-ol em casos de OM crônica. Finalmente, a ínjeção direta de TNF-a e interleucinas mostrou induzir inflamação do ouvido médio em um modelo de porquinho-da-índia. Esses estudos sustentam o papel que as citocinas podem ter na orígem e manutenção de OM no ouvido médio. Assim, q tratamento de OM inclui o uso de agentes antimicrobianos junto com agentes anti- inflamatórios para eliminar o patógeno e tratar qs sintomas de inflamação. Tais tratamentos incluem o uso de esteróides, inibidores de TNF-cL, antagonistas de fator de ativação de plaquetas, inibidores de síntase de óxido nítrico, antagonistas de histamina, e combinações destes junto com as formulações antimicrobianas aqui reveladas.
A mastoidite é uma infecção do processo mastoide, que é urna porção do ossq temporal por trás da orelha. Ela é tipicamente causada por otite mêdia aguda não tratada. As mastoidites são agudas ou crônicas. Os sintomas incluem dor, edema e maciez na região mastoide, bem como otalgia, eritema e otorréia. A mastoidite tipicamente ocorre como disseminação bacteriana do ouvido médio para as células mastõides, em que a inflamação causa danos às estruturas ósseas. Os patõgenos bacterianos mais comuns são
" Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, - . Staphylococcus aureus, e bacilos gram-negativos. Portanto, -as formulações de agente antímicrobiano aqjui reveladas que compreendem agentes antibacterianos eficazes contra as 5 bactêrias são úteis para o tratamento de mastoidite, incluindo mastoidite aguda e mastoidite crônica.
Miringite bolhosa é uma infecção da membrana timpâníca, causada por várias bactérias e vírus, que incluem bactéri.as Mycoplasma. A infecção leva à inflamação da membrana timpânica e canal próximo, e causa a formação de bolhas no tímpano. O sintoma primário de Míringite bolhosa é dor, que é aliviada através da adrninistração de analgésícos. As formulações antimicrobianas aqui reveladas que cornpreendem agentes antibacterianos e antívirais são úteis para q tratamento de miringite bolhosa.
Catarro da trompa de Eustáquio, ou salpingite Eustaquiana, é causado por inflamação e edema das trompas de Eustáquio, resultando em produção de catarro. Portanto, as formulações antímicrobianas aqui reveladas são úteis para o tratamento de salpingite Eustaquiana.
Labirintite, por exemplo, labirintite serosa, é uma inflamação do ouvido interno que envolve um ou mais labirintos que abrigam cj sistema vestibular. O síntorna primário é vertigem, mas a condição é também caracterizada por perda de audição, zumbido e nistagmo. A labirintite pode ser aguda, perdurar por uma a seis semanas e ser acompanhada por vertigem e vômitos severos, ou crônica, co'm sintomas que duram por meses ou mesmo anos. A labirintite é tipicamente causada por infecção víral ou bacteriana.
3çl Portanto, as formulações antimicrobianas aqui reveladas que
- compreendem agentes antibacterianos e aritivirais são úteis . para o tratamento de labirintite. Neurite do nervo facial é uma forma de neurite, uma . " inflamação do sistema nervoso períférico, que afeta o nervo 5 " facial. Os sintomas primários da condição são uma sensação de formigamento e de queimação, e dores lancinantes nos nervos afetados. Em casos severos, há entorpecimento, perda de sensação, e paralísía ãos músculos prõximos. A condição ê tipicamente causada por infecção viral com herpes zoster ou herpes simples, mas também Eoi associada a infecção bacteriana, por exemplo, lepra. Portanto, as formulações antimicrobianas aqui revelada-s que compreendem agentes antibacterianos e antivirais são úteis para o tratamento de neurite do nervo facial.
Em algumas modalidades, as form'ulações antimicrobianas aqui reveladas são também úteís para o tratamento de osteorradionecrose do osso temporal.
Cinetoge Cinetose, também conhecida como enjôo de viagem, é uma condição em que há uma desconexão entre o movimento percebido visualmente e a sensação de movimento pelo sistema vestibular. Vertigem, fadiga e náusea são os sintomas mais comuns de cinetose. Dímenidrinato, cinarizina e meclizina são todos tratamentos sistêmicos para cinetose.
Adicionalmente, as benzodiazepinas e anti-histaminas demonstraram eficácia no tratamento de cinetose.
Labirintite A Labirintite é uma inflamaçã.o dos Iabirintos do ouvido que contêm o sistema vestibular do ouvído interno.
As causas inclueuí infecções bacterianas, vírais e fúngicas.
' Ela também pode ser causada por um dano à cabeça ou ·. alergias. Os sintomas de labirintite incluem díficuldade de - uianter o equilíbrio, tontura, vertigem, zumbido e perda de audição. A recuperação pode demorar de uma a seis semanas; 5 no entanto, os sintomas crônícos são presentes por anos.
Há vários tratamentos para labirintite.
proclorperazina é freqüentemente prescrita como um antieméticcj. Inibidores da recaptação de serotonina mostraram estimular novo crescimento neural no ouvido interno. Adicionalmente, o tratamento corrt antibióticos é prescrito se a causa for uma infecção bacteriana, e tratamento com carticoesteróides e antivirais é recomendadós se a condição for causada por uma infecção viral.
Mal do desembarque O mal do desembarque ê uma condição que ocorre comumente subseqüente a um evento de movi-rnento sustentado, por exemplo, um cruzeiro, viagem de carro ou viagem de avião. Ela é caracterizada por uma sensação persistente de movimento, dificuldade em manter o eguilíbrio, fadiga e disfunção cognitiva. Os sintomas também podem incluír tontura, dores de cabeça, hiperacusia e/ou zuuibido. Os sintornas freqüenternente duram mais de um mês. O tratamento inclui benzodiazepinas, diurêticos, bloqueadores do canal de sódío e antidepressivos tricíclicos.
Síndrome de compressão microvascular A síndrome de compressão microvascular (MCS), também chamada "compressão microvascular" ou "compressão neurovascular", é um distúrbío caracterizado por vertigem e zurnbido. Ela é causada pela irritação do nervo craniano VII
" por um vaso sangüíneo. Outros sintomas encontrados nos · . indivíduos com MCS incluem, sem l-imitação, intolerância ao -movimento severa, e neurálgicos como "quick spins". A MCS é tratada com carbamazepina, TRILEPTAL® e baclo£en. Ela 5 tambêm pode ser tratada cirurgicamente.
Outras ínfecções mícrobiana8 que cau8aIrl distiirbíos coc1eovestibu1are8 Outras infecções microbianas são conhecidas por causar distúrbios cocleovestibulares, que incluem perda de audição. Tais infecções incluem rúbéola, citomegalovírus, mononucleose, varicela zoster (catapora), pneumonia, espécies Borrelia de bactérias (doença de Lyme), e certas infecções fúngicas. Portanto, as formulações de liberação controlada de agente antimicrobiano aqjui reveladas são também usadas para tratamento local-izado dessas infecções no ouvido.
Di8türbios QtQlôgicQs causados por radicais livres Os radicais livres são ãtomos, moléculas ou íons altamente reatívos cuja reatívidade resulta da presença de elétrons não pareados. As espécies de oxigênio reativo ("ROS") se formauí como um resultado de redução seqüencial do oxigênio molecular. Exemp1os de espécies de oxigênío reativo de interesse ("ROS") incluem, sern limitação, superóxido, peróxido de hidrogênio e radicais hídroxil. ROS são naturalmente produzidos como um subproduto da produção de ATP. ROS também podem resultar do uso de cisplatina, e aminoglicosídeos. Além disso, estresse aos estereocílios causado por trauma acústico resulta na produção de ROS pelas células ciliadas auriculares.
ROS pode danificar as células diretamente por dano ao
" DNA nuclear e DNA mitocondrial. O dano ao primeiro pode - . Ievar a mutações que prejudicam a função das células -auditivas e/ou apoptose. O dano ao últirno freqüentemente . resulta em produção de energia diminuída e produção de ROS 5 aumentada, ambas podendo levar ao funcionamento celular prejudicado ou apoptose. Além disso, ROS também pode danificar ou matar células por oxídação dos ácidos graxos polidessaturados que compreendem lipídeos, oxidação de aminoácidos que compreendem proteínas, e oxidação de cofatores necessãrios para a atividade das enzimas.
Antioxidantes podem melhorar o dano causado por ROS por prevenção da sua formação, ou lirripando o ROS antes que ele danifique a célula.
O dano à mitocôndria por ROS é freqüentemente observado na perda de audição, especialmente perda de audição devido ao envelhecimento. A perda de ATP estã correlacionada a uma perda no funcionamento neural no ouvido interno, Ela tarnbém pode levar a alterações fisíolõgicas no ouvido interno. Além disso, o dano à mitocôndria freqüentemente resulta etn uma taxa aumentada de degradação celular e apoptose das células do ouvído interno. As células da estria vascular são as mais metabolicamente ativas devido aos vastos requisitos de energia necessários para manter o equilíbrio iônico de fluidos no ouvido interno. Assim, as células das estria vascular são mais freqüentemente danificadas ou mortas devido ao dano da mitocôndria.
Otosclerose A otosclerose é um crescimento anormal de osso no ouvido médio, que impede que as estruturas nçj ouvido façam
" a transdução da vibração, o que causa perda de audição. a -. otosclerose comumente afeta os ossícul-os, em particular o - estríbo, que descansa na entrada para a cócIea na janela . oval. O crescirnento anormal õsseo fíxa o estribo na janela '5 oval, impedindo que as ondas de som viajem para a cócLea. A otosclerose pode causar a perda de audição sensorineural repentina, ou seja, fibras riervosas ou células cíliadas auditivas danificadas, ou perda de audição condutiva.
O tratamento de otosclerose pode incluír cirurgia para 10 remover o estribo fixado, chamada estapedectomia. O tratamento coni flúor também pode ser usado, o que não reverterá a perda de audição, mas pode retardar o desenvolvimento de otosclerose.
Ototoxicidade 15 Ototoxicidade refere-se à perda de audição causada por uma toxína. A perda de audição e devida ao trauma às células ciliadas aurículares, à cóclea e/ou ao nervo craniano VII. Múltiplos fármacos são conhecidos por serem ototóxicos. FreqÜentemente, a ototoxicidade é dose- 20 dependente. Ela é permanente ou reversível após a retirada do fármaco.
Os fárrnacos ototóxicos conhecidos incluern, sem limitação, a classe de aminoglicosídeo de antibiõticos (por exemplo gentamicina e amicacina), alguns membros da classe 25 macrolídeo de antibióticos (por exemplo, eritromicina), alguns membros da classe glicopeptpideo de antibi6ticos (por exemplo, vancomícina), ácido sa1icí1ico, nicotina, alguns agentes quimioterapêuticos (por exemplo, actinomicina bleomicina, cisplatina, carboplatina e 30 vincristina), e alguns membros da família de diuréticos de
' alça de fárrnacos (por exemplo, furosemida).
A cisplatia e a classe de aminog1icosídeos de . -antíbiõticos induzern a produção de espêcies de oxigênio reativo (ROS). ROS pode danificar as células diretarnente 5 por dano ao DNA, polipeptídeos e/ou lipídeos. Antioxidantes evitam o. dano de ROS ao evitar sua formação ou limpando radícaís lívres antes que eles possam danificar a célula.
Tanto a cisplatina quando a classe de arninoglicosídeos de antibiõticos também danificam o ouvido por ligação de melanina na estria vascular do ouvido interno. O Ácído salícílico é cIassificado como ototóxico uma vez que ele inibe a função do poIipeptídeo prestina. A prestina medeia a motilidade das células ciliadas auriculares externas por controle da troca de cIoreto e carbonato através da membrana pIasmática das células ciliadas auriculares externas. Ela é encontrada apenas nas células ciliadas auriculares externas, não nas células ciliadas auriculares internas. Portanto, é aqui revelado o uso de composições auriculares de liberação controlada que compreendem antioxidantes para prevenir, melhorar ou diminuir os efeitos ototóxicos da quimíoterapia, incluindo, sem limitação, tratamento com administração de cisplatina, aminoglicosídeo ou ácido salicílíco, ou outros agentes ototóxicos.
Vertigem po8tura1 A vertigem postural, conhecida como vertigem posicional, é caracterizada por vertigem súbita violenta que é despertada por certas posições da cabeça. Essa condição é causada por canais semicirculares danificados causados por dano físico ao ouvido interno, otite média,
, por cirurgia ou bloqueio da artéria para o ouvído interno. A instalação de vertigem em pacientes com vertigem .
W _ postural comumente se desenvolve quando a pessoa deita sobre um ouvido óu inclina a cabeça para olhar para cima. A 5" vertigem é acompanhada por nistagmo. Em casos severos de vertigern postural, o nervo vestibular ê afastado para o canal semicircular afetado. O tratamento de da vertigem é freqüentemente idêntico ao da doença de Ménière, e pode incluir meclizina, lorazepam, proclorperazina ou 10 escopolamína. Fluídos e eletrõlitos também podem ser admínistrados por via intravenosa se os vômitos forem severos. Presbiacusia (Perda de audição relacionada ã idade) A presbiacusia (ou presbiacusia ou perda de audição 15 relacionada à idade (ARHL)) é a perda progressiva bilateral da audição que resulta de envelhecímento. A rnaior parte da perda de audição ocorre em freqüências rnaiores (ou seja, freqüências acima de 15 ou 16 Hz), q que torna difícil escutar uma voz feminina (em oposição à voz masculina), e 20 uma incapacídade de diferenciar entre sons agudos (como "s" e "th"). É difícil filtrar os ruídos de fundo. O distürbio é mais Ereqüentemente tratado pela implantação de urn auxiliar de audição e/ou a administração de agentes farmacêuticos que evitam a produção de ROS.
25 O distúrbio é causado por alterações na fisiologia do ouvido interno, ouvido médio, e/ou o nervo VII. As alterações no ouvido interno que resultam em presbiacusia incluem atrofia epitelial com perda de células ciliadas auriculares e/ou estereocilia, atrofia de células nervosas, 30 atrofia da estria vascular, e o espessamento/enrijecimento
- da membrana basilar. Alterações adicionais que podem . contribuir para a presbiacusia incluem o acúmulo de . defeitos na membrana timpânica e nos ossículos. As alterações que levam à presbiacusia podem ocorrer 4 5 devido ao acúmulo de mutações no DNA, e rnutações no DNA mitocondrial; no entanto, as alterações são exacerbadas por exposição a ruídos altos, exposição a agentes otcjtóxicos, infecções, e/ou a diminuição do fluxo de sangue para o ouvido. O ultimo é atribuível a aterosclerose, diabetes, 10 hipertensão e tabagismo.
A presbiacusía, ou perda de auCíiçãQ relacionada à idade, ocorre como parte do envelhecimento normal, e ocorre corno um resultado de degeneração das células receptoras no õrgão espiral de Corti no ouvido interno. Outras causas 15 também podeni ser atribuídas a uma diminuição no número de fibras nervosas no nervo vestibulococlear, bem como uma perda da flexibilidade da rneubrana basilar na cóclea. Não hã cura conhecida atualmente para dano à audição permanente como um resultado de presbiacusia ou ruído excessivo, 20 embora tenham sido propostos regimes de tratarnento que incluem tratamento com antioxidantes como âcido alfa lipoico (Seidrnan e cols., Am. J. Otol, (2000) 21:161-167).
Síndrome de Ramsay Hunt (Infecção por Herpes Zo8ter) A síndrome de Ramsay Hunt é causada por uma infecção 25 com herpes zoster do nervo auditivo. A infecção pode causar dor de ouvido severa, perda de audição, vertigem, bem como bolhas no ouvido externo, no canal auditivo, bem como na pele da face ou pescoço supridos pelos nervos. Os músculos faciais também podem se tornar paralisados se os nervos 30 faciais forem compressos pelo edema. A perda de audição ê
"'temporária ou permanente, com sintomas de vertigem - comumente durando de vários dias a semanas.
· O tratamento de síndrome de Ramsay Hunt inclui a adrninistração de agentes antivirais, íncluindo aciclovir. @ 5 Outros agentes antivirais incluem famciclovir e valaciclovir. Cotnbinação de terapia antiviral e corticosteróíde também pode ser empregada para melhorar a infecção por herpes zoster. Analgésicos ou narcóticos .também podem ser administrados para aliviar a dor, e diazempam ou outros agentes do sistema nervoso central para suprimir a vertigem. Capsaicina, emplastros de lidocaína e bl-oqueadores nervosos também podem ser usados. A cirurgia tambêm pode ser realizada em nervos faciais compressos para aliviar a paralisia facial.
Vestibulopatia recorrente Vestibulopatia recorrente ê uma condição em que o indíxríduo experimenta múltíplos episódios de vertigern severa. Os episódios de vertigem severa podem durar por minutos ou horas. Diferente da doença de Ménière, ela não é acompanhada por perda de audição. Em alguns casos, ela pode se desenvolver em doença de Meniere ou Vertigem Posicional Paroxística Benigna. O tratamento é símilar àquele da doença de Ménière.
Infecção por sí£ili8 A infecção por sífilis tambêm pode levar à perda de audição pré-natal congêníta, que afeta aproximadamente 11,2 por 100.000 namcimentos vivos nos Estaãos Unidos, bem como perda de audição súbita em adultos. A sífilis é urna doença venérea, causada pela espiroqueta Treponema pallidum, que em seus estágios secundários e terciários pode resultar em
" distúrbios auditivos e vestibulares por labirintíte · , membra-nosa, e secundariamente inclui meningite.
· Tanto a sífilis adquirida quanto a congênita podem causar distúrbios otológicos. Os sintomas de distúrbíos 5 cocleovestibul-ares qjue resultam de sífilis são Ereqüentemente similares àqueles de outros distúrbíos otológicos, corno AIED e doença de Ménière, e incluem zunibido, surdez, vertigem, indisposição, dor de garganta, dores de cabeça, e erupções cutâneas. A infecção por sífilis pode levar à perda de audição pré-natal congênita, que afeta aproximadamente 11,2 por 100.000 nascimentos vivos nos Estados Unidos, bem corno perda de audição súbita em adultos.
Tratamento corn esterõides e antibiõticos, que incluem penicilinas (por exemplo, penicilina G benzatina (BICILLIN W®), são eficazes na erradicação da espiroqueta.
Entretanto, os Treponemas podem permanecer na endolinfa coclear e vestibular mesmo depois da erradicação de outros Iocais no corpo. Portanto, tratamento sde longa duração com penicilinas são garantia de atíngír completa erradicação da espiroqueta da endolinfa.
O tratamento de otossífilis (sífilis que apresenta sintomas auriculares) tipicarnente inclui uma combinação de esteróides (por exemplo, prednisílona) e agentes antíbacteríanos (por exemplo, penicilina benzatina G (BTCILLIN LA®), penicilina G procaína, doxiciclina, tetracielina, ceftriaxona, azitromicina). Taís tratamentos são eficazes na erradicação da espiroqueta. Entretanto, os Treponemas podem perrnanecer na endolinfa coclear e vestibular mesmo depois da erradicação de outros locais no
" corpo. Portanto, tratamento de longa duração com · . penicilinas são necessãrios para atingir completa erradicação da espiroqueta do fluido da endolinfa. Também, . no caso de sífilis severa ou avançada, urn fármaco 5 uricosúrico como probenecid é adrninistrado junto com q agente antibacteriano para aumentar sua eficácia.
Fraturas do ossq temporal O osso temporal, que contém parte do canal auditivo, o ouvido médio e o ouvido interno, é submetido a fraturas por golpes ao crânio ou outro ferimentos. O sangramento do ouvido ou contusão é sintomático de uma fratura do osso temporal, e pode necessitar de urna tomografia computadorizada (CT) para um diagnóstico preciso, As fraturas do osso temporal podem romper o tímpa.no, causar paralisia facial e perda de audição sensorineural repentina.
O tratamento das fraturas do osso temporal detectadas inclui um regime de antibiótico para evitar meningite, ou uma infecção do tecído cerebral. Em adição, cirurgias são realizadas para aliviar qualquer pressão subseqüente no nervo facial devido ao edema ou infecção- Doença articular temporomandibular Existe alguma evidência por uma relação entre a doença da articulação ternporomandibular (TMD) e distúrbios do ouvido interno. Estudos anatômicos demonstram o possível envolvimento do nervo trigêmeo, em que a inervaçãQ do trigêmeo do sistema vascular controla a função coclear e do Iabirinto vestibular (Vass e COIs. Neuroscience (1998) 84 559-567). Adicionalmente, projeções de fibras oftálmicas do gânglio de Gasser trigeminal para a cócIea através das
" artérias basilar e cerebelar anterior inferior podem ter um · , papel importante no tônus vascular em resposta -vasodilatadora rãpida aos estresses metabólieos, por exemplo, ruído intenso. As doenças e sintomas do ouvído 5 interno, como perda de audição repentina, vertigem e zumbido, podern se originar da redução do fluxo de sangue cocIear devido à presença de atividade anormal no gânglio trigeminal, por exemplo, de enxaqueca ou pelo efeito excitatório central originado ern dor crônica ou profunda produzida por TMD. De modo similar, outros pesquisadores constataram que o gânglio trigeminal também inerva o nücleo cocIear ventral e o complexo olivar superior, que pode interferir com as vias auditivas que Ievam ao córtex auditivo erri que os sinais constantes somáticos periféricos das inervações periféricas oftálmicas e mandibular trigeminal ocorrem em casos de TMD (Shore e cOIs. Comp. Neurology (2000) 10:271.- 285). Essas interações de sístema sornatossensório e auditivo por meio do sistema nervoso central podem explicar sintomas na ausência de doença no ouvido, nariz ou garganta existente.
Portanto, contrações musculares forçadas em TMD podem despertar modulações na função neurológica e auditiva e de equilíbrio. Por exemplo, as modulações auditivas e vestibulares podem ocorrer como um resultado de hipertonícidade e espasmo muscular, que por sua vez irritam os nervos e vascjs sanguíneos que afetam a função do ouvido interno por apreensão muscular. O alívio das contrações nervosas ou musculares afetadas pode agir para alivíar sintomas auditivos ou vestibulares. Medicações, que incluem
" barbitúricos ou diazepam, podem assim aliviar a disfunção -. auditiva ou vestibular em pacientes corn TMD. - Disfunção Utricular O utrículo é um dos dois otólitos encontrados no 5 labirinto vestibular. Ele é responsivo à gravidade e aceleração Iinear num plano horizontal. A disfunção utricular é um distúrbio causado por dano ao utrículo. Ele ê freqüentemente caracterizado pela percepção do indivíduo de inclinação ou desequilíbrio.
Vertigem A vertigem é descrita como uma sensação de rotação ou oscílação enquanto o corpo está estacionário. Há dois tipos de vertigem. A vertigem subjetiva é a falsa sensação de movimento do corpo. A vertigem objetiva é a percepção de que o ambiente circundante está em movimento. Ela é freqüentemente acompanhada por nãusea, vômitos e dificuldade na manutenção do equilíbrio.
Seui se prender a uma teoria em particular, supõe-se que a vertigem seja causada por um superacúmulo de fluido na endolinfa. Esse desequilíbrio de fluido resulta em pressão aumentada nas células do ouvido interno que leva à sensação de movimento. A causa mais comum de vertigem é vertigem posicional paroxístíca benigna, ou BPPV. Ela também pode ser ocasionada por dano à cabeça, ou uma alteração súbita da pressão sangüínea. Ela é um sintoma diagnóstico de vârias doenças que incluem síndrome de deiscência de canal superior.
Neuronite vestibular A neuronite vestibular, ou neuropatia vestibular, é urna disfunção aguda, sustentada do sisterna vestibular
'" perifêrico. Acredita-se que a neuronite vestibular é . . causada por um rompimento de entrada neuronal aferente de -um ou ambos os aparelhos vestibulares. As fontes desse rompimento inclueín ínfecção viral, e isquemia Iocalizada 5 aguda do nervo vestíbular e/ou labirínto. A neuronite vestibular é caracterizada por ataques repentinos de vertigem, que podem se apresentar como um ataque único de vertigem, uma série de ataques, ou uma condição persistente que diminui em algumas semanas. Os sintomas tipicamente incluem náusea, vômitos e infecções prévias do trato respíratório superior, eníbora não haja geralmente sintomas auditivos. O primeiro ataque de vertigem é comumente severo, levando a nistagmo, uma condição caracterizada por oscilação dos olhos involuntariamente na direção do lado afetado. Não ocorre comumente perda de audição.
Em alguns casos, a neuronite vestibular é causada por inflamação do nervo vestibular, o nervo que conecta o ouvido interno ao cérebro, e é provavelmente causada por infecção viral. O diagnóstico de neuronite vestibular comumente envolve testes para nistagmo com o uso de eletronístamografia, um método de registro eletrônico dos movimentos dci olho. A imagem por ressonância magnética também pode ser realizada para determinar se outras causas podem ter uui papel nos sintomas da vertigem.
'25 O tratarnento de neuronite vestibular tipicamente envolve o alívio dos sintomas da condição, primariamente vertigeut, até que a condição desapareça por sí. O tratamento de vertigem é freqüentemente idêntico ao da doença de Ménière, e pode íncluir meclizina, Iorazepam, proclorperazína ou escopolamina. Fluidos e eletrólitos
" também podem ser administrados por via intravenosa se os . võmitos forem severos. Corticoesteróides, como prednisilona, são também dados se a condição for detectada precocemente.
5 As composições aqui reveladas que compreendem um agente antivíral podem ser adminístradas para o tratamento de neuronite vestibular. Álérn dísso, as composições são administradas com outros agentes que são tipicamente usados para tratar os sintomas da condição, incluindo anticolinérgicos, anti-histamínicos, benzodiazepinas ou esteróides. O tratamento de vertigem é idêntico ao da doença de Ménière, e pode incluir meclizina, Iorazepam, proclorperazina ou escopolamina. Fluidos e eletrólitos tambêm podern ser administrados por via intravenosa se os vÔmitos forem severos.
O achado maís signifícativo quando do diagnóstico de neuronite vestibular é o nistagmo espontâneo, unidirecional, horizontal. Ele é freqüentemente acompanhado por nãusea, vômitos e vertigem. Ele ê, geralmente, não acompanhado por perda de audição ou outros sintomas auditivos.
Há vários tratamentos para neuronite vestibular.
ArItagonistas de receptor HI, corrio dimenidrinato, difenidramina, meclizina e prometazína, diminuem o estíinulo vestibular e deprimem a função do labirinto através de efeitos anticolinérgicos. As benzodiazepinas, como diazepam e lorazepam, são também usadas para inibir as respostas vestibulares devido a seus efeitos sobre o receptor de GABAA. Anticolinérgicos, por exemplo, escopolamina, sãcj também prescritos. Eles funcionam por supressão da condução
" nas vias cerebelares vestibulares. Finalmente, , corticoesteróides (ou seja, prednisona) são prescritos para melhorar a inflamação do nervo vestibular e aparelhos associados.
5 Vantagens de adIníni8tração auricular local Para superar os efeitos colaterais tóxicos da liberação sistêmica, são aqui revelados mêtodos e composições para liberação local de agentes terapêuticos às estruturas do ouvído médio e/ou ouvido interno. O acesso, por exemplo, ao aparelho vestibular e coclear, ocorrerá através do ouvido médio que inclui a membrana da janela redonda, a janela oval/platina do estribo, o ligamento anular e através da cápsula auricular/osso temporal.
Em adição, o tratamento Iocalizado do ouvido mêdio e/ou ouvido interno também gera o uso de agentes terapêuticos previamente indesejados, incluindo agentes cotti perfis fracos de PK, captação fraca, baixa liberação sistêmica e/ou toxícidade. Por causa do direcionamento localizado das formulações e composições de agente aurícular, bern corno a barreira sangüínea biológica presente no ouvido interno, os riscos de efeitos adversos serão reduzidos como um resultado de tratamento com agentes ativos auriculares previamente caracterizados como tóxicos ou ineficazes (por exemplo, agentes imunomoduladores como agentes anti-TNF). Portanto, é também contemplaâo no escopo das modalidades aqui descritas c) uso de agentes ativQs e/ou agentes que foram previamente rejeítados pelos profissionais pelos efeitos adversos ou ineficácia do agente auricular.
Ao direcionar especificamente as estruturas do ouvido
" mêdio ou ouvido interno, os efeítos coIaterais adversos como um resultado de tratamento sistêmico são evitados.
- Além dísso, ao fornecer uma formulação de agente auricular de liberação controlada (por exemplo, agente imunornodulador 5 ou formulação moduladora da pressão auricular) ou composição para tratar distúrbios otológicos, uma fonte constante, variável e/ou estendida de um agente auricular é fornecida ao indivíduo individual ou paciente que sofre de um distúrbio auricular, reduzindo ou eliminando a variabilidade do tratamento. Portanto, uma modalidade aqui revelada é para fornecer uma formulação que permita que pelo menos um agente terapêutico seja liberado em doses terapeuticamente eficazes ern taxas varíáveis ou constantes de modo a assegurar uma liberação contínua de pelo menos um agente. Em algumas modalidades, os agentes ativos auriculares aqui revelados são administrados como uma formulação ou composição de liberação irnediata. Etn outras modalidades, c)s agentes ativos auriculares são administrados como uma formulação de liberação controlada, liberados continuamente ou em uma maneira pulsátil, ou variantes de ambos. Ainda em outras modalidades, a formulação do agente ativo é administrada tanto corno uma formulação de liberação irnediata quanto de Iiberação controlada, liberada continuamente ou em uma maneira pulsátil, ou variantes de arríbas. A Iiberação é opcionalmente dependente de condições ambientais ou fisiológicas, por exemplo, o ambiente iônico externo (veja, por exemplo, sistema de liberação Oros®, johnson & johnson).
Tanbém é incluído nas modalidades aqui reveladas o uso
" de meio auricular adicional e/ou agentes de ouvido interno - . em combinação com as formulações e composições de agente -auri-cular aqui reveladas. Quando usado, tais agentes ajudam no tratamento de perda da audição ou equilíbrio ou 5 disfunção como um resultado de um distúrbio autoimune, que inclui vertigem, zumbido, perda de audição, distúrbios do equilíbrio, ínfecções, resposta inflamatória ou combinações destes. Portanto, os agentes que melhoram ou reduzem os efeitos de vertigem, zumbido, perda de audição, distúrbio IO do equilíbrios, infecções, resposta inf1amat6ria ou combinações destes são também contemplados para serem usados em combinação com os agentes auriculares aqui descritos que incluem esterõides, agentes antieméticos, agentes anestésicos locais, corticoesteróides, agentes quimioterapêuticos, incluindo citoxan, azatiaprina ou metotrexato; tratamento com colágeno, gama globulina, interferons, copaxona, agenees do sistema nervoso central, antibióticos, antagonistas de fator de ativação de plaquetas, inibidores de sintase de óxido nítrico e combinações destes.
Além disso, as composições ou formulações farmacêuticas compatíveis com o ouvido aqui incluídas também incluem veículos, adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica, e/ou tampões. Tais ve"cu1os, adjuvantes e outros excipíentes serão compatíveís com o ambíente no ouvido médio e/ou ouvido interno. Portanto, especificamente contemplados são os veículos, adjuvantes e excipientes que são desprovidos de ototoxicidade ou são minimamente ototóxicos para permitir um tratamento eficaz dos distúrbios otológicos aqui contemplados com efeitos - colateraís mínimos nas regiões ou áreas-alvo. Para prevenir a ototoxicidade, as composições ou formulações 5 farmacêuticas auriculares aqui reveladas são opcionalmente direcionadas a regiões distintas do ouvido mêdio e/ou ouvido interno, incluindo, sem limitação, a cavidade timpânica, Iabirintos ósseos vestibular e membranoso, labirintos ósseos coclear e membranoso, e outras estruturas anatômicas ou fisiológicas localizadas no auvido interno.
Tratamento São aqui fornecidas composições auricula-res adequadas para o tratamento de qualquer condição, doença ou distúrbio auricular (por exemplo, distúrbio do ouvido médio e/ou interno) aqui descritas, que compreendem a administração de uma formulação auricular aqui descríta a um indívíduo ou paciente eui necessidade destas. As formulações aqui descritas são adequadas para o tratamento de qualquer doença aqui descrita. Em alguns casos, o tratamento é tratamento de longa duração para doença crônica recorrente.
Em alguns casos, o tratamento é a adminístração profilática de urna formulação auricular aqui descrita para o tratamento de qualquer doença ou distúrbio auricular aqui descritos.
Em alguns casos, a administração profilática evita a ocorrência de doença em indivíduos suspeitos de terem uma doença ou ern indivíduos geneticamente predispostos a uma doença ou distúrbio auricular. Em alguns casos, o tratamento é terapia de manutenção preventiva. Em alguns casos, a terapia de wanutenção preyentiva evita a recorrêncjia da doença.
" Em alguns casos, por causa de sua compatibilidade - . auricular e esterílidade aumentada, as formulações aqui descritas são seguras para administração de longa duração.
As composições auriculares aqui descritas têm ototoxicídade 5 muito baixa e fornecem liberação sustentada estável de um agente terapêutico por um período de pelo menos uma semana, duas semanas, três semanas ou um mês.
São aqui fornecidas as composições e forrnulações de liberação controlada para tratar e/ou evitar doenças associadas ao ouvido, incluindo a cõclea, o ouviido médio e ouvído interno, incluíndo dístúrbio autoimune do ouvido interno (AIED, doença de Méniere (hidropisia endolinfática)), perda de auCíiçãQ induzida por ruído (NIHL), perda de audição sensorineural repentina (SNL), zumbido, otosclerose, di«túrbios do equilíbrío, vertigem e outros.
A etiologia de várias doenças ou distúrbios do ouvido consiste em uma síndrome de perda de audição progressiva, incluindo perda de audição induzida por ruído e perda de audição relacionada à idade, tontura, náusea, nistagmo, vertigem, zumbido, inflamação, edema, infecção e/ou congestão. Esses distúrbios podem ter quaisquer causas, como infecção, exposição a ruídos, ferimento, inflamação, tumores e/ou resposta adversa a fármacos ou outros agentes químicos. Várias causas de perda de audição e/ou equilíbrio são atribuídas à inflamação e/ou distúrbio autoímunes e/ou uma resposta inflamatõria mediada por citocina.
São aqui fornecidas ccmposições e formulações imunomoduladoras de liberação control-ada para tratar inflamação ou infecção do ouvído médio, incluindo otite
" média. Alguns produtos terapêuticos são disponíveis para o · , tratamento de AIED, incluindo agentes antí-TNF; no entanto, 'vias sistêmicas como vias oral, intravenosa ou - intramuscular são atualmente usadas para Iíberar esses 5 agentes terapêuticos.
São aqui fornecidas composições e formulações de modulação da pressão auricular de Iiberação controlada para tratar distúrbios da homeostasia do fluido do ouvído interno, incluindo doença de Ménière, hidropisía endolinfática, perda de audição progressiva, incluindo perda de audição induzida por ruído e perda de audição relacionada à idade, tontura, vertigem, zurribido e condições simi-lares.
Em algumas modalida.des, as coinposições aqui fornecidas são composições e formulações moduladoras do SNC para tratar zumbido, perda de audição progressiva, incluindo a perda de audição induzida por ruído e perda de audição relacíonada à idade, e distúrbios do equilíbrio. Os distúrbios do equilíbrio incluem vertígem de posições paroxísticas benignas, tontura, hidropisia endolinfática, cinetose, labirintite, Mal do desembarque, doença de Ménière, Síndrome de Ménière, miringite, otite média, síndrome de Ramsay Hunt, vestibulopatia recorrente, zumbido, vertigem, síndrome de compressão microvascular, disfunção utricular e neuronite vestibular. Uns poucos produtos terapêuticos são disponíveis para o tratamento de dístúrbío do equílíbrío, íncluindo moduladores do receptor de GABA.c, e anestésicos locais 1.
Em algumas modalidades, as composíções aqui Eornecídas são composições e formulações de agente citotóxico para o
" tratamento de doenças autoimunes do ouvido, que incluem · , doença autoimune do ouvido interno (AIED), Também são aqui fornecidas composições de agente citotóxico de liberação . controlada para o tratamento de distúrbios do ouvido médio, 5 que incluem otíte rriêdia. As composições aqui reveladas são também úteis para o tratamento de câncer, particularmente câncer do ouvido. Alguns produtos terapêuticos são dísponíveis para o tratamento de AIED, que incluem certos agentes citotáxicos. Particularmente, os agentes cítotóxicos metotrexato e ciclofosfamida foram testados e são usados para c) tratamento sistêínico de AIED. Também, a talidomida, embora não sendo atualmente administrada para o tratamento de AIED tem sido usada para tratar doença de Behcet, que é freqüentemente associada a AIED.
Em algumas rnodalidades, as composições aqui fornecidas coinpreendem moduladores de célula sensorial auricular para o tratamento ou melhoria ou redução da perda de audição que resulta de cílios destruídos, malfuncionais, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno. Alêm disso, são aqui reveladas composíções de modulação da célula sensorial auricular de liberação controlada e formulações para tratar ototoxicidade, excitotoxicidade, perda de audição sensorineural repentina, doença/Sindrome de Ménière, hidropisia endolinfática, Iabirintite, síndrome de Ramsay Hunt, neuronite vestibular e síndrome de compressão microvascular.
Em algumas modalidades, as composições aqui fornecidas são composições e formulações de agente antimicrobiano para o tratamento de distúrbíos otológicos, que íncluem otite externa, otite média, síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis,
" AIED, doença de Mênière e neuronite vestibular. Em algumas modalidades, as composições aqui Eorneeidas ~ - previnern, aliviam, revertein ou rnelhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais - 5 livres e/ou à disfunção da mitocôndria.
Também são aqui fornecidas composições e formulações de modulação de canal de íon de liberação controlada para tratar distúrbios da homeostasia do fluido do ouvido interno, que incluem doença de Ménière, hidropisia endolinfática, perda de audição progressiva, que inclui perda de audição induzida por ruído e perda de audição relacíonada à idade, tontura, vertigem, zumbido e condíções similares. Vias sistêmicas, via oral, intravenosa ou intrainuscular são atualmente usadas para liberar os agentes terapêuticos de modulação de canal de íon.
Agente8 terapêutico8 Não obstante qualquer agente terapêutico usado nas formulações aqui descritas, as composições auriculares aqui descritas terão pH e osmolaridade que são aceitáveis para o ouvido. Qualquer composição auricular aqui descrita está de acordo com requisitos estritos de esterilidade aqui descritos e serão compatíveis com a endolinfa e/ou a perilinfa. Os agentes farmacêuticos que são usados junto com as formulações aqui reveladas incluem agentes que melhoram ou diminuem os distúrbios otológicos, que incluem distürbios do ouvido interno, e seus sintomas, que incluem, sem Iimitação, perda de audição, nistagmo, vertigem, zumbido, inflamação, edema, infecção e congestão. Os distúrbios otológícos podem ter quaisquer causas, como infecção, dano, inflarnação, tumores e resposta adversa a
" fármacos ou outros agentes químícos que são responsivos aos -. agentes farmacêuticos aqui revelados, Um profissional - habilitado será familiar com agentes que são úteis na melhoria ou erradicação de distúrbios otológicos; portanto, 5 agentes que não são aqui revelados mas são úteis para a melhoria ou erradicação de distúrbios otolõgicos são expressamente incluídos e devem estar dentro do escopo das rnodalidades apresentadas. Em algumas modalidades, os metabólitos, sais, polimorfos, pró-fármacos, análogos e 10 derivados farmaceuticamente ativos dos agentes auriculares aqui revelados que retêm a capacidade dos agentes antimicrobianos parentes para tratar distúrbios otológicos são úteis nas formulações.
Ingredientes ativos ou agentes auriculares 15 terapêuticos incluem, sem limitação, agentes antiinflamatórios, antioxidantes, agentes neuroprotetores, moduladores de glutamato, moduladores de TNF-alfa, moduladores de interleucina 1 beta, moduladores de retinaldeído, moduladores notch, moduladores de gama— 20 secretase, talídomida, moduíadores da homeostasia de íon e/ou fluido (por exemplo, água), inibidores de vasopressina, inibidores do sistema AQP2 mediado por vasopressina (aquaporina 2), reguladores de transcrição da rede reguladora transcricional do ouvido interno (que 25 ínclui, por exemplo, reguladores transcrícionais de receptor beta relacionado ao estrogênio), fatores de crescimento da célula ciliada do ouvido interno, que incluem BDNF (derivada do cérebro e NF-3, e outras modalidades terapêutícas). Os agentes explicítamente 30 incluern um agonista de um alvo, um agonista parcial de um
" alvo auricular, um antagonista de um alvo auricular, um . . antagonísta parcial de um alvo auricular, um agonísta inverso de um alvo auricular, um antagonista competitivo de - um alvo auricular, um antagonista neutro de um alvo 5 auricular, um antagonista ortostérico de um alvo auricular, um antagonista alostérico de um alvo auricular, um modulador alostérico positivo de um alvo, ou combinações destes.
Em adição, corrio a forrnulação é desenhada de modo que o ingrediente ativo tem liberação limítada ou não sistêmica, agentes que produzem toxicidades sistêmicas (por exemplo, toxicidade hepática) ou têm características fracas de PK (por exemplo meia-vida curta) são também opcionalmente usados. Portanto, os agentes farmacêutieos qµe se rnostrararn previamente conio sendo tóxícos, perigosos ou não eficazes durante aplicação sistêmica, por exemplo, através de rnetabólitos tóxicos fomados após processamento hepático, toxicidade do fármaco em órgãos, tecidos ou sístemas particulares, atravês de altos níveis necessários para atingir eficácia, através da incapacidade de ser liberado por vias sistêmicas ou atravês de características fracas de PK, são úteís em algumas modalídades nesta especificação.
As formulações aquí reveladas são contempladas ccmo sendo direcionadas diretamente para estruturas auriculares em que o tratamento é necessárío; por exemplo, uma modalidade contemplada é a aplicação direta das formul-ações de modulação da pressão aurícular aqui reveladas na membrana da janela redonda ou na crista fenestrae cóclea do ouvido ínterno, permitindo aeesso direto e tratamento cÍq ouvido interno, ou componentes do ouvido interno. Em outras
" modalidades, a formulação de modulação da pressãQ auricular . aqui revelada é aplicada diretamente à janela oval. Ainda - em outras modalidades, o acesso direto é obtido através de microinjeção diretamente no ouvido interno, por exemplo, 5 através de microperfusão coclear. Tais modalidades também compreendem opcionalmente um dispositivo de liberação de fármaco, em que o dispositivo de liberação de fármaco libera a formulações de modulação da pressão auricular através do uso de uma agulha e seringa, urna boínba, um 10 dispositivo de microinjeção, um material esponjoso de formação in situ, ou qualquer combinação destes, Ainda em outras modalidades, a aplicação de qualquer Eormulação de agente auricular aqui descrita ê direcionada ao ouvido médio através de perfuração da mernbrana 15 intratiuípânica e aplicação da formulação de agente 4 auricular diretamente às estruturas do ouvido médio afetadas, que incluem as paredes da cavidade timpânica ou m ,P" Nm ossículos auditivos. Ao fazer ísso, as formulações de agente ativo auriculares aqui reveladas são confinadas à 20 estrutura do ouvido médio, e não se perderão, por exemplo, por difusão ou vazamento através da trompa de Eustãquio ou membrana timpânica perfurada. Em algumas modalidades, as formulações ccmpatíveis corn o ouvido aqui reveladas são Iiberadas ao ouvido externo de qualquer maneira adequada, 25 que inclui por cotonete, injeção ou gotas auriculares.
Também, em outras modalidades, as formulações auriculares aqui descritas são direcionadas a regiões específicas do ouvido externo por aplicação com uma agulha e seringa, uma bomba, urri dispositivo de microinjeção, um material 30 esponjoso de formação in situ, ou qualquer combinação
" destes. Por exemplo, no caso de tratamento de otite - , externa, as formulações de agente antimicrobiano aqui -reveladas são liberadas diretamente ao canal auditivo, onde elas são retidas, assim reduzindo a perda dos agentes 5 ativos da estrutura-alvo do ouvido por frenagem ou vazamento.
Erri algumas modalidades, os agentes que foram rejeitados previamente como, por exemplo, um agente antimicrobiano, podem ter uso nesta especificação por causa 10 da natureza direcionada das modalidaães que contornam os efeitos sistêmicos, que incluem toxicidade e efeitos colaterais prejudiciais. Como exemplo apenas onercept, um agente anti-TNF prevíamente rejeitado devido à toxicidade e problemas de segurança é ütil como um agente anti-TNF em 15 algumas das modalidades aqui reveladas. Também contemplada b no escopo das modalidades aqui descritas é a adrninistração de doses maiores de agentes farmacêuticos, por exemplo, r" r- agentes que têm toxicidades limítantes da dose, comparados às doses atualmente aprovadas para tais agentes 20 farmacêuticos.
Alguns agentes farmacêuticos, isol-adamente ou em combinação, são ototóxicos. Por exemplo, alguns agentes quimioterapêuticos, que incluem actinomicina, bleomicina, cisplatina, carboplatina e vincristina; e antibióticos, que 25 incluem eritromicina, gentamicina, estreptomicina, dihídrostreptomicina, tobramicina, netílmícina, amicacina, neomicina, kanamicina, etiomicina, vanccmicina, metronidizol, capreomicina, são levemente a muito tóxicos, e podem afetar as estruturas vestibular e cocIear 30 diferentemente. No entanto, em algumas modalidades, a
" combinação de um fármaco ototõxico, por exemplo, -. císplatina, em corribinação com um antioxidante, é protetora -e diminui os efeitos ototóxícos do fármaco. Além disso, a aplicação localizada do fármaco potencialrnente ototóxico 5 diminui os efeitos tóxicos que ocorreríam pela aplicação sistêmica através do uso de menores quantidades com eficácia mantida, ou o uso de quantídades direcionadas por um período de tempo mais curto. portanto, um profissional habilitadQ que escolhe uma duração de terapia para 10 distúrbio auricular terá o conhecimento de evitar ou corribinar um composto ototõxico, ou variar a quantidade ou duração do tratamento para evitar ou diininuir os efeitos ototóxicos.
Em certos casos, os excipientes, diluentes ou veículos 15 farmacêuticos são potencialmente ototcSxicos. Por exemplo, 4 cloreto de benzalcônio, um conservante comum, ê ototóxico e, portanto, potencialmente prejudicial se introduzido nas - - estruturas vestibular ou coclear. Na formulação de uma formulação auricular de Iiberação controlada, deve-se 20 evitar ou combinar os excipientes, diluentes ou veículos adequados para diminuir ou eliminar potencíais componentes ototóxicos da formulação, ou para diminuir a quantidade de tais excipientes, diluentes ou veículos. Em alguns casos, a ototoxicidade dos agentes farmacêuticos, excipientes, 25 diluentes, veiculos ou formulações e composições aqui revelados pode ser verificada com o uso de um modelo anímal aceito. veja, por exernplo, Maritini, A., e coIs., Ann. N.Y.
Acad. sci. (1999) 884:85-98. Opcionalmente, a formulação auricular de liberação controlada ínclui agentes 30 otoprotetores, corno antioxidantes, ácido alfa Iipoico,
· cálcio, fosfomicina ou quelantes de ferro, para contrabalançar os efeitos ototóxicos potenciais que podem - surgir do uso de agentes terapêuticos ou excipientes, diluentes ou veiculos específicos.
5 Outros agentes que são usados nas modalidades aqui reveladas, isoladamente ou em combinação com outros agentes do ouvido interno, incluem agentes anti-apoptóticos, que incluem caspases, inibidores de JNK (como exemplo apenas CEP/KT-7515, AS601245, SPC79766 e SP600125), antioxidantes, 10 NSAIDS, neuroprotetores, moduladores de glutamato, moduladores de interleucina 1, antagonistas de interleucina-l, que incluem enzima de cQnversão de fator de necrose tumoral-a (TACE) e caspases, modulador de retinaldeído, modulador de notch, modul-ador de gama 15 secretase, talidomida, latanoprost (Xa1atan®) para redução da pressão interna, e combinações destes. » Agentes imunomoduladorm Agentes anti-TNF São contemplados para uso com as formulações aqui 20 reveladas agentes que reduzem ou melhoram os sintomas ou efeitos como um resultado de uma doença autoimune e/ou distúrbio inflamatório, que incluem AIED ou OM. portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que bloqueiam os efeitos de TNF-O, que incluem agentes anti- 25 TNF. Como exemplo apenas, agentes anti-TNF incluem terápicos corri base em proteína, como etanercept (ENBREL®) infliximab (REMICADE®), adalimumab (HUM1RA®) e golimumab (CNTO 148), e terápicos de molécula pequena, como inibidores de TACE, ínibidores de IKK ou iníbídores de 30 calcineurina, ou combinações destes.
" Infliximab e adalimumab são anticorpos monocl-onais · . anti-TNF, e etanercept é uma proteína de fusão desenhada -para ligar especificamente à proteína de TNT. Todos são atualmente aprovados para uso no tratamento de artrite 5 reumatóide. GoIimumab, que está atualmente em experimentos clínicos de fase 3 para artríte reumatõide, artríte psoriática e espondilite anquilosante, ê um antícorpo monoclonal IgG1 anti-TNF-alfa totalmente humanizado que visa e neutraliza a forma solúvel e ligada à membrana de 10 TNF-CL. Outros antagonistas de TNF, como exemplo apenas, incluem receptores de TNF {receptor de TNF solúvel peguilado tipo 1; Amgen); fatores de ligação de TNF (Onercept; Serono); anticorpos de TNF (pedido de patente US. No. 2005/0123541; pedido de Patente US.
15 NO.2004/0185047); anticorpos de domínio único contra o . receptor p55 TNF (pedido de Patente US. NO.2008/00088713)i receptores de TNF soIúvel- (pedido de Patente US. NO.2007/0249538); polipeptídeos de fusão que se ligam a TNF (pedido de Patente US. No. 2007/0128177); e derivados de 20 flavona (pedido de Patente US. NO.2006/0105967), todos aquí incorporados por referêncía para tal revelação. O uso de onercept, um receptor solúvel de TNF p55, foi descontínuado em 2005. Três experimentos clínicos de fase 3 relataram pacientes diagnosticados com sepsis fatal. Uma análise 25 risco para benefício foi subsequentemente realizada, resultando na interrupção dos experimentos clínicos. Como aeirria discutido, as modalídades nesta especifícação contemplam especificamente o uso de agentes anti-TNF que mostraram previamente ter liberação sistêmica Iímítada ou 30 nula, toxicidade sistêmica, características ,frac·as de KK,
· ou combinações destes.
. 0 Embora etanercept, infliximab e adalimumab sejam - atualmente terapias sistêmicas aprovadas para uso em artrite reumatóide, esses agentes anti-TNF não são livres 5 de efeítos colaterais adversos sérios. É contemplado que a aplicação localizada dos agentes anti-TNF às estruturas auriculares-alvo para o tratamento de distúrbios autoimune e/ou inflamatórios resultará na redução ou eliminação desses efeitos colaterais adversos experimentados com o 10 tratamento sistêrnico. Além disso, o tratamento localizado com os agentes antí-TNF aqui contemplados também reduzirã a quantidade de agente necessária para o tratamento eficaz do distúrbio visado, devido, por exemplo, à existência da barreira biológica sangüínea no ouvido interno ou à 15 ausência de acesso sistêmico suficiente ao ouvido médio.
Etanercept é uma proteína de fusão dimérica que ^ consiste na porção extracelular de ligação ao Iigante do receptor de fator de necrose tumoral humano de 75 kilodalton (p75) (TNFR) ligado à porção Fc de IgGl humana, 20 O componente "c de etanercept contém o domínio C,,2, o domínio C,,3 e regíão de dobradiça, mas não o domínio c,jL de IgGl. Etanercept é a uma proteína recombinante que consiste em 934 aminoácidos, com um peso molecular aparente de aproxiuiadamente 150 kilodaltons. Etanercept se Iiga 25 especificamente ao fator de necrose tumoral (TNF), e age por inibição da interação de TNF com os receptores de TNF de superfície celular. Efeitos colaterais sérios cont etanercept foram relatados com administração sistêmica, que incluem infecções sérías e sepsis que resultou em mortes.
30 Outros efeitos colaterais observados com a administração
" intravenosa de etanercept incluem aquisição de tuberculose;
- _ início ou exacerbação de dístúrbios do sistema nervoso
-central, que incluem alterações do estado mental, míelite transversa, neurite ótica, esclerose múltipla e convulsões
5 que resultam em incapacidade permanente; eventos adversos hematológicos, que incluem pancitopenia, anemia aplástica com resultado fatal, discrasias sangüíneas, febre persistente, contusões, sangramento e pal-idez, neutropenia e celulite.
O tratamento ccm etanercept também pode resultar na fQrmação de autoanticorpos, que podem se desenvolver em uma síndrome semelhante a lúpus, bem como desenvolvimento de distúrbios malignos.
Além disso, mais de um terço de pacientes sistemicamente tratados com etanercept experirnentam reações no local da injeção que incluem eritema leve a moderado e/ou prurido, dor e/ou
4 edema.
Sangramento do local da injeção e contusão têm sido também observados.
Outros efeitos colaterais da administração sistêmica de etanercept incluem cefaléia,
náusea, rinite, tontura, faringite, tosse, astenia, dor abdominal, erupções, edema perifêrico, distúrbio respiratório, dispepsia, sinusíte, vômitos, úl-ceras na boca, alopécia e pneumonite.
Efeitos eolaterais pouco freqüentes incluem insuficiência cardíaca, infarto do miocárdío, isquemia miocárdica, hipertensão, hipotensão,
trombose de veia prMunda, tromboflebite, colecistite,
pancreatite, hemorragia gastrintestinal, bursite,
polimiosite, isquemia cerebral, depressão, dispnéia,
embolia pulmonar e glomerulonefropatia membranosa em pacientes com artrite reumatõide.
Infecções por Varícela,
gastrenterite, distúrbío de depressão/personalidade, úlcera
" cutânea, esofagite/gastrite, choque séptieo por -. Streptococcus grupo A, diabetes mellitus tipo I, e infecção - de ferimento de tecido mole e de ferida pós-operatória . tanibém foram observadas em pacientes com artrite reumatóide 5 juvenil. Inflixiinab é um anticorpo monoclonal quiméríco IgGbc humano-de camundongo com um peso molecular aproximado de 149 kilodaltons. Inflíximab se liga especificamente a TNF-O com uma constante de associação de 'oiq' M"'. Infliximab é 10 produzido por uma cultura de linhagem de células recombinantes por perfusão contínua. Infliximab age neutralizando a atividade de Iigação de TNF-O por ínibição da lígação de TNF a seus receptores de superfície celular.
Efeitos colaterais sérios como um resultado de infusões 15 intravenosas sistêrriicas ou injeções foram relatados com o , uso de infliximab, que incluem sepsis fatal e infecções sérias. Casos de histoplasmose, listeriose, pneumocistose e tuberculose também foram observados. Hipersensibilidade, que incluí urticária, dispnéia e hipotensão, ocorre após 20 tratamento com infliximab. As reações à infusão incluem reações cardiopulmonares (dor no peito primária, hipotensão, hipertensão ou dispnéia), prurido e reações combinadas. Outros sintomas de hipersensibílidade incluem febre, erupção, cefaléia, dor de garganta, mialgias, 25 poliartraligías, edema da Mão e facíal e/ou disfagia, anafilaxia, convulsões, erupção eritematosa, edema da Iaringe/faringe e broncoespasmo severo. Os eventos adversos neurológícos incluem neurite ótica, convulsões e surgimento ou exacerbação e/ou evidência radiográfica de dístúrbiQs 30 desmielinizantes do sistema nervoso central, que incluem
" esclerose múltipla. A formação de autoanticorpos tauibém foi - . observada, que incluem sintomas sugestivos de uma síndrome -semelhante a lúpus após o tratamento. Outros eventos adversos sérios incluem a piora da artrite reumatóide, 5 nódulos reumatóides, hérnia abdominal, astenia, dor no peito, hérnia diafragmática, pancitopenia, infarto esplênico, esplenomegalia, síncope, hipóxia cerebral, convulsões, tontura, encefalopatia, hemiparesia, estenose espinhal, lesão do neurônio motor superior, ceruminose, 10 endoftalrnite, e outros efeitos coIaterais de ocorrência pouco freqüente.
Adalimumab é um anticorpo monoclonal quimérico ígGl recombinante humano específico para TNF humano. Adalimumab foi criado com o uso de uma tecnologia de apresentação de 15 fago que resulta em um anticorpo com regiões variáveis de . cadeia pesada e leve derivadas humanas e regiões constantes de Iggl:íc humana, e consiste ern 1330 aminoácidos com um µ peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons. Adalímumab se Iíga especifícamente a TNF-Ot, e bloqueia sua 20 interação corri ôs receptores de superfície celular de p55 e p75 TNF. Adalírnumab também lisa as células que expressam TNF in vitro na presença de complemento. Adalimumab que se liga ou inativa linfotoxina (TNF-É3)- Efeitos colaterais sêrios da adrninistração sistêmica foram relatados com a 25 admínistração íntravenosa ou injeção de adalimumab, que incluem sepsis fatal e infecções sérias, que incluem infecções respiratórias superiores, bronquite, infecções do trato urinário, pneurnonia, artrite séptica, infecções protéticas e pós-cirúrgicas, erísípelas celulite, 30 diverticulite, pielonefrite, tuberculose, e infecções
" oportunistas invasivas causadas por histoplasma, - . aspergillus e nocardia. Outras reações adversas sérias -foram eventos neurológicos, que incluem eonfusão, esclerose múltipla, parestesia, hematoma súbdural e tremor, e o 5 desenvolvitnento de malignidades, que incluem desenvolvimento de linfoma, A formação de autoanticorpos tem sido observada, incluindo sintomas sugestivos de uma síndrome semelhante a lúpus após o tratarnento. As reações adversas mais comum foram as reações no local da injeção, 10 com 20% dos pacientes desenvolvendo eritema e/ou prurido, hemorragia, dor e/ou edema. Outros eventos adversos como um resultado de administração sistêmica de adalimumab incluem reação de calor, erupção e pneurnonia. Outros eventos adversos incluem sinusite, síndrorne de grípe, náusea, dor 15 abdominal, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hematúria, . níveis aumentados de fosfatase alcalina, dor lombar, hipertensão, bem como eventos adversos sérios menos freqüentes, que incluem dor, dor pélvica, dor torácica, arritmia, fibrilação atrial, dístúrbio cardiovasculares, 20 ineficiência cardíaca congestiva, distúrbio da artéria coronária, ataque cardíaco, encefalopatia hipertensiva, infarto do miocárdio, palpitação, efusão pericárdica, pericardite, síncope, taquicardia, distúrbios vasculares, e outros distúrbios.
25 Inibidores da Calcineurina Os inibidores da calcineurina são urn grupo de imunomoduladores de molécula pequena estruturalmente diversos que funcionam através da inibição da função de calcineurina. Calcineurina é urna fosfatase de proteína 30 atívada por cálcio que catalisa a desfosforil-ação de NFAT
- citoplasmâtico. Após desfosforilação, NFAT migra para o . núcleo e forma um complexo regulador envolvido na . transcrição de citocinas, como TNF-Cz, 1L-2,IL-3 e IL-4. A " inibição da função de calcíneurina bloqueia o evento de 5 desfosforílação e subseqüente transcrição de citocina. Um aspecto não usual da inibição de calcineurina é que ciclosporina, tacrolimus e pimecrolimus são necessários para formar um complexo com uma imunofílina para que as propriedades inibidoras sejarn realizadas (Schreiber e cols., Ihununol. Today (1992), 13:136-42; Liu e cols., Ce11 (1991), 66:807-15). Para ciclosporina, a imunofilina é ciclofilina; tacrolimus e pimecrolimus se ligam à proteína de ligação FK506 (FKBP).
m::ÁQ; , = . r Cj /' jj Áíj y"" 'If.
o"""Ei q'ò rj,,,, HoTr°rH|.,,o M, HO A\ O^í""OMe OMe OMe tamiime pimewoúmus ~4 Nm""rrAb~Fty inlw hm d m~ [ &w—D'aa—^@L~vd %H111N1:Osz P. ~1 1202.67 cíc/oqporina k Ciclosporina é um peptídeo cíclico de 11 resíduos produzido como um metabólito do fungo Beauveria nivea e tem
" o nome químico cicIo[[(E)-(2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-meti1-2- -, (metilamino)-6-octenoiI]-L-2-aminobutiri1-N-meti1glicíl-N- meti1-L-leucí1-L-alani1-D-alanil-N-metil-L-1etici1-N-metil- L-leuci1-N-metil-L-vali1. Ela é fornecida em várias 5 formulações para administração sistêmica ou local. Sandimmune® fornece ciclosporina em três diferentes formulações: cãpsulas de gelatina macia, uma soIução oral ou uma formulação para injeção. Sandimmunet é indicado para a prevenção de rejeição a órgão ern transplantes de rim, 10 fígado ou coração. Neorai® e Gengraf® fornecem ciclosporina em duas formulações: cápsulas de gelatina macia e uma soIução oral. Elas são indicadas para a prevenção de rejeição a órgão em transplantes de rim, fígado ou coração, para o tratamento de pacientes com artrite reumatóide, 15 severa ativa, ou para o de psoríase severa. Comparado a
N Sandirnmune®, Neoral® e Gengraf® fornecem biodisponibilidade aumentada de ciclosporina. Restasís® fornece cíclosporina em uma formulação de emulsão oftálmica. Ele é indicado para aumentar a produção de lágrima em pacientes com produção de 20 lâgrima reduzida devído a inflamação ocular associada a ceratoconjuntivite seca.
Tacrolhms, também conhecido como FK-506 ou fujimicina, é um produto natural macrolideo de 23 membros produzído por Streptomyces tsukubaensis e tem o nouie 25 químico [3S[3R*-[E(1S*,3S*,4S*)]. 4S*, 5R*, 8S*, 9E, 1-2R*, 14R*, 15S*. 16R*, 18S*, 19S*, 26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a- hexadecahidro-5,19-díhídroxi-3-[2-(4-hidroxi-3- metoxicic1ohexil)-1-meti1eteníl]-14,16-dímetoxi-4,I0,12,18- 30 tetrametíl-8-(2-propeniI)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-
" 39C] [1,4]oxaazaciclotricosina-1,7,20,21(4H,23H)0-tetrona - . monoidrato. Ele é fornecido em formulações adequadas para -administração sistêmíca ou tópica. Para administração sistêmica, a foruiúlação Progra£® fornece uma cápsula oral 5 ou uma solução estéril para injeção. Progrü® é indicado para a prevenção de rejeição a órgão em transplantes de riui, fígado ou coração. Para administração tópica, a formulação Prograf® é indicada para o tratamento de dermatite atópica moderada a severa.
Pimecrolimus é um análogo semissintético de tacrolimus e tem o nome químico (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(1E)-2- {(1R,3R,4S)-4-cloro-3-metoxicic1oh«i1}-1-metí1vínil]-17- etil-1,14-dihidroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27- tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-tricic1o[22.3.1.04,9]octacos- . 18-eno-2,3,10,16-tetraona. Ele ê fornecido em unía formulação adequada para aplicação t6pica e é indicado para
B o tratamento de dermatite atópica moderada a severa.
Estudos mostraram que tacrolitnus e pimecrolímus não suprimem as células de Langerhans ou tecido conjuntivo dérmico e, portanto, não causam atrofia da pele, diferente de corticoesterõides (Stuetz e cols., Int. Arch, Allergy Tmmunol. (2006), 141:199-212; Queil1e-Roussel e coIs., Br.
j. Dermatol. (2001), 144:507-13). Por causa da importâncía de calcineurina, a administração sistêmíca de iníbidores da calcineurina leva a significantes efeitos colaterais. Os efeitos colaterais sistêmicos são relacíonados a dose, níveis de exposição e duração da terapia. Níveis sanguíneos elevados prolongados resultam em hipertensão, nefrotoxicidade, distúrbios psiquiátricos, hiperlipídernia,
"e imunossupressão profunda. a aplícação tópica de - . tacrolimus ou pirnecrolimus mostrou gerar muito pouca, se houver, exposição sístêmica, com tacrolimus tendo demonstrado menos que 0,5% de biodisponibilidade após 5 aplicação tõpica.
Em uma modalidade, a forrnulação imunomoduladora de liberação controlada otogicamente aceitável compreende um iníbidor de ealcineurina. Em outra modalidade, a formulação imunomoduladora de liberação controlada otogicamente aceitável compreende ciclosporina. Em outra modal-idade, a formulação imunomoduladora de liberação controlada otogicamente aceitável compreende tacrolimus. Em outra modalidade, a formulação imunomoduladora de Iiberação controlada otogicarnente aceitável compreende pimecrolímus.
Em outra modal-idade, a formulação imunomoduladora de . Iiberação controlada otogicamente aceítável compreende um inibidor de calcineurina que induz toxicidade apõs administração sistêmica.
Outros agentes farmacêuticos que são opcionalmente usados em combínação com agentes imunomoduladores-a para o tratamento de distúrbios autoimunes e/ou inflamatórios incluem outros agentes que foram usados para tratar distúrbios autoimunes e inflamatórios, que incluem corticoesterõides, agentes anestésicos locais, agentes quimioterapêuticos, que incluem citoxan, azatiaprina ou metotrexato; tratamento COUl colágeno, garna globulina, interferons, copaxona, ou combinações destes. portanto, é também contemplado dentro do escopo das modalidades desta específicação o uso de outros agentes farrnacêuticos em combinação com as composições e formL1ações"
" ímunomoduladoras reveladas no tratamento de distúrbios otolõgicos autoimunes. Em adição, outros agentes farmacêuticos são opcionalmente usados para tratar sintomas de AIED ou outros distúrbios autoimunes, que incluem 5 vômítos, tontura e indisposição geral.
Tnibidores de IKK A transcrição de TNF-O é dependente do fator de transcrição NF-KB. Em eélulas não estirnuladas, NF-¢B está no citoplasma como parte de um complexo de proteína com o 10 inibidor de proteína de NF-KB, tarnbém conhecido como IXB. A ativação de NF-KB depende da ubiquitinação induzida por fosforilação de IicB. Uma vez poIi-ubiquitinado, IRB sofre uma rãpida degradação através do proteassomo 26S e o NF-KB livre migra para o núcleo para ativar a transcrição de gene 15 pró-inflamatório. O evento de fosforilação que Iibera NF-ícB . é mediado pelo complexo de IKB quinase (IKK), composto de IKK quinases. Duas enzimas de IKK, geralmente referidas como 1Kk-ot e Ikk-f (Woronicz e cols. Science (1997), 278:866; Landi e cols. Cell (1997), 91:243) ou IKK-I e IKK- 20 2 (Mercurio e cols. Science (1997), 278:860), foram descobertas. Ambas as formas de IKK podem existir eomo homodímeros e como heterodímeros 1KK-a/1KK-P. Outro componente do corrtplexo IKK quinase é urna proteína reguladora, conhecida como IKK-j' ou NEMO (NF-Ü-Essential 25 Modulador) (Rothwarf e cols. Nature (1998), 395:297). NEMO não contém um domínio catalítico, e assím parece não ter atividade direta de quinase, e ele provavelmente serve a urna função reguladora. Dados existentes sugerem que a forma predominante de IKK em células ê um heterodímero IKK-a/IKK- 3Cl B associado a um dímero ou um trímero de NEMO (Rothwarf e
" cols. Nature (1998) 395:297). Experimentos de bioquímica e " , biologia molecular identificaram Ikk-a e IKK-É3 como os mediadores mais prováveis de £osfori1ação e degradação de * ItcB índuzida por TNF-CC, que resulta ern ativação e 5 suprarregulação de NF-KB de famílias de genes envolvidos ncjs processos inflamatórios (Woroniez e coIs. Science (1997); Karin, Oncogene (1999) 18:6867: Karin, j. Biol.
Chem. (1999) 274:27339).
Vários inibidores de IKK-É3 foram identiEicados. Spc- io 839 foi extensivamente estudado. Ele inibe Ikk-f com uma IC50 de 62 nM e reduz edema da pata em um modelo de artríte de rato a 30 mg/kg. Carbolina PS-1145 ínibe cj complexo de IKK com uma rc50 de 150 nM e reduz a produção de TNF-CL em camundongos que receberam LPS. BMS-345541, um inibidor '15 alostérico, inibe IKK-f3 com uma IC50 de de 0,3 µM. No - niodelo de artrite induzida por colágeno em camundongo, ele reduziu significativamente a severidade da doença eni uma . . dose de 30 mg/kg. Uma revisão científica de inibidores de IKK foi publicada (Karin e cols., Nature Reviews Drugs 20 Discovery (2004), 3, 17-26), aquí incorporado por referência para tal revel-ação.
7 h::I?- éííif' )a:í>Nw ~~ 25 ' I ;: :> Fl SPC-839 PS-114$ 8MS-345541 Em uma modalidade, a formulação imunomoduladora otogicamente aceitável de liberação controlada compreende 30 um inibidor de IKK. Em urna modalidade adicional, a
" formulação imunomoduladora otogicamente aceitável de · , liberação controlada compreende um inibidor de 1Kk-f3. Em outra modalidade, a formulação imunomoduladora otogicamente aceitável de líberação controlada compreende um iníbidor de 5 IKK que induz toxicidade após administração sistêmica. Em uma modalidade adicional, a formulação imunomoduladora otogicamente aceitável de Iiberação controlada compreende um inibidor de IKK que não é absorvído pQr via oral. Em uma modalidade adicional, a formulação imunomoduladora otogicamente aceitável de liberação controlada compreende um inibidor de IKK selecionado de SPC-839, PS-1145, BMS- 345541 ou SC-514. Em uma modalidade adicional, a formulação imunomoduladora otogicarnente aceitável de liberação controlada compreende um inibidor de IKK selecionado de compostos revelados no seguinte grupo de publicações de - patente: WO199901441, WO2001068648, WO2002060386, WO2002030353, WO2003029242, WO2002046171, WO2003024935, - WO2003010163, WO2003076447, WO2002041843, WO2001058890, WO2002044153, WO2002024679, WO2001030774, WO2001000610, WO2003024,936, WO200230423, WO2002094265, WO2002094322, wo2005113544 e wo2006076318, todas aqui incorporadas por referência para tal revelação.
Inibidores de Interleucina As Interleucina são uma classe de citocínas. Em certos casos, elas são moléculas de sinalízação secretadas por Ieucócítos que encontraram um patógeno. Em certos casos, a secreção de interleucinas ativa e recruta leucócitos adicionais para q local de infecção. Em certos casos, o recrutaníento de Ieucócitos adicionais para o Iocal da infecção resulta errt inflamação (devido ao aumento na linfa
· que contém leucócitos). IL-Ta, IL-1É3, 1L-2 e IL-8 são . , encontradas em secreções do ouvido médio. Em certos casos, -IL-IO e 1L-1f são também encontradas no epitélio de colesteatomas.
5 IL-1 é uma cIasse de interleucinas que compreende IL- Toc e IL-1É3. IL-I é produzida por macrófagos, células B, monócitos e células dendríticas (DC). Ela se liga a receptores IL1R1/CD121a e IL1R2/CD121Lc A Iigação de 1L-1 a seus receptores resulta em um aumento em fatores de adesão de superfície celular. Isso proporciona a migração de leucócitos ao local da infecção.
