JP6092118B2 - ニ環式pkm2活性化剤 - Google Patents
ニ環式pkm2活性化剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6092118B2 JP6092118B2 JP2013546384A JP2013546384A JP6092118B2 JP 6092118 B2 JP6092118 B2 JP 6092118B2 JP 2013546384 A JP2013546384 A JP 2013546384A JP 2013546384 A JP2013546384 A JP 2013546384A JP 6092118 B2 JP6092118 B2 JP 6092118B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- independently selected
- heterocyclyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Description
本出願は、2010年12月21日出願の米国特許出願第61/425,557号明細書、2010年12月21日出願の米国特許出願第61/425,499号明細書、2010年12月21日出願の米国特許出願第61/425,513号明細書、および2010年12月21日出願の米国特許出願第61/425,528号明細書からの優先権を主張する。これらの各々は、参照としてその全体が本明細書に援用されている。
式(I):
(式中、
XとYは各々独立して、OおよびN(−L−R1)から選択され;
Qは、C(O)、SO2または−(CH2)h−であり;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CRaRb)m−、−C(O)N(Rc)−または−C(O)O−から選択され;
DとD1が双方とも結合ではないという条件で、DとD1は各々独立して、結合、OおよびN(Rc)から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜3個の存在のRdで置換されており;D−Q−D1−Aは、OCH2−フェニルではなく;
R1の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、C3〜10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
Raの各々およびRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したRaとRbは、炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3であり;
ただし、化合物が、2−クロロ−N−(1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−7−イル)−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−ベンズアミド;
4−[2−オキソ−7−(フェニルメトキシ)−2H−1,3−ベンゾキサジン−3(4H)−イル],安息香酸メチルエステル;
2−クロロ−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−7−キナゾリニル)−ベンズアミド;または
2−クロロ−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−2−オキソ−7−キナゾリニル)−ベンズアミドではないという条件である)の化合物に関するものである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
式(I):
(式中:
XとYは各々独立して、OおよびN(−L−R 1 )から選択され;
Qは、C(O)、SO 2 または−(CH 2 ) h −であり;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CR a R b ) m −、C(O)N(R c )−または−C(O)O−から選択され;
DとD 1 が双方とも結合ではないという条件で、DとD 1 は各々独立して、結合、OおよびN(R c )から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のR d で置換されており;D−Q−D 1 −Aは、OCH 2 −フェニルではなく;
R 1 の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、アルキル−O−アルキレン、C 3〜10 シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のR f で置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のR g により置換されており;
R a の各々およびR b の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したR a とR b は、上記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており;
R c の各々は独立して、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R d の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR d は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R f の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR f は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R g の各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR g は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R 2 の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3であり;
ただし、上記化合物が、2−クロロ−N−(1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−7−イル)−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−ベンズアミド;
4−[2−オキソ−7−(フェニルメトキシ)−2H−1,3−ベンゾキサジン−3(4H)−イル],安息香酸メチルエステル;
2−クロロ−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−7−キナゾリニル)−ベンズアミド;または
2−クロロ−5−[[(1−メチルエチル)アミノ]スルホニル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチル−2−オキソ−7−キナゾリニル)−ベンズアミドではないという条件である)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
(項目2)
上記化合物が、式(Ia):
の化合物である項目1に記載の化合物。
(項目3)
下記の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(II):
(式中:
XとYは各々独立して、OおよびN−L−R 1 から選択され;
Qは、C(O)、SO 2 または−(CH 2 ) h −であり;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CR a R b ) m −、C(O)NR c −または−C(O)O−から選択され;
DとD 1 が双方とも結合ではないという条件で、DとD 1 は各々独立して、結合、OおよびNR c から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のR d により置換されており;
R 1 の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のR f により置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のR g により置換されており;
R a の各々およびR b の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したR a とR b は、上記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し;
R c の各々は独立して、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R d の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR d は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R f の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR f は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R g の各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR g は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R 2 の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3であり;ただし、
3)D−Q−D 1 −Aが、i)O−ベンジル、ii)NHSO 2 −2−チオフェニル、iii)NHC(O)−任意選択で置換されたフェニル、またはiv)NHSO 2 −任意選択で置換されたフェニルではなく、かつ、
4)上記化合物が:
i)N−(2,6−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−6−キナゾリンスルホンアミド;
ii)N−[2−[[[(1S)−2−シクロヘキシル−1−メチルエチル]アミノ]メチル]フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−6−スルホンアミド;または
iii)N−[2−[[[(1S)−2−シクロペンチル−1−メチルエチル]アミノ]メチル]フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−6−スルホンアミドではないという条件である)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
(項目5)
上記化合物が、式(IIa):
の化合物である項目4に記載の化合物。
(項目6)
下記の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される項目4に記載の化合物。
(項目7)
式(III):
(式中:
XとYは各々独立して、OおよびN−R 1 から選択され;
Qは、C(O)、SO 2 または−(CH 2 ) h −であり;
L 1 とL 2 は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR c −、−NR c C(O)−、−S−、−SO−および−SO 2 −から選択され;
DとD 1 が双方とも結合ではないという条件で、DとD 1 は各々独立して、結合、OおよびNR c から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のR f により置換されており;
R 1 の各々は独立して、水素またはC 1〜4 アルキルから選択され、C 1〜4 アルキルの各々は、0〜3個の存在のR f により置換されており;
R a とR b の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のR f により置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のR g により置換されているか;または
R a またはR b のうちの1つは、R 1 およびそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
R c の各々は独立して、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R d の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、−NR c R c 、−NHCH(NR c R c )NR c R c 、−NHC(=NR c R c )NR c R c 、−C(O)NR c R c 、シアノ、−SR c および−OR c から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR d は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R f の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR f は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し:
R g の各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR g は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R 2 の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
5)D−Q−D 1 −Aが、−SO 3 −フェニルまたは−SO 3 −p−メチルフェニルではなく;
6)YがNR c である場合、QはC(O)ではなく;
7)YがNHである場合、D−Q−D 1 −がSO 2 NR c またはNR c SO 2 ではなく;および
8)上記化合物が:
i)N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−スルホンアミド;