IL-2 é produzida por células TH-I e se liga aos receptores CD25/IL2Ra, CD122/IL2Rb e CDI-32/IL2Rg. A secreção de IL-2 é estimulada pela Iigação de um antígeno a uma célula TH-I. A lígação de IL-2 a um receptor estimula o . crescimento, e diferenciação de células T de memória. IL-8 é produzida por macrófagos, linfócitos, célul-as
N epiteliais e células endoteliais. Ela se liga a CXCR1/IL8Ra e CXCR2/IL8Ra/CD128. A secreção de IL-8 inicia a quimiotaxia de neutrófilos ao local da infecção- Em algumas modalidades, um indivíduo que necessita recebe administração de um inibidor de uuia interleucina prõ-inflamatória. Em algumas modalidades, a interleucina pró-inflamatóría é 1L-1a, 1L-lf, IL-2 ou IL-8. Em algumas modalidades, o inibidor da interleucina pró-inflamatóría é um WS-4 (um antícorpo contra IL-8); [Ser IL-8]72; ou [Ala 1L-8Jn (veja, Patente U.S. No. 5.451.399, que é aqui incorporada por referência para revelações com relação a esse peptídeos); TL-IRA; SB 265610 (N-(2-BromofeniI)-N'-(7- ciano-1H-benzotriazol-4-i1)urêia); SB 225002 (N-(2-
- Bromofeni1)-N-(2-udroxi-4-nítrQfenil)uréia); SB203580 (4-
· (4-Fluorfeni1)-2-(4-metilsu1finil fenil)-5-(4- píridi1) 1H-imidazol); SB272844 (GlaxoSmithKline); SB517785
(GlaxoSmíthk1ine); SB656933 (Glaxo SmithKline); Sch527123
5 (2-hidroxi-N,N-dimetí1-3-{2-[[(R)-1-(5-metil-f=m-2-il)- propil)amino]-3,4-dioxo-cic1obut-1-enilamin0}-benzamida);
pD98059(2-(2-amino-3-metoxifeni1)-4H-1-benzopiran-4-ona);
reparixin; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-
sulfonil)fenil]-W-(2-cloro-3-fluorfenil)uréia p-
IO toluenossulfonato (veja, WO72007/150016 que é aqui incorporado por referência para revelações com relação a esse composto); sivelestat; bG31p (CXCL8t(3-74))KIIR/'G31P);
basiliximab; ciclosporina A; SDZ RAD (40-O-(2-hidroxietil)-
rapamicina); FR235222 (Astellas Pharma); daclizumab;
anakinra; AF12198 (Ac-Phe-G1u-Trp-Thr-Pro-Gly-Trp-Tyr-Gln-
. L-azetidina-2-carbonil-Tyr-Ala-Leu-Pro-Leu-NH2); ou combinações destes-
Antagonistas de fator de ativação de plaquetas
Os antagonistas de fator de ativação de plaquetas são contemplados para uso, em cornbínação com as formulações de imunomodulação aqui reveladas.
Os antagonistas de fator de ativação de plaquetas incluem, como exemplo apenas,
kadsurenona, forriactina G, ginsenosides, apafant (4-(2-
clorofenil)-9-metil-2[3(4-morfolinil)-3-propanol-1-il[6H-
tieno[3.2f][1.2.4]triazo1]4,3-1]]1.4]diazepina), A-85783,
BN-52063, BN-52021, BN50730 (tetrahedra-4,7,8,10 metil-l
(cloro-l £enil)-6 (metoxi-4 fenil-carbamoil)-9 pirido[4,3'-
4,5]tienQ[3,2-f]triazolo-1,2,4[4,3-a]diazepine-1,4), BN
50739, SM-12502, RP-55778, Ro 24-4736, SR27417A, CV-6209,
WEB 2086, WEB 2170, 14-desoxiandrogra£o1íde, CL 184005, CV-
- 3988, tcv-309, PMS-601, TCV-309, e combinações destes Inibidor de enzima de conversão de TNT-a (TACE) TNF-a é inicialmente expresso na superfície celular como uma proteína precursora de 233 aminoácidos de 26 kDa, - 5 Iigada à membrana. A clivagem proteolítica do TNT-a Iigado à membrana pela enzima de conversão de TNF-Ct de metaloproteinase ocorre entre Ala-76 e Val-77 e resulta em um TNF-a de 17 kDa maduro que existe como um trímero solúvel. A inibição da clivagem proteolítica pode fornecer uma alternativa para o uso de terápicos com base em proteína em terapia antiinflamatória. Uma complicação potencial, no entanto, é que TACE está envolvido no processamento de outras proteínas alêm de TNF-cx. Por exemplo, ern um experimento cIínico de fase rr, indicações de efeitos tóxicos no fígado ocorreram como um resultado de inibição de TACE (Car e cols., Society of Toxicology, 46th Annual Meeting, Charlotte, North Carolina, 25-29 de março de 2007). a hipótese para essa toxicidade com base em mecanismo é que TACE também age em outras proteínas ligadas a membrana, como TNFRI e TNFRII.
Euíbora as toxicidades apõs a adminístração oral sejam problemáticas para um fármaco adrninistrado sistemicamente, a liberação 1oca1 ao local da ação supera esse problema. O inibidor gw3333 tem uma IC50 de TACE de 40 nM e uma IC,q de 0,97 µM para inibição da produção de TNF-CZ nas células pbmc humanas induzidas por LPS (Conway e cols., j. Pharmacol.
Exp. Ther, (2001), 298:900). O análogo A de nitroarginina tem uma IC50 de TACE de 4 nM e uma IC50 de 0,034 µM para iníbição da produção de TNF-OC nas células MonoMac-6 induzidas por LPS (Musso e cols., Bioorg. Med, Chem, Lett.
(2001), 11:2147), mas é desprovido de ativídade oral. Uma - revisão cíentífica de inibidores da enzinia de conversão de -TNF-Ct foi publicada (Skotnicki e cols., Annual Reports in . Medicinal Chemistry (2003), 38, 153-162), aqui incorporada . 5 por referência para tal revelação.
,^ Al.,Lt,CÁA B&¢SS6:382 Rdjjy' "i':?:'É::"Ê: t GW3333 anáíogo de nítroarginZna A H " A Portanto, em urna modalidade, a formulação anti-TNF otogicamente aceitável de Iiberação eontrolada compreende um inibidor de TACE. Em outra modalidade, a formulação anti-TNF otogicamente aceitável de liberação controlada compreende um inibidor de TACE que induz toxicidade após administração sistêmica. Ern modalidades adicionais, a formulação anti-TNF otogicamente aceitável de liberação controlada compreende um inibidor de TACE que não é absorvido por oral. Em outra modalidade, a formulação anti- TNF otogicamente aceitável de liberação controlada compreende um iníbídor de TACE selecionado de análogo A de nitroarginina, GW3333, TM1-1, BMS-561392, DPC-3333, TMI-2, BMS-566394, TMI-005, apratastat, GW4459, W-3646, 1K-682, GI-54C)2, GI-245402, BB-2983, DPC-A38088, DPH-067517, R-618 ou CH-138.
Inibidores de receptor Tol1-1ike Os receptores Toll-like (TLR) são uma farnília de pelo - menos 12 receptores intracelulares e de superfície celular de reconhecimento padrão. A família é definida pela 5 presença de dois doMnios: um domínio de l-igação a ligante com múltiplas repetições ricas em leucina, e um domínio de receptor Toll-like cürtcj; o último controlando a inicíação de cascatas de sinalização abaixo. Em certos casos, os receptores são ativados pela ligação de moléculas 10 estruturalmente conservadas (ou seja, os "padrões") encontra.das em patõgenos. Cada receptor reconhece e se liga a moléculas conservadas específicas encontradas em patógenos (por exemplo, TLR2-lipopeptídeos; TLR3-dsRNA viral; TLR4 LPS; TLR5 flagelina; TLR9 CpG DNA). Em certos 15 casos, a ligação de um TLR a um patógeno ínicia a cascata de sinalízação de TLR que finalmente Ieva à ativação de várias citocinas, quimiocinas, e respostas ímunes . específicas para antígeno e não específicas. Em certos casos, a expressão de TLR2 e/ou TLR4 é supra-regulada após 20 exposição a Hemophílus influenzae não tipável (NTH1). A infecção por NTH1 é uma causa comum de otíte média.
Acredita-se que os receptores toll-like pertencern a uma classe de receptores não catalíticos que transpõem a membrana única, que reconhecem moléculas estruturalmente 25 conservadas derivadas de micróbios, tenham um papel chave no sisterna ímune inato. Os receptores toll-like assim reconhecem moléculas que são amplamente partilhadas por patógenos, mas são distinguíveis das moléculas hospedeiras.
Esses receptores formam uma superfamílía com receptores de 30 Interleucina-l, e têm em comum um domínio de receptor Toll-
like. Os agonistas de receptor Toll-like, como CQ-07001, " . podem estimular a função de receptor Toll-like, despertando a atividade antiinflamatória e de regeneração tecídual. Os
W moduladores de receptor Toll-like, assim, têm significâncía 5 para uso em distúrbios do ouvido interno, que incluem AIED, e doenças do ouvido médio, que incluem otite média. Em algumas modalidades, os moduladores de receptor Toll-like incluem antagonista de receptor Toll-líke, agonista parcial, agonista inverso, agonísta neutro ou competitivo, antagonista alostérico, e/ou antagonísta ortostérico.
Outros rnoduíadores de receptor toll-like incluem, sem limitação, ácido poliinosínico-policitidílico (poIi(1:C, po11AU, outras moléculas de ácido nucléico, que incluem agonistas de cÍSRNA {como AMPIAGEN®, Hemispherx, Inc., Rockville MD; e POLIADENUR® Ipsen), que são tarnbém conternplados no escopo das rnodalidades aqui reveladas.
Em algurnas modalidades, o inibidor de TLR é um » anticorpo ST2; SST2-FC (proteína de fusão de Fc de IgGi humana ST2 solúvel de murídeo fLlr1cionaI: veja Biochemical and Biophysical Research Communications, 29 de dezembro de 2006, vol, 351, no 4, 940-946, que é aqui incorporado por referência para revelação relacionada a sST2-Fc); CRX-526 (Corixa); lipídeo IVâ/ RSLA (Rhodobacter sphaeroides Iipídeo A); E5531 ((6-O-{2-desoxi-6-O-meti1-4-O-fosfonQ-3- O-[(R)-3-Z-dodec-5-endoi1oxidecil]-2-[3-oxo- tetradecanoi1amino]-P-O-fosfono-a-D-glucopiranose, sal tetrasõdico); E5564 (o-D-Glucopiranose,3-O-deci1-2-desoxi- 6-O-[2-desoxi-3-0-[(3R)-3-metoxidecil]-6-O-metil-2- [[(11Z)-1-oxo-11-oetadeceni1]a[níno]-4-O-fosfono-B-D- g1ucopiranosiÁ]-2-[(1,3-dioxotetradecil)amíno]-1-
(dihidrogênio fosfato), sal tetrassódico); composto 4a - W (hidrocinamoíI-L-va1il pirrolidina; veja pnas, 24 de junho - de 2003, vol. 100, no. 13, 7971-7976, que é aqui incorporado por referência para revelações relacionadas ao 5 composto 4a); CPG 52364 (Coley Pharmaceutical Group); LY7294002 (2-(4-Morfo1ini1)-8-feni1-4H-1-benzopiran-4-ona); PD98059 (2-(2-amino-3-metoxi£eMl)-4H-1-Benzopiran-4-ona); cloroquina; e um oligonucleotídeo regulador ímune (para revelações relacionadas a iros, veja a Publicação de Pedido de Patente US. No. 2008/0089883), Agentes autoimunes São tambérn conternplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes qjue reduzem ou melhoram os sintomas ou efeitos como urri resultado de doença autoimune, que i.ncluem doença autoimune do ouvido interno (AIED).
portanto, algumas modalidades podem incorporar o uso de agentes que bloqueíam os efeitos de TNF-O, que incluem, sem límitação, agentes anti-TNF. Como exemplo apenas, alguns agentes anti-TNF incluem etanercept (ENBREL®), ínfliximab (REMICADE®) e adalimumab (HUMIRA®), ou combinações destes.
Outros agentes farmacêuticos para tratar distúrbios autoimunes incluem agentes quimioterapêuticos, que incluem citoxan, azatiaprina cju metotrexato; tratamento com colágeno, gama globulina, interferons, copaxona, ou combinações destes.
Moduladores de 1L-1 Ínterleucína-l (IL-I) é uma citocina pleiotrópíca que tem um papel na modulação de inflamação local bem como sistêmica, regulação ímune e hemopoiese. IL-1É3, um membro da família de 1L-1, foi implicada nos processos de angiogênese, que incluem angiogênese tumoral. Em adição, - IL-I mostrou estímular a síntase de eicosanõides "inflamatórios em macrófagos, fibroblastos, células Sinoviais e condrócitos, e deve contribuir para a ativação 5 de leucócitos e destruição tecidual em modelos de artríte. A interferência com a atividade de IL-I, portanto, é uma ábordagem para o desenvolvimento de uma terapia de modificação de doença para doenças inflamatórias crônicas, como AIRD e otite média. Em algumas modalidades, os moduladores de IL-I incluem um antagonísta de IL-I, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo, antagonista alostérico, e/ou antagonista ortostérico. Em algumas modalidades, moduladores de IL-I incluem, sem limitação, anticorpos que reconhecern especificamente subunídades de IL-I ou seus receptores, proteínas, peptídeos, ácidos nucléicos, e terápicos de molécula pequena. Em algumas modalídades, os moduladores de IL-I são antagonistas de IL-I, que incluern, por exemplo, AF12198, antagonistas naturais de IL-1, fragmentos de receptor inativo que se ligam a molécula de IL-I, e moléculas anti-senso ou fatores que bloqueiam a expressão de proteínas de citocina IL-I. Em algumas modalidades, os antagonistas de IL-I são anticorpos de IL-I que incluem, como exemplo, imakinra (Kinarett®) e ACZ.885 (Canakinumab®).
Em algumas modalidades, moduladores de IL-1 são anticorpos que modulaín citocinas e/ou fatores de crescimento que afetarn a liberação e/ou a expressão de IL-I, que incluem, como exemplo, ranibizumab, tefíbazumab e bevacizumab. Em al-gumas modalídades, moduladores de IL-1 são armadilhas de IL-I que se anexam a IL-I e neutralizarn IL-I antes que ele possa se liga aos receptores de superfície celular e . incluem, sern Iimitação, rilonocept (Arcalyst¶. - RNA1 Ern algumas modalidades, quando é desejada inibição ou » 5 infra-regulação de um alvo (por exemplo, genes que codificam uma ou mais calcineurinas, IKKs, TACEs, TLRS ou 'citocinas), a ínterferência com RNA é utílizada. Em algumas modalidades, o agente que inibe ou infra-regula q alvo é uma molécula cie s1RNA. Em certos casos, a molécula de s1RNA inibe a transcrição de um alvo por interferência de RNA (RNA1). Em algurnas modalidades, um RNA de molécula de' filamento duplo (CÍSRNA) corn seqüências complementares a um alvo ê gerado (por exernplo, por PCR). Em algumas modalidades, uma molécula de S1RNA de 20-25 bp com seqüências complementares a um alvo é gerada. Em algurnas modalidades, a molécula de S1RNA de 20-25 bp tem overhangs de 2-5 bp na extremidade 3' de cada filarnento, e um terminal 5' fosfato e um terminal 3' hídroxil. Em algumas modalidades, a rnolécula de s1RNA de 20-25 bp tern extremidades rombas. Para técnicas para geração de seqiiências de rna, veja Molecular C1oning: A Laboratory Manual, segunda edição (Sambrook e cols., 1989) e Molecular Cloning: A LaboratQry Manualterceira edíção (Sambrook and Russel, 2001), aqui referidos como "Sambrook"; Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubet e cols., eds., 1987, que incluem suplementos até 2001); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry john Wíley & Sons, Tnc., New York, 2000), que são aqui incorporados por referência para tal revelação.
Em algumas modalidades, a molécula de cÍsRNA ou s1RNA é incorporada em uma microesfera ou micropartícula , otogicamente aceitável de liberação controlada, hidrogel, "lipossomo, gel curável por radiação actínica, gel de .Iiberação de solvente, xerogel, tintura, espuma, material
5. esponjoso de formação in situ, ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, 'hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanóesfera ou gel termorreversível é injetado no ouvido interno. Em algumas 10 modalidades, a microesfera ou micropartícula otogicamente aceitável, q gel curável por radiação actínica, gel de liberação de solvente, hidrogel, Iípossomo ou gel termorreversível é injetado através da membrana da janela redonda. Eín algumas inodalidades, a microesfera otogícamente 15 aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material · esponjoso de Eormação in situ, gel curável por radiação actínica, gel de Iiberação de soIvente, nanocápsula ou
P nanoesfera ou gel termorreversível é injetado na cócIea, no órgão de Corti, labirinto vestíbular, ou uma cornbinação 20 destes.
Em certos casos, após a administração da molêcula de císrna ou siRNA, as células no local de administração (por exemplo, as células da cõcIea, órgão de Corti e/ou o labirinto vestibular) são transformadas com a molécula de 25 cÍSRNA ou S1RNA. Em certos casos após a transformação, a molécula de dsRNA é clivada ern múltiplos fragmentos de cerca de 20-25 bp para gerar moléculas de s1RNA. Em certos casos, os fragmentos têm overhangs de cerca de 2 bp na extremidade 3' de cada fílamento.
30 Etn certo.s casos, uma molécula S1RNA é dividida em doís filamentos (o filamento guia e o filamento anti-guia) por urn complexo de silenciamento índuzido por rna (RISC). Ern - certos casos, o filamento guia é incorporado no componente catalítico de RISC (ou seja, argonauta). Em certos casos, o 5 filamento guía se líga a uma seqüência de mRNA alvo complementar. Em certos casos, RISC cliva o mRNA alvo. Em certos casos, a expressão do gene alvo é infra-regulada.
Em algumas modalidades, uma seqüência complementar a urn alvo é ligada em um vetor. Em algumas modalidades, a 10 seqüência é colocada entre dois promotores. Em algumas modalidades, os promotores são orientados em direções opostas. Em algumas modalidades, q vetor faz contato com uma célula. Em certos casos, urna célula é transformada com o vetor. Em certos casos após a transformação, filamentos 15 senso e anti-senso da seqüência são gerados. Em certos µ casos, os filamentos senso e anti-senso hibridizam para formar uma molécula de dsRNA que ê clivada em moléculas de S1RNA. Em certos casos, os Eilamentos hibridizam para formar uma molécula de 1RNA. Em algumas modalidades, o 20 vetor é urn pIasrnídeo (por exemplo, pSUPER; pSUPER,neo; pSUPER.neo+gfp).
Em algumas modalidades, o vetor é incorporado em um a microesfera ou micropartícula otogicamente aceitável de liberação controlada, hídrogel, Iipossomo, ou gel 25 termorreversível. Em algurnas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado no ouvido interno. Em algumas modalidades, a mícroesfera ou 30 micropartícuia otogica'mente aceitável, hidrogel, Iipossomo ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a _ microesfera ou micropartícula otogicamente aceítável, "hidrogel, lipossomo, tintura, materíal esponjoso de formação in sítu, nanocápsula ou nanoesfera ou gel 5 termorreversível é injetado na cóclea, órgão de Corti, labírinto vestibular, ou uma combinação destes.
Moduladores da pressão auricular Aquaporina São contemplados para uso corn as formulaçZies aqui reveladas agentes que tratam distúrbios do ouvido, e/ou tnodulam as cêlulas e estruturas do ouvido. Em certos casos, uma aquaporina é envolvida na homeostasia do fluido. Em certos casos, mRNA de AQP2 é elevado em ratos tratados com vasopressina acima dos níveis observados em animais de 15 controle. Ern certos casos, aquaporina-l ê expressa na cóclea e saco endolinfático. Em certos casos, aquaporina-l é expressa no ligamento espiral, órgão de Corti, a scala . tympani e o saco endolinfãtíco. Aquaporina-3 é expressa na estria vascular, ligamento espiral, órgão de corti, gânglio 20 espiral e saco endolinfáticcn Em certos casos, o mRNA de aquaporina 2 (AQP2) é elevado acima dos níveis normais em indivíduos com hidropisia endolinfática.
Portanto, algurnas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam uma aquaporina. Em algumas modalidades, a aquaporina é aquaporina 1, aquaporina 2 e/ou aquaporina
3. Em algumas modalidades, o agente que modula uma aquaporina (por exemplo, aquaporina 1, aquaporina 2 ou aquaporina 3) é um antagonista de aquaporina, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competítivo, antagonista alostérico e/ou antagonista ortostérico. Em algumas modalidades, o antagonista de aquaporina, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo, - antagonista alostérico e/ou antagonista ortostérico ínclui, sem Iimitação, substância p; RU-486; tetraetilamônio (TEA); 5 um antícorpo anti-aquaporina; uma vasopressina e/ou um antagonista de receptor de vasopressina, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo, antagonista alQstérico, e/ou antagonista ortostérico; ou combínações destes.
10 Moduladores beta de receptor relacionado ao estrogênio Receptor beta relacionado ao estrogênio (ERR-beta; também conhecido como Nr3b2), um receptor nuclear õrfão, é específicamente expresso e eontrola o desenvolvímento das células produtoras de endcjinfa do ouvido interno: as 15 células marginais estriadas na cócIea e as células escuras vestibulares na ampulla e utrículo (Chen e cols. Dev. Cell. . (2007) 13:325-337). A expressão de Nr3b2 foi Iocalizada nas células marginais estriadas secretoras de endolinfa e células escuras vestibulares, cõclea e aparelho vestibular, 20 respectivamente. Estudos em camundongos knockout mostraram que as células marginais estriadas nesses animais falham em expressar múltiplos genes ãe canal de íon e transportador, sugerindo um papel no desenvolvimento e/ou função do epitélio produtor de endolinfa. Além disso, knockout 25 condicional do gene de Nr3b2 resulta em surdez e volume diminuído de fluido endolinfático.
Outros estudos sugerem um papel para o receptor relacionado ao estrogênio p/nr3b2 (ERR/Nr3b2) na regulação da produção de endolinfa, e, portanto, pressão no aparelho 30 vestibular/coclear. O tratamento com antagonistas para
ERR/Nr3b2 pode ajudar na redução do volume endolinfático, e assim alterar a pressão nas estruturas do ouvido interno,
Portanto, agentes que antagonízam a expressão de ERR/Nr3b2,
produção de proteína ou função da proteína são contemplados . 5 como úteis com as formulações aqui reveladas, Proteínas de junção de GAP
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que tratam distúrbios do ouvido, e/ou rnodulam as células e estruturas do ouvido.
As junções de gap são conexões intracelulares.
Em certos casos, uma junção de gap conecta o citoplasma de duas células.
Em certos casos, uma junção de gap facilita a passagem de moléculas pequenas (por exemplo, IPj; e íons entre as células.
Em certos casos, as junções de gap são formadas de conexinas (por exemplo, seis conexinas formam um connexon e
. dois connexons formam uma junção de gap). Hâ múltiplas conexinas (por exemplo, Cx23, Cx25, Cx26, CX29, CX30, . Cx30,2, CX30,3, CX31, CX31,1, CX31,9, CX32, CX33, CX36,
CX37, CX39, CX40, CX40,1, CX43, CX45, CX46, CX47, CX50,
Cx59 e Cx62). Em certos casos, Cx26 e CX43 são expressos em um lirríbo espiral, um ligamento espiral, uma estria vascular, células do órgãQ de Cortí.
Em certos casos,
surdez não sindrômica é associada a mutações nos genes (por exemplo, G.1132) que codificarri conexinas (por exernplo,
Cx26). Em certos casos, a perda de audição sensorineural é associada a mutações nos genes que codificam conexinas (por exemplo, Cx26). Em certos casos, a expressão de CX26 e CX43 é supra-regulada em um colesteatoma.
Em certos casos, a expressão de CX26 é supra-regulada após trauma acústico.
Em certos casos, junções de gap facilitam o movimento de íons de K" na endolinfa.
portanto, algumas modalidades aqui reveladas -incorporam o uso de agentes que modularn proteínas de junção de gap. Em algumas modalidades, a proteína de junção de gap 5 é uma conexina. Em algumas modalidades, o agente que modula a conexina é um agonísta de conexina, agonista parcial e/ou niodulador alostérico positivo da conexina. Em algumas modalidades, o agonísta de conexina, agonista parcial e/ou modulador alostérico positivo inelui, sem Iimitação, astaxantana; rotigaptide; adenosina; hDrmônio de líberação de corticotropina; ou combinações destes.
Vasopressina e Receptor de vasopressina Vasopressina (VP) é um hormÔnio que tem uma parte importante na homeostasia circulatória e de água. Esse hormônio é sintetizado por células neuro-secretoras . localizadas predominantemente em dois núcleos hipotalâmicos específicos, o núcleo supraótico e o núcleo " paraventricular. Esses neurôníos têm axônios que terminam no lobo neural da glândula pituitária posteríor (neurohipófise) em que elas liberam vasopressina. Os três subtipos de receptor de vasopressina (VPla, VPlb e VP2) pertencem à família de receptor ligado à proteína G e têm diferentes distrib'uíções de tecído. O receptor VPIa é predominantemente localizado no músculo Iiso vascular, hepatócitos e plaquetas. O receptor vpIb é encontrado na pituitária anterior. Os receptores VP2 são localizados no duto coletor do rim e regularn a apresentação de canais de aquaporina-2 na superfície celular apícal. O efeito de modulação do subtipo VP2 fornece alterações prontamente observadas no volume da urina e níveis de eletrólitos para determinar os efeitos farmacológicos de anti-diurese.
A vasopressina regula a osmolaridade sistêrnica por - controle do volume e composição da urina. A vasopressina é secretada em resposta a aumentos na tonicidade do plasma 5 (estímulo muito sensível) ou a diminuições no volume do plasma (estímulo menos sensível). Vasopressina regula principalmente o volume urinârio por ligação ao receptor de vp no duto coletor do rim. O receptor de VP tanibém existe no ouvido interno de roedores, e aquaporína-2 (AQP2), uma proteína de canal de água mediada por VP, é também expresso (Miami e cols., Neuroreport (1997), 8:2289-92). A homeostasia de água do fluido do ouvido interno foi confirmada para ser regulada com o uso do sistema VP-AQP2 (Takeda e COIS. Hear Res (2000). 140;]--6; Takeda e COIS.
Hear Res. (2003), 182:9-14). Um estudo recente focou na expressão tecidual de VP2 e AQP2 no saco endolinfático humano por imunohistoquímica e notou que VP2 e AQP2 estavam Iocalizados na camada epitelial do saco endolin£ático, mas hão no tecido conjuntivo circundante (Taguchi e cols., Laryngoscope (2007), 117:695-698). Estudos sobre a administração sistêmica de vasopresina no porquinho-da- índia mostraram o desenvolvirnento de hidropisia endolinfática (Takeda e cols., Hear Res (2000), 140:1-6).
Àdicionalmente, os carnundongos knockout de aquaporina-4, embora saudáveis, são surdos (Beitz e cols., Cellular and Molecular Neurobiology (2003) 23(3):315-29). ísso sugere que o transporte de água e solutos em uma maneira símilar àquela do rim pode ter um papel na horneostasía do fluido do saco endolinfático. Uma proteína mutante de receptor de VP2 humano (D136A) foi identificada e carac'terizada corno constitutivamente ativa (Morin e cols., FEBS Letters (1998) 441(3):470-5). Essa ativação independente de hormônio do receptor de VP2 pode ter um papel na etiología de condíções corrio doença de Ménière. - 5 São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que tratarn distúrbíos do ouvido, e/ou modulam as células (por exemplo, células sensoriais auriculares) e estruturas do ouvido. Em certos casos, VP está envolvida na homeostasia do fluido. Em certos casos, IO VP está envolvida na homeostasia da endolinfa e/ou perilinfa. Em certos casos, um aumento no volume da endolinfa aumenta a pressão nas estruturas vestibular e cocIear. Em certos casos, os níveis pIasmáticos de VP são elevados acima dos níveis normais em hidropisia endolinfática e/ou doença de Ménière.
- Modvladores de receptor de vasopressina Moduladores de receptor de vasopressina podem ser . diferenciados com base em sua eficácia em relação ao hormônio peptídico de vasopressina. Um receptor de vasopressina totalmente agonista é um imitador do peptídeo nativo. Um antagonista de receptor de vasopressina bloqueia o efeito do peptídeo—-l nativo. Um agonista parcial pode Servir co'mo um imitador do peptídeo nativo e induz uma resposta parcial, ou na presença de níveis elevados do 2,g peptídeo nativo, um agonista parcial compete com o peptídeo nativo pela ocupação do receptor e fornece uma redução na eficácia, em relação ao peptídeo nativo isoladamente. Para um receptor de vasopressina com atividade constitutiva, um agonista inverso serve para reverter a atívidade do
3.0 receptor.
pQrtanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam vasopressina e/ou um receptor de
"vasopressina.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam vasopressina ou um receptor de vasopressina são um
5 antagonista de vasopressina e/ou um receptor de vasopressina, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo, antagonista alostérico e/ou antagonista ortostérico.
Em algumas modalidades, um antagonista de vasopressina e/ou de receptor de vasopressina, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo, antagonista alostérico, e/ou antagonista ortostêrico ínclui, sem limitação, um antícorpo anti-vasopressina; um anticorpo antí-receptor de vasopressina; lítio; OPC-31260 ((±)-5-dimetilamino-1-(4-
[2-meti1benzoilamino]benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
- benzazepin hidrocl-oreto); WAY-140288 (N-[4-[3- (Diwetilamínometi1)-1O,l1-dihidro-5H-pirrolo[2,1-
C] [1,4]benzodiazepín-10-i1carboni1]-2- metoxifeni1]bifenil-
2-carboxamida); CL-385004 (5-f1íior-2-metil-N-[5-(5H-
pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina-10(1H)-ilcarbonil)-2-
piridiníllbenzamida); relcovaptan, Iíxivaptan (VPA-985);
tolvaptan; conivaptan; SR 121463A (1-(4-(N-terc-
butilcarbamoil)-2-metoxibenzenossulfonil)-5-etoxí-3-spiro-
(4-(2-mor£olinoetoxi)ciclohexano)indol-2-ona fumarato); SR-
49059 ((2S)-1-[[(2R,3S)-5-Cloro-3-(2-c1orofenil)-1-[(3,4-di metoxifmí1)sulfoni1]-2,3-dihidro-3-hidroxi-IH-indol-2-
il]caxboni1]-2-pirrolidinacarboxamíde). Lixivaptan (VPA
985); AC-94544 (ACADIA Pharmaceuticals Tnc.); AC 88324
(ACADIA Pharmaceuticals Inc.); AC-110484 (ACADIA
Pharmaceuticals Inc.); ou combinações deste.s
Estudos recentes sugeriram um papel para vasopressina na regulação da pressão do ouvido interno por regulação da _ produção de endolinfa, assim mediando a pressão presente nas estruturas vestibular e coclear (Takeda e cols. Hearing "5 Res. (2006) 218:89-97). Tratamento com antagonistas de vasopressina, que incluern OPC-31260, resultou na redução marcante de síntomas da doença de Ménière. Portanto, os antagonistas da vasopressina são contemplados como úteis com as formulações aqui reveladas. Exemplos de antagonistas 10 da vasopressina incluem, sem Iímitação, OPC-31260, WAY- 140288, CL-385004, tolvaptan, conivaptan, SR 121463A, VPA 985, valium (diazepam), benzodiazepinas, e cornbinações destes. O teste dos antagonistas da vasopressina pode íncluir testes e cálculos da redução de hidropisia eom 15 tratamento em um modelo animal de porquinho-da-índia. veja, por exemplo, Chi e cols. "The quantífication OE ., endoiymphatic hydrops in an experímental animal model with guinea pigs", Oto-Rhino-Latynol (2004) 66:56-61.
Agonistas do receptor de VP2 são conhecídos, que 20 incluem OPC-51803 e análogos relacionados (Kondo e CO/S., j. Med. Chem. (2000) 43:4388; Nakamura e cols . , Br. j.
Pharmacol , (2000) 129(8):1700; Nakamure e cols. , j.
Pharmaeol, E>çp, Thor. (2000) 295(3):1005) e WAY-VNA-932 (Caggiano, Drugs gut (2002) 27(3):248). Antagonistas do 25 receptor de VP2 incluem lixivaptan, tolvaptan, conivaptan, SR-121463 e OPC-31260 (Martin e COIS., j. Am. Soc. Nephrol.
(1999) 10(10):2165; Gross e cols., =p. Riysiol, (2000) 85: Spec No 253S; wong e cols., Gastroent April 2000, vol 118, 4 Suppl. 2, Part I); Norman e cols., Drugs Gut. (2000), 30 25(11):1121; Inoue e cols., Clin, Pharm. Therap. (1998)
63(5):561). Em testes contra o receptor de VP2 rnutante constitutivamente ativado, DI36A, SR1211463 e OPC-31260 se -comportararn como agonista ínverso (Mofin e cols., FEBS Letters (1998) 441(3);470-75), 5 N:,,,("r"'Y:'i' ., fC>; , iee>; ças"Y:F .m,. "!, !::j:{:")i 'C"" o*à. . ·$jê> g'g él ,rhe:' : 2' 4' "ObN., j' ^? ·"+4
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YcmHm Í¢:µ"i.:.-11pX:í ? Cgytk'*R%a. üxmSm Mbdulador de receptor de NMDA São contemplados para uso cofci as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento de ou melhora de distúrbios da audição como zumbído. Portanto, algumas modalidades íncorporam o uso de agentes que modulam receptores de NMDA.
Em certos casos, a super-ativação dos receptores de XMDA glutamato por uma lígação de quantidades excessivas de glutamato resulta na abertura excessiva dos canais de íons - .5 sob seu controle. Em certos casos, isso resulta em níveis anormalmente altos de Ca'" e Na" que entrarn nos neurônios.
Em certos casos, o influxo de Ca2" e Na" no neurônio ativa múltiplas enzimas que incluem, sem limitação, fosfolipases, endonucleases e proteases. Em certos casos, a super- IO ativação dessas enzimas resulta em zumbido, e/ou dano ao citoesqueleto, membrana plasmática, mitocôndria e DNA do neurônio. Em certos casos, o modulador de receptor de NMDA neramexano trata e/ou melhora os sintomas de zumbido.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam o receptor de NMDA são um antagonista de receptor de NMDA. Em . algumas modalidades, os agentes que modulam um receptor de NMDA são um antagonista receptor de NMDA, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitivo antagonista alostérico e/ou antagonista ortostérico. Em algumas modalidades, o agente que antagoniza o receptor de NMDA inclui, sern limitação, l-aminoadamantano, dextrometorfano, dextrorfan, ibogaina, queta'mina, õxido nitroso, fenciclidina, riluzol, tiletamina, memantina, neramexano, dizocilpina, aptiganel, remacímida, 7- cloroquinurenato, DCKA (ácido 5,7-dicloroquinurênico), acido quinurênico, ácido 1-aminocicIopropanocarboxí1ico (ACPC), ap7 (ácido 2-amino-7-fosfonoheptanoico), APV (R-2- amino-5-fosfonopentanoato), CPPene (ácido 3-(R)-2- carboxipiperazin-4-il]-prop-2-enil-fosfônico); (+)-(1S,2S)-
30. 1-(4-hídroxi-£eníl)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperídino)-1-pro-
panol; (1S,2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4- fenilpiperidíno)-1-propano1; (3R,4S)-3-(4-(4-f1uorfenil)-4- hidroxipiperidin-1-i1)-croman-4,7-diol; (1R*,2R*)-1-(4- hidroxi-3 -metilfenil)-2-(4-(4-flúor-fenil)-4- . 5 hidroxipiperidin-l-il)-propan-1-ol-mesi1ato; e/ou corríbinações destes.
Moduladores de receptor ENaC O canal de sódio epitelial (ENaC, canal de sódio não neuronal I (SCNNI) ou canal de sódio sensível a amilorida (ASSC)) é um canal de íon ligado a membrana que é permeável aos íons Li', prótons e íons Na". O ENaC está localízado na membrana apícal de células epiteliais poIarizadas e está envolvido no transporte transepitelial de íons Na'. Na"/K"- ATPase estâ também envolvida no transporte de Na" e homeostasia do íon. ENaC tem um papel na homeostasia dos íons Na" e K" do - sangue, epitélio e fluidos extraepiteliais por reabsorção de íons Na". Moduladores da atividade de ENaC modulam a pressão auricular e incluem, como exemplo, o mineralcorticoide aldosterona, triamterena e amilorida. Díuréticos osmÓticos São contemplados para uso com as composições aqui reveladas agentes que regulam a pressão auricular.
Portanto, algumas modalidades compreendem diuréticos osmóticos. Um diurético osmótico é uma substância que produz um gradiente osrnôtico entre dois espaços. Em certos casos, um diurético osmótíco produz um gradíente osmõtíco entre os espaços endolinfático e perilinfático. Em certos casos, um gradiente osmótico entre os espaços endolinfátieo e ,perí1infático exerce um efeito de desidratação sobre o espaço endo1infãtico. Em eertos casos, a desidratação do espaço endolinfático diminui a pressão auricular.
Portanto, em algumas modalidades das composições e formulações aqui reveladas, o modulador da pressão 5 aurícular ê um diurético osmótico. Em algumas modalidades, o diurético osm6tico é ertritol, manitol, glicose, isossorbida, glicerol; uréia; ou combinações destes.
Em alguns casos, são conternplados para uso em combinação com as formulações auriculares de modulação da pressão aqui reveladas agentes diuréticos. Uul agente diurético é um fármaco que eleva a taxa de micção. Tais diuréticos incluem triamtereno, amilorida, bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, furosemida, torsemida, burnetanida, acetazolamida, dorzolamida, e corribínações destes.
Receptores de Progesterona São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes auriculares terapêuticos que tratam distúrbios (por exemplo, inflamação) do ouvido, e/ou modulam as células e estruturas do ouvido. Progesterona é um hormônio esteroidal. Em certos casos, a progesterona é um ligante para um receptor de progesterona. Em certos casos, a progesterona é encontrada no cérebro. Em certos casos, a progesterona afeta o funcionamento sináptico. Em certos casos, a progesterona é associada à perda parcial ou cornpleta da audição. Em certos casos, mulheres que tomani progesterona e estrogênio experimentaram maior perda de audição que mulheres que tomam estrogênio isoladamente (por exemplo, cerca de 10% a cerca de 30%).
Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modularn progesterona e/ou um receptor de progesterona. Em algumas modalidades, os agentes que - modulam progesterona e/ou um receptor de progesterona são .' um antagonísta de progesterona e/ou de receptor de ~ 5 Ê)rogesterona, um agonista parcial, um agonista inverso, um agonista neutro ou competitivo, um antagonista alostérico e/ou um antagonista ortostérico. Em outras modalidades, os agentes que modulam progesterona e/ou um receptor de progesterona incluem, sem limitação, RU-486((11b,l b)-11- 1Q [4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-(l-propini1)-estra- 4,9-dien-3-ona); CDB-2914 (17a-acetoxi-11P-[4-N,N-dimeti1 aminofenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona); CDB-4124 (17a-acetoxi-21-metoxi-11B-[4-N,N-dimeti1aminofenil]-19- norpregna4,9-dieno-3,20-diona); CDB-4453 (17a-acetoxi-21- 15 metoxi-11P-[4-N-meti1aminofeni1]-19-norpregna-4,9-dieno- m 3,20-diona); RTI 3021-022 (Research Triangle Ínstituteú ZK 230211 (11-(4-aceti1fenil)-17-hidroxí-17-(1,1,2,2,2- . pentafluorotil)estra-4,9-dien-3-ona); ORG 31710 (11-(4- dimeti1aminofenil)-6-metil-4',5'-dihidro(estra-4,9-dieno- 2Ò 17,2'-(3H)-furan)-mona); ORG 33628 (Organon); onapristona (ZK 98299); asoprisnil; ulipristal; um anticorpo anti- progesterona; um anticorpo de anti-receptor de progesterona, ou combínações destes.
Prostag1andinas 25 Prostaglandinas são membros de um grupo de cornpostos derivados de ácido graxo e, dependendo do subtipo, participam em várias funções, que incluem controle da constrição ou dílatação em célul-as de músculo Iíso vascular, agregação ou desagregação de p1aqµetas, 30 sensibilização de neurônios espinhais à dor, aumento ou diminuição na pressão intraocular, regulação de mediação inflamatôria, regulação de mQvirnento de cálcio, controle da . regulação hormonal e controle da regúlação hormonal. As '*prostaglandinas têm funções parácrinas e autócrinas, e são
W .
5 uma subclasse de compostos eicosanóides.
Os análogos da prostaglandina, como Iatanoprost, travoprost, unoprostona, minprostin F2 alfa e bímtoprost, reduzem a pressão intraocular em pacientes com glaucoma por aumento do fluxo uveoscleral, po".sive1mente através de 10 mecanísmos de vasodilatação, além de efeítos sobre a rede trabecular. Em modelos animais de perda de audição sensorineural repentina, a exposição a ruídos induz a produção de B-isoprostaglandina F2OC na cóclea, concomitante com um aumento na vasoconstrição, e reduz o fluxo de 15 sangue. Tratarnento corn SQ29548, um antagonista específíco de B-isoprostaglandina F2a, evita essas alterações . induzidas por ruído no fluxo de sangue coclear e « condutância vascular. Além disso, o análogo de prostaglandina JBO04/A melhora a audição, e trata os 20 sintomas de zumbido e vertigem em pacientes que sofrem de doença de Ménière. A inibição da função da prostaglandina ·F2a também reduz zuuíbido em pacientes que sofrem de doença de Ménière, bem como melhora a audição e vertigem.
Finalmente, as prostaglandinas estão envolvidas em 25 inflamação crônica associada a otite média.
Portanto, uma modalidade aqui revelada é o uso de moduladores de prostaglandina, que incluem latanoprost, travoprost, unoprostona, minprostin F2-a1fa, bimtoprost e SQ29548 e JBO04/A (Syriphora AB), para melhorar ou diminuir 30 os distúrbios do ouvido interno e ouvído médio, que incluem
F doença de Ménière, zumbido, vertigem, perda de audição e \ ~.
k otite média. RNA1 Em algumas modalídades, quando a inibição ou infra- 5 regulação de um alvo é desejada (por exemplo, genes ERR e Nr3b2), interferência de RNA é utilizada. Em algumas modalidades, o agente que inibe ou infra-regula o alvo é uma rnolécula de s1RNA. Em certos casos, a molécula de s1RNA é como aqui descrito.
Agentes citotôxicos Em alguns casos, imunomoduladores e/ou moduladores da pressãQ auricular são úteis no tratamento de distúrbios inflamatórios auriculares.
Qualquer agente citot6xico útil para o tratamento de distúrbios auriculares, por exemplo, doenças inflamatórias . do ouvido ou câncer do ouvido, é adequado para uso nas formulações e métodos aqui revelados. Em certas modalidades, o agente citotóxíco é um antimetabólito, um antifolato, um agente alquilante, um intercalador de DNA, um agente anti-TNT, um agente anti-angiogênico, um agente antiinflamatório e/ou um agente imunomodulador. Em algumas modalidades, o agente citotóxico ê uina proteína, um peptídeo, um anticorpo, DNA, um carboidrato, uma molécula inorgânica ou uma molécula orgânica. Em certas modalidades, os agentes citotóxicos são moléculas pequenas citotõxicas.
Tipicamente, as moléculas pequenas citotóxicas são de peso molecular relativamente baixo, por exernplo, menos que
1.000, ou menos que 600-700, ou entre 300-700 de peso molecular. Em algumas modalidades, as moléculas pequenas cítotõxicas tambêm terão propriedades antiinflamatórias.
Em certas modalidades, os agentes cítotóxicos são · metotrexato (RHEUMATREX®, Ametopterin) cíclofosfamida (CYTOXAN®) e talidomida (THALIDoMjID®). Todos os compostos podem ser usados para tratar câncer, que incl-uem câncer do 5 óuvido. Alêm disso, todos os compostos têm propriedades antiinflarnatõrias e podem ser usados nas formulações e composições aqui reveladas para o tratamento de distúrbios inflamatórios do ouvido, que incluem AIED.
Embora a administração sistêmica de metotrexato, ciclofosfamida e talidomida seja atualmente usada para tratar ou esteja sendo investigada para o tratamento de distúrbios auriculares, como distúrbios inflamatórios auriculares, que incluem AIED, doença de Ménière e doença de Behcet, bem como câncer do ouvído, os agentes citotóxicos não são desprovidos de potencial para efeitos colaterais adversos sérios. Além disso, os agentes citotóxicos que demonstrarn eficácia, mas não são aprovados . por considerações de segurança, são também contemplados nas modalidades aqui reveladas. É contemplado que a aplicação localizada dos agentes citotóxicos às estruturas auriculares-alvo para o tratamento de distúrbios autoimunes e/ou inflamatórios, bem como câncer do ouvido, resultarã na redução ou eliminação de efeitcjs coIaterais adversos experimentados com tratamento Sistêmico. Além disso, o tratamento localizado com os agentes citotóxicos aqui contemplados também reduzirá a quantidade do agente necessária para tratamento eficaz do distúrbio visado, devido, por exemplo, à retenção aumentada dos agentes ativos no ouvido interno e/ou médio, à existêncía de 3Q barreira biológica sangüínea no ouvido interno, ou à ausência de acesso sistêmico suficiente ao ouvido médio.
z Em algumas modalidades, os agentes cítotõxicos usados nas composições, Eormulações e métodos aqui revelados são " metabólitos, sais, polimorfos, pró-fármacQs, análogos e 5 derivados de agentes citotóxicos, que incluem metotrexato, ciclofosfamida e talidomida. Partícularmente preferidos são metabóíítos, sais, polimorfos, prõ-fárinacos, análogos e derivados de agentes citotóxicos, por exemplo, metotrexato, ciclofosfamida e talidomida, que retêm pelo menos parcialmente a citotoxicidade e propriedades antiinflamatõrias dos compostos parentes. Em certas modalidades, análogos de talidornida usados nas formulações e composições aqui reveladas são lenalidomida (REVLíMID®) e CC-4047 (ACTIMID").
A ciclofosfamída é urn pró-Eãrmaco que sofre . rnetabolismo in vivo quando administrada sisteuiicamente. O metabõlitQ oxidado 4-hídroxicic1ofosfaTnida existe em equilíbrio com aldofosfamida, e os dois compostos servem como formas de transporte do agente ativo fosforamida mostarda e o subproduto de degradação acroleina. Portanto, em algumas modalidades, os metabólitos preferidos de ciclofosfarnida para incorporação nas formulações e corriposições aqui reveladas são 4-hidroxíciclofosfaMda, aldofosfamida, fosforamida mostarda, e combinações destes.
Outros agentes citotóxicos usados nas composições, formulações e métodos aqui revelados, particularmente para o tratamento de câncer do ouvido, são quaisquer agentes quimioterapêuticos convencionais, que incluem acridina carboxamída, actinomicina, 17-N-alilaTnino-17- demetoxigeldanamicina, aminopterina, amsacrina,
antraciclina, antineoplásicos, antíneoplastona, 5- : azacitidina, azatioprina, BL22, bendamustina, biricodar, neomicina, bortezomib, briostatina, busulfan, caliculína, camptotecina, capecitabina, carboplatina, cIorambucil, 5 eisplatína, cladríbina, clofarabina, citarabina, dacarbazina, dasatinib, daunorrubicina, deditabina, ácido dicloroacético, diseodermolida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, ecríbulína, estramustina, etoposida, exatecan, exisulind, ferruginol, floxurridina, 10 fludarabina, fluoruracíl, fosfestrol, foteraustína, genicitabi.na, hidroxiuréia, IT-IOI, idarrubicína, ifosfamida, imiquimod, irinotecan, irofulven, ixabepilona, ,laniquidar, lapatinib, lenalidomida, lomustina, Iurtotecan, mafosfamida, masoprocol-, mecloretamina, melfalan, 15 mercaptopurina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oblimersen, oxaliplatina, PAC-I, paclitaxel, pemetrexed, pentostatina, pipobroman,
W pixantrona, plícamicina, procarbazina, inibidores de proteassomo (por exemplo, bortezomib), raltitrexed, 20' rebeccamicina, rubitecan, SN-38, salinosporamida A, satraplatina, estreptozotocina, swainsonina, tariquidar, taxano, tegafur-uracil, temozolomida, testolactona, tioTEpA, tioguanína, topotecan, trabectedina, tretinoina, tetranitrato de triplatina, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uracil mostarda, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat e zosuquidar.
Moduladores da célula sen8oriaI auricular Em alguns casos, irnunomoduladores e/ou moduladores da pressão auricular modulam a função de neurônios e/ou células sensoriais auriculares. São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a % degeneração de neurônios e/o'u células ciliadas do ouvido, promovem o crescimento de neurônios e/ou células ciliadas " do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhoria da perda 5 ou redução da audição resultante de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis cju ausentes no ouvido interno. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que promovem a sobrevivência de neurônicjs e células ciliadas auriculares, e/ou o crescimento de neurônios e de cêlulas cilíadas auriculares.
Em algumas modal-idades, o agente que promove a sobrevivêncía de células ciliadas auriculares é um fator de crescimento. Em algumas modalidades, o modulador de fator de crescimento é um antagonista de modulador de fator de crescirrtento, agonista parcial, agonista inverso, agonista . neutro ou competitivo, antagonista alostérico e/ou antagonista ortostérico. . Á-minofostina São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhoria de perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que resgatam neurônios e células ciliadas auriculares da ototoxicidade induzida por cisplatina.
Amifostina (também conhecida como WR-2721, ou ETHYOL®) é um agente citoprotetor. Em certos casos, ela previne ou melhora o dano ao neurônio e células cilíadas auriculares causado por cisplatin. Em certos casos, doses de 40 mg/kg : ou mais são necessárias para proteger contra ou melhorar os efeitos ototóxicos da cisplatina.
Antieorpo de mo1êcu1a anti-admão interce1u1ar-1 5 São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas anticQrpos para molécula anti-adesão intercelular (ICAM), Em alguns casos, ICAM bloqueia a cascata de espécies de oxigênio reativo associadas à exposição ao ruído. Em alguns casos, a modulação da cascata de espécies 10 àe oxigênio reativo associadas à exposição ao ruído melhora ou reduz a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido. Portanto, algumas modalídades incorporam o uso de agentes que são anticorpos para ICAMs (por exernplo, anti-ICAM-iAb, anti-ICAM-2Ab ou outros).
15 Modulação de Atoh/Math1 4 São contemplados para uso com as formulações aquí reveladas agentes que promovem o crescimento e/ou 0 regeneração de neurônios e/ou células ciliadas auriculares.
Atohl é um fator de transcrição que se Iiga a uma caixa E.
20 Mi certos casos, ele é expresso durante o desenvolvimento das células ciliadas dos sistemas vestibular e auditivo. Em certos casos, camuncíongos corn Atohl knocked-out não desenvolveram células ciliadas auriculares. Em certos casos, adenovírus que expressam Atohl estimulam o 25 crescimento e/ou regeneração de células cíliadas auriculares em porquínhos-da-índia tratados com antibiõticos ototóxicos. Portanto, algumas modalidades incorporam a modulação do de Atohl.
Em algumas modalidades, um indívíduo é administrado 30 com um vetor projetado para earregar o gene de Atohl (o
"vetor de Atohl"). Para a revelação de técnicas para a : criação do vetor de Atohl, veja Pub. u.s. No: 2004/02475750, que é aqui incorporada por referência para aquelas revelações. Em algumas modalidades, o vetor de 5 Atohl é um retrovírus. Em algumas rnodalidades, o vetor de Atohl não é um retrovírus (por exemplo, ele é um adenovírum um lentivírus; ou um sistema de liberação polimérico como METAFECTENE, SUPERFECT®, EFFECTENE® ou MIRUS TRANSIT).
10 Em algumas modalidades, o vetor de Atohl é incorporado em uma microesfera ou micrópartícula otogicamente aceitável de Iiberação controíada, hidrogel, lipossomo ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossorno, tintura, 15 espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula h ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado ncj ouvido interno. Em algumas modalidades, a microesfera ou micropartícula otogicamente aceitável, hidrogel, Iipossorno ou gel terrnorrevesível. Em algumas modalidades, a 20 microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, Iipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado na cóclea, órgão de Corti, o labirinto vestibular, ou uma combinação destes.
25 Em certos casos, após a administração do vetor de Atol, o vetor de Atol infecta as células no local da administração (por exemplo, as células da cóclea, órgão de Corti e/ou o Iabirinto vestibular). Em certos casos, a seqüência de Atohl é incorporada ncj genoma do indivíduo 30 (por exemplo, quando o vetor de Atohl é um retrovírus). Em certos casos, a terapia precisará ser periodicainente re- z administrada (por exemplo, quando o vetor de Atohl não for um retrovírus). Em algumas modalidades, a terapia é re- " administrada anualmente. Em algumas modalidades, a terapia 5 é re-administrada semi-anualmente. Em algumas modal-idades, a terapia é re-administrada quando a perda de audição do indivíduo é moderada (ou seja, o indivíduo não pode ouvir consistentemente freqüências de menos que 41 db a 55 cÍB) a profunda (ou seja, o indivíduo não pode ouvir consistentemente freqiiências de menos 90 dl3).
Em algumas modalidades, um indivíduo é administrado com o polipeptídeo de Atohl. Em algumas modalidades, c) polípeptídeo de Atohl é incorporado em microesfera ou micropartícula otogicamente aceítãvel de liberação controlada, hidrogel, lipossomo ou gel termorreversível. Em . algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel- termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável ou micropartícula, hidrogel, Iípossomo ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, Iípossomo, tintura, espuma, material esponjoso de forrnação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado no ouvido interno. Em algumas modalidades, a mícroesfera otogicamente aceitável ou micropartícula, hidrogel, lipossomo, ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, microegfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, materíal esponjoso de formação in situ, nanocâpsula ou na.noesfera ou gel termorreversível é injetado na cóclea, órgão de Corti, o lábirinto : vestibular, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, a microesfera ou micropartícula otogicamente aceitável, hidrogeí, lipossomo ou gel termorreversível. Em 5 algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, Iipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é coIocado em contato com a membrana da janela redonda.
10 Em algumas modalidades, um indivíduo é administrado com um agente farmaceuticamente aceitável que modula a expressão do gene de Atohl ou a atividade do polipeptídeo de Atohl. EXn algumas modalidades, a expressão do gene de Atohl ou a atividade do poIipeptídeo de Atohl é supra- 15 regulada. Em algumas modalidades, a expressão do gene de Atohl ou a atividade do polipeptídeo de Atohl é infra- . regulada.
Em certos casos, urn composto que é agonista ou antagonista de Atohl é identificado (por exemplo, pelo uso 20 de um rastreamento de alto rendimento). Em algumas modalidades, uma construção é projetada de modo que um gene repõrter é colocado abaixo de uma seqüência de caixa -E. Em algumas modalidades, o gene repórter é luciferase, CAT, GFP, P-iactamase ou p -galactosídase. Em certos casos, o 25 polipeptídeo de Atohl se l-iga à seqiiêncía da caíxa E e inicia a transcrição e expressão do gene repórter. Em certos casos, um agonista de Atohl ajuda ou facilita a ligação de Atohl à seqüência da caixa-E, assím aumentando a transcrição e expressão do gene repórter ein relação a um 30 nível de expressão de base predeterminado. Em certos casos,
um antagonista de Atohl bloqueia a ligação de Atohl à caixa % E, assím diminuindo a transcrição e expressão do gene repôrter em relação a um nível de expressão de base " predeterminado.
5 Moduladores de BRN3 São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que promovem o crescimento e/ou regeneração de neurônios e/ou células ciliadas auriculares.
.BRN-3 é um grupo de fatores de transcríção que incluem, sem limitação, BRN-3a, BRN-3b e brn-3c. Em certos easos, eles são expressos em células ciliadas pós-mitóticas. Em certos casos, as célul-as ciliadas de camundongos com BRN-3c knocked-out não desenvolveram stereocilia e/ou sofreram apoptose. Em certos casos, os genes de BRN3 regulam a diferenciação das cêlulas de suporte do ouvido interno em células sensoriais do ouvido interno. Portanto, algumas modalidades incorporam a rnodulação dos genes e/ou polipeptídeos de BRN3.
Em algumas modalidades, um indivíduo é administrado com um vetor projetado para carregar um gene de BRN3 humano (o "vetor de BRN3"). Em algumas modalidades, o vetor de BRN3 é um retrovírus. Em algumas modalidades, o vetor de BRN3 não é um retrovírus (por exernplo, ele é um adenovírüs; lentivírus; ou um sístema de Iiberação polimérico como METAFECTENE®, SUPERFECT", EFFECTENE® ou MIRUS TRANSIT"). Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o vetor de BRN3 antes, durante ou depois da exposição a um agente ototõxico (por exemplo, um aminoglícosídeo ou cisplatina), ou um som de amplitude suficiente para induzir trauma acústieo.
Em algumas modalidades, o vetor de BRN3 é incorporado : em uma microesfera ou micropartícula otogicamente aceitável de liberação controlada, hidrogel, lipossomo ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera 5 otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado no ouvido interno. Em algumas modalidades, a microesfera otogicarnente aceitável ou micropartícula, hidrogel, lipossomo ou gel 10 termorreversível. Em algumas modalidades, a uiicroesfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é injetado na cóclea, órgão de Corti, o labirinto vestibular ou uma couíbinação 15 desses.
Ern certoQ casos, após a administração do vetor de . BRN3, q vetor de BRN3 infecta as células no local da adrninistração (por exemplo, as células da cóclea, órgão de Cor'ti, e/ou o Iabirinto vestibular). Em certos casos, a 20 seqüência de BRN3 é incorporada no genoma do indivíduo (por exemplo, quando o vetor de BRN3 é um retrovírus). Em certos casos, a terapia precisará ser periodicamente re- administrada (por exemplo, quando o vetor de BRN3 não é um retrovírus).
25 Em algumas ruodalidades, um índivíduo é adrninistrado com um polipeptídeo de BRN3. Em algumas rnodalidades, o polipeptídeo de BRN3 é incorporado na microesfera ou micropartíeula otogicamente aceitável de liberação contrQ1ada, hidrogel, Iipossomo ou gel termorreversível. Em 30 algumas ínodalidades, a mícroesfera otogicamente aceitável,
hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de W formação in sítu, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera ou . micropartícula otogicamente aceitãvel, hidrogel, lipossomo 5 ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a microesfera otogicamente aceitável, hidrogel, Iipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanosfera ou gel termorreversível ê injetado no ouvido interno. Em algumas modalidades, a microesfera ou 10 micropartícula otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo ou gel termorreversível. Em algumas modalidades, a uiicroesfera otogicamente aceitável, hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocápsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é 15 injetado na cócIea, Órgão de Corti, o labirinto vestibular, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, a . mícroesfera ou micropartícula otogicamente aceitável, . hídrogel, lipossomo ou gel termorreversível. Em algumas ínodalidades, a microesfera otogicarnente aceitável, 20 hidrogel, lipossomo, tintura, espuma, material esponjoso de formação in situ, nanocãpsula ou nanoesfera ou gel termorreversível é colocado em contato com a membrana da janela redonda.
Em algumas modalidades, um indivíduo é administrado 25 com um agente farmaceuticamente aceitável que modula a expressão do gene de BRN3 ou a atividade do polipeptídeo de BRN3, Em algumas modalidades, a expressão do gene de BRN3 ou a atividade do polipeptídeo de BRN3 é supra-regulada. Eui algumas modalidades, a expressão do gene de BRN3 ou a 30 atividade do polipeptídeo de BRN3 é infra-regulada.
Em algumas modalidades, um composto que reconhece ou z antagoniza BRN3 é identificado (por exemplo, pelo uso de um rastrearnento de alto rendímento). Em algumas rnodalidades, " uma construção é projetada de modo que um gene repórter é 5 colocado abaixo do sítio de ligação de BRN3. Em algumas modalidades, o sítio de Iigação de BR-N3 tem a seqüência ATGAATTAAT (SBNR3). Erri algumas modalidades, o gene repórter é lucíferase, cAT, GFP, P-íactamase ou p -galactosidase. Em certos casos, c) polipeptídeo de BRN3 se liga à seqüência de SBNR3 e inicia a transcrição e expressão do gene repórter.
Em certos casos, um agonista de brn3 ajuda ou facilita a ligação de BRN3 à seqüência de SBNR3, assim aumentado a transcrição e expressão do gene repórter em relação a um nível de expressão de base a predeterminado. Em certos 1-5 casos, um antagonísta de BRN3 bloqueia a Iigação de BRN3 a SBNR3, assim dirninuindo a transcrição e expressão do gene repórter em relação a um nível de expressão de base predeterminado.
Carbamatos São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno. Em certos casos, os compostos de carbamato protegem os neurôníos e células ciliadas auriculares de excitotoxicidade induzida por glutamato. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de compostos de carbamato. Em algumas modalidades, os compostos de carbamato são 2-fenil-
1,2-etanodiol monocarbamatos e dicarbamatos, derivados : destes, e/ou combinações destes.
Receptores de estrogênío Em algumas Inodalidades, o agente que promove a 5 sobrevivência de células ciliadas auriculares é um agonista de receptor de estrogênio. Em algumas modalidades, o agonista de receptor de estrogênio é um agonísta parcial ou agonista inverso.
Em certos casos, Cj receptor p de estrogênio (ER p) é expresso errt urna célula ciliada externa, uma célula ciliada interna, um neurÔnio do gânglío espiral, ou combínações destes. Em certas modalidades, agonismo de ERa e/ou =p melhora a perda de audição que resulta de trauma acústico.
Em certas modalidades, o agonismo de EROc e/ou ERf aumenta e/ou supra-regula a expressão de um gene neurotrofo e/ou a . atividade de um polipeptídeo neurotrofo (por exemplo BDNF).
Em certas modalidades, cj antagonismo de ERa e/ou mp aumenta a perda de audição que resulta de trauma acústico.
Em certas modalidades, o antagonismo de ERCt e/ou ERf infra- regula a expressão de um gene neurotrofo e/ou a atividade de um polipeptídeo neurotrofo (por exemplo BDNF).
Em algumas modalidades, o agonista de EROC ê PPT (4,4',4"-(4-propil-[lH]-pirazol-1,3,5-trii1)trisfeno1); SKF-82958 (6-cloro-7,8-dihidroxi-3-ali1-1-fenil-2,3,4,5- tetrahidro-IH-3-benzazepina); estrogênio; estradiol; derivados de estradiol, que incluem, sem límitação, 17-p estradiol, estrona, estriol, composições de estrogênio sintético, ou eombinações destes. Em algumas modalidades, o agonista de ERÉ3 é ERÊj-131,£itoestrogênío, MK 101 (bioNovo); VG-1O1O (bioNovo); DPN (diarilpropionitrila); ERB-041; WAY-
202196; WAY-214156; genisteina; estrogênio; estradiol; derivados de estradiol, que incluem, sem limitação, 17Y3 estradiol, estrona, estriol, composições de estrogênio sintético, ou combinações destes. Outros agonistas de ERf 5 incluem benzopiranos selecionados e triazolo tetrahidrofluorenonas, revelados ria Patente U.S. No,
7.279.499, e parker e cols., Bioorg. & Med. Chem. Ltrs, 16: 4652-4656 (2006), cada um destes aqui incorporado por referência para tal revelação. Erri algumas modalidades, um IQ neurotrofo é adminístrado antes, depois ou simultaneamente com um agonista de receptor Êj de Éstrogênio (ERÊl). Em algumas modalidades, o neurotrofo é BDNF, CNTF, GDNF, neurotrofina-3, neurotrofina-4, e/ou combinações destes.
Ácidos graxos 15 São contemplados para uso com as fiorrnulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou - melhoram a degeneração de neurônios e/ou células cíliadas do ouvido. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de ácidos graxos. Em certos casos, a membrana que circunda 20 os neurônios auditivos e o nervo vestibulococlear compreende ácidos graxos. Em certos casos, uma deficiência ern ácido graxo ômega-3 resulta em uma resposta diminuída a estímulos auditivos. Em certos casos, deficiência maternal de ácido alfa-linolênico (ALA) leva a descendentes com 25 deficiência de audição. Em algumas modalidades, o ácido gra-xo inclui, sem limitação, um ácído graxo Omega-3, um ácido graxo Omega-6, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o ácido graxo Omega-3 é um ácido linolênico, ácido estearidônico, ácido eícosatrienCSico, ácido 30 eícosatetraenóico, ácído eícosapentaenóíco, ácído docosapentaenõico, ácido clupanodônico, ácidõ -, docosahexaenóico, ácido tetracosapentaenóico, ácido tetracosahexaenóico (ácido nisínico), ou combinações " destes. Em algumas modalidades, o ácido graxo Omega-3 é 5 ácido a-linolênico, ácido docosahexaenõico, ácido eicosapentaenóico, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o ácido graxo Omega-6 ê ácido Iinoléico, ácido gama-linolênico, ácido eícosadienóico, ácido dihomo-gama- Iinolênico, ácido araquidônico, ácido docosadienóico, ácido adrênico, ácido docosapentaenoico, ácido calêndico, ou combinações destes.
Inibidore8 de GaIna-Secreta8e São contemplados para uso corrt as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios
1.5 e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o , tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporarn o uso de agentes que inibem a sinalização de Notchl. Notchl é urn polipeptídeo de transmembrana que participa no desenvolvimento celular. Em algumas modalidades, os agentes que inibern a sinalização de Notchl são inibidores de y- secretase. Em certos casos, a inibíção de Notchl por um inibicior de Y-secretase, após tratarnento com um agente ototóxico, resulta na produção de células ciliadas aurículares. Em algumas modalidades, o inibidor de y- secretase PE LY450139 (hidroxilvaleril monobenzocaprolactama), L685458 (éster terc-butílico de
3.0 ácido 1S-benzil-4R[1-[1-S-carbamoil-2-feneti1carbamoil)-1S-
3-metilbutilcajrbamoil]-2R-hidroxi-5-feni1pentil}carbâmico); , LY411575 (N'-[(2S)-2-(3,5-ditluorfeníl)-2-hidroxíetanoí1]- N'[(7S)-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[bid]azepín- 711]-L-alaninamida), MK-0752 (Merck), tarenflurbil e/ou 5 BMS-299897 (ácido 2-[(lR)-I-[[(4-clorofeni1)sulfoni1] (2,5- difluorfenil)aminojetil]-5-fluorbenzenopropan6ico).
Modulador de receptor de glutamato São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios IO e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, rnalfuncíonantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporam Cj uso de agentes que modulam os receptores de glutamato. Em algumas modalidades, o receptor de glutamato é o receptor de AMPA, o receptor àe NMDA e/ou um receptor de mGlu de grupo 11 ou III. Em algumas modalidades, os agentes que modulam o receptor de AMPA são um antagonista de receptor de AMPA. Em algumas modalidades, o agente que antagoniza os receptores de AMPA é CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxalÁna-2,3-diona); NBQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-su1famoil-benzo[f]quinoxalina-2,3- dionak DNQX (6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona); ácido quinurênico; 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-su1famoi1benzo-[f]- quitioxalina; ou combinações destes.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam q receptor de NMDA são um antagonista de receptor de NMDA. Em algumas modalidades, o agente que antagoniza o receptor de NMDA é I-amínoadamantano, dextrometorfan, dextrorfan,
ibogaina, quetamina, óxido nitroso, fenciclidina, riluzol, -, tiletami-na, memantina, dizocilpina, aptiganel, remacimida, 7-cloroquinurenato, DCKA (ácido 5,7-dicloroquinurênico), ácido quinurênico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico 5 (ACPC), ap7 (ácido 2-amino-7-fosfonoheptanóico), APC (R-2- amino-5-fosfonopentanoato), CPPene (ácido 3-[(R)-2- carboxipiperazin-4-ili-prop-2-enil-1-fosfônico); (+)-(1S, 2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-1- propanol; (1S,2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi- 10 4-feni1piperídino)-1-propanol; (3R,4S)-3-(4-(4-fluorfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il-)- croman-4,7-diol; (1R*,2R*)-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-( 4-(4-flúor-fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)-prQpan-1-ol- mesilato; e/ou combinações destes.
15 Em certos casos, a super-ativação dos receptores de , glutamato de AMPA e NMDA por uma ligação de quantidades excessivas de glutamato resulta na abertura excessiva do canal de íons sob seu controle. Em certos casos, isso resulta em níveis anormalmente altos de Ca2" e Na" que 20 entram nos neurônios. Em certos casos, o influxo de Ca2" e Na" no neurônio ativa múltiplas enzimas, que incluem, sem limitação, fosfolipases, endonucleases e proteases. Em c:ertos casos, a super-ativação dessas enzimas resulta em dano ao citoesqueleto, membrana plasmática, mitocÔndria e 25 DNA do neurônio. Ainda, em certos casos, a transcrição de múltiplos genes pró-apoptóticos e genes anti-apoptóticos é controlada pelos níveis de Ca2".
Os receptores de mglu, diferente dos receptores de AMPA e de NMDA, não controlam díretamente um canal de íon.
30 No entanto, em certos casos, eles controlam indiretamente a abertura do canal de íQns pela atívação das cascatas bioquímicas. Os receptores de mglu são divididos em três grupos. Em certos casos, os membros dos grupos II e iii reduzem ou inibem potenciais pós-sinápticos por prevenção 5 ou diminuição da formação de CAMP. Em certos easos, isso causa uma redução na Iiberação de neurotransmíssores, especialmente glutamato. GRM7 é o gene que codifica o receptor de rnGlu7, um receptor de grupo III. Ern certos casos, o agonismo de mGlu7 resulta em uma diminuição nas concentrações sinápticas de glutamato. Isso' melhora a excitotoxicidade de glutamato.
Em algumas modalidades, o receptor de glutamato é um receptor de mGlu de grupo II. Em algumas modalidades, o agente que modula cj receptor de mGlu de grupo II é um agonista de receptor de mGlu de grupo II. Em algumas modalidades, agonísta de receptor de mglu de grupo II é LY389795 ((-)-2-tia-4-aminobiciclo-hexano-4,6- dicarboxílato); LY379268 ((-)-2-oxa-4-aminobiciclo-hexano- 4,6-dicarboxilato); LY354740 ((+)-2-aminobiciclo-hexano- 2,6-dicarboxilato); DCG-IV ((S,2'R,3'R)-2-(2',3'- dicarboxíciclopropíljglicina); 2R,4R-APDC(2R,4R-4- aminopirro1idina-2,4-dicarboxi1ato), (S)-3C4HPG ((S)-3- carboxi-4-hidroxifeni1glicina); (S)-4C3HpG((S)-4-carboxi-3- hidroxifenilglicina); L-CCG-I ((2S,1'S,2'S)-2- (carboxicíc1opropil)glicína); e/ou combinações destes.