ii)メチル4,5−ジメトキシ−2−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−スルホンアミド)−フェネチルカルバメート;
iii)1−(ジフルオロメチル)−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
iv)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−4−フルオロ−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
v)7−クロロ−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
vi)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
vii)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド;または
viii)5−クロロ−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドではないという条件である)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
(項目8)
上記化合物が、式(IIIa):
の化合物である項目7に記載の化合物。
(項目9)
下記の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される項目7に記載の化合物。
(項目10)
式(IV):
XとYは各々独立して、OおよびN−R 1 から選択され;
Qは、C(O)、SO 2 または−(CH 2 ) h −であり;
L 1 とL 2 は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NR c −、−NR c C(O)−、−S−、−SO−および−SO 2 −から選択され;
DとD 1 は各々独立して、DとD 1 が双方とも結合ではないという条件で結合、OおよびNR c から選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のR d により置換されており;
R 1 の各々は独立して、水素またはC 1〜4 アルキルから選択され、C 1〜4 アルキルの各々は、0〜3個の存在するR f により置換されており;
R a とR b の各々は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、ハロC 1〜4 アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のR f で置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のR g により置換されており;
R a またはR b のうちの1つは、Y−R 1 またはX−R 1 およびそれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
R c の各々は独立して、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
R d の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、−NR c R c 、−NHCH(NR c R c )NR c R c 、−NHC(=NR c R c )NR c R c 、−C(O)NR c R c 、シアノ、−SR c および−OR c から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR d は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R f の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR f は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R g の各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C 1〜4 アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのR g は、それらが結合している上記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R 2 の各々は独立して、ハロ、ハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
1)D−Q−D 1 −Aが、O−ベンジルではなく;
2)YがOである場合、XはN−R 1 ではなく;
3)式(IV)の上記化合物が:
(E)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロパー1−エン−1−イル)ベンズアミド;
(E)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−N−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロパー1−エン−1−イル)ベンズアミド;
3−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−3,4−ジヒドロ−6−メチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−オン;または
4−[[(3.4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)アミノ]スルホニル]−5−メチル−2−フランカルボン酸エチルエステルではないという条件である)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
(項目11)
上記化合物が、式(IVa):
の化合物である項目10に記載の化合物。
(項目12)
下記の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される項目10に記載の化合物。
(項目13)
項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
(項目14)
PKM2活性の調節を必要とする対象においてPKM2活性を調節する方法であって、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物または項目9に記載の医薬組成物を上記対象に投与することを含んでなる方法。
(項目15)
PKM2活性に関連する癌の治療を必要とする対象においてPKM2活性に関連する癌を治療する方法であって、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物または項目13に記載の医薬組成物を上記対象に投与することを含んでなる方法。
(項目16)
PKM2に関連する癌を治療するための項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目17)
PKM2に関連する癌を治療するための薬剤の製造における項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(式中、X、Y、L、Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、R1、R2、A、nおよびmは式(I)に関する上記の通りである)を有する。
(式中、
XとYは各々独立して、OおよびN−L−R1から選択され;
Qは、C(O)、SO2または−(CH2)h−であり;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CRaRb)m−、C(O)NRc−または−C(O)O−から選択され;
DとD1が双方とも結合ではないという条件で、DとD1は各々独立して、結合、OおよびNRcから選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜3個の存在のRdにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
Raの各々およびRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したRaとRbは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1,2または3であり;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3であり;ただし、
1)D−Q−D1−Aが、i)O−ベンジル、ii)NHSO2−2−チオフェニル、iii)NHC(O)−任意選択で置換されたフェニル、またはiv)NHSO2−任意選択で置換されたフェニルではなく、かつ、
2)化合物が:
i)N−(2,6−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−6−キナゾリンスルホンアミド;
ii)N−[2−[[[(1S)−2−シクロヘキシル−1−メチルエチル]アミノ]メチル]フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−6−スルホンアミド;または
iii)N−[2−[[[(1S)−2−シクロペンチル−1−メチルエチル]アミノ]メチル]フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−3,1−ベンゾキサジン−6−スルホンアミドではないという条件である)の化合物に関するものである。
(式中、X、Y、L、Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、R1、R2、A、nおよびmは式(II)に関する上記の通りである)を有する。
(式中、
XとYは各々独立して、OおよびN−R1から選択され;
Qは、C(O)、SO2または−(CH2)h−であり;
L1とL2は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NRc−、−NRcC(O)−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され;
DとD1が双方とも結合ではないという条件で、DとD1は各々独立して、結合、OおよびNRcから選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており;
RaとRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されているか;または
RaまたはRbのうちの1つは、R1およびそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、−NRcRc、−NHCH(NRcRc)NRcRc、−NHC(=NRcRc)NRcRc、−C(O)NRcRc、シアノ、−SRcおよび−ORcから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し:
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
1)D−Q−D1−Aが、−SO3−フェニルまたは−SO3−p−メチルフェニルではなく;
2)YがNRcである場合、QはC(O)ではなく;
3)YがNHである場合、D−Q−D1−がSO2NRcまたはNRcSO2ではなく;および
4)前記化合物が:
i)N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−スルホンアミド;
ii)メチル4,5−ジメトキシ−2−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−スルホンアミド)−フェネチルカルバメート;
iii)1−(ジフルオロメチル)−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
iv)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−4−フルオロ−3−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
v)7−クロロ−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド;
vi)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
vii)N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド;または
viii)5−クロロ−N−(3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)−2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミドではないという条件である)の化合物に関するものである。
を有し、式中、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、L1、L2、R1、R2、A、およびnは上記の通りである。
(式中、
XとYは各々独立して、OおよびN−R1から選択され;
Qは、C(O)、SO2または−(CH2)h−であり;
L1とL2は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NRc−、−NRcC(O)−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され;
DとD1は各々独立して、DとD1が双方とも結合ではないという条件で結合、OおよびNRcから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、0〜3個の存在のRdにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており;
RaとRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
RaまたはRbのうちの1つは、Y−R1またはX−R1およびそれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、−NRcRc、−NHCH(NRcRc)NRcRc、−NHC(=NRcRc)NRcRc、−C(O)NRcRc、シアノ、−SRcおよび−ORcから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