Em algumas modalidades, o receptor de mGlu é um receptor de rriGlu de grupo III. Em algumas modalidades, o receptor de mGlu de grupo III é mG1u7. Em algumas uíodalidades, Ci agente que modula o receptor de mGlu de grupo III é urn agonista de receptor de mGlu de grupo iii.
Em algumas modalídades, o agonista de receptor de mGlu de : grupo rr:r é ACPT-I (ácido (1S,3R,4S)-1-aminociclopentano- 1,3ji-tricarboxílico); L-AP4 (ácido L-(+)-2-Amino-4- ,fosfonobutírico); (S)-3,4-DCPG((S)-3,4- 5 dicarboxifenilglicína); (RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4- dicarboxifenilglicína); (RS)-4-fosfonofeni1glicina ((RS)PPG); AMN082 (N'-bis(difenilrnetil)-1,2-etanodiamina dihidrocloreto); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'- dicarboxicíclopropíl)g1icina); e/ou combinações destes. Em algumas modalidades, o receptor de mGlu é mGlu7. Em algumas modalidades, o agonista de mglu7 é AMN082. Em algurnas modalidades, o modulador de receptor de mGlu é ácido 3,5- dimetil pirro1-2,4-dicarboxílico 2-propil éster 4-(1,2,2- trimeti1-propil)éster (3,5-dimetil PPP); 3,3'- difluorbenzaldazina (DFB), 3,3'-dimetoxibenzaldazina . (DMêOB), 3,3'-dic1orobenzaldazina (DCB) e outros moduladores alostéricos de mG1uR5 revelados em MOI.
pharmacol. 2003, 64, 731-740; (E)-6-rrietí1-2- (fenildiazenil)piridin-3-o1 (SIB 1757); (E)-2-rnetil-o- stirilpiridina (SIB 1893); 2-meti1-6-(feni1etiníl)pirídina (MPEP), 2-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)etiníl)tiazol (MTEP); 7-(HidroxiiminQ)ciclopropa[b]cromen-1a-acarboxilato etil éster (CPCCOEt), N-cic1ohexil-3- meti1benzo[ditiazo1o[3,2-a]imidazol-2-carboxamída (YM- 298198), triciclo[3.3.3.1]nonani1 quinoxidina-2-carboxamida (NPS 2390); 6-metoxi-N-(4-metoxifenil)quinazo1in-4-amina (LY 456239); antagonistas de mG1uR1 revelados em WO2004/058754 e WO2005/009987; 2-(4-(2,3-dihídro-1H-inden- 2-i1a+o)-5,6,7,8-tetrahídroWinazo1ín-2-i1tío)etano1; 3- (5-(piridin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)benzonitri1a, 2(2-
metoxi-4-(4-(pírídín-2-il)oxazol-2-i1)fenil)acetonitriIa; -. 2-(4-(benzo[dioxazo1-2-il)-2-metoxifenil)acetonitri1e; 6- (3-metoxi-4-(piridin-2-il)fenil)imidazo[2,1-b]tiazol; (S)- . (4-fluorfenil)(3-(3-(4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazo1-5-i1) 5 piperidin-1-il)metanone (ADX 7273), e/ou combinações destes. Em algumas modalidades, um modulador de receptor de glutamato é um agente nootrópico. São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes nootrõpicos que 10 modulam a sinalização neuronal por atívação de receptores de glutamato. Em alguns casos, os agentes nootrópicos tratam ou rnelhoram a perda de audição (por exernplo, NIHL) ou zumbido. Portanto, algumas modalídades íncorporam o uso de agentes nootrópicos que incluem, sem limitação, 15 piracetam, oxiracetam, Aniracetam, Pramiracetarn, ¶ Fenílpi-racetam (Carphedon), Etiracetam, Levetiracetam, Nefiracetam, Nicoracetam, Rolziracetam, Nebracetam, . Fasoracetam, CQluracetam, Dimiracetam, Brivaracetam, Seletracetam e/ou Rol:ípram para c) tratamento de NIHL ou 20 zumbido.
Fatore8 do cre8cimento São contemplados para uso corn as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, promovem a sobrevivência 25 e/ou crescimento de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratarnento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno. Portanto, algumas modalidades 30 ineorporam o uso de agentes que promovem a sobrevivência de neurônios e células cilíadas auricula-res, e/ou o crescimento de neurônios e de eélulas ciliadas auriculares.
Em algumas rnodalidades, o agente que promove a . sobrevivência de célul-as ciliadas auriculares é um fator do 5 crescimento. Em algumas modalidades, o fator do crescimento é um neurotrofo. Em certos casos, os neurotrofos são fatores do crescimento que previnem que as células iniciein apoptose, reparam neurônios e células ciliadas auriculares danificados, e/ou induzem diferenciação em células 10 progenitoras. Em algumas modalidades, o neurotrofo é fator neurotrófico derívado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico ciliar (CNTF), fator neurotrófico derivado de linhagem de células da glia (GDNF), neurotrofina-3, neurotrofína-4, e/ou combinações destes. Em algumas rnodalidades, o fator de 15 crescimento é um fator de crescirnento de fibroblasto (FFF), um fator de crescimento sernelhante à insulina (IGF), um fator de crescimento epidérmico (EGF), um fator de crescirnento derivado de plaquetas (PGF), e/ou agonistas destes. Em alg'umas modalidades, o Eator do crescimento é um 20 agonista do receptor de fator do crescimento de fibroblasto (FGP), o receptor de fator de crescimento semelhante à insulina (tGF), o receptor de fator de crescirnento epidérmico (EGF), e/ou o fator de crescimento derívado de plaquetas (PGF). Em algumas modalidades, q fator do 25 crescimento é fator do crescimento de hepatócito. Em algumas modalidades, o fator do crescimento ê um fator de crescimento epidérmico (EGF). Em algumas modalídades, o EGF é heregulina (HRG). Ern certos casos, HRG estímula a proliferação de epítélio sensorial utricular. Em 30 certos casos, receptores de Iigação a HRG são encontrados no epitélio vestibular e sensorial auditivo.
Em algumas modalidades, o fator do crescimento é urn fator de crescimento semelhante à insulina (IGF). Ern " algumas modalidades, o IGF é IGF-I. Em algumas modalidades, 5 o IGF-I é wecasermin. Em certos casos, IGF-I atenua o dano induzido pela exposição a um aminoglicosídeo. Em certos casos, IGF-I estimula a diferenciação e/ou maturação de células do gânglio coclear.
Em algumas modalidades, o agonista de receptor de FGF é FGF-2. Em algutnas rnodalidades, o agonista de receptor de IGF é IGF-I. Tanto receptores de FGF quanto receptores de IGF são encontrados nas células que compreendem o epitélio do utrículo.
Em algurnas modalidades, o fator do crescimento é fator do crescimento de hepatócito (HGF). Em alguns casos, HGF protege as células ciliadas cocIeares de dano induzido por ruído e reduz a troca de limiares de ABR causada por exposição ao ruído.
São também contetnplados para uso nas formulações auriculares aqui descritas fatores do crescimento que incluem Eritropoietina (EPO), fator estimulante de colônia de granulócito {G-CSF), fator estimulante de colônia de granulócito-rnacrõfago (GM-CSF), fator de diferenciação de crescimento-9 (GDF9), flator do crescimento semelhante à insulina (IGF), Miostatina (CDF-8), Eator do crescimento derivado de plaquetas (PDGF), Trombopoietina (TPO), fator do cresciniento de transformação alfa (TGF-CÜ, fator do crescimento de transformação beta (TGF-É3), fator do crescimento endotelial vascular (VEGF), ou combinações destes.
Neurotrofos Em algumas modalídades, o fator do crescimentcj é um neurotrofo. Em certos casos, neurotrofos são fatores do crescimento que previnem células de iniciar a apoptose, 5 reparam neurônios e células ciliadas auriculares danificadas, e/ou índuzem díferenciação ern células progenítoras. Em algumas modalidades, o neurotrofo é fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico ciliar (CNTF), fator neurotrófico derivado de linhagem de 1,0 células da glia (GDNF), neurotrofina-3, neurotrofina-4, e/ou combinações destes.
Em algumas modalidades, o neurotrofo é BDNF. Ern certos casos, BDNF é um neurotrofo que promove a sobrevivência de neurônios existentes (por exemplo, neurônios do gânglio 1-5 espiral), e cêlulas ciliadas auriculares por reparação de células danificadas, inibição da produção de ROS, e . inibição da indução de apoptose. Em certas modalidades, ele tambéui promove a diferenciação de progenitores de célula neural e ciliar auricular. Além disso, em certas 20 modalidades, ele protege o nervo craniano VII de degeneração. Em algumas modalidades, BDNF é administrado junto ccm fator do crescimento de fibroblasto.
Ern algumas modalidades, o neurotrofo é neurotrofina-3.
Em certas modalidades, neurotrofina-3 promove a 25 sobrevivência de neurônios existentes e células cíliadas auriculares, e promove a diferenciação de progenítores de célula neural e ciliar auricular. Além disso, em certas modalidades, ele protege o nervo VII da degeneração.
Em algumas modalidades, o neurotrofo é CNTF. Em certas 30 rnodalidades, CNTF promove a síntese de neurotransmissores e o crescimento de neurite. Em algumas modalidades. CNTF é - administrado junto com bdnf. Em algumas modalidades, o neurotrofo é GDNF. Em certas " modalidades, a expressão de GDNF é aumentada por tratamento 5 com agentes ototóxícos. Além disso, em certas modalidades, as células tratadas com GDNF exógeno têm maiores taxas de sobrevivência após trauma do que as células não tratadas.
Cêlulas do sistema ímune São contemplados para uso com as Eormulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danifícados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de células . que participarn na reparação de células ciliadas auriculares - e neurônios. Em algumas modalidades, as células que participam na reparação de células cíliadas auriculares e neurôníos são macrófagos, microglia, e/ou células microglia-like. Em certos casos, a concentração de macrófagos e microglia aumenta em ouvidos doentes por tratamento com agentes ototóxicos. Em certos casos, as células microglia-like eliminam os restos do õrgão de Corti e participam na reparação estrutural das células ciliadas após tratarnento com o antibiótico ototõxico neomicina.
AgenteB ototõxicos São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que destroem neurônios e/ou células ciliadas aurículares. Portanto, algurrias modalidades 30' incorporam q uso de agentes que Eatalmente danificam e/ou induzem apoptose nos neurônios e/ou células ciliadas aurículares do ouvido. Eín algumas modalidades, os agentes que fatalmente danificam e/ou induzem apoptose nos neurônios e/ou células ciliadas auriculares do ouvido são 5 os antibióticos aminoglicosídeos (por exemplo, gentamícina, e amicacina), os antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina), os antibióticos glicopeptídicos (por exemplo vancomicina), os diuréticos em alça (por exemplo, furosemida), ácido salicílico e nicotina.
Modulação da proteína de retínoblastoma São contemplados para uso coui as forrnulações aqui reveladas agentes que modularri a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, promovem o crescimento de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno. Também são conte'mplados nesta especificação agentes que destroem neu.rônios e/ou células ciliadas auriculares. Portanto, algumas modalidades incorporam q uso de agentes que modulam a proteína de retinoblastoma (pRB). pRB é um membro da famílía de pocket proteína. Ele é codificado pelo gene RBI.
Erri certos casos, ele inibe a transição de fase Gl para S por ligação e inativação da família E2f de fatores de transcrição. Em certos casos, ele também regula a diferencíação e sobrevivência de células ciliadas. Ern certos casos, camundongos knock-out com pRB demonstram proliferação aumentada de células ciliadas.
Em algumas modalidades, o agente que modula um ou mais dos pRB é um agonista de pRB. Em algumas modalidades, os agentes que modulam um ou mais dos pRB é um antagonista de z pRB. Em certos casos, um composto que reconhece ou antagoniza pRB é identificado (por exernplo, pelo uso de um rastreamento de alto rendimento). Em algumas modalidades, 5 uma construção é projetada de rnodo que um gene repórter é colocado abaixo de uma seqüência de Iigação de E2f. Em algumas nioda1idades, a seqüência de ligação é TTTCOCGC. Em algumas modalidades, o gene repórter é luciferase, CAT, GFP, P-iactamase ou f3 -galactosidase. Em certos casos, E2f 10 se liga à seqüência de ligação, causando a transcrição e expressão do gene repórter. Ern certos casos, um agonista de pRB causa um aumento na ligação de pRB a E2f. Em certos casos, o aurnento na ligação de prB e E2f resulta em uma diminuição na transcrição e expressão do gene repórter. Em 15 certos casos, um antagonista de pRB causa uma diminuição na - Iígação de pRB a E2f. Em certos casos, a diminuição na Iigação em pRB e E2f resulta em urn aumento na transcrição e . expressão do gene repórter.
Em algumas modalidades, o agente que modula pRB é uma 20 molécula de s1RNA. Em certos casos, a molécula de s1RNA é como aqui descrita.
Âcido salicílico São contemplados para uso corn as formulações aqui reveladas agentes que mMulam a degeneração de neurônios 25 e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda de audição ou redução que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, Erágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades íncorporarn o uso de ácido 30 salicílico. Em certos casos, quando administrado antes do tratamento com um aminoglicosídeo, ele protege as células "- ciliadas auriculares e neurônios do gânglio espiral da ototoxicidade dos aminoglicosídeos.
Bloqueadores do canal de sõdio 5 são contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios e células ciliadas, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílíos destruídos, desvíado¢, malfuncíonantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido ínterno. Em certos casos, a excitotoxicidade causa a abertura excessiva de canais de Na". Em certos casos, isso resulta em excesso de íons Na" que entram no neurônio. Em certos casos, o excesso de influxo de íons Na" no neurônio faz o neurônío se desgastar mais freqüentemente. Em certos casos, essa descarga - aumentada gera um acúmulo rápido de radicais livres e - compostos inflamatórios. Em certos casos, os radicais livres danificam a mitocôndria, esgotando os estoques de energia das células. Além disso, em certos casos, os níveis em excesso de íons Na' ativarn níveis eui exce0so de enzimas que incluem, sem limitação, fosfolipases, endonucleases e proteases. Em certos casos, a super-ativação dessas enzimas resulta em dano ao citoesqueleto, merríbrana plasmática, mitocôndría e DNA do neurônio sensorial. Portanto, algumas rnodalidades incorporam o uso de agentes que antagonízam a abertura de canais de Na". Em algumas modalidades, os bloqueadores de canal de sódio são como aqui descritos.
Cê1u1as-tronco e cê1u1a8 8ensoriais auriculares diferenciadas São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas transplantes de células que suplementam e/ou substituem os neurônios e/ou células ciliadas do ouvido pré-existentes. Em algumas modalidades, o agente é uma célula-tronco. Em algumas modalidades, o agente é uma 5 célula sensorial auricular parcialrnente ou totalmente diferencíada. Em algumas modalidades, a célula sensorial auricular diferenciada é derivada de um doador humano. Em algumas modalidades, a célula sensorial auricular diferenciada é derivada de uma célula-tronco, a 10 diferenciação da qual foi induzida sob condíções artificiaís (por exemplo, laboratório).
As células-tronco são células que possuem a capacidade de se diferenciar em múltiplos tipos de células. As células-tronco totipotentes podem se diferenciar em células 15 euibriônicas ou células extraembriônicas. As células · plurípotentes podem se diferenciar em células de qualquer uma da origem de endoderma, mesoderma ou ectodema. As células multipotentes podem se diferenciar em células intimamente relacionadas (por exemplo, células-tronco 20 hematopoiêticas). As células unipotentes podem se díferenciar em apenas um tipo de célula, rnas, como outras células-tronco, têm a característica de auto-renovação. Em algumas uiodalidades, a célula-tronco é totipotente, pluripotente, multipotente ou unipotente. Além disso, as 25 células-tronco podem sofrer divisão mítótica sern se diferenciarem (ou seja, auto-renovação).
As células-tronco embriônicas (ES) são células-tronco derivadas de tecido epiblasti da massa de cêlulas ínternas de um blastocisto ou embrião em estágio anterior. As 30 célul-as ES são plurípotentes. Em algumas modalídades, a célula-tronco é uma célula ES. As células-tronco adultas (também conhecidas como cél-ulas sornáticas ou células de linhagem germinativa) são células isoladas de um organismo desenvolvido em que as células possuem a característica de 5 auto-renovação, e a capacidade de se diferenciarem em múltiplos tipos de células. As células-tronco adultas são pIuripotentes (por exemplo, células-tronco encontradas em sangue do cordão umbilical), multipotentes ou unipotentes.
Em algumas modalidades, a célula-tronco é uma cêlula-tronco 10 adulta.
Em algurnas modalidades, uma célula-tronco e/ou uma célula sensorial auricular diferenciada é adrninistrada em combinação com um agente de estimulação da diferenciação.
Em algumas modalidades, o agente de estimulação da 15 diferenciação é um fator do crescimento. Em algurrtas « modalidades, o fator do crescimento é uína neurotroEina (por . -
P exemplo, fator do crescimento de nervo (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina-4 (NT-4) ou nova neurotrofina-l- 20 (NNTI)). Em algumas modalidades, o fator do crescimento é EGF, IGF, PGF, ou combinações destes.
Em algumas modalidades, urna célula-tronco e/ou uma célula sensorial auricular diferenciada é administrada a um indivíduo em necessidade como um agente de Iiberação 25 controlada. Em algumas modalidades, uma célula-tronco e/ou uma célula sensorial auricular diferenciada é administrada a um indivíduo em necessidade como um agente de liberação imediata (por exemplo, ern uma suspensão de células) em combinação com um agente de modulação de célula sensorial 30 auricular de liberação controlada. Em algumas modalidades,
um agente de modulação de célula sensorial auricular de "- liberação controlada é um vetor que compreende um gene de Atohl ou BRN3, uma seqüência de s1RNA que visa Rbl, um fator do crescimento, ou cornbinações destes.
5 Em algumas modalidades, uma célula-tronco e/ou uma célula sensorial auricular diferenciada é administrada à cóclea ou labirinto vestibular. Em algumas modalidades, uma célula-tronco e/ou urna célula sensorial auricular diferencíada ê administrada por meio de injeção intratimpânica, e/ou uma incisão pós-auricular, Em algumas modalidades, uma célula-tronco e/ou uma célula sensorial auricular diferenciada faz contato com órgão de Cortí, nervo vestibulococlear, e/ou crista ampular.
Modulação do reeeptor do hormônio da tireõide Sãcj conternplados para uso com as formulações aquí « reveladas agentes que modulam a degeneração de neurônios
P . d e/ou células ciliadas do ouvido, promovem o crescimento de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam os receptores do hormônío da tíreóide (TH). Os receptores de TH são uma família de receptores de hormônío nuclear. A família inclui, sem limitação, TROI e TRÉ3. Em certos casos, camundongos knock-out de TRÉ3 demonstram urna responsividade diminuída a estímulos auditivos, e uma diminuição na corrente de K" em células ciliadas.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam um ou mais dos receptores de th são um agonista de um ou mais
[ "E . "'.4 184/432 % -, receptores de TH. Em algumas modalidades, o agonista de um : ou mais dos receptores de TH é T3(3,5,3'-triiodo-L- tironina); KB-141 (ácido 3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3- isopropilfenoxi)fenilacéticoÀ GC-l (ácido 3,5-dimetil-4- 5 (4'-hidroxi-3'-isopropilbenzil)-fenoxi acético); GC-24 (ácido 3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-benzil) benzilfenoxiacético); sobetirome (QRX-431); 4-OH-PCB106 (4- OH-2',3,3',4',5'-pentaclorobifenil); MB07811 ((2R,4S)-4-(3- clorofenil)-2-[(3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilbenzil) 10 fenoxi)metil]-2-oxido-[1,3,2)-dioxafosfonano); MB07344 (ácido 3,5-dimetil-4-(4-hidroxi-3-isopropilbenzil)fenoxi) metilfosfÔnico); e combinações destes. Em certos casos, KB- 141; GC-l; sobetiroma; e GC-24 são seletivos para TRf3.
Modulação de TRPV , 15 São contemplados para uso com as formulações aqui "^ reveladas agentes que modulam a degeneração de neurÔnios e . 0 . células ciliadas, e agentes para o tratamento ou melhora da perda de audição ou redução que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, 20 frágéis ou ausentes no ouvido interno. Portanto, algumas modalidades incorporarn o uso de agentes que rnodulam os receptores de TRPV. Os receptores de TRPV (receptor de potencial de canal transitório tipo vaniloide) são uma família de cahais de íons permeáveis ao cálcio não 25 seletivos, entre outros íons. Há seis membros da farnília: TRPV 1-6. Em certos casos, após o tratamento com kanamicina, TRPV 1 é supra-regulado. Adicionalmente, em certos casos, antagonismo do receptor de TRPV 4 torna os camundongos vulneráveis a trauma acústico. Alem disso, em 30 certos casos, capsaicina, um agonista de TRPV 1, previne hiperlocomoção após um evento isquêmico.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam um ou mais dos receptores de TRPV são um agonista de um ou mais receptores de TRPV. Em algumas modalidades, o agonista de 5 urn ou mais receptores de TRPV é capsaicina, resiniferatoxina, ou combinações destes. Em algurnas rnodalidades, a modulação de TRPV inclui os moduladores de TRPV revelados nas publicações de pedidos US 2005/0277643, 2005/0215572, 2006/0194801, 2006/0205773, 2006/0194801, 10 2008/0175794, 2008/0153857, 2008/0085901, 20080015183, 2006/0030618, 2005/0277646, 2005/0277631, 2005/0272931, 2005/0227986, 2005/0153984, 2006/0270682, 2006/0211741, 2006/0205980, e 2006/0100490, e/ou combinações destes.
Agentes de restauração de cêlula ciliada 8en8Qria1 15 Em alguns casos, imunomoduladQres e/ou moduladores da pressão auricular modulam a função de neurônios e/ou células sensoriais auriculares. Agentes terapêuticos que
G ajudam a restaurar a presença ou função das células ciliadas sensoriais são também aquí contempl-ados. Esses 20 agentes terapêuticos ajudam no tratarnento de perda de audição ern pacientes, incluindo perda de audição sensorineural repentina, presbiacusia e perda de audíção por ruído excessivo. Estudos recentes demonstraram o uso de fator do crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-I) na 25 restauração da função audítiva para pacíentes com perda de audição induzida por ruído (Lee e cols., Otol, Neurotol.
(20(P) 28:976-981). Portanto, agentes de TGF-I, agonistas de IGF-I ou agentes que supra-regulam a expressão, produção ou função de IGF-I são opcionalmente incluídos com as 30 form'ulações aqui descritas.
Moduladores de adenQBina Adenosina compreende adenina anexada a ribofuranose por meio de uma ligação ç3-N9-g1icosídica. Em certos casos, . a adenosina é um neurotransmissor ínibidor. Em certos 5 casos, ela funciona como um ligante para quatro GPCRS — receptor de adenosina AI, receptor de adenosina A2A, receptor de adenosina A2B e receptor de adenosina A3. Em certos casos, a Iigação de adenosína a um receptor de adenosína resulta ern um efeito antíinflamatórío (parcial ou 10 total). Ern certos casos, a ligação de adenosina a um receptor de adenosina resulta em vasodilatação (parcial ou total). Em certos casos, ela é produzida em resposta a dano celular (por exemplo, hipoxia e ísquemia). Por exemplo, àespolarização e asfixia no ouvido induz a liberação de 15 adenosina na perilinfa em que ela exerce um efeito protetor.
portanto, em algumas modalidades, os moduladores de adenosina são usados no tratamento de distúrbios cocIeares e vestibulares. Erri algumas modalidades, o modulador de 20 adenosina é ATL 313 (éster metílico de ácido 4-(3-(6-amino- 9-(5-ciclopropilcarbamoil-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- i1)-9H-purin-2-i1)prop-2-inil)piperiána-1-carboxí1ico); GW 328267X ((2R,3R,4S,5R)-2-{6-amino-2-[(1-benzi1-2- .hidroxietil)amino]-9H-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5- 2$ il)tetrahidrofuran-3,4-diol); CGS 21680 hidrocloreto (ácido 4-[2-[[6-Amino-9-(N-etíl-b-D-ribofuranuronamidosi1)-9H- purin-2-íljamino]etil]benzenopropanoíco hidrocloreto); CV 1808 (2-Fenilaminoadenosinâ); p-DITC-APEC (2-[4-[2-[2-[(4- lsotiocianatofenil)tiocarbonilamino]etilaminocarboni1]etil] 30 fenetílamino]-5'-N-etí1carboxamidadenosína); SDZ WAG994 (N-
Ciclohexil-2'-O-rnetiladenosina); CVT-3146 (regadenoson; 1- "- (9-(3,4-dihidroxi-5-(hídroximetil)oxolm-2-i1)-6- aminopurín-2-i1)pirazo1-4-il)-N-meti1carboxamida); ATL-146e (êster metílico de ácido 4-{3[6-Amino-9-(5-eti1carbamoil- 5 3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-9FI-purin-2-il]-prop-2- inil-ciclohexanocarboxílíco); 5'-n-Etil-earboxamido adenosina; tecadenoson; CVT-510 (N-(3(R)- tetrahidrofuranil)-6-arninopurina riboside); CCPA (2-Cloro- N6-cic1opentiladenosina); CPA (N6-CicIopenti1adenosina); GR lO 79236 (N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil]adenosina); 2'- MeCCPA; PD 81723 ((2-Amino-4,5-dimeti1-3-tienil)-[3- (trif1uometi1)fenil]metmona); PSB 36 (1-Buti1-8- (hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)-3,7-dihidrQ-3-(3- hidroxipropil)-1H-purina-2,6-diona); ribavirina; CHA (N6- 15 ciclohexiladenosina); GW493838 (GSK); (-)-N6-(2- fenilisopropíl)adenosina; GW684067 ((2R,,3R,4S,5R)-5- etinil-2-[6-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-9H-purín-9- il]tetrahidrofuran-3,4-diol); CVT-3619 (2-(6-((2- hidroxiciclopentil)amino)purin-9-il)-5-((2-fluorfeniltio) 20 metil)oxolano-3,4-diol); 2-CI-IB-MEC!A(CF102; 2-cloro-N'- (3-iodobenzil)-5'-N-metilearbamoiladenosina); HEMADO; TB- MECA (CF 101; N'-(3-iodobenzi1)-5'-N- inetilcarbamoiladenosina); CP-532903 (N'-(2,5- Dic1orQbenzil)-3'-aminoadenosina-5'-N-metílcarboxamida); 25 CE502 (Can-Fite BioPharma); LJ-529 (2-cloro-N(6)-(3- iodobenzil)-5'-N-metilcarbamoi1-4'-tíoadenosina); BAA (8- buti1aminoadenosina); 6-Amino-2-cloropurina riboside; 2- c1oroadenosina; NECA etilcarboxamidoadenosina); APNEA (N6-2-(4-aminofeni1)etiladenosina); ou combínações destes.
30 Moduladores de Atohl
Agentes de restauração de célula cilíada sensorial adicionais são direcionados a moduladores para os produtos dos genes Atoh1/ (atonal; ATOH), Neurodl e Neurogl. Atohl pertence a uma família de genes básicos Hélice-alça- Hélice 5 (bHLH) que são envolvidos na determinação do destino da célula nos filos e sistemas, tipicamente sendo expressos em precursores de proliferação. Em mamíferos, pelo menos três fatores de transcrição de bHLH são essenciais para o desenvolvimento de neurônio sensorial, incluindo células ciliadas e neurônios sensoriais do ouvido: Atohl, Neurodl e Neurogl. Atohl, em particular, ê essencial para a díferenciação da célula ciliada, e tem um papel como um fator de diferenciação de células ciliadas pós-mitóticas.
Estudos também mostraram que a expressão de Atohl, em combinação com Bdnf, forma inervação aferente e eferente em células não diferenciadas de origem epitelial.
Tratarnento com proteína de ATOH sustenta o papel de Atohl no desenvolvimento de célula ciliada sensorial, induzindo a formação de novas células ciliadas sensoriais em estruturas cocleares, e restauração da audição e fnção de equilibrio. A terapia genêtica que usa vetores inseridos com o gene de Atohl também sustenta o papel de ATOH na promoção e manutenção da função da célula ciliada sensorial. Portanto, uma modalidade aqui revelada é o uso de proteínas de ATOH ou manipulação da expressão de Atohl para induzir o desenvolvimento da célula ciliada sensorial na audição e distúrbios do equilíbrio.
Em modalidades adicionais, urri fator do crescirnento neurotrõfico é aduíinístrado ao ouvido interno por meio das formulações aqui descritas para estimular os fatores do crescimento neurotróficos de célula cíliada do ouvido interno. O dano causado aos neurônios do gânglio espiral remove não apenas a atividade neural, mas também o suporte de neurotrofina que é normalmente suprida por células 5 ciliadas, cuja ausência leva a morte celular via apopotose Em uma modalidade, o fator do crescimento neurotrófico inclui, sem limitação, fator neurotrófico derivado do cérebro, neurotrofina-3, fator neurotrófico derivado da glia, neurotrofina-4/5, fator do crescimento de nervo, clorfeniltio-cAMP (eptcAMP; um análogo de CAMP), fator neurotrófico derivado ciliar (CNTF) ou cornbinações desses.
Em outro exemplo, o agente de restauração da célula sensorial é um fator neurotrófico derívado do cérebro (BDNF). Ainda em outro exemplo, o fator do creseimento neurotrófico ê neurotrofina-3 (NT-3). Em outros exernplos, o fator do crescimento neurotrófico é fator neurotrófico derivado da glia (CIDNF). Ern alguns exemplos, o fator do crescimento neurotrõfico é um peptídeo ou proteína. Em outras modalidades, o fator do crescimento neurotrófico estimula ou melhora a sobrevivência do neurônio do gânglio espiral.
Antagonistas de ERR/NR3B2 Estudos tatnbérri sugeriram uui papel para o estrogênio de receptor órfão f3/Nr3b2 na regulação da produção de endolinfa, assim possivelmente tendo um papel na mediação da pressão coclear e vestibular no fluido da endolinfa.
{Chen e cols. Dev. cell (2007) 13:325-337). Portanto, agentes que antagonizam expressãa de ERR/Nr3b2, produção da prQteína ou função da proteína são conternplados como úteis com as formulações aqui reveladas.
Moduladores de KCNQ Moduladores de KCNQ são também contemplados no escopo das modalidades aqui reveladas. As proteínas de KCNQ formam canais de potássio, que têrn um papel por prevenção do 5 acúmulo de potássio nas células ciliadas. As concentrações de pQtássio são altas na endolinfa, proporcionado ao fluido endococlear um potencíal positívo alto, que por sua vez, fornece uma grande força para a entrada de potássio na célula ciliada. A função de KCNQ é correlacionada com a sobrevivência da célula ciliada externa (OHC); a inibição de KCNQ altera a homeostasia de potássio, que resulta ao final em degeneração do OM. Portanto, o tratamento do ouvido interno com moduladores de KCNQ, em alguns casos ativadores, é contemplado no escopo das modalidades aqui reveladas como úteis na manutenção da função da célula ciliada sensorial nas estruturas vestibular e cocIear.
Moduladores de P2X Moduladores da função do canal de P2X são também contemplados no escopo das modalidades, para uso, por exemplo, em distúrbios do ouvído interno, como inflama-ção coclear e perda de audição induzida por ruído. Os canais de P2X, que são ligados por adenosina trifosfato, estão presente se em urria ampla distribuição de tecidos, e têm urn papel na transmissão neuronal periférica e central, contração de músculo Iiso e ínflamação. Accredita-se que os nucleotídeos de purina t}em um papel na doença coclear, em que ATP tem um papel citotóxíco por meio de apoptose e necrose devido à ativação de receptores de P2X. Por exemplo, a perfusão crônica do espaço perilinfãtico com ATP causa a proliiferação de tecido fibroso e neoosteogênese na scala tympani. Além disso, a exposição ao ruído e hipóxia causam uma elevação significatíva da concentração de ATP nos compartinientos endolinfático e perilinfático, o que pode representar uma resposta adaptativa das células ao 5 dano. Portanto, uma modalidade ê o uso de moduladores de P2X no tratamento de distúrbios coclear e vestibular, que incluem distúrbio da audição e do equilíbrios. AntagQnistas e agonistas para os canais de P2X incluem BZATP, TNP-ATP, ct,f-meATP, A-317491. PPADS, NT279, meSuramin, acul reativo II, RO-l, amidas de adamantano, RO-3 e 4,5- diari1imidazolinas.
Agente8 de modulação do SNC Em alguns casos, imunomoduladores e/ou moduladores da pressão auricular modulam a ativídade do sístema nervoso eentral.
Anticolinérgicos São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que melhoram distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da modulação Iocal da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que inibem a liberação do neurotransmissor acetílcolina no SNC. Agentes anticolinérgicos são substâncias que bloqueiam acetilcolina no sistema nervoso central e periférico. Eles tratam distúrbios do equilíbrio por supressão da condução nas vias cerebelares Vestibulares, assirri aumentando a tolerância ao movimento- Em algumas modalidades, o anticolinérgico é glicopirrolato, bomatropina, escopolamina ou atropina. Em algumas modalidades, o antícolinérgíco é glicopirrolato. Em '- algumas modalidades, o anticolinérgico ê bomatropina. Em algumas modalidades, o anticolinérgico é escopolamina. Em algumas modalidades, o anticolinérgico é atropina.
5 AIlti-hi8tamínicos São contemplados para uso com as formúlações aquí reveladas agentes que melhoram os distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da modulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentee que bloqueiam a ação de neurotransrnissores no SNC.
Histamina é um neurotransmissor no SNC. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam receptores de histamína (por exemplo, o receptor H1, receptor H2, e/ou o receptor H3). Em algumas modalidades, os anti-histamínicos são como aqui descritos.
Bloqueadores do canal de câleio São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que melhoram distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zunibido, através da modulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algurnas modalidades incorporam o uso de agentes que bloqueiam ou antagonizam canais de Ca". Os canais de cálcio são canais formados na membrana pIasmática de neurônios (entre outras células) por proteínas de membrana integral. Esses canais conduzem Ca+ através de uma membrana plasmática da célula, em neurônios, o fluxo de Ca'" é parcialmente responsável pela críação e propagação de potenciais de ação nos neurônios. Eles também podem ser responsáveís pela Iiberação de certos neurotransmissores.
Em algumas modalidades, o antagonista de canal de cãlcio é cinarizina, flunarizina, ou nimodipina. Ern algumas modalidades, o antagonista de canal de cálcio é cinarizina.
Em algumas modalidades, o antagonista de canal de cálcio é 5 flunarizina. Em algumas modalidades, o antagonista de canal de cálcio é nimodipina. Outros bloqueadores de canal de cálcio incluem verapamil, diltiazem, omega-conotoxina, GVIA, amlodipina, felodipina, lacidipina, mibefradil, NPPB {ácido 5-Nitro-2-(3-fenilpropilamino)benzóico), 10 flunarizina, e/ou combinações desses Moduladores de receptor de GABA São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas" agentes que melhoram distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da 15 modulação local da atividade do sistema nervoso central . (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de . agentes que modulam a ação de receptores de GABA no SNC. GABA, ou acido Y-ãminobutírico, é um neurotransmissor inibidor no SNC. Ele age nas sinapses inibidoras de 20 processos neuronais pré e pos-sinápticos. A ligação de GABA aos seus receptores (o receptór de Gabaa, o receptor de GABA,,, e o receptor de GABAc) resulta na abertura de canais de íon, e o fluxo de Cl na célula e/ou K para fora do neurônio. O resultado é a hiperpolarização do neurônio.
25 Portanto, algumas modalidades incorporam o.uso de agentes que aumentam ou diminuem a sensibilidade dos receptores de GABA, ou ativam os receptores de GABA por imitação de GABA.
a classe de kenzodiazepinas de agentes terapêuticos são agonistas do receptor de GABAa. Quando a benzodiazepina 30 se liga ao receptor de GABAa ela induz uma alteração conformacional que aumenta a afinidade de GABA por seu receptor. q resultado do aumento na ligação de GABA é um aumento na freqüência com a qual os canais de CI" nos - 'neurônios se abrem. Isso causa hiperpolarização da membrana ,5, .neural. Em algumas modalidades, a benzodiazepina é selecionada d grupo que consiste em alprazolam, bromazepam, brotizolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, estazolam, flunitrazepam,flurazepam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, idazolam, nimetazepam, nitrazepam, 10 oxazepam, prazepam, temazepam, triazolam ou combinações desses. Em algurrias modalidades, a benzodiazepina é clonazepam, diazepam, lorazepam, ou combinações desses. Em algumas modalidades, a benzodiazepina é diazepam.
Em algumas modalidades, o modulador de receptor de 15 GABA é um diurético de alça. Em algumas modalidades, o diurétíco de alça é furosernída, burnetanida, ou ácido etacríniccm Ern algumas modalidades, o diurético de alça é furosemida. Em algumas modalidades, o diurético de alça é bumetanida. Em algumas rnodalidades, o diurético de alça é 20 ácido etacrínico. Furosernida, por exemplo, se liga ao receptor de GABAa e antagoniza de modo reversível correntes incitadas por GABA dos receptores a6, p2 e y2. Como exemplo apenas, os diuréticos de alça úteis incluem, sem limitação, furosemida, bumetanida, e ácido etaerínico.
25 " Em algumas modalidades, o modulador de um receptor de Gaba é um análogo de GABA. Os análogos de GABA imitam GABA.
Portanto, quando ele se liga a um receptor de GABA, o receptor age como se GABA se Iiga a ele e o receptor é ativado, Em algumas modalidades, o análogQ de GABA é 30 gabapentina, pregabalina, muscinol, ou baclofen. Em algumas modalidades, o análogo de GABA é gabapentina. Em algumas modalidades, o análogo de gaba é pregabalina. Em algumas modalidades, o análogo de GABA é muscimol. Em algumas modalidades, o análogo de GABA é baclofen. Baclofen é um 5 análogo de GABA que se Iiga e ativa o receptor de GABAm Muscimol é tarnbém um análogo de GABA. Ele é agonista do receptor de GABAa.
Inibidores de recaptação de neurotransmissor São contemplados para uso cotn as formulações aqui reveladas agentes que melhoram distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da modulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que inibem a recaptação de neurotransmissores no SNC. Em algumas modalídades, o modulador de recaptação de neurotransmissor é um antagonista de um alvo de de recaptação de neurotransmíssor, agonista parcial, agonista inverso, agonista neutro ou competitívo, antagonista alostérico, e/ou ortostérico antagonist. Os inibidores de reeaptação de neurotransmissor inibem a de recaptação de neurotransmissores em células pré-sinápticas do SNC. Isso aumenta a concentração de neurotransmissor disponível para estimular células pós-sinápticas do SNC.
Em algumas modalidades, os inibidores de de recaptação de neurotransmissor são antidepressivos tricíclicos. Os antidepressivos triciclicos funcionam por inibição da recaptação dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina por células pré-sinápticas. Isso aumenta q nível de serotonina e/ou norepinefrina disponíveis para se ligar ao receptor põs-sinãptico. Em algumas modalidades, o antidepressivo trícíclico é amitriptilina, nortriptilina, : ou trimipramina. Erri algumas modalidades, o antidepressivo tricíclico é amitriptilina. Em algumas modalidades, o antidepressivo tricíclico é nortriptilina. Em algumas 5 modalidades, o antidepressivo tricíclico é trimipramina. Eir algumas modalídades, o inibidor de de recaptação de neurotransmissor é um inibidor de recaptação de serotonina seletivo. Por inibição da recaptação de serotonina nas células pré-sinápticas, ssRrs aumentam o nível extracelular de serotonina. Isso aumenta o nível de serotonina disponível para se ligar ao receptor pós-sináptico. SSRIS supostarnente estirnulam novo crescimento neural no ouvido ínterno.
Em algumas modalidades, o inibidor de de recaptação de serotonina seletivo ê fluoxetina, paroxetina, ou sertralina. Em algumas modalidades, o inibidor de de recaptação de serotonina seletivo é fluoxetina. Em algumas modalidades, o inibidor de de recaptação de serotonina seletivo é paroxetina. ein algumas modalidades, o inibidor de de recaptação de serotonina seletivo é sertralina.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que melhorarn distúrbios otológicos que incl-uem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da rnodulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que antagonizam receptores de neuroquinina. Há pelo menos três receptores de neuroquinina: NKI, NK2 e NK3. Em certas modalidades, a lígação de um lígante (por exemplo um peptídeo de taquinina, substância P, neuroquinina A e neuroquinina B) a um receptor de neuroquinina índu7 a ativação de fosfolipase C. A ativação da fosfolipase C z produz inositol trifosfato. Em algumas rnodalidades, o receptor de neuroquinina é o receptor NKI, o receptor NK2, o receptor NK3 receptor, ou combínações desses. Em algumas 5 modalidades, o receptor de neuroquinina é o receptor NKI. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor NKI é vestipitant.
Em algumas modalidades, o inibidor de SSRI é administrado em cornbinação com urn antagonista de receptor de neuroquinina. Ern algumas modalidades, o SSRI é paroxetina e o receptor de neuroquinina é NKI. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor NKI é vestípítant.
Em certas modalídades, a co-administração de paroxetina e vestipitant trata os sintomas de zumbido.
Amestêsicos Iocais São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que melhoram distúrbios otológicos, que incluem distúrbios vestibulares e/ou zurríbido, atravês da modulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, al-gumas modalidades incorporam o uso de agentes que diminuem a taxa de despolarização e repolarização de neurônios, por exemplo, pQr bloqueio dos canais de Na em membranas de cêlulas.
Em algumas modalidades, o modulador dci SNC é um anestésico local. Em algurnas modalídades, o anestêsico local é selecionado do grupo que consiste erm benzocaína, carticaína, cinchocaína, ciclometicaína, Iidocaína, prilocaína, propoxícaína, proparacaína, tetracaína, tocainida, e trimecaína. Em algumas modalidades, o 39' anestésico Iocal é lídocaína. Erri algumas modalidades, o anestésico local é toeainida.
Bloqueadores de canal de sódio São contemplados para uso corri as formulações aqui . reveladas agentes que melhoram distúrbios otológicos, que 5 incluem distúrbios vestibulares e/ou zurnbido, através da modulação local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que bloqueíam ou antagonizam os canais de Na". Os canais de sódio são canais formados na membrana plasmática 10 de neurônios (entre outras células) por proteínas de membrana integral. Esses canais conduzem Na' através da membrana pIasmátiea da cé1u1a. Em neurônios, o fluxo de Na' é parcialmente responsável pela criação e propagação de potenciais nos neurônios.
15 Ern algumas modalidades, o bloqueador de canal de sõdio é carbamazepina, oxcarbazepina, fenifeina, ácido valprõíco, ou valproato de sódio. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de sódio é carbamazepina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de sódio é oxcarbazepina. Em algumas 20 rnodalidades, o bloqueador de canal de sódío é feniteina. Ern algumas modalidades, o bloqueador de canal de sódio é ácído valpróico. Ern alguma,s rnodalidaães, o bloqueador de canal de sódio é valproato de sódio.
Em algurnas modalidades, o bloqueador de eanal de sódio 25 é vinpocetina (éster etílico de ãcído (3a,16a)- Eburnamenina-14-carboxí1ico); sipatrigina (2-{4- Metilpiperazin-1-il)-5-(2,3,5-triclorofeníl)-pírimidin-4- amina); arriilorida (3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6- cloropirazinacarboxamida cIoridrato); carbamazepina (5H- 30 dibenzo[b,f}azepina-5-carboxamida); TTX (octahidrQ-12-
(hidroximeti1)-2-imino-5,9:7,10a-dimetan o-1OaH-[1,3] ' díoxocino[6,5-d]pirimidina-4,7,10,11,12-pentol); RSI00642 (1-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-etilaminopropano cloridrato); mexiletina ((1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-aminopropano 5 cloridrato)); QX-314(N-(2,6-Dimetilfenilcarbamoilmeti1) broineto de tríetilamônio); fenitoina (5,5- difenilimidazolidina-2,4-diona); lamotrigina (6-(2,3- diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-díamina); 4030W92 (2,4- díamino-5-(2,3-dichQrofenil)-6-f1uormetilpirimídina); BW1003C87 (5(2,3,5-tric1orofenil)pirimidina-2,4-1.I etanossulfonato); QX-222 (2-[(2,6-dimetil£eni1)amíno]- N,N,N-trimetíl-2-oxoetaniminio cI-oreto); ambroxol (trans-4- [[(2-Amino-3,5-dibromofeni1)rnetil]arnino]ciclo hexanol eloridrato); R56865 (N-[1-(4-(4-fluorfenoxi)butil]-4- piperidini1-N-metil-2-benzo-tiazolamina); lubeluzol; ajmalina ((17R,21alfa)-ajmalan-17,21-diol); procainamida (4-amno-N-(2-dietilaminoetíl)benzamida cloridrato); flecainide; riluzol ou combinações desses.
Em algumas modalidades, agentes que diminuem a taxa da despolarização e repolarização de neurônios, por exemplo, por bloqueio dos canais de Na" nas membranas das célula íncluem anestêsicos locais. Em algumas modalidades, o anestésico local é selecionado do grupo que consiste em benzocaína, carticaína, cinchocaína, ciclometícaína, lidocaína, prilocaína, propoxicaína, proparacaína, tetracaína, tocaínida, e trimecaína. Em algumas modalidades, o anestésico local é lidocaína. Em algumas modalidades, o anestésico local é tocainida.
HormÔnío de líberação de Tirotrofina São conternplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que melhoram distürbios otológicos, que ' incluem distúrbios vestibulares e/ou zumbido, através da modulaçãQ local da atividade do sistema nervoso central (SNC). Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de 5 agentes que inodulam neurotransmissores. O horrnônio de liberação de tirotrofina é um neurotransmissor que inibe a excitação induzida por glutamato de neurônios. Em algumas modalidades, o modulador dos SNC é hormônio de liberação de tirotrópína.
Agentm antímicrobianos Qualquer agente antimicrobiano útil para c) tratamento de distúrbios otológicos, por exemplo, doenças inflamatórias do ouvido ou câncer do ouvido, ê adequado para uso nas formulações e métodos aqui revelados. Em algumas modalidades, q agente antimicrobiano ê um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antíviral, um agente antiprotozoário, e/ou um agente antiparaMtico.
Os agentes antimicrobianos incluem agentes que agem inibindo ou erradicando micróbios, que incluem bactérias, Eungos, vírus, proto7.oários e/ou parasitas. Agentes antimicrobianos específicos são usados para combates micróbios específicos. Portanto, um profissional habilitado saberá qual agente antirnicrobiano deve ser relevante ou útil dependendo do micróbio identifícado, ou dos sintomas apresentados. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é uma proteína, uin peptídeo, um anticorpo. DNA, um carboidrato, uma molécula inorgânica, ou uma molêcula orgânica. Em certas modalidades, os agentes antimicrobianos são moléculas pequenas antimicrobianas. Tipicamente, as moléculas pequenas antimicrobianas são de peso molecular - relativamente baixo, por exemplo, menos que 1.000, ou menos que 600-700, ou entre 300-700 de peso molecular.
Os agentes antibacterianos incluem amicacina, 5 gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paramomicina, geldamicina, herbimicina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefama.ndol, cefoxitina, defprozil, eefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxíma, cefpodoxima, ceftazidima, ceftíbuteno, ceftizoxirna, ceftriaxona, cefepima, celobiprol, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, cIaritromicina, diritromicína, eritromicina, roxítromiciría, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, íneziocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, piperacilina, tícarcilan, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacína, gatifloxacina, levoloxacina, Iomefloxacina, moxífloxacina. norfloxacina, ofloxacina, trovfloxacina, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanimiliwde, sulfsalazina, sulfsíoxazol, trímetoprim, demeclociclina, doxiciclina, rninociclina, oxtetraciclína, tetracicíina, arsfenarnina, cloranfenicol, cIindamicína, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ãcido fusídico, furazolidona, isoniazid, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, pIatensimicina, pirazinamida, quinuspristina/dalfoprístina, rifampin, tínidazol,. AL- 15469a (Alcon Research), e AL-38905 (Alcon Research) e cordbinações desses Agentes antivirais incluem aciclovir, famciclovir e valaciclovir. Outros agentes antivirais incluem abacavir, aciclovir, adfovir, amantadina, amprenavir, arbidol, 5 atazanavi-r, artipla, brivudína, cidofovir, combivir, edoxudina, efavirenz, emtricitabina, enfuvirtida, entecavir, fomvirsen, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, gardasil, ibacitabina, imunovir, idoxuridína, imiquimod, indinavir, inosina, inibidores da integrase, interferons, que incluem interferon tipo III, interferon tipo II, interferon tipo I, lamivudina, Iopinavir, loviride, MK-0518, maraviroc, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, análogos de nucleosídeo, oseltamivír, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotoxína, inibidóres da protease, inibidores da transcriptase reversa, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, stavudina, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridina, trizivir, trornantadina, truvada, valganciclovir, vicrivíroc, vidarabina, vimidina, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, e combinações desses.
Agentes antifúngicos incluem amrolfina, butenafina, naftifina, terbinaftno, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, ravuconazol, voriconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazoj-, sulconazol, terconazol, tioconazol, nícomícina Zm caspofungina, micafungina, anidulafungina, nfoterieina B, nistatina lipossÔmica, pimaricina, griseofulvina, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, undecilenato, clioquinol, e combinações desses.
Agentes antiparasítieos incluem arnitraz, amoscanato,
avenectina, carbadox, dietilcarbamizina, dimetridazol, z diminazeno, ivermectina, macrofilaricide, malation, mitaban, oxamniquina, permetrin, praziquantel, pamoato de prantel, selamectina, estibogluconato de sódio, 5 tiabendazole, e combinações desses.
Em algumas modalidades, os metabõlitos farniaceuticamente ativos, sais, polimorfos, pró-fármacos, análogos, e derivados dos agentes antimicrobíanos acima discutidos que retêm a capacidade dos agentes antimicrobianos parentes para tratar distúrbios otológicos do ouvido são também úteis nas formulações aqui reveladas.
Moduladores de radical livre Em alguns casos, imunomoduladores e/ou moduladores da pressão auricular aliviam, evitam, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria.
Àntioxidantes São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, evitam, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou a disfunção da mítocôndria.
Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que previnem e/ou melhoram o dano causado por radicais livres. Em algumas modalidades, o agentes que previne e/ou melhora o dano causado por radicais livres é um antioxidante.
Os antioxidantes, como aqui revelados, são também úteis como protetores contra agentes ototóxicos através da prevenção de espécies de oxigênio reativo, neutralização de produtos tóxico ou bloqueio da via de apoptose. Resveratrol
(3,5,4'-trihídroxistilbeno), urn exemplo representativo de k um antioxidante, exerce seus efeitos através de várías vias, que incluem a inibição de MnsOD, que reduz superóxido a H2Ò2, que iníbem reações de cadeía de radical Iivre, 5 reduzindo os níveis de superóxido na cêlula. Alêrn disso, resveratrol foi envolvido na prevenção de disfunção da célula neuronal e morte celular. Outros antioxidantes incluerri sem Iimitação vitamina E (tocoferol), vitamina C (ácido ascórbico), glutationa, ácido lipóico, ácido alfa 10 lipóico, ácido úrico, carotenos, ubiquinol, melatonina, tocotrienóis, selênio, flavonóides, polifenóis, licopeno, latente, Iígnan, butil hidroxitolueno, coenzima Q 10, salicilato, ou combinações desses.
Em certas modalidades, nitronas agem sinergicamente 15 com antioxidantes. Em certas modalidades, nitronas arisionam radicais Iivres. Em algumas modalidades, a uma nitrona (por exeuiplo, alfa-fenil-terc butilnitrona (PBN), alpurinol) é co-administrada com um antioxidante. Em certas modalidades, uma nitrona co-administrada com um 20 antíoxidante trata perda de audição aguda induzida por ruído acústico.
Em algumas modalidades, o antioxidante é N- acetilcisteína; vitarnine E (tocoferols e tocotrienóis); vitamina C; vitamína A; luteína; selênio gl-utationa; 25 melatonina; um polifenol, um carotenõide (por exernplo, glicopeno, carotenos); coenzima Q-IO; Ebselen (2-feníl-1, 2-benzisose1enazo13(2H)-ona (também chamado PZ 51 ou DR3305); L-metionina; azulenil nítronas (por exemplo stilbazuleníl nitrona); L-(+)-Érgotioneina (sal interno de 30 (S)-a-Carboxi-2,3-dihidro-N,N,N-trimetil-2-tioxQ-1H-
imidazol-4-etanamínio); éster fenílicod e ácido cafeico "· (CAPE); dimetiltiouréia; dimetilsulfóxido; dissufenton sódio (NXY-059; disõdio 4-[(z)-(terc-buti1 oxidoazaniumilideno)metil]benzeno-1,3-dissulfonato); 5 pentoxifilina; MC1-186 (3-Meti1-l-fenil-2-pirazolin-5-ona); Ambroxol (trans-4-(2-mino-3,5-dibromobenzilamino) ciclohexano-HCI; U-83836E ((-)-2-((4-(2,6-di-1- pirrolidinil-4-pírimidinil)-l-piperazinil)meti1)-3,4- dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-henzopiran-6-o1- 2HCI); MITOQ (mitoquinona mesilato, Antipodean Pharmaceuticals); Idebenona (2-(1O-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil- ciclohexa-2,5-dieno-1,4-dionã); (+)-cianidanol-3; ou combinações desses.
Moduladores de receptor de glutamato São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que modulam a produção de radicais lívres e/ou inibem dano à mitocôndria. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam receptores de glutamato. Em algumas modalidades, o receptor de glutamato é o receptor de AMPA, o receptor de NMDA, e/ou um receptor de mGlu de grupo II ou III. Em algurnas modalidades, um modulador de receptor de glutamato é como aqui descrito.
Quelantes de Eerro.
São contemplados para uso com as £oruiulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, reverterm ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria. Portanto, algumas modalidades incomoram o uso de agentes que previnem e/ou melhoram o dano causados por radicais livres. Em algumas modalidades, os agentes que previnem e/ou melhoram o dano causado por radicais livres, é m quelante de ferro. O quelante de ferro, deferoxamina, evita o dano ototóxico aop ouvido que resulta de tratamento 5 com neomicina quando ele é co-administrado com neomicina.
Em algumas modalidades, o quelante de ferro é desferrioxamina (DFO); hidroxibenzil etileno diamina; fulerenol-l, pirrolidina ditiocarbamato; desferãl; vk-28 (5-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilmetil]-Winolina-8-ol); clioquinol; equinocronio; PIHI (piridoxai isonicotinoil hidrazona); deferasirox; HBED (ácido N,N'-bis(2- hidroxibenzil) etilenodiamina-N,N'-diacético); SIH (sa1icí1aldeído isonicotinoil hidrazona); deferíprona; li (1,2-dimetil-3-hidroxi-4- piridona); ácido de Kojic (5- hidroxi-2-hidroximetil-4-pirona); deferoxamina; 2,3 dihidroxibenzoato; o'u combinações desses Moduladores de mitocÔndría São contemplados para uso com as forrnulaçÕes aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à dísfunção da mitocôndria, Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de um ou mais agentes que modulam a atividade da mitocôndria. Em algumas modalidades, os agentes que modulam a atividade da mitocôndria é acetilcamitina; ácido lipóico; ou combinações desses.
Moduladores de sintase de ôxido nítrico São contemplados para uso com as composíções aqui reveladas agentes para o tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos,
desviados, malfuncionantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno. Õxido nítrico (NO) é um neurotransmissor. Ele é sintetizado por múltiplas sintases de óxido nítrico (NOS) de arginina e oxigênio. Ele é também 5 derivado da redução de nitrato inorgânico. Em certos casos, ele induz a vasodilatação; portanto, aumentando o fluxo de sangue. Em certQs casos, ele aumenta o fluxo de sangue coclear. Em certos casos, NO danifica as paredes de vasos sanguíneos. Em certos casos, NO melhora q vazamento de proteína vascular na cóclea. Em eertos casos, NO aumenta a sensibilidade das cél-ulas ciliadas. Etn certos casos, NO reage com superóxido para formar o radical livre peroxinitrito. portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam óxido nítrico e/ou sintase de óxido nítrico (NOS).
Em algumas modalidades, os agentes que modulam NO e/ou NOS é uir. antagonista de NO ou NOS. Em algumas modalidades, c) antagonista de NO e/ou NOS é aminoguanidina; 1-Amino-2- hidroxiguanidina-p-toluenossulfato; GED (guanidinoetíl dissulfeto); bromocríptina mesilato; dexametasona; SDMA (N',N"-DimetiI-L-arginina simétrica); ADMA (N",N"-Dimeti1-L- arginina assirnétrica); L-NMMA (N"-monornetil-L-arginina); L- NMEA (Ng-rrlonoetil-L-arginina); D-MMA (N"-monometil-D- arginina); L-NIL (Ng-(1-Iminoetil)-L-lisina cloridrato); L- NNA (N'-nitro-L-arginina); L-NPA (N"-propí1-L-arginina); L- NAME (Ng-nitro-L-argininameti1 éster dícloridrato); L-VNTO (N'-(1-imino-3-buteni1)-1-ornitina); difenilenoiodônio cloreto; 2-etil-2-tiopseudouréia; haloperidol; L-NIO (L-N'- (i-iminoetiljornitina); MEG (metílecgonídina); SMT (S- metilisotíouréia sulfato); SMTC (S-metiI-L-tiocitrulina);
7-Ni(7-nitroindazo1); ínibidor de nNOS I((4S)-N-(4-Aulino-
"- 5[amínoetil]aminopentiI)-N'-nitroguanidina); 1,3-PBITU (S,S'-1,3-£enileno-bis(1,2-etanodiil)-bis-isotiouréia); Ij-
tiOCitrulina; TRIM (1-(2-trifluometílfenil)imidazol); MTR-
5 105 (S-etilisotiourônio dietilfosfatok BBS-I; BBS -2; ONO-
1714 ((1S,5S,6R,7R)-7cloro-3-amino-5rnetil-2- azabicíclo[4.1.O]heptano cloridrato); GW273629 (3-[[2-[(1-
iminoetoil)amino]etil]sulfoni1]-L-alaninaÁ GW 274150
(ácido (S)-2-amino-(l-iminoeti1amino)-5-tioheptanõico);
PPA250 (3-(2,4-difluorfenil)-6-{2-[4-(1H-imídazo1-1- ilmetil)£enoxí]etoxi}-2-Eeni1piridina); AR-R17477 ([N-(4-
(2-((3-clorofenilmetil)amino)etil)feni1)-2-
tiofecarboxamidina dicloridrato); AR-R18512 (N(2-metil-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-il)-2-
tiofenocarboximidamida); espiroquinazolona; 140OW (N-[[3- (aminometil)feni1jmetil]-etanimidamida diclorídrato); ou combinações desses.
Em algumas modalidades, os agentes que modulam NO e/ou
NOS é um agonista de NO e/ou NOS, ou um doador de NO.
Em
20 algumas modalidades, o agQnísta de NO e/ou NOS, ou doador de NO, é S-NC (S-nitrosocisteína); NTG (nitroglicerina);
SNP (sódio nitroprusside); tapsigargina: fator do crescimento vascular endotelial (VE(E); bradiquinina; MP;
esfingosina-i-fosfato; estrogênio; angiopoíetina;
acetilcolina; SIN-I (3-rnorfo1ínosidnonimina); GEA 3162 (1,2,3,4-oxatriazó1io,5-amino-3-(3,4-diec1orofenil)-
cioretok GEA 3175 (3-(3-c1oro-2-meti1feni1)-5-[[4-
metilfenil)sulfoni1]amino]-)hidróxido); GEA 5024 {1,2,3,4-
oxatriazolm,5-amino-3-(30cloro-2-metil-feni1)cloreto); GEA
30 5538 (2,3,4-Oxatriazólio,3-(3-c1oro-2-metilfení1)-5-
[[[cianometilarríino] carbonil]amino]-hidrõxido sal inerno); " SNAP (S-nitroso-N-aceti1penicí1amina); molsidomina; CNO- 4(1-[(4',5'-Bis(carboximetoxi)-2'-nitrofenil)metoxi1-2-oxo- 3,3,dietil-1 -triazeno sal dipotássico); CNO-5 ([1-(4',5'- 5 Bis (carboximetoxi)-2'-nítrofenil)metoxi]-2-oxo-3,3-díetil- 1-triazina diacetoximetil éster); DEA/NO, TPA/NO, SPER/NO, SULFI/NO, OXI/NO, DETA/NO; ou combinações desses.
Moduladores de Sirtuina As sirtuínas (ou Proteínas Sir2) compreendeui a cIasse 10 IH das histonas desacetilases (HDACs). Embora elas sejam classificadas como proteínas desacetilases algurnas tambérn funcionam como mono-ADPribosi1transferases. Cada proteína sirtuína tem uma seqüência de núcleo homóloga de 250 aminoácidos. Essa seqüência é altamente conservada em 15 múltiplas espécies. Além disso, para catalisar a desacetilação da proteína, cada sirtuína requer NAD+ como um cofator. Há sete membros da fainília; Sirtl, Sirt2, Sirt3, Sirt4, Sirt5, Sirt6, e Sirt7. Sirtl e Sirt3 são proteínas desacetilases. Sirt2 está envolvida na mitose.
20 O agonismo de Sirtl gera múltiplos benefícios que foram previamente identificados ern indivíduos que passarn por restrição de calorias. Esses benefícios incluern, sem limitação, níveis dimínuídos de glicose e sensibilidade aumentada à insulina, atividade mitocondrial aumentada, e 25 adiposidade reduzida (devido a repressão medida por Sirtl de ppAR-y). Díminuições nos níveis de glicose e adiposidade podem contribuir para a melhora da presbíacusia uma vez que o diabetes e aterosclerose são ambos fatores que contríbuem para o desenvolvirnento e progressão de presbiacusia.
30 Sirt1 por prevenir a apoptose por desacetílação dos genes pró-apoptóticos p53 e Ku-70. Substratos adicíonais para Sirtl incluem, sem limitação, os fatores de transcrição NFKB, FoxOl, Fox03a, fox04, Fox05; o repressor - de transcrição Hicl; e pgc-lo, que regula, entre outras 5 funções celulares, termogênese adaptativa, metabolismo da glicose, e metabolismo de triglicerídeos. O agonismo de Sirt3 resulta em respiração celular aumentada e uma diminuição na produção de espécies de oxigênio reativo (ROS).
10 O catalisador de desacetilação por sirtuínas é dependente de NAD" (nicotinamida adenina dinucleotídeo). Após Iigação a uma proteína acetilada, a sirtuína hidrolisa NAD" por quebra da ligação glicosídica entre nícotínamida e AjjP-ribose. O grupo acetil da proteína aeetilada ê então 15 transferidos para AjjP-ribose. Ao final da reação de nicotinamida, a proteína desacetilada, e 23-O-aceti1-ADp- ribose são liberados.
Múltiplos compostos modulam a desacetilação catalisada por sirtuína de proteínas. A administração de 20 certos polifenóis como, sern limitacao, stilbenos, chalconas, flavonas, isoflavonas, flavanonas, antocianídinas, catequinas, resulta na diminuição de Km da reação de desacetilação. A,lém disso, como a nicotinamida livre antagoniza a reação de desacetilação, os compostos 25 que inibem a ligação de nicotinamida a sirtuínas taníbém serão agoni,qtas da atividade de sirtuínas.
A adrninistração do agente agonista de sirtuína resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxistilbeno) diminui a apoptose. Ele também aumenta a captação de glutamato e 30 assim melhora a excitotoxicídade. Alêrn disso, a administração de resveratrol resulta em níveis menores de espécies de oxigênio reativo (ROS) e assim melhora o dano causado por isquemia,, excitotoxicidade, ototoxicidade causada por cisplatina e aminoglicosídeos, trauma acústico 5 e presbiacusia.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou cêlulas ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria. Portanto, algumas modalidades incQrporam o usQ de um ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína. Erri algumas modalidades. os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é a stilbeno, Em algumas modalidades, o stilbeno é trans-stilbeno, cis- stilbeno, resveratrol, piceatarmol, rapontin, desoxirapontin, buteina ou corríbinações desses.
Em algumas modalidades, o stilbeno é resveratrol. Em algumas modalidades, o stilbeno é um análogo de resveratrol, Em algumas modalidades, o análogo de resveratrol ê SRT-501 (RM-1821). Para análogos adicionais de resveratrol veja a Pub. De pedido de Patente U.S. No.
2006/0.276.393, que é aqui incorporado por referência para essa revelação.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria, Portanto, algumas modalidades íncorporam o uso de um ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalísada por sirtuína. Em algumas . modalidades, os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é uma chalcona. Em algumas modalidades, a chalcona é chalcona; isoliquírtigen; 5 buteina; 4,2',4'-trihidroxicha1cona; 3,4,2',4',6'- pentahidroxichalcona ou combinações desses.
São contemplados para uso eom as formulações aquí reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células cilíadas 10 do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de um ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína. Em algumas modalidades, os agentes que modulam as reações de 15 desacetilação catalisada por sirtuína é uma flavona. Em algumas modalidades, a flavona é flavona, morina, fisetina; luteolina; quercetina; kaempferol, apigenina; gossipetiria; miricetina; 6-hidroxiapigenina; s- hidroxiflavona; 5,7,3',4',5'-pentahidroxif1avona; 20 3,7,3',4',5'-pentahidroxiflavona; 3,6,3',4'- tetrahidroxiflavona; 7,3',4',5'-tetrahidroxiflavona; 3,6,2',4'-tetrahidroxif1avona; 7,4-dihidroxiflavona; 7,8,3',4'-tetrahidroxiflavona 3,6,2 ,3'- tetrahidroxiflavona; 4'-hidroxiflavone; 5-hidroxiflavona; 25 5,4'-dihidroxiflavona; 5,7-dihidroxiflavona; ou combinações desses.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou rnelhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas 30 do ouvido devido a radicais lívres ou à dísfunção da mitocôndria. portanto, algumas modalidades incorporam o uso " de um ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína. Ern algumas modalidades, os agentes que niodulam as reações de 5 desacetilação catalísada por sirtuína ê uma isoflavona. Em algumas modalidades, a isoflavona é daidzeína, genisteína, ou combinações desses.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou 10 melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à dísfunção da mitocôndria, Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de urn ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalísada por sirtuína. Em algumas 15 modalidades, os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é uma flavanona. Em algumas rnodalidades, a flavonona é naríngenina; flavanona; 3,5,7,3',4'-pentahidroxiflavanona; ou combinações desses.
São contemplados para uso com as formulações aqui 20 reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células cilíadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da rnitocôndria. Portanto, algumas modalidades incorporarn o uso de um ou mais agentes que modulam as reações de 25 desacetilação catalisada por sirtuína. Em algumas modalidades, os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é uma antocianidina, Em algumas modalidades, a antocianidina é cloreto de pelargonidina, cIoreto de cíanidina, cloreto de delfinidina 30 ou combinações desses.
São contemplados para uso com as formulações aqui : reveladas agentes que aliviam, previnern, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da 5 mitocôndria. Portanto, algumas rnodalidades incorporam o uso de um ou mais agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína. Em algumas modalidades, os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é uma catequina. Em algumas modalidades, a catequina é (—l-epicatequina (Locaís do hidroxi: 3,5,7,3',4'); (—)-catequina (Locais do hidroxi: 3,5,7,3',4'), (-)-galocatequina (Locaís do hidroxi: 3,5,7,3',4',5')(+)-catequina (Locais do hidroxi: 3,5,7,3',4'); (+)-epicatequina (Locais do hidroxi: 3,5,7,3',4'); ou combinações desses.
São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertem ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais livres ou à disfunção da mitocôndria. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de um ou mais agentes que modulam a taxa catalítica das reações de desacetilação catalísada por sirtuína. Erri algumas modalidades, os agentes que rnodulam a taxa catalítica das reações de desacetilação catalisada por sirtuína é dipiridamol, ZM 336372 (3-(dimetilamino)-N-[3- [(4-hidroxibenzoil)-amino]-4-metil£eni1ibenzaInida), camptotecina, coumestrol, ácido nordihidroguaiaéetico, esculetina, SRT-1720 (Si-rtris), SRT-1460 (Sirtris), SRT- 2183 (Sirtris), ou cornbinações desses.
São contempl-ados para uso corn as formulações aqui reveladas agentes que aliviam, previnem, revertern ou melhoram a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido devido a radicais Iivres ou à disfunção da mitocôndria. Portanto, algurnas modalidades incorporam o uso 5 de um ou rnais agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína. Em algumas modalidades, os agentes que modulam as reações de desacetilação catalisada por sirtuína é um antagonista de ligação de nicotinamida. Em algumas modalidades, o antagonista de Iigação de nicotinami-da é isonicotinamida ou um análQgo de isonicotinamida. Em algumas niodalidades, ç} análogo de isonicotinarnida é É3-1'-5-meti1- nicotinamida-2'-desoxirribose; B-D-1'-5-metil-nicotinauIida- 2'-desoxirribofuranosida; P-1'-4,5-dimetil-nicotinamida-2'- desoxirríbose; ou p-D-1'-4,5-dimetil-nicotinamida-2'- desoxirribofuranosida. Para anãlogos adicionais de isonicotinamida veja as Pat. u.s. Nos. 5.985.848;
6.066.722; 6.228.847; 6.492.347; 6.803.455; e Publicações de Patente U.S. Nos. 2001/0019823; 2002/0061898; 2002/0132783; 2003/0149261; 2003/0229033; 2003/0096830; 2004/0053944; 2004/0110772; e 2004/0181063, que são aqui incorporadas por referência para aquela revelação.
Moduladores de canal de íon Moduladores de canal de íon potássio São contemplados para uso com as formulações aqui reveladas agentes para o tratamento ou melhoria da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncionantes, danificados, frágêis ou ausentes e neurônios no ouvido interno. Portanto, algumas modalídades incorporam o uso de agentes que modulam as concentrações de íon potássio. Em algumas modalidades, os agentes que modulam as concentrações de íon potássio são agonistas ou antagonistas de canais de íon potãssio. Os canais de íon potássio são canais que regulam o fluxo de 5 íons potássio para o interior e exterior das células. Na cóclea a corrente de transdução através das cêlulas sensoriais é realizada por íons potássio e depende da alta concentração de íons potássio na endolinfa. Mutações nos genes que codificam a proteína de canal de potássio resultam em perda de audição adquirida e congênita.
A família KCNQ de canais de potássio é uma família de canais de potássio de reparador retardado de voltagem-gated encontrado na cóclea. As subunidade KCNQI fiormam canais de potássio nas células escuras vestibulares e células marginais da estria vascular. Esses canais regulam o nível de potássio na endolinfa. As subunidades KCNQ4 formam células ciliadas de canais. Camundongos com genes que codificam subunidades KCNQ knocked-out apresentam a perda de audição durante o desenvolviinento, iniciando erri quatro semanas de vida pós-natal.
Em algumas modalidades, os agentes que modularn um canal de potássio ê um agonista de um canal de potássio (por exemplo, um abridor de canal de potássio). Em algumas modalidades, o agonista de um canal de potássío ê nicorandil; minoxidil, leecromacalirn; lemacalim; cromacalim; L-735,334 (jA-hidroxi CAF-603 oIeato); retígabina; flupirtina; BMS-204352 (3S)-(+)-(5-Cloro-2- metoxifeni1)-1,3-dihidro-3-f1úor-6-(trif1uo=etíI)-2H- indol-2-ona); DMP-543 10,10-bis((2-flúor-4- piridinil)metil)-9(10H)-antracenona); ou combinações desses.
. Em algumas rnodalidades, os agentes que modulam um canal de potássio é urri antagonista de um canal de potássio (por exemplo, um bloqueador de canal de potássio). Em 5 algumas modalidades, o antagonista de um canal de potássio é linopiridina; XE991 (10,10-bis(4-piridinilmetil)-9(10H)- antracenona); 4-AP(4-aminopíridina); 3,4-DAP(3,4- Diaminopiridina); E-4031 (4'-[[1-[2-(6-metil-2- piridil)etil]-4-piperidinil]carbonil]- 10 metanossulfonanilida); DIDS (ácído 4,4'- diisotiocianosti1beno-2,2'-dissu1fônico); Way 123,398 (N- metil-N-(2-(metí1(1-metiI-1H-benzimidazo1-2-il)amino)etil)- 4-((metilsulfoni1)amino)benzenossul£onamida HCI); CGS- 12066A (7-Trifluormetil-4-(4-metil-l-piperazini1)pirrolo- 15 [1,2-a]quinoxa1ina); dofetílida; sotalol; apamina; amíodarona; azintilida; bretílío; clofílio; tedísamil; ibutilida; sematilida; nifecalant; tamulustoxina e combinações desses.
Moduladores de receptor purigêníco 20 São contempl-ados para uso com as fcmnulações aqui reveladas agentes para a modulação de canais de íon.
Portanto, algumas rnodalidades incorporam o uso de agentes que rnodulam a concentração de íons. Em algumas modalidades, os agentes que modulam a concentração de íons SãQ agonistas 25 ou antagonitas de receptores purígênicos.
Os receptores purigênícos são urna família de receptores ligados a membrana plasmática. A família inclui os receptores p2x, P2Y, e Pl. Os receptores P2X compreendem canaís de íon. Quando ATP se Iiga ao receptor o 30 canal se abre. Os receptores P2J-7 compreendem receptores de proteína lígados a G. Os lígantes para esses receptores são
N ATP, ADP, UTP, UDP, UjjP-glicose. Os receptores de P1 compreendem receptores de proteína ligados a G. O ligante para esses receptores é adenosina. Os receptores 5 purigênicos regulam a homeostasia de íons no ouvido. A endoli'nfa, por exemplo, requer altos níveis de íon potássio (K"), baixo sõdio (Na+), e baixo cálcio (Ca'") para transdução a'uditiva normal.
Em algumas modalidades, o agonista de um receptor 10 purigênico é ATP, ADP, UTP, UDP, UDP-glicose; adenosina; 2- MeSATP: 2-MeSADP: aÍ3meATP: dATPotS; ATEYS; Bz-ATP, MRS2703 (2-MeSADp com o grupo beta-fosfato bloqueado por um 1-(3,4- dimeti1oxifenil)et-i-il fosfoéster)); denufosol tetras6dio; MRS2365 ([[(1R,2R,3S,4R,5S)-4-[6-amino-2-(meti1tio)-9H- 15 purin-9-il]-2,3-dihidroxibiciclo[3.1.O]hex-1-i1]metil] ácído difosfórico mono éster trissódio sal); MRS 2690 (l-a- D-glucopíranosil éster de ácido difosf6rico 2-[(4'- metiltio)uridin-5'"-il] éster dissódio sal); PSB 0474 (3-(2- oxo-2-feniletil)-uridina-5'-difosfato dissódio sal); ou 20 Combinações desses.
Em algumas modalidades, o antagonista de um receptor purigênico é A-317491 (ácido (5-([(3-fenoxibenzi1)[(1S)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-nafta1enil]amino]carboni1)-1,2,4- benzenotricarboxílico)); RO-3 (Roche); suramin; PPADS 25 (ácido piridoxalfosfato-6-azofeni1-2',4'-dissulfônico); PPNDS (piridoxal-5'-fosfato-6-(2'-naftilazo-6'-nitro-4',8'- dissulfonato) tetrasõdio sal); DrDs; piridoxal-5-fosfato; 5-(3-bromofenil)-1,3-díhidro-2H-ben-zofuro[3,2,e]-diazepin- 2-ona; eibacron azul: basilen azul; ivermectina; A-438079 30 (3-[[5-(2,3-diclorofenil)-lH-tetrazol-1-il]metil]piridina clorídrato); A-740003 ((N-(1-[[(cianoimino)(5- ê quino1irlilamino)meti1]amino]-2,2-dimeti1propil)-2-(3,4- dimetoxifenil)acetamida); NF449 (ácido 4,4',4",4"' - (carbonilbís(imino-5,1,3-benzenotriilbis(carbonilimino))) 5 tetracis-benzeno-i,3-dissulfônico); NF11O (ácido para- 4,4',4",4'"-(carbonilbis(imino-5,1,3-benzenotriílbis earbonilimino)))tetracis-benzenessulfônico); MRS 2179 (2'- Desoxi-N6-metiladenosina 3',5'-bifosfato tetrasódio sal); MRS 2211 (2-[(2-cloro-5-nitrofenil)azo]-5-hidroxi-6-metil- 10 3-[(fosfonooxi)metil)-4-piridinacarboxaldeído dissódio sal); MRS 2279 ((1R,2S,4S,5S)-4-[2-cloro-6-(uietilamino)-9H- purin-9-il]-2-(fosfonooxi)biciclo[3.1.O]hexano-1-metano1 dihidrogênio fosfato éster diamônio sal); MRS 2500 sal tetrassõdico (1R,2S,4S,5S)-4-[2-iodo-6-(meti1amino)-9H- 15 purin-9-il]-2-(fosfonooxi)biciclo[3.1.0]hexano-1-metanol dihidrogênio fosfato êster tetraamôonio sal); NF157 (8,8'- [carbonilbis[imino-3,L-fenileenocarbQnilimino (4-flúor-3,1 -fenileno)carbonilimino]]bis-1,3,5-nagta1enoe trissulfônico ácido hexasódio sal); TNP-ATP; tetrametilpirazina; 20 Ip51; É3y-carboximetileno ATP; PY-clorofosfometileno ATP: KN- 62 {éster de ácido 4-[(2S)-2-[(5- isoquinoolinilsulfonil)metilaminol-3-oxo- 3-(4-feni1-1- piperazinil)propil]fenil isoquinolinassu1fônico)7 NFO23 (ácido 8,8'-[carbonilbis(imino-3,1- 25 fenilenocarbonilimino)]bis-l,3,5-naftaleno-trissu1fônico, hexasódio sal); NF279 (8,8'-[Carbonilbis(imino-4,1- fenilenocarbonilimino-4,1-fenilenocarbonilimino)]bis-1,3,5- naftalenotrissulfônico ácido hexassódio sal); espinoifina; ou combinações desses.
30 RNA1
Em algumas modalidades, quando a inibição ou infra- regulação de um alvo é desejada (pDr exemplo, genes que codificam um componente de um canal de potássio, genes que codificam um receptor purigênico), a interferêncía de RNA é 5 opcionalmente utilizada. Em algumas modalidades, o agente que inibe ou infra-regula o alvo é uma molécula de S1RNA.
Em certos casos, a molécula de S1RNA é como aqui descrita.
Terapia de eoinbinação Em certas modalidades, qualquer agente auricular ativo (por exemplo, um imunomodulador ou um modulador da pressão auricular) é administrado em combinação com um ou maís de outros agentes auriculares ativos aqui descritos. Em algumas modalidades, um agente auricular ê administrado com um agente anti-emético (por exernplo, quando um distúrbio do equilíbrio é acompanhado por náusea). Em algumas modalidades, um agente auricular é adminístrado em combinação com um ou rnais otoprotetores (por exemplo, quando a administração de um agente citotóxico é acompanhada por ototoxicidade). Em certas modalidades, um agente auricular é administrado em combinação com, por exemplo, um anti-emético, um agente antimicrobiano, urn inibidor de sintase de óxido nítrico, um antioxidante, urn inibidor de recaptação de neurotransmissor, um otoprotetor, um modulador de homeostasia (por exemplo, modulador de homeostasia de íon/fluido (por exemplo, água)) ou outros. Agentes anti-eméticos/Agentes do Si8tema nervoso central Agentes anti-eméticos são opcionalmente usados em combinação com quaisquer formulações auriculares aqui rveladas. Os agentes anti-emétícos incluem antí- hístamínicos e agentes do sistema nervoso central, que incluem agentes antipsicóticos, barbituratos, " benzodíazepinas e fenotiazinas. Outros agentes anti- eméticos incluem os antagonistas de receptor de serotonina, que include dolasetron, granisetron, ondansetron, 5 tropisetron, palonosetron, e combínações desses; antagonistas de dopamina, que incluem domperidona, properidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina e cornbínações desses; canabinóides, que incluem dronabinol, nabilona, sativex, e combinações desses; anticolinérgicos, que incluem escopolamina; e ester6ides, que incluem, dexametasona; trimetobenzamina, emetrol, propofol, museimol, e combinações desses.
Opcíonalmente, os agentes dci sistema nervoso central e barbituratos são úteis no tratamento de sintomas de náusea e vômitos que acompanham um distúrbio autoimune auricular.
Quando usado, um barbiturato adequado e/ou agente do sistema nervoso central é selecionado para aliviar ou rnelhorar os sintomas específicos sein possíveis efeitos colaterais, que incluem ototoxicidade. Além disso, como acirna discutido, o direcionamento de fárrnacos para a membrana da janela redonda do ouvido interno reduz possíveís efeitos coIaterais e toxicidade causados por adrninistração sistêmica desses fármacos. Barbituratos, que agem como um depressor do si.stema nervoso central, incluem alobarbital, alfenal, amobarbítal, aprobarbital, barnexacl-ona, barbital, bralobarbital, butabarbital, butalbital, butaililonal, butobarbital, corvalol, crotilbarbital, ciclobarbital, ciclopal, etalobarbital, febarbamato, heptabarbital, hexetal, hexobarbital, metarbital, metohexital, metilfenobarbital, narcobarbital,
nealbarbital, pentobarbital, fenobarbital, primidona, probarhital, propalilonal, proxibarbital, reposal, secobarbital, sigmodal, tiopental sódico, talbutal, tialbarbital, tiatnilal, tiobarbital, tiobutabarbital, 5 tuínal, valofano, vinbarbital, vinilbital, e combinações desses.
Outros agentes do sistema nervoso central que são opcionalmente usados junto com as formulações otolõgicas aqui reveladas incluem benzodiazepinas ou fenotia"inas.
Benzodiazepinas úteis inclueni, sem lirnitação diazepam, lorazepam, oxazepam, prazeparn, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clonazepam, clmrazepato, brotizolarn, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, Ioprazolam, lormetazepam, midazolam,, nimetazepam, nitrazepam, ternazepam, triazolam, e combinações desses. Exemplos de fenotiazinas incluem proclorperazina, clorpromazina, promazina, triflupromazina, levopromazina, metotrimepramazina, mesoridazina, tiroridazina, flufenazina, pelfenazina, flupentixol, trifluoperazina, e combinações desses.
Anti-histamínicos, ou antagonistas da histamina, agem inibindo a liberação ou ação de histamina. Ânti- histamínicos que v"isam o receptor Hl são úteis no alívío ou redução de sintomas de náusea e vômitos que são associados a AIED, outros distúrbios autoimunes, bem como distúrbios antiinflamatórios. Portanto, algumas modalidades incorporam o uso de agentes que modulam receptores de histamina (por exemplo, o receptor Hl, receptor H2, e/ou o receptor H3).
Tais anti-histamínicos incluem, sern limitação meelizina, difenidramina, loratadina e quetiapina. Outros anti-histamínicos incluem mepiramina, piperoxan, « antazolina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina,
P dimenidrinato, feniramina, clorfenamina, cIorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina, triprolidina, ciclizina, 5 clorciclizina, hidroxizina, prometazína, alimernazina, trimeprazina, ciproheptadina, azatadina, cetotifen, oxatomida e combinações desses.
Em algumas modalidades, o antagonista de receptor HI ê cloridrato de meclízina. Em algumas modalidades, o 10 antagonista de receptor Hl é cloridrato de prornetazina. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor HI é dimenidrinato. Em alaumas modalidades, o antagonista de receptor Hl ê difenidramina. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor fii é cinarizina. Em algumas 15 modalidades, o antagonista de receptor HI é pamoato de hidroxizina. Anti-histamínicos que visam c) receptor H3 incluem, sem Iimitação dicloridrato de betahistina.
Agentes antimicrQbiano8 20 Agentes antimicrobianos são também contemplados como úteis com as formulações aqui reveladas. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é como aqui descrito.
Corticomterõides Contemplados para uso em combinação com qualquer 25 formulação auricular aqui descrita (por exemplo, formulações de modulação da pressão auricular, formulações de imunomodulador aqui descritas) são agentes corticosteróides que reduzem ou melhoram os sintomas ou efeitos como um resultado de uma doença autoimune e/ou 30 dístúrbio inflamatório, que incluem AIED. Tais respostas autoimunes são um fator contribuinte para distúrbios otológicos como doença de Meniere. Em algumas modalidades, os cortícoesteróides modulam a degeneração de neurônios e/ou células ciliadas do ouvido, e agentes para o 5 tratamento ou melhora da perda ou redução da audição que resulta de cílios destruídos, desviados, malfuncíonantes, danificados, frágéis ou ausentes no ouvido interno.
Portanto, algumas modalidades incorporarn o uso de agentes que protegem as cêlulas ciliadas auriculares de ototoxínas.
Em algumas modalidades, o agente que protege as células ciliadas auriculares de ototoxinas é um corticosteróide.
Tais esteróides incluem prednisolona, dexametasona, fosfato de dexametasona, beelometasona, 21-acetoxipregneno1ona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cIoroprednisona, cIobetasona, clobetasoae, clocortolona, cloprednol, cortícosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasoae, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fíuzzacort, flucloronída, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocínonida, fluocortin butil, fluocortolona, Eluormetolona, fluperolona acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolída, flutieasona propionato, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, halopredona acetato, hidrocortamato, hidrocortísona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25- díetilarnino-acetato, prednisolona sódio fosfato, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona,
tixocortol, triameinol-ona, triameinolona acetonida, " tríamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida e combinaçãos desse. Em certos casos, triamicinolona actenoide e dexametasona protegern as células ciliadas 5 auriculares de dano causado pela toxina de ocorrência natural 4-hidroxi-2,3-nonena1 (HNE), que é produzida no ouvido interno em resposta a estresse oxidativo.
Otoprotetores Em algumas modalidades, qualquer formulação auricular 10 aqui descrita (por exemplo, formulações de agente de modulação de célula sensorial auricular aqui reveladas) também compreendem otoprotetores que reduzem, inibem ou melhoram a ototoxicidade de agentes como agentes quimioterapêuticos e/ou antibióticos, como aqui descritos, 15 ou reduzem, inibem ou melhoram os efeitos de outros fatores ambientais, que incluem ruído excessivo e outros. Exemplos de otoprotetores incluem, e não são Iimitados a, tióis e/ou derivados de tiol e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou derivados (por exemplo, pró-fármacos) desses (por 20 exemplo, D-metionina, L-metionina, etionina, hidroxil metionina, metioninol, amifostina, mesna (sódio 2- sulfaniletanossulfonato), uma mistura de D e L metionina, normetionina, homometionina, s-adenosil-L-metionina), dietilditiocarbamato, ebselen (2-£enil-1,2- 25 benzisoselenazol-3(2H)-ona), sódio tiossulfato, AM-111 (urn inibidor de JNK permeavel a célula, (Laboratoires Aurís SAS)), leucovorina, leucovorina cálcica, dexrazoxana, piracetam, Oximcetam, Aniraceeam, Pramiracetam, Fenilpiracetam (carfedon), Etiracetam, Levetiracetam, 30 Nefiracetam, Nicoracetam, Rolziracetam, Nebracetam,
Fasoracetam, Coluracetam, Dimiracetam, Brivaracetam, 2 Seletracetam, Rolipramand ou combinações desses.
Otoprotetores permitem a administração de agentes m .quimioterapêuticos e/ou antibióticos em doses que são 5 maiores que as doses tóxicas mãximas; os agentes quimioterapêuticos e/ou antibiõtícos devem ser administrados em doses menores devido a ototoxicidade.
Otoprotetores, quando opcionalmente administrados em si, também proporcionam uma melhora, redução ou eliminação do 10 efeito de fatores anibíentais que contriem para a perda de audição e efeitos acompanhantes, que incluem, sem limitação, perda de audição induzida por ruído e zumbído.
A quantidade de otoprotetor em qualquer formulação aqui descrita em uma base de mol:mol em relação ao agente 15 quimioterapêutico ototóxico (por exemplo, cisplatina) e/ou um antibiótico ototõxico (por exemplo, gentamicina) está na faixa de cerca de 5:1 a cerca de 200:1, de cerca de 5:1 a cerca de 100:1, ou de cerca de 5:1 a cerca de 20:1. A quantidade de otoprotetor em qualquer formulação aqui 20 descrita em urria base molar em relação ao agente quimioterapêutico ototõxico (por exemplo, cisplatina) e/ou urri antibiótico ototõxico (por exemplo, gentamicina) é cerca de 50:1, cerca de 20:1 ou cerca de 10:1. Qualquer formulação de agente de modulação de célula sensorial 25 auricular aqui descrita compreende de cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, de cerca de 20 mg/ml a cerca de 30 mg/rnl, ou de cerca de 25 mg/ml, de otoprotetor- Agentes quimioterapêutíco8 Os agentes quimioterapêuticos são também contemplados 30 para uso com as formulações aqui reveladas. Agentes quimioterapêuticos agem matando as cél-ulas cancerosas ou "" microorganismos, e podem ineluir agentes antineoplásicos que visam as céluias de câncer ou malignas. Alguns agentes quimioterapêuticos, isoladamente ou em combinação, são 5 também otcjtóxicos. Por exemplo, cisplatina ê um agente cocleotóxico conhecido. No entanto, o uso de cisplatina em combinação com antíoxidantes é protetor e diminui os efeitos ototóxicos do agente quimioterapêutico. Além disso, a aplicação localizada do fármaco citotôxico pode dirninuir os efeitos ototóxicos que devem ocorrer através da aplicação sistêmíca pelo uso de menores quantidades com eficácia mantida, ou o uso de quantidades direcionadas por um período de tempo mais curto. Portanto, um profissional habilitado que escolhe uma duração de terapia para crescimento tumoral terâ o conhecimento de evitar ou combinar um composto ototóxico, ou de varíar a quantidade ou duração do tratarnento para evitar ou dirninuir os efeitos ototóxicos.
Os agentes quimioterapêuticos que são usados em combinação com as formulações aqui reveladas incluem, por exemplo, sem Iimitação adriamicina, imidazol carboxamida, ciclofosfarnida, mecloretamína, clorarnbucíl, melfalan, daunorrubicina, epirrubicína, idarrubicina, úiitoxantrona, valrubicina, paclitaxel, docetaxel, etoposide, teniposide, tafluposide, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluoruracil, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, bleomícina, carboplatina, cisplatina, oxatiplatina, ácido all-trans retinóico, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, e combinações desses.
Moduladores da homeostmia " Moduladores da houieostasia são contemplados como úteis com as formulações aqui descritas. Moduladores da homeostasia incluem moduladores da homeostasia de íon e 5 fluido (por exemplo, água). Em alguns casos, os moduladores da homeostasia incluem moduladores de Na/K-ATPase, moduladores de ENaC, moduladores de receptor de vasopressina, diuréticos ou outros como aqui descrito.
Moduladores de N/K ATPase Os moduladores de N/K ATPase são contemplados para uso com as formulações aqui reveladas. A homeostasia coclear é dependente da composição de eletrólitos da endolinfa, que é regulada por uarn troca ativa de Na" e K" via ATPase.
Exemplos de moduladores cíe N/K ATPase incluem, e não são limitados a, nimodipina (um estimulante de sõdio-potássio adenosina trifosfatase), ouabaina, e furosemída.
São apresentados abaíxo (Tabela 1) exempíos de agentes ativos contemplados para uso com as formulações aqui reveladas.
Agentes ativos (que incluern sais farmaceuticamente aceitáveís desses agentes ativos) para uso com as formulações aqui reveladas (TÃBELA I) Auris Condição Agente terapêutico Vertigem posicional Difenidramina Paroxística Benigna Vertigem Posicional Loraz epam Paroxística Benigna Vertigem Posicional Meclizína Paroxística Benígna
Vertigem Posicional Oldansetron
Paroxística Benigna
Perda de audição Estrogênio
Perda de audição Estrogênio e progesterona
(E+P)
Perda de audição Ácido fólico
Perda de audição Ringer lactato com 0,03%
Ofloxacina
Perda de audição Metotrexato
Perda de audição Metilprednisolona sõdio succínato
Perda de audição N-acetil cisteína doença de Meniere betahistidina doença de Meniere sildenafil
Secreção do Ouvido médio Vacina Pneumonocócica
Otite Externa Diclofenaco sódico; dexote
Otite Externa, aguda AL-15469A/AL-38905
Otíte média Amoxicilina/clavulanato
Otíte rnédia Amoxicilina
Otite média Clorfeniramina maleate
Otite média Dornase alfa
Otite média Echinacea purpurea
Otite mêdia Faropenem medoxomil
Otite média Levofloxacina
Otite média PNCRM9
Otite média Vacina Pneumonocócica
Otite média Telitromicina
Otíte média Triamcilonona acetonida
Otíte média Zmax
Otite média com Secreção Lansoprazol otite média, Ãgucía AL-15469A; AL-38905 otite média, Aguda Amoxicilína otite médía, Aguda Amoxicilina-clavulanato
Otite média, Aguda Azítromicina
Otite médía, Aguda Azitromicina SR
Otite médía, Aguda Cefdínir
Otite média, Aguda Gotas otológicas de Hiland
Otite média, Aguda Montelukast
Otite médía, Aguda Vacína Pneumonocõcíca
Otite média, Aguda com tubos AL-15469A/AL38905 de Timpanostomia
Otite média, Crônica Su1fametoxazo1etrirnetoprim
Otite rnédia,Supurativa Azitromicina
Otite rnédia, Suppurative Telitromicina
Otosclerose Acetílcisteína
Ototoxicidade Aspirina
Zuuibido Acamprosato Zumbido Gabapentina
Zunibido Modafini1
Zumbido Nerarnexano
Zumbido Neramexano mesilato
Zumbido Piríbedil
Zurdbido Vardenat il
Zumbido Vestipítant + Paroxetina
Zumbido Vestiplitant zumbido Sulfato de zinco dispositivos
Também é aqui contemplados o uso de dispositivos para a liberação das Eormulações farmacêutícas aquí reveladas, ou alternativarnente para medição ou vigilância da função das formulações auriculares aqui reveladas. Por exemplo, em uma modalidade bombas, dispositivos osmóticos ou outros 5 meios de liberar mecanicamente as formulações farmacêuticas são usados para a liberação das formulações farmacêuticas aqui reveladas. dispositivos de reservatório são opcionalmente usados com a liberação farmacêutica de unidades de fármaco, e residem internamente junto com a unidade de Iiberação de fárrnaco, ou externamente das estruturas auriculares.
Outras modalidades contemplam o uso de dispositivos mecânicos ou de imagem para monitorar ou vigiar a audição, equilíbrio ou outro distúrbio otológico. Por exemplo, díspositívos de iniagem de ressonância magnética (MRI) são especificamente contemplados no escopo das modalidades, em que os dispositivos de mri (por exemplo, dispositivos 3 Tesla MRI) são capazes de avaliar a progressão de doença de Meniere e súbseqüente tratamento com as formulações farmacêuticas aqui reveladas. veja, Cartrae e cols., Laryngoscope 118:501-505 (Março de 2008). Scanners de eorpo inteiro, ou alternativamente scanners cranianos, são contemplados, bem como resolução maior (7 Tesla, 8 Tesla, 9,5 Tesla ou 11 Tesla para humanos) são opcionalmente usados em rastreamento de MRI, Métodos gerais de esterilização são aqui fornecidas composições auriculares que melhoraxn ou diniinuem os distúrbios otológicos aqui descritos. Também são aqui fornecidos métodos que compreendem a administração das referidas composições auriculares. Em algumas modalidades, as composições são "" esterilizadas. São incluídos nas modalidades aqui reveladas meios e processos para a esterilização de uma composição farmacêutica aqui revelada para uso em humanos. O objetivo 5 é para Eornecer um produto farmacêutico seguro, relativamente lívre de infecção causada por microorganismos. A "U. S. Food and Drug Administration" tern fornecido guia regulador na publicação "Guidance for Indiístry: Sterile Drug Produtos Produced by Aseptic Processing" disponível èm: http://www.fcíagov/cderguidance1582fill.htul, que ê aqui incorporado por referência em sua totalidade. Nenhuma diretriz específica é disponível para produtos farmacêuticos seguros para o tratamento do ouvido interno.
como aqui usado, esterilização significa um processo usado para destruir ou remove microorganismos que são presentes ein um produto ou embalagem. Qualquer método adequado disponível para esterilização de objetos e composições é usado. Os métodos adequados para a inativação de microorganismos incluem, sem limitação, a aplicação de calor extrerno, químicos letais, ou radiação gama. Em algumas modalidades, é um processo para a preparação de uma forrnulação terapêutica auricular que corrtpreende sübrneter a formulação a um método de esterílização selecionado de esterilização por calor, esterilização química, radiação esterilização ou esterilização por filtração. O método usaào depende da natureza do dísposítivo ou composição a ser esterilizada. Descrições detalhadas de vários métodos de esterílização são dadQs no capítulo 40 de Remingtom The Science and Practice of Pharmacy publicado por Lippincott,
Williams & wilkins, e é aqui incorporado por referência com "" relação a esse assunto individual.
Esterílização por calor Vários métodos são disponíveis para a esterilização 5 pela aplicação de calor extremo. Um método é através do uso de um autoclave de calor saturado. Nesse método, vapor saturado em uma temperatura de pelo menos 121°C faz contato com o objeto a ser esterilizado. A transferência de calor é diretainente ao inicroorganismo, no caso de um objeto a ser esterilizado, ou indiretamente ao microorganismo por aquecimento do volume de uma solução aquosa a ser esterilizada. Esse método é amplamente praticado Yuma vez que ele permite flexibilidade, segurança e economia no processo de esterilização.
1$ Esterilização com calor seco é um método que é usado para matar microorganismos e realizar despirogenação em temperaturas el-evadas. Esse processo ocorre em um aparelho adequado para aquecer ar livre de microorganismo filtrado por HEPA a temperaturas de pelo menos 130-180°C para o processo de esterilização e a temperaturas de pelo menos 230-250°C para o processo de despirogenação. Água para reconstituir formulações concentradas ou em pô é também esterilizada por autoclave.
Esterilizaçãb química Métodos de Esterilização química são uma alternativa para produtos que não resistem aos extremos da esterilização por calor. Nesse método, uma variedade de gases e vapores com propriedades germicidas, como óxido de etileno, di6xido de cloro, forinaldeído ou ozônio são usados como os agentes anti-apoptoticos. A atividade germicida de óxido de etileno, por exemplo, surge de sua capacidade de servir como urri agente de alquilação reativo. Portanto, o processo de esterilização requer que o õxido de etileno vaporize para fazer contato direto com o produto a ser 5 esterilizado.
EBteri1ização por radiação Uma vantagem da esterilização por radiação é a capacidade de esterilízar vários tipos de produtos sem degradação por calor ou outro dano. A radiação comumente ernpregada é radiação beta ou alternativarnente, radiação gama de uma fonte de 'qco. a capacidade de penetração de radiação gama permite seu uso na esterilização de vários tipos de produtos, que incluem soluções, composições e misturas heterogêneas. Os efeitos germieidas da irradiação surge da interação de radiação gama com macrcmoléculas biológicas. Essa interação gera espécies carregadas e radícais Iívres. Reações químicas subseqüentes, como processos de rearranjo e entrecruzamento, resultam na perda da função norrual para essas macromoléculas biológícas. As formulações aqui descritas são também opcionalmente esterilizadas corn o uso de irradiação beta.
Filtração A esterílízação por filtração é um método usado para remover sem destruir microorganismos de soIuções. Os filtros de membrana são usados para filtrar soluções sensíveis ao calor. Tais filtros são polímeros finos, fortes, homogêneos de ésteres celulõsícos mistcjs (MCE), polivinilideno fluoreto (PVF; tambêm conhecido como MIDI), ou politetrafluoretileno (PTFE) e têm tamanhos de poro que variam de 0,1 a 0,22 µm. SoIuções de várias características são opcionalmente filtradas com o uso de diferentes ." membranas de filtro. Por exemplo, menibranas de PVF e PTFE . são bem adequadas para filtrar soIventes orgânicos embora soIuções aquosas sejam filtradas através de membranas de 5 PVF ou MCL, Os aparelhos de filtro são disponíveis para uso em várias escalas que varíarn do filtro descartável de ponto de uso único anexado a seringa até filtros de escala comercial para uso na fabricação de pIantas. Os filtros de membrana são esterilizados por autoclave ou esterilização química. A validação dos sistemas de filtração de membrana é realizada seguindo protocolos padronizados (Microbiological Evaluation of Fílters for Sterilizing Liquids, Vol 4, No. 3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981) e envolve desafio do filtro da membrana com uma quantidade conhecida (ca, 10"cm2) o de microQrganismos não usualmente pequenos, como Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).
As composições farmacêuticas são opcionalrnente esterilizadas por passagem através de filtros de membrana.
As formulações que compreendem nanopartículas (pat U.S. No.
6.139.870) ou vesículas multilamelares (Ríchard e cols., Tnternational journal of Pharmaceutics (2006), 312(1- 2):144-50) são passíveis de esterilização por filtração através de filtros de 0,22 µm sem destruir sua estrutura organizada.
Em algumas modalidades, os métodos aquí revelados compreendern a esterilização da formulação (ou ccmponentes dessa) por meio de esterilização por filtração. Em outra modalidade a formulação de agente auricular terapêutico otologicarnente aceitável compreende urna partícula em que a formulação da partícula é adequadas para esterilização por filtração. Em uma modalidade adicional a referida formulação de partícula cornpreende partículas de menos que 300 nm de tamanho, de menos que 200 nm de tamanho, de menos 5 que 100 mn de tamanho. Em outra modalídade a formulação otologicamente aceitável compreende uma formulação de partícula em que a esterilidade da partícula é assegurada por filtração estéril das soluções do componente precursor.
Em outra modalidade a formulação otologícamente aceitável compreende uma formulação de partícula em que a esterilidade da formulação de partícula é assegurada por filtração estéril de baixa temperatura. Em uma modalídade adicional, a referida filtração estéril de baixa temperatura ocorre em uma temperatura entre 0 e 30°C, ou IS entre 0 e 20°C ou entre 0 e 1O°C, ou entre 10 e 20°C, ou entre 20 e 30°C. Outra modalidade é um processo para a preparação de uma £ormu1ação de partícula otologicamente aceitável que compreendem filtração da solução aquosa que contém a formulação de particula em baixa temperatura atravês de um filtro de esterilização; liofilização da solução estéril; e reconstituição da formulação de partícula com água estéril antes da administração.
Ern modalidades específicas, procedimentos de filtração e/ou preenchimento são realizados em cerca de 5°C abaixo da temperatura de gel (Tgel) da formulação aqui descrita e com viscosídade abaíxo de um valor teórico de lOOcP para permitír filtração em um tenípo razoável com o uso de uma bomba peristáltica, Em outra modalidade a formulação de agente terapêutico auricular otologícamente aceitável compreende uma j . 237/432 formulação de nanopartícula em que a formulação de u nanopartícula é adequada para esterilização por filtração.
Em uma modal-idade adicional a formulação de nanopartícula «; cornpreende nanopartículas de menos que 300 nm de tamanho, 5 de menos que 200 nm de tamanho, ou de menos que 100 nm de tamanho. Em outra modalidade a formulação otologicamente aceitável coinpreende urna formulação de microesfera ern que a esterilidade da microesfera é assegurada por filtração estéril da soIução orgânica precursora e soluções aquosas.
10 Em outra modalidade a formulação otologicarnente aceítável cornpreende uma Eormuíação de gel termorreversível ern que a esterilidade da formulação em gel é assegurada por filtração estéril de baixa temperatura. Ainda em outra modalidade, a filtração estéril de baixa temperatura ocorre 15 em uma temperatura entre 0 e 30°C, ou entre 0 e 20°C, ou entre 0 e l0°C, ou entre 10 e 20°C, ou entre 20 e 30°C. Em outra modalidade, é apresentado um processo para a preparação de uma formulação de gel termorreversível otologicamente aceitável que compreende: filtração da 20 solução aquosa que eontém os componentes do gel termorreversível em baíxa temperatura através de um filtro de esterilização; liofilização da solução estéril; e reconstituição da formulação de gel termorreversível com água estéril antes da administração 25 Em certas rnodalidades, os ingredíentes ativos são dissolvidos em um veículo adequado (por exemplo, um tampão) e esterilizados separadamente (por exemplo, por tratamento com calor, filtração, radiação gama); os excipientes restantes (por exemplo, componentes de gel fluido presentes 30 em formulações auriculares) são esterilizados erri uma etapa separada por um método adequado (por exemplo, filtração e/ou irradiação de uma mistura resfriada de excipientes); as duas soluções que foram separadamente esterilizadas são então misturadas assepticamente para fornecer uma 5 formulação auricular final.
Em alguns casos, métodos de esterilização convencionalmente usados (por exemplo, tratamento com calor, por exemplo, em um autoclave), irradiação garna, filtração) levam à degradação irreversível dos componentes poIíméricos (por exemplo, termo-ajuste, gelação ou componentes de polímero mucoadesivo) e/ou o agente ativo na formulação. Em alguns casos, a esterilização de uma formulação aurícular por filtração através de rnernbranas (por exemplo, mernbranas de 0,2 µM) não é possível se a 1-5 formulação compreende polímeros tixotrópicos que gelificam durante o processo de filtração.
Portanto, são aquí fornecidos métodos para a esterilização de formulações aurículares que evitam a degradação de componentes poliméricos (por exemplo, termo- ajuste, gelação ou componentes de polímero mucoadesivo) e/ou o agente ativo durante o processo de esterilização. Em algumas modalidades, a degradação do agente ativo (por èxernplo, qualquer agente terapêutico auricular aqui descrito) é reduzída ou eliminada com o uso de Eaixas específicas de pH para componentes de tampão e proporções específicas de agentes de gelação nas formulações. Em algumas modalidades, a escolha de um agente de gelação adequado e/ou poIírnero de termo-ajuste permite a esterilização de formulações aqui descritas por filtração.
Em algumas modalidades, o uso de um poIímero de termo-
ajuste adequado e um copoIímero adequado (por exemplo, um ." agente de gelação) em combinação com uma faixa específica _ de pH para a formulação permite a esterilização ern alta temperatura das foímulações descritas com substancialmente 5 nenhuma degradação do agente terapêutico ou dos excipientes poliméricos. Uma vantagem dos métodos de esterilização aqui fornecidos é que em certos casos, as formulações são isubmetidas a esterilização terminal por meio de autoclave sem qualquer perda do agente ativo e/ou excipientes e/ou componentes poliméricos durante a etapa de esterilização e são substancialmente livres de micróbios e/ou pirógenos.
Mícroorganismos São aqui fornecidas composições otologicamente aceitáveis que melhoram ou diminuem distúrbios otológicos aqui descritos. Além disso, são aqui fornecidos métodos que compreendem a administração das referidas composições auriculares. Em algumas modalidades, as composições são substancialmente livres de microorganismos. Níveis de esterilidade aceitáveis são baseados em padrões aplicáveis que definem as composições auriculares terapeuticamente aceitáveis, que incluem, sem Iimitação, "United States Pharmacopeia" capítulo <1111> et seq. Por exemplo, níveis aceitáveis de esterilidade íncluem IO unidades formadoras de coIônia (cfu) por grama de formulação, 50 cfu por grama de formulação, 100 cfu por grama de formulação, 500 cfu por grama de formulação ou 1.000 cfu por grama de formulação.
Ern adicao, níveis aceitáveis de esterilidade incluem a exclusão de agentes microbiológicos inaceítãveís especificados. Como um exemplo, agentes microbiológícos inaceitáveis especifícados incluem, sem limitação,
Escherichia coli (E. cali), Salmonella sp., Pseudomonas ." aeruginosa (P. aeruginosa) e/ou outros agentes microbíanos
. específicos.
A esterilídade da formulação terapêutica de agente
5 auricular otologicamente aceitável é confirmada por um programa de garantia de esterilidade de acordo com "Uníted
States Pharmacopeia" capítulos <61>, <62> e <71>. Um componente chave do controle de qualidade da de garantia de esterilidade, garantia de esterilidade e processo de validação é o método de teste de esterilidade.
O teste de esterilídade, corrío exemplo apenas, é realizado por dois métodos.
O primeiro é inoculação direta em que uma amostra da composição a ser testada é adicionada ao meio de crescimento e incubada por urn período de tempo de até 21 dias.
A turvação do meio de crescimento indica contaminação.
As desvantagens desse método incluem o pequeno tamanho da amostra de materiais voIumosos que reduz a sensibilidade, e detecção do crescimento do microorganismo com base em uma observação visual.
Um método alternativo é teste de esterilídade de filtração de membrana.
Nesse método, urn voIume de produto é passado através de urn papel filtro de membrana pequena.
O papel filtro é então colocado no meio para promover o crescimento de microorganismos.
Esse método tem a vantagem de maior sensibilidade uma vez que o produto inteiro é amostrado.
O sistema de teste de esterilidade comercialmente disponível
"Millipore Steritest" é opcionalmente usado para determinações por teste de esterilidade de filtração de membrana.
Para o teste de Eiltração de cremes ou porriadas, o sistema de filtro Steritest No.
TLHVSL.,210 ê usado.
Para o teste de filtração de emulsões ou produtos viscosos sistema "- de filtro Steritest No. TLAREM210 ou TDAREM210 são usados.
Para o teste de filtração de seringas pré-enchidas o sistema de filtro Steritest no. TTHASY210 é usado. Para o 5 teste de filtração de material distribuído como um aerossol ou espuma, sistema de fíltro Steritest No. TTHVA210 é usado. Para o teste de filtração de pós solúveis em ampolas ou frascos sistema de filtro Steritest No. TTHADA210 ou TTHADV210 são usados.
O teste para E. coli esalmonelja inclui o uso de caldos de Iactose incubados a 30 — 35°C por 24-72 horas, incubaçãQ ein Agar de MacConkey e/ou EMB por 18-24 horas, e/ou o uso de meio de Rappaport. O teste para a detecção de P, aeruginosa inclui o uso de Agar NAC. "United States /5 Pharmacopeia" capítulo <62> enumera adicionalrriente procedimentos de teste para microorganismos inaceitáveis especificados.
Em certas modalidades, qualquer formulação de liberação controlada aquí descritas tem menos que cerca de 60 unidades formadoras de colônia (CPU), menos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia, menos que cerca de 40 unidades formadoras de colônia, ou menos que cerca de 30 unidades formadoras de coIônía de agentes mícrobianos por grama de formulação. Em certas inodalidades, a formulações
25. auriculares aqui descrítas são formuladas para serem isotônicas com a endolinfa e/ou perilinfa.
Endotoxinas São aqui fornecidas composições auriculares que melhoram ou díminuem distúrbios otológicos aqui descritos.
São também aqui Eornecidos métodos que compreendem a administração das referidas composições. Em algumas ." modalidades, as composições são substancialmente livres de , endotoxinas. Um aspecto adicional do processo de esterilização é a remoção de subprodutos da morte de 5 microorganismos (aqui, "Produto"). O processo de despirogenação remove pirógenos da arnostra. Pirógenos são endotoxinas ou exotoxinas que induzem uma respQsta imune.
Um exemplo de uma endotoxina é a molécula de lipopolissacarídeo (LPS) encontrada na parede celular de bactérias gram-negativas, Embora os procedimentos de esterilização como autoclavagem ou tratamento com óxido de etileno matem as bactérias, o resíduo de LPS induz uma resposta pró-inflamatória imune, como choque séptico. Pelo fato de o tamanho rnolecular das endotoxinas poder variar amplamente, a presença de endotoxinas é expressa em "unidades de endotoxina" (EU). Uma EU é equivalente a 100 picogramas de LPS de E. coIi. Humanos podem desenvolver uma resposta a tão pouco quanto 5 EU/kg de peso corporal. A esterilidade é expressa em qualquer unidade como reconhecido na técnica. Em certas modalidades, as composições auriculares aqui descritas contêm níveis rnenores de endotoxina (por exemplo <4 EU/kg de peso corporal de um indivíduo) quando comparados a níveis de endotoxina convencionalmente aceitos (por exemplo, 5 EU/kg de peso corporal de um indivíduo). Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 5 RU/kg de peso corporal de um indivíduo. Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitâvel tem menos que cerca de 4 EU/kg de peso corporal de um indivíduo. Em rnodalidades adicionais, a formulaçãQ de agente terapêutico otologieamente aceitável tem menos que cerca de 3 EU/kg de peso corporal de urn indivíduo. Ern inodalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável 5 tem menos que cerca de 2 Elj/kg de peso corporal de um indivíãuo.
Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável terrt menos que cerca de 5 EU/kg de formulação. Em outras modalidades, a fQrmulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 4 EU/kg de formulação. Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 3 EU/kg de formulação. Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tern menos que cerca de 5 EU/kg de produto. Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 1 EU/kg de produto. Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutíco otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,2 EU/kg de produto. Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 5 EU/g de unidade ou produto. Em outras niodalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitãvel tem menos que cerca de 4 EU/g de unidade ou produto. Erri modalidades adicionais., a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 3 EU/g de unidade ou produto. Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 5 EU/mg de unidade ou produto. Em outras moàalidades, a formulação de agente terapêutico " otologicamente aceitável tem menos que cerca de 4 EU/mg de unidade ou produto. Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos 5 que cerca de EU/mg de unidade ou produto. Em certas modalidades, as composições auriculares aqui descritas contêm de cerca de 1 a cerca de 5 EU/ml da formulação. Em certas modalidades, composições auriculares aqui descritas contêrri de cerca de 2 a cerca de 5 EU/ml da formulação, de cerca de 3 a cerca de 5 EU/rnl da formulação, ou de cerca de 4 a cerca de 5 EU/ml da formulação.
Em certas modalidades, as composições auriculares aqui descritas contêm níveis menores de endotoxina (por exemplo, <0,5 EU/m1 de formulação) quando comparados a níveis de endotoxina convencionalmente aceitáveis (por exemplo, 0,5 EU/ml de formulação). Em algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,5 EU/rn1 de formulação. Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,4 Elj/ml de formulação. Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,2 EU/ml de formulação.
A detecção de pirógeno, corno exemplo apenas, é realizado por vários métodos. Testes adequados para esterilidade incluem testes descritos na "United States Pharmacopoeia" (USP) <71> Steriíity Tests (23" edíção, 1995). O teste de pirógeno de Coelho e o teste de lisado de Limulus amebocyte são ambos especificados na "United States Pharmaeopeia" capítulos <85> e <151> (USP23/NF18,
Biological Tests, The United States Pharmacopeíal " CQnvention, Rockville, MD, 1995). Ensaios alternatives de . pirógeno have Eoram desenvolvidos COúl base no ensaio de citocina de ativação de monócito. Linhagens de cêlulas 5 uniformes adequadas para aplicaçoes de controle de qualidade teuí sido desenvolvido e demonstraram a capacidade de detectar pirogenicidade em amostras que passararn no teste de pirógeno de coelho e o teste de lisado de Limulus amebocyte (Taktak e cols., j. .Pharm. Pharmacol. (1990), 43:578-82). Em uma modalidade adicional, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável é submetida a despirogenação. Em uma modalidade adicional, o processo para a fabricação da a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem compreende teste da formulação para pirogenicidade. Em certas modalidades, as formulações aqui descritas são substancialmente livres de pirógenos.
pH e Osmolaridade O cátion principal presente na endolinfa é potássio.
Em adição, a endolinfa tern uma alta concentração de aminoácidos positivamente carregados. O cátion principal presente na perilinfa é sódio. Em certos casos, a composição iônica da endolinfa e perilinta regula cjs impulsos eletroquírnicos de células ciliadas. Em certos casos, qualquer alteração no equilíbrio iônico da endolinfa ou perílinfa resulta em uma perda de audição devido a mudanças na condução de impulsos eletroquímicos ao longo das células ciliadas auriculares. Em alguínas modalidades, a composição aqui revelada não rompe o equilíbrio iônico da perilinfa. Em algumas modalidades, a composição aqui 3D revelada tem um equilíbrio iônico que é o mesmo que ou substancialmente o mesrno que q da perilinfa. Em algumas " modalidades, a composição aqui revelada não rompe o , equilíbrio iônico da endolinfa. Em algumas rnodalidades, a composição aqui revelada tem um equilíbrio iônico que é o 5 rnesmo que ou substancialmente o mesmo que o da endolinfa.
Em algumas modalidades, uma formulação auricular aqui descrita é formulada para fornecer um equílíbrio iônico que é compatível com fluidos da do ouvido interno(ou seja, endotinfa e/ou perilinfa).
A endolinfa e a perilinfa têm um pH que é próximo ao pH fisiológico do sangue. A endolinfa tem urria faixa de ph de cerca de 7,2-7,9; a perilinfa tem uma faixa de pH de cerca de 7,2- 7,4. O pH in situ da endolinfa proximal é cerca de 7,4 enquantQ o pH da endolinfa distal é cerca de 7,9.
Em algumas modalidades, o pH da composição aqui descrita é ajustado (por exemplo, pelo uso de um tampão) para uma faixa de pH compatível com a endolinfa de cerca de 7,0 a 8,0, e uma faixa preferida de ph de cerca de 7,2- 7,9. Em algumas rnodalida,des, o ph das formulações auriculares aqui descritas é ajustado (por exemplo, pelo uso de um tampão) a um ph compatível com a endolinfa de cerca 7,0-7,6, e uma faixa preferida de pH de cerca de 7,2- 7,4.
Em algumas modalidades, as formulações úteis também incluem um ou mais agentes de ajuste de ph ou agentes de tamponamento. Agentes de ajuste de pH adequados ou tampões incluem, sem Iimitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais farmaceuticamente aceitáveis desses e combinações ou misturas desses.
Em uma modalidade, quando um ou mais tampões são
" uti1izado,q nas formulações da presente revelação, eles são cornbinados, por exemplo, coni um veículo farmaceuticamente aceitável e são presentes na forrnulação final, por exemplo,
5 em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% a cerca de
20°,, de cerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas modalidades da presente revelação, a quantidade de tampão íncluída mas formulações em são uuia quantidade de odo que o pH da
Eormulação em gel não interfere com o sistema de tamponamento natural do corpo.
Em algumas modalidades, de cerca de 5 mM a cerca de 200 mM de concentração de um tampão estão presentes na formulação em gel.
Em certas modalidades, de cerca de a 20 mM a cerca de a 100 mM de concentração de um tampão estão presentes.
Em outras modalidades, a concentração de tampão é tal que um pH da formulação é entre 3 e 9, entre 5 e 8, ou alternativamente entre 6 e 7. Em outras modalidades, o pH da formulação em é cerca de 7. Em urna modalidade, é um tampão como acetato ou citrato em pH levemente ácido.
Em uma modalidade o tampão é um tampão de acetato de sõdio que tem um pH de cerca de 4,5 a cerca de 6,5. Em outra modalidade q tampão é tampão de acetato de sódio que tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de
6,0. Em outra modalidade o tampão é tampão de acetato de sódio que tem um pH de cerca de 6,0 a cerca de 6,5. Em uma modalídade o tampão é um tampão de citrato de sódio que tem um pH de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Em outra modalidade o tarnpão é um tampão de citrato de sódio que tem um pH de cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Em uma modalidade o tampão é um tampão de citrato de sõdio que tem um pH de cerca de 6,0 a cerca de 6,5.
Em algumas rnodalidades, a concentração de tampão é tal " que um ph da formulação é entre 6 e 9, entre 6 e 8, entre 6 _ e 7,6, entre 7 e 8. Em outras modalidades, o pH da formulação em gel é cerca de 6,0, cerca de 6,5, cerca de 7 5 ou cerca de 7,5. Em uma modalidade é um tampão como tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato, carbonato ou fosfato em pH levemente básico. Em uma modalidade, o tampão é um tampão de bicarbonato de sódio que tem um pH de cerca de 7,5 a cerca de 8,3. Em outra modalidade o tampão é um tampão de bicarbonato de sódio que terri urn de cerca de 7,0 a cerca de 8,0. Em uma modalidade adicional o tampão é um tampão de bicarbonato de sódio que tem um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em uma modalidade o tampão é um tampão de fosfato dibásico de sódio que teui um pH de cerca de 6,0
15. a cerca de 9,0. Erri outra modalidade o tampão é um tampão de fosfato dibásico de sódio que tem um pH de cerca de 7,0 a cerca de 8,5. Em urna modalidade o tampão é um tampão de fosfato dibasico de sódio que tem um pH de cerca de 7,5 a cerca de 8,0.
2,0 Em uma modalídade, diluentes são também usados para estabilizar compostos porque ele pode fornecer um ambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podeut fornecer controle oí rrianutenção de pH) são utilizados como diluentes na técnica, que incluem, sem limitação, solução salina tamponada por fosfato. Ern uma modalidade específica o ph da composição aqui descrita ê entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6, entre 7 e cerca de 7,8, entre cerca de 7,0 e cerca de 7,6, entre cerca de 7,2 e cerca de 7,6, ou entre cerca de 7,2 e cerca de 7,4. Em certas modalidades o pH da composição aqui descrita é cerca de 6,0, cerca de 6,5, cerca de 7,0, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, ou cerca de 7,6. Em algumas modalidades, o ph de qualquer formulação aquí descrita é desenhado para ser 5 couipatível com a estrutura auditiva visada (por exemplo, endolinfa, perilinfa ou outras).
Em algumas modalidades, qualquer formulação em gel aqui descrita tem um pH que permite a esterilização (por exemplo, por filtração ou mistura asséptica ou tratamento 1-0 com calor e/ou autoclavagem (por exemplo, esterilização terminal)) da forrnulação em gel sem degradação do agente auricular ou os polímeros que compreendem o gel. Para reduzir a hidrólise e/ou degradação do agente auricular e/ou o polímero em gel durante a esterilização, o pH do tampão é desenhado para manter o pH da formulação na faixa de 7-8 durante o processo de esterilização.
Em modalidades específícas, qualquer formulação em gel aqui descrita pH que permite a esterilização terminal (por exemplo, por tratamento com calor e/ou autoclavagem) da formulação em gel sem degradação do agente auricular ou os polímeros que compreendem o gel. Por exerríplo, para reduzir a hidrólise e/ou degradação do agente auricular e/ou o polírnero em gel durante autoclavagem, o pH do tampão é desenhado para manter o pH da formulação na faixa de 7-8 em temperaturas el-evadas. Qualquer tampão adequado ê usado dependendo do agente auricular usado na formul-ação. EXn alguns casos, uma vez que PKa de TRIS dimínui à medida que a temperatura aumenta em aproximadamente -0,03/°C e pK, de PBS aumenta à medida que a temperatura aumenta em aproximadamente 0,003/°C, autoclave a 250°F (121°C) resulta em um movimento para baíxo significativo do ph (ou seja, " tnais ácído) no tampão de TRIS enquanto um rnovimento para , cima relativamente muito menor do pH no tampão de PBS e portanto, hidrólise muito aumentada e/ou degradação de um 5 agente auricular em TRIS que em PBS. A degradação de um agente auricular é reduzida pelo uso de uma combinação adequada de um tampão e aditivos polimêricos (por exemplo, P407, CMC) como aqui descrito.
Em algurnas modalidades, um pH entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6, entre cerca de 7 e cerca de 7,8, entre cerca de 7,0 e cerca de 7,6, entre cerca de 7,2 e 7,6, entre cerca de 7,2 e cerca de 7,4 é adequado para esterilização (por exemplo, por filtração ou mistura asséptica ou tratamento com calor e/ou autoclavagem (por exemplo, esterilização terminal)) de formulações auriculares aqui descritas. Ein modalidades específicas um pH da formulação de cerca de 6,0, cerca de 6.5, cerca de 7,0, cerca de 7A , cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, ou cerca de 7,6 ê adequado para esterilização (por exemplo, por filtração ou mistura asséptica ou tratamento com calor e/ou autoclavagem (por exemplo, esterilização terminal)) de qualquer com'posição aqui descrita.
Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH entre cerca de 3 e cerca de 9, ou entre cerca de 4 e 8, ou entre cerca de 5 e 8, ou entre cerca de 6 e cerca de 7, ou entre cerca de 6,5 e cerca de 7, ou entre cerca de 5,5 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,1 e cerca de 7,7, e têm uma concentração de ingrediente farmacêutico ativo entre cerca de 0,1 uiM e cerca de 100 mM. Em algumas modalidades, as Eormulações aqui descritas têm um pH entre cerca de 5 e cerca de 8, ou entre cerca de 6 e cerca de 7, ou entre cerea de 6,5 e cerca de 7, ou entre cerca de 5,5 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,1 e cerca de 7,7, e têm urna concentração de ingredíente farmacêutico ativo entre 5 cerca de 1 e cerca de 100 mM. Ern algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH entre cerca de 5 e cerca de 8, ou entre cerca de 6 e cerca de 7, ou entre cerca de 6,5 e cerca de 7, ou entre cerca de 5,5 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,1 e cerca de 7,7, e têm uma concentração de ingrediente farmacêutico ativo entre cerca de 50 e cerca de 80 mM. Em algumas modalidades, a concentração de ingrediente farmacêutico ativo é entre cerca de 10 e cerca de 100 mM. Em outras modalidades, a concentração de ingrediente farmacêutico ativo é entre cerca de 20 e cerca de 80 mM. Em modalidades adicionais, a concentração de ingrediente farmacêutico ativo é entre cerca de 10 e cerca de 50 mM.
Em algumas modalidades, as formulações têm utn pH como aqui descríto, e incluem um agente espessante (ou seja, um agente intensificador de viscosidade) como, por exemplo, sem limitação, um agente espessante com base em celulose aqui descrito, em alguns casos, a adição de um poIímero secundário (por exemplo, um agente espessante) em um pH da formulação como aqui descrito, proporciona a esterilização da formulação aqui descrita sem qualquer degradação substancial do agente auricular e/ou dos componentes do poIímero na forrnulação auricular. Em algumas modalidades, a proporção de um poloxâmero terrnorreversível para um agente espessante na formulação que tem um pH como aquí descrito, é cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de
25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1 ou cerca de 10:1. Por " exemplo, em certas modalidades, uma formulação de liberação , sustentada e/ou estendida aqui descritas compreende uma combinação de poloxâmero 407 (pluronic F127) e 5 carboximetilcelulose (CMC) ern uma proporção de cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1 ou cerca de IO:I. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termorreversível em qualquer formulação aqui descrita é cerca de 10%, cerca de IO 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, ou cerca de 35% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termorreversível em qualquer formulaçãc' aqui descrita é cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca de 17°,, cerca de 18%, cerca de 19%, cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24% cju cerca de 25% do peso total da formulação.
Em algurnas modalidades, a quantidade de agente espesssante (por exemplo, um agente de gelação) em qualquer formulação aqui descrita é cerca de 1%, 5%, cerca de 10%, ou cerca de 15% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a qyantidade de agente espesssante (por exemplo, um agente de gelação) em qualquer foruíulação aqui descrita é cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5°,, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3°,, cerca de 3,5%, cerca de 4°>, cerca de 4,5%, ou cerca de 5% do peso total da formulação.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas aqui descritas são estáveis com relação ao pH por um período qualquer de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 días, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 sernana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 sernanas, pelo menos cerca de 7 5 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 1 rnês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, ou pelo menos cerca de 6 rneses. Em outras modalidades, as formulações aqui descritas são estáveis com relação ao pH por um período de pelo menos cerca de 1 semana. Sãcj eambérn aqui descritas formulações que são estáveís com relação ao pH por um período de pelo menos cerca de 1 mês.
Agentes de tonicidade Em geral, a endolinfa tem uma maior osmolalídade que a perilinfa. Por exemplo, a endolinfa tem uma osmolalidade de cerca de 304 mOsrn/kg H2O, enquanto a perilinfa tem uma osmolalidade de cerca de 294 mosm/kg H2O. Em algumas modalidade"', as composições auriculares aqui descritas são formuladas para fornecer uma osmolaridade de cerca de 250 a cerca de 320 mM (osmolalidade de cerca de 250 a cerca de 320 inosm/kg H2O); e preferívelmente cerca de 270 a cerca de 320 mM (osrnolalidade de cerca de 270 a cerca de 320 mOsm/kg H2O). Em rnodalídades específicas, a osmolaridade/osmolali-dade das presentes forrnulações é ajustada, por exemplo, pelo uso de concentrações adequadas de sal (por exemplo, concentração de sais de potássio) ou o uso de agentes de tonicidade que tornam as formulações compatíveis com a endolínfa e/ou perilinfa (ou seja, isotônicas com a endolinfa e/ou perilinfa. Em alguns casos,
as formulações compatíveis com a endolinfa e/ou perilinfa " aqui descritas causam perturbação míníma ao arnbiente do _ ouvido interno e causam desconforto mínimo (por exemplo, vertigern e/ou náusea) a um mamífero após administração.
5 Em algumas modalidades, qualquer formulação aqui descrita é isotônica com a perilinfa. As formuíações isotônicas são fornecidas pela adição de um agente de tonicidade. Agentes de tonicidade adequados incluem, sem limitação, qualquer açúcar farmaceuticamente, sal ou quaisquer combinações ou misturas desses, como, sem limitação, dextrose, glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sõdio, e outros eletrólitos.
As composições auriculares úteis incluem um ou mais sais eui uma quantidade necessária para trazer a osmolalidade da composição a jurna faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles que têm cátions de sõdio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódío, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.
Em modalidades adicionais, os agentes de tonicidade são presentes em uma qjuantidade para fornecer uma osmolalidade final de uma formulação auricular de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 500 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg ou de cerca de 280 rnOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm uma osmolaridade de cerca de 100 mOsm/L a cerca de 500 mOsm/L, cerca de 200 mOsm/L a cerca de 400 mOsm/lj, cerca de 250 mosm/li a cerca de 350 mOsm/L, ou cerca de 280 mOsm/L a cerca de 320 mOsm/lj. Em algurnas modalidades, a osmolaridade de qualquer formulação aqui descrita é desenhada para ser isotônica com a estrutura 5 auricular visada, (por exemplo, endolinfa, perilinfa ou outros).
Erri algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH e osmolaridade como aqui descrito, e têm uma concentração de ingrediente farmacêutico ativo entre cerca de 1 µm e cerca de 10 µm, entre cerca de 1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 0,1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 0,1 rriM e cerca de 100 mM. Eni algumas rnodalidades, as formulações aqui descritas têm um pH e osmolaridade corno aqui descrito, e têm uma concentração de ingrediente 115 farmacêutico ativo entre cerca de 0,2 cerca de 20%, entre cerca de 0,2 e cerca de 10%, entre cerca de 0,2 e cerca de 7,5%, entre cerca de 0,2-5%, entre cerca de 0,2 e cerca de 3%, entre cerca de 0,1 e cerca de 2% do ingeredíente ativo do peso da formulação. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH e osmolaridade como aqui descrito, e têm uma concentração de ingrediente farmacêutico ativo entre cerca de 0,1 e cerca de 70 mg/ml, entre cerca de 1 mg e cerca de 70 mg/ml, entre cerca de 1 mg e cerca de 50 mg/ml, entre cerca de 1 mg/ml e cerca de 20 rrig/rnl, entre çerca de 1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, entre cerca de 1 mg/ml a cerca de 5 rng/ml, ou entre cerca de 0,5 mg/ml, a cerca de 5 mg/ml, do agente ativo por volume da formulação.
Tamanho da partícula A redução de tamanho é usada para aumentar a área de superfície e/ou modular as propriedades de dissolução da " formulação. Ela também é usada para manter urna distribuição . de tamanho de partícula médio consístente (PSI)) (por exemplo, partícula de tamanho em micrômetro, partículas de 5 tamanho em nanômetro ou outros) para qualquer formulação aqui descrita. Em alguns casos, qualquer formulação aqui descrita compreende multiparticulados, ou seja, uma pluralidade de tarnanhos de partícula (por exemplo, partículas micronizadas, partículas de tamanho em nanômetro, partículas de tamanho não determinado); ou seja, a formulação é uma formulação muítíparticulada. Em algurnas modalidades, qualquer forwulação aqui descríta compreende um ou mais agentes terapêuticos multiparticulados (por exemplo, micronizados). A micronização é um processo de reducao do diâmetro médio de partículas de um material sólido. Partículas micronizadas são de tamanho em diâmetro de cerca de uiícrôrnetro a cerca de tamanho em diâmetro àe cerca de picômetro. Em algumas modalidades, o uso de multiparticulados (por exemplo, partículas micronizadas) de um agente auricular permite uma liberação estendida e/ou sustentada do agente auricular de qualquer formulação aqui descrita comparada a utna formulação qjue compreende agente aurícular não multiparticulado (por exemplo, não micronizado). Em alguns casos, as formulações que contêm agentes auriculares multiparticulados (por exemplo, micronizados) são ejetadas de uma seringa de 1 ml adaptada com uma agulha de 27G sem entupimento ou obstrução.
Em alguns casos, qualquer partícula em qualquer formulação aqui descrita é uma partícula revestida (por exemplo, uuia partícula micronizada revestida) e/ou uma microesfera e/ou uma partícula lipossomal. As técnicas de .. redução de tamanho de partícula incluem, como exemplo, moagem, trituração (por exemplo, trituração com atrito de - ar (trituração de jato), trituração com bola), coacervação, 5 homogeneização de alta pressão, secagem com spray e/ou cristalização de fluido supercrítica. Em alguns casos, as partículas são dimensionadas por impacto mecânico (por exemplo, por moedores de niartelo, moedor de bola e/ou moedores de alfinete). Em alguns casos, as partículas são 10 dimensionadas por meio de e de fluido (por exeinplo, por moedores de jato espiral, moedores de jato de alça, e/ou moedores de jato de leito fluidizado). Em algumas modalidades as formulações aqui descritas compreendern partículas cristalinas. Ern algumas modalidades, as 15 fQrrrluIações aqui descritas compreendem partículas amorfas.
Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas compreendem partículas de agente terapêutico em que o agente terapêutico é uma base livre, ou um sal, ou um pró- fármaco de um agente terapêutico, ou qualquer combinação 20 desses.
Em alguns casos, uma combinação de um agente auricular e um sal do agente auricular é usado para preparar formulações de agente auricular de Iiberação pulsada com o ujso dos procedimentos aqui descritos. Em algumas 25 formulações, uma combinação de um agente auricular micronízado (e/ou sal ou pró-fármaco desses) e partículas revestidas (por exemplo, nanopartículas, Iipossomos, microesferas) é usada para preparar Eormulações de agente aurieular de liberação pulsada com o uso de qualquer 30 procedimento aquí descrito. Alternativamente, um perfil de liberação pulsada é atingido por solubilização de até 20% da dose líberada do agente auricular (por exemplo, agente auricular micronizado, ou base livre ou sal ou pró-fármaco desse; agente auricular multiparticulado, ou base livre ou 5 sal ou pró-fármaco desse) corn a ajuda de ciclodextrinas, surfactantes (por exemplo, poloxâmeros (407, 338, 188), tween (80, 60, 20, 81), óleo de rícino hidrogenado com PEG co-solventes como N-metil-2-Pirrolidona ou ourtos e preparação de formulações de liberação pulsada com o uso de qualquer procedimento aqui descrito.
Em algumas modalidades específicas, qualquer formulação auricular aqui descrita compreende um ou mais agentes auriculares micronizados. Ern algumas de tais modalidades, um agente auricular micronizado compreende partículas micronizadas, partículas micronizadas revestidas (por exernplo, com um revestimento de liberação estendida), ou uma combinação desses. Em algumas de tais modalidades, um agente auricular micronizado que compreende partículas micronizadas, partículas micronizadas revestidas, ou uma combinação desses conipreende um agente auricular como uma base livre, um sal, um pró-fármaco ou qualquer combinação desses.
Fomulações auriculares de liberação controlada Em certas modalidades, qualquer formulação auricular de liberação controlada aqui descrita aumenta a exposição de um agente auricular e aumenta a Área sob a Curva (AUC) ern fluidos auriculares (por exemplo, endolinfa e/ou perilinfa) em cerca de 30%, cerca de 40°:, cerca de 50°:, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% cQrrlparado a uma formulação que não é urna formulação auricular de liberação controlada. Em certas modalidades, " qualquer formulação auricular de liberação controlada aqui . descrita aumenta a exposição de um agente auricular e diminui a Cmax em fluidos aurciulares (por exemplo, 5 endolinfa e/ou perilinfa) ern cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, ou cerca de 10%, comparada a urna formulação que não é uma forrnulação auricular de liberação controlada.
Em certas rnodalidades, qualquer formulação auricular de Iiberação controlada aqui descrita altera (por exemplo lO reduz) a proporção de Cmax para Cnin comparada a uma formulação que não é uma formulação auricular de liberação controlada. Em certas modalidades, a proporção de Cmax para CmiM é 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou 1:1.
Erri certas rnodalidades, qualquer formulação auricular de liberação controlada aqui descrita aumenta a exposição de um agente auricular e aumenta a duração de tempo que a concentração de um agente auricular estã acima da Cmin em cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% cornparada a uma formulação que não é uma formulação auricular de Iíberação controlada. Em certos casos, as formulações de liberação controlada aqui descritas retardam o tempo para C,,,x. Em certos casos, a liberação estável controlada de um fármaco prolonga o tempo em que concentração do fármaco estará .25 acima da Cmin, Em algumas modalidades, as composições auriculares aqui descritas prolongam o tempo de residência de urn fármaco no ouvido interno. Em certos casos, uma vez que a exposição ao fármaco (por exemplo, concentração na endolinfa ou peri1in£a) de um fármaco atinge estado estável, a concentração do fármaco na endolinfa ou perilinfa permanece na dose terapêutico por um período de tempo estendido (por exernplo, urn dia, 2 dias, 3 días, 4 dias, 5 dias, 6 dias, ou 1 sernana).
As formulações auriculares aqui descritas Iiberam um 5 agente atívo ao ouvido externo, médio e/ou interno, que inclui a cóclea e labirinto vestibular. A Iiberação auricular local das composições auriculares aqui descritas permite a liberação controlada de agentes ativos às estruturas auriculares e supera as desvantagens a·ssociadas à, sistêmica administração (por exemplo, baixa biodisponibilidade do fármaco na endolinfa ou perilinfa, variabilidade na concentração do no ouvido médio e/ou interno). As opções de liberação controlada íncluem formulações 1-5 em gel, lipossomos, ciclodextrinas, polímeros biodegradáveis, poIímeros dispersíveis, emulsões, microesferas ou micropartículas, hidrogéis (por exemplo, um hidrogel de auto-montagem que apresenta propriedades tixotrópicas que também funcionam como um intensificador de absorção; incluindo casos em que o intensificador de penetração é um surfactante que compreende um alquil- glicosídeo e/ou um éster de alquil sacarídeo), outros meios viscosos, tintiras, espumas, rrtateriais esponjosos de formação in situ, xerogéis, géis curáveis por radiação actínica, lipossomos, gel de Iiberação de soIvente, nanocápsulas ou nanoesferas, e combinações desses; outras opções ou componentes incluem mucoadesivos, intensificador de penetraçãos, bioadesivos, antioxidantes, surfactantes, agentes de tamponarnento, di-luentes, sais e conservantes.
Nessa extensão, conSiderações de viscosidade limitam potencialmente o uso de um sistema de liberação de seringa/agulha, géis termorreversíveis ou opções de intensifícação de viscosidade pós-administração são tambérn prevístas, como sistemas de liberação alternativos, que 5 incluem bombas, dispositivos de microinjeção e outros.
Em uma modalidade das formulações de modulação da pressão auricular otogicamente aceitáveís aqui descritas, o modulador da pressão auricular é fornecido em uma formulação em gel, também aqui referida como "formulações em gel otologicarnente aceitãveis", "formulações ern gel aceitáveis para o ouvido interno", "formulações em gel auriculares" ou variações desses. Todos os componentes da formul-ação em geí devem ser compatíveis com o ouvido interno. Além disso, as formulações em gel fornecem liberação controlada do modulador da pressão auricular ao Iocal desejado no ouvido interno. Em algumas modalidades, a formulação em gel também tem um componente de Iiberação imediata ou rápida para a liberação do rnodulador da pressão auricular ao local alvo desejado.
São aqui fornecidas, ein algumas modalidades, formulações auriculares que compreendem polímeros de gelação termorreversível e/ou hidrogéís. Em alguns casos, as formulações são líquidas em temperatura ambiente ou abaixo dela mas gelificam em temperaturas corporais. Em alguns casos, a ínjeção intratimpânica de formulações frias (por exemplo, formulação com temperaturas de < 20°C) causa uma alteração dramãtica no ambi-ente do ouvido interno e causa vertígem em indivíduos que sofrem tratamento para distúrbios do ouvido interno. Preferivel-mente, as formulações aqui descritas são desenhadas para serem líquidas e são administradas em temperatura ambiente ou próxima a ela e não causam vertigem ou outro desconforto quando administradas a um indivíduo ou paciente.
Em algumas modalidades, as formulações são forrnulações 5 bimodais e compreendem um componente de liberação imediata e um componente de liberação estendida. Em alguns casos, as formulações bimodais permitem uma taxa constante de liberação de um componente de Iiberação imediata (agente multiparticul-ado (por exemplo, agente ativo micronizado)) 1-0 do polímero gelificado em uma taxa constante de liberação de um componente de liberação estendida (por exemplo, um agente ativo encapsulado que serve como um depósito para extensão da liberação de um agente ativo). Em outras modalidades, as composições auriculares aqui descritas são administradas como uma formulação de liberação controlada, liberada continuamente ou em uma rnaneira pulsátil, ou variantes de anibos. Ainda em outras modalidades, a Eormulação do agente ativo é administrada como uma formulação de liberação imediata e formulação de liberação controlada, liberada continuamente ou em uma maneira pulsátil, ou variantes de ambas. Em certas modalidades, as formulações compreendem intensificadores de penetração que permitem a liberação dos agentes ativos atravês da janela oval ou da janela redonda do ouvido.