hは、1、2または3であり;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
1)D−Q−D1−Aが、O−ベンジルではなく;
2)YがOである場合、XはN−R1ではなく;
3)式(IV)の化合物が:
(E)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロパー1−エン−1−イル)ベンズアミド;
(E)−N−(3,3−ジメチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−N−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロパー1−エン−1−イル)ベンズアミド;
3−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−3,4−ジヒドロ−6−メチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−オン;または
4−[[(3.4−ジヒドロ−2−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−イル)アミノ]スルホニル]−5−メチル−2−フランカルボン酸エチルエステルではないという条件である)の化合物に関するものである。
を有し、式中、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、L1、L2、R1、R2、A、およびnは上記の通りである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の遊離基のことである。
PKM2を調節する、例えば、PKM2を活性化する化合物および組成物を本明細書に記載する。PKM2を調節する、例えば、PKM2を活性化する化合物は、新生物障害(例えば、癌)または脂肪関連障害(例えば、肥満)などの障害を治療するために用いることができる。化合物としては、本明細書に記載された式Iのものが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、FBP結合ポケットと相互作用すること(例えば、結合すること)によりPKM2を調節する。例えば、本明細書に記載された化合物は、PKM2におけるFBPの結合と競合することができる。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
本明細書に記載された化合物は、PKM2(例えば、活性PKM2)を調節する能力に関して、当該技術分野で知られた方法により評価することができる。例示的方法は、化合物を、を調節する(例えば、PKM2を活性化する)能力の評価を可能にする細胞ベースのアッセイに供することを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸の産生を測定することができる。化合物を、PKM2(例えば、活性PKM2)を調節する能力に関して評価するために、細胞のホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロール−リン酸の変化、リボースまたはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または、脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコースの変換における変化を用いることもできる。評価には、ピルビン酸の変化測定、または例えば、蛍光電位差測定染色により測定したミトコンドリアの膜電位における変化測定も含み得る。
本明細書に記載された化合物および組成物は、本明細書中の下記のものを含む種々の障害を治療、予防、および/または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または、対象に、例えば、インビボで投与することができる。
本明細書に記載された化合物または組成物は、新生物性障害、特に新生物性障害に罹っていない患者(例えば、新生物性障害に罹る前の時点での同じ患者、または新生物性障害に罹っていない異なる患者)におけるPKM2レベルと比較して、患者におけるPKM2活性のレベルの変化(例えば、低下)を特徴とする新生物性障害を治療するために使用することができる。「新生物性障害」は、自律的な増殖または複製に関する能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常状態または病態である。典型的な新生物性障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害(例えば、前立腺、結腸、肺、***および肝臓を起源として生じる腫瘍)、造血系新生物性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。よく見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、および膵癌が挙げられる。化合物による治療は、新生物性障害の少なくとも1つの症状の寛解、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍塊の減少などに有効な量で行うことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、追加の癌治療と一緒に投与される。典型的な癌治療としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的化療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの治療各々の例は下記に提供されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は通常、標的化療法とは対照的に、一般に急速に***している細胞に作用を及ぼす細胞毒性薬剤を言う。化学療法剤は種々の可能な方法で細胞***を、例えば、DNAの複製または新たに形成された染色体の分離を妨げる。多くの形態の化学療法は急速に***している全ての細胞を標的にし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にできるDNA損傷の修復が多くの癌細胞ではできないことから生じるいくらかの程度の特異性はあり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は標的化療法と共に投与される。標的化療法は癌細胞の脱調節タンパク質に特異的な薬剤の使用からなる。小型分子標的化療法剤は一般に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、または危険なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、エリオチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。別の療法であるモノクローナル抗体療法では、療法剤が癌細胞表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である。例としては、乳癌で一般的に用いられる抗HER2/neu抗体であるトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))および種々のB細胞悪性疾患に一般的に用いられる抗CD20抗体であるリツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の典型的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。典型的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化療法は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、免疫療法と共に投与される。癌免疫療法とは、腫瘍と戦うべく患者自身の免疫系を誘導するためにデザインされた多種多様な療法戦略セットを言う。腫瘍に対する免疫応答を生み出すための現代的方法としては、表面的な膀胱癌に対する膀胱内BCG免疫療法ならびに腎細胞癌および黒色腫の患者の免疫応答を誘導するインターフェロン類と他のサイトカイン類の使用が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の成長は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断はしばしば重要な追加治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
本明細書に記載された化合物または組成物は、例えば、ヒト対象、例えば、小児または成人対象における肥満を治療または予防するために用いることができる。「肥満」とは、対象が30以上の肥満度指数を有する病態を言う。本明細書に記載された多くの化合物を、過体重病態を治療または予防するために用いることができる。「過体重」とは、対象が、25.0以上の肥満度指数を有する病態を言う。肥満度指数(BMI)および他の定義は、「NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults」(1998)に従っている。化合物による治療は、対象の体重を少なくとも2%、5%、7%、10%、12%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%、または55%変化させるのに有効な量でなし得る。化合物による治療は、対象の肥満指数を少なくとも、30未満、28未満、27未満、25未満、22未満、20未満、または18未満まで減少させるのに有効な量でなし得る。異常な、または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪蓄積、例えば、摂食障害、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症(例えば、トリグリセリド上昇および/またはコレステロール上昇)、ならびに脂肪代謝または脂質代謝の障害を治療または予防するために、化合物を用いることができる。
本明細書に描写された組成物は、本明細書に記載されたものなど、疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写された化合物(例えば、本明細書に記載された化合物)、ならびに、存在する場合は追加の治療薬を含む。
本明細書に記載された化合物はPKM2を調節する(例えば、PKM2を活性化する)ことができる。したがって、先ず、その対象がPKM2の調節(例えば、PKM2の活性化)を必要としているかどうかを判定するために患者および/または対象を評価し、対象がPKM2の調節を必要としていると判定された場合は、本明細書に記載された化合物を対象に任意選択で投与することにより、本明細書に記載された化合物を用いる治療に関して、患者および/または対象を選択することができる。
手順:
・PKM2酵素原液を、反応緩衝液中に希釈した。
・先ず2μLの化合物を、各ウェルに添加してから、180μLの反応混合物を加えた。
・化合物と反応混合物(ADPなし)を、4℃で30分間インキュベートした。
・プレートを室温に再平衡化してから、20μLのADPを加えて反応を開始させた。
・反応の進行は、室温(25℃)で340nmの波長における吸光度変化として測定した。
反応混合物:反応緩衝液中、PKM2(50ng/ウェル)、ADP(0.7mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(2単位)。
反応緩衝液:100mMのKCl、50mMのトリスpH7.5、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.03%のBSA。
スキーム5:
出発物質1(1.5gm、12.10mmol)の乾燥THF溶液に、THF中のトリホスゲン(4.3gm、14.6mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、同一温度で10分間攪拌した。次にトリエチルアミン(6.1mL、42.6mmol)を0℃で滴下により加え、反応混合物を室温でさらに30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を破砕氷に加え、酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、66.66%の収率(1.81gm)で固体生成物2を得た。
化合物2(3.0gm、20.1mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(8.3gm、60.4mol)を加え、次いでヨウ化メチル(2mL、30.1mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物6(2.5gm、78.12%の収率)になった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
化合物6(3.0gm、20.13mmol)を、クロロスルホン酸(6mL/gm、出発物質)の攪拌溶液に0℃で加え、得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、EtOAcを加えて抽出した。水層をEtOAc(2×50ml)で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をn−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物7(3.2gm、65.30%の収率)が得られた。
アミン8(0.13gm、0.92mmol)のDCM溶液に、塩化スルホニル7(0.2gm、0.76mmol)を加え、次いでピリジン(10mL/gm、出発物質)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、6N HClで洗浄し、Na2SO4で、減圧濃縮すると、生成物8aが70%の収率(0.28gm)で得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、5.31(s、1H)、7.04(brs、1H)、7.20−7.35(3H)、7.75−7.68(m、2H)、10.45(s、1H);MS:369(M−1ピーク)。