Em algumas modalidades, as formulações em gel auriculares são biodegradáveis. Em outras modalidades, as formulações em gel auriculares incluem um excipiente mucoadesivo para permitir a adesão à membrana mucosa externa da janela redonda. Âinda em outras modalidades, as formulações em gel auriculares incluem um excipiente de intensificador de penetração; em rnodalidades adicionais, a formulação etn gel auricular contêm um agente de aumento de viscosidade. Em outras modalidades, as formulações farmacêuticas auriculares fornecem uma microesfera ou 5 micropartícula otogicamente aceitável; ainda em outras modalidades, as formulações farmacêuticas auriculares fornecern um lipossomo otologicamente aceitável. Em outras modalidades, as formulações farmacêuticas auriculares fornecem uina tintura, espuma ou xerogel otologicamente aceitável. Em outras modalidades, as formulações farmacêuticas auriculares fornecem um material esponjoso de formação i:n situ otologicamente aceitável. Modalidades adicionais incluem um gel termorreversível ou gel curável por radiação actínica na formulação farmacêutiea auricular, de modo que após a preparação do gel em temperatura ambiente ou abaixo dela, a formulação é um fluido, mas apõs a aplicação no local alvo do ouvido interno e/ou ouvido médio que inclui a cavidade timpânica, membrana da janela redonda ou a crista fenestrae cochleae, a formulação farmacêutica auricular enrijece ou endurece e uma substância semelhante a um gel. Algumas rriodalidades include o uso de uma corribinação de um mucoadesivo e um gel termorreversível em qualquer formulação auricular aqui descrita.
AS formulações aqui reveladas alternativamente englobauí um agente otoprotetor alán de pelo menos um agente ativo e/ou excipientes, que incluem, sem limitação, tais antioxidantes, ácido alfa lipóico, cálcio, fosfomicina ou quelantes de ferro, para neutralizar poteneiais efeitos ototóxicos que podem surgir do uso de agentes terapêuticos específicos ou excipientes, diluentes ou veículos.
Um aspecto das modalidades aqui reveladas ê para _ fornecer uma composição ou formulação de modulação da pressão auricular de liberação controlada otogicamente 5 aceítável para o tratamento de distúrbios da homeostasia do fluido. O aspecto da liberação controlada das composições e/ou formulações aqui reveladas é transmitido através de vários agentes, que incluem, mas não são limitados a excipientes, agentes ou materiais que são aceitáveís para uso no ouvido interno ou outras estruturas do ouvido. Como exemplo apenas, tais excipientes, agentes ou inateriaís incluem um polímero otogicamente aceitável, um agente de aumento da viscosidade otogicaniente aceitável, um gel otogicarnente aceitável, uma microesfera otogicamente aceitável, urn hidrogel otogicamente aceitável, um lipossomo otogicamente aceitãvel, uma nanocápsula ou microesfera otogicamente aceitável, um gel termorreversível otogicamente aceitável, ou combinações desses.
Portanto, são aqui fornecidas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um agente terapêutíco auricular e diluentes, excipientes, e/ou veículos otogicamente aceitáveis. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas incluem outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, uniectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica, e/ou tampões. Em outras modalidades, as composições farmacêuticas tarnbém contêm outras substânci.as terapêuticas.
Formulações em gel otogicamente aceitáveis
Géis, algumas vezes referidos como geléias, foram definidos de várias formas. por exemplo, a "United States pharmacopoeia" define géis como sistemas semi-sólidos que consistem em suspensões feitas de partículas inorgânicas 5 pequenas ou moléculas orgânicas grandes interpenetradas por um Iíquido. Os géis tambéín podern consistir erri um sistema de fase ünica ou de duas fases. Urn gel de fase única consiste em macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente através de um líquido de tal maneira que não existe qualquer limite entre as macromoléculas dispersas e o líquido. géis de fase única são comumente preparados a partir de rnacromoléculas sintéticas (por exemplo, Carbomer¶ ou de gomas naturais, {por exeniplo, tragacanto).
Em algumas modalidades, géis de fase única são geralmente aquosos, mas também serão feitos cotn o uso de álcoois e óleos. Os géis de duas fases consistem uma rede de pequenas partículas distintas.
Os géis também podem ser cIassificados como senso hidrofóbicos ou hidrofílicos. As bases de um gel hidrofóbico comumente consistem em uma parafina líquida com polietileno ou óleos graxos gelificados com sílica coloidal, ou sabões de alumínio ou zinco. Em contraste, as bases de géis cornumente consistem em água, glicerol, ou propileno glicol gelificado com um agente de gelação adequado (por exernplo, tragacanto, amido, derivados da celulose, carboxivinilpolímeros, e/ou silicatos de magnésio -alumínio).
Em certas modalidades, a reolQgia da formulação em gel é pseudo plástica, plástica, tixotrópica, ou dilatante.
Géís termorreveríveis
Polímeros compostos de polioxipropileno e polioxietileno são conhecidos por formarern gêis - termorreversíveis quando incQrporados em soluções aquosas. Esses polírneros têm a capacidade de mudar do estado líquido 5 para o estado de gel em temperaturas próximas à temperatura do corpo, portanto fornecendo formulações tópicas úteis. A transição de fase de estado líquido -para-estado de gel é dependente da concentração de polímero e dos ingredientes na soIução .
"ReGel""u é um ncme comercial de MacroMed Incorporated para uma classe de copolímeros em bloco biodegradáveis, de baíxo peso molecular, que possuern propriedades de gelificação térmica reversa, como descrito nas Patentes U.S.. Nos. 6.004.573, 6.117.949, 6.201.072 e 6.287.588. Ela tarríbém inclui veículos poliméricos biodegradáveis de fármacos revelados nos pedidos de Patente U.S. pendentes Nos. de Série 09/906.041, 09/559.799 e 101919.603. O veículo biodegradável de fármacos compreende copolímeros em tribloco do tipo ABA ou do tipo BAB ou misturas destes, em que qs blocos A são relativamente hidrofóbicos e compreendem poliésteres ou po1i(orto ésteres)biodegradáveis, e os blocos B são relativamente hidrofílicos e compreendem polietileno glicol (PEG), os referidos copoIímeros possuindo um teor hidrofõbico entre 50,1 e 83% do peso e um teor hidrofílico entre 17 e 499% do peso, e urn peso molecular global do copolímero em bloco entre 2.000 e 8.000 dáltons. Os veículos de fármacos exibem hidrossolubilidade em temperaturas abaixo das temperaturas corporais normais de mamíferos e passam por gelificação térmica reversívej- para então saírem como um gel em temperaturas iguais às temperaturas corporais fisiológicas de mamíferos. O bloco de polímero biodegradável hidrofóbico A compreende um poliéster ou poli (orto éster), em que c) poliéster é sintetizado a partir de monômeros selecionados 5 do grupo que consiste em DL-lactida, D-lactida, ácido D,L- lático, ãcido D-lático, ácido L-lático, gíicolida, ácido glicõlico, tí-caprolactona, ácido E-hidroxihexa1lóico, y- butirolactona, âcido Y-hidroxibutírico, Ô-valerolactona, ácido Ô-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos, ácido málico, e copolímeros destes, e que possuem um peso molecular médio entre cerca de 600 e 3.000 dáltons. O segmento hidrofílico do bloco B é preferivelmente polietileno glicol (PEG) que possui um peso molecular médio entre cerca de 500 e 2.200 dáltons.
PoIiésteres termoplásticos biodegradáveis adicionais incluem AtrigelTM (fornecido por Atrix Laboratories, Inc.) e/ou aqueles revelados, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos.
5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153, e 5.990.194; em que o poliéster termoplástico biodegradâvel adequado é revelado como urn polímero termoplástico. Exemplos de poliésteres termoplásticos biodegradáveis adequadQs incluem polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, copolírneros destas, terpolímeros destas, e quaisquer combinações destas. Em algumas dessas modalidades, o poliêster termoplástico biodegradável adequado é uma polilactida, utna poliglicolida, um copoIímero destas, um terpolímero destas, ou uma combinação destas. Em uma modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 50/50 poli (DL-lactida-co-glicolida) que possui um grupo terminal carboxi; está presente em cerca de 30% do peso a cerca de
40% do peso da composição; e possui um peso molecular médio de cerca de 23.000 a cerca de 45.000. Alternativamente, em outra modalidade, o poliéster termoplâstico biodegradável é 75/25 poli (DL-lactida-co-glicolida) sem um grupo terminal 5 carboxi; está presente em cerca de 40% do peso a cerca de 50% do peso da composição; e possui um peso molecular médio de cerca de 15.000 a cerca de 24.000. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos terminais da poli(n- lactida-co-g1icolida) são hidroxil, carboxil ou éster, dependendo do método de polimerízação. A policondensação de ácido lático ou glicõlico fornece um polímero com grupos terminais hidroxil e carboxil. A polimerização com abertura do anel dos monômeros cíclicos de lactida ou glieolida com água, ácido lático ou ácido glicõlico fornece polímeros com os rnesmos grupos terminais. No entanto, a abertura do anel dos rnonômeros cíclicos com um álcool monofuncional como rnetanol, etanol ou l-dodecanol fornece um polímero corri um grupo hidroxil e um grupo terminal éster. A polimerização com abertura do anel dos monômeros cíclicos com um diol como, por exemplo, i,6-hexanodiol ou polietileno glicol, fornece urri polímero apenas com grupos terminais hidroxil.
Modalidades adicionais incluem copolímeros termorreversíveis de poloxâmero. poloxâmero 407 (PP-I27) é um tensoativo não iônico composto por copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno. Outros poloxâmeros comumente usados incluem 188 (grau F-68), 237 (grau F-87), 338 (grau F-108). Soluções aquosas de poIoxâmeros são estáveís na presença de ãcidos, substâncias alcalinas e íons metálicos. PF-127 é um copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropileno comercialmente disponível de fórmula geral E106 P70 EI06, COül uma massa molar média de 13.000. Ele contém aproximadamente 70% de óxido de . etileno, que é responsável por sua hidrofilia. Ele é um da série de copolírneros em bloco ABA de poIoxâmero, cujos 5 membros compartilham a fórmula química mostrada abaixm hidrofíl.ioo hidrofíííoo
A ¢ í ¢ L \ H{o_cH2"cH2µo"çH~cH2í{o ~cHrcH2}oH a CH3 b a 10 g ¥ µ hidrofÓbi cio P-F127 é de particular interesse, na medida em que soluções concentradas (>20% p/p) do copolímero são transformadas de soluções transparentes de baixa 15 viscosidade em géis sólidos uiediante aquecimento com a temperatura corporal. Esse fenômeno, portanto, sugere que, - quando colocada em contato com o corpo, a preparação errt gel formará uma estrutura semi-sólida e um depósito de Iiberação controlada. Além disso, PF-127 possui boa 20 capacidade solubilizante, baixa toxicidade, e ê, portanto, considerado um bom meio para sistemas de Iiberação de fármacos.
Em uma modalidade alternativa, q termogel é um copolírriero em tribloco de PEG-PGLA-PEG (jeong e cols., 25 Nature (1997), 38S: 860-2; jeong e cols., j. Control.
Release (2000), 63: 155-63: jeong e cols., qAdv. Drug Delivery Rev. (2002), 54: 37-51). O polímero exibe comportamento sol-gel em uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 40% p/p. Dependendo das propriedades 30 desejadas, a proporção molar Iactida/glicolida no copolímero de PGLA pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. Os copolímeros resultantes são solúveis em água e formam um Iíquido que flui livremente em temperatura ambiente, mas formam um hidrogel na temperatura corporal.
5 Um copolímero em tribloco de PEG-PGLA-PEG comercialmente disponível é RESOMER RGP t50106 fabricado por Boehringer Ingelheim. Esse materíal ê composto por um copolímero de PGLA de 50:50 de poli(DL-lactida-co-glico1ida) e é 10% p/p d PEG e possui um peso molecular de cerca de 6.000.
10 Ern algumas modalidades, uma combinação adequada de agentes de gelificação e um gel termorreversível é utilizada nas formulações de liberação controlada aqui descritas. Agentes de gelificação adequados para uso na preparação da formulação em gel incluem, sem Iimitação, 15 celuloses, derivados de celulose, éteres de celulose (por - exemplo, carboximetilcelulose, etilcelulose,
W hidroxíetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose), goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, 20 alginatos (por exemplo, ácido algínico), silicatos, amido, tragacanto, polímeros de carboxivinila, carragenana, parafina, vaselina, e quaisquer combinações ou misturas destes. Em outras modalidades, hidroxipropilmetilcelulose (Methocel®) é utilízada como o agente de gelificação. Em 25 certas modalidades, os agentes espessantes (ou seja, agentes intensificadores da viscosidade) aqui descritos também são utilizados como o agente de gelificação para as formulações em gel aqui apresentadas.
Combinações adequadas de géis termorreversíveis com um 30 agente espessante incluem, apenas como exemplo não limitante, uma combinação de copolímeros termorreversíveis de poloxâmero com agentes espessantes à base de celulose · aqui descritos. Em alguns casos, a adição de um polímero secundário (por exemplo, um agente espessante) introduz urria 5 barreira à difusão e reduz a taxa de liberação do agente auricular. Um agente espessante adequado (por exemplo, um polímero à base de celulose, por exemplo, polímero CMC) é selecionado com base na viscosidade de uma solução 2% do polímero secundário (por exemplo, CMC); o polímero 10 secundário selecionado (por exemplo, CMC) fornece uma solução de polírnero de 2% com viscosidade menor que 15.000 cp. Em formulações específicas, o polímero secundãrio selecionado (por exemplo, CMC) fornece uma solução de polímero de 2% corn viscosidade de cerca de 4.000 cP a cerca 15 de 10.000 CP. Em algumas modalidades, a proporção de um poloxâmero termorreversível para um agente de gelificação é - de cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1 ou cerca de 10:1. Por exemplo, em certas modalidades, uma formulação 20 de Iiberação controlada aqui descrita compreende uma combinação de poloxâmero 407 (plurônico F127) e carboximetilcelulose (CMC) em uma proporção de cerca de 50:1, 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1 ou cerca de IO:I.
25 Hidrogêis O glicerofosfato de quitosana (CGP) é uma matriz biodegradável para a forrnação de hidrogéis. CGP demonstrou ser adequado para liberação Iocal de dexarnetasona ao ouvido interno, em que 50% do agente ativo eram liberados após 24 30 horas, seguidos por um declínio linear ao longo de 5 dias dos níveis farmacológicos perilinfa- Em algumas modalidades, CGP é usado como um agente intensificador da . viscosidade ou agente de gelificação biodegradável para a liberação controlada de agentes ativos pelas formulações 5 aqui reveladas. Em certas modalidades, quando CGP é usado como um agente intensificador da viscosidade ou como agente de gelificação, as composições também compreendem Iipossomos. Lipossomos são adicionados para controlar ainda mais a liberação de agentes ativos pelas fórmulações aqui 10 reveladas, sejam elas pequenas moléculas antimicrobianas hidrofóbicas ou hidrofílicas.
Em algumas modalidades, outras formulações em gel também são contempladas como 3éMÍO úteis, dependendo da modalidade particular e, dessa forma, são consideradas como 15 incluídas no escopo da presente revelação. Por exemplo, . outros géis à base de glieerina atualmente disponíveis cornercialmente, compostos derivados de glicerina, géis, matrizes, hidrogéis e polímeros conjugados ou entrecruzados, bem como gelatinas e seus derivados, 20 alginatos, e géis à base de alginato, e espera-se que até mesmo vários compostos de hidrogel nativos e sintéticos e derivados de hidrogel, sejam úteis nas formulações aqui descritas. Em algumas modalidades, géis incluem, sem lirnitação, hidrogéis de alginato SAF-Gel (ConvaTec, 25 Princeton, N.J.), "Duoderm Hidroactive Gel" (ConvaTec), Nu- gel (johnson & johnson Medical, Àrlington, Tex.); Carrasyn (V) Acemannan Hydrogel (Carrington Laboratories, Inc., Irving Tex.); géis de glicerina Etta Hidrogel (Swiss- American Products, Inc., Dallas, Tex.) e K-Y Estéril 30 (johnson & johnson). Em uma modalidade, uma soIução esterilizada de alginato de sódio é misturada com uma solução esterilizada de um sal de cálcio compatível otologicamente, o(s) agente(s) terapêutico(s) e um polissacarídeo. com mistura, um gel é formado em uma 5 quantidade de tempo desejada que possui uma viscosidade desejada. Em modalidades adicionais, géis biodegradáveis bíoeornpatíveis também representam couipostos presentes em formulações aqui reveladas e descritas. Em algumas modalidades, um agente endurecedor (por exemplo, 10 glutaraldeído, forrnaldeído) é adicionado a um gel de hídrogel biodegradável, São contemplados para uso nas formulações aqui descritas hidrogéis biodegradáveis que compreendem, por exemplo, 0,1, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 15 80, 90 ou 100 mM de glutaraldeído (por exemplo, um gel de - gelatina e/ou um gel de glicerina e/ou um hidrogel de quitosana que compreendem 10 mM de glutaraldeído). Em . modaj-idades adicionais, géis biodegradáveis biocompatíveis também representam compostos presentes em forrnulações 20 otologicamente aceitáveis aqui reveladas e descritas. Para exemplos de formulações e suas características, veja a Tabela 1.
Em algumas formulações desenvolvidas para administração a um mamífero, e para composições formuladas 25 para administração humana, o gel compreende substancialmente todo o peso da composição. Em outras modaj-idades, o gel compreende até cerca de 98% ou cerca de 99% da composição em peso, Em uma modalidade adicional, isso é desejado quando é necessáría uma formulação 30 substancialmente não fluida, ou substancialmente viscosa.
Ern uma modalidade adicional, auando são desejadas - formulações ligeiramente menos viscosas, ou ligeiramente - mais fluidas, a porção de gel biocompatível da formulação compreende pelo menos cerca de 50% do peso, pelo menos 5 cerca de 60% do peso, pelo menos cerca de 70% do peso, ou até mesmo pelo menos cerca de 80% ou 90% do peso do cornposto. Evidentemente, todos os números inteiros intermediários dentro dessas faixas são contemplados como incluídos no escopo desta revelação e, em algumas 10 modalidades, são formuladas composições em gel ainda mais fluidas (e, conseqüentemente, menos viscosas) como, por exemplo, aquelas nas quais o componente em gel ou da matriz da mistura compreende no máximo cerca de 50% do peso, no máximo cerca de 40% do peso, rio máxímo cerca de 30% do 15 peso, ou até mesrno aquelas que compreendem no máximo cerca de 15% ou cerca de 20% do peso da ccmposição.
Se desejado, os géis também podem conter conservantes, . co-solventes, agentes de suspensão, agentes intensificadores da viscosidade, ajustadores da potência 20 iônica e da osmolaridade, e outros excipientes além dos agentes de tamponamento. Conservantes hidrossolúveis adequados que são empregados no veículo de líberação de fármaco são bissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, ascorbato, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, 25 parabenos, álcool benzílico, feniletanol, e outros. Esses agentes estão presentes, geralmente, erri quantidades de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso e, preferivelmente, na quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2% do peso.
Agentes de tamponamento hidrossolúveis adequados são 30 carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos,
acetatos, succinatos e outros de metal alcalino ou al-calino terroso, como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sódio e trometamina (TRIS). Esses agentes estão presentes em quantidades suficientes para 5 manter o pH do sistema em 7,4 + 0,2 e, preferivelinente, 7,4. Dessa forma, o agente de tamponamento pode ser até 5% em terrnos de peso da composição total.
Co-solventes podem ser usados para aumentar a solubilidade fármaco do fármaco; no entanto, alguns fármacos são insolúveis. Esses podem freqüentemente ser suspensos no veículo de polímero com o auxílio de agentes de suspensão ou agentes intensificadores da viscosidade adequados.
Como os sistemas de polímero do gel termorreversível se dissolvem mais completamente em temperaturas reduzidas, os métodós preferidos de solubilização são a adição da quantidade de polímero necessária à quantidade de água a ser usada. Geralmente, após umidificação do polímero por agitação, a mistura é tampada e colocada em uma câmara fria ou em um recipiente termostático a cerca de O-1O°C a fim de dissolver o polímero. A mistura pode ser agitada para produzir uma dissolução mais rápida do polímero. O ingrediente farmacêutico ativo e vãrios aditivos Corno, por exemplo, tampões, sais e conservantes, podem subseqüentemente ser adicionados e dissolvidos. Ern algumas modalidades, a substância farmacologicamente ativa é suspensa, caso seja insolúvel em água. O pH é modulado pela adição de agentes de tamponamento apropriados.
Em certas modalidades, os sistemas de polímero dos géis termorreversíveis são projetados para que permaneçarn líquidos em temperaturas de até cerca de 15-25°C, cerca de 18-22°C ou cerca de 20°C. Em alguns casos, as formulações · aqui descritas são fabricadas sob condições tais que a temperatura da sala de fabricação seja mantida abaixo de 5 25°C para reter a temperatura de uma solução de poIímero em cerca de 25°C, cerca de 23°C, cerca de 21°C ou cerca de 19°C. Em certos casos, as formulações aqui descritas são fabricadas sob condições tais que a ternperatura de uma sala de fabricação seja rnantida em cerca de 19°C. Em alguns 10 desses casos, a temperatura da solução de poIímero é mantida em torno ou abaixo de cerca de 19°C por até 3 horas do início da fabricação, sem a necessidade de resfriar o recipiente. Em alguns casos, a temperatura da solução é mantida em torno ou abaixo de cerca de 19°C por até 3 horas 15 do início da fabricação pelo uso de um recipiente revestido . para a solução de polímero.
gel curável por radiação otologicamente aceitável Em outras modalidades, o gel é um gel curável por radiação actínica, de tal forma que, após administração ern 20 uma estrutura auricular visada, ou perto dela, o uso de radiação actínica (ou luminosa, que inclui luz UV, Iuz visível ou luz infravermelha) faz corri que sejam formadas as propriedades desejadas do gel. Apenas como exemplo, fibras ópticas são usadas para fornecer a radiação actínica de 25 modo a formar as propriedades desejadas do gel. Em algurnas modalidades, as fibras ópticas e o dispositivo de administração do gel formam uma unidade única. Em outras modalidades, as fibras ópticas e o dispositivo de administração do gel são fornecidos separadamente.
30 Gel de liberação de solvente otologicamente aceitável
Em algumas modalidades, o gel é um gel de liberação de solvente de tal forma que as propriedades desejadas do gel são formadas após administração a uma estrutura auricular visada, ou perto dela, ou seja, à medida que o solvente na 5 forrnulação em gel injetada sai do gel por difusão, é formado um gel que possui as propriedades desejadas do gel.
Por exemplo, uma formulação que compreende acetato isobutirato de sacarose, um solvente farmaceuticarnente aceitável, um Oll mais aditivos, e o agente terapêutico auricular é administrado na membrana da janela redonda ou perto dela: a dífusão do solvente para fora da formulação injetada fornece um depósito que possui as propriedades desejadas do gel. Por exemplo, o uso de um solvente hidrossolúvel fornece um depósito de alta viscosidade quando o solvente se difunde rapidamente para fora da formulação injetada. Por outro lado, o uso de um solvente hidrofóbico (por exemplo, benzoato de benzila) fornece um depõsito menos viscoso, Um exemplo de urna formulação em gel de liberação de solvente otologicamente aceitável ê o sistema de liberação SABER", comercializado por DURECT Corporation.
Serão apresentados abaixo exemplos de excipientes de liberação controlada potenciais: Formulação de exemplo Características do exemplo Glicerofosfato de - degradação ajustável da matriz in quitosana (CGP) vit:ro - liberação do modulador de VP2 in vitrm por exemplo, aproximadamente 50% do fármaco Iiberados após 24 horas
- biodegradável
- compatível COUl liberação de fármaco no ouvido interno
- adequado para macromoléculas e fármacos hidrofõbicos
Polímeros em tribloco - alta estabilidade ajustáveij por de PEG-PGLA exemplo, mantém a integridade mecânica > ]- mês in vitro
- liberação rápida ajustável de fármacos hidrofílicos: por exemplo,
aproximadamente 50% do fármaco são liberados após 24 horas, e o restante liberado ao longo de aproxímadamente 5 dias
- liberação lenta ajustável de fármacos hidrofóbicos: por exemplo,
aproximadamente 80% liberados após
8 semanas
- biodegradável
- injeção subcutânea de soIução: por exemplo, o gel se forma em segundos e está intacto após 1 mês
Copolímeros em - temperatura da transição soI-gel tribloco de PEO-PPO- ajustável: por exemplo, dimínuí com
PEO (por exernplo, concentração crescente de F127
Plurônico ou
Po1oxâmeros) (por exemplo, F127)
Glicerofosfato de - formulação de CGP tolera quitosana com Iipossomos: por exemplo, até 15 lipossomos carregados jiM/ml de lipossomos com fármaco - lipossomos reduzem de forma ajustável o tempo de liberação do fármaco (por exemplo, até 2 semanas in vitro) - o aumento do diâmetro do lipossomo opcionalmente reduz a cinética de liberação do fármaco (por exemplo, lipossomos com tamanho entre 100 e 300 nm) - os parâinetros de líberação são controlados alterando-se a composição dos J-ipossomos Excipíentes mucoadesivos do ouvido interno As características mucoadesivas também podem ser transmitidas ao gel ou a outras formulações para o ouvido interno aqui reveladas, que íncluem um gel 5 termorreversível, por incorporação de earbômeros mucoadesivos como, por exemplo, Carbopol 934P, à composição (Majithiya e cols., AAPS PharmSci Tech. (2006), 7(3), p.
El; EP0551626).
O termo "mucoadesão" é comumente usado para materiais que se ligam à camada principal de uma membrana biológica.
Para servir como polímeros rnucoadesivos, os poIímeros devem possuir algumas características físico-químicas gerais como, por exemplo, hidrofilia predominante aniônica com vários grupos formadores de ligação hidrogênio, propriedades de superfícíe adequadas para umidificação de superficies de tecidos mucosos e flexíbilidade suficiente para penetrar na rede mucosa. Em algumas modalidades, as formulações mucoadesivas aqui descritas aderem à janela redonda e/ou à janela oval e/ou a qualquer estrutura do ouvido interno.
Os agentes mucoadesivos incluem, sem limitação, pelo 5 menos um polírriero solúvel de poIivinilpirrolidona (PVP); urn polímero fibroso carboxi-funcional entrecruzado que pode ser deglutido ern água, mas que é insolúvel em água; um po1i(ácido acrílico) entrecruzado (por exemplo, Carbopol 947P); um homopolímero de carbÔmero; um copolímero de 10 carbômero; uma goma hidrofílíca de poIissacarídeo, maltodextrina, um gel de goma entrecruzada de alginato, um polímero de vinil policarboxilado dispersível em água, pelo menos dois componentes particulados selecionados do grupo que consiste em diõxido de titânio, dióxido de silício e 15 argila, ou uma mistura destes. Os agentes mucoadesivos são m usados erri combinação com um excipiente de aurriento da viscosidade, ou são usados isoladamente para aumentar a interação da composição com uma camada mucosa. Em um exemplo não limitante, o agente mucoadesivo é maltodextrina 20 e/ou uma goma de alginato. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que o caráter mucoadesivo transrnitido à composição deve ser em urri nível que seja suficiente para liberar uma quantidade eficaz da composição, por exemplo, à membrana mucosa da janela redonda em uma quantidade que 25 possa revestir a membrana mucosa e, portanto, líberar a composição às áreas afetadas, que incluem, apenas como exernplo, as estruturas vestibulares e/ou cocleares do ouvido interno. Aqueles habilitados na técnica podem determinar as características mucoadesivas das composições 30 aqui fornecidas, e podem, dessa forma, determinar faixas apropriadas. Um método para determinação de mucoadesividade suficiente pode incluir o monitoramento de alterações na interação da composição corn uma camada mucosa, o que inclui, sem limitação, a medida de alterações no tempo de 5 residência ou de retenção da composição na ausência e presença do excipiente.
Foram descrítos agentes mucoadesivos, por exemplo, nas patentes U.S. Nos. 6.638.521, 6.562.363, 6.509.028,
6.348.502, 6.319.513, 6.306.789, 5.814.330 e 4.900.552, cada um deles aqui incorporado por referência em sua totalídade.
Em um exemplo não lirnitante, q agente mucoadesivo é maltodextrina. Maltodextrina é um carboidrato produzido pela hidrólise de amidos que são derivados de mílho, batata, trigo ou de outros produtos de planta. Maltodextrinas são usacías isoladamente ou em combinação com outros agentes mucoadesivos para transmitir características mucoadesivas nas composições aqui reveladas. Em uma modalidade, uma combinação de maltodextrina e um polímero de carbopol são usados para aumentar as características mucoadesivas das composições aqui reveladas.
Em outro exemplo não limitante, um agente mucoadesivo pode ser, por exemplo, pelo menos dois componentes particulados selecionados de dióxido de titânio, dióxido de sílício e argila, em que a composição não é adicionalmente diluída com nenhurn líquido antes da adrninistração, e o nível de ãiõxido de silício, se presente, é de cerca de 3% a cerca de 15% do peso da composição. O díóxído de silício, se presente, é selecionado do grupo que consiste em diõxido de silício vaporizado, dióxido de silícío precipitado,
dióxido de silício coacervado, díóxido de silícío em gel, e misturas destes; argilas, se presentes, são minerais de - caulim, minerais de serpentina, esmectitas, ilita, ou uma mistura destes. Por exemplo, a argila pode ser laponita, 5 bentonita, bectorita, saponita, montmorilonitas, ou uma mistura destas.
Estabilizantes Em urria modalidade, estábilizantes são selecionados de, por exemplo, ácidos graxos, álcoois graxos, álcoois, ésteres de ácido graxo de cadeia longa, ésteres de cadeia longa, derivados hidrofilicos de ácidos graxos, polivinil pirrolidonas, éteres polivinílicos, álcoois polivinílicos, hidrocarbonetos, polímeros hidrofôbicos, polímeros absorventes de umidade, e cornbinações destes. Em algumas modalidades, análogos de amida de estabilizantes também podem ser usados. Em uma modalidade adicional, o estabilizante escolhído altera a hidrofobicidade da formulação (por exemplo, ácido oléico, ceras), ou aumenta a rnistura de vários componentes na formulação (por exemplo, etanol), controla o nível de umidade na fórmula (por exemplo, PVC ou polivinil pirrolidona), controla a mobilidade da fase (substâncias corn pontos de fusão rnaiores do que a temperatura ambiente corno, por exemplo, ácidos graxos de cadeia longa, álcoois, ésteres, éteres, amidas etc., ou misturas destes; ceras), e/ou aumenta a compatibilidade da fõrmula com materiais de encapsulação (por exemplo, ácido oléico ou cera). Em outra modalidade, alguns desses estabilizantes são usados como solventes/co- solventes (por exemplo, etanol). Em uma modalidade adicional, os estabilizantes estão presentes em uma quantidade suficiente para inibir a degradação do ingredíente farmacêutico ativo. Exemplos desses agentes estabilizantes incluem, sem limitação: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glícerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 5 1% p/v de metionina, (C) cerca de O,i% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 inM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrana, (k) cíclodextrinas, (1) polissulfato de pentosana e outros heparinóides, (m) cátions divalentes como, por exemplo, rnagnésio e zinco; ou (n) combinações destes.
Formulações otologicamente aceitáveis úteis adicionais incluem um ou mais aditivos antiagregação para aumentar a estabilidade de formulações auriculares por redução da taxa de agregação de proteína. O aditivo antiagregação selecionado depende da natureza das condições às quais os agentes auriculares, por exemplo, anticorpos anti-TNF, são expostos. Por exemplo, certas formulações que passam por agitação e estresse térmico exigem um aditivo antiagregação diferente do que uma formulação que passa por liofilízação e reconstituição. Aditivos antiagregação úteis incluem, apenas como exemplo, uréia, cloreto de guanidínio, aminoácidos símples como, por exemplo, glicina ou arginina, açücares, poliálcoois, polissorbatos, polímeros como políetileno glicol e dextranas, alquíl sacarídeos como, por exemplo, alquil glicosídeo, e tensoativos.
Outras formulações úteis incluern um ou mais antioxidantes para aumentar a estabilidade química, quando necessário. Antioxidantes adequados incluem, apenas como exemplo, ácido ascórbico e rnetabissulfito de sódio, Em uma modalidade, os antioxidantes são selecionados de agentes quelantes de metal, compostos que contêm tiol e outros 5 agentes estabilizantes gerais.
Ainda outras composições úteis incluem um ou mais tensoativos para aumentar a estabilidade física ou para outras finalidades. Tensoativos não iônicos - adequados incluern glicerideos de ácido de graxo polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, poIioxietileno (60), óleo de rícino hidrogenado; e alquiléteres de polioxietileno e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol
40.
Em algurrias modalidades, as formulações farmacêuticas aqui descritas são estáveís com relação à degradação do composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo rnenos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 sernanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo rnenos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos eerca de 5 meses, ou pelo rnenos cerca de 6 meses. Em outras modalidades, as formulações aqui descritas são estáveis com relação à degradação do composto ao Iongo de um período de pelo menos cerca de 1 semana. Também são aqui descritas formulações que são estáveis com relação à degradação do composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 mês.
Em outras modalidades, um tensoativo adicional (co- tensoativo) e/ou agente de tamponamento é combinado com um 5 ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis previamente aqui descritos, de modo que o tensoativo e/ou agente de tamponamento mantenha o produto em um pH ótimo para estabilidade. Co-tensoativos adequados incluem, setn limitação: a) agentes lipofílicos naturais e sintéticos, por exemplo, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de ácido graxo de colesterol e derivados destes; b) tensoativos não iônícos, que incluem, por exemplo, êsteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans), ésteres de ácido graxo de polioxietil-eno sorbitano (por exemplo, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 20) e outros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol-, por exempl-o, Myrj e triacetato de glicerol (triacetina), polietileno glícóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, polissorbato 80, poloxâmeros, poloxaminas, derivados de polioxietileno de óleo de rícino (por exemplo, Cremophor® RH40, Cremophor A25, Crernophor A20, Cremophor® EL) e outros Cremophor, sulfossuccinatos, alquil sulfatos (SLS): ésteres de ácido graxo de PEG gliceril como, por exemplo, PEG-8 gliceril caprilato/caprato (Labrasol), PEG-4 gliceril caprilato/caprato (Lábrafac Hydro WL 1219), PEG-32 gliceril laurato (Gelucire 444/14), monooleato de PEG-6 gliceril (Labrafil M 1944 CS), linoleato de PEG-6 gliceril (Labrafil
M 2125 CS); mono- e díésteres de ácido graxo de propileno glicol, por exemplo, laurato de propileno glicol, caprilato/caprato de propileno glicol, Brij® 700, ascorbil- 6-palmitato, estearilamina, Iauril sulfato de sódío, 5 trirricinoleato de polioxetilenoglicerol, e combinações ou misturas destes; c) tensoativos aniônicos incluem, sem limitação, ca-rboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, sulfossuccinato de sõdio, dioctil, alginato de sódio, sulfatos de alquil polioxietileno, lauril sulfato de sódio, estearato de trietanolamina, laurato de potássio, sais biliares, e quaisquer combinações ou misturas destes; e d) tensoativos catiônicos como compostos de amônío quaternárío, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamÔnío e cIoreto de laurildimetilbenzil-amônio.
Em uma modalidade adicional, quando um ou mais co- tensoativos são utilizados nas formulações da presente revelação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e estão presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia cerca de 0,1% a cerca de 20%, de cerca de 0,5%: a cerca de 10%. Em uma modalidade, o tensoativo possui um valor de HLB de 0 a
20. Em niodalidades adicionais, o tensoativo possui um valor de HLB de 0 a 3, de 4 a 6, de 7 a 9, de 8 a 18, de 13 a 15, de 10 a 18.
Conservantes Em algumas modalidades, uma formulação auricular de liberação controlada aqui descrita é livre de conservantes.
Em algumas modalidades, uma composição aqui revelada compreende um conservante. Conservantes otologicamente aceitáveis adequados para uma composição aqui revelada inclueui, sem limitação, ácido benzóico, ácido bórico, p- hidroxibenzoatos, álcool benzílico, álcoois de alquil inferior (por exemplo, etanol, butanol ou semelhantes), 5 compostos quaternários, diõxido de cloro estabilizado, mercuriais como, por exemplo, merfeno e timerosal, misturas dos citados anteriormente, e outros. Conservantes adequados para uso com uma formulação aqui revelada não são Qtotóxicas. Em algumas modalidades, uma formulação aqui revelada não inclui um conservante que seja ototóxiccj. Em algumas modalidades, uma formulação aqui revelada não inclui cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio.
Em certas modalidades, qualquer formulação de liberação controlada aqui descrita possui um nível de endotoxina de menos que 0,5 RU/kg, menos que 0,4 EU/kg ou menos que 0,3 EU/kg. Ern certas modalidades, qualquer formulação de liberação controlada aqui descrita possui menos que cerca de 60 unidades forinadoras de colônia (CFU), possui menos que cerca de 50 unidades formadoras de coIÔnia, possui menos que cerca de 40 unidades forrnadoras de colônia, menos que cerca de 30 unidades formadoras de colônia de agentes microbianos por grama de formulação. Em certas modalidades, qualquer formulação de liberação controlada aqui descrita é substancialmente livre de pirógenos.
Em uma modalidade adicional, o conservante é, apenas como exernplo, um agente antimicrobiano, dentro da formulação aqui apresentada. Em uma modalidade, a formulação inclui um conservante como, apenas como exemplo, metil parabeno. Em outra modalidade, ç) metil parabeno está
,W em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,0%, cerca de 0,1% a cerca de 0,2%. Em uina modalidade adicional, " o gel- é preparado por mistura de água, metilparabeno, hidroxietilcelulose e acetato de s6dio. Em uma modalidade 5 adicional, a mistura é esterilizada por autoclavagem a 120°C por cerca de 20 minutos, e testada quanto ao pH, à concentração de metilparabeno e viscosidade, antes da mistura com a quantidade apropriada do ingrediente farrnacêutico ativo aqui revelado. Em certas modalidades, o conservante empregado em qualquer forrnulação compatível otologicamente aqui descrita é um antioxidante (por exemplo, butil hidroxitolueno (BHT), ou semelhantes, como aqui descrito). Em certas modalidades, um conservante antioxidante é atóxico e/ou não irritante ao ambiente do ouvido interno.
Veículos Veículos adequados para uso em uma formulação aqui descrita incluem, sem limitação, qualquer solvente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, solventes adequados incluem polialquileno glicóis como, por exemplo, sem limitação, polietileno glicol (PEG) e quaisquer combinações ou misturas destes. Errt outras modalidades, a base é uma combinação de um tensoativo e solventes tarmaceuticamente aceitáveis.
Em algurnas modalidades, outros excipientes incluem estearil fumarato de sódio, cetil sulfato de dietanolamina, isoestearato, Õleo de rícino polietoxilado, cloreto de benzaleônio, nonoxil 10, octoxinol 9, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano (monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano,
,« monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, Iaurato " de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, sesqui- 5 isoestearato de sorbitano, sesquiestearato de sorbitano, tri-isoestearato de sorbitano), lecitinas, fosfolipídeos, fosfatidil colinas (C8-C18), fosfatidiletanolaminas (C8- C18), fos£atidilg1iceróis (C8-Cl8), sais farmacêuticos aceitáveis destes, e combinações ou misturas destes.
10 Em modalidades adicionais, o veículo é polietileno glicol. Polietileno glicol está disponível em muitos graus diferentes que possuem pesos moleculares variáveis. Por exemplo, polietileno glicol está disponível como PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540 {mistura); PEG 600; PEG 900; PEG 15 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG
N 4000; PEG 4600 e PEG 8000. Para os objetivos da presente . revelação, todos c)s graus de polietileno glicol são contemplados para uso na preparação de urria formulação aqui descrita. Em algumas modalidades, o poIietileno glicol 20 usado para preparar uma formulação aqui descrita ê PEG 300.
Em outras modalidades, o veículo é um polissorbato.
Polissorbatos são tensoativos não iônicos de ésteres de sorbitano. polissorbatos úteis na presente revelação incluem, sem limitação, polissorbato 20, poIissorbato 40, 25 polissorbato 60, polissorbato 80 (Tween 80) e quaisquer combinações ou misturas destes. Em modalidades adicionais, polissorbato 80 é utilizado como o veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, formulações espessadas 30 hidrossolúveis à base de glicerina utilizadas na preparação
, de veículos de liberação farmacêutica que compreendem pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo que contém pelo " menos cerca de 0,1% do composto hidrossolúvel de glicerina ou rnais. Em algumas modalidades, a percentagem de 5 ingrediente farmacêutico atívo é variada, entre cerca de 1°: e cerca de 95%, entre cerca de 5% e cerca de 80%, entre cerca de 10% e cerca de 60% ou mais do peso ou volume da formulação farmacêutica total. Em algumas modalidades, a quantidade do(s) composto(s) em cada formulação terapeuticamente útil é preparada de tal forma que uma dosagem adequada seja obtida em certa dose unitária do composto. Fatores como, por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida biolõgica, via de administração, validade do produto, bem como outras considerações farmacológicas, são aqui contemplados, e a preparação dessas formulações farmacêuticas é aqui apresentada.
Agentes de suspensão Em uma rnodalidade, é fornecido um ingrediente farmacêutico ativo em uma formulação espessada farmaceuticamente aceitável, em que uma formulação compreende pelo rnenos um agente de suspensão.
Em uma modalidade, pelo menos um agente citotõxico ê incluído em uma formulação corn viscosidade aumentada farmaceuticamente aceitável em que uma formulação ainda compreende pelo menos um agente de suspensão, em que o agente de suspensão ajuda a transmitir características de liberação controlada à formulação. Em algumas modalidades, os agentes de suspensão também servem para aumentar a viscosidade das formulações e composições otologicamente
. aceitáveis de agente citotóxico. Agentes de suspensão incluem, apenas como exemplo, " cornpostos como poIivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, 5 polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinil pirrolidona / acetato de vínij-a (S630), poIietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter uui peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6.000, ou cerca de 3.350 a cerca de 4.000, ou cerca de 7.000 a cerca 10 de 5.400, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80, hiãroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, que incluem goma 15 xantana, açúcares, celulósicos como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, . carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilrnetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, m.onolaurato de 20 sorbitano polietoxilado, povidona e outros. Em algumas modalidades, suspensões aquosas úteis também contêm um ou mais polírneros como agentes de suspensão. Polímeros úteis incluem polímeros hidrossolúveis como, por exemplo, poIímeros celulósicos, por exemplo, 25 hidroxipropilmetilcelulose, e polímeros insolúveis em água corno, por exemplo, polímeros entrecruzados que contêm carboxil.
Em uma modalidade, a presente revelação fornece composições que cornpreendem uma quantidade terapeuticamente 30 efícaz de um ingrediente farmacêutico ativo em urri gel de
_ hidroxietilcelulose. Hidroxietilcelulose (HEC) é obtida como urri pó seco que pode ser reconstituído em água ou em " uma solução aquosa de tampão para gerar a viscosidade desejada (geralmente cerca de 200 cps a cerca de 30.000 5 cps, que corresponde a cerca de 0,2 a cerca de HEC 10%). Em uma modalidade, a concentração de HEC é entre cerca de 1% e cerca de 15%, cerca de 1% e cerca de 2%, ou cerca de 1,5°s e cerca de 2%.
Em algumas modalidades, as formulações incluem 10 excipientes, outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes como, por exemplo, agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução e sais. Em algumas modalidades, os excipientes, veículos, adjuvantes sãcj úteis na formação de 15 uma formulação espessada farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a formulação espessada compreende um " estabilizante. Em outramodalidade, a formulação couipreende um solubilizante. Em uma modalidade adicional, a formulação compreende um agente antiespuma. Ainda errt outra modalidade, 20 a formulação compreende um antioxidante. Aínda em outra modalidade, a formulação compreende um agente dispersante.
Em uma modalidade, a formulação compreende um tensoativo.
Ainda em outra modalidade, a formulação compreende um agente umectante.
25 Agentes inten8ificadore8 da viscosidade Em uma modalidade, é fornecida uma formulação espessada que compreende pelo rnenos um ingrediente farmacêutico ativo e um agente de viscosidade. Também são aqui descritas formulações de liberação controlada que 30 compreendem um agente modulador de pressão auricular e um agente intensificador da viscosidade. Àgentes intensificadores da viscosidade adequados incluem, apenas como exemplo, agentes de gelificação e agentes de suspensão. Em uma modalidade, a formulação com viscosidade 5 aumentada não inclui uui tampão farmaceuticamente aceitável.
Em outras modalidades, a formulação com viscosidade aurnentada inclui um tampão farmaceuticamente aceitável.
Cloreto de sódio ou outros agentes de tonicidade são opcionalmente usados para ajustar a tonicidade, se necessário.
São aqui descritas formulações que compreendem um ingrediente Earmacêutico ativo e um agente espessante.
Agentes espessantes adequados incluem, apenas como exemplo, agentes de gelificaçãc' e agentes de suspensão. Em urna modalidade, a formulação espessada não inclui um tampão farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a formulação espessada inclui um tampão farmaceuticamente aceitável.
Apenas como exemplo, o agente de viscosidade otologicamente aceitável inclui hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP: povidona), carboximetilcelulose, ãlcool polivinílico, sulfato sódico de condroitina, hialuronato de sódio. Outros agentes de viscosidade que são usados em composições farmacêuticas aqui descritas incluem, sem limitação, acácia (goma arábica), ágar, silicato de alumínio magnésio, alginato de sódio, estearato de sódio, bladderwrack, bentonita, carbômero, carragenana, Carbopol, xantana, celulose, celulose microcristalina (MCC), ceratônia, côndrulo, dextrose, furcelarana, gelatina, goma Ghatti, goma guar,
bectorita, lactose, sacarose, maltodextrina, rnanítol, « sorbitol, mel, amido de milho, amido de trigo, amido de " arroz, amido de batata, gelatína, goma estercúlia, gouia xantana, polietileno glicol (por exemplo, PEG 200-4500), 5 gorna tragacanto, etil celulose, etilhidroxietil celulose, etilmetil celulose, metil celulose, hidroxíetílceluIose, hidroxietilrnetíl celulose, hidroxipropil celulose, poli(hidroxieti1 metacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, propileno carbonato, copolímero de 10 metil vinil éter/anidrido maléico (PVM/MA), po1i(metoxietil metacrilato), poli (metoxietoxietil metacrilato), hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilce1u1ose sódica (CMC), dióxido de silício, SplenCía® (dextrose, maltodextrina e sucralose), ou 15 combinações destes. Em modalidades específicas, o
W excipiente intensificador da viscosídade é uma combinação - de metilcelulose (MC) e CMC. Ern outra modalidade, o agente intensificador da viscosidade é uma combinação de quitosana carboximetilada, ou quitina, e alginato. A combinação de 20 quitina e alginato com os moduladores SNC aqui revelada atua como urna formulação de liberação controlada, restringindo a difusão do rnodulador do SNC pela formulação.
Além disso, a combinação de quitosana carboximetilada e alginato é opcionalmente usada para auxiliar no aumento da 25 permeabilidade de qualquer agente ativo aqui descrito através da membrana da janela redonda.
Em uma modalidade, a formulação espessada farmaceuticamente aceitável compreende pelo menos urri agente de gelificação. Em uma modalidade, a formulação 30 farmacêutica é urna forrnulação espessada que cornpreende pelo menos urn ingrediente farmacêutico ativo, em que o composto q é utilizado em uma concentração de cerca de 0,05 g a cerca " de 5 mg por grama de agente de gelificação. Em outra modalidade, é fornecido um ingrediente farmacêutíco ativo 5 utilizado em uma concentração de cerca de 0,005 mg a cerca de 0,05 mg por grama de agente de gelificação. Em outra modalidade, é fornecido um ingredíente farmacêutico ativo utilizado em uma concentração de cerca de 0,05 mg a cerca de 0,5 mg por grama de agente de gelificação. Erri outra 10 modalidade, é fornecido um ingrediente farmacêutico ativo utilizado em uma concentração de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg por grama de agente de gelificação. Ern outra modalidade, é Eornecido um ingrediente farmacêutico ativo em uma concentração de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg por 15 grama de agente de gelificação. ~ Em algumas modalidades, é fornecida formulação espessada que compreende de cerca de 0,1 rnM e cerca de 100 rríM de um ingrediente farmacêutico ativo, um agente de viscosidade farmaceuticamente aceitável e água para 20 injeção, a concentração do agente de viscosidade na água sendo suficiente para fornecer uma formulação espessada com viscosidade aparente final de cerca de 100 a cerca de
1.000.000 cp. Ern certas modalidades, a viscosidade do gel está na faixa de cerca de 100 a cerca de 500.000 CP, de 25 cerca de 100 CP a cerca de 1.000 CP, de cerca de 500 cP a cerca de 1.500 CP, de cerca de 1.000 CP a cerca de 3.000 CP, cerca de 2.000 CP a cerca de 8.000 cP, de cerca de
4.000 CP a cerca de 10.000 CP, de cerca de 10.000 cp a cerca de 50.000 cp. Em modalidades adicionais, a formulação 30 auricular em gel contém um agente intensificador da viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre -;'*.
W cerca de 500 e 1.000.000 centipoise, entre cerca de 750 e
1.000.000 centipoise; entre cerca de 1.000 e 40.000 centípoise; entre cerca de 2.000 e 35.000 centipoise; entre 5 cerca de 3.000 e 30.000 centipoise; entre cerca de 4.000 e
25.000 centipoise; entre cerca de 5.000 e 20.000 centipoise; ou entre cerca de 6.000 e 15.000 centipoise.
Em outras modalidades, quando é desejado um meio aínda mais viscoso, o gel biocompatível cornpreende pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, ou até mesmo pelo merios cerca de 80% ou mais por peso do ingrediente farmacêutico ativo. Em amostras altamente concentradas, a formulação espessada biocompatível compreende pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou rnais do peso do ingrediente farmacêutico.
Erri algumas modalidades, a viscosidade de qualquer formulação aqui descrita é projetada para fornecer uma taxa de liberação ótima por um gel auricular compatível. Eiii algumas modalidades específicas, uma viscosidade da formulação de pelo menos 700 cp (por exemplo, a 20°C, ou seja, a 2 graus abaixo da Tge1, rnedida eni uma taxa de cisalhamento de 0,6 S"") diminui substancialmente a taxa de liberação de um agente auricular por um gel, ou seja, aumenta substancialmente o tempo de dissolução médio (MDT) de um agente auricular. Em modalidades específicas, a taxa de liberação de um agente auricular por uma formulação aquí descrita é modulada pela incorporação de um polímero
C . secundário. Em modalidades específicas, um polímero " hidrossolúvel (por exemplo, polímeros à base de celulose (por exernplo, carboximetilcelulose sódica), ou poloxâmero ou semelhante) é incorporado como um polímero secundário 5 para modulação da taxa de liberação e/ou do tempo de dissolução rnédio de um agente auricular por uma formulação aqui descrita. Em alguns casos, a concentração e o grau dos polímeros são selecionados pelo uso de gráficos mostrados nas Figuras 2 e 3 para poIímeros hidrossolúveis comumente disponíveis.
Em alguns casos, uma combinação de polímeros (por exemplo, um poloxârnero e um polímero à base de celulose) fornece uma viscosídade que é maior do que a viscosidade de uma formulação que compreende urn úníco polímero (por exemplo, um poloxâmero). Em modalidades específicas, uma combinação de um poIoxâmero e um polímero à base de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose sódica) fornece uma composíção de viscosidade acima de 500 cp, acima de 300 CP ou acima de 100 CP.
Em uma modalidade, a formulação espessada aqui descrita não é um líquido em temperatura ambiente. Em outras modalidades, a formulação espessada formulação aqui descrita ê um líquido em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a viscosidade das formulações em gel aqui apresentadas é medida por qualquer meio aqui descrito. Por exemplo, em algumas modalidades, um viscôrnetro "LVDV-II+CP Cone PIate" e um "Cone Spindle CPE-40" são usados para calcular a viscosidade da formulação em gel aquí descríta.
Em outras modalidades, um viscÔmetro BrookfielCl (fuso e copo) é usado para calcular a viscosidade da formulação em
© , gel aqui descrita. Em algumas modalidades, as faixas de viscosidade aqui citadas são uiedidas em temperatura ambiente. Em outras modalidades, as faixas de viscosidade aqui citadas são medidas na temperatura corporal. Em certas 5 rnodalidades, a formulação espessada é caracterizada por uma transição de fase entre a temperatura ambiente e a temperatura corporal. Em al-gumas modalidades, a transição de fase ocorre a I°C abaixo da temperatura corporal, a 2°C abaixo da temperatura corporal, a 3°C abaixo da temperatura corporal, a 4°C abaixo da temperatura corporal, a 6°C abaixo da temperatura corporal, a 8°C abaixo da temperatura corporal, a IO°C abaixo da teniperatura corporal.
Em algumas modalidades, as formulações em gel são projetadas para que sejam líquidos na temperatura ambiente ou perto dela. Em alguns casos, a injeção intratimpânica de formulações geladas (por exemplo, formulação com temperaturas < 20°C) causa vertigem. Em algumas modalidades, as formulações ern gel são injetadas corno líquidos em temperaturas de cerca de 15°C a cerca de 25°C, cerca de 18°C a cerca de 22"C, ou cerca de 20°C.
Em alguns casos, as formulações em gel otologicarnente aceitáveis não necessitam do uso de uui agente espessante.
Essas formulações em gel incorporam pelo menos um tampão farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, é fornecida urna formulação em gel que compreende um ingrediente farmacêutico ativo e um tampão farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável é um agente de geíifiícação.
Tntensificadores de penetração otologicamente aceitâveis Em outra modalidade, a formulação ainda compreende um ou mais intensificadores de penetração. A penetração em 0
W membranas biológicas pode ser intensificada pela presença de intensificadores de penetração. Intensificadores de penetração são entidades químicas que facilitam o 5 transporte de substâncias coadministradas através de membranas biológicas. Intensificadores de penetração podem ser agrupados de acordo com a estrutura química. Tensoativos, tanto iônicos quanto não iônicos, como lauril sulfato de sódio, laurato de sódio, polioxieti1eno-20-cetil IO éter, laureth-9, dodecilsulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, polioxietileno-9-1auril éter (PLE), Tween 80, nonilfenoxipolietileno (NP-POE), polissorbatos e outros, funcionam como intensificadores de penetração. Sais biliares (por exemplo, glicocolato de sódio, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, taurodiidrofusidato de sódio, glicodiidrofusidato de sódio e outros), ácidos graxos e derivados (por exemplo, ácido oléico, ácido caprílico, mono- e diglicerídeos, ácidos láuricos, acilcolinas, ácidos caprílicos, acilcarnitinas, capratos de sódio e outros), agentes quelantes (por exemplo, EDTA, ácido cítrico, salicilatos e outros), sulfóxido (por exemplo, dimetil sulfóxido {DMSO), decilmetil sulfóxido e outros) e álcoois (por exemplo, etanol, isopropanol, propileno glicol, polietileno g1ico1, glicerol, propanodiol e outros) também funcionam como intensificadores de penetração. Além disso, os intensificadores de penetração peptídeo-like descritos nas Patentes U.S. Nos. 7.151.191, 6.221.367 e 5.714.167, aqui incorporadas por referências quanto às suas revelações, são contemplados como uma modalidade adicional. Esses intensíficadores de penetração são derivados de amínoácidos 0
" e peptídeos e permitem a absorção do fármaco por difusão transcelular passiva, sem afetar a integridade de membranas ou junções intercelulares.
Em algumas modalidades, um
5 intensificador de penetração é ácido hialurônico.
Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitãvel é um tensoativo.
Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoativo que compreende um alquil glicosídeo e/ou um sacarídeo alquil éster.
Como aqui usado, um "alquil-glicosídeo" signitica um composto que compreende qualquer sacarídeo hidrofílico (por exemplo, glicose,
frutose, sacarose, maltose ou glicose) ligado a um alquil hidrofóbico.
Ern algumas rnodalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoativo que compreende urn alquil-glicosídeo, em que o a1qui1-glicosídeo compreende um açúcar ligado a urn alquil hidrofóbico (por exemplo, um alquil que compreende cerca de 6 a cerca de 25 átomos de carbono) por uma ligação amida, uma ligação amina, uma ligação carbamato, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ligação glicosídica, uma ligação tioglicosídica e/ou urna ligação ureida.
Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é urn tensoativo que compreende hexil-, heptil-, octil-, decil-, undecil-,
dodecil-, tridecil-, tetradecil, pentadecil-, hexadecil-,
heptadecil e octadecil a- ou É3-D-rrLaltosida; hexil-, heptil-
, octil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- tetradecil,
pentadecil-, hexadecíl-, heptadecil- e octadecil a- ou f3-D—
glicosídeo; hexil-, heptil-, octil-, nonil-, decil-,
undecil-, dodecil-, tridecíl- tetradecil, pentadecil-, - " hexadecil-, heptadecil-, e octadecil a- ou Êl-D-sacarosídeo; " hexil-, heptil-, octil-, dodecil-, tridecil-, e tetradecil- Êl-D-tiomaltosida; heptil- ou octil-l-tio-a- ou É3-D- 5 glicopiranosídeo; alquil tiossacaroses; alquil maltotriosídeos; amidas de ácido carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose f-arnino-alqui1 éteres; derívados de palatinose ou isornaltamina ligados por uma ligação amida a uma cadeia alquil e derivados de isomaltamina ligados por uma uréia a uma cadeia alquil; ureidas de ácido carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose P-arrlino-alquil éteres e amidas de ácido carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose a-amino-alquil éteres. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoativo que compreende um alquil- glicosídeo, em que o alquil glicosídeo é maltose, sacarose, glicose, ou uma combinação destes, ligado por uma ligação glicosídica a uma cadeia alquil de 9-16 átomos de carbono (por exemplo, nonil, decil-, dodecil- e tetradecil sacarosídeo; nonil-, decil-, dodecil- e tetradecil glicosídeo; e nonil-, dodecil- e tetradecil maltosida). Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otol-ogicamente aceitável é um tensoativo que compreende um alquil-glicosídeo, em que o alquil glicosídeo é dodecilmaltosida, tridecilrnaltosida e tetradecilmaltosida.
Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoativo que compreende um alquil-glicosídeo, em que o alquil glicosídeo é tetradecil- f-D-rnaltosida. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoatívo que compreende urri alquil-glicosídeo, em que o alquil-glicosídeo
W " é um díssacarídeo com pelo menos uma glicose. Em algumas " modalidades, o intensificador de penetração otologicarnente aceitável é um tensoativo que compreende a-D- 5 glicopiranosi1-P-g1icopiranosídeo, n-Dodecil-4-O-a-D- glicopiranosil-f-glicopiranosídeo e/ou n-tetradeci1-4-O-a- D-glicopiranosi1-P-glicopiranosídeo. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é urri tensoativo que cornpreende um alquil- lo glicosídeo, em que o a1quil-g1icosídeo possui uma concentração de micela crítica (CMC) de menos que cerca de 1 mM em água pura ou em soluções aquosas. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceitável é um tensoativo que compreende um alquil- glicosídeo, em que um átonio de oxigênio dentro do alquil- glicosídeo é substituído com um átomo de enxofre. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceítável é um tensoativo que compreende um alquil-glicosídeo, em que o alquil-glicosídeo é o anômero B. Em algurnas modalidades, o intensificador de penetração otologicamente aceítável ê um tensoativQ que ccmpreende um alquil-glicosídeo, em que o alquil-glicosídeo compreende 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99,5% ou 99,9% do anômero ím Ern certos casos, o agente intensificador de penetração é uma hialuronidase. Em certos casos, a hialuronidase é urna hialuronidase humana ou bovina. Em alguns casos, a hialuronidase é urna hialuronidase humana (por exemplo, hialuronidase encontrada no esperuia humano, PH20 (Halozyme), Hyelenex® (Baxter International, Inc.)). Em
. alguns casos, a hialuronidase é uma hialuronidase bovina " (por exemplo, hialuronidase testicular bovina), Amphadase® " (Amphastar Pharmaceuticals), Hydase® (PrimaPharm, Inc.). Em alguns casos, a hialuronidase é uma hialuronidase ovina, 5 Vitrase® (ISTA Pharmaceuticals). Em certos casos, a hialuronidase aqui descrita é uma hialuronidase recornbinante. Em alguns casos, a hialuronidase aqui descrita é uma hialuronidase recombinante humanizada. Em alguns casos, a hialuronidase aqui descrita é uma hialuronidase peguilada (por exemplo, PEGPH20 (Halozyme)).
Espumas e tinturas Em algumas modalidades, os agentes terapêutícos auriculares aqui revelados são dispensados como uma tintura otologicamente aceitável. Como aqui usado, o termo "tinturas" (também conhecidas como formadores de película) são soluções compostas por um solvente, um monôuiero ou polímero, um agente ativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Após aplicação em um tecido, o solvente evapora, deixando para trás urn revestimento fino composto pelos monômeros ou polímeros, e o agente ativo. O revestimento protege os agentes ativos e os mantém em um estado imobilizado no local de aplicação.
Isso diminui a quantidade de agente ativo que é perdida e aumenta de forma correspondente a quantidade liberada ao indivíduo. Corno um exernplo não limitante, tinturas incluem colódios (por exemplo, colódio Flexível, USP), e soluções que compreendem copolímeros de sacarídeo-siloxano; e um agente de entrecruzamento. Colódios são soluções de éter etílico/etanol que contêm piroxilina (uma nitrocelulose).
Após aplicação, a soIução de éter etílíco/etanol evapora,
deixando para trás uma fina película de piroxilina. Em - soluções que compreendem copolímeros de sacarídeo-siloxano, os copolímeros de sacarídeo-siloxano formam o revestímento após a evaporação do solvente iniciar o entrecruzamento dos 5 copolímeros de sacarídeo-siloxano. para mais detalhes em relação às tinturas, veja: "Remingtom The Science and Practice of Pharmacy", que é aqui incorporado em sua totalidade. As tinturas contempladas para uso nesta invenção são flexíveis, de tal forma que não interferem com IO a propagação de ondas de pressão através do ouvido. Além disso, as tinturas são aplicadas como um Iíquido (ou seja, solução, suspensão ou emulsão), um semi-sólido (ou seja, um gel, uma espuma, uma pasta ou geléia) ou um aerossol.
Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos 15 auriculares aqui revelados são dispensados como uma espuma de liberação controlada. Exemplos de veículos para espuma adequados para uso nas composições aqui reveladas incluem, sem Iimitação, alginato e derivados deste, carboximetilcelulose e derivados desta, colágeno, 20 polissacarídeos, que incluern, por exemplo, dextrana, derivados de dextrana, pectina, amido, amidos rnodifícados como, por exernplo, amidos que possuern grupos carboxil e/ou carboxamida adicionais e/ou que possuem cadeias laterais hidrofílicas, celulose e derivados desta, ágar e derivados 25 deste corno, por exemplo, ágar estabilizado com poliacrilamida, óxidos de polietileno, glicol metacrilatos, gelatina, gomas como, por exemplo, gorna xantana, guar, karaya, gelana, arâbica, tragacanto e goma de alfarroba, ou combinações destas. Também são adequados os sais dos 30 veículos mencionados anteriorrnente, por exemplo, alginato de sódio. A formulação opcionalmente ainda compreende um 0 . agente formador de espuma, que promove a formação da " espurna, que inclui um tensoativo ou propelente externo.
Exemplos de agentes formadores de espuma adequados incluem 5 cetrimida, lecitina, sabões, silicones e outros.
Tensoativos comercialmente disponíveis como, por exemplo, Tween®, também são adequados.
Material esponjoso formado in situ otologicamente aceitável Também está contemplado dentro do escopo das modalidades o uso de um material esponjoso formado in situ no ouvido interno ou no ouvido médio. Ern algurnas modalidades, o material esponjoso é formado a partir de ácido hialurônico ou seus derivados. O materiaj- esponjoso é impregnado com urn agente terapêutico auricular desejado e colocado dentro do ouvido médio de modo a fornecer liberação controlada do agente terapêutico auricular dentro do ouvido médio, ou em contato com a membrana da janela redonda de modo a fornecer Iiberação controlada do agente terapêutico auricular no ouvido interno. Em algurnas modalidades, o material esponjoso é biodegradável.
Formulações de ciclodextrina Em uma modalídade específica, a formulação alternativamente compreende uma ciclodextrina.
Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos que contêm 6, 7 ou 8 unidades de glicopiranose, denominadas a- ciclodextrina, f-ciclodextrina ou Y-ciclodextrina, respectivamente. Verificou-se que as ciclodextrinas são particularmente úteis ern formulações farrnacêuticas. As ciclodextrinas possuem um exteríor hidrofílico, que aumenta a hidrofilia, e urn ínterior hidrofóbico, que forma uma " cavidade. Em um ambiente aquoso, as porções hidrofóbicas de " outras moléculas freqüentemente entram na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina para formar compostos de 5 inclusão. Adicionalmente, as ciclodextrinas tambéui são capazes de outros tipos de interações não-ligação com moléculas que não estão dentro da cavidade hidrofóbica. As ciclodextrinas possuem três grupos hidroxil livres para cada unidade de glicopiranose, ou 18 grupos hidroxil na a- lO ciclodextrina, 21 grupos hidroxil na B-ciclodextrina e 24 grupos hidroxil na Y-ciclodextrina. Um ou mais desses grupos hidroxil podem ser reagidos com qualquer um entre diversos reagentes para formar uma ampla variedade de derívados de ciclodextrina. Alguns dos derivados de ciclodextrina mais comuns são hidroxipropil éteres, sulfonatos e sulfoalquiléteres. É mostrada abaixo a estrutura de !3-cíclodextrina e a hidroxipropi1-P- ciclodextrina (HPf3CD).
Rjj '° 'q °>'h°è%',r r ,, j C/ O"R RO\/ Yj Q,joi' ?0 r=h RO"1?OR ROr roj [3_cic1odextrina R = CH2CH(QH)CH3 fbR q AroF.hidrQx1propil-p-ciclodextrina XtoRl ot,":o õo-láj RO Ko" J
OR O uso de ciclodextrinas em composições farmacêuticas é bem conhecido na técnica, já que ciclodextrinas e derivados
. de ciclodextrina são freqüentemente usados para aumentar a soIubilidade de um fármaco. Compostos de inclusão estão envolvidos em muitos casos de solubilidade aumentada; no entanto, outras interações entre ciclodextrinas e compostos 5 insolúveis também podem aumentar a solubilidade.
HidroxipropiI-B-ciclodextrina (HPfClj) é comercialmente disponível como um produto sem pirogênio. Ele é um pó branco não higroscópico que rapidarnente se dissolve etn água. HPfCD é termicamente estável e não se degrada em pH neutro. Dessa forrria, as ciclodextrinas aumentam a soIubilidade de urn agente terapêutico eín uma composição ou formulação. Portanto, em algumas rnodalidades, são incluídas ciclodextrinas para aumentar a solubilidade dos agentes auriculares otologicamente aceitáveis dentro das formulações aqui descritas. Em outras modalidades, as ciclodextrinas também servem como excipientes de liberação controlada dentro das formulações aqui descritas.
Derivados de ciclodextrina preferidos para uso incluern a-ciclodextrina, f-ciclodextrina, Y-ciclodextrína, hidroxietil f-ciclodextrina, hidroxipropil Y-ciclodextrina, É3—ciclodextrína sulfatada, a-ciclodextrina sulfatada, sulfobutil éter f-ciclodextrina.
A concentração da ciclodextrina usada nas composições e métodos aqui revelados pode variar de acordo corri as propriedades físico-químicas, propriedades farmacocinéticas, efeitos colaterais ou eventos adversos, considerações de formulação ou outros fatores associados ao agente terapeuticamente ativo, ou urri sal ou prõ-fármaco deste. As propriedades de outros excipientes em uma composição também podem ser importantes. Dessa forma, a
+ . concentração ou a quantidade de ciclodextrina usada de acordo com as composíções e métodos aqui revelados pode variar.
Em certas modalidades, a formulação também compreende 5 um agente de viscosidade adequado como, por exeniplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, sódio condrointina sulfato, hialuronato de sódio etc. como um dispersante, se necessário. Um tensoativo não iônico COUlO, por exemplo, polissorbato 80, polissorbato 20, tiloxapol, Cremophor, HCO 40 etc. é opcionalmente usado. Em certas modalidades, as preparações opcionalmente contêm um sisterna de tamponamento adequado, como fosfato, citrato, borato, tris etc., e reguladores do pH corno, por exemplo, hidrÓxido de sódio e ácido clorídrico, também são opcionalmente usados nas formulações da invenção. Cloreto de sódio ou outros agentes de tonicidade também são usados para ajustar a tonicidade, se necessário.
Microesferas e nanoeMeras otologicamente aceítáveís Agentes auriculares e/ou outros agentes farmacêuticos aqui revelados são opcionalmente incorporados dentro de partículas de liberação controlada, complexos lipídicos, lipossornos, nanopartículas, microesferas, nanocápsulas ou outros agentes que aumentam ou facilitam a liberação localizada do agente auricular. Em algumas modalidades, é usada uma única formulação espessada, em que pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo está presente, enquanto, em outras modalidades, uma formulação farmacêutica que compreende uma uiistura de duas ou mais formulações
. espessadas distintas é usada, em que pelo menos um " ingrediente farmacêutico ativo está presente. Em algumas " modalidades, combinações de soluções, géis e/ou rnatrizes biocompatíveis também são empregadas para fornecer 5 características desejáveis das formulações espessadas. Em certas modalidades, as cornposições da formulação espessada são entrecruzadas por um ou mais agentes para alterar ou aprimorar as propriedades da composição.
Microesferas foram descritas nas referências seguintes, que são aquí incorporadas por referência: Luzzi, L.A., j. Pharn. Psy. 59: 1.367 (1970); Patente U.S. No.
4.530.840; Lewis, D.R., "Controlled Release of Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers" em "Biodegrdable Polymers as Drug Delivery Systems", Chasin, M. e Langer, R., eds., Marcel Decker (1990); Patente U.S. No. 4.675.189; Beck e cols., "Poli(lactic acid) and Poli(lactic acid -Co- glicolic acid) Contraceptive Delivery Systems", em "Long Àcting Steroid Contraception", Mishell, D.R., ed., Raven Press (1983); patente U.S, No. 4.358.435: Patente U.S. No.
3.773.919; Patente U.S. No. 4.474.572; G. johns e cols.
"Broací Àpplicability of a Continuous Formation Process", Drug Release Technology vol. 4 (jan/Fev 2004); cada um aqui incorporado por referência quanto suas revelações. Exernplos de terapêuticos protéicos formulados corno microesferas incluem: Patente U.S. No. 6.458.387; Patente U.S. No.
6.268.053; patente U.S. No. 6.090.925; Patente U.S. No.
5,981.719; e Patente U.S. No. 5.578.709, e suas revelações são aqui incorporadas por referência.
Microesferas normalmente possuern um formato esférico, embora rnicropartículas corn formato irregular sejam possíveis. As microesferas variam em termos de tamanho, " variando de um tamanho submícron a diâmetros de 1.000 " mícrons. Preferivelmente, são desejáveis microesferas submícron a 250 mícrons de diâmetro, permitindo a 5 administração por injeção com uma agulha de calíbre padronizado. Dessa forma, as microesferas podem ser preparadas por qualquer rnétodo que produza microesferas em uma gama de tamanhos aceitável para uso em uma composíção injetável. As injeções são feitas com agulhas com calibre padronizado usadas para administração de composições líquidas.
Exemplos adequados de materiais de matriz polimérica incluem poli(ácido glicólico), ãcido poIi-d,1-lático, ãcido poli-l-lático, copolírneros dos citados anteriormente, poli(âcidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, poIicaprolactona, polidioxoneno, poli(ortocabonatos), poli(acetais), polí(ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polidioxoneno, polianidridos, polifosfazinas, e polímeros naturais que incluem albumina, caseína e algumas ceras, por exemplo, mono- e diestearato de glicerol, e outros. Vários materiais de poli(1actida-co-glicolida) (PLGA) comercialmente disponíveis são usados no método aqui revelado. Por exemplo, poli (ácido d,1-lático-co-g1icõlico) é comercialmente disponível por Boehringer-lngelheim como RESOMER RG 503 h. Esse produto possui uma composição percentual molar de 50% de lactida e 50% de glicolida.
Esses copolímeros estão disponíveis em urna ampla gama de pesos moleculares e proporções de ácido Iático para ácido glicólico. Um polímero preferido para uso é poli(d,1-
. lactida-co-glicolida). Prefere-se que a proporção molar de lactida para glícolida em um copolímero desse tipo esteja " na faixa de cerca de 95:5 a cerca de 50:50. Em outras modalidades, copolímeros de PLGA com polietileno glicol 5 (PEG) são matrizes poliméricas adequadas para as formulações aqui reveladas. Por exemplo, poIímeros em bloco de PEG-PLGA-PEG são matrizes biodegradáveis para a formação de gel que fornecem alta estabilidade rnecânica do gel resultante. As estabilidades mecânicas de gé.is usando polírneros em bloco de PEG-PLGA-PEG foram mantidas por mais de um rnês in vitro. Em algumas modalidades, polímeros em blQco de PEG-PLGA-PEG são usados para controlar a taxa de liberação de agentes citotóxicos com diferentes propriedades físicas. Particularmente, em algumas modalidades, agentes citotóxicos hidrofílicos são liberados mais rapidamente, por exempío, aproxirnadamente 50% da liberação do fárrnaco apÓs 24 horas, e o restante liberado ao longo de aproximadamente 5 dias, enquanto agentes hidrofóbicos são liberados mais lentamente, por exerriplo, aproximadamente 80% apõs 8 semanas.
O peso molecular do material da rnatriz polimérica é de extrerna iniportância. O peso molecular deve ser suficientemente elevado a fim de que forme revestiuientos poIiméricos satisfatórios, ou seja, o poIíinero deve ser um bom formador de película. Normalmente, um peso molecular satisfatório está na faixa de 5.000 a 500.000 dáltons. O peso molecular de urn polímero também é importante do ponto de vista de que o peso molecular influencia a taxa de biodegradação do polímero. Para um mecanismo de difusão da liberação de fárrnaco, o polímero deve permanecer intacto
V . até que todo o fármaco seja liberado pelas micropartículas e depois seja degradado. O fármaco também pode ser liberado " pelas micropartículas à medida que o excipiente polimérico sofre bioerosão. Selecionando-se adequadamente os materiais 5 poliméricos, pode ser feita uma formulação de microesfera de tal Íiorma que as microesferas resultantes exibam propriedades tanto de liberação por difusão quanto por bíodegradação. Isso é útil para a geração de padrões de liberação multifásicos.
São conhecidos vários métodos pelos quais os compostos podem ser encapsulados em microesferas. Nesses métodos, o ingrediente farmacêutico ativo é geralmente disperso oü emulsificado, usando agitadores, ou outras técnicas de mistura dinâmicas, em um solvente que contérn um materíal formador de parede. O solvente é então removido das microesferas e, portanto, o produto da microesfera é obtido- Em uma modalidade, formulações de liberação controlada são feitas por meio da incorporação dos agentes auriculares e/ou de outros agentes farmacêuticos em matrizes de copoIímero de etileno-acetato de vinila hreja a Patente U.S. No. 6.083.534, aqjui incorporada quanto à sua revelação). Em outra modalidade, agentes auriculares são incorporado< em microesferas de po1i(ácido lático- glicólico) ou ácido poli-L-lático. Ainda em outra modalidade, os agentes auriculares são encapsulados em microesferas de alginato (veja a Patente U.S. No.
6.036.978, aqui incorporada quanto à sua revelação).
Polímeros bioccmpatíveis à base de metacrilato para encapsular os agentes ou composições auriculares são
,
R opeionalmente usados nas formulações e rriétodos aquí revelados. Uma ampla gama de sistemas de polímero à base de " metacrilato é comercialmente disponível, como os polímeros EUDRAGIT comercialízados por Evonik. Um aspecto útil de 5 polímeros de metacrilato é que as propriedades da formulação são varíadas por incorporação de vários copolímeros. Por exemplo, micropartículas de poli(ácido acrílico-co-metilmetacrilato) exibem propriedades de mucoadesão aumentadas, na medida em que os grupos de ácido 10 carboxílico no poli(ácido acrílico) formam ligações hidrogênio com mucina (Park e cols., Pharm. Res. (1987) 46): 457-464). A variação da proporção entre ácido acrílico e monômeros de metilmetacrilato serve para modular as propriedades do copolímero. Micropartículas à base de 15 metacrilato também foram usadas em formulaçÕes terapêuticas " de proteína (Naha e cOIS., journal of Microencapsulation 04
W de fevereiro de 2008 (publicação online)). Em uma modalidade, as formulações otologicamente aceitáveis com viscosidade aumentada aqui descritas cornpreendem 20 microesferas de agente auricular nas quais as microesferas são formadas a partir de um polímero ou copolímero de metacrilato. Em uma modalidade adicional, a formulação com viscosidade aumentada aqui descrita compreende microesferas de agente auricular nas quais as microesferas são 25 mucoadesivas. Outros sistemas de liberação controlada, que incluem a incorporação ou depósito de materiais ou matrizes poliméricas sobre esferas sólidas ou ocas contendo agentes auriculares, também estão explicitamente contemplados dentro das modalidades aqui reveladas. Os tipos de sistemas 30 de liberação controlada disponíveis sern perda significativa
, da atividade do agente auricular são determinados usando os . ensinamentos, exemplos e princípios aqui revelados.
Urn exemplo de urrt processo de microencapsulação convencional para preparações farmacêuticas é mostrado na 5 patente U.S. No. 3.737.337, aqui incorporada por referência. As substâncias a serem encapsuladas ou embutidas são dissolvidas ou dispersas na solução orgânica do polímero (fase A), usando misturadores convencionais, que incluem (na preparação de dispersão) vibradores e 10 agitadores de alta veíocidade etc. A dispersão de fase (A), que contém o material central em solução ou em suspensão, é realizada na fase aquosa (B), novamente usando misturadores convencionais, como misturadores de alta velocidade, misturadores por vibração, ou até mesmo bocais 15 pulverizadores, quando então o tamanho de partícula das microesferas serã determinado não apenas pela concentração de fase (A), inas também pelo tarnanho do material ewulsificado ou da microesfera. Com técnicas convencionais para a microencapsulação de ingredientes farmacêuticos 20 ativos, as microesferas se formam quando o solvente que contém urn agente ativo e um polímero é emulsificado ou disperso ern uma solução imiscível por agitação, vibração, ou alguma outra técnica de mistura dinâmica, freqüentemente por um período de tempo relativamente longo.
25 Métodos convencionais para a construção de rnicroesferas também são descritos na Patente U.S. No.
4.389.330 e na Patente U.S. No. 4.530.840, aqui incorporadas por referência. O agente desejado é dissolvi-do ou disperso em um solvente adequado. Ao meio que contém o 30 agente, é adicionado o material da matriz poIimérica ern uma
. quantidade relativa em relação ao ingrediente ativo que . gere um produto da carga desejada de agente ativcn " Opcionalmente, todos os íngredientes do produto de microesfera podem ser misturados no meio solvente em 5 conjunto. Solventes adequados ao agente e ao material de matriz poIimérica incluem solventes orgânicos como, por exemplo, acetona, hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, clorofórmio, cloreto de metileno e outros, compostos de hidrocarbonetos aromáticos, compostos de hidrocarbonetos aromáticos halogenados, éteres cíclicos, álcoois, acetato de etila e outros.
Em algumas rnodalidades, as microesferas otologicamente aceitáveis de liberação controlada são combinadas em uma formulação com viscosidade aumentada de líberação controlada otologicamente aceitável, que inclui um gel.
Um exemplo adequado de microesfera de liberação controlada otologicamente aceitável para uso com os agentes terapêuticos otologicamente aceitáveis aqui revelados inclui CHRONIJECT", um sisterna injetável de Iiberação de fármaco de liberação controlada à base de PLGA.
Microesferas de cHRoNrjEcT são úteis para agentes terapêuticos auriculares tanto hidrofóbicos quanto hidrofílicos, com durações de liberação obtidas variando de apenas 1 semana até 1 ano. Os perfis de liberação para as rnicroesferas são obtidos por modificação do polímero e/ou as condições do processo, com liberação inicial ou ataque do agente terapêutico auricular também disponível. O processo de fabricação é adaptável às condições assêpticas, permitindo o uso terapêutico direto do produto fabricado.
processos de fabricação de CHRONIJECT são descritos nas
, Patentes U.S. Nos. 5.945.126, 6.270.802 e 6.3361.798, cada uma delas aqui incorporada por referência quanto às suas revelações.
a mistura de ingredientes no solvente é emulsificada 5 em um meio de processamento de fase contínua; q meio de fase contínua sendo tal que uma dispersão de microgotículas contendo os ingredientes indicados é formada no meio de fase contínua. Naturalmente, o meio de processamento de fase contínua e o solvente orgânico devem ser iniiscíveis, e 10 mais comumente é água, ernbora meios não aquosos como, por exemplo, xileno e tolueno, e óleos sintéticos e óleos naturais, possam ser usados. Normalmente, um tensoativo é adicionado ao rneio de processamento de fase contínua para evitar que as micropartículas se aglomerern e para controlar 15 o tamanho das microgotículas de soIvente na ernulsão. Uma - combinação de tensoativo-meio de dispersão preferida é 1 a 10% do peso de álcool polivinílico em mistura de água. A dispersão é formada por agitação rnecânica dos materiais misturados. Uma emulsão tarnbém pode ser formada por adição 20 de pequenas gotas da solução de agente ativo-uíaterial formador de parede ao meio de processamento de fase contínua. A temperatura durante a formação da emulsão não é especíalmente crucial, mas pode influenciar o tamanho e a qualidade das microesferas e a solubilidade do fármaco na 25 fase contínua. É desejável ter a menor quantidade de agente na fase contínua possível. Além disso, dependendo do solvente e do rneio de processamento de fase contínua empregados, a temperatura não deve ser rnuito baixa, ou o solvente e o meio de processamento se solidificarão, ou o 30 meio de processamento ficará muito viscoso para fins
. práticos, ou muito alta, já que o ineio de processamento irá evaporar, ou o meio de processamento líquido não será mantido. Alérn disso, a temperatura do meio não pode ser muito elevada, já que a estabilidade do agente particular 5 que estâ sendo incorporado nas microesferas será afetada de forma adversa. Portanto, o processo de dispersão pode ser realizado em qualquer temperatura que mantenha condições de operação estáveis, com a temperatura preferida sendo de cerca de 30°C a 60"C, dependendo do fármaco e do excipiente 10 selecionados. A dispersão que é formada é uma emulsão estável e dessa dispersão o fluido do solvente orgânico imiscível pode opcionalmente ser parcialmente removido na primeira etapa do processo de remoção de solvente. O soIvente pode 15 ser facilmente removido por técnicas comuns como, por Y" exemplo, aquecimento, aplicação de uma pressão reduzida ou a
U uma combinação de ambos. A temperatura empregada para evaporar o solvente das microgotículas não é crucial, mas não deve ser rnuito elevada a ponto de degradar o agente 20 empregado na preparação de certa micropartícula, e não deve ser muito elevada a ponto de evaporar o solvente em uma taxa rápída, causando defeitos no material formador de parede. Geralmente, de 5 a 75°, do soIvente são removidos na prinieira etapa de remoção de soIvente.
25 Após o primeiro estágio, as micropartículas dispersas no meio fluido de solvente imiscível são isoladas do meio fluido por qualquer meio de separação conveniente. Dessa forma, por exemplo, o fluido pode ser decantado da microesfera ou a suspensão de microesferas pode ser 30 filtrada. Além disso, várias couibinações de técnicas de
. separação podem ser usadas, se desejado. Após o isolamento das microesferas do meio de processamento de fase contínua, o restante do solvente nas microesferas é removido por extração. Nessa etapa, as 5 microesferas podem ser suspensas no mesmo meio de processamento de fase contínua usado na etapa urn, com ou sem tensoativo, ou em outro líquido. O meio de extração remove o solvente das microesferas, embora não dissolva as microesferas. Durante a extração, o rneio de extração com 10 solvente dissolvido pode opcionalmente ser removido e substituído com meio de extração fresco. O melhor modo para que isso seja feito é de forma contínua. obviamente, a taxa de súbstituição do meio de extração de certo processo é uma variável que pode ser facilmente determinada no momento em 15 que o processo é realizado e, portanto, não devem ser " determinados limites precisos para a taxa. Após a maior
O * parte do solvente ter sído removida das microesferas, as microesferas são secas por exposíção ao ar ou por outras técnicas de secagem convencionais como, por exemplo, 20 secagem a vácuo, secagem em um dessecante, ou semelhantes.
Esse processo ,é muito eficiente na encapsulação do agente, na medida em que são obtidas cargas centrais de até 80% do peso, preferivelmente até 60%" do peso.
Alternativamente, microesferas de liberação controlada 25 que contêm um agente farmacêutico ativo podern ser preparadas pela utilízação de misturadores estáticos.
Misturadores estáticos ou sem movimento consistem em um conduto ou tubo no qual são recebidos diversos agentes de mistura estática. Misturadores estáticos fornecem uma 30 mistura homogênea em um comprimento de conduto relativamente curto, e em um período de tempo relativamente . . curto. Com misturadores estáticos, o fluido se move através " do misturador, e não em alguma parte do misturador, como uma lâuiina que se move através do fluido.
5 Um misturador estático pode ser usado para criar uma emulsão. Quando se utiliza um misturador estático para formar uma emulsão, vários fatores determinam o tamanho de partícula da emulsão, que incluern a densidade e viscosidade das várias soluções ou fases a serern misturadas, a 10 proporção de volume das fases, a tensão interfacial entre as fases, os parâmetros do misturador estático (diâmetro do conduto; o comprimento do elemento de mistura; o número de elementos de mistura), e a velocidade Iinear através do misturador estático. A temperatura é uma variável, pois 15 afeta a densidade, viscosidade e a tensão interfacial. As " variáveis de controle são a velocidade linear, a taxa de e
W cisalhamento e a queda de pressão por unidade de comprimento do misturador estático.
A firn de criar microesferas que contêm um agente 20 farmacêutico ativo, uma fase orgânica e uma fase aquosa são combinadas. As fases orgânicas e aquosas são em grande parte ou substancialmente imiscíveis, com a fase aquosa constituindo a fase contínua da emulsão. A fase orgânica inclui um agente farmacêutico ativo, bem corno um polímero 25 formador de parede ou material de rnatriz polimérica. A fase orgânica pode ser preparada por dissolução de um agente farmacêutico ativo em um solvente orgânico ou em outro solvente adequado, ou por formação de uma dispersão ou uma emulsão contendo o agente ativo. a fase orgânica e a fase 30 aquosa são bombeadas, de tal modo que as duas fases fluam simultaneamente através de um misturador estático, " formando, dessa forma, uma emulsão que compreende " microesferas que contêm o agente farmacêutico ativo encapsulado no material de matriz polimérica. As fases 5 orgânicas e aquosas são bombeadas através do misturador estático em um grande volurne de líquido de extinção para extrair ou remover o solvente orgâníco. O solvente orgânico é removido das microesferas enquanto elas estão sendo lavadas ou agitadas no Iíquido de extinção. Após as 10 microesferas terem sido lavadas em uni Iíquido de extínção, elas são isoladas, por exemplo, através de uma peneira, e O processo pelo qual as microesferas são preparadas com o uso de urri misturador estático é opcionalmente 15 realizado por várias técnicas usadas para a encapsulação de " agentes ativos. O processo não se limita à técnica de
W . extração de solvente discutida acirna, rnas pode ser usado com outras técnicas de encapsulação. Por exemplo, o processo tarnbêm pode ser usado com uma técnica de 20 encapsulação de separação de fase. Para fazê-lo, é preparada uma fase orgânica que compreende um agente farmacêutico ativo suspenso ou disperso ern uma solução de polímero. A segunda fase não solvente ê livre de solventes para o polímero e agente ativo. Uma segunda fase não 25 solvente preferida é óleo de silicone. A fase orgânica e a fase não solvente são bomíbeadas através de um misturador estático ern um líquido de extinção não solvente corno, por exemplo, heptano. As partículas semi-sôlidas são extintas para endurecimento completo e Iavagem. O processo de 30 microencapsulação tarnbérn pode incluir liofilização,
. evaporação de solvente, uma combinação de evaporação e extração, e extrusão por fusão.
Eni outra modalidade, o processo de microencapsulação envolve o uso de urri misturador estático com um único 5 solvente. Esse processo é descrito em detalhes no pedido u.s. No. de Série 08/338.805, aqui incorporado por referência. Um processo aíternativo envolve o uso de um misturador estático com co-soIventes. Nesse processo para a preparação de microesferas biodegradáveis que compreendem 10 um ligante polímérico biodegradável e um agente farmacêutico ativo, uma mistura de pelo menos dois solventes substancialmente atóxicos, livres de hidrocarbonetos halogenados, é usada para dissolver tanto o agente quanto o polímero. A rnistura solvente que contém o 15 agente e o polímero dissolvidos é dispersa em uma solução " aquosa para formar gotículas. A emulsão resultante é então
P
V adicionada em um meio de extração aquoso que preferivelmente contém pelo rnenos um dos solventes da mistura, etn que a taxa de extração de cada solvente é 20 controlada, e a seguir as microesferas biodegradáveis que contêm o agente farmaceuticamente ativo são formadas. O processo possui as vantagens de que é necessário menos meio de extração, pois a solubilidade de um solvente em água é substancialrnente independente do outro, e a seleção do 25 solvente é aumentada, especialmente com solventes que são particularmente difíceis de extrair.
Nanopartículas são estruturas materiais com tamanho de cerca de 100 nm ou uienos. Um uso de nanopartículas em formulações farmaeêuticas é a formação de suspensões, já 30 que a interação da superfície da partícula com o solvente é suficientemente forte para superar as diferenças em densidade. Suspensões de nanopartículas podem ser esterilizadas, já que as nanopartículas são suficientemente pequenas para serem indívidualizadas para filtração 5 esterilizante (U.S. 6.139.870). Nanopartículas compreendem pelo menos um polímero ou copolímero hidrofóbico, insolúvel em água e não dispersível em água, emulsificado em uma soIução ou dispersão aquosa de tensoativos, fosfolipídeos ou ácidos graxos. O ingrediente farmacêutico ativo é 10 introduzido com o polí'mero ou copoIírnero nas nanopartículas.
Nanocápsulas lipídicas que atuam como estruturas de Iiberação controlada, bem corno para penetração na membrana da janela redonda e alcançar alvos no ouvido interno, 15 tambêm são aqui contempladas. veja Zou e cols. j. Biomed.
^ Materials Res., publicação online (24 de abril de 2008).
P " Nanocápsulas lipídicas são formadas por emulsificação de - 1,028 g de triglicerídeos de ácido cáprico e caprílico (LABRAFAC WL 1349; peso molecular médio 512), 0,075 g Cie 20 lecitina de soja (LIPOID S75-3; 69% de fosfatidilcolina e outros fosfolipídeos), 0,846 g de tensoativo (SOLUTOL HS15), mistura de hidroxiestearato de polietileno glicol 660 e polietileno glicol 660 livre; 0,089 g de NaCl e 2,962 g de água. A místura é agitada em temperatura ambiente até 25 obter uma emulsão oleosa em água. após aquecimento progressivo em uma taxa de 4°C/min sob agitação magnética, deve ocorrer urn intervalo curto de transparência perto de 70°C, e a fase invertida (gotículas de água em óleo) obtida a 85°C. Três ciclos de resfriamento e aquecimento são então 30 aplicados entre 85°C e 60°C na taxa de 4°C/min, e urna
. diluição rápida em água gelada em uma temperatura perto de " O°C para produzir uma suspensão de nanocápsulas. Para " encapsular agentes ativos no ouvido interno, os agentes são adicionados imediatamente antes da diluição com água 5 gelada. Os agentes também podem ser inseridos nas nanocápsulas lipídicas por incubação por 90 minutos com uma solução aquosa micelar do agente ativo do ouvido interno. A suspensão é então turbílhonada a cada 15 minutos, e depois 10 extinta em um banho gelado por 1 minuto.
Tensoativos adequados são, por exemplo, sais de ácido cólico ou de ácido taurocólico. O ácido taurocólico, o conjugado formado a partir de ácido cólico e taurína, é um tensoativo de ácido sulfônico totalmente metabolizável. Um 15 análogo de ácido taurocólico, ácido tauro-ursodesoxicólico " (TUDCA), é um ácido biliar de ocorrência natural e é urn q '
N conjugado de taurina e ácido ursodesoxicólico (UDCA).
Outros tensoativos aniônicos (por exemplo, sulfato de galactocerebrosídeo), neutros (por exemplo, 20 lactosilceramida) ou zwitteriônicos (por exemplo, esfingomielina, fosfatidil coIina, palmitoil carnitina) de ocorrência natural também poderiam ser usados para a preparação de nanopartículas.
Os fosfolipídeos são escolhidos, por exemplo, de 25 fosfolipídeos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos; Iecitinas (fosfatidilcolina) como, por exemplo, lecitinas purificadas do ovo ou de soja {lecitina EIOO, lecitina E80 e fosfolipons, por exemplo, fosfolipon 90), fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, 30 fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol,
_ dipalmitoilfosfatidilcolina, " dipa1mitoilg1icerofosfatidi1colina,
" dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina e ácido fosfatídico, ou misturas destes, são usados mais
5 partícularmente.
Os ácidos graxos são escolhidos, por exempl-o, de ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido araquídico, ácido behênico, ácido oléico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido
Iinoléico, ácido alfa-linolêico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenõico, âcido crúcico, ácido ãocosahexaenóico, e outros.
Tensoativos adequados podem ser selecionados preferivelmente de excipíentes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos.
Esses excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos.
Modificadores da superfície preferidos incluem tensoativos não iônicos e iônicos.
Dois ou mais modificadores da superfície podem ser usados em combínação.
Exemplos representativos de tensoativos incluem cetil piridínio cloreto, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrana, glicerol, goma acácia, colesterol,
tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcío, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol,
ésteres de sorbitanQ, éteres de polioxietileno alquil, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitarzo; polietileno glicóis, brometo de dodecil trimetil amônio,
polioxietilenoestearatos, dióxido de silício coloidal, . fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcica, hidroxipropil celulose (HPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropi1metilcelu1ose (HPMC), carboximeti1ce1ulose 5 sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropi1metilcelu1ose, celulose não cristaíina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), poIivinilpirrolidona (PVP), polímero de 10 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione e triton), poloxâmeros, poloxaminas, urn fosfolipídeo carregado como, por exemplo, dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfossuccinato (DOSS); Tetronic 1508, 15 dialquilésteres de ácído sódio sulfossuccínico, Duponol P, Tritons X-200, Crodestas F-11O, p-isononilfenoxipoli- (glicidol), Crodestas SL-40, RTM (Croda, Inc..); e SA9OHCO, que é C,8H,,CH,(CON(CH3)-CH2-(CHOH)4(CH,OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-meti1glucamida; n-decil p-d- 20 glicopiranosídeo; n-decil f3-D-maltopiranosídeo; n-dodecil É3-D-g1icopiranosídeo; n-dodecil É3-D-maltosida; heptanoil-N- metilglucarnida; n-heptil-P-D-glicopiranosídeo; n-heptil p- D-tioglicosídeo; n-hexil P-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N- metilglucamida; n-noil É3-D-glicopiranosídeo; octanoiI-N- 25 metilglucamida; n-octil-f-D-glicopiranosídeo; octil p-d- tioglicopiranosídeo; e outros.
A maioria desses tensoativos consiste em exeipientes farmacêuticos conhecidos e são descritos em detal-hes em "Handbook of Pharmaceutical Éxcipients", publicado em 30 conjunto pela "American Pharmaceutical Association" e "The pharmaceutical Society of Great Britain" (The Pharrnaceutical Press, 1986), especificamente incorporado por referência.
O polímero ou copolimero hidrofõbico, insolúvel em 5 água e não dispersível em água, é escolhido entre polímeros biocompatíveis e biodegradáveis, por exemplo, polímeros de ácido lático ou glícólico e copoIímeros destes, ou copolírneros de 6xido de polilático/polietileno (ou polipropileno), preferivelmente com pesos moleculares entre
1.000 e 200.000, polímeros de ácido polihidroxibutírico, polilactonas de ácidos graxos contendo pelo menos 12 átomos de carbono, ou polianidridos.
Em uma modalidade, as nanopartículas são adequadas para uso ccm princípios ativos hidrofóbicos. Os princípios ativos que podern ser usados são escolhidos das classes principais de niedicamentos para uso em medicina humana ou veterinária. Em algumas modalidades, os princípios ativos são escolhidos de princípios para uso na indústria de cosméticos ou de alimentos ou em medicina esportiva ou de agentes diagnósticos. Por exemplo, princípios ativos que são de interesse na indústria farmacêutica são escolhidos, de uma forma não limitante, de agentes antirreumáticos, antiinflamatórios não esteróides (por exemplo, NSAIDS), analgésicos, anti-tussígenos e psicotrópicos, esteróides, barbituratos, antimicrobianos, antialérgicos, antiasmáticos, antiespasmódicos, anti-secretores e cardiovasculares, vasodilatadores cerebrais, agentes protetores cerebrais e hepáticos, agentes terapêuticos do trato gastrointestinal, agentes anticâncer ou antivirais, vitaminas, contraceptivos, vacinas etc.
As nanopartículas são obtidas pela técnica de evaporação de solvente, por uma dispersão ou soIução aquosa " de fosfolipídeos e de um sal de ácido oléico no qual é adicionada urna fase orgânica imiscível que compreende o 5 princípio ativo e o polímero ou copolímero hidrofóbico, não solúvel ern água e não dispersível em água. A rnístura é pré- emulsificada e depois submetida à hornogeneização e evaporação do solvente orgânico para obter uma suspensão aquosa de nanopartículas com tamanho muito pequeno.
Diversos métodos podem ser empregados para fabricar nanopartículas. Esses métodos incluem métodos de vaporízação como, por exemplo, expansão de jato livre, vaporização a laser, erosão ativada, eletro-explosão e depõsito de vapor qjuíuiico; rriêtodos físicos que envolvem atríto mecânico (por exernplo, a tecnologia de "pearlmilling", Elan Nanosystems), co2 supercrítico e depósíto interfacial após deslocamento de soIvente. Em uma modalidade, é usado o método de deslocamento do solvente. O tamanho das nanopartículas produzidas por esse rnétodo é sensível à concentração de polímero no solvente orgânico; à taxa de mistura; e ao tensoativo empregado no processo.
Misturadores de fluxo contínuo podem fornecer a turbulência necessáría para assegurar um tamanho de partícula pequeno.
Foi descrito um tipo de dispositivo de rnistura de fluxo contínuo que pode ser usado para preparar nanopartículas (Hansen e cols. ,J. Phys. Chem. 92, 2.189-96, 1988). Em outras modalidades, disposítivos ultra-sônicos, homogeneizadores de fluxo ou dispositivos de CO2 supercrítico são usados para preparar nanopartículas.
Se a homogeneidade adequada da nanopartícula não ê obtida com a síntese direta, poderá ser usada cromatografia por exclusão de tarnanho para produzir partículas contendo fármaco altamente uniformes que são Ii-vres de outros cornponentes envolvidos em sua fabricação. Técnicas de 5 cmmatografia por exclusão de tamanho (SEC) como, por exemplo, cromatografia por filtração em gel, podem ser usadas para separar fármaco ligado à partícula de fármaco liv"re ou para selecionar uma faixa de tamanho adequada das nanopartículas contendo fármaco. Vários meios de SEC, por exemplo, superdex 200, Superose 6, Sephacril 1000, são disponíveis comercialmente e são facilmente empregados por aqueles habilitados na técnica para o fracionamento baseado no tamanho da mistura. Adicionalmente, as nanopartículas podem ser purificadas por centrifugação, fíltração em membrana e pelo uso de outros dispositivos de peneiramento molecular, géis/materiais entrecruzados e membranas.
Lipossomos ou partículas Iipídicas tarnbém podem ser empregados para encapsular as formulações ou composições de agente auricular. Fosfolípídeos que são gentilmente dispersos ern urn rrieio aquoso formam vesiculas multicarriadas com áreas de meios aquosos capturados que separam as camaãas lipídicas. A sonificação, ou agitação turbulenta, dessas vesículas multicamadas resulta na formação de vesículas de carríada única, comumente denominadas lipossomos, com tamanhos de cerca de 10-1.000 nm. Esses lipossomos possuem muitas vantagens como veículos de fármacos. Eles são biologicamente ínertes, biodegradãveis, atóxicos e não antigênicos. Lipossomos podein ser formados em vários tamanhos e com composíções e propriedades de superfície variáveis. Adicionalmente, eles são capazes de eapturar uma ampla variedade de fármacos de pequena . molécula e Iíberar o fármaco no Iocal do coIapso do . Iipossomo.
Fosfolipídeos adequados para uso nas presentes 5 composições são, por exemplo, fosfatidíl colinas, etalonaminas e serinas, esfingomielinas, cardiolipinas, plasrnalógenos, ácídos fosfatídicos e cerebrosídeos, em particular aqueles que são solúveis junto com piroxicam em soIventes orgânicos atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
10 Fosfolipídeos preferidos são, por exemplo, fosfatidil colina, fosfatídil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidíl inositol, lisofosfatidil colina, fosfatidil glicerol e outros, e misturas destes, especialmente lecitina, por exemplo, lecitina de soja. A quantidade de 15 fosfolipídeo usada na presente formulação pode variar de cerca de 10 a cerca ãe 30%, preferivelinente de cerca de 15 a cerca de 25% e, em particular, é cerca de 20%.
Aditivos lipofílicos são empregados vantajosamente para modificar sel-etivamente as características dos 20 lipossomos. Exemplos desees aditivos incluem, por exemplo, estearilamina, ácido fosfatídico, tocoferol, colesterol, hemissuccinato de colesterol e extratos de lanolina. A quantidade de adítivo lipofílico usado pode variar de 0,5 a 8%, preferivelmente de 1,5 a 4% e, em particular, é cerca 25 de 2%. Geralmente, a proporção da quantidade de aditivo lipofílico para a quantidade de fosfolipídeo varia de cerca de 1:8 a cerca de 1:12 e, em particular, é cerca de 1:10.
Os referidos fosfíolipídeo, aditivo lipofílico e o ingrediente ativo piroxicam são empregados juntos com um 30 sistema solvente orgânico atóxico, farmaceuticamente
. aceitável, que pode dissolver os referidos ingredientes. O referido sistema solvente deve não apenas dissolver o " ingrediente farmacêutíco ativo completarnente, rnas também tem que permitír a formulação de lipossomos de bicarnada 5 única estáveis. O · sistema solvente compreende dimetilisosorbida e tetraglicol (glicofurol, tetrahidrofurfuril álcool, éter de poIietileno glicol) em uma quantidade de cerca de 8 a cerca de 30%. No referido sistema soIvente, a proporção da quantidade de dimetilisosorbida para a quantidade de tetraglicol pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, em particular de cerca de 1:1 a cerca de 1:2,5 e, preferivelmente, é cerca de 1:2. Dessa forma, a quantidade de tetraglicol na composição final pode variar de 5 a 20%, em particular de 5 a 15% e, preferivelmente, é de aproximadamente 10%. Assim, a quantidade de dimetilisosorbida na composição final pode varíar de 3 a 10%, em particular de 3 a 7% e, preferivelmente, é de aproximadamente 5%.
O termo "cornponente orgânico", como aqui usado, refere-se às misturas que compreendem os referidos fosfolipídeos, aditivos lipofílicos e soIventes orgânícos.
O íngrediente farmacêutico ativo é dissolvído no cornponente orgânico. É vantajoso utilizar formas micronizadas do ingrediente ativo para facilitar sua dissolução. A quantidade de ingrediente ativo na formulação final varia de 0,1 a 5,0%. Além disso, outros ingredientes como, por exempl-o, antioxidantes, são adícionados ao componente orgânico. Exemplos incluem tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ascorbil palmitato, ascorbil oIeato e semelhantes.
O cornponente aquoso da presente formulação compreende principalmente água e muitas contêm vários aditivos como, por exemplo, eletrólitos, sístemas-tampão, conservantes e outros. Eletrólitos adequados incluem sais de metal, em 5 particular sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso como, por exemplo, cloretos de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, preferivelmente cloreto de sõdio. A concentração dos eletrólitos pode variar amplamente, e depende da natureza e da concentração de cada um dos ingredientes na formulação final e deve ser suficiente para estabilizar as membranas Iipossômicas. Na presente composição, a quantidade de cloreto de sódio pode variar de 0,05 a 0,2%. Sistemas-tampão compreendem misturas de quantidades adequadas de um ácido como, por exemplo, ácido fosfórico, succínico ou preferivelmente cítrico, e uma base, em particular, hidróxido de sódio. Os referidos sistemas-tampão devem manter o pH da formulação em uma faixa de 3 a 9, alternativamente dentro de uma faixa de 6 a 8, ou entre a faixa de 5 a 7. Conservantes que podern ser empregados na presente composição para evitar a degradação por microorganismos podem compreender ácído benzóíco, metilparabeno e propilparabeno.
Formulações lipossômicas são opcionalmente preparadas poln (a) aquecimento do fosfolipídeo e do sistema solvente orgânico até cerca de 60-80°C em um vaso, dissolução do íngrediente ativo, e depois adição de quaisquer agentes de formulação adicionais, e agítação da mistura até que seja obtida a dissolução completa; (b) aquecimento da solução aquosa até 90-95°C em um segundo vaso e dissolução dos conservantes, resfriamento da místu:ra e depois adição do restante dos agentes de formulação auxiliares e o restante da água, e agitação da mistura até que seja obtida a . cíissolução completa; preparando-se, dessa forma, o componente aquoso; (C) transferência da fase orgânica 5 díretamente no componente aquoso, durante homogeneização da combinação com um aparelho de mistura de alto desempenho, em particular um misturador de alto cisalhamento; e (d) adição de urn espessante à mistura resultante durante homogeneização adicíonal. Preferivelmente, o componente 10 aquoso é colocado ern um vaso adequado que pode ser equipado com um homogeneizador, e a homogeneização é efetuada por criação de uma grande turbulência durante a injeção do componente orgânico. Qualquer meio de mistura ou homogeneizador que exerça forças de aitcj cisalhamento sobre 15 a mistura é empregado. Geralmente, é empregado um misturador capaz de velocidades de cerca de 1.500 a 20.000 rpm, em particular de cerca de 3.000 a cerca de 6.000 rpm.
Agentes espessantes adequados para uso na etapa do processo (d) são, por exemplo, goma xanta.na, hidroxipropilcelulose, 20 hidroxipropilmetilcelulose ou misturas destes, derivados de celulose sendo preferidos. A quantidade de agente espessante depende da natureza e da concentração dos outros ingredientes e, em geral, varia de cerca de 0,5 a 1,5% e, em particular, ê de aproximadamente 1,5%. A fim de evitar a 25 degradação dos materíais usados durante a preparação da formulação lipossômica, é vantajoso depurar todas as soIuções com um gás inerte como, por exemplo, nitrogênio ou argônio, e realizar todas as etapas sob uma atmosfera ínerte. Lipossomos preparados pelo método descrito acíma 30 normalmente contêm a maior parte do íngrediente atívo
, ligada na bicamada lipídica e a separação dos lipossomos do material não encapsulado não é necessária.
Formu1açõe8 Iipídícas otologicmente aceítãveis Em algumas modalídades, a formulação de Iiberação de 5 fárma.co é uma formulação a base de lipídeos. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos é uma emulsão lipídica (por exemplo, microemulsões e emulsões óIeo-em-água), uma vesícula Iipídica (por exernplo, lipossomos, liossomos, micelas e transferossomos) ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, a formulação de Iiberação de fármaco a base de lipídeos é uma vesícula lipídica, em que a vesícula Iipídica é utn Iipossomo. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fárinaco a base de lipídeos ê uma formulação a base de fosfolipídeos. Em algumas modalidades, a formulação de Iiberação de fármaco a base de lipídeos é uma formulação a base de fosfoíipídeos, erri que o fosfolipídeo natural ou sintético é fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidil inositol, fosfatidilglicerol, ácido Eosfatídico, lisofosfolípídeos, fosfolipídeo de ovos ou soja, ou uma combinação destes. O fosfolipídeo ê opcionalmente salgado ou sem sal, hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, natural, sintético ou serni-sintético. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos é uma formulação a base de fosfolipídeos (por exemplo, fosfolipídeos hidrogenados ou não hidrogenados, Iecitinas, fosfatidil colinas (C8-C18), fosfatidiletanolaminas (C8-C18), fosfatidilgliceróis (C8- C18)), em que o fosfolipídeo é fosfolipon 90H (1,2-día-cil- SN-glicero-3-£osfatidil coIina), fosfolipídeos do ovo P123,
, Lipóide E80; Fosfolípon 80H®, 8OG®, 90H® e 100H®, ou ccmbinações destes.
Eín algumas modalidades, a formulação de Iiberação de fármaco a base de Iipídeos compreende um conservante 5 hidrossoíúvel (ou seja, um componente que evita substancialmente o crescimento e multiplicação de micróbios). Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos compreende um conservante hidrossolúvel, em que o conservante é um sal de benzetônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), ácido benzóico e/ou a sal de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzalcônio). Corrio aqui usado, o termo "hidrossolúvel" significa que c) componente possui uma soIubílídade em ãgua de cerca de 100 µg/m1 (0,01%) a cerca de 0,01 µg/m1 (0,1%).
Ern algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos compreende um antioxidante lipossolúvel. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de Eármaco a base de lípídeos compreende vitamina E.
Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos compreende menos que cerca de 2% p/p, menos que cerca de 1,5°,, menos que cerca de 1,0°:, menos que cerca de 0,5%, ou menos que cerca de 0,25% de um agente intensificador da viscosidade.
Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fârmaco a base de lipídeos possui uma viscosidade de pelo menos cerca de 10.000 centipoise, pelo menos cerca de
20.000 centipoise, pelo menos cerca ãe 30.000 centipoise, pelo menos cerca de 40.000 centipoise, pelo menos cerca de
50.000 centipoise, pelo rnenos cerca de 60,000 centipoise,
. ou pelo menos cerca de 70.000 centipoise, todas a 58°C, sem a presença de qualquer metílcelulose ou outros agentes " intensificadores da viscosidade. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos 5 compreende ãlcool oleílico para aumentar a penetração transmembrana.
Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fármaco a base de lipídeos compreende um intensificador de penetração (por exemplo, um álcool de baixo peso molecular (por exemplo, etanol, álcool oIeílíco), alquil metanol.
sulfõxidos, N-metil-2-pirro1idona, aminas graxas (por exemplo, oleilamina), ácidos graxos (por exemplo, ácido oIéico, ácido palmitoléico, ácido Iinoléíco, miristato ácido), ácido glucônico (o ácido hexônico derívado de glicose por oxidação do grupo aldeído erri C-I ern um grupo carboxil) e seus derivados, por exemplo, gliconolactona (especialrnente, glicono-D-lactona, um agente quelante produzido pela oxidação de glicose), azona e propileno glicol, isoladamente ou em combinação). Em algumas modalidades, a forrnu1ação de liberação de Eármaco a base de lipídeos compreende um intensificador de penetração, em que o intensificador de penetração é propileno glicol, isoladamente ou ein urna proporção de até 1:1 com outro intensificador, couío ácido oIéico ou etanol. Em algumas modalidades, a formulação de liberação de fãrmaco a base de lipídeos compreende um intensificador de penetração, em que o intensificador de penetração é gliconolactona (por exemplo, glicono-D-Iactona), isoladamente ou erri uma proporção de até 1:1 com Qutro intensíficador, como propíleno glicol,
Em algumas modalidades, a formulação de liberação de . fãrmaco a base de Iipídeos compreende cerca de 25": v/V ou . menos de qualquer um ou mais intensificadores químicos de penetração, mais preferivelmente de cerca de 2% a 15% v/v, 5 embora a formulação exata irá variar, dependendo da presença e de quantidades de excipientes, conservantes, água, rnoduladores do pH, e outros aqui incluídos.
Em algumas modalidades, os lipossomos preparados carregados com os moduladores da pressão auricul-ar aqui 10 apresentados são gentilmente com agentes de aumento da viscosidade, adesivos mucosos ou intensificadores da absorção e de penetração. Por exemplo, moduladores da pressão auricular carregados em lipossomos são misturados com urna composição de glicerofosfato de quitosana, 15 permitindo a gelificação no local da composição em temperaturas corporais internas de aproximadamente 37°C. O tamanho dos liposscmos ê opcionalmente aumentado ou díminuído para modular a cinética de liberação das partículas de liberação controlada. Em aspectos adicionais, 20 a cinética de Iiberação é alterada por mudança da cornposíção li-pídica dos Iipossomos, CCJúlO descrito acima.
As formulações aqui descritas são administradas em qualquer forma adequada. Como exemplos não limitantes, as Eormulações são adminístradas como gotas auriculares, como 25 injeções intratimpânicas, como espumas ou como tinturas auriculares. As formulações são administradas por meio de uma cânula e/ou injeção, por meiQ de um dispensador de gotas, como um spray no canal auditivo, ou como uma tintura por rneio de um cotonete de ailgodão.
30 Cinétiea de liberação controlada o objetivo de todas as técnicas de liberação de fármaco é liberar a quantidade de fármaco adequada no Iocal de ação no rnomento certo para obter urn benefícío terapêutico. Em geral, as formulações de liberação 5 controlada de fármacos transmitem controle sobre a liberação de fármaco com relação ao local da liberação e o momento da liberação dentro do corpo. Como aqui discutido, Iiberação controlada refere-se a qualquer liberação diferente da liberação unicamente imediata. Em alguns casos, a liberação controlada é liberação retardada, liberação estendida, liberação sustentada e/ou Iiberação pulsãtíl (por exemplo, uma combinação de liberação estendída e liberação imedíata) ou uma combinação destas.
Muitas vantagens são oferecidas pela liberação controlada.
Primeiro, a Iiberação controlada de um agente farmacêutico permite uma dosagem menos frequente e, dessa forma, minimiza o tratamento repetido. Segundo, o tratamento por liberação controlada resulta em uma utilização do fármaco mais eficiente e menos do composto permanece como resíduo.
Terceiro, a liberação controlada defere a possibílidade de liberação localizada de fármaco por colocação de um dispositivo ou formulação de liberação no local da dQença.
Além disso, a liberação controlada defere a oportunidade para administrar e liberar dois ou mais fármacos diferentes, cada um tendo um perfil de liberação exclusívo, ou liberar q mesmo fármaco em taxas diferentes ou por durações diferentes, por [neio de uma única unidade de dosagem.
Em uma modalidade específica, as formulações aqui descritas fornecem uma quantidade terapeuticamente efieaz
. de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo no local da doença, sem exposição sistêmíca. Em uma modalidade adicional, as formulações aqui descritas fornecem uma in quantidade terapeuticamente efícaz de pelo menos um 5 ingrediente faruiacêutico ativo no local da doença, sem exposição sistêmi-ca detectável.
As forrnulações são projetadas para fornecer liberação de fármaco ao longo de um período de tempo desejado, que incluem períodos de até várias semanas. Dessa forma, o paciente não precisarã repetir a administração do fármaco ou, pelo menos, será necessária uma administração rnenos frequente do Eáruiaco.
Os fármacos liberados ao ouvido interno comumente têm sido administrados sistemicamente por via oral ou por via intravenosa ou intramuscular. No entanto, a administração sistêmica para patologias locais no ouvido ínterno aumenta a probabilidade de toxicidades e efeitos colaterais sistêmicos, e cria uma distribuição não produtiva do fármaco, em que níveis elevados de fármaco são encontrados no soro e níveis baixos correspondentes são encontrados no ouvído ínterno.
Em uma modalidade, as Eormulações aqui reveladas adicionalrnente fornecem a liberação irnediata de um agente auricular pela formulação, ou ern atê 1 minuto, ou em até 5 rninutos, ou em até 10 minutos, ou em até 15 minutos, ou em até 30 minutos, ou em até 60 mínutos ou em até 90 rninutos.
Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente auricular é Iíberada pela formulação imedíatarnente, ou em atê 1- mínuto, ou erri até 5 minutos, ou em até 10 minutos, oú em até 15 minutos, ou em até 30 minutos, ou em até 60 minutos ou em até 90 minutos.
Em certas modalidades, a formulação compreende uma formulação em gel otologicamente aceitável que fornece liberação irnediata de pelo menos um agente auricular.
5 Modalidades adicionais da formulação tambérn podem incluir um agente que aurnenta a viscosidade das formulações aqui incluídas.
Uma opção de Iiberação imediata ou rápida inclui o uso de diferentes polímeros de aumento da viscosidade, géis e nancjesferas multicomponentes (ou esfera" submícron). Além disso, as microesferas são opcionalmente revestidas com um componente de liberação imediata e um componente de liberação contrólada.
Em certas modalidades, a formulação compreende uma formulação em gel que fornece liberação imediata de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo. Modalidades adicionais da formulação também podem incluir um espessante que espessa as formulações aqui incluídas. Em outras modalidades, o espessante compreende uma formulação lipossômica que fornece liberação imediata de pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo. Em algumas outras modalidades, a formulação compreende uma formulação contendo ciclodextrina que fornece liberação imediata de pelo rnenos um ingrediente farmacêutieo ativo. Em modalidades adicionais, a formulação compreende uma formulação de mícroesferas que fornece liberação imediata de pelo rnenos um ingrediente farmacêutico ativo. Em modalidades adicionais, a formulação compreende uma formulação de nanopartículas que fornece liberação imediata de pelo menos um ingrediente farmacêutico atívo.
Em outras modalidades cjü em modalidades adicionais, a - «. formulação fornece uma formulação de liberação controlada de pelo menos um agente auricular. Em certas modalidades, a difusão de pelo menos um agente auricular pela forrnulação 5 ocorre por um período de tempo que excede 5 minutos, ou 15 minutos, ou 30 minutos, ou 1 hora, ou 4 horas, ou 6 horas, ou 12 horas, ou 18 horas, ou 1 dia, "ou 2 dias, ou 3 dias, ou 4 dias, ou 5 dias, ou 6 dias, ou 7 dias, ou 10 dias, ou 12 dias, ou 14 dias, ou 18 dias, ou 21 dias, ou 25 dias, ou 10 30 dias, ou 45 dias, ou 2 meses ou 3 meses ou 4 meses ou 5 meses ou 6 meses ou 9 meses ou 1 ano. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente auricular é liberada pela forrnulação por um período de tempo que excede 5 minutos, ou 15 minutos, ou 30 lS minutos, ou 1 hora, ou 4 horas, ou 6 horas, ou 12 horas, ou 18 horas, ou 1 dia, ou 2 dias, ou 3 dias, ou 4 dias, cju 5 dias, ou 6 dias, ou 7 dias, ou 10 dias, ou 12 dias, ou 14 dias, ou 18 dias, ou 21 dias, ou 25 dias, ou 30 dias, ou 45 días, ou 2 meses ou 3 rneses ou 4 meses ou 5 meses ou 6 20 rneses cju 9 meses ou 1 ano.
Em outras modalidades, a formulação fornece tanto uma formulação de Iiberação imediata quanto uma formulação de liberação estendida de um agente auricular. Ainda em outras modalidades, a formulação contém uma proporção de 0,25:1, 25 ou uma proporção de 0,5:1, ou uma proporção de 1:1, ou uma proporção de 1:2, ou uma proporção de 1:3, ou uma proporção de 1:4, ou uma proporção de 1:5, ou uma proporção de 1:7, ou uma proporção de 1:10, ou uma proporção de 1:15, ou uma proporção de 1:20 de formulações de liberação imediata e de 30 liberação estendida. Em uma modalidade adicional, a
_ formulação fornece a liberação imediata de um primeíro agente auricular e a liberação estendida de um segundo agente auricular ou outro agente terapêutico. Ainda em outras modalidades, a Eormulação fornece uma formulação de 5 liberação imediata e de liberação estendida de pelo menos um agente auricular, e pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a formulação fornece uma proporção de 0,25:1, ou uma proporção de 0,5:1, ou uma proporção de 1:1, ou uma proporção de 1:2, ou uma proporção de 1:3, ou uma :iO proporção de 1:4, ou uma proporção de 1:5, ou uma proporção de 1:7, ou uma proporção de 1:10, ou uma proporção de 1:15, ou uma proporção de 1:20 de formulações de Iiberação imediata e de liberação estendida de um primeiro agente auricular e de um segundo agente terapêutico, respectivamente.
Em uma modalidade específica, a Eormulação fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo uíenos um agente auricular no local da doença praticamente sem exposição sistêmica. Em uína modalidade adicional, a formulação ?'Q' fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente aurícular no Iocal da doença praticamente sem exposição sistêmica detectável. Em outras modalidades, a formulação fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico auricular no local da doença com pouca ou nenhuma exposição sistêmica detectável.
Em alguns casos, mediante administração (por exemplo, injeção intratimpânica) de uma formulação auricula-r convencional (por exemplo, DSP em um tampão), a concentração de um fármaco na perilinfa de um indivíduo irá se elevar acentuadamente (C,,= em torno de 1-2 horas) e
. depois cairá (Figura 1) até abaixo da C,,j,,. Em alguns casos, a administração de uma formulação auricular aqui descríta reduz a proporção de Cm,x para Cmin e fornece uma Área sob a Curva (AUC) maior com uín perfil PK prolongado com base na 5 Cmin (Figura 1). Em certos casos, as formulações de liberação controlada aqui descritas retardam o ternpo atê Cmax. Em certos casos, a Iiberação controlada estável de um fármaco prolonga o terno em que a concentração do fármaco permanecerá acima da concentração terapêutica mínima (ou i-o seja, C,,,jj. Em alguns casos, a liberação controlada de um agente auricular fornecida pelas formulações aqui descritas perrnite a liberação de um agente auricular em concentrações acima da Cmin por urn período de pelo menos 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 3 semanas ou 1 mês.
Em algurnas modalidades, as composições auriculares aqui descritas prolongam o tempo de residência de um fármaco no ouvído interno. Em certos casos, após exposíção ao fármaco (por exemplo, concentração na perilinfa) de um fármaco alcançar um estado estável, a concentração do fármaco na perilinfa permanece na dose terapêutica, ou perto dela, por um período de tempo estendido (por exemplo, um dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias ou 1 seuiana). Em algumas rnodalidades, as formulações auriculares aqui descritas aumentam a biodisponibilidade e/ou os níveis estáveis de um fármaco em estruturas auriculares (por exemplo, no ou'vido interno e/ou na endolinfa e/ou na perilínfa).
Eul alguns casos, rnediante adtninistração de uma formulação auricular de liberação controlada aqui descrita (por exemplo, uma formulação que compreende um agente antiinflamatório (por exemplo, urn agente antí-TNF)), as
, concentrações do fármaco em relação às constantes de ligação de um ou mais receptores (por exemplo, receptores de corticóide, receptores de NMDA, receptores de glutamato ou semelhantes, ou qualquer combinação destes) são 5 relevantes na determinação de urri perfil PK biologicamente significativo ou da concentração mínima de um agente ativo necessária para obter um efeito terapêutico. Em alguns casos, mediante administração de uma formulação auricular de liberação controlada aqui descrita, as concentrações de fárrnaco em relação às constantes de ligação de dois receptores como, apenas como exemplo, receptor de mineralocortícóíde (MR) e receptor de glicocorticóide (OR), são relevantes na determinação da Cmin ou do perfil PK biologicamente inais significativo. Em alguns casos, por exemplo, um fármaco satura um primeiro receptor (por exemplo, GR) primeiro, e depoís satura um segundo receptor (por exemplo, MR), e há um benefício terapêutico até mesmo quando o primeiro receptor está saturado e o segundo receptor ainda não está saturado. Em alguns casos, a concentração de fármaco para saturação do segundo receptor é aproximadamente igual à Cmin. Em alguns desses casos, por exemplo, uma dose seguinte ê administrada quando a concentração de fármaco cai abaixo dos níveis de saturação do segundo receptor e/ou da C,nin (Figura I).
A combinação de composições ou formulações auriculares de imediata liberação, liberação retardada e/ou liberação estendida é feita com outros agentes farmacêuticos, betn como com excipientes, diluentes, estabilízantes, agentes de tonicidade e outros componentes aqui revelados. Dessa forma, dependendo do agente auricular usado, da espessura ou viscosidade desejada, ou do modo de liberação escolhído, aspectos alternativos das modalidades aqui reveladas são combinados conseqüentemente com as modalidades de ímediata liberação, liberação retardada e/ou liberação estendida.
5 Em certas modalídades, a Earmacocinética das formulações auriculares aqui descritas é determinada por injeção da formulação na membrana da janela redonda, ou perto dela, em um animal de teste (que incluem, apenas como exemplo, uui porquinho-da-índía ou uma chinchila). Ern um período de tempo determinado (por exemplo, 6 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, S dias, 6 dias e 7 dias para teste da farmacocinética de uma formulação ao longo de um período de 1 seutana), o anímal de teste é sacrificado e o ouvido interno removido e testado quanto à presença do agente auricular. Se necessário, o nível de agente auricular ê Inedido em outros órgãos. Além disso, o nível- sistêmico do agente auricular é medído por retirada de uma amostra de sangue do animal de teste a fím de determinar se a formulação impede a audição, e a audição do animal de teste ê opcionalrnente testada.
Alternativamente, um ouvido interno é fornecído (removido de um animal de teste) e a migração do agente auricular é medida. Ainda em outra alternativa, é fornecído um modelo in vitro de uma membrana da janela redonda, e a migração do agente auricular é medida.
Modos de administração auriculares São aqui fornecidos inodos de tratamento para composições auriculares que melhoram ou atenuam distúrbios auriculares aqui descritos. Fármacos Iiberados ao ouvido interno foram administrados sistemicamente por via oral,
. intravenosa ou intramuscular. No entanto, a admínistração sistêmíca para patologias Iocais ao ouvido interno aumenta a probabilidade de toxicidades e efeitos colaterais adversos sistêmicos, e cria uma distribuição não produtiva 5 do fãrmaco ern que níveis elevados de fãrmaco são encontrados no soro e níveis baixos correspondentes são encontrados no ouvido interno.
São aqui fornecidos métodos que compreendem a administração das referidas composições auriculares na membrana da janela redonda, ou perto dela, por meio de injeção intratimpânica. Em algumas rnodalidades, uma composição aqui revelada é administrada na janela redonãa, ou perto dela, ou nas fenestras da crista cocIear por meio de uma entrada por unia incisão pós-auricular e manipulação cirúrgica na área da janela redonda ou das fenestras da crista cocIear, ou perto delas. Alternativamente, uina composição aqui revelada é aplicada por meio de uma seringa e agulha, em que a agulha é inserida atravês da mernbrana timpânica e guiada até a área da janela redonda ou das fenestras da crista cocIear. Em algurnas modalidades, uma composição aqui revelada é então depositada na janela redonda ou nas fenestras da crista coclear, ou perto delas, para tratamento localizado. Em outras modalidades, uma composição aqui revelada é aplicada por rrieio de um microcateter implantado no paciente e, em modalidades adicionais, uma composição aqui revelada é administrada por meio de um dispositivo de bombeamento na membrana da janela redonda, ou perto dela, Ainda em modalidades, uma composição aqui revelada é aplicada na membrana da janela redonda ou perto dela via um díspositivo de microinjeção.
Ainda em outras modalidades, uma composíção aqui revelada é aplicada na cavidade timpânica. Em algumas modalidades adicionais, uma composição aqui revelada é aplicada na rnembrana timpânica. Ainda em outras modalidades, uma 5 composição aqui revelada é aplicada no canal auditivo ou perto dele. As formulações aqui descritas, e os modos de administração destas, também são aplicáveís aos métodos de instilação ou perfusão direta dos compartímentos do ouvido interno. Dessa forma, as formulações aqui descritas são úteis em procedimentos cirúrgicos que incluem, como exemplos não Iimitantes, cocleostomia, labiríntotomia, mastoidectomia, estapedectornia, saculotomía endolinfática ou semelhantes.
Injeções intratimpânicas Em algumas modalidades, um microscópio cirúrgieo ê usado para visualizar a membrana timpânica. Em algumas modalidades, a membrana timpâníca é anestesiada por qualquer método adequado (por exemplo, uso de fenol, lidocaína, xilocaína). Em algumas modalidades, os quadrantes anteríor-superíor e posterior-inferior da membrana timpânica são anestesiados.
Em algumas modalidades, é feita uma punção na rnembrana timpânica para retirar quaisquer gases atrás da mernbrana timpânica. Erri algumas modalidades, é feita uma punção no quadrante anterior-superior da membrana timânica para retirar quaisquer gases atrás da membrana timpâníca. Em algumas mMalidades, a punção ê feita corn uma agulha (por exemplo, uma agulha de calibre 25). Em algumas modalidades, a punção é feita com um laser (por exemplo, a Iaser de COú. Em uma modalidade, o sistema de liberação é um
_ aparelho de seringa e agulha que é capaz de perfurar a . membrana timpânica e acessar diretamente a membrana da janela redonda ou as fenestras da crista coclear do ouvido interno.
5 Em uma mocíalidade, a agulha é uma agulha hipodérmica usada para liberação instantânea da formulação erri gel. A agulha hípodêrmica é uma agulha de uso único ou uma agulha descartável. Ern algumas niodalidades, uma seringa é usada para liberação das cornposições em gel farmaceutieamente aceitáveis contendo agente auricular aqui reveladas, em que a seringa possui uma adaptação press-fit (Luer) ou twíst-on (Luer-lock). Em uma modalidade, a seringa é uma seringa hipodérmíca. Em outra modalidade, a seringa é feita de plástico ou vidro. Ainda em outra modalidade, a seringa hipodérmica ê uma seringa de uso úníco. Em urna modalidade adicional, a seringa de vidro é capaz de ser esterilizada.
Ainda em outra modalidade, a esterilização ocorre por meio de uma autoclave. Eui outra modalídade, a seringa compreende um corpo de seringa cilíndrico, em que a formulação em gel é armazenada antes do uso. Errí outras modalidades, a seringa compreende um corpo de seringa cilíndrico, em que as composíções auricuj-ares em gel farmaceuticarnente aceitáveis aqui reveladas são armazenadas antes do uso, o que permite convenientemente a mistura com um tampão farmaceuticamente aceitável adequado. Em outras modalidades, a seringa pode conter outros excipientes, estabilizantes, agentes de suspensão, diluentes, ou uma cornbinação destes, para estabilizar ou de algum outro modo armazenar estavelmente o agente auricular ou outros compostos farmacêuticos nela contidos.
Em algumas modalídades, a seringa compreende um corpo de seringa cilíndrico, em que o corpo é compartimentalizado, em que cada compartirnento é capaz de armazenar pelo menos um componente da formulação auricular 5 eni gel oticamente aceítável. Em uma modalidade adicional, a seringa que possui um corpo compartimentalizado permíte a mistura dos componentes antes da ínjeção no ouvido médío ou no ouvido interno. Em outras modalidades, o sistema de liberação compreende múltiplas seringas, cada seringa das múltiplas seringas contém pelo menos um componente da formulação em gel, de tal forma que cada componente seja pré-uíisturado antes da injeção, seja misturado apõs a injeção. Em uma modalidade, as seringas aqui reveladas compreendem pelo menos um reservatório, em que pelo menos um reservatõrio compreende um agente, ou um tampão farmaceuticamente aceitável, ou um agente intensificador da viscosidade como, por exemplo, um agente de gelificação ou uma ccmbinação destes. Opcionalmente são empregados dispositivos de ínjeção disponíveís comercialmente em sua forma mais simples como seringas plãsticas prontas para uso com um tambor de seringa, uma montagem de agulha coin urna agulha, êmbolo com um bastão do êmbolo e uma aba de manuseio, para realizar urna injeção intratimpânica.
Em algumas modalidades, uma agulha punciona o quadrante posterior-inferior da membrana timpânica. Em algumas modalidades, a agulha é maior do que uma agulha de calibre 18. Em outra modalídade, o calibre da agulha é de 18 a 30. Em uma modalidade adicional, a agulha é uma agulha de calibre 25. Dependendo da espessura ou viscosidade de uma composição aqui revelada, o nível do calibre da seringa
. ou da agulha hípodérmíca são variados de acordo. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas são líquidas e e podem ser administradas por meio de agulhas ou cânulas de calibre fino (por exemplo, agulha de calibre 22, agulha de 5 calibre 25, ou cânula), minimizando os danos à menibrana timpânica corn a administração Em algumas rnodalidades, as formulações aqui descritas se gelificarn com o contato com superfícies otolõgicas e/ou na temperatura corporal; não há necessidade de que os pacientes se deitern de lado enquanto o agente auricular faz efeito. As formulações aquí descritas são administradas com um desconforto mínimo ao paciente.
Em algumas modalidades, um otoendoscópio (por exemplo, com cerca de 1,7 mm de diâmetro) é usado para visualizar a mernbrana da janela redonda. Em algumas modalidades, quaisquer obstruções à membrana da janela redonda (por exemplo, uma falsa membrana da janela redonda, um plugue grande, tecido fibroso) são removidas.
Erri algumas modalidades, uma composição aqui revelada é injetada na membrana da janela redonda. Em algumas modalidades, 0,4 a 0,5 cc de uma composíção aqui revelada é injetado na membrana da janela redonda.
Em algurnas modalidades, a punção de membrana timpânica é deixada para cicatrizar espontaneamente. Em algumas modalidades, é feita uma miringoplastia com emplastro de papel por um médico habilitado. Em algumas modalidades, é feita uma timpanoplastia pór urn médico habilitado. Em algumas modalidades, um i-ndivíduo é advertido para evitar água. Em algumas modalidades, uma bola de algodão ensopada com geléia de vaselina é utilizada como uma barreira para
- água e outros agentes ambientais. Outrm vias de liberação Em algumas modalidades, uma composição aqui revelada ê administrada ao ouvido interno. Erri algumas modalidades, uma 5 composição aqui revel-ada é administrada ao ouvido interno através de uma incisão na platina do estribo. Em algumas modalidades, uma composição aqui revelada é administrada à cóclea por meio de uma cocIeostomia. Em algumas modalidades, uma composição aqui revelada é admínistrada ao 1Q aparelho vestibular (por exemplo, canais semicirculares ou vestíbulo).
Em al-gumas modalidades, uma composição aqui revelada é aplicada por meio de seringa e agulha. Em outras modalidades, uma composição aqui revelada ê aplicada pode meio de microcateteres implantados no paciente. Em algumas modal-idades, uma composição aqui revelada é administrada por meio de um díspositivo de bombeamento. Ainda em modalidades adicionais, uma composição aqui revelada é aplicada por meio de um dispositivo de microinjeção. Em 2'0 algumas modalidades, uma composição aqui revelada é adminístrada por meio de urna prótese, um iruplante cocIear, uma bomba de infusão constante, ou de um pavio.
Em algumas modalídades, o dispositivo de liberação ê um aparelho projetaào para admínistração de agentes terapêutícos ao ouvido médio e/ou interno. Apenas como exemplm GYRUS Medical GmbH oferece microotoscópios para visualização e liberação de fármaco ao nicho da janela redonda; Arenberg descreveu um dispositivo de tratamento médico para liberar fluidos às estruturas do ouvido ínterno nas Patentes U.S. Nos. 5.421.818, 5.474.529 e 5.476.446,
cada uma aqui incorporada por referência quanto às suas revelações. O Pedido de Patente U.S. No. 08/874.208, que ê aqui incorporado por referência quanto à sua revelação, descreve um método cirúrgico para a implantação de um 5 conãuto de transferência de fluido para liberar agentes terapêuticos ao ouvido interno. A Publicação dci Pedido de Patente U.S. 2007/0167918, que é aqui incorporada por referência quanto à sua revelação, ainda descreve um aspirador otológico e dispensador de medicação combinados para coleta de amostra de fl-uido intratimpânico e aplicação de medicamentos.
Dosagem As composições que contêm os compostos aqui descritos são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. EXn aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença, condição ou distúrbio, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença, distúrbio ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da severidade e da evolução da doença, distúrbio ou condição, de terapia prévia, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, e da avaliação do mêdico assistente.
A quantidade de certo agente corresponderá a uma quantidade desse tipo irá variar, dependendo de fatores como, por exemplo, q composto em particular, da condição da doença e sua severidade, mas, no entanto, pode ser rotineiramente determinada de uma forma conhecida na técnica de acordo com as circunstâncias específícas do .30 caso, que incluem, por exemplo, o agente específico
- adrninistrado, a via de administração, a condição tratada e o indivíduo ou hospedeiro tratado. Ern geral, no entanto, as doses empregadas para o tratamento de um humano adulto tipicamente estarão na faixa de 0,02-50 mg por 5 administração, preferivelmente 1-15 mg por administração. A dose desejada por convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um período de tempo curto) ou erri intervalos apropriados.
Freqüência de administração Quando a condição do pacíente não melhora, mediante avaliação do médico, a administração dos compostos é feita cronicamente, ou seja, por um período de tempo prolongado, que inclui por toda a vida do paciente, a fim de melhorar ou de algum outro rnodo controlar ou lirnitar os sintcmas da doença ou condição do paciente.
Quando o estado do paciente melhora, mediante avaliação do médico, a administração dos compostos é feita continuamente; alternativamente, a dose de fármaco administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por certo período de tempo (ou se j a , "férias" do f ármaco) . A duração das " férias" do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas corno exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 días, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 días, 350 dias e 365 dias. A redução da dose durante as "férias" do fármaco é de 10%- 100%, incluindo, apenas como exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%,
. 90%, 95% e 100%. Após ter ocorrido a melhora das condíções do paciente, uma dose de manutenção é administrada, se necessário.
Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de 5 administração, ou ambos, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que seja mantida a melhora da doença, distúrbío ou condição. Os pacientes podem, no entarito, necessitar de tratamento intermitente on de longo prazo caso surja qualquer recorrência dos sintornas.
Em algumas modalídades, a administração inicial é de uma fQrmulação específica, e a administração subseqüente ê de uma formulação ou ingrediente farmacêutico ativo diferente.
Kit8 e outros artigos manufaturados A revelação também fornece kits para prevenção, tratamento ou rnelhora dcis sintomas de uma doença ou distúrbio em um mamífero. Esses kits geralmente compreenderão um ou mais das composições em gel farrnaceuticamente aceitáveis aqui reveladas, e instruções para utilização do kit. A revelação tambêm contempla o uso de uma ou mais das formulações, na fabricação de medicamentos para o tratamento, diminuição, redução ou melhora dos sintomas de uma doença, disfunção ou distúrbio em um rnamífero como, por exernplo, um ser humano, que possui, é suspeito de ter, ou em risco para o desenvolvimento de um distúrbio do ouvido interno.
Em algumas modalidades, um kit aqui revelado compreende uma agulha que pode penetrar a meníbrana timpânica e/ou a janela redonda. Em algumas modalidades, um kit aqui revelado ainda compreende um hidrogel com um
, intensificador de penetração (por exemplo, um alqui1- g1icosídeo e/ou um éster alquílico sacarídeo).
Em algumas modalidades, os kits incj-uem um veículo, embalagem, ou recipiente que é compartimentado para receber 5 uin ou ínais recipientes como frascos, tubos, e outros, cada um dos recipientes incluern um dos elementos separacíos para serem usados em um método aqui descrito. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, e tubos de teste. Em outras modalidades, os recipientes são formados de vários materiais como vidro ou pIástico.
Os artigos manufaturados aqui fornecidos contêm materiais de ernbalagern. Os materiais de euibalagem são usados na embalagem de produtos farmacêuticos aqui apresentados. veja, por exemplo, Patente U.S. No 5.323.907,
5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de um material de embalagem farmacêutica incluem, mas não são limitados a, blister pacotes, garrafas, tubos, inalantes, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer, e material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de adminístração e tratamento desejados.
Uma ampla escala de formulações dos compostos e composições aqui fornecidos é conteutplada assirn como vãríos tratamentos para qualquer doença, distúrbio, ou condição que se beneficiaria de administração de liberação estendida de um agente terapêutico ao ouvido interno.
Em algumas modalidades, um kít incluirá tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada com um ou mais dos vários materiais (por exemplo, reagentes, opcionalmente em forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um
. ponto de vista comercial e do usuário para uso de uma formulação aqui descrita. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não se limitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículo, embalagem,
L 5 recipiente, frasco e/ou rótulos de tubo que Iistam os conteúdos e/ou instruções para uso, e bulas com instruções para uso. Um conjunto de instruções também será tipicamente incluído.
Em uma rnodalidade adicional, um rõtulo está associado 10 ao recipiente. Ainda em outra modalidade, um rótulo está recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são anexados, moldados ou gravados no recipiente em si. Um rótulo é associado a um recipiente quando ele está presente em um receptáculo ou veículo que 15 também contém o recipiente, por exemplo, como uma bula. Em outras modalidades um rótulo é usado para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. Ainda em outra modalidade, um rótulo também indica direções para uso do conteúdo, como nos métodos aqui 20 descritos.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em uma embalagem ou dispositivo de dispensa que contém um ou mais formas de dosagem unitária que contém um composto aqui fornecido. Em outra modalidade, 25 a embalagem, por exemplo, contém folha metálica ou plástica, corno uma embalagem em blister. Em uma modalidade adicional, a embalagem ou o dispositivo de dispensa é acompanhado por instruções para administração. Em outra modalidade adicional, a enibaíagem ou o díspensador também é 30 acompanhado por uma observação associada ao recipiente em uma forma prescrita por um órgão governamental que regula a fabricação, uso ou venda de substâncias farmacêuticas, a qual reflete a aprovação pelo órgão da forma do fârmaco para administração humana ou veterinária. Em outra 5 modalidade, essa observação, por exemplo, é o rótulo aprovado pelo FDA dos Estados Unidos ("U.S. Food and Drug Administration" - agêncía governamental atnericana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosmétícos) para prescrição de fármacos, ou a bula aprovada do produto. Ainda em outra modalidade, composições que contêm um composto aqui fornecido formulado em um veículo farmacêutíco compatível também são preparadas, coIocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação de uma Eormulação de gel termorreversível anti-TNF Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Adalimumab 10, 0 Metilparabeno 1, 0 HPMC 10, 0 PoIoxâmero 407 180,0 Tampão de TRIS HCl (0,1 M) 789,0 Adalimumab é fornecido em 40 mg/0,8 ml de seringas de vidro pré-enchidas contendo aproximadamente 4,93 mg de cloreto de sódio, 0,69 mg de diidrato de fosfato de sódio monobásico, 1,22 mg de diidrato de fosfato de sódio dibásico, 0,24 mg de citrato de sódío, 1,04 mg de monoidrato de ácido cítrico, 0,6 mg de manitol, 0,8 rng de
_ polissorbato 80 e água. Todos os vasos ãe mistura são siliconizados ou de algum outro modo tratados para evítar a aderência de adalimumab às paredes do vaso.