化合物9aの合成は、上記の合成化合物8aの合成に実施されたものと同様の方法に従って、化合物7(0.2gm、0.76mmol)からアミン9を用いて、74%の収率(0.27gm)で実施された。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.18(s、3H)、3.22(s、3H)、5.30(s、2H)、6.89(brs、1H)、6.99(d、2H)、7.21(d、1H)、7.72−7.65(m、2H)、10.18(s、1H);MS:349(M−1ピーク)。
スキーム6:
THFとエーテルの乾燥溶媒混液中、2−シアノフェノール10(0.2gm、0.075mmol)の溶液に、LiAlH4(0.13gm、0.018mmol)を0℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、次いで40℃で24時間攪拌した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、固体として生成物11が75%の収率(0.2gm)で得られた。
出発物質11(0.1gm、0.081mmol)の乾燥THF溶液に、トリホスゲン(0.29gm、0.098mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、同一温度で10分間攪拌し、次いでトリエチルアミンを滴下により加えた。反応混合物を室温に温めて30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷に加え、酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、固体(0.1gm、81.96%の収率)として生成物12を得た。
化合物12(3.0gm、20.1mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(8.3gm、60.4mol)を加え、次いでヨウ化メチル(2mL、30.1mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物16(2.5gm、78.12%の収率)となった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
クロロスルホン酸(6mL/gm出発物質)の攪拌溶液に、化合物16(3.0gm、20.13mmol)を0℃で加え、得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水にあけて、EtOAcを加えて抽出した。水層をEtOAc(2×50ml)で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をn−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物17(3.2gm、65.30%の収率)が得られた。
アミン18(0.13gm、0.92mmol)のDCM溶液に、塩化スルホニル17(0.2gm、0.76mmol)を加え、次いでピリジン(10mL/gm出発物質)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、6N HClで洗浄し、Na2SO4で、減圧濃縮すると、生成物18aが74%の収率(0.2gm)で得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.16(s、3H)、2.98(s、3H)、4.53(s、2H)、6.88(brs、1H)、7.02−6.98(m、3H)、7.19(d、1H)、7.61(s、2H)、10.19(s、1H);MS:349(M−1ピーク)。
化合物19aの合成は、スキーム1において19aに関して記載されたものと同様の方法に従って化合物17(0.2gm、0.76mmol)から実施し、化合物71%の収率(0.2gm)で得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.98(s、3H)、4.55(s、2H)、7.06(brs、1H)、7.29−7.20(m、2H)、7.35(t、1H)、7.65(t、2H)、10.52(s、1H);MS:369(M−1ピーク)。
スキーム7:
2−アミノフェノール20(3.0gm、27.5mmol)のクロロホルム溶液に、TEBA(3.1gm、13.7mmol)およびNaHCO3を0℃で加えた。次にクロロアセチルクロリド(4.6gm、41.2mmol)のクロロホルム溶液を、同一温度で20分かけて加え、得られた混合物を、60℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、DCMと水とで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた溶液を、共溶媒としてペンタンとエーテルで洗浄すると、さらなる反応に直接使用するのに十分純粋である化合物21(3.2gm、78.04%の収率)を固体として得られた。
化合物21(3.0gm、20.1mmol)のDMF溶液に、炭酸カリウム(8.3gm、60.4mol)を加え、次いでヨウ化メチル(2mL、30.1mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、同一温度で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を酢酸エチルと水で洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られ、これをペンタン溶媒で洗浄すると固体化合物26(2.5gm、78.12%の収率)になった。得られた生成物は、精製することなく直接さらなるステップに用いた。
クロロスルホン酸(6mL/gm出発物質)の攪拌溶液に、化合物26(3.0gm、20.13mmol)を0℃で加え、得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、EtOAcを加えて抽出した。水層をEtOAc(2×50ml)で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると粗製残渣が得られた。残渣をn−ヘキサンで洗浄すると、次の反応にとって十分純粋である固体化合物27(3.2gm、65.30%の収率)が得られた。
クロロスルホン酸(6mL/gm出発物質)の攪拌溶液に、出発物質26(2.0gm、12.2mmol)を0℃で加え、得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルを加えて抽出した。水層をEtOAc(2×50ml)で洗浄し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると残渣が得られた。残渣をn−ヘキサンで洗浄すると、固体化合物28(2.5gm、78.1%の収率)が得られた。得られた生成物を、さらなるステップに直接用いた
アミン29(0.07gm、0.463mmol)のDCM溶液に、塩化スルホニル28(0.14gm、0.35mmol)を加え、次いでピリジン(10mL/gm出発物質)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、6N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物29a(0.10gm、58.8の収率)が得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、4.19(s、4H)、4.78(s、2H)、6.58(d、1H)、6.6(s、1H)、6.71(d、1H)、7.15(d、1H)、7.34(d、1H)、7.29(s、1H)、9.83(s、1H).MS:375(M−1ピーク)。
化合物30aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン30を用いて実施し、化合物28(0.18gm、0.69mmol)から60%の収率(0.12gm)で生成物30aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.18(s、6H)、3.21(s、3H)、4.78(s、2H)、6.65(s、1H)、6.78(s、2H)、7.15(d、1H)、7.39(d、1H)、7.41(s、1H)、10.08(s、1H);MS:345(M−1ピーク)。
化合物31aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン31を用いて実施し、化合物28(0.2gm、0.76mmol)から61.1%の収率(0.13gm)で生成物31aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、4.78(s、2H)、7.15−7.04(m、5H)、7.35(d、1H)、7.39(s、1H)、10.10(s、1H);MS:335(M−1ピーク)。
化合物32aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン32を用いて実施し、化合物28(0.18gm、0.68mmol)から63.15%の収率(0.12gm)で生成物32aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.20(s、3H)、3.66(s、3H)、4.78(s、2H)、6.81(d、2H)、7.01(d、2H)、7.09(d、1H)、7.29(dd、1H)、7.35(d、1H)、9.81(s、1H);MS:349(M+1ピーク)。
化合物33aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン33を用いて実施し、化合物28(0.25gm、0.96mmol)から53%の収率(0.15gm)で生成物33aが得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.16(s、3H)、3.21(s、3H)、4.75(s、3H)、6.91(brs、7.14−6.90(m、4H)、7.40−7.32(m、2H)、10.15(s、1H)。
化合物34aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン34を用いて実施し、化合物28(0.21gm、0.82mmol)から48%の収率(0.12gm)で生成物34aが得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、4.78(s、2H)、7.18−7.03(m、2H)、7.27−7.22(m、4H)、10.42(s、1H)。
化合物35aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン35を用いて実施し、化合物28(0.24gm、0.94mmol)から48.14%の収率(0.13gm)で生成物35aが得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.22(s、3H)、4.78(s、2H)、7.21−7.02(m、4H)、7.29(t、1H)、7.41(d、2H)、10.55(s、1H)。
化合物36aの合成は、化合物29aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン36を用いて実施し、化合物28(0.15gm、0.56mmol)から63%の収率(0.10gm)で生成物36aが得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、4.76(s、2H)、5.98(s、2H)、6.51(d、1H)、6.71(s、1H)、6.79(d、1H)、7.11(d、1H)、7.34(d、1H)、7.39(s、1H)、9.93(s、1H);MS:361(M−1ピーク)。
アミン37(0.07gm、0.57mmol)のDCM溶液に、塩化スルホニル27(0.17gm、0.69mmol)を加え、次いでピリジン(10mL/gm出発物質)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、6N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物37a(0.12gm、63.15%の収率)が得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.18(s、6H)、4.63(s、2H)、6.64(s、1H)、6.74(s、2H)、7.04(d、1H)、7.31(d、2H)、10.05(s、1H)、10.97(s、1H);MS:333(M+1ピーク)。
化合物38aの合成は、化合物37aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン38を用いて実施し、化合物27(0.19gm、0.756mmol)から65%の収率(0.13gm)で生成物38aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ4.65(s、2H)、7.13−7.03(m、5H)、7.25(s、2H)、10.09(s、1H)、10.97(s、1H);MS:320(M−2ピーク)。
化合物39aの合成は、化合物37aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン39を用いて実施し、化合物27(0.14gm、0.56mmol)から62%の収率(0.10gm)で生成物39aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ4.18(s、4H)、4.66(s、2H)、6.53(d、1H)、6.60(s、1H)、6.74(s、1H)、7.06(d、1H)、7.2(d、2H)、9.92(s、1H)、10.93(s、1H);MS:361(M−1ピーク)。
化合物40aの合成は、化合物37aに関して記載されたものと同様の方法に従って、アミン40を用いて実施し、化合物27(0.17gm、0.68mmol)から63.15%の収率(0.12gm)で生成物40aが得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.65(s、3H)、4.64(s、2H)、6.8(d、2H)、6.97(d、2H)、7.03(d、1H)、7.25−7.20(m、2H)、9.93(s、1H)、10.93(s、1H);MS:332(M−2ピーク)。