Uma batelada de 10 g da formulação em gel contendo 5 1,0% de adalimumab é preparada por suspensão de 1,80 g de Poloxâmero 407 (BASF Corp.) em 5,00 g de tampão de TRIS HCI (0,1 ÍyO e os componentes são misturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. A hídroxipropilmetilcelulose (100,0 mg), metilparabeno (10 mg) e tampão de TRIS HCl adicional (0,1 M) (2,89 g) são adicionados e a agitação prossegue atê que seja observada a dissolução completa. Adaíímumab (100 mg) é adicionado e misturado para manter a atividade. A mistura é mantída abaíxo da temperatura ambiente até o uso.
Exemplos 2 - 10 Formulações termorreversíveis em gel que cornpreendem antagonista de VP2 lixivaptan, d.iazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina, são preparadas usando um procedimento sirnilar ao procedimento no Exemplo 1. Em exemplos adicionais, formulações termorreversíveis em gel que compreendem antagonista de VP2 micronízado lixívaptan, diazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina, são preparadas usando um procedirnento similar ao procedimento no Exemplo 1.
Exemplo 11 - Preparação de uma Eormulação em gel mucoadesiva termorreversível de inibidor de ealcineurina Quantidade Ingredíente (mg/g de formulação)
Tacrolimus 10, 0 Metilparabeno 1, 0 HPMC 10, 0 Carbopol 934p 2, 0 Po1oxâmero 407 180, 0 Tampão de TRIS Hcl (0,1 M) | 787,0 Uma batelada de 10 g de formulação em gel mucoadesiva contendo 1,0% de agente anti-TNF é preparada por suspensão de 20,0 mg de carbopol 934P e 1,80 g de PoIoxâmero 407 (BASF Corp.) em 5,00 g de tampão TRIS HCI (0,1 M) e os 5 componentes são misturados sob agítação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. A hidroxipropilmetilcelulose (1-00,0 mg), metilparabeno (10 mg) e tampão de TRIS HCl adicional (0,1 M) (2,87 g) são adicionados e a agitação contínuou até que fosse observada a dissolução completa. Tacrolimus (100 g) é adicionado e misturado, mantendo a atívidade. a mistura é mantida abaixo da temperatura ambiente atê o uso, Exemplos 12 - 18 Formulações em gel mucoadesivas termorreversíveis que compreendem diazepam, AMN082, D-meti-onína, Ganciclovir, SRT-501, neomicina, o modulador de KCNQ XE-991, são preparadas usando urn procedirnento símilar ao procedimento no Exemplo 11. Em exemplos adicíonais, formulações ern gel mucoadesivas termorreversíveis que compreendem diazeparn rnicronizado, AMN082, D-metionina, Ganciclovir, SRT-501, neomicina, o rriodulador de KCNQ XE-991, são preparadas usando um procedimento similar ao procedirnento no Exemplo
11.
Exemplo 19 - Preparação de formulação mucoadesiva ã base de inibidor de TACE Quantidade Ingredíente (mg/g de formulação) BMS-561392 10,0 Óleo de parafina I 200 Trihidroxiestearato 10 I Cetil dimeticon copoIiol I 30 Água I qs ad 1.000 Tampão fosfato pH 7,4 I qs pH 7,4 A formulação do tipo creme primeiro é preparada por rnistura suave de BMS-561392 com um solvente orgânico. Um segundo sistema é preparado por mistura de õleo de 5 parafina, trihidroxiestearato e cetil dimeticon copoliol com aquecimento até 60°C. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, o sistema Iipídico é misturado com a fase aquosa por 30 minutos.
Exemplos 20 - 25 Formulações mucoadesivas à base de Iídocaína HCl, metotrexato, penicilina G benzatina, piceatanol, ciclofosfamida e CNQX são preparadas usando um procedimento similar ao procedimento no Exemp1o 19.
Exemplo 26 - Preparação de uma formulação em gel mueoadesiva de inibidor de IKK Quantidade jngrediente (mg/g de formulação) BMS-345541 10,0 Metilparabeno 1,0 Poloxâmero 407 180,0 carbopol 934p 2,0 Tarrlpão de trts HCI 317,00
O Carbopol 934P e o Poloxârnero 407 (BASF Corp.) são prirneiro suspensos no tampão de TRIS HCl {0,1 M) e os componentes são rnisturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. O 5 metilparabeno ê adicionado e a agitação contínua até que seja observada a dissolução cornpleta. O BMS-345541 é misturado mantendo a atividade. A Inistura é mantida abaixo da temperatura ambiente até o uso.
Exemplos 27 - 28 Formulação em gel mucoadesiva termorreversível que compreende metotrexato, ácido alfa Iipóico, ê preparada usando urn procedimento similar ao procedimento no Exemplo
26.
Determinações da viscosidade das composições farmacêuticas aqui descritas são realizadas em temperatura ambiente e 37°C e são feitas usando um viscômetro Brookfield (fuso e copo) a 20 rpm.
Exemplo 29 - Preparação de uma formulação anti-TNF de liberação controlada, mucoadesiva, com viscosidade aumentada Microesferas de poli (ácido lático-glicólico) (PLGA), contendo proteína de Iigação anti-TNF, são preparadas por um método de evaporação de solvente modificado usando uma emulsão dupla (veja a Patente U.S. No. 6.083.354, aqui incorporada por referência quanto à sua revelação; Cohen e COIS. Pha-rm. Res. (1991) 8: 713-720). Resumídamente, soIução de proteína de ligação anti-TNF (TBPI) ou pó de TBPI e albumina sérica bovina (soIução de TBPI adicionada ao pó de BSA em água destilada dupla) liofilizada em pó e peneiraàa para gerar partículas com tamanho variando de 75 nm a 250-425 ntn é dissolvida em água destilada dupla. PLGA é dissolvido separadamente em cIoreto de metileno. Uma mistura do PLGA e TBPI é sonificada por sonda (modelo VC- 250, Sonic & Materials Inc.) por 30 segundos para formar a 5 prímeíra emulsão interna (W 1/0)- A emulsão é então derramada sob mistura vigorosa usando uma barra magnética, em 2 ml de álcool poIivinílico aquoso (PVA) saturado com cloreto de metileno para formar a segunda emulsão ((W 1/O)W 2). A emulsão ãupla resultante é subseqüentemente derramada em 200 ml de PVA 0,1% e agitada continuamente por 3 horas em temperatura ambiente até que a maior parte do cloreto de metileno evapore, deixando microesferas sólidas. As microesferas são coletadas por centrifugaçãQ (1.000 g por 10 min), dimensionadas usando peneiras com aberturas de 100 µm e liofilizadas (16 horas, Freeze Dryer, Lab Conco) em um põ. As microesferas são misturadas na formulação rnucoadesiva com viscosidade aumentada do Exemplo 19.
Éxempio 30 - Preparação de formulação 1ipos8ômica de antagonista de VP2 Quantidade Ingredi ente (mg/g de formulação) Lixivaptan 5, 0 Lecitina de soja 200, 0 Colesterol 20, 0 Tetraglicol 100, 0 Dimetil isossorbida 50,0 Meti1parabeno 2, 0 propilparabeno 0, 2 BHT 0, l Cloreto de sódio 1, 0
1-5, 0 Hidrõxido de sódio 0, 6 Ácido cítrico I, 0 Água purificada, USP 603 , 6 Aquecer a lecitina de soja, tetraglicol e dímetil isossorbida a cerca de 70-75°C. Dissolver o lixivaptan, coIesterol e hidroxitolueno butilado na mistura aquecida.
Agitar atê que seja obtida a dissolução completa. Aquecer 5 cerca de um terço da água até 80-95°C em um vaso separado e dissolver os conservantes metilparabeno e propilparabeno na água aquecida durante agitação. Permitir que a solução resfrie até cerca de 25°C e depois adicionar o edetato dissódico, cloreto de sódio, hidróxido de sódío e ácido cítrico. Adicionar o restante da água e agitar para obter uma solução completa. Transferir a mistura orgânica na mistura aquosa por meio de um vácuo, homogeneizando a corrlbinaçãQ corri um misturador de alto cisalhamento até que seja obtido um produto homogêneo. Adícionar a hidroxipropil metilcelulose na mistura bifásíca por meio de um váeuo, homogeneizando com um místurador. O homogeneizador é um místurador de alto cisalhamento Silverson operando a aproximadamente 3.000 rpm. São formados lipossomos únicos de bicamadas. O creme de lípogel branco está pronto para uso .
Exemplo 31 - Preparação de uma Eormulação de antagoni8ta de VP2 de nanopartículas Setecentos e cinqüenta mg (15 mg/ml, teórico) de um copolímero dibloco que consiste na combinação de um po1i(áeido d,1-1ático) de massa de 30 KD e de um poIietileno glicol de massa de 2 kD (PLA-PEG) e 250 rng (5
- mg/ml, teórico) de tolvaptan são dissolvidos em 20 ml de acetato de etila (soIução A). Cento e setenta e cinco mg de Iecítina E80 e 90 mg de oIeato de sódio são dispersos em 50 rril de solução de glicose 5% p/v (solução B). A Solução A é 5 emulsificada em soIução B com 'um agitador Ultra-turrax e a pré-emulsão é então introduzída em um homogeneizador cÍq tipo Microf1uidificador 110 SRTM por 10 rninutos a 1O°C. O volume de emulsão recuperado é cerca de 70 ml (70 g). O acetato de etila é removido usando um evaporador rotatõrío 1Q em pressão reduzida (100 mm de mercúrio) até um volume de suspensão de cerca de 45 ml (45 g).
A formulação de nanopartículas de um modulador de KCNQ flupirtina é preparada usando um procedimento similar ao procedimento do Exemplo 31.
Exemplo 32 - Preparação de uma formulação de antagonista de VP2 ciclodextrina 5% A utn vaso de vidro de 150 ml adequado, são adicionados tolvaptan (5,0 g), solução estéril de dodecahidrato de fosfato de sódio dibásico 2% (9,0 g) e hidroxipropi1- ciclodextrina (50 g). A mistura resultante é agitada até que seja formada uma solução transparente. A essa solução, são adicionados solução estéril de polissorbato 80 2% (5 g), solução de estoque estéril de HPMC 2910 2% (E4M) (2,5 g) e solução estéril de cloreto de sódio 5% (11 g), e a agitação continua até estar homogênea. Água estéril para injeção é adicionada para obter 95% do tamanho da batelada.
A solução é agitada em temperatura ambiente por 30 min, e o pH é ajustado até 7,2. Finalmente, água para injeção é adic,ionada para obter um tamanho da batelada final de 100 g.
Exemplo 33 - Preparação de uma formulação em gel mucoadesiva termorreversível do modulador de KCNQ ciclodextrina 5% Uma soIução 5% de flupirtína CD é preparada de acordo 5 com o procedimento no Exemplo 32 e adicionada à formulação em gel mucoadesiva termorreversível do Exemplo 11.
Exemplo 34 - Preparação de uma formulação de microesferas de antagoní6ta de VP2 d,1-PLGA 50% 95:5 Vinte e cinco gramas (25 g) de cÍ,1-PLGA 95:5 e 25 g de OPC-31260 são dissolvídos em 196 g de acetato de etila em um frasco de Erlemeyer a 52"C. A solução de fármaco/polímero é adicionada a urn reator com cobertura de vidro de 1.000 ml contendo 550 g de álcool poIivinílico aquoso 5% contendo 9,7 g de acetato de etila. O conteúdo do reator é agitado com um motor de agitação aéreo e a temperatura é mantida a 52°C por um banho circulante. O tamanho da emulsão é monitorado por microscopia óptica e a agitação ê interrompida quando o tamanho da partícula está na faixa desejada (menos que 300 mícrons), normalínente apõs cerca de 2 minutos. A velocidade da agitação é reduzida para evitar uma redução adicional do tarnanho da emulsão esterilizada. Após agitação por um total de 4 minutos, o conteúdo do reator é transferido sob pressão em 40 Iitros de água a 12°C. Após agitação por 20 minutos, as microesferas endurecidas são isoladas e c) produto é então transferido em 20 litros de água a 12°C. Apôs aproximadamente 3 horas, a segunda lavagem é transferida para urna pilha de peneiras composta por aberturas de 25, 45, 90, 150 e 212 rnícrons. O produto nas peneiras é Iavado com quantidades copiosas de água gelada para separar os
- diferentes tamanhos de microesferas. Após secagem das peneiras de um dia para o outro, as diferentes frações são coletadas e a secagem continuou sob vácuo em temperatura ambiente. Formulações com outros níveis de fármaeo são 5 preparadas simplesinente ajustando-se a proporção de polímero para fármaco.
Exemplo 35 Microesfera que compreendem o modulador de KCNQ XE-991 são preparadas usando um procedimento sirnílar ao procediutento no Exemplo 34.
Exemplo 36 - Preparação de uma formulação de microesferas de antagonista de VP2 d,1-pLGA 50%65:35 As microesferas são produzidas pelo método do Exemplo 34, exceto que uma matriz de políinero biodegradável diferente foi utilízada. Um poIírriero de d,1-PLGA 65:35 foi usado no lugar do polírnero 95:5 indicado no Exemplo 34.
Exemplo 37 - Preparação de uma formulação mucoadesíva de antagonista de VP2 à base de ciclodextrína Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Lixivaptan 20, 0 HP®CD 500 Propileno g1ico"| 50 Óleo de parafina 200 Trihidrox.iestearato 10 Cetil dimeticon copoIíol 30 Ág'ua qs ad 1. 000 Tampão fosfató pH 7,4 i qs pH 7,4 A formulação do tipo creme é preparada por soIubilização de Iíxívaptan com propíleno glícol, e essa
- solução é adicionada a uma suspensão de HP®CD em água. Um segundo sistema é preparado por místura de óleo de parafina, trihidroxiestearato e cetil dimeticon copoIiol com aquecimento até 60°C. Mediante resfriamento até a 5 temperatura ambiente, o sistema Iipídico é misturado corn a fase aquosa em um homogeneizador por 30 minutos.
Exemplo 38 - Preparação de uma formulação em gel termorreversível de antagonista de VP2 contendo ciclodextrína 2,5% Quantidade Ingrediente (mg de formulação) Solução de CD 5% 500, 0 Metilparabeno 1, 0 Poloxâmero 407 180, O I Tampão de TRIS HCI (0,1 M) I 317,0 O Poloxâmero 407 (BASF Corp.) é suspenso no tampão de TRTS HCl (0,1 M) e os componentes são misturados sob agítação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. A solução de ciclodextrina do Exemplo 4 e o metilparabeno são adicionados, e a agitação prossegue até que seja observada a dissolução completa. A mistura é mantida abaixo da ternperatura ambiente até o uso.
Exemplo 39 - Preparação de uma formulação em gel mucoadesiva termorreverUvel de antagonista de VP2 contendo cícíodextrina Quantidade Ingrediente (mg de formulação) Solução de CD 5% 500, 0 Metilparabeno 1, 0 Poloxâmero 407 180, 0
Carbopol 934P 2, 0 Tampão de TRIS HCl (0,1 M) 317,0 O Carbopol 934P e o PoIoxâmero 407 (BASF Corp.) são suspensos no tampão de TRIS HCl (0,1 M), e os componentes são misturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. A soIução de S ciclodextrina do Exemplo 32 e o metilparabeno são adicionados, e a agitação continua até que seja observada a dissolução completa. A mistura é mantida abaixo da temperatura ambiente até o uso.
Exemplo 40 IO A formulação em gel termorreversível contendo ciclodextrina que compreende modulador de KCNQ 2,5% flupirtina é preparada usando um procedimento similar ao procedimento no Exemplo 38, Exemplo 41 - Preparação de uma formulação em gel de antagonista de VP2 Quantídade Ingrediente (mg de formulação) SR-121463 20, 0 Quitosana 20,0 Glicerofosfato dissõdico 80, 0 Água 880 Uma soIução de 5 ml de ácido acético é titulada até um pH de cerca de 4,0. A quitosana é adicionada para obter um pH de cerca de 5,5. O SR-121463 é então dissolvido na solução de quitosana. Essa solução é esterilizada por fíltração. Uma solução aquosa de 5 ml de glicerofosfato díssódico tambêtn é preparada e esterilizada. As duas soluções são misturadas e, dentro de 2 hcmas a 37°C, o gel desejado é formado.
Exemplos 42 - 49 Formulações em gel que compreendem vestipitant, gabapentína, 'talidomida, carbarnazepina, gentarnicína, SRT- 5 2183 e modulador de P2X A-317491 são preparadas usando um procedimento similar ao procedirnento no Exemplo 41.
Exemplo 50 - Preparação de uma formulação em gel/lipossomo de antagonista de VP2 Ingrediente Quantidade SR-121463 20,0 mg/g Lipossomos 15 µmo1/ml Quitosana-glicerofosfato 100,0 mg/g Os lipossomos são preparados na presença do antagonista de VP2 SR-121463 pelo método de evaporação de fase reversa, em que lipídeos em cIorofórmio ou clorofórmio-metanol (2:1, v/V) são depositados nas laterais de um tubo por evaporação do solvente orgânico. A película lipídica é redissolvida ern éter dietílico e a fase aquosa (pH 7,4, 300 mosm/kg), contendo 20 mM de Hepes e 144 rriM de NaCl, é adicionada. A riiístura é sonificada para obter urna emulsão homogênea, e então o solvente orgânico é removido sob vácuo. A preparação ê extruída para obter o tamanho de lipossomo necessário, e os cornponentes livres são removídos por cromatografia por exclusão de tamanho usando uma coluna Sephadex G50 (Amersham Pharrnacia Biotech, Uppsala, Suécía).
Para preparar a formulação de quitosana- glicerofosfato, uma solução de 5 rrtl de ácido acétíco é titulada até um pH de cerca de 4,0. A quitosana é adicionada para obter um pH de cerca de 5,5. Essa solução é esterilízada por Eiltração. Uma solução aquosa de 5 ml de
369/°432 - glicerofosfato dissõdico também é preparada e esterilizada.
As duas soIuções são misturadas e, dentro de 2 horas a 37"C, o gel desejado é formado. A solução de quitosana- glícerofosfato é gentilxnente inisturada com os Iípossomos em 5 temperatura ambiente, Exeinplo 51 - preparação de uma formulação de nanQpartícu1a8 de modulador de KCNQ Setecentos e cinqüenta mg (15 mg/ml, teórico) de um copolímero dibloco que consiste na combinação de um poli(ácido d,1-1ático) de massa de 30 kD e de um polietileno glicol de massa de 2 kD (PLA-PEG) e 250 mg (5 mg/ml, teórico) de flupirtína são dissolvidos em 20 rnl de acetato de etila (soIução A). Cento e setenta e cinco mg de Iecitina E80 e 90 rrig de oleato de sódio são dispersos em 50 uil de solução de glicose 5% p/v (solução B). A Solução A é emulsificada em solução B com um agitador Ultra-turrax e a pré-emulsão é então íntroduzida em um hcmogeneizador do tipo Microfluidificador 110 SRTM por 10 minutos a 1O°C. O volume de emulsão recuperado é cerca de 70 ml (70 g). O acetato de etila é removido usando um evaporador rotatório em pressão reduzida (100 mm de mercúrio) a um volume de suspensão de cerca de 45 ml (45 g).
Exemplo 52 - Preparação de uma formulação em gel mucoadesiva termorreversível de AL-15469A/AL-38905 Quantidade Ingrediente (mg de formulação) AL-15469A 25,5 AL-38905 25,5 Metilparabeno 2,55 Hipromelose 25,5
Carbopol 934P I 5,1 poloxâmero 407 459 Tampão de TRIS Hcl (0,1 M) ! 2.006,85 Tanto AL-15469A quanto AL-38905 são fornecidos como sôlidos. Eles são reídratados em água até uma molaridade fínal de 10 mM. Uma batelada de 10 g de formulação em gel mucoadesiva 5 contendo 1,0% de AL-15469A e 1% de AL-38905 é preparada suspendendo-se primeiro PoIoxâmero 407 (BASF Corp.) e Carbopol 934P em tampão de TRIS HCI (0,1 M). O Po1oxâmero 407, Carbopol 934P e TRIS são misturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa do Poloxâmero 407 e Carbopol 934P no TRIS. a hipromelose, o metilparabeno e tampão de TRIS HCl adicional (0,1 M) são adicionados. A composição ê agitada até que seja observada a dissolução. As soIuções de AL-15469A e AL-38905 são adicionadas, e a composição é misturada atê que seja produzido um gel homogêneo. a mistura é mantida abaixo da ternperatura ambiente até o uso.
Exemplo 53 - Preparação de uma Eormulação de Ve8típita1lt/Paroxiteno à base de hidrogel Quantidade Ingrediente (mg de formulação) Vestipitant 10,0 Paroxetina 10,0 Óleo de parafina 200, 0 Trihidroxiestearato 10 , 0 Cetil dimeticon copoliol 30, 0 Água qs ad 1000 Tampão fosfato pH 7,4 qs pH 7,4
Vestipitant e paroxiteno são fornecidos como sólidos.
Uma solução de Vestipitant ê preparada misturando-se gentilmente Vestipitant com água até que seja dissolvido.
Uma soIução de Paroxiteno é preparada misturando-se 5 gentilmente Paroxiteno com água até que seja dissolvido.
A seguir, a base oleosa é preparada por mistura de óleo de parafina, tríhidroxiestearato e cetil dimeticon copoIiol em temperaturas de até 60°C. A base oIeosa é resfriada até a temperatura ambiente e as soIuções de Vestipitant e Paroxiteno são adicionadas. As duas fases são misturadas até que seja formado um hidrogel homogêneo, monofásico.
Exemplo 54 - Freparação de uma formulação IípossÔmica de modulador JBO04/A Quantidade Ingrediente (mg de formulação) JBO04/A 2,5 Lecitina de soja 100,0 Colesterol 10,0 Tetraglicol 50,0 Dimetil isossorbida i 25,0 Metilparabeno I 1,0 Propilparabeno I 0,1 BHT I 0,05 CIoreto de sõdio 0,5 HPMC | 7,5 Hidróxido de sódio I 0,3 Ácido cítrico I 0,5 Água purificada, USP I 302,55 Aquecer a lecitina de soja, o tetraglicol e a dímetil
" isossorbida a cerca de 70-75°C. Dissolver o JBO04/A, coIesterol e hidroxítolueno butilado na mistura aquecida.
Agitar até que seja obtida a dissolução completa. Aquecer cerca de um terço da água até 80-95°C em um vaso separado e 5 dissolver os conservantes metilparabeno e propilparabeno na água aquecida durante agítação. Permitir que a solução resfrie a cerea de 25"C e depois adicionar o edetato dissódico, cloreto de sõdio, hidróxido de sódio e ácido citrico. Adicionar o restante da água e agitar para obter uma solução completa- Transferir a mistura orgânica na mistura aquosa por meio de um vácuo, homogeneizando a cornbinação com um misturador de alto cisalhamento até que seja obtido um produto homogêneo. Adicionar a hidroxipropil metilcelulose na mistura bifásica por meio de urri vácuo, homogeneizando com um misturador. O homogeneizador é um misturador de alto cisalhamento Silverson operando a aproximadamente 3.000 rpm. São formados lipossomos únicos de bicamadas. O creme de lipogel branco está pronto para uso.
Exemplos 55 - 56 Preparações lipossômicas de AMN082, rnodulador de KCNQ retigabina, são preparadas usando um procedimento similar ao procedimento no Exernplo 54.
Exemplo 57 - Formulação antimierobiana de liberação eontrolada/imediata Quantidade Tngrediente (mg de Eormuíação) PLA Microesferas que compreendem aproximadamente 30¶ 15 de penicilína G benzatina
Propíleno glícol 30 Glicerina 20 Metilcelu1Qse (METHOCEL® A4M) 20 Penicilina benzatina 10 Água I qs ad 1.000 Mieroesferas de PLA (po11(L-lactida)) que compreendem penicilina G benzatina são preparadas por adição de PLA suficiente a 100 rri1 de diclorornetano para produzir uma soIução a 3% p/v. 1,29 g de penicilina G benzatina é 5 adicionado à solução com agitação. A solução é então adicionada gota a gota a 2 Iitros de água destílada contendo poli(á1cool vinílico) 0,5% p/v com agítação para produzir uma emulsão õIeo/água. A agitação é continuada por um período suficiente para permitir a evaporação do diclorometano e a forrnação de microesferas sólidas. As microesferas são filtradas, lavadas com água destilada e secas até que não fosse observada nenhurna perda de peso.
A porçãQ de liberação imediata da formulação é preparada por geração de uma solução de metilcelulose 2% em um sistema solvente de água/propileno glicol/glicerina sob agi-tação. Penicilina G benzatina é adicionada à solução e a agitação continua para gerar um gel de baixa viscosidade de penicilina G benzatina 1%, A quantidade apropriada de microesferas que compreendem penicílina benzatina é então místurada com o gel de baixa viscosidade para gerar uma forrnulação aur"icu1ar corn cornbinação de Iiberação controlada/irnediata de penicilina G benzatina.
Exemplo 58 - preparação de uma formulação em gel termorreversível de ciclosporina que compreende um íntensificador de penetração
Quantidade Ingrediente (mg de formulação) Ciclosporina ! 10,0 Citrato de sódío 1,25 Ascorbato de sódio 0,8 Hialuronidase PH20 10 Poloxâmero 407 15 Água I qs ad 1.000 Tampão Eosfato pH 7,4 I qs pH 7,4 A formulação líquida é preparada por mistura de ciclosporina micronizada e hialuronidase PH20 com um tampão para Eormar uma primeíra soI-ução. Um segundo sisterna é preparado por mistura de poloxâmero 407, citrato de sódio e 5 ascorbato de sódio em água com aquecimento até 6Q°C. A primeira solução é adicionada ao segundo sistema e bem misturada.
Exemplo 59 - Preparação de uma formulação em gel termorrever8ível de SB656933 que compreende um intensificador de penetração Quantidade Ingrediente (mg de formulação) SB656933 10, 0 Citrato de sódío 1,25 Ascorbato de sódio 0, 8 Dodecil maltosída 10 Poloxâmero 407 15 Carboximetil celulose 5 Água I qs ad 1.000 Tampão fosfato pH 7,4 I qs pH 7,4 A formulação líquida é preparada por mistura de
SB656933 e dodecíl maltosida com um tampão para formar uma primeira solução. Um segundo sistema é preparado por mistura de poloxâmero 407, carboximetil celulose, citrato de sódio e ascorbato de sõdio em água com aquecimento até 5 60°C. A primeíra solução é adicionada ao segundo sistema e bem místurada. A solução é autoclavada a 120°C por 2 horas.
Exemplo 60 - Preparação de uma formulação em gel termorreversível de JBO04/A para visualização [ Ingrediente Quantídade (mg de Eormulação) JBO04/A- 10, 0 Citrato de sõdio 1, 25 Ascorbato de sódio 0, 8 Azul de Evans 2 PoIoxâmero 407 15 Carboximetil celulose 5 Água I qs ad 1.000 T'ampão Eosfato pH 7,4 qs pÈt 7,4 A formulação Iíquida é preparada por mistura de JBO04/A e azul de Evans com um tampão para formar uma prímeiira solução. Um segundo sistema é preparado por mistura de poloxâuiero 407, carboximetil celulose, citrato de sõdio e ascorbato de sõdio em água com aquecimento até 60°C. A primeira soIução é adicionada ao segundo sistema e bem misturada. A solução é autoclavada a 120°C por 2 horas.
Exemplo 61 - Efeíto de pH sobre produtos da degradação para poIoxâmero 407NF 17% autoclavado/agente auricular 2% em tampão de PBS Uma solução de estoque de urrt poloxâmero 407 17%/agente auricular 2% é preparada por dissolução de 351,4 mg de
- cloreto de sódio (Fisher scientific), 302,1 mg de fosfato de sódio dibásico anidro (Fisher Scientific), 122,1 mg de fosfato de sódio monobásíco anidro (Fisher Scientific) e uma quantidade apropriada de um agente auricular COUl 79,3 g 5 de água DI filtrada estéril. A solução é resfriada em um banho-maria resfriado em gelo e depois 17,05 g de poIoxâmero 407NF (SPECTRUM CHRMICAIjS) são borrifados na solução gelada durante agitação- A mistura é adicionalrnente misturada até que o poIoxâmero esteja completamente dissolvido. É medido o pH para essa solução. Poloxâmero 407 17%/agente auricular 2% em PBS pH de 5,3. Tomar uma alíquota (aproxirnadamente 30 ml) da soIução acirna e ajustar o pH até 5,3 pela adição de 1 M de HCl- Poloxâmero 407 17%/ agente auricular 2% em PBS pH de 8,0. Tomar urna alíquota (aproximadamente 30 ml) da soIução de estoque acima e ajustar o pH até 8,0 pela adição de 1 M NaOH. Um tampão de PBS (pH 7,3) é preparado por dissolução de 805,5 mg de cIoreto de sódio (Fisher Scientific), 606 mg de fosfato de sõdio dibásico anidro (Fisher Scientific), 247 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scientific), e depois QS até 200 g com ãgua DI filtrada estéril.
Uma solução 2% de um agente auricular ern PBS pH 7,3 é preparada por díssolução de uma quantidade apropriada do agente auricular no tampão de PBS e QS até 10 g com tampão de PBS.
Amostras de 1 ml são colocadas individualmente erri frascos de vidro com tampa rosqueada de 3 ml (com revestimento de borracha) e fechadas firrnemente. Os frascos são colocados em uma autoclave Market Forge-Sterilmatic (ajustes, líquidos lentos) e esterilizadas a 121,11°C por 15 minutos. Após a autoclave, a.s amostras são deixadas para resfriar até a temperatura ambiente e são colocadas no 5 refrigerador. As amostras são homogeneizadas por mistura dos frascos ainda gelados.
A aparência (por exemplo, descoloração e/ou precipitação) é observada e registrada. A análise por HPLC é realizada usando um Agilent 1200 equipado com uma coluna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Â, 250 x 4,6 mm, usando um gradiente de acetonitrila de 30-80 (1-10 min) de (rnistura de água-acetonitrila contendo TFA 0,05%), para uma execução total de 15 minutos. As amostras são diluídas tomando-se 30 µ1 de amostra e dissolvidas com 1,5 rnl de uma rriístura 1:1 de acetonitrila-água. A pureza do agente auricular nas amostras autoclavadas é registrada.
Em geral, a formulação não deve ter nenhurna impureza individual (por exemplo, produto de degradação do agente auricular) de mais de 2% e, mais preferivelmente, não mais de um por cento. Além disso, a formulação não deve precipitar durante armazenamento ou ter alteração da cor após fabricação e armazenamento.
Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicílina, AMNO82, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabína e tacrolimus, preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 61, são testadas usando o procedimento acima para determinar o efeito do pH sobre a degradação durante a etapa de autoclavagem.
Exemplo 62 - Efeíto da autoclavagem sobre o perfíl de
- liberação e viscosídade de um poIoxâmero 407NF 17%/agente auricular 2% em PBS.
Uma alíquota da amostra do Exempl-o 61 (autoclavada e não autoclavada) é avaliada quanto ao per£i1 de liberação e 5 medida da viscosidade para avaliar o impacto da esterilização por calor sobre as propriedades do gel.
A dissolução é realizada a 37°C em snapwells (membrana de poIicarbonato corn 6,5 mm de diâmetro com um tamanho de poro de 0,4 µm). 0,2 ml de gel é colocado no snapwell e deixado endurecer, e depois 0,5 ml é colocado em um reservatõrio e agitado usando uma agítadora orbitária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora (retirar 0,1 ml e substituir com tampão morno). As amostras são analisadas quanto à concentração de poloxâmero por UV a 624 nm usando o método de tiocianato de cobalto, contra uma "çurva de calíbração externa padronizada. ResumidaInente, 20 µ1 da amostra são misturados com 1.980 µ1 de uma solução de tiocianato de cobalto 15 mM e a absorbância medida a 625 'nm, usando um espectrofotÔmetro UV/VíS Evolution 160 .20 (Thermo Scientític).
O agente auricular liberado é ajustado à equação de Korsmeyer-Peppas, 5= s:t" +3 em que q é a quantidade de agente auricular liberada no tempo t, Qa é a quantidade liberada global de agente auricular, k ê uma constante de Iiberação da n" ordem, n é urn número sem ãimensão relacionaão ao mecanismo de dissolução e b é a interceptação do eixo, que caracteríza a dissolução de Iiberação da carga inicial, em que n ·= 1 caracteriza um mecaniswo de erosão controlada. O tempo de dissolução médio (MDT) é a soma de períodos de tempo diferentes em que as moléculas de fármaco permanecem na 5 matriz antes da liberação, dividido pelo número total de moléculas, e é calculado por: ¥ + "Á MDT = m: 'P /? +· 1 As medidas da viscosidade são realizadas usando um viscômetro de Brookfield RVDV-II+P corn um eixo CPE-51 girando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,31 S"'), equipado com uína unidade de controle de temperatura envolta em água (a temperatura varia de 15-34°C a 1,6 °C/min). Tgel é definida como o ponto de inflexão da curva onde q aumento da viscosidade ocorre em função da transição soI-gel.
Formulações que compreendern antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 61, são testadas usando o procedímento acima para determinar o efeito da autoclavagem sobre o perfíl de liberação, Tgel e viscosidade das formulações.
Exemplo 63 - Efeíto da adição de um polímero seeundãrio sobre os produtos da degradação e viscosidade de uma Eormulação contendo agente aurícular 2% e poloxâmero 407NF 17% apõs esterilízação por calor (autoelavagem) SoIução A. Urna solução de pH 7,0 que compreende carboximetilcelulose sódica (CMC) em tampão de PBS é preparada por dissolução de 178,35 mg de cloreto de sódio
(Físher Scientific), 300,5 mg de fosfato de sódio dibásico anidro (Fisher Scientific), 126,6 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scientific) dissolvidos com 78,4 de água DI filtrada estéril, e depois 1 g de Blanose 7M65 5 CMC (Hercules, viscosidade de 5450 CP @ 2%) é borrifado na soIução de tampão e aquecido para ajudar na dissolução, e a solução ê então resfriada. Uma solução de ph 7,0 que compreende poIoxâmero 407NF 17%/CMC 1%/agente auricular 2% eni tampão de PBS ê feita por resfriamento de 8,1 g de solução A em um banho-maria resfriado em gelo e depois adição de uma quantídade apropriada de um agente auricular, seguida por mistura.
1,74 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) ê borrifado na soIução gelada durante agitação. a mistura é adieionalrnente misturada até que todo o poIoxâmero esteja completamente dissolvido.
Dois ml da amostra acíma são coIocados em um frasco de vidro corn tampa rosqueada de 3 ml (com revestimento de borracha) e fechados firmemente, O frasco é colocado em uma autoclave Market Forge-Sterilmatic lajustes, líquidos lentos) e esterilizado a 121,11°C por 25 minutos. Após autoclavagem, a amostra é deixada para resfriar até a temperatura aníbiente e depois colocada no refrigerador. A amostra é hornogeneizaàa por mistura enquanto os frascos estão gelados. Precipitação ou descoloração é observada apõs autoclavagem. A análíse por HPLC é realízada usando um Agilent 1200 equipado com uma coluna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Â, de 250 x 4,6 mm, usando um gradiente de acetonitrila 30-80 (1-10 min) de (rnistura de água-acetonitrila contendo
- TFA 0,05%), para uma execução total de 15 minutos. As amostras são díluídas tomando-se 30 µ1 de amostra e dissolvendo com 1,5 ml de uma mistura 1:1 de acetonitrila- água. A pureza do agente auricular nas amostras 5 autoclavadas é registrada.
Medidas da viscosidade são realizadas usando um viscÔmetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-51 girando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,31 s"1), equipado com uma unidade de controle de temperatura envolta IO em água (a temperatura varia de 15-34°C a 1,6°C/rnin). Tgel ê definida como o ponto de inflexão da curva onde o aumento da viscosidade ocorre em função da transição soI-gel.
A dissolução é realizada a 37°C para a amostra não autoclavada em snapwells (membrana de poIícarbonato com 6,5 mm de diâmetro com urn tamanho de poro de 0,41 µm), 0,2 ml de gel é coIocado no snapwell e deixado endurecer, e depois 0,5 ml é colocado em reservatõrio e agitado usando uma agitadora orbitária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora (0,1 rnl retirado e substítuído com tampão rnorno). As amostras são analísadas quanto à concentração de agente auricular por UV a 245 nm, contra uma curva de calibração externa padronizada.
Formulações que compreendem antagonista de VP2 Iixivaptan, diazeparn, rnetotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 63, são testadas usando o procedimento acima para determinar o efeito da adição de um polímero secundário sobre os produtos da degradação e viscosidade de uma formulação contendo agente auricular 2% e poIoxâmero 407NF
17°, apõs esterilização por calor (autoclavagem).
Exemplo 64 - Efeito do tipo de tampão sobre os produto8 de degradação para formulações contendo poloxâmero 407NF apôs esterilízação por ealor (autoclavagem) 5 Um tampão TRTS é feito por dissolução de 377,8 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific) e 602,9 rrig de Trometamina (Signa Chernical Co.), e depois QS até 100 g com água DI filtrada estéril, o pH é ajustado atê 7,4 com 1 M de Hcl.
Solução de estoque contendo 8o1ução de Poloxâmero 407 25% em tampão TRIS: Pesar 45 g de tampão TRIS, resfriar em um banho resfriado com gelo e depois borrifar no tampão, durante agitação, 15 g de poloxâmero 407 NT (Spectrum Chemicals). A mistura é adicionalmente misturada até que todo o poIoxâmero esteja completamente dissolvido.
Uma série de formulações é preparada com a soIução de estoque acima. Uma quantidade apropriada de agente auricular {ou sal ou prõ-fármaco deste) e/ou agente aurícul-ar como partículas micronizadas/revestidas/ Iipossômicas (ou sal ou pró-fármaco destas) é usada para todos os experimentos.
Solução de estoque (pH 7,3) contendo soIução de PoIoxâmero 407 25% em tampão de PBS: É usado o tampão de PBS do Exemplo 61. Dissolver 704 rng de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 601,2 nig de fosfato de sódio dibásico anídro {Fisher Scientífic), 242,7 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scíentífíc) com 140,4 g de água DI filtrada estéril. A soIução é resfriada em um banho-rnaria resfriado com gelo e
- depois 50 g de poloxâmero 407NF' (SPECTRUM CHEMICALS) são . borrifados na solução gelada durante agitação. A mistura é adicionalrnente misturada até que o poloxâmero esteja completamente dissolvido.
5 Uma série de formulações é preparada cotti a solução de estoque acima. Uma quantídade apropriada de agente auricular (ou sal ou pró-fármaco deste) e/ou agente auricular corno partículas micronizadas/revestidas/ lipossômicas (ou sal ou pró-fármaco deste) é usada para todos os experimentos.
As Tabelas 1 e 2 listam amostras preparadas usando cjs procedimentos descrítos no Exemplo 64. Uma quantidaãe apropriada de agente auricular é adicionada a cada amostra para fornecer uma concentração final de agente auricular de 2 na amostra.
Tabela 1. Preparação de amostras contendo tampão TRIS Solução de Tampão Amostra pH estoque TRIS (g) 35% (g) P407 20%/agente aurícular 7,45 8 , 01 1, 82 2%/TRIS P407 18°Jagente auricular 7,45 7 ,22 2, 61 2°JTRIS P407 16%/agente auricular 7 ,45 6, 47 3 ,42 2%/TRIS P407 18%/agente auricular 7 ,4 7, 18 2, 64 2%/TRrs Agente auricular 4%/TRIS 7, 5 9,7 Agente auricular 2%/TRIS 7 ,43 5 Agente auricular 1%/TRIS 7 ,35 5
Agente aurieular 2%/TRIS 7,4 - 4,9 (suspensão) Tabela 2. Preparação de amostras contendo tampão de PBS (ph de 7,3) Solução de Tampão Amostra estoque 35% (g) TRIS (g) P407 20%/agente auricular 8, 03 1, 82 2%/PBS P407 18%/agente auricular 7,1 2 ,63 2%/PBS P407 16%/agente auricular 6 ,45 3 ,44 2%/PBS P407 18°:/agente auricular 2 , 63 2%/PBS Agente auricular 2%/PBS - 4,9 Amostras de 1 ml são colocadas individualmente em frascos de vidro com tampa rosqueada de 3 ml (com 5 revestimento de borracha) e fechadas firmemente. Os frascos são colocados ern uma autoclave Market Forge-Sterilínatic (ajuste, Iíquidos Ientos) e esterilizados a 121,11°C por 25 minutos. Após a autoclavagem, as amostras são deixadas para resfriar até a temperatura ambiente. Os frascos são coIocados no refrigerador e uiisturados ainda gelados para homogeneizar as arnostras.
a análise por HPLC é realizada usando um Àgilent 1200 equipado com uma coluna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Á, de 250 x 4,6 mm, usando um gradiente de acetonitrila de 30-80 (1- 1-5 10 min) de (água -acetonitrila mistura contendo TFA 0,05%), para uma execução total de 15 minutos. As amostras são diluídas tomando-se 30 µ1 de am'ostra e dissolvendo com 1,5
- ml de uma mistura 1:1 de acetonitrila-água. A pureza do agente aurícular nas amostras autoclavadas é registrada. A estabilidade das formulações em tampões TRIS e de PBS é comparada.
5 As medidas de viscosidade são realizadas usando um viscômetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-51 girando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,31 s""), equipado com uma unidade de controle de temperatura envolta em água (a temperatura varia de 15-34°C, a 1,6°C/min). Tgel é definida como c) ponto de inflexão da curva onde o aumento da viscosidaãe ocorre em função da transição sol-gel-. SÓ são analisadas as Eorrnulações que não exibem alterações após autoclavagem.
Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam metotrexato, arnoxíeílina, AMN082, SRT- 501, Neramexano, JBO04,/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 64, são testadas usando o procedimento acima para determinar o efeito da adição de um polímero secundário sobre os produtos da degradação e viscosidade de uma forrnulação contendo agente auricular 2°> e poIoxâmero 407NF 17% apõs esterilização por calor (autoclavagem).
Formulações que compreendem antagonista de VP2 micronizado lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modul-ador de KCNQ Retígabina, e tacrolimus, preparadas de acordo com o procedimento no Exemplo 64, são submetidas a autoclavagem.
A estabilidade de formulações contendo agente auricular 'micronizado é comparada com contrapartes da solução.
3'Q Exemplo 65: FormúIaçõe8 auricu1are8 de liberação pulsada
Uma combinação de neramexano e clorídrato de neramexano (proporção de 1:1) é usada para preparar urria formulação de agente auricular de liberação pulsada usando os pmcedimentos aqui descritos. Vinte por cento da dose 5 liberada de neramexano são solubilizados em uma solução de poloxâmero de 17% do Exemplo 61 com o auxílio de beta- ciclodextrinas. Os 80% restantes do agente auricular são então adicionados à mistura e a formulação Einal é preparada corn o uso de qualquer procedimento aqui descrito.
Formulações de liberação pulsada que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, AMN082, SRT-501, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com os procedimentos e exemplos aqui descritos, são testadas usando procedimentos aqui descritos para determinar perfís de Iiberação de pulso.
Exemplo 66 - Preparação de uma Eormulação de poIoxâmero 407 17%/agente aurícular 2%/78 ppm de azul de Evans em PBS Urna solução de estoque de azul de Evans (5,9 mg/rnl) em tampão de PBS é preparada por díssolução de 5,9 mg de azul de Evans (Sigma Chemical Co) com 1 ml de tampão de pbs (do Exemplo 61).
Urria solução de estoque contendo solução de Poloxâmero 407 25% em tampão de PBS do Exemplo 64 é usada nesse estudo. Uma quantidade apropriada de um agente auricular é adicionada à soI-ução de estoque do Exemplo 64 para preparar formulações que compreendern 2% de urri agente auricular (Tabela 3).
Tabela 3. Preparação de amostras de poloxâmero 407 contendo azul de Evans
Solução de P407 25% em Tampão PBS ID da aIno8tra azul de PBS (g) (g) Evan8 (µ1) I P407 17%/agente 13,6 6 265 jauricular 2%/EB I p407 20%/agente 16,019 3,62 265 auricular 2°>/EB I P407 25%/agente 19,63 - 265 auricular 2%/EB Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retígabina e tacrolimus são preparadas de acordo com o procedimento no 5 Exemplo 66 e são filtradas de forma estéril através de filtros de seringa de PVDF de 0,22 µm (Millipore Corporation), e autoclavadas.
As formulações acima são dosadas em porquínhos-da- índia no ouvido médio por proceditnentos aqui descritos e a habilidade das forrnulações para gelificar mediante contato e a localização do gel são identificadas apôs dosagem e em 24 horas após dosagem.
Exemplo 67 - Esterilização terminal de formulações de poIoxâmero 407 com e sem um corante de visua1ização- PoIoxâmero 407 17%/agente auricular 2%/em tampão de fosfato, pH 7,3: Dissolver 709 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 742 mg de fosfato de sódio dibásico desidratado USP (Fisher Scientífíc), 251,1 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico Lrsp (Fisher Scientific) e urria quantidade apropriada de um agente auricular com 158,1 g de água DI filtrada estéril. A solução é resfriada em um banho-maria resfriado com gelo e depois 34,13 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrífados na solução gelada durante agitação. A mistura é adicionalmente misturada até que o poIoxâmero esteja completamente 5 dissolvido.
Po1oxâInero 407 17%/agente aurícular 2%/59 ppm de azul de Evans em tampão de fosfato: Tomar dois ml da solução de poloxâmero 407 l7%/agente auricular 2°Jem tampão de fosfato e adicionar 2 ml de uma soIução de 5,9 mg/ml de azuí de Evans (Sigma-A1drich Chemical Co) em tampão de PBS.
po1oxâmero 407 25%/agente auricular 2%/em tampão de fosfato: Dissolver 330,5 mg de cloreto de s6dio (Fisher Scientific), 334,5 rng de fosfato de sódio dibásico desidratado USP (Fisher Scientific), 125,9 mg de monoidrato de fosfato de sõdio monobásico USP (Físher Scientific) e uma quantidade apropriada de um agente auricular com 70,5 g de água DI filtrada estéril.
a solução é resfriada em um banho-maria resfriado com gelo e depois 25,1 g de poloxârriero 407NF (Spectrum 2Q Chemicals) são borrífados na solução gelada durante agitação. A rnistura é adicionalrnente misturada até que o poloxâmero esteja completamente dissolvido.
Poloxâmero 407 25%/agente auricular 2%/59 ppm de azul de Evans em tampão de fosfato: Tomar dois ml da soIução de poloxâmero 407 25%/agente auricular 2%/em tampão de fosfato e adicionar 2 rnl de uma solução de 5,9 mg/ml de azul de Evans (Sigma-Aldrich Chemical Co) em tampão de PBS.
Colocar 2 ml da formulação em um frasco de vidro de 2 ml (Erasco de vidro de soro Wheaton) e lacrar com uma tampa de butila de 13 mm (tampas Kimble) e lacrar com um selo de
- alumínio de 13 mm. Os frascos são colocados em uma autoclave Market Forge-Sterílmatic (ajustes, líquidos lentos) e esterilizados a 12I,11°C por 25 minutos. Apõs a autoclavagem, as amostras são deixadas para resfriar até a 5 temperatura ambiente e depois coIocadas em refrigeração. Os frascos são colocados no refrigerador e misturados ainda gelados para homogeneízar as amostras. A descoloração ou precipitação da amostra após autoclavagem é registrada.
A análíse por HPLC é realizada usando um Agilent 1200 equipado com uma coluna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Â, de 250 x 4,6 mm) usando uru gradiente de tampão de metanoKacetato 30-95 pH 4 (1-6 min), e depois isocrático por 11 rninutos, para uma execução total de 22 minutos. As amostras são diluídas tomando-se 30 µ1 de amostra e díssolvendo com 0,97 ml de água. Os picos principais são registrados na tabela abaixo. a pureza antes da autoclavagem é sempre maior do que 99% com utilização desse método.
Medidas da viscosidade sãcj realizadas usando um viscômetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-51 gírando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,31 S"'), equipado com uma unidade de controle de temperatura envolta ern água (a temperatura varia de 15-34°C a 1,6°C/min). T'gel é definida como o ponto de inflexão da curva onde o aumento da viscosidade ocorre em função da transição soI-gel.
Formulações que compreendern antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicilina. AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina, e tacrolimus, prepa-radas de acordo com o procedimento no Exemplo 67, são testadas usando os procedimentos acima para determinar a estabilidade das formulações.
- Exemplo 68 - Comparação in vitro do perfil de liberação A dissolução é realizada a 37°C em snapwells (membrana . de policarbonato com 6,5 mm de diâmetro com um taxnanho de poro de 0,4 µm), 0,2 ml de uma formulação em gel aqui 5 descrita é colocado em um snapwell e deixado endurecer, e 'depois 0,5 ml tampão é colocado em reservatório e agitado usando uma agitadora orbitária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora (0,1 ml, retirado e substituído com tampão morno). As amostras são analisadas quanto à concentração de agente auricular por UV a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada. A concentração de pIurônico é analisada a 624 nm usando cj método de tiocianato de cobalto. A ordem de cIassífícação relativa do tempo de dissolução médio (MDT) ern função do % de P407 é determinada. Um relacionamento linear entre os tempos de dissolução médios (MDT) das formulações e a concentração de P407 indica que o agente auricular é liberado em função da erosão do gel de pol-ímero (poIoxâmero), e não por meio de dífusão. Um relacíonamento não linear indica Iiberação de agente auricular por meio de uma combinação de difusão e/ou degradação do gel de políwero.
Alternativamente, as amostras são anaíísaãas usando o método descríto pelo trabalho de Li Xin-Yu [Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43(2); 208-2113] e a ordem de classificação do ternpo de dissolução médio (MDT) em função do % de P407 é deterrninada.
Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicílina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina
391-/432 e tacrolirnus, preparadas de acordo com os procedimentos aqui descritos, são testadas usando q procedimento acima para determinar o perfií de liberação dos agentes auriculares.
5 Exemplo 69 - ComparaçãQ in vitro da temperatura de gelificação O efeito de Poloxãmero 188 e um agente auricular sobre a temperatura de gelificação e viscosidade de formulações de PoIoxâmero 407 é avaliado com a finalidade de manipular
10. a temperatura de gelificação.
Uma solução de estoque de Poloxâmero 407 25% em tampão de pbs e a solução de pbs do Exempl-o 64 são usadas.
Poloxâmero 188NF de BASE é usado. Uma quantidade apropriada de agente auricular é adicionada às soIuções descritas na Tabela 4 para fornecer uma formulação 2% do agente auricular.
Tabela 4. Preparação de amQ8tra6 contendo poIoxâmero 40/po1oxâmero 188 Sólução de estoque de Poloxâmero Tampão de Amo8tra P407 25% 188 (mg) PBS (g) (g) |P407 16%/PI88 10% 3,207 501 1,3036 I P407 17%/P188 10% 3,4089 500 1,1056 I P407 18%/P188 10% 3,6156 502 0,9072 |P407 19%/P188 10% 3,8183 500 0,7050 P407 20%/P188 10% 4,008 501 0,5032 |P407 20%/P188 5% 4,01 256 0,770 Tempo de dissolução médio, viscosidade e temperatura ãcj gel medidos usando procedimentos aqui descritos.
Uma equação é ajustada aos dados obtidos e pode ser utilizada para estimar a temperatura de gelificação de . misturas de F127/F68 (para F127 17-20% e F680-10%).
T,,, = -1.8 (% de F127) + 1,3 (% de F68) + 53 5 Uma equação é ajustada aos dados obtidos e pode ser utilizada para estimar o tempo de dissolução médio (h) ccm base na temperatura de gelificação de misturas de Fl27/P68 (para 17-25% de F127 e 0-10% de F68), usando os resultados obtidos nos Exemplos 67 e 69.
10 MDT = -0,2 (TgeI) +8 Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabína e tacrolimus são preparadas por adição de urrta quantídade 15 apropriada de agentes auriculares às soluções descritas na Tabela a. A temperatura do gel das formulações é determinada usando o procedimento descrito acima.
Exemplo 70 - Determinação da faíxa de temperaturas para Eiltração estéril 20 A viscosidade em temperaturas baixas é medida para ajudar a guiar a Eaixa de temperaturas na qual a filtração estéril precisa ocorrer para reduzir a possibilidade de entupimento.
As medidas da viscosidade são realizadas usando um 25 viscômetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-40 girando a 1, 5 e 10 rpm (taxa de cisalhamento de 7,5, 37,5 e 75 S"'), eguipado com urna unidade de controle de temperatura envolta em água (a temperatura varia de 10-25°C a 1,6°C/min).
30 A Tgel de um Plurônico P407 17% é determinada em
- função da concentração crescente de agente auricular. O aumento na Tgel para uma forrnulação de plurônico 17% é estimado por: ATg,1 = 0,3 [% de agente aurícular] 5 Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, díazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com procedimentos aqui descritos, são testadas usando o procedimento acíma para determinar a faixa de temperaturas para filtração estéril.
O efeito da adição de quantidades aumentadas de agente auricular sobre a Tgel, e sobre a viscosidade aparente das formulações, é registrado.
Exemplo 71 - Determinação de condíções de fabricação Tabela 5. Vi8cosidade de formulaçõe8 potenciais em condições de fabricação/filtração. |vigcosidade aparente* (CP) | Temperatura Amostra I 5°C abaixo da T,.1 I 20°C I @ 100 CP Placebo 52 CP @ 17°C 120 cp 19°C P407 17%/agente 90 CP @ 18°C I 147 CP| 18,5°C auricular 2% P407 17°í/agente 52 CP @ 17°C I 105 CP| 19,7°C auricular 6% * Viscosidade medida em uma taxa de cisalhamento de 37,5 s"
F r Uma batelada de 8 litros de um placebo de P407 17% é fabricada para avaliar as condíções de fabrícação/filtração. O pIacebo é fabricado coIocando-se 6,4 Iítros de ãgua DI em um vaso de pressão SS de 11,35 litros, e deixando-se que resfrie no refrigerador de um dia
," para o outro. Na manhã seguinte, o tanque era aberto , (temperatura da água de 5°C, temperatura ambiente de 18°C) e 48 g de cloreto de sódio, 29,6 g de fosfato de sódio dibásico desidratado e 10 g de monoidrato de fosfato de 5 sódio monobásico são adicionados e dissolvidos coin um misturador aéreo (IKA RW2Q @ 1.720 rpm). Meía hora mais tarde, após o tampão ser dissolvido (temperatura da solução de 8"C, temperatura ambiente de 18°C), 1,36 kg de poloxâmero 407 NF (Spectrum Chemicals) é lentamente borrifado na solução de tampão em um intervalo de 15 minutos (temperatura da soIução de 12°C, temperatura ambiente de 18°C), e depois a velocidade é aumentada até
2.430 rpm. Após uma mistura adicional de uma hora, a velocidade da mistura é reduzida para 1.062 rpm (dissolução completa).
A temperatura da sala é mantida abaíxo de 25°C para reter a temperatura da solução abaixo de 19°C. A temperatura da solução é mantida abaixo de 19°C por até 3 horas do início da fabricação, sem a necessidade de resfriar/gelar o recipiente.
Três filtros "Sartoscale" (Sartorius Stedim) diferentes com uma área de superfície de 17,3 cm' são avaliados a 137,89 kPa e 14°C de solmção: 1) Sartopore 2, 0,2 µm 5445307HS-FF (PES), taxa de fluxo de 16 ml/min.
2) Sartobran P, 0,2 µm 5235307HS-FF (éster de celulose), taxa de fluxo de 12 ml/rnin.
3) Sartopore 2 XLT, 0,2 µm 5445307IS-FF (PES), taxa de fluxo de 15 ml/mín.
O filtro Sartopore 2 5441307H4-SS é usado, a filtração
" é realizada na temperatura da soIução usando uma cápsula - estéril Sartopore 2 150 de 0,45, 0,2 µm (Sartorius Rectal- I) com uma ãrea de superfície de 0,015 m2 em uma pressão de 110,31 kPa. A taxa de fluxo é medida em aproximadamente 100 5 ml/rnin a 110,31 kpa, sem alteração na taxa de fluxo, enquanto a temperatura é mantida na faixa de 6,5-14°C. A diminuição da pressão e o aurnento da temperatura da soIução causam urna diminuição da taxa de fluxo ern função de um aumento da viscosidade da solução. A descoloração da 10 solução é monitorada durante o processo.
Tabela 6. Tempo de fíltração previsto para um placebo de poloxâmero 407 17% em uma faixa de temperaturas da soIução de 6,5-14°C' usando fi1tro8 de 0,2 µm Sartopore 2 em uma pressão de 110,31 kpa de pre88ão.
Taxa de fluxo Tempo para Tamanho Filtro estimada filtrar 8 litros (m2) (mí/mín) (e stimado) Sartopore 2, 0, 015 100 ml/min 80 mm tamanho 4 Sartopore 2, 0, 05 3 3 0 ml/min 24 rnin tamanho 7 Sartopore 2, 0,1 670 ml/min 12 Min tamanho 8 15 Viscosidade, Tgel e absorção Uv/vis são verificadas antes da avaliação da filtração. Os espectros UVA/VÍS de Plurônico são obtidos por urri Evolution 160 Uv/vis (Thermo Scientific). Um pico na faixa de 250-300 nm é atribuído ao estabilizante BHT presente na matéría-prima (poIoxâmero). A 20 Tabela 7 lista propríedades físico-químicas das soIuções acima antes e depoís da filtração.
Tabela 7. Propriedades fí8ico-químicas de solução de placebo de poIoxâmero 407 17% antes e depois da filtração Tgel viscosidade* @ Àbsorbância @ Arüostra ( °C) 19 °C (CP) 274 nm Antes da 22 mg 0,3181 filtração Depois da 22 100 0,3081 filtração * Viscosidade medida em uma taxa de cisalhamento de 37,5 s" 1 5 O processo acima é aplicável para a fabrícação de formulações de P407 17%, e inclui análise da temperatura das condições ambientes. Preferivelmente, urna temperatura máxima de 19 °C reduz o custo do resfriamento do recipiente durante a fabricação. Em alguns casos, um recipíente revestido é para controlar ainda mais a temperatura da solução para facilitar qs cuidados de fabricação.
Exemplo 72 - Liberação in vitro de agente auricular por uma amostra micronizada autoclavada.
Poloxànero 407 17%/agente auricular 1,5% em tampão TRIS: 250,8 rng de cloreto de s6dio (Fisher Scientific) e 302,4 mg de Trometamina (Sigma chemical Co.) são dissolvidos em 39,3 g de água DI filtrada estéril, o pH é ajustado até 7,4 com 1 M de HCI. 4,9 g da solução acima são usados, e uma quantidade apropriada de agente aurieular micronizado é suspensa e bem dispersa. Doís ml da formulação são transferidos em um frasco de vidro de 2 ml (frasco de vidro de soro Wheaton) e fechados corn uma tampa de estireno de butila de 13 ínm (tampas Kiuíble) e lacrados com um selo de alumínio de 13 mm. O frasco é colocado em
" uma autoclave Market Forge-sterilmatic (ajustes, líquidos . lentos) e esterilizado a 121,11 °C por 25 minutos. Após a autoclavagem, a amostra é deixada para resfriar até a temperatura ambiente. C) Íirasco é colocado no refrigerador e 5 misturado ainda frio para hornogeneizar a amostra. A descoloração ou precipitação da amostra apõs autoclavagem é registrada.
A dissolução é realizada a 37 °C em snapwells (membrana de policarbonato de 6,5 mm de diâmetro eom um tamanho de poro de 0,4 µm), 0,2 ml de gel é colocado no snapwell e deixado endurecer, e depois 0,5 ml de tampão de PBS é coIocado em reservatório e agitado usando uma agitadora orbitária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora [0,1 ml retirado e substituído com tampão de PBS morno contendo PEG-40 2% - õleo de rícino hidrogenado (BASF) para aumentar a solubilidade do agente auricula-r]. As arnostras são analisadas quanto à concentração de agente auricular por UV a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada. A taxa de Iiberação é comparada com outras formulações aqui reveladas. O tempo MDT é calcul-ado para cada amostra.
A solubilização do agente auricula-r no sístema de poloxâmero 17% é avaliada por rnedida da concentração do agente auricular no sobrenadante após centrifugação das amostras a 15.000 rpm por 10 minutos usando uma centrífuga de Eppendorf 5424. A concentração de agente auricular no sobrenadante é medida por UV a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada.
Formulações que compreendem agentes auriculares rnicronizados, antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam,
- rnetotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e tacrolimus, preparadas de acordo com os procedimentos aqui descrítos, são testadas usando os procedimentos acima para determínar 5 a taxa de Iiberação do agente auricular de cada formulação.
Exemplo 73 - Taxa de liberação ou mdt e vi6co8idade de Eormulação contendo carboximetil celulose sôdica.
PoIoxâmero 407 17%/agente auricular 2%/CMC 1% (Hercules Blatose 7M): Uma soIução de carboxímetil-celu1ose sõdica (CMC) (pH 7,0) em tampão de PBS é preparada por dissolução de 205,6 mg de cloreto de sódio (Físher Scientific), 372,1 rng de diidrato de fosfato de sódio dibásico (Físher Scientific), 106,2 mg de monoidrato de fosfato de sõdío monobásico (Fisher sci.entifíc) em 78,1 g de água DI filtrada estéril. Um g de CMC Blanose 7M (HerculeU, viscosidade de 533 CP @ 2%) é borrifado na solução de tampão e aquecido para facilitar a soIução; a solução é então resfriada e 17,08 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na soIução gelada durante agitação. Uina formulação que compreende poloxâmero 407NF 17%/CMC 1%/agente auricular 2% em tampão de PBS é feita por adição/disso1ução de uma quantidade apropriada de agente auricular a 9,8 g da soIução acima, e misturando-se até que todo o agente auricular esteja completamente dissolvído.
É'oloxâmero 407 17%/agente auricular 2%/CMC 0,5%/Blanose 7M65): Uma soIução de carboximetilcelulose sõdica (CMC) (pH 7,2) em tampão de PBS é preparada por díssolução de 257 mg de cloreto de sódio (Físher Scientific), 375 mg de diicírato de fosfato de sódio dibásico (Físher Scientific), 108 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico (Fisher Scientific) em 78,7 g de água DI Eiltrada estéril. 0,502 g de CMC Blanose 7M65 (Hercules, viscosidade de 5.450 cP @ 2%) é borrifado na 5 solução de tampão e aquecido para facilitar a solução; a soIução é então resfriada, e 17,06 g poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na solução gelada durante agitação. Uma soIução de poloxâmero 407NF 17%/CMC 1%/agente auricular 2% em tampão de PBS é feíta por adição/díssolução de uma quantidade apropriada de agente auricular a 9,8 g da solução acima, e misturando-se até que o agente auricular esteja completamente dissolvido.
PoloxâInero 407 17%/agente aurícular 2%/CMC 0,5% (Blanose 7H9): Uma soIução de carboxirnetilcelulose sódica (CMC) (pH 7,3) em tampão de PBS é preparada por dissolução de 256,5 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific.), 374 mg de diidrato de fosfato de sódio dibásíco (Físher Scientifíc), 107 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico (Fisher Scientific) em 78,6 g de ãgua DI filtrada estéril, e depois 0,502 g de CMC Blanose 7H9 (Hercules, viscosidade de 5.600 cp @ 1%) é borrifado na solução de tampão e aquecido para facilitar a solução; a solução é então resfriada, e 17,03 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na solução gelada durante agitação. Uma solução de poloxâmero 407NF 17%/CMC 1%/agente auricular 2% em tampão de PBS é feita por adição/dissolução de uma quantidade apropríada de agente auricular a 9,8 da solução acima, e misturandQ-se até que q agente auricular esteja completamente dissolvido.
As medidas da viscosidade são realizadas usando um
- viscômetro de Brookfíeld RVDV-I1+P com um eíxo CPE-40 girando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,6 s"jj, equipado com uma unidade de controle de temperatura envolta em água (a temperatura varia de 10-34 °C a 1,6° C/min).
5 Tgel é definída como o ponto de ínflexão da curva onde o aumento da viscosidade ocorre em função da transição sol- gel.
a dissolução ê realizada a 37 °C em snapwells (membrana de policarbonato com 6,5 mm de diâmetro com um tamanho de poro de 0,4 µm). 0,2 ml de gel é coIocado no snapwell e deixado endurecer, e depois 0,5 ml de tampão de PBS ê colocado em reservatõrio e agitado usando uma agitadora orbitária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora [0,1 ml, retirado e substituído com tampão de PBS morno contendo PEG-40 2% - óleo de ricino hidrogenado (BASF) para aumentar a soIuhíliâade do agente auricular]. As amostras são analisadas quanto à concentração de agente auricular por W a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada. A taxa de liberação é comparada com a formulação revelada no Exemplo 63; ç} teinpo MDT é calculado para cada uma das formulações acima.
Formulações que compreendem antagonista de VP2 lixivaptan, diazepam, metotrexato, amoxicilina, AMN082, SRT-501, Neramexano, JBO04/A, modulador de KCNQ Retigabina e taerolimus, preparadas de acordo COúl procedirnentos descritos acima, são testadas usando os procedímentos acima para dete-minar o relacionamento entre a taxa de liberação e/ou o tempo de dissolução rnédio e a víseosidade da formulação contendo carboximetílcelulose sódíca. Qualquer correlação entre o tempo de dissolução médio (MDT) e a viscosidade aparente (medida a 2 °C abaixo da temperatura de gelificação) é registrada.
Exemplo 74 - Aplicação de uma formulação de inibidor de 5 calcineurina com viscosidade aumentada sobre a membrana da janela redonda.
Uma formulação de acordo com Exemplo II é preparada e carregada em seringas de vidro siliconadas de 5 mj- anexadas a uma. agulha descartável luer lock de calibre 15. Lidocaína é aplicad.a topicamente à membrana timpânica, e é feita uma pequena incisão para permitir a visualização na cavidade do ouvido médio. A ponta da agulha é guiada no lugar sobre a membrana da janela redonda, e a formulação imunomoduladora aplicada diretamente sobre a rnembrana da janela redonda.
Exemplos 75 - 89 A formulação de viscosidade aumentada AL-15469A/AL- 38905 do Exemplo 52, a formulação de agente citotõxico metotrexato do Exemplo 4, a forrrrulação AMN082 do Exemplo 13, a formnlação antimicrobiana de gentamieina do Exernplo 46 e a formulação de SRT-501 do Exernplo 16 são testadas usando um procedimento similar ao procedimento no Exemplo
61.
Exemplo 90 - Avaliação de uma formulação de inibidor de caleineurina em um modelo aniinal de AIED Materiais e método8 Ihdução de resposta imune Fêmeas albinas de camundongos swiss do "National Tnstitutes of Health" (Harl-an Sprague-Dawl.ey, Inc., Indíanapolis, ínc.) pesando 20 a 24 g são usadas.
Hemocianina keyhole limpet (KLH; pacific Biomarine Supply
" Co., Venice, CA) é suspensa em soIução salina tamponada com fosfato (PBS) (pH 6,4), dialisada assepticamente contra PBS e centritugada duas vezes. O precipitado (associado à KLH) é dissolvido em PBS e injetado por via subcutânea nas 5 costas do animal {0,2 mg emulsificado em adjuvante completo de Freund). Os animaís recebem um reforço (0,2 mg de KLH ern adjuvante incompleto de Freund, e depoís injetado dez semanas niais tarde com 0,1 mg de KLH em 5 µ1 de PBS (pH 6,4) através de urn micro-orifício perfurado através da cápsula coclear. A cõclea é abordada usando um microscópio cirúrgico e técnica estéril. É feita uma incisão põs- aurícular, e um orifício é perfurado nas bulas para permitir uma boa visualização do promontõrio da espira basal coclear, artéria estapédica e nicho da janela redonda. A artéria estapédica é cauterizada e removida, e um orifício de 25 µm é perfurado através da cápsula cocIear dentro da escal-a timpânica da espira basal Iateral. KLH ou controle de PBS é injetado lentamente usando uma seringa de Hamilton acoplada a um tubo plástico até uma micropipeta de vidro preenchida com o antígeno ou controle. O orifício é lacrado com cera óssea apõs injeção, e o excesso de fluído é removido. Sornente uma cóclea por anitnal é tratada COUl KLH.
Tra tamen to Camundongos com KLH e de controle são distribuídos em dois grupos (n = 10 em cada grupo). A formulação de inibidor de calcineurína do Exemplo 11 contendo tacrolimus é aplicada à membrana da janela redonda de um grupo de animais. Formulação de controle sem tacrolimus é aplicada ao segundo grupo. As formulações de inibidor de
" calcineurina e de controle são reaplícadas três dias após a aplicação inicial. Os animais são sacrificados apõs o sétimo dia de tratamento.
Anãlise dos resu1tado8 5 Testes eletrofisiolõgicos O Iimíar de audição para o limiar de resposta auditiva do tronco cerebral (ABR) aos estímulos de clíque para cada ouvidQ de cada animal é inicialmente medido, e 1 semana após o procedimento experimental. Os animais são coIocados ID ern uma câmara acústica de parede única (Industrial Acoustícs Co, Bronx, NY, EUA.) em uma almofada de aquecimento. Eletrodos subdérmicos (Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, EUA) foram inseridos no vértice (eletrodo ativo), na mastóide (referência) e na 15' pata traseira (terra). Estímulos de clique (0,1 milissegundo) são gerados por computador e Iíberados a um alto-falante de 200 Ohm Beyer DT 48 adaptado com um espéculo auricular para coIocação no meato auditivo externo. A ABR regístrada ê amplificada e digitalizada por 2Q um pré-amplificador operado por bateria e inserida em um sistema de registro de ABR Tucker-Davis Technologies que fornece controle computacional do estímulo, registro e rnédia de funções (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, EUA). Diminuindo-se sucessivamente a amplitude, os 2·'5 estímul-os são apresentados em etapas de 5-dB ao animal, e é calculada e exibida a média do estímulo-atívidade bloqueada registrado (n = 512). O Iimiar é definido como o nível de estímulo entre o registro sem resposta visivelmente detectável e uma resposta nitídamente identificável.
Análise histoquímica
Os animais são anestesiados e sacrificados por meio de perfusão intracardíaca de soIução salina heparinizada morna, seguída por aproximadamente 40 ml de periodato- Iisina-paraformaldeído (concentração final de 5 paraformaldeído 4%) fixativo. Os ossos temporais do lado direito são ímediatamente removidos e descalcifícados com tetra-acetato de etilenodiamina 5% tamponada (pH 7,2) por 14 dias (4 "C). Após descalcificação, cjs ossos temporais são imersos seqüencialmente em concentrações crescentes (50%, 75%, 100%) de composto de temperatura de corte ótima (OCT) (Tissue-Tek, Miles Inc., Elkhart, IN), congelados (- 70°C), e cortados corn cryostat (4 µm) paralelo à columela.