スキーム2:
N2雰囲気下、THF中の活性化NaH(0.24gm、10.00mmol)の攪拌懸濁液に、2−ニトロフェノール(41)(1.0gm、7.1mmol)を0℃で加えて15分間攪拌し、次いでクロロアセチルクロリド(1.2gm、10.0mmol)を同一温度で加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物42が71%の収率(1.1gm)で得られた。
エタノール中、ニトロ化合物42(6.3gm、29.3mmol)の攪拌溶液に、濃HCl(5mL)を加え、次いでSnCl2(33.0gm、146.5mmol)を加えて窒素雰囲気下、2時間還流した。反応終了後、エタノールを減圧留去し、得られた塊を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮すると生成物43(1.3gm;24.07%の収率)が得られた。
N2雰囲気下、アクリロニトリル中、アニリン43(1.0gm、5.4mmol)の攪拌溶液に、K2CO3(3.7gm、27.0mmol)を室温で加え、得られた混合物を一晩還流した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると生成物(0.80gm;100%の収率)が得られた。
NaH(0.072gm、3.0mmol)のTHF溶液に、アミノラクトン44(0.31ml、2.0mmol)を0℃でゆっくりと加えて30分間攪拌し、次いでMeI(0.21mL、3.0mol)を同一温度で加え、得られた混合物を1時間攪拌した。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物(0.9gm、90.0%の収率)が得られた。
脱気RBフラスコ中のアミノラクトン48(1.1gm、6.0mol)に、クロロスルホン酸(10ml/gm出発物質)を0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を、160℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を氷に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると生成物(1.0gm、58.8%の収率)が得られた。
塩化スルホニル49(0.2gm、0.76mmol)およびピリジン(0.15gm、1.91mmol)のDCM溶液に、アミン50a(0.14gm、1.07mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応終了後、DCMを減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水とで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機層を濃縮すると、生成物50が74%の収率(0.1gm)で得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.21(s、3H)、3.24(s、3H)、4.70(s、2H)、6.37(s、1H)、6.96−6.80(m、3H)、7.00(d、1H)、7.39(d、1H);MS:349(M−1ピーク)。
化合物51の合成は、化合物50と同様の方法に従って、50aの代わりに51aを用いて実施し、化合物49(0.1gm、0.38mmol)から化合物51(0.13gm、92.19%の収率)が得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.30(s、3H)、4.70(s、2H)、6.55(s、1H)、6.99−6.92(m、1H)、7.08−7.01(m、3H)、7.20(brs、1H)、7.35(s,1H),7.40(d、1H);MS:369(M−1ピーク)。
化合物52の合成は、化合物50と同様の方法に従って、50aの代わりにアミン52aを用いて実施し、化合物49(0.2gm、0.76mmol)から化合物52(0.2gm、74.34%の収率)が得られた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.21(s、3H)、4.75(s、2H)、7.18−7.02(m、3H)、7.28(t、1H)、7.41(d,2H);MS:351(M+1ピーク)。
Claims (13)
- 式(Ia):
XとYは各々独立して、OおよびN(−L−R1)から選択され;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CRaRb)m−、C(O)N(Rc)−または−C(O)O−から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のRdで置換されており;
R1の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、C3〜10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
Raの各々およびRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したRaとRbは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成しており;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3である)
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 前記化合物が、以下:
- 式(IIa):
XとYは各々独立して、OおよびN−L−R1から選択され;
Lの各々は独立して、結合、−C(O)−、−(CRaRb)m−、C(O)NRc−または−C(O)O−から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のRdにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
Raの各々およびRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルから選択されるか、または同一炭素原子に結合したRaとRbは、前記炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
mの各々は独立して、1、2または3であり;
nの各々は独立して、0、1、2または3であり;ただし、
前記化合物が:
i)N−(2,6−ジメチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−6−キナゾリンスルホンアミドではないという条件である)
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 下記の化合物:
のうちのいずれか1つから選択される請求項3に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 式(IIIa):
XとYは各々独立して、OおよびN−R1から選択され;
L1とL2は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NRc−、−NRcC(O)−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており;
RaとRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfにより置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されているか;または
RaまたはRbのうちの1つは、R1およびそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、−NRcRc、−NHCH(NRcRc)NRcRc、−NHC(=NRcRc)NRcRc、−C(O)NRcRc、シアノ、−SRcおよび−ORcから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し:
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
1)YはNHではなく;および
2)前記化合物が:
i)N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾキサジン−6−スルホンアミド;または
ii)N−(3,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−スルホンアミドではないという条件である)
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 下記:
- 式(IVa):
XとYは各々独立して、OおよびN−R1から選択され;
L1とL2は各々は独立して、結合、−O−、C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)NRc−、−NRcC(O)−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、0〜3個の存在のRdにより置換されており;
R1の各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルから選択され、C1〜4アルキルの各々は、0〜3個の存在するRfにより置換されており;
RaとRbの各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され;アルキル−O−アルキレン、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜3個の存在のRfで置換されており、アルキルおよびハロアルキルの各々は、0〜3個の存在のRgにより置換されており;
RaまたはRbのうちの1つは、Y−R1またはX−R1およびそれらがそれぞれ結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された5員ヘテロシクリルを形成し;
Rcの各々は独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
Rdの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、−NRcRc、−NHCH(NRcRc)NRcRc、−NHC(=NRcRc)NRcRc、−C(O)NRcRc、シアノ、−SRcおよび−ORcから選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRdは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rfの各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、−OHおよび−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRfは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
Rgの各々は独立して、ニトロ、シアノ、−OH、−O(C1〜4アルキル)から選択されるか、または同一または隣接炭素原子に結合している2つのRgは、それらが結合している前記原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリルを形成し;
R2の各々は独立して、ハロ、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択され;
nは、0、1、2または3であり;ただし、
YがOである場合、XはN−R1ではないという条件である)
の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 下記の化合物:
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
- PKM2活性の調節を必要とする対象においてPKM2活性を調節するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項9に記載の医薬組成物。
- PKM2活性に関連する癌の治療を必要とする対象においてPKM2活性に関連する癌を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物または請求項9に記載の医薬組成物。
- PKM2に関連する癌を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- PKM2に関連する癌を治療するための薬剤の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061425513P | 2010-12-21 | 2010-12-21 | |
US201061425528P | 2010-12-21 | 2010-12-21 | |
US201061425499P | 2010-12-21 | 2010-12-21 | |
US201061425557P | 2010-12-21 | 2010-12-21 | |
US61/425,513 | 2010-12-21 | ||
US61/425,557 | 2010-12-21 | ||
US61/425,528 | 2010-12-21 | ||
US61/425,499 | 2010-12-21 | ||
PCT/US2011/066595 WO2012088314A1 (en) | 2010-12-21 | 2011-12-21 | Bicyclic pkm2 activators |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016066131A Division JP2016153418A (ja) | 2010-12-21 | 2016-03-29 | ニ環式pkm2活性化剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014500330A JP2014500330A (ja) | 2014-01-09 |
JP2014500330A5 JP2014500330A5 (ja) | 2015-02-12 |
JP6092118B2 true JP6092118B2 (ja) | 2017-03-08 |
Family
ID=45509688
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013546384A Expired - Fee Related JP6092118B2 (ja) | 2010-12-21 | 2011-12-21 | ニ環式pkm2活性化剤 |
JP2016066131A Withdrawn JP2016153418A (ja) | 2010-12-21 | 2016-03-29 | ニ環式pkm2活性化剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016066131A Withdrawn JP2016153418A (ja) | 2010-12-21 | 2016-03-29 | ニ環式pkm2活性化剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9328077B2 (ja) |
EP (1) | EP2655350B1 (ja) |
JP (2) | JP6092118B2 (ja) |
CA (1) | CA2822432C (ja) |
ES (1) | ES2569712T3 (ja) |
HK (1) | HK1190406A1 (ja) |
MX (1) | MX336022B (ja) |
WO (1) | WO2012088314A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ622505A (en) | 2009-06-29 | 2015-12-24 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compounds and compositions |
US9328077B2 (en) * | 2010-12-21 | 2016-05-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Bicyclic PKM2 activators |
WO2014062838A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
CN105272904B (zh) * | 2014-07-18 | 2019-04-09 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | N-苯基酰胺类化合物及其应用 |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
ES2747768T3 (es) | 2017-03-20 | 2020-03-11 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR) |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
JP2020537669A (ja) | 2017-10-19 | 2020-12-24 | 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 | ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び用途 |
CN113226356A (zh) | 2018-09-19 | 2021-08-06 | 福马治疗股份有限公司 | 活化丙酮酸激酶r |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
US11566030B2 (en) | 2021-02-08 | 2023-01-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted 2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazoles as pyruvate kinase activators |
Family Cites Families (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE500222A (ja) | 1949-07-23 | |||
GB935538A (en) | 1959-04-06 | 1963-08-28 | Stop Motion Devices Corp | Stop-motion head for use on knitting machines |
GB1274436A (en) | 1970-06-09 | 1972-05-17 | Wolfen Filmfab Veb | Process for the sensitization of photographic silver chloride and silver chlorobromide emulsions that may contain colour couplers |
US3998828A (en) | 1975-01-31 | 1976-12-21 | Pfizer Inc. | 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
DE2948434A1 (de) | 1979-12-01 | 1981-06-11 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
US4474599A (en) | 1982-07-14 | 1984-10-02 | The Dow Chemical Company | 1-(Pyridyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, and use as herbicidal agents |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
GB8325370D0 (en) | 1983-09-22 | 1983-10-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives |
US4593102A (en) | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
IT1196195B (it) * | 1984-07-20 | 1988-11-10 | Minnesota Mining & Mfg | Copulanti formatori di colorante cian ed elementi e procedimenti fotografici |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
JPS61129129A (ja) | 1984-11-28 | 1986-06-17 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
FI855180A (fi) | 1985-01-18 | 1986-07-19 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyrazolsulfonamidderivat, foerfarande foer dess framstaellande och det innehaollande ograesgift. |
EP0246749A3 (en) | 1986-05-17 | 1988-08-31 | AgrEvo UK Limited | Triazole herbicides |
JPS6339875A (ja) | 1986-08-05 | 1988-02-20 | Nissin Food Prod Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4775762A (en) | 1987-05-11 | 1988-10-04 | The Dow Chemical Company | Novel (1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
DE3813886A1 (de) | 1988-04-20 | 1989-11-02 | Schering Ag | 1-triazinyl-1h-1,2,4-triazol-3- sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung |
DE3813885A1 (de) | 1988-04-20 | 1989-11-02 | Schering Ag | 1-chlorpyrimidinyl-1h-1,2,4-triazol-3-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung |
US5220028A (en) | 1988-10-27 | 1993-06-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Halogeno-4-methylpyrazoles |
KR910021381A (ko) | 1990-02-20 | 1991-12-20 | 모리 히데오 | 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도 |
CA2036147A1 (en) | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
AU9152191A (en) | 1990-12-31 | 1992-08-17 | Monsanto Company | Reducing pesticidal interactions in crops |
US5252590A (en) | 1991-06-28 | 1993-10-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1-pyridylimidazole derivative |
IT1252567B (it) | 1991-12-20 | 1995-06-19 | Italfarmaco Spa | Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi |
JPH0625177A (ja) | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾール誘導体及び除草剤 |
JP3409165B2 (ja) | 1993-04-28 | 2003-05-26 | 株式会社林原生物化学研究所 | 養毛剤とその製造方法 |
JP3719612B2 (ja) | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
JP3545461B2 (ja) | 1993-09-10 | 2004-07-21 | エーザイ株式会社 | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
DE69637380T2 (de) | 1995-01-20 | 2009-09-17 | G.D. Searle Llc, Chicago | Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
FR2735127B1 (fr) | 1995-06-09 | 1997-08-22 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. |
ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
DE19541146A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Schering Ag | Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren |
AU1608397A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
FR2744449B1 (fr) | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
AU722662B2 (en) | 1996-05-20 | 2000-08-10 | Darwin Discovery Limited | Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors |
US5843485A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-01 | Incoe Corporation | Valve-gate bushing for gas-assisted injection molding |
DE19629335A1 (de) | 1996-07-20 | 1998-01-22 | Golden Records Ass Internation | Karte aus Kunststoff |
US6020357A (en) | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
DE19702988A1 (de) | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
CA2280515A1 (en) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryl azole herbicides |
US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6106849A (en) | 1998-01-21 | 2000-08-22 | Dragoco Gerberding & Co. Ag | Water soluble dry foam personal care product |
GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2000012077A1 (en) | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
DE19841985A1 (de) | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Schering Ag | Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate |
CN1326457A (zh) | 1998-09-18 | 2001-12-12 | 巴斯福股份公司 | 作为激酶抑制剂的4-氨基吡咯并嘧啶 |
US6211182B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-04-03 | Schering Corporation | Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms |
US6492408B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
WO2001019788A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
HUP0203954A2 (hu) | 1999-09-17 | 2003-03-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Xa faktor inhibitorok |
DE60115394T2 (de) | 2000-02-29 | 2006-10-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge | Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa |
US20010037689A1 (en) | 2000-03-08 | 2001-11-08 | Krouth Terrance F. | Hydraulic actuator piston measurement apparatus and method |
US6515013B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-02-04 | Abbott Laboratories | 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
FR2817349B1 (fr) | 2000-11-28 | 2003-06-20 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede de criblage de modulateurs de la transcription bacterienne |
JP2002193710A (ja) | 2000-12-25 | 2002-07-10 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジン又はトリアジン誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
DE10164711A1 (de) | 2001-03-13 | 2002-10-17 | Schebo Biotech Ag | Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren und/oder Aminosäureanalogen zur Modulation des Glycolyse-Enzym-Komplexes, des Malat Aspartat Shuttles und/oder der Transaminasen |
US20030095958A1 (en) | 2001-04-27 | 2003-05-22 | Bhisetti Govinda R. | Inhibitors of bace |
US20040198979A1 (en) | 2001-05-07 | 2004-10-07 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
AU2002319180B2 (en) | 2001-05-23 | 2007-07-05 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Pyruvate-kinase as a novel target molecule |
US6967212B2 (en) | 2001-05-30 | 2005-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
KR100889718B1 (ko) | 2001-06-11 | 2009-03-23 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 치환 술폰아미드 화합물, cns 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 |
JP4083397B2 (ja) | 2001-06-18 | 2008-04-30 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体集積回路装置 |
WO2003016300A1 (en) | 2001-08-15 | 2003-02-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests |
JP2003081937A (ja) | 2001-09-07 | 2003-03-19 | Bayer Ag | ベンゼンスルホンアミド誘導体 |
US7169788B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-01-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7148236B2 (en) | 2002-01-17 | 2006-12-12 | Merck & Co., Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
US20040180889A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-09-16 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
DE60326436D1 (en) | 2002-03-13 | 2009-04-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoderivate als histone-deacetylase-inhibitoren |
OA12792A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase. |
EP1501514B1 (en) | 2002-05-03 | 2012-12-19 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
GB0215775D0 (en) | 2002-07-06 | 2002-08-14 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2003261415C1 (en) | 2002-08-09 | 2010-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
KR20050059294A (ko) | 2002-10-24 | 2005-06-17 | 스테릭스 리미티드 | 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제 |
WO2004073619A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
WO2004074438A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
US20070032418A1 (en) | 2003-02-25 | 2007-02-08 | Ambion, Inc | Small-molecule inhibitors of angiogenin and rnases and in vivo and in vitro methods of using same |
ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
WO2004110375A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
US6818631B1 (en) | 2003-08-15 | 2004-11-16 | Nippon Soda Co. Ltd. | Fungicidal pyrimidine derivatives |
US7247625B2 (en) * | 2003-10-09 | 2007-07-24 | Wyeth | 6-amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3] oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators |
US20080051414A1 (en) | 2003-10-14 | 2008-02-28 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
US20050170316A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Russell Bruce M. | Toothbrush for detecting the presence of plaque |
WO2005074946A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-18 | Adenobio N.V. | Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases |
JP2007523202A (ja) | 2004-02-24 | 2007-08-16 | ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド | 4置換ピペリジン誘導体 |
US7588779B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-09-15 | Andrx Labs, Llc | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist |
GB0412526D0 (en) | 2004-06-05 | 2004-07-14 | Leuven K U Res & Dev | Type 2 diabetes |
EP1773310B9 (en) | 2004-06-24 | 2012-04-25 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof |
TW200606152A (en) | 2004-07-02 | 2006-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | Piperidine compound and process for preparing the same |
FR2872704B1 (fr) | 2004-07-12 | 2007-11-02 | Laurent Schwartz | Pluritherapie contre le cancer |
TW200626155A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
EP1797076A1 (en) | 2004-09-24 | 2007-06-20 | AstraZeneca AB | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
US20070249625A1 (en) | 2004-10-20 | 2007-10-25 | Jakob Busch-Petersen | Il-8 Receptor Antagonists |
EP1807417A2 (en) | 2004-11-04 | 2007-07-18 | Neurogen Corporation | Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives |
SE0402762D0 (sv) | 2004-11-11 | 2004-11-11 | Astrazeneca Ab | Indazole sulphonamide derivatives |
WO2006055880A2 (en) | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Genzyme Corporation | Diagnostic pkm2 methods and compositions |
US20100160324A1 (en) | 2004-12-30 | 2010-06-24 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
JPWO2006077821A1 (ja) | 2005-01-19 | 2008-06-19 | 大日本住友製薬株式会社 | アルドステロン受容体調節剤としての芳香族スルホン化合物 |
CN101163693B (zh) | 2005-02-18 | 2013-03-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗菌哌啶衍生物 |
SI1879877T1 (sl) | 2005-05-03 | 2013-02-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Protimikrobna sredstva |
JP2008540586A (ja) | 2005-05-18 | 2008-11-20 | フォルシュングスフェアブント ベルリン エー ファウ | Akap−pka相互作用の非ペプチド阻害剤 |
GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