Os cortes são coletados para coIoração com hematoxilina e eosina (H&E) e análise imunoistoquímica.
A severidade da inflarnação é avaliada de acordo com a quantidade de infiltração celular da escala timpânica, e uma pontuação imparcial é dada a cada cóclea. Uma pontuação de 0 indica ausência de inflamação, e uma pontuação de 5 indica que todas as espiras cocleares possuíam infiltração severa de células inflamatõrias.
Exemplos 91 - 92 A formulação em gel termorreversível mucoadesiva que eompreende Etanercept preparada de acordo COúl o Exemplo 26 e a formulação em gel mucoadesiva Lermorreversível que compreende antimicrobiano ganciclovir do Exemplo 15 são avaliadas em um modelo anirnal de AIED usando um procedímento similar ao procedimento no Exemplo 67.
Exemplo 93 - Avaliação de uma formulação de inibidor de calcineurina em um modelo animal de otite mêdia lndução de otite média.
Chinchilas adultas saudáveis pesando 400 a 600 g com ouvidos médios normais, verificados por otoscopia e timpanometria, são usadas para esses estudos. A obstrução da tmmpa de Eustáquio é realizada 24 horas antes da 5 inoculação para evitar que o inóculo saia da trompa de Eustáquio. Um mililítro de cepa do tipo 3 de S. pneunoniae em fase 4-h-log (contendo aproximadamente 40 unidades formadoras de colônía (CFU)) é colocado diretamente nas bulas hipotimpànicas do ouvido médio das chinchilas.
IO Camundongos de controle são inoculados com um mililitro de pbs estéril.
Tratamento Camundongos inoculados com S. pneumoníae e de ccmtrole são divididos em dois grupos (n = 10 ern cada grupo). Uma formulação de inibidor de calcineurina do Exemplo 2 contendo tacrolimus ê aplicada às paredes da cavidade timpânica de um grupo de animais. A formulação de controle sem tacrolimus é aplicada ao segundo grupo. As formulações anti-TNF e de controle são reaplicadas três dias depois da aplicação inicial. Os animais são sacrificados após o sétimo dia de tratamento.
Ànâlise dos resultados Fluido do ouvido rnêdio (MEF) é coletado 1, 2, 6, 12, 24, 48 e 72 horas após a inoculação pneumocócíca. São feitas culturas quantitativas de MEF em ágar de sangue de carneiro, com o limiar de quantificação aju"tado para 50 CFU/ml. As células inflamatórias são quantificadas com um hemocitômetro, e a enumeração diferencíal das células realizada com a coIoração de Wright.
Exemplos 94 - 95
A formulação em gel terrnorreversível mucoadesiva que compreende metotrexato do Exemplo 27 e a formulação em gel termorreversível que compreende amoxicilina do Exemplo 5 são avaliadas em um rnodelo animal de otite mêdia usando um 5 procedimento similar ao procedimento no Exemplo 68.
ExeIuplo 96 - Experimentos clínicos de ATED usando formulações de inibidor de TACE Dez pacientes adultos são selecionados em função da resposta inicial aos esteróides, seguida por recorrência de perda de audição quando os esteróides são interrompidos ou- apõs o término do tratamento com esterõides. A formulação de inibidor de TACE do Exemplo 3 contendo 0,3 mg de BMS- 561392 é administrada à membrana da janela redonda de cada paciente através de uma perfuração da membrana timpânica. A reaplicação das forrnulações de inibídor de TACE é realizada 7 días após a aplícação inicial, e novamente em 2 e 3 seuianas de tratarnentó.
Avaliações da audiçãQ que consistem em audiometría tonal limiar (250-8.000 Hz) e testes de fala usando listas de palavras dissilábicas em francês são administradas a cada paciente. Os testes são realizados antes da aplicação da formulação de inibidor de TACE e em 1, 2, 3 e 4 semanas pós-tratamento inicial, Exerrtplo 97 - Avaliação de formulações de antagonista de VP2 em um modelo animal de hidropisia endolinfática O procedirnento seguinte é usado para determinar a efícácia da formulação em gel termorreversível de lixivaptan, como preparada no Exemplo 2.
Materiai8 e métodos São usados trinta e cinco porquinhos-da-índia Hartley com um reflexo de Preyer positivo e pesando cerca de 300 g.
Cinco animais, que servem como controles (grupo com ouvido normal), são alímentados por 5 semanas sem operação ou tratamento, e os 30 restantes servem como animais 5 experimentais. Todos os animais experimentais receberam eletro-cauterização do saco endolinfático (Lee e cols., Acta Otolaryngol., (1992) 112: 658-666; Takeda e cols.
Equilib. Res., (1993) 9: 139-143). Quatro semanas após a círurgia, esses animais são divididos em três grupos de lC) ouvidos hidrópicos não infundídos, ouvídos hídrõpicos tratados com veículo e ouvídos hidrópicos tratados com lixivaptan, consistindo em 10 anímais cada. O grupo de ouvidos hidrópicos não infusão não recebeu nenhum tratamento, exceto quanto à eletro-cauterização do saco endolinfático. Nos grupos de ouvidos hidrópícos tratados com veículo e de ouvidos hidrõpicos tratados corrt lixivaptan, a formulação em gel terinorreversível é aplicada à membrana da janela redonda. Uma semana após a administração da composição, todos os animais são sacrificados para avaliação das alterações do espaço endolinfático. Todos os animais deixados em repouso se movimentam livremente em gaiolas individuais em uma sala tranqüila por todo o período, exceto durante os procedímentos experimentais.
Para avaliar as alterações do espaço endolinfático, todos os animais são perfundidos por via transcardíaca com solução salina fisiológica sob anestesía profunda por uma injeção peritoneal de pentobarbital, e a fixação é realizada com formalina 10%. Os qssos temporais esquerdos são removidos e pós-fixados em solução de formalina 10% por
" 10 dias ou rnais. A seguir, eles são descalcificados com ácido tricloroacético 5°) por 12 dias e desidratados em uma
V séríe graduada de etanol. Eles são embebidos em parafina e celoidina. Os blocos preparados são cortados 5 horizontalmente em cortes de 6 µm. Os cortes são corados com hematoxilina e eosina e observados sob um microscópio óptico. A avaliação quantitativa das alterações do espaço endolinfático é realizada de acordo com o método de Takeda (Takeda e cols., Hearing Res. (2003) 182: 9-18).
J-O Êxemplo 98 A formulação erri gel termorreversível de KCNQ de retigabina, como preparada no Exemplo 10, é Eestada em um modelo animal de hídropisia endolinfática usando um procedimento similar ao procedimento do Exemplo 72.
Exemplo 99 - Avaliação da aanini8tração de lixivaptan em pacientes de Meníere objetivo do e8tudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a segurança e a efícácía de Lixivaptan (100 mg) na melhora da doença de Meniere em indivíduos humanos.
Mêtodos Design do estudo Esse será um estudo de grupo paralelo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por pIacebo, que cornpara adniinístração de Iixivaptan (100 nig) com placebo ncj tratamento de hidropisia endolinfãtica. Aproximadamente 100 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) em 1 de 2 grupos de tratamento com base em uma seqüência de randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberá I00 rng de lixivaptan +
" meclizina ou tratamento com meclizina isoladamente.
Indivíduos que não completam o estudo não serão substituídos. Todos os pacientes receberão tratamento díário ccm meclizina por 8 semanas. Os pacientes que 5 recebem o fármaco do estudo (Lixivaptan 100 tng ou pIacebo compatível) receberão a administração de uma formulação em gel diretamente na membrana da janela redonda dos indivíduos por 8 semanas. Cada paciente receberá uma avaliação vestibular e auditiva antes de cada tratamento 10 com meclizina e corn o estudo fármaco.
Exemplo 100 - Experimentos cIínicos de Vestipitant/Paroxiteno em pacientes com zumbido Qbjetivo do estudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a 45 segurança e a eficácia de Vestipitant/Paroxiteno comparadas \ com aqueias de placebo na melhora de sintomas de zumbido em ¶ pacientes afetados.
Design do estudo Esse será um estudo de três braços de fase 3, 20 multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara Vestipitant/Paroxiteno com placebo no tratamento de zumbido. AprQximadamente 100 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base em uma seqüência de 25 randomízação preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberá 280 mg de Paroxiteno/350 mg de Vestipitant liberados em um gel termorreversível, ou em uma formulação de liberação controlada de placebo. A Iiberação de Vestípítant/Paroxiteno é uma Iiberação controlada e ocorre 30 ao longo de 14 dias. A via de administração será injeção
." intratimpânica.
, Medida do resultado primário Escalas visuais análogas (VAS) para medir a alteração na intensidade do zumbido como percebida no momento da 5 medida em 2 horas após a dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose). Medidas do resultado secundário VAS para medir o tom do zumbido, sofrimento e ansiedade. Audiometria tonal Iimiar & avaliação 10 psicoacústica. Questionários de sono & zumbido. Segurança, to1erabi1idade e farmacocinética do fármaco [Intervalo de tempm percebido no momento da medida em 2 horas após dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose)]. "15 Critérios de inclusão q Os pacientes são íncluídos caso obedeçam a qualquer um dos seguíntes crítérios: - Indivíduos do sexo masculino ou feminino corn um zumbido diagnosticado.
20 - Indivíduo com grau de severidade de THE de 3 ou 4.
- Indivíduos díspostos a restringír a íngestão de ãlcool.
- Mulheres ern idade fértil que estão dispostas a nãcj manterem relações sexuais ou que concordem em usar um 25 método contraconceptivo. Mulheres fora da idade fértil.
Critérios de exclusão Os pacientes serão excl-uídos caso apresentem qualquer um dos seguintes critérios: - Tndívíduo com grau de severidade de THr = 5 Qu menos 30 ou igual a 2.
- Indivíduo com nível patol-ógico de ansiedade ou depressão.
- Indivíduo sem déficit no audiograma e com audição normal.
5 - Indivíduos que não respondem ao teste de infusão de Iidocaína ou que exibem uma grande variabilidade nos valores pré-infusão.
- Mdividuos eom qualquer distúrbio ou condição médica séria que impedisse a administração de Vestipitant ou 10 Paroxetina. - Existência de qualquer condição cirúrgica ou médica que possa interferir com a PK do fármaco.
- Indivíduos com defíciência hepática ou uma história de disfunção hepática.
' 15 - Indívíduos com deficiência renal.
g - Indivíduos positivos para HIV, hepatíte C ou hepatite B.
- Indivíduos com achados laboratoriais anormais e alterações do ECG ou do exame físico.
20 - Indivíduos que não são eutireóidicos.
- Ind:Ívíduos com uma história de doença hepátiea, cardíaca, renal, neurolõgica, cerebrovascular, metabólica ou pulmonar.
- Indivíduos que sofreram um infarto do míocárdío.
25 - Indivíduos com urna história de distúrbios convulsívos.
- Indivíduos com histõria de câncer.
- Indivíduos com utna história de alergia farmacológica ou outra alergia.
30 - Indivíduos positivos para uso de fármacos e/ou uma hístória de uso abusivo ou dependência de substâncias.
- rndivíduQs que utilizaram fãrmacos psicotrópicos ou antidepressivos em intervalos de tempo especifícados.
- Medicações ou gêneros alimentícios (por exemplo, 5 toronja ou suco de toronja) que sabidamente interferem com enzimas hepáticas.
- O indivíduo que utilízou uma medicação não psicotrópica com um mecanismo de ação serotonérgi-ca.
- Indivíduos que recentemente usaram um Eármaco ern lO investigação ou que recentemente participaram em urn experimento.
- Indivíduos que exibiram intcjerância aos antagonistas de NKI ou SSRIS.
- Mulheres com um teste de gravidez positivo.
" 15 - Indivíduos do sexo feminino que desejam engravidar ou indivíduos do sexo uíasculino que desejam ser pais de uma . criança nas 4 semanas seguintes após a última administração do fármaco do estudo no estudo.
- Indívíduos que doaram uma unidade de sangue ou mais 20 no rnês anterior ou que têm a intenção de doar sangue em até um mês do término do estudo.
Exemplo 101 - Experimentos clínicos de neramexano em pacientm com zumbido objetivo do estudo 25 o objetívo primário desse estudo será avaliar a segurança e a eEicãcia de Neramexano comparadas com aquelas de placebo na melhora de sintomas de zumbido em pacientes afetados.
Design do estudo 30 Esse será um estudo de três braços de fase 3,
multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara neramexano com pIacebo no tratamento de zumbidcc Aproximadamente 250 índivíduos se:rão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de 5 tratamento com base em uma seqüência de randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberâ 300 mg de neramexano Iiberados em um gel termorreversivel, ou em uma formulação de liberação controlada de pIacebo. A Iiberação de Neramexano é liberação controlada e ocorre ao longo de 10 14 dias. A via de administração será injeção intratimpânica.
Medida do resultado primário Escalas visuaís análogas (VAS) para medir a alteração na intensidade do zumbido como percebida no rnornento da " 15 medida em 2 horas após dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose). m Medidas do resultado secundãrio VAS para utedir o tom do zumbido, sofrimento e ansiedade. Audiornetria tonal limiar & avaliação 20 psicoacústica. Questionários de sono & zumbido. Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do fármaco [Intervalo de tempo: percebido no momento da medida em 2 horas após dosagem (ou ern qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose)].
25 Critérios de inclusão Os pacientes são incluídos caso obedeçam a qualquer um dos seguintes critérios: - Tndivíduos do sexo masculino ou feminino com uui zumbido persistente, subjetivo, uni- ou bilateral.
30 - Indivíduos dispostos a restringir a ingestão de
" ál.cool. - Mulheres em idade fértil que estão dispostas a não manterem relações sexuais ou que concordem em usar um método contraconceptívo.
5 - Mulheres fora da idade fértil. Critêrios de exclusão 08 pacientes são excluídos caso apresentem qualquer um dos seguintes eritérios: - Zumbido intermitente ou pulsátil.
10 - rndivídI1o com nível patológico de ansiedade ou depressão.
- Indivíduo sem défícit no audiograma e com audição normal.
- Indívíduos que não respondem ao teste de infusão de " 15 lidocaína ou que exibem uma grande variabilidade nos valores pré-ínfusão.
- Éxistência de qualquer condição cirürgica ou médica que possa interferir corn a PK do fármaco.
- Indivíduos com defíciência hepática ou uma história 20 de disfunção hepática. - Indív:Íduos com deficiência renal.
- Indivíduos positivos para HIV, hepatite C ou hepatite B.
- Indivíduos com achados laboratoriaís anormais e 25 alterações do ECG ou do exame físico. - Indivíduos que não são eutireóidicos.
- Indivíduos com uma história de doença hepática, cardíaca, renal, neurolõgica, cerebrovascular, metabõlica ou pulmonar.
30 - Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio.
- Índivíduos com uma história de dístúrbios convulsívos. - Indivíduos com história de câncer.
- Indivíduos com uma história de alergia farmacológica 5 ou outra alergia. - Indivíduos positivos para uso de fármacos e/ou uma históría de uso abusivo ou dependência de substâncias.
- Indívíduos que utilizaram fármacos psicotrópicos ou antidepressivos dentro de intervalos de tempo especificados.
- Medicações ou gêneros alimentícios (por exemplo, toronja ou suco de toronja) que sabídamente interferem com enzirnas hepáticas.
- Indivíduos que recentemente usaram um fârmaco em investigação ou que recentemente partícíparam em um , experimento. - Mullieres com um teste de gravidez positivo.
- Indivíduos do sexo ferninino que desejam engravidar ou indivíduos do sexo masculino que desejam ser pais de uma criança nas 4 semanas seguintes após a últíma administração do fármaco do estudo no estudo. - Indivíduos que doararn uma unidade de sangue ou inais no mês anterior ou que têm a intenção de doar sangue em até urn mês do término do estudo.
Exemplo 102 - Experimentos elínícos de AL-15469A/AL-38905 em pacientes com otite externa aguda objetivo do estuáo o objetivo primário desse estudo será avaliar a segurança e a eficãcia de AL-15469'A/AL-38905 comparadas com aquelas de placebo na melhora dos síntomas de otite externa
." aguda em pacientes afetados.
. Design do estudo Esse será um estudo de três braços, de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por 5 placebo, que compara AI,-15469A/AL-38905 (100 mg e 200 mg) com placebo no tratamento de zurnbido. Aproximadamente 1.500 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base em uma seqüência de randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberá 100 mg de uma formulação de liberação controlada de AL-15469A/AL-38905, 200 mg de uma formulação de liberação controlada de AL-15469A/AL-38905 ou de urna formulação de liberação controlada de placebo.
Medidas do resultado primário: £5 Cura clínica [Intervalo de tempo: Dia 3 e Dia 12] Medidas do resultado secundárim Sucesso microbiolõgico [Intervalo de ternpo: Dia 12] Critérios de inc1üsão: Os pacientes devern ter pelo menos 6 meses de idade ou mais. Além disso, pacientes devem ter urri diagnóstico cIínico de AOE com base na observação clínica e de origem bacteriana presurnida. Adicionalmente, os pacientes devem demonstrar uma pontuação combinada mínima Z 4 ern pelo menos 1 ouvido afetado ncj exame do Dia 1 para sensíbilidade, eritema e edema.
Critérios de exclusãm Os pacientes serão excluídos caso apresentem qualquer um dos seguintes critérios: - Duração de sinais ou sintomas de AOE pré-terapía acima de quatro (4) semanas.
- Presença de um tubo de timpanostornia ou membrana timpânica perfurada no(s) ouvido(s) tratado(s).
- Pacientes com uma história de perfuração da membrana timpânica não devem ser incluídos, a menos que a ausência 5 de uma perfuração atual seja confirmada na 1" Visita antes da inclusão, média crônica supurativa clínicamente - Otite diagnosticada, otite média aguda, otorréia aguda em pacientes com tubos de tiinpanostomia, ou otite externa maligna. - Infecção auricular comprovada ou suspeita de origem fúngica ou micobacteriana - Cirurgia otológica prévia em até 6 meses da entrada no estudo. Dermatite seborrêíca ou outras condições ·15 cutâneas do canal auditivo externo.
- História atual ou prévia de um distúrbio imunossupressor (por exemplo, HlV-positivo) ou terapia imunossupressora atual (por exemplo, quimioterapia do câncer) ou distúrbios renais agudos ou crônioos conhecidos ou hepatite ativa.
- Pacientes diabéticos (controlados ou nãcj controlados) com base na avaliação pelo Investigador.
- Qualquer doença ou distúrbio sistêmico, fator complicador ou anormalidade estrutural que afetasse negativamente a realização ou o resultado do estudo [por exemplo, fenda palatina (incluindo reparos), sindrome de Down e reconstrução craniofacial].
- Qualquer infecção atual comprovada ou suspeita (além de AOE) que necessite de terapia antimicrobiana sistêmica.
- Uso de medicações proibidas ou período de suspensão inadequado de qualquer medicação listada no protocolo.
- Uso concomitante de analgésícos tõpicos ou orais (ou seja, nsaids e produtos com aspirina) que possam ter efeitos antiinflamatórios. pacientes em terapia com 5 aspirina em baixa dose (81 mg por día) no momento da inclusão são incluídos e continuam a aspirina em baixa dose durante o estudo. O uso de acetaminofeno (Tylenol) ê permitido durante o experimento.
Exemplo 103 - Experimentos cIínicos de JBO04/A em pacíentes 10 com doença de Meniere objetivo do estudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a segurança e a eficácia de JBO04/A comparadas com aquelas de pIacebo na melhora de sintomas de zumbido em pacientes com ' 15 doença de Meniere.
Design do estudo . Esse será um estudo de três braços, de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que cornpara JBO04/A com placebo no tratamento de 20 zumbido. Aproximadamente 250 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base ern uma seqüência de randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberá 300 mg de JBO04/A líberados erri um gel termorreversível, ou em uma 25 formulação de liberação controlada de pIacebo. A liberação de JBO04/A é liberação controlada e ocorre ao longo de 30 dias. A via de administração será injeção intratímpâni-ca.
Medida do resultado primário Escalas visuais análogas (VAS) para medir a alteração 30 na intensidade do zumbido como percebida no momento da
" medida em 2 horas após dosagem (ou erri qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose). Alternativamente, a . audiometria é usada no ouvido saudâvel para combinar o tom do zumbido no ouvido afetado.
5 Mediàas do resultado secundário VAS para medir o tom do zumbido, sofrimento e ansiedade. Audiouietria tonal limiar & avaliação psicoacústica. Questionários de sono & zumbido. Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do Eármaco. Intervalo de tempo: percebido no momento da medida em 2 horas após dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo vs. valores basais pré-dose).
Critérios de inclusão Os pacientes são íncluídos caso obedeçam a qualquer um "15 dos seguintes crítérios: - Indivíduos do sexo masculino ou feminino - diagnosticados com um zumbido.
- Indivíduos dispostos a restringír a ingestão de álcool.
- Míilheres em idade fértil que estão dispostas a não manterem relações sexuais ou que concordem em usar um método contraconceptivo. Mulheres fora da idade fértil.
Critérios de exclusão Os pacientes são excluídos caso apresentem qualquer um dos seguintes critérios: - Zumbido intermitente ou pulsâtil.
- Indivíduo com nível patolõgico de ansíedade ou depressão.
- Indivíduo sern déficít no audiograma e com audição normal.
- Indivíduos que não respondem ao teste de infusão de lidocaína ou que exibem uma grande variabilidade nos valores pré-infusão.
- Existência de qualquer condíção círúrgica ou médica 5 que possa interferir com a PK do fármaco.
- Indívíduos com deficiência hepática ou uma história de disfunção hepática.
- Indivíduos com defíciência renal.
- Indivíduos positívos para HIV, hepatite C ou hepatite B.
- Indivíduos com achados laboratoriais anormais e alterações do ECG ou do exarrie físico.
- Indivíduos que não são eutireõidicos.
* Indivíduos com uma histõria de doença hepática, £5 cardíaca, renal, neurológica, cerebrovascular, metabólica cju pulmonar.
- Indivíduos que sofreram um infarto do mioeárdio.
- Indivíduos com uma hístória de distúrbios convul-sívos, - Tndívíduos com históría de câncer.
- Indívíduos com uuia história de alergia farmacológica ou outra alergia.
- Indivíduos positivos para uso de fármacos e/ou uma história de uso abusivo ou dependência de substâncías.
- Indivíduos que utilizaram fármacos psicotrcSpicos ou antidepressivos em intervalos de tempo especificados.
- Medicações ou gêneros alimentícios (por exemplo, toronja ou suco de toronja) que sabidamente interferem com enzimas hepãticas.
- Indivíduos que recentemente usaram um fármaco em
" investigação ou que recentemente participaram em um experimento. 0 - Mulheres com urn teste de gravidez positivo.
- Indivíduos do sexo feminino que desejam engravidar 5 ou indivíduos do sexo masculino que desejam ser pais de uma criança nas 4 semanas seguintes após a últíma administraçãc' do fármaco do estudo no estudo.
- Indivíduos que doaram uma unidade de sangue ou mais no mês anterior ou que têm a intenção de doar sangue em até 10 um mês após o término do estudo.
Exemplo 104 - Àvaliação do âcido a1fa-1ipôieo em um modelo em camundongo-DBA de deficiência auditiva relacionada ao surgimento em baixa ídade Camundongos DBA recebem a administração de uma Ê é 15 formulação de ácido alfa-lipóico do Exemplo 3 diretamente na membrana da janela redonda, começando 2, 4 ou 8 semanas b apõs o nascimento. O límiar de audição para o limiar de resposta auditiva do tronco cerebral (ABR) aos estírnulos de clique para cada ouvido de cada anímal é inicialmente 20 rnedido e semanalmente durante e depois do procedimento experímental. Os animais são colocados em uma câmara acústica de parede única (Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, EUA) em uma almofada de aquecimento. Eletrodos subdérmicos (Astro-Med, Inc, Grass Instrument Division, 25 West Warwick, ri, EUA) foram inserídos no vértice (eletrodo ati-vo), na mastõide (referência) e na pata traseira (terra). Estímulos de clique (0,1 milissegundo) são gerados por cornputador e Iiberados a um alto-falante de 200 Ohin Beyer DT 48 adaptado com um espéculo aurieular para 30 colocação no meato auditivo externo. A ABR regístrada é
" amplificada e digitalizada por um pré-amplificador operado por bateria e inserida em um sistema de registro de ABR Tucker-Davis Technologies que fornece controle computacional do est"mulo, regístro e média de funções 5 (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, EUA). Diminuindo-se sucessivamente a amplitude, os estímulos são apresentados em etapas de 5-d8 ao animal, e é calculada e exibida a média do estímulo-atividade bloqueada registrado (n = 512). O limiar é definído como o nível de estímulo 10 entre o registro sem resposta visivelmente detectável e urna resposta nitidamente identíficável.
Exemplo 105 - Avaliação de diazepa-n em u-n modelo animal de hídropisia endolinfâtica Materiais e métodos - " 15 Ihdução de hidropisia endolinfática Fáneas albinas de camundongos swiss do "National Ínstitutes of Health" (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapo1is, Inc.) pesando 20 a 24 g são usadas. Endolinfa artificial é ínjetada no ducto coclear.
20 Tratamento Os camundongos endolinfáticos e camundongos de controle são distribuídos em doís grupos (n = 10 em cada grupo). A formulação de modulação do SNC do Exernplo 5 contendo diazepam é aplicada à membrana da janela redonda 25 de um grupo de animaís. A formulação de controle sem diazepam é aplicada ao segundo grupo. As formulações de modulação do SNC e de controle são reaplicadas três dias após a aplicação inicial. Os animais são sacrificados apõs o sêtirrio día de tratamento.
30 Análíse dos resu1tado8
Testes eletrofisiológicos O limiar de audição para o limiar de respos·ta auditiva r do tronco cerebral (ABR) aos estímulos de clique para cada ouvido de cada animal é inici-almente medido e 1 semana após 5 o procedimento experimental. Os animais são colocados em 'urna câmara acústica de parede única (Tndustrial Acoustics Co, Bronx, NY, EUA) em uma almofada de aquecimento.
Eletrodos subdérmicos (Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, EUA) foram inseridos no vértice 10 (eletrodo ativo), na rnastóide (referência) e na pata traseira (terra). Estímulos de clique (0,1 milissegundo) são gerados por computador e liberados a um alto-falante de 200 Ohm Beyer DT 48 adaptado com um espéculo auricular para colocação no meato auditivo externo. A ABR regístrada é ^ "15 amplificada e digitalízada por um pré-amplificador operado por bateria e inserida em um sistema de registro de ABR - Tucker Davis Technologies que fornece controle computacional do estímulo, registro e médía de funções (Tucker Davís Technology, Gainesville, FL, EUA).
20 Diminuindo-se sucessivamente a amplitude, os estímulos são apresentados erri etapas de 5-dB ao animal, e é calculada e exibida a média do estímulo-atividade bloqueada registrado (n = 512). O limiar é definido como o nível de estímulo entre o registro sem resposta visivelmente detectável e uma 25 resposta nitida.mente identíficável.
Exemplo 106 - Experimento clínico de Diazepam como um tratamento para zumbido Ingredíente ativo: Diazepam Dosagem 10 ng liberados ern 10 µ1 de um gel 30 termorreversível. A Iiberação de diazepam é Iiberação
" controlada e ocorre ao longo de trinta (30) dias. Via de administração: Injeção intratimpâníca & Duração do tratamento: 12 semanas Metodologia 5 - Monocêntrico - Prospectivo.
- Randomizado - Duplo-cego - Controlado por placebo 10 - Grupo paralelo - Adaptivo Critérios de ínclusão - Indivíduos do sexo masculino e ferninino entre 18 e 64 anos de idade.
- °15 - Indivíduos que apresentam zumbido subjetivo. - Duração do zumbido maior do que 3 meses.
- Sem tratamento de zumbido nas ú1tinias 4 semanas.
Critérios de avaliação - Eficácia (primária): pontuação total do Questionário 20 de Zumbido - EEicácia (Secundáriak Medidas audiomêtricas (modo, freqüência, intensidade do zumbido, audiograma tonal limiar, audiograma da fala); Questionárío de Qualidade de vida.
25 Segurança Os grupos de tratamento foram comparados com relação às taxas de incidência de término prematuro, eventos adversos decorrentes do tratamento, anormalidades Iaboratoriais e anormalidades do ECG.
30 Design do estudo
Os indivíduos são divididos em três grupos de tratamentm O primeiro grupo é a amostra de segurança. O . segundo grupo é a amostra intent-to-treat (ITT). O terceiro grupo é o grupo válido para eficácia (VfE).
5 Para cada grupo, metade dos indivíduos receberá diazepam e os restantes receberão placebo.
Métodos estatísticos A anâlise da eficâcia primária se baseía na pontuação total do Questionário de Zuuíbido na amostra TTT. a análíse 10 estatística se baseia erri uma análíse de covariâncía (ANCOVA) com a Iinha de base como covariante e o valor da última observação realizada como variável dependente. O fator é o "tratamento". A homogeneidade das inclinações de regressão é testada. A análise é repetida para a amostra - 15 VfE. Medidas audiométricas (modo, Ereqüência, intensidade do zumbido, audiograma tonal limiar, audiograma da £a1a), bem como qualidade de vida, também são analisadas por meio do modelo mencionado anteriormente. A adequação do modelo 20 não é testada- Os valores P são exploratõríos e não são ajustados para multipl-icídade.
Exemplo 107 - Avaliação de formulações de agente citotôxico em um modelo animal de câncer do ouvido Formulações de agente citotóxico são testadas em um 25 modelo animal de câncer do ouvido, descrito em Arbeit, j.
M., e CoIs. Cancer Res. (1999), 59: 3.610-3.620. Uma coorte de camundongos transgênicos K14-HPV16 é dividída em grupos de camundongos de controle/não tratados e de teste/tratados para comparação do efeito da administração da formulação de 30 agente citotóxico sobre o desenvolvimento de câncer do
" ouvido. A formulação do agente citotóxico metotrexato do Exemplo 4 é administrada ao ouvido do grupo de camundongos + de teste começando em 4 semanas de ídade. O efeito quimo- preventivo da Eormulação de agente citcjtóxico é avaliado 5 sacrificando-se camundongos tratados com 8, 16 e 32 semanas de idade, e comparando-se o núrnero de lesões e marcadores histopatológicos e fenotípicos (papilomatose, infiltração dérmica de células inflamatõrias, paraceratose côníca, etc.) nos vários estágios de prQgressão neoplásica com 10 camundongos de controle da mesma idade. O efeito de formulações de agente citotõxico sobre a progressão de neoplasia estabelecida em estãgío tardio ê avaliado por administração da formulação de agente citotóxico do Exemplo 4 aos camundongos transgênicos K14-HPV16 corneçando corn 28 - í5 semanas de idade. Os camundongos são sacrificados com 32 semanas de ídade, e o efeito da formulação de agente + citotóxico é avaliado comparando-se o núrriero de lesões e marcadores histopatolõgicos e fenotípicos com camundongos de controle da mesrna idade.
20 Exemplo 108 - EXperiALentos cIínicos de AIED com o uso de Eormulaçõe8 de agente citotõxico Dez pacientes adultos são selecionados em função da resposta inicial aos esterCSides, seguida por recorrência da perda de audição quando os esteróídes são interrompidos ou 25 após o término do tratamento com esteróides. A formulação de agente cítotóxico do Exemplo 4 contendo metotrexato é administrada na membrana da janela redonda de cada paciente através de uma perfuração da membrana timpânica. A reaplicação das formulações de agente cítotõxico é 30 realizada 7 dias apõs a aplieação inicíal, e novamente em 2
4,27/432 e 3 semanas de tratamento.
Avaliações auditivas que consistem em audiometria . tonal limiar (250-8.000 Hz) e testes de fala usando listas de palavras dissilábicas em francês são administrados a 5 cada paciente. Os testes são realizados tanto a.ntes da aplicação da formulação de agente citotóxico quanto em 1, 2, 3 e 4 semanas pós-tratamento inicial.
Exemplo 109 - Avaliação de N-acetilcisteína (NAC) em um modelo em camundongo de ototoxicidade induzida por 10 ci8p1atina Materiais e método8 Tndução de ototoxícidade Doze camundongos Harlan Sprague-Dawley pesando 20 a 24 g são usados. A resposta auditiva do tronco cerebral (ABR) - " 15 a 4-20 rnHz de base é rnedida. Os camundongos são tratados com cisplatina (6 mg/kg de peso corporal). A cisplatina é liberada à aorta por infusão IV.
Tratamento O grupo de controle (n = 10) recebe a administração de 20 solução salina após a administração da cisplatina. O grupo experimental (n = 10) recebe a aâninistração de NAC (400 tng/kg de peso corporal) após a administração da cisplatina.
Análise dos resultados Testes eletrofisiológicos 25 O limiar de audição para o limiar de resposta audítiva do tronco cerebral (ABR) aos estímulos de clique para cada ouvido de cada anirnal é inícialmente medido e 1 semana após o procedimento experimental. Os anímais são coIocados em uma câmara acústíca de parede única (industrial Acoustics 30 Co, Bronx, NY, EUA) em uma almofada de aquecimento.
" Eletrodos subdérmicos (Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI USA) são inseridos no vértice 0 (eletrodo ativo), na mastóide (referêncía) e na pata traseira (terra). Estímulos de clique (0,1 rnilissegundo) 5 são gerados por computador e liberados a um alto-falante de 200 Ohrn Beyer DT 48 adaptado corn urn espéculo aurícular para coIocação no meatcj auditivo externo. a ABR registrada é amplificada e digitalizada por um pré-amplificador operado por bateria e inserida em sistema de registro de ABR 10 Tucker-Davís Technologies que fornece controle computacional do estímulo, registro e média de funções (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, EUA).
Diminuindo-se s'ucessivamente a amplitude, os estímulos são apresentados em etapas de 5-dB ao animal, e ê calculada e - 15 exibida a média do estímulo-atívidade bloqueada registrado (n = 512). O limiar é definido como o nível de estímulo entre o registro sem resposta visívelmente detectável e urna resposta nitidamente identificável.
Exemplo 110 20 L(+)-Ergotioneína Eoi testada erri um modelo em camundongo de ototoxicidade induzida por cisplatina usando um procedimento similar ao procedimento no Exemplo 84.
Exemplo 111 - Avaliação de AMN082 na ototoxícidade induzida por ei8platina 25 objetivo do e8tudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a segurança e a eficácia de AMN082 (100 mg) comparadas com aquelas de placebo na prevenção de ototoxicidade induzida por cisplatina.
30 Mêtodos
" Desígn do estudo
W Esse será um estudo de grupo paralelo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara AMN082 (100 mg) com placebo no 5 tratarrlentQ de ototoxicidade induzida por cisplatina. Aproximadamente 140 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 2 grupos de tratamento com base erri uma seqüência de randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo receberá 100 mg de AMN082 ou 10 pIacebo.
Os indivíduos que não completam o estudo não serão substituídos. OS pacientes receberão quimioterapia semanalrnente (cisplatina em uma dose de 70 mg/m' por 7 semanas e radiação diariamente). Após a quimioterapía, os " 15 pacientes receberão o fármaco do estudo (500 mg de AMN082 ou placebo compatível) administrado como uma formulação em gel diretamente na membrana da janela redonda dos indivíduos por 8 semanas.
Cada paciente será submetido a uma avaliação auditiva 20 antes de cada tratamento com cisplatina. Duas a quatro semanas após a dose final de cisplatina, cada paciente será submetido a uma avaliação auditiva. O audiograma pré- tratamento será comparado com o audiograma pós-tratamento para deterrninar o grau de ototoxicidade índuzida por 25 cisplatina. A seguir, os pacientes serão submetidos a uma avaliação auditiva em intervalos de 4 semanas concomitante com o tratamento com AMN082.
Crítérios principais para inclusão Pacientes ambulatoriais do sexo masculino ou feminino 30 com idades entre 18 e 75 anos que recebem quimioterapia com
." cisplatina. Espera-se que os pacíentes recebam urri mínimo de 3 rodadas de quirnioterapia. Se uma mulher fica grávida durante o estudo, ela será imediatamente retirada e nenhuma medicação de estudo será administrada.
5 Critérios de exclusão Pacientes que Eorarn subinetidos a cirurgia do ouvido médio. Pacientes que possuem doença ativa do ouvido externo ou do ouvido médio. Pacientes que tinham urn audiograma tonal limiar com média > 40 dB HL.
10 Exemplo 112 - Avaliação de formulações de agente antimicrobiano em um modelo animal de otite externa a otite externa ê induzida em 20 ratos Sprague-Dawley usando uma pípeta plástica para agredir o tecido do canal audítivo. Todos os ratos desenvolvem OE em até um dia. A - 15 formulação antímicrobiana do Exeinplo 17 contendo neomicina é administrada aos ouvidos de metade dos ratos usando uma agulha e seringa, enquanto os ratxjs restantes recebem a mesma formulação sem a neomicina. O tecido do canal auditivo é observado quanto à vermelhidão e edema que 20 caracterizam a condição. Microscopia õptica é usada para analisar amostras de biópsias dos ratos.
Exemplo 113 - Experimento cIínico de formulações de agente antimicrobiano para o tratamento de otossífílis Os pacientes selecionados para o estudo apresentam 25 sintomas de disfunção cocleovestibular e sorologia para sífilis positiva. OS pacientes são divididos etn dois grupos, um grupo de teste que recebe adminístração intratímpânica da formulação do Exemplo 57 em conjunto com uma injeção intramuscular (TM) de 2,4 milhões de unidades 30 de penícilina G benzatina (o tratam'ento recomendado para sífilis), e um grupo de controle que recebe apenas o veículo e microesferas da formulação auricular do Exemplo 57 ern conjunto corn uma injeção rM de 2,4 milhões de unidades de penicilina G benzatina. Os pacientes são 5 rnonitorados quanto à melhora da audição, zumbido, vertigem, e nistagmo após a administração dos agentes ativos. O resultado primário do experimento é a melhora da função cocleovestíbular na visita do 6° mês pós-tratamentcn O resultado para pacientes que recebem a formulação do 10 Exemplo 6 e a terapia recomendada é comparado com o resultado para pacientes que recebem apenas o veículo para a formulação auricular e a terapia recomendada a fim de determinar a eficácia da liberação localízada de uma formulação de agente antimicrobiano para o tratamento de - " 15 sintomas otológicos de sífilis. Exemplo 114 - Experimentos clínicos do modulador de KCNQ em . pacientes com vertígem objetivo do estudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a 20 segurança e a eficácia de retigabina comparadas ccjm aquelas de placebo na melhora de síntomas de vertigem em pacientes afetados.
Métodos Design do estudQ 25 Esse serâ um estudo de três braços de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara retigabina (100 mg e 200 mg) com placebo no tratamento de sintomas de vertigem.
Àproximadamente 150 indivíduos serãcj incluídos nesse estudo 30 e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamenEo com
." base em uma seqüêncía de randornização preparada pelo . patrocinador. Cada grupo receberá 200 mg de retigabina de liberação controlada, 400 mg de retígabina de Iiberação controlada ou formuíação de liberação controlada de 5' placebo.
Após uma fase de base de 1 semana, cjs pacientes de cada grupo serão randomizados para período de tratamento duplo de 16 semanas (tratamento de 8 semanas seguido por um período de rnanutenção de 8 semanas). A efícácia prímáría 10 será medida como uma alteração percentual na freqüência e intensidade dos sintomas de vertigem, incluindo vertigem, perda do equilíbrio e incidência de nistagmo após tratamento, quando comparadas com as medidas basais.
Embora tenham sido aqui rnostradas e descritas - Í5 modalidades da presente invenção, essas modalidades são fornecidas apenas como exemplos. Várias alternativas às . modalidades aqui descritas são opcionalmente empregadas na prátíca da invenção. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da invenção e que os métodos e 20 as estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas englobados.
25

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES I. Composição farmacêutica para uso no tratamento de " uma doença cju condição auricular, por adminístração intratimpânica na mernbrana da janela redonda do ouvido ou S prõximo a ela, composíção caracterizada pelo Eato de que compreende: uui copoIímero de polioxietileno and políoxípropileno; um agente ativo; e em que a composição fornece Iiberação sustentada do agente ativo no ouvido interno por um período de pelo menos 7 dias.
  2. 2. Composíção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo Eato de que o agente ativo é um imunomodulador, um antagonista de vasopressina, um @ modulador de canal de íon, um antagonista de receptor de . neuroquinina, inibidor de recaptação de serotonina, um " modulator de receptor de NMDA, um análogo de prostaglandina, um agente do sistema nervoso eentral, um rnodulator de receptor de GABA, um agente citotóxi-co, um antioxidante, um modulator de receptor de glutamato, ou um inibidor de calcineurina.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação ]_, caracterizada pelo fato de que o agente atívo ê um agente do sistema nervoso central.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterízada pelo fato de que o agente do sistema nervoso central é diazepam.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterízada pelo fato de que o agente ativo é um modulador de canal de íon.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, - " caracterizada pelo fato de que o modulador de canal de íon " é retigabina.
  7. 7. Composíção, de acordo com a reivindicação 1, 5 caracterizada pelo Eato de que o agente ativo é um modulador de receptor de glutamato.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, çaracterizada pelo fatcj de que a composição farmacêutica é um gel auricular aceitável termo-reversível.
  9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação i, caracterizada pelo fato de que o copolímero de poIioxietileno e polioxipropileno é PoIoxamer 407.
  10. 10. Ccmposição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é um líquido que é adequado para adrninistração por uma agulha ou cânula . de calibre estreito.
  11. - 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada por também compreender um intensificador de penetração.
  12. 12. composíção, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o agente ativo está na forma de uma base livre, um sal, um pró-fármaco, ou uma combinação desses.
  13. 13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que o agente ativo compreende multiparticulados.
  14. 14. Corr!posição, de acordo com a reivindicação 13,
    caracterizada pelo fato de que o agente ativo está
    M ' essencialmente na forma de partículas micronízadas.
    "
  15. 15. Composição, de acordo com a reivindícação 1, caracterizada pelo fato de que a doença ou condição auricular é doença de Menière, perda auditiva sensorineural repentina, perda audítiva induzida por barulho, perda audítiva relacionada à idade, doença autoimune do ouvido, vertigem ou zumbido.
BRPI0910850-5A 2008-04-21 2009-04-21 Composição intratimpânica compreendendo fator neurotrófico de crescimento derivado do cérebro (bdnf) para o tratamento ou prevenção da perda auditiva BRPI0910850B1 (pt)

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US61/083,830 2008-07-25
US8610508P 2008-08-04 2008-08-04
US8609408P 2008-08-04 2008-08-04
US61/086,105 2008-08-04
US61/086,094 2008-08-04
US8795108P 2008-08-11 2008-08-11
US8790508P 2008-08-11 2008-08-11
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US8827508P 2008-08-12 2008-08-12
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US9438408P 2008-09-04 2008-09-04
US61/094,384 2008-09-04
US10111208P 2008-09-29 2008-09-29
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US61/160,233 2009-03-13
PCT/US2009/041320 WO2009132050A2 (en) 2008-04-21 2009-04-21 Auris formulations for treating otic diseases and conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0910850A2 true BRPI0910850A2 (pt) 2020-08-25
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BRPI0910850-5A BRPI0910850B1 (pt) 2008-04-21 2009-04-21 Composição intratimpânica compreendendo fator neurotrófico de crescimento derivado do cérebro (bdnf) para o tratamento ou prevenção da perda auditiva

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US (7) US9132087B2 (pt)
EP (1) EP2278999A4 (pt)
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RU (1) RU2499592C2 (pt)
WO (1) WO2009132050A2 (pt)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
US9994585B2 (en) 2007-12-31 2018-06-12 Aphios Corporation Transplantation therapies
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
MY161021A (en) 2008-05-14 2017-03-31 Otonomy Inc Controlled release corticosteroid and methods for the treatment of otic disorders
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
GB2461962B (en) * 2008-07-25 2011-02-16 Otonomy Inc Slow release NMDA receptor antagonist for otic disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
MX2011001551A (es) * 2008-08-11 2011-03-29 Auckland Uniservices Ltd Tratamiento para la perdida de la audicion.
WO2010048095A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
US8987328B2 (en) * 2008-10-30 2015-03-24 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicinoids as dietary supplements
CA2743436C (en) 2008-11-24 2017-10-31 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to generate hair cells
EP2299976A4 (en) * 2008-12-22 2014-07-23 Otonomy Inc SELF-CONTROLLED RELEASE SENSORY CELL MODULATOR COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OTIC DISORDERS
CN102803500B (zh) 2009-06-05 2014-11-19 13治疗有限公司 免疫调节肽和使用方法
AU2010289838C1 (en) * 2009-08-24 2014-03-06 Hough Ear Institute Methods for treating acute acoustic trauma
JP2013503166A (ja) * 2009-08-25 2013-01-31 カーディオカイン・バイオファーマ・エルエルシー 不溶性剤を送達するための組成物
US20140076336A1 (en) * 2009-09-17 2014-03-20 Ascentia Health, Inc. Ear insert for relief of tmj discomfort and headaches
EP3508197A1 (en) * 2009-10-21 2019-07-10 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
CN102008470B (zh) * 2010-05-24 2012-08-29 中国人民解放军第二军医大学 复方制剂及其预防和治疗噪声性听力损伤的用途
HK1161509A2 (en) * 2010-06-04 2012-07-27 Comprehensive Drug Entpr Ltd Oral meclizine aqueous formulations with taste flavoring agent
WO2011156631A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Joule Unlimited Technologies, Inc. Methods and compositions to extract carbon-based products from host cells
DE102010030053A1 (de) * 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RU2013102263A (ru) * 2010-06-18 2014-07-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Гелевые лекарственные формы для местного применения производных 1-аминоалкилциклогексана
KR101134622B1 (ko) * 2010-08-12 2012-04-09 한국원자력연구원 암포테리신 ｂ의 서방성 수화겔 및 이의 제조방법
SG188509A1 (en) 2010-09-13 2013-04-30 Bev Rx Inc Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
EP3501521A1 (en) * 2011-02-18 2019-06-26 Otonomy, Inc. Prevention of and recovery from drug-induced ototoxicity
US9492398B2 (en) 2011-02-25 2016-11-15 Eydo Pharma Nanocapsulation of essential oils for preventing or curing infectious diseases alone or with an antibiotic
WO2012138879A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 13Therapeutics, Inc. Peptides for the treatment of hearing
CN102805896A (zh) * 2011-05-30 2012-12-05 惠觅宙 经皮给药方法、制剂和***
WO2012168710A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
JP6170047B2 (ja) 2011-08-31 2017-07-26 ユニバーシティ・オブ・ジョージア・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド アポトーシス−ターゲティングナノ粒子
RU2480214C1 (ru) 2011-09-22 2013-04-27 Валентина Ивановна Ахапкина Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов
US20140341940A1 (en) * 2011-11-09 2014-11-20 Iseu da Silva Nunes Immunomodulator for the treatment of cancerous tumors in the epithelial tissue lining surfaces inside or outside body organs
EP2790729A4 (en) * 2011-12-12 2015-08-12 Orbis Biosciences Inc PARTICULATE FORMULATIONS WITH DELAYED RELEASE
US9034347B2 (en) * 2011-12-19 2015-05-19 Arphios Corporation Drug delivery system and method for the treatment of neuro-degenerative disease
ES2669561T3 (es) 2012-02-17 2018-05-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes
WO2013124416A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Calcineurin inhibitors for use in the treatment of lesional vestibular disorders
WO2013130619A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 O-Ray Pharma, Inc. Solid drug implants for intracochlear delivery of therapeutics for the treatment of otic disorders
US20130288981A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-31 Buck Institute For Research On Aging Targeting senescent cells and cancer cells by interference with jnk and/or foxo4
WO2014014828A1 (en) * 2012-07-16 2014-01-23 Cornell University Nicotinamide riboside to treat hearing loss
WO2014039781A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
EP2925314B1 (en) 2012-11-28 2020-04-01 Aphios Corporation Combination therapeutics and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
NZ713219A (en) 2013-03-14 2017-04-28 Massachusetts Inst Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
JP2016517883A (ja) * 2013-05-03 2016-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの処置におけるソベチロムの使用
EP3011012B1 (en) 2013-06-18 2018-09-12 New York University Cellular factors involved in the cytotoxicity of staphylococcus aureus leukocidins: novel therapeutic targets
MX2016002408A (es) 2013-08-27 2016-10-28 Otonomy Inc Metodos para el tratamiento de trastornos oticos pediatricos.
EP2853533A1 (de) * 2013-09-29 2015-04-01 Audiocure Pharma GmbH 6-Fluor-9-methyl-ß-carbolin
RU2551359C9 (ru) * 2013-11-28 2021-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
KR101653630B1 (ko) * 2014-02-20 2016-09-02 아주대학교산학협력단 시스테인 류코트리엔 수용체 길항제 및 은행잎 추출물을 포함하는 감각신경성 난청의 치료 또는 예방용 약학 조성물
WO2015138992A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
JP2017513870A (ja) * 2014-04-23 2017-06-01 オーリス メディカル エージーＡｕｒｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｇ 耳鳴りの治療と予防のための方法及び組成物
US10010585B2 (en) * 2014-06-16 2018-07-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods of treating vestibular schwannoma and reducing hearing or neurite loss caused by vestibular schwannoma
WO2016022776A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing atoh1 life to drive sensorineural hair cell differentiantion
CN107073042A (zh) * 2014-09-03 2017-08-18 布里格海姆妇女医院公司 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、***和方法
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
KR20170057451A (ko) * 2014-10-01 2017-05-24 에이엘에스 마운틴 엘엘씨 비이온성 계면 활성제와 함께 아스피린, 메트포르민 및 세로토닌을 포함하는 약학 조성물
KR20230141834A (ko) * 2015-02-09 2023-10-10 슬링샷 바이오사이언시즈 인코포레이티드 튜닝가능한 광 특성을 갖는 하이드로겔 입자 및 이를 사용하기 위한 방법
WO2016134292A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
KR101636733B1 (ko) * 2015-02-24 2016-07-07 인제대학교 산학협력단 에키노크롬 a를 유효성분으로 함유하는 운동능력 증진용 건강식품 및 이를 이용한 운동능력 증진방법
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
JP7023461B2 (ja) * 2015-07-28 2022-02-22 オトノミ―，インク． 耳の疾病の処置のためのｔｒｋｂ又はｔｒｋｃアゴニスト組成物及び方法
ES2956666T3 (es) * 2015-10-27 2023-12-26 Purdue Research Foundation Productos terapéuticos a base de polímeros para el pardeamiento inductivo de grasa
EP3373907A4 (en) * 2015-11-11 2019-12-18 Qrono, Inc. EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
PT3377041T (pt) 2015-11-16 2023-12-15 Maria Pereira Da Cruz Alves Garcia Método para morcelação e/ou direcionamento de princípios farmaceuticamente ativos ao tecido sinovial
WO2017096233A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of hearing loss by inhibition of casein kinase 1
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
WO2017132530A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Expansion and differentiation of inner ear supporting cells and methods of use thereof
EP3419523B1 (en) * 2016-02-26 2021-01-27 MED-EL Elektromedizinische Geräte GmbH Detection of electrically evoked stapedius reflex
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
KR101785455B1 (ko) * 2016-03-16 2017-11-20 전남대학교산학협력단 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN114903903A (zh) 2016-04-21 2022-08-16 阿斯特罗赛特制药公司 治疗神经和心血管病况的化合物和方法
KR20190024983A (ko) * 2016-06-29 2019-03-08 오토노미, 인코포레이티드 트리글리세라이드 귀 제제 및 이의 용도
US20190254997A1 (en) * 2016-07-21 2019-08-22 The Regents Of The University Of California Methods for inducing stereocilia on hair cells
US11040004B2 (en) 2016-09-16 2021-06-22 Otonomy, Inc. Otic gel formulations for treating otitis externa
US10707531B1 (en) 2016-09-27 2020-07-07 New Dominion Enterprises Inc. All-inorganic solvents for electrolytes
WO2018081614A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Hough Ear Institute Methods for enhancing synaptogenesis and neuritogenesis
US11253193B2 (en) * 2016-11-08 2022-02-22 Cochlear Limited Utilization of vocal acoustic biomarkers for assistive listening device utilization
US20190321493A1 (en) * 2016-11-18 2019-10-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating regional pain
US20200123497A1 (en) * 2016-12-13 2020-04-23 The Regents Of The University Of California Xenobiotic-free culture system to expand human limbal stem cells
RU2630129C1 (ru) * 2016-12-19 2017-09-05 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского" Департамента здравоохранения города Москвы Способ определения степени эндолимфатического гидропса при болезни меньера, выбор тактики лечения и оценка ее эффективности
KR20190104359A (ko) 2016-12-30 2019-09-09 프리퀀시 테라퓨틱스, 인크. 줄기/전구체 지지 세포의 자가 재생을 유도하기 위한 1h-피롤-2,5-다이온 화합물 및 이의 사용 방법
BR112019015687A2 (pt) * 2017-02-02 2020-04-28 Otolanum Ag composição intranasal compreendendo beta-histina
JP7167059B2 (ja) * 2017-04-19 2022-11-08 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション 核酸化合物の局所送達
JP6443783B2 (ja) 2017-06-07 2018-12-26 株式会社エコ・プランナー 熱交換装置の制御方法及び熱交換装置並びに水冷式ヒートポンプ冷暖房装置
US20190054185A1 (en) * 2017-08-18 2019-02-21 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Use of nano-sized clay crystallites to restore adhesion among tumor and aging stem cells
CA3078555A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Foundry Therapeutics, Inc. Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents
WO2019118330A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for controlled drug delivery to the ear
WO2019126783A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Otonomy, Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
EP3737233A4 (en) * 2018-01-09 2021-10-13 Otonomy, Inc. GROWTH FACTOR FORMULATIONS FOR THE EAR
US20210361820A1 (en) * 2018-01-31 2021-11-25 Systagenix Wound Management, Limited Antimicrobial composition, dressing, dressing components, and method
SG11202007595WA (en) * 2018-02-09 2020-09-29 Decibel Therapeutics Inc Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent
CA3126600A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating addiction and related disorders
JP6383133B1 (ja) * 2018-02-21 2018-08-29 国立大学法人信州大学 液体塞栓剤組成物
US20190307885A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Alivio Therapeutics, Inc. Self-assembled gels for controlled delivery of biologics and methods of making thereof
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
MX2021003515A (es) 2018-09-26 2021-05-27 Astrocyte Pharmaceuticals Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
CN113196408A (zh) * 2018-12-12 2021-07-30 卡尔莱特股份有限公司 用于检测听觉生物标记物的***和方法
CN113423684A (zh) 2018-12-12 2021-09-21 速通医疗公司 新型拟甲状腺素药
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
CA3130371A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
EP3962533A4 (en) * 2019-04-30 2023-01-25 The Medical College of Wisconsin, Inc. PLATFORM FOR THROAT ADMINISTRATION AND USES THEREOF
CN110101871B (zh) * 2019-05-30 2022-03-25 广东工业大学 一种包埋白藜芦醇的制备方法
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
WO2020254249A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 Proqr Therapeutics Ii B.V. Delivery of nucleic acids for the treatment of auditory disorders
WO2021061099A1 (en) * 2019-09-24 2021-04-01 Halliburton Energy Services, Inc. Fragile and normal viscoelastic components of drilling fluid gels
RU2749857C1 (ru) * 2019-12-23 2021-06-17 Псарева Нелли Александровна Способ борьбы со средним и наружным отитом
JP7353687B2 (ja) * 2020-01-13 2023-10-02 アストロメディカル・バイオテクノロジー・リミテッド 悪液質の治療におけるケタミンの使用
EP4093387A4 (en) * 2020-01-24 2024-04-24 Dompe Farm Spa GROWTH FACTOR FORMULATION FOR A CONDITION ASSOCIATED WITH AN OTIC EVENT
EP3854385A1 (en) * 2020-01-27 2021-07-28 ROS Therapeutics ApS Methotrexate dosage form
WO2021180857A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Iterum Therapeutics International Limited Combinations of beta-lactam compounds, probenecid, and valproic acid and uses thereof
RU2741252C1 (ru) * 2020-06-01 2021-01-22 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се Способ выбора метода хирургического лечения пациентов с болезнью меньера
JP2024518860A (ja) * 2020-08-10 2024-05-08 ジロパ・インコーポレイテッド 局所送達用組成物及び方法
WO2022047234A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 President And Fellows Of Harvard College Drug combination kits and methods of drug delivery
RU2751697C1 (ru) * 2020-09-09 2021-07-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Донской государственный аграрный университет" Средство для лечения отитов наружного слухового прохода у собак
CN112618571B (zh) * 2020-09-30 2023-04-07 杭州贤石生物科技有限公司 治疗骨科疾病的可注射水凝胶微球及其制备方法与应用
CN112125969A (zh) * 2020-09-30 2020-12-25 东南大学 生物因子rimbp2在维持内耳毛细胞特性上的应用
US20240016766A1 (en) 2020-11-26 2024-01-18 Alain Moussy Pharmaceutical composition for treatment of inner ear disorders through local administration in the tympanic area
CN112557158B (zh) * 2021-02-28 2021-05-28 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种用于空气样品中氙的分离纯化收集装置
CN113425852B (zh) * 2021-05-24 2022-06-03 北京大学 一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法
CN113456580B (zh) * 2021-07-21 2024-03-22 沈阳化工大学 一种白藜芦醇原位凝胶制备及其表征方法
KR20230034794A (ko) 2021-09-03 2023-03-10 충남대학교산학협력단 내이 질환 치료를 위한 국소 약물전달용 나노입자 함유 하이드로겔 조성물 및 이의 제조방법
WO2023118544A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Cilcare Dev 4-phenyl-tetrahydropyridine derivatives for treating hearing diseases
WO2023154770A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 9 Meters Biopharma, Inc. Compositions and methods for inhibiting rho kinase
WO2023230430A1 (en) * 2022-05-21 2023-11-30 Neuvision Development Llc Topical ocular administration of ambroxol for ocular pain
EP4299059A1 (en) 2022-07-01 2024-01-03 Labelic Analysis, S.L. Composition for the treatment of tinnitus
EP4316462A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-07 Dompé farmaceutici S.p.a. Intranasal administration of bdnf for the treatment of sensorineural hearing loss
CN115317446A (zh) * 2022-09-01 2022-11-11 黑龙江迪龙制药有限公司 一种含有天麻素的复方制剂及其制备方法
CN116019818B (zh) * 2023-01-18 2024-03-19 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种用于预防、改善和/或治疗耳蜗突触损伤的组合物及其应用

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4474572A (en) 1981-09-29 1984-10-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Implanting device and implant magazine
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4758435A (en) 1986-08-11 1988-07-19 American Cyanamid Company Estradiol implant composition and method for preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US4900552A (en) 1988-03-30 1990-02-13 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive buccal dosage forms
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
JPH05503512A (ja) 1989-11-29 1993-06-10 ブリガム・アンド・ウイメンズ・ホスピタル 白血球接着阻害因子としての［ａｌａ　ｉｌ―８］↓７↓７
US5292516A (en) 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
IT1251151B (it) 1991-08-05 1995-05-04 Fidia Spa Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati
EP0551626A1 (en) 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US6083354A (en) 1992-07-24 2000-07-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Treatment method for diamonds
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
EP0688429B1 (en) 1993-03-09 1998-02-11 Epic Therapeutics, Inc.. Macromolecular microparticles and methods of production
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
AU7376494A (en) * 1993-08-04 1995-02-28 Andrulis Pharmaceuticals Corporation Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents
US5421818A (en) 1993-10-18 1995-06-06 Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system
DE69524398T2 (de) 1994-04-08 2002-07-18 Atrix Lab Inc Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
TW438601B (en) 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
AU698393B2 (en) 1994-06-24 1998-10-29 Immunex Corporation Controlled release polypeptide compositions and methods of treating inflammatory bowel disease
GB9505032D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Westminster Lab Ltd Improvements in or relating to organic compositions
IL112834A (en) 1995-03-01 2000-12-06 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors
CA2228118A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Focal, Inc. Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs delivery and tissue treatments agents
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
FR2742750B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Oreal Nouveaux derives de l'acide l-2-oxothiazolidine 4-carboxylique et leur utilisation pour le soin de la peau
US6225282B1 (en) * 1996-01-05 2001-05-01 Genentech, Inc. Treatment of hearing impairments
US5929041A (en) 1996-02-23 1999-07-27 Amgen Inc. Method for preventing and treating sensorineural hearing loss and vestibular disorders using glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF) protein product
US5837681A (en) * 1996-02-23 1998-11-17 Amgen Inc. Method for treating sensorineural hearing loss using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US6379911B2 (en) 1996-02-23 2002-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Enzyme detection/assay method and substrates
AU2676397A (en) 1996-04-18 1997-11-07 University Technology Corporation Methods for treating middle and inner ear disorders
US5861174A (en) 1996-07-12 1999-01-19 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
US6156728A (en) * 1996-11-01 2000-12-05 Genentech, Inc. Treatment of inner ear hair cells
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
US5939421A (en) 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6043221A (en) 1997-07-30 2000-03-28 Amgen Inc. Method for preventing and treating hearing loss using a neuturin protein product
EP1021204B1 (en) 1997-09-26 2005-12-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6117949A (en) 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6004573A (en) 1997-10-03 1999-12-21 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US5985848A (en) 1997-10-14 1999-11-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of nucleoside metabolism
BR9814615A (pt) 1997-10-22 2001-10-16 Jens Ponikau Métodos e materiais para o tratamento e prevenção de inflamação do tecido da mucosa
DE19748763A1 (de) 1997-11-05 1999-05-06 Hans Peter Zenner Verwendung von Vasopressin-Antagonisten
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6649621B2 (en) 1997-12-16 2003-11-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6177434B1 (en) 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
GB9812426D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
WO2000007603A2 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Madash Llp End modified thermal responsive hydrogels
US6319513B1 (en) 1998-08-24 2001-11-20 The Procter & Gamble Company Oral liquid mucoadhesive compounds
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
ATE363292T1 (de) * 1998-09-04 2007-06-15 Scios Inc Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter freigabe von wachstumsfaktoren
US6740664B2 (en) 1998-09-30 2004-05-25 Alcon, Inc. Methods for treating otic and ophthalmic infections
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US8197461B1 (en) 1998-12-04 2012-06-12 Durect Corporation Controlled release system for delivering therapeutic agents into the inner ear
US6451346B1 (en) * 1998-12-23 2002-09-17 Amgen Inc Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
JP3572570B2 (ja) 1999-02-01 2004-10-06 オーテックス株式会社 カチオン重合性有機物質用の重合開始剤
CA2634299C (en) 1999-04-08 2011-05-31 Industrial Research Limited Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
US6537540B1 (en) 1999-05-28 2003-03-25 Targeted Genetics Corporation Methods and composition for lowering the level of tumor necrosis factor (TNF) in TNF-associated disorders
ATE301651T1 (de) 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
US20040082509A1 (en) 1999-10-12 2004-04-29 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
DE19951360A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
EP1246792B1 (en) 2000-01-13 2014-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
GB0003154D0 (en) 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
WO2001068648A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2001072298A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 The General Hospital Corporation Treatments for immune-mediated ear disorders
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
US7018645B1 (en) 2000-04-27 2006-03-28 Macromed, Inc. Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
US7289110B2 (en) * 2000-07-17 2007-10-30 Human Messaging Ab Method and arrangement for identifying and processing commands in digital images, where the user marks the command, for example by encircling it
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
JP2004507534A (ja) 2000-08-29 2004-03-11 インダストリアル　リサーチ　リミテッド ヌクレオシド代謝阻害剤
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
WO2002030353A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
WO2002030423A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
ES2305125T3 (es) 2000-10-26 2008-11-01 Amgen Inc. Agentes anti-inflamatorios.
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP2002193938A (ja) 2000-12-01 2002-07-10 Bayer Ag ４−アリールピリジン誘導体
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2433840C (en) 2001-01-04 2010-05-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of adp-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof
SE0100158D0 (sv) 2001-01-19 2001-01-19 Synphora Ab Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus
CZ20032287A3 (cs) 2001-02-01 2004-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Způsoby léčení zánětlivých a imunitních nemocí za použití inhibitorů IkB kinázy (IKK)
US20060269602A1 (en) 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20030045515A1 (en) 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
WO2002094265A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Leo Pharma A/S A method of modulating nf-$g(k)b activity
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI324925B (en) 2001-08-23 2010-05-21 Novartis Ag Ophthalmic composition
CA2460939C (en) 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO2003024935A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US7166639B2 (en) 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
AU2002356992A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Sir2 products and activities
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
PL373484A1 (en) 2001-12-10 2005-09-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR20040085151A (ko) 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
WO2003071986A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating otic disorders
JP2003277383A (ja) 2002-03-14 2003-10-02 Bayer Ag 光学活性ピリジン誘導体およびそれを含む医薬
US7098334B2 (en) 2002-03-25 2006-08-29 Industrial Research Limited 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases
MXPA04011472A (es) 2002-05-22 2005-02-14 Amgen Inc Derivados de amino-piridina, piridina y piridazina para usarse como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US7022680B2 (en) 2002-05-30 2006-04-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases
WO2004014871A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7589110B2 (en) 2002-09-06 2009-09-15 Durect Corporation Delivery of modulators of glutamate-mediated neurotransmission to the inner ear
US20060013858A1 (en) 2002-10-29 2006-01-19 Trune Dennis R Fludrocortisone treatment for hearing loss
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003900887A0 (en) * 2003-02-27 2003-03-13 Novasel Australia Pty Ltd Poloxamer emulsion preparations
US8802116B2 (en) * 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
US20040185047A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Jill Giles-Komar Anti- TNF antibodies, compositions, methods and uses
US7279499B2 (en) 2003-04-21 2007-10-09 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
ATE337003T1 (de) * 2003-04-28 2006-09-15 Biofrontera Bioscience Gmbh Verwendung von riluzole kombiniert mit geeigneten hilfs-und zusatzstoffen zur behandlung von krankheiten, die durch eine hyperproliferation von keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere neurodermitis und psoriasis
US20040247575A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Caplice Noel M. Smooth muscle progenitor cells
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
UA84710C2 (ru) 2003-07-24 2008-11-25 Евро-Селтик С.А. Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения
AU2004278382B2 (en) 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7700086B2 (en) 2003-11-06 2010-04-20 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
US20050137122A1 (en) 2003-12-17 2005-06-23 Alcon, Inc. Use of agents that prevent generation of amyloid and amyloid-like lipoproteins, and/or use of agents that promote sequestration and/or degradation of, and/or prevent neurotoxicity of such proteins in the treatment of hearing loss and improving body balance
US7312330B2 (en) 2003-12-24 2007-12-25 Renovis, Inc. Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2005220070A (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Medgel Corp 神経再生および保護のための生体吸収性高分子ハイドロゲル製剤
US20060063802A1 (en) 2004-03-29 2006-03-23 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
US8268866B2 (en) 2004-03-29 2012-09-18 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
PE20060269A1 (es) 2004-05-12 2006-05-11 Aventis Pharma Inc Acido 2-{[2-(2-metilaminopirimidin-4-il)-1h-indol-5-carbonil]amino}-3-(fenilpiridin-2-ilamino) propionico como inhibidor de la cinasa 1kb
CA2568028A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Auris Medical, Llc. Combined otic aspirator and medication dispenser
US20060034889A1 (en) 2004-08-16 2006-02-16 Macromed, Inc. Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof
US20060046970A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
US8498681B2 (en) 2004-10-05 2013-07-30 Tomophase Corporation Cross-sectional mapping of spectral absorbance features
MX2007003922A (es) 2004-10-05 2007-06-07 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Nuevas propenonas ciclicas y aciclicas para tratar trastornos del sistema nervioso central.
US20060105967A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Advanced Gene Technology, Corp. Flavone derivatives as TNFalpha inhibitors or antagonists
WO2006076318A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Monopotassium salt of an ikb kinase inhibitor
JP2008527002A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 神経変性障害および血液凝固障害を予防および処置するための新規組成物
US20080085901A1 (en) 2005-01-14 2008-04-10 Neurogen Corporation Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues
WO2006079055A2 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
AU2006208042A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
US20060221197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Jung Edward K Image transformation estimator of an imaging device
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006099325A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
ATE443056T1 (de) 2005-03-10 2009-10-15 Pfizer Substituierte n-sulfonylaminophenylethyl-2- phenoxyacetamidverbindungen
EP1863757A4 (en) 2005-03-14 2012-02-22 Evotec Ag AMIDE DERIVATIVES AS IONIC CHANNEL LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
WO2006102964A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Evonik Röhm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
WO2007012064A2 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of hearing disorders
WO2007031098A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Xigen S.A. Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
EA200800950A1 (ru) 2005-09-26 2008-08-29 ПЬЕДМОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Способы лечения и профилактики среднего отита с применением неионных поверхностно-активных веществ для облегчения трансмембранного введения лекарственного средства в среднее ухо
ZA200803367B (en) 2005-09-26 2009-09-30 Piedmont Pharmaceuticals Llc Methods for treatment and prevention of otitis media using chemical penetration enhancers to facilitate transmembrane drug delivery into the middle ear
EA017264B1 (ru) 2005-09-28 2012-11-30 Аурис Медикаль Аг Применение композиции арилциклоалкиламида для получения лекарственного препарата для лечения нарушения внутреннего уха
CA2620248A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Chromenones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
US7785834B2 (en) 2005-11-10 2010-08-31 Ercole Biotech, Inc. Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease
US20070110788A1 (en) 2005-11-14 2007-05-17 Hissong James B Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
JP4273235B2 (ja) * 2006-06-01 2009-06-03 国立大学法人 新潟大学 アクアポリン４阻害薬
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
TW200819458A (en) 2006-06-23 2008-05-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US8377898B2 (en) 2006-10-12 2013-02-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response
US20080103118A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Iomedix Development International Srl Composition for improving blood cholesterol levels
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
EP2150244A1 (en) 2007-04-23 2010-02-10 House Ear Institute Treatment and/or prevention of presbycusis by modulation of metabotropic glutamate receptor 7
RU2499592C2 (ru) 2008-04-21 2013-11-27 Отономи, Инк. Фармацевтическая композиция для лечения ушных заболеваний
MY161021A (en) 2008-05-14 2017-03-31 Otonomy Inc Controlled release corticosteroid and methods for the treatment of otic disorders
US8822410B2 (en) 2008-05-19 2014-09-02 Children's Medical Center Corporation Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
US8648119B2 (en) 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
CN101288643B (zh) * 2008-06-17 2012-11-14 杨喜鸿 含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8349353B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016218A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
JP5421366B2 (ja) 2008-07-21 2014-02-19 オトノミ―，インク． 制御放出性の耳の構造体調節および生来の免疫システム調節化合物および耳の障害の処置のための方法
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8399018B2 (en) 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2010048095A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
JP5376987B2 (ja) 2009-02-18 2013-12-25 キヤノン株式会社 レチクルの製造方法、および面形状計測装置
JP6395687B2 (ja) * 2015-10-16 2018-09-26 株式会社カプコン 映像生成方法、映像生成プログラムおよび映像生成装置

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