EP1910321A4 (en) | 2005-07-05 | 2010-09-01 | Astrazeneca Ab | NEW COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, INTERMEDIATE PRODUCTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF 5-HT6-MEDIATED ILLNESSES SUCH AS ALZHEIMER'S DISEASE, COGNITIVE ILLUSTRATIONS, SCHOISOPHRENIC ASSOCIATED COGNITIVE DISORDERS, OBESITAS AND PARKINSON DISEASE |
EA015937B1 (ru) | 2005-08-26 | 2011-12-30 | Мерк Сероно С.А. | Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k |
FI20055644A0 (fi) | 2005-12-02 | 2005-12-02 | Nokia Corp | Ryhmäviestintä |
AU2006331963A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted piperidines as calcium channel blockers |
EA200801551A1 (ru) | 2006-01-20 | 2009-02-27 | Смитклайн Бичем Корпорейшн | Применение сульфонамидных производных в лечении расстройств метаболизма и нервной системы |
JP2007238458A (ja) | 2006-03-06 | 2007-09-20 | D Western Therapeutics Institute Inc | 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
JP2009533325A (ja) | 2006-03-17 | 2009-09-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 5−ht6調節剤としての新規なテトラリン |
JP2009530390A (ja) | 2006-03-23 | 2009-08-27 | アムゲン インコーポレイティッド | 1−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ調節因子としてのその使用 |
CN101437519A (zh) * | 2006-03-31 | 2009-05-20 | 艾博特公司 | 吲唑化合物 |
US8877791B2 (en) | 2006-08-04 | 2014-11-04 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease |
EP2056828A4 (en) | 2006-08-21 | 2010-06-23 | Merck Sharp & Dohme | SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
BRPI0716240B8 (pt) | 2006-09-01 | 2019-09-17 | Oat Agrio Co Ltd | composto de n-piridilpiperidina, método para a sua produção, e agente de controle de pestes |
JP5443988B2 (ja) | 2006-10-16 | 2014-03-19 | メディシス・ファーマシューティカル・コーポレーション | 治療用のピラゾリルチエノピリジン |
EP2086329B1 (en) | 2006-10-26 | 2014-07-23 | The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
HUP0600810A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SG10201504425SA (en) | 2006-12-08 | 2015-07-30 | Millennium Pharm Inc | Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor |
WO2008130718A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders |
KR101538391B1 (ko) * | 2007-07-18 | 2015-07-21 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Trpm8 조절제로서의 설폰아미드 |
CN103923072B (zh) | 2007-07-20 | 2017-05-31 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物 |
WO2009025781A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease |
EP2053045A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Syngenta Participations AG | Novel imidazole derivatives |
AR069037A1 (es) | 2007-10-26 | 2009-12-23 | Syngenta Participations Ag | Derivados de piridin-imidazol y procedimientos para prepararlos |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP5632379B2 (ja) | 2008-10-09 | 2014-11-26 | アメリカ合衆国 | ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 |
WO2010105243A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
EP2417123A2 (en) | 2009-04-06 | 2012-02-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
ES2619557T3 (es) | 2009-05-04 | 2017-06-26 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer |
WO2010130638A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
NZ622505A (en) | 2009-06-29 | 2015-12-24 | Agios Pharmaceuticals Inc | Therapeutic compounds and compositions |
CA2766873C (en) | 2009-06-29 | 2018-08-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions and related methods of use |
WO2011032169A2 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Phusis Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
EP2947073B1 (en) | 2009-10-22 | 2019-04-03 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
ES2642109T3 (es) | 2009-12-09 | 2017-11-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH |
US20130109672A1 (en) * | 2010-04-29 | 2013-05-02 | The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service | Activators of human pyruvate kinase |
CN103096893B (zh) | 2010-06-04 | 2016-05-04 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途 |
US9328077B2 (en) * | 2010-12-21 | 2016-05-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Bicyclic PKM2 activators |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
ES2746558T3 (es) | 2011-05-03 | 2020-03-06 | Agios Pharmaceuticals Inc | Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia |
WO2013056153A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Kung Charles | Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease |
-
2011
- 2011-12-21 US US13/996,286 patent/US9328077B2/en active Active
- 2011-12-21 CA CA2822432A patent/CA2822432C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-21 JP JP2013546384A patent/JP6092118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-21 EP EP11811257.2A patent/EP2655350B1/en not_active Not-in-force
- 2011-12-21 ES ES11811257.2T patent/ES2569712T3/es active Active
- 2011-12-21 WO PCT/US2011/066595 patent/WO2012088314A1/en active Application Filing
- 2011-12-21 MX MX2013007268A patent/MX336022B/es unknown
-
2014
- 2014-04-16 HK HK14103675.0A patent/HK1190406A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-03-24 US US15/079,904 patent/US20160280697A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-29 JP JP2016066131A patent/JP2016153418A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-07-10 US US15/645,621 patent/US10087169B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140011804A1 (en) | 2014-01-09 |
JP2016153418A (ja) | 2016-08-25 |
MX2013007268A (es) | 2013-12-06 |
HK1190406A1 (zh) | 2014-07-04 |
US10087169B2 (en) | 2018-10-02 |
EP2655350B1 (en) | 2016-03-09 |
MX336022B (es) | 2016-01-06 |
CA2822432A1 (en) | 2012-06-28 |
US9328077B2 (en) | 2016-05-03 |
WO2012088314A1 (en) | 2012-06-28 |
JP2014500330A (ja) | 2014-01-09 |
US20160280697A1 (en) | 2016-09-29 |
EP2655350A1 (en) | 2013-10-30 |
ES2569712T3 (es) | 2016-05-12 |
CA2822432C (en) | 2019-09-24 |
US20170369481A1 (en) | 2017-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6092118B2 (ja) | ニ環式pkm2活性化剤 | |
JP5764555B2 (ja) | 治療組成物および関連する使用方法 | |
JP5756457B2 (ja) | ピルビン酸キナーゼm2調節剤、治療組成物および関連する使用方法 | |
EP2427441B1 (en) | Pkm2 activators for use in the treatment of cancer | |
TWI472522B (zh) | 治療化合物及組成物 | |
JP5837091B2 (ja) | ピルビン酸キナーゼm2(pkm2)調節剤としての新規n−(4−(アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−(ヘテロ−)アリールスルホンアミド誘導体 | |
JP5989664B2 (ja) | 治療用の化合物および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141218 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160224 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160728 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161028 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6092118 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |