JP5756457B2 - ピルビン酸キナーゼm2調節剤、治療組成物および関連する使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照することによりその全内容が本明細書に組み入れられる、2009年4月6日出願の米国特許第61/167,017号、および2009年8月12日出願の米国特許第61/233,470号の優先権を主張する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(Ia)〜(Iff):
(式中、
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)のうちの1つから選択される化合物。
(項目2)
式(II):
(式中、
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。
(項目3)
式(VI):
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。
(項目4)
式(VII):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
Y 1 は、NおよびCR 1 から選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それら
が結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。
(項目5)
式(Va):
(式中、
BおよびDは、HおよびSO 2 NR 4 R 5 から独立して選択され;BまたはDのうちの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
AおよびEは、それぞれ、HおよびR 3 から独立して選択され;
各R 1 は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R 4 は、水素、n個の存在のR 2 で置換されたC 1−8 アルキルおよびアリールであり;各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、ハロ、ハロアルキルおよび−OR a から独立して選択され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。
(項目6)
式(I):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
の薬学的に許容される塩の化合物の、癌の処置用の薬物の製造における使用。
(項目7)
前記化合物は、式(II):
(式中、
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それら
が結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目6に記載の使用。
(項目8)
前記化合物は、式(III):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
Y 2 は、NおよびCR 1 から選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目6に記載の使用。
(項目9)
前記化合物は、式(IV):
(式中、
nは、0、1、2または3であり;
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、Hおよび−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択される)の化合物である、項目6に記載の使用。
(項目10)
前記化合物は、式(V):
(式中、
B、DおよびEは、それぞれ、HおよびR 3 から独立して選択され;
各R 1 は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R 4 は、水素、n個の存在のR 2 で置換されたC 1−8 アルキルおよびアリールであり;各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、ハロ、ハロアルキルおよび−OR a から独立して選択され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目6に記載の使用。
(項目11)
前記化合物は、式(VI):
(式中、
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目6に記載の使用。
(項目12)
式(VII):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
Y 1 は、NおよびCR 1 から選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
の化合物または薬学的に許容される塩の、癌の処置用の医用薬物の製造における使用。
(項目13)
項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
(項目14)
項目12に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
(項目15)
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の式(I):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物を投与することを含む、方法。
(項目16)
前記化合物は、式(II):
(式中、
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記化合物は、式(III):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
Y 2 は、NおよびCR 1 から選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよ
び任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記化合物は、式(IV):
(式中、
nは、0、1、2または3であり;
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、Hおよび−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択される)の化合物である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記化合物は、式(V):
(式中、
B、DおよびEは、それぞれ、HおよびR 3 から独立して選択され;
各R 1 は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R 4 は、水素、n個の存在のR 2 で置換されたC 1−8 アルキルおよびアリールであり;各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、ハロ、ハロアルキルおよび−OR a から独立して選択され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記化合物は、式(VI):
(式中、
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO 2 −NR 4 R 5 およびR 3 から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 は、それぞれ、NおよびCR 1 から独立して選択され、Y 1 、Y 2 、Y 3 およびY 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
各R 5 は、独立して、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、項目15に記載の方法。
(項目21)
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上効果的な量の式(VII):
(式中、
X 1 は、NまたはCEであり;
X 2 は、NまたはCDであり;
X 3 は、NまたはCBであり;
X 4 は、NまたはCAであり、X 1 、X 2 、X 3 およびX 4 のうちの少なくとも1つは、Nであり、X 1 、X 2 、X 3 、X 4 のうちの少なくとも1つは、C−SO 2 −NR 4 R 5 であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R 3 および−SO 2 −NR 4 R 5 から独立して選択され;
Y 1 は、NおよびCR 1 から選択され;
各R 4 は、C 1−8 アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR 2 で置換され;
R 5 は、水素またはC 1−8 アルキルであり;
各R 1 は、水素、C 1−8 アルキル、C 1−8 末端アルキニル、C 1−8 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R 2 は、ハロ、ハロアルキル、C 1−4 アルキル、C 2−4 アルケニル、C 2−4 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−OR a 、−COOR b および−CONR c R c’ から独立して選択され;2つのR 2 は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R 3 は、C 1−8 アルキル、−OR a 、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各R a は、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各R b は、独立してアルキルであり;
各R c は、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物を投与することを含む、方法。
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y2は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
R5は、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
nは、0、1、2または3であり;
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、Hおよび−SO2−NR4R5から独立して選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択される)から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
B、DおよびEは、それぞれ、HおよびR3から独立して選択され;
各R1は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R4は、水素、n個の存在のR2で置換されたC1−8アルキルおよびアリールであり;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、ハロ、ハロアルキルおよび−ORaから独立して選択され;
R5は、水素またはC1−8アルキルであり;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物を含む、薬学的組成物を特徴とする。
BおよびDは、HおよびSO2NR4R5から独立して選択され;BまたはDのうちの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
AおよびEは、それぞれ、HおよびR3から独立して選択され;
各R1は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R4は、水素、n個の存在のR2で置換されたC1−8アルキルおよびアリールであり;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、ハロ、ハロアルキルおよび−ORaから独立して選択され;
R5は、水素またはC1−8アルキルであり;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物を含む、薬学的組成物を特徴とする。
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y1は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
R5は、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
任意選択で候補化合物を供給することと;
化合物を、細胞、例えば無傷の形質膜を有する細胞と接触させることと;
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、PKM2等のピルビン酸キナーゼ等の標的キナーゼと錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節(例えば、活性化または阻害)する能力を評価することと、
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
任意選択で候補化合物を供給することと;
候補化合物を、動物外の細胞である細胞、例えば無傷の形質膜を有する細胞と接触させることと;
細胞に進入していない候補化合物から細胞を分離することと;
PKM2に対する候補化合物の結合を無効化しない条件下で、前記細胞を溶解させることと;
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、PKM2と錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節(例えば、活性化または阻害)する能力を評価することと;
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
任意選択で候補化合物を供給することと;
候補化合物を、全身の動物の一部である細胞と接触させることと;
PKM2に対する候補化合物の結合を無効化しない条件下で、前記細胞を溶解させることと;
細胞内で相互作用する化合物の能力、例えば、PKM2と錯体を形成する、例えばそれに特異的に結合する、またはその活性を調節(例えば、活性化または阻害)する能力を評価することと;
それにより候補化合物を評価することとを含む方法を特徴とする。
本明細書には、PKM2を調節する、例えばPKM2を活性化または阻害する化合物および組成物が記載される。PKM2を調節する、例えばPKM2を活性化または阻害する化合物は、腫瘍性障害(例えば、癌)または脂肪関連障害(例えば、肥満)等の障害を処置するために使用することができる。例示的な化合物は、本明細書に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、FBP結合ポケットと相互作用する(例えば結合する)ことにより、PKM2を調節する。例えば、本明細書に記載の化合物はPKM2においてFBP結合と競合し得る。
a.PKM2のアロステリック調節剤である;
b.PKM2の結合ポケットにおけるFBPの結合を調節する(例えば、安定化または阻害する);
c.PKM2の結合ポケットからのFBPの遊離を調節する(例えば、阻害または促進する);
d.FBPの調節剤(例えば、作動薬または拮抗薬)、例えば類似体、例えばFBPよりも低い、それとほぼ同じ、またはそれより高い親和性でPKM2に結合する作動薬である;
e.四量体PKM2の溶解を調節する(例えば、阻害または促進する);
f.四量体PKM2の集合を調節する(例えば、阻害または促進する);
g.PKM2の四量体立体構造を調節する(例えば、安定化または阻害する);
h.ホスホチロシン含有ポリペプチドのPKM2への結合を調節する(例えば、阻害または促進する);
i.例えばPKM2の立体構造、例えばLys 433の位置の変化を誘導し、それによりFBPの遊離を妨害することにより、PKM2からのFBPの遊離を誘導するホスホチロシン含有ポリペプチドの能力を調節する(例えば、阻害または促進する);
k.Lys 433に結合するか、またはFBP結合ポケットに対するその位置を変化させる;
l.PKの少なくとも1つの他のアイソフォームよりも選択的にPKM2を調節する(例えば、活性化または阻害する)、例えば、PKR、PKM1、またはPKLのうちの1つ以上よりもPKM2選択的である;
m.PKの少なくとも1つの他のアイソフォーム、例えば、PKR、PKM1、またはPKLに対する親和性よりも大きいPKM2に対する親和性を有する。
本明細書に記載の化合物は、当技術分野において知られた方法により、PKM2を調節する(例えば、PKM2を活性化または阻害する)能力について評価することができる。例示的な方法は、PKM2を調節する(例えば、活性化または阻害する)能力の評価を可能とする細胞ベースのアッセイに化合物を接触させることを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸塩の産生を測定することができる。細胞のホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロールリン酸の変化、リボースもしくはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコース変換の変化もまた、PKM2を調節する(例えば、PKM2を活性化または阻害する)能力について化合物を評価するために使用され得る。評価はまた、例えば、蛍光電位差染料により測定されるような、ピルビン酸塩の変化の測定またはミトコンドリア膜電位の改変の決定を含んでもよい。
本明細書に記載される化合物および組成物は、本明細書の以下において記載されるものを含む様々な障害を処置、予防、および/または診断するために、培養物中、例えばインビトロまたは生体外での細胞に投与することができ、または対象に、例えば生体内で投与することができる。
本明細書に記載の化合物または組成物は、腫瘍性障害を処置するために使用することができる。「腫瘍性障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞により特徴付けられる疾患または障害、例えば、細胞増殖により特徴付けられる異常な状態または病態である。例示的な腫瘍性障害は、癌腫、肉腫、転移性障害(例えば、前立腺、結腸、肺、***および肝臓を起源とする腫瘍)、造血系腫瘍性障害、例えば白血病、転移性腫瘍を含む。一般的な癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌を含む。化合物による処置は、腫瘍性障害の少なくとも1つの症状の改善、例えば細胞増殖の低減、腫瘤の低減等に効果的な量であってもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、追加的な癌治療とともに投与される。例示的な癌治療は、例えば、化学療法、抗体療法等の標的療法、免疫療法、およびホルモン療法を含む。これらの治療のそれぞれの例を、以下に記載する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化学療法とともに投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に急速に***する細胞に影響する細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、様々な可能な様式で細胞***に干渉し、例えば、DNAの複製または新たに形成された染色体の分離に干渉する。化学療法のほとんどの形態は、急速に***する細胞の全てを標的とし、癌細胞に特異的ではないが、正常細胞はDNA損傷を修復することができるものの多くの癌細胞はDNA損傷を修復することができないことから、ある程度の特異性がもたらされ得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、標的療法とともに投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危機的なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療薬剤が、癌細胞の表面上のプロテインに特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例には、乳癌において典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、および様々なB細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが含まれる。他の例示的な抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブを含む。例示的な融合タンパク質は、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスを含む。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、免疫療法とともに投与される。癌免疫療法は、患者自身の免疫系を腫瘍と戦うように誘導するよう設計された、治療戦略の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌に対する膀胱内BCG免疫療法、ならびに、腎細胞癌およびメラノーマ患者における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ホルモン療法とともに投与される。いくつかの癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、ある特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断が、重要な追加的処置であることが多い。ある特定の癌においては、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療上有益となり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法薬剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の化合物または組成物は、例えば小児または成人対象等の人間対象における肥満の処置または予防に使用することができる。「肥満」は、対象が30以上のボディマス指数を有する状態を指す。本明細書に記載の多くの化合物を使用して、過体重状態を処置または予防することができる。「過体重」は、対象が25.0以上のボディマス指数を有する状態を指す。ボディマス指数(BMI)および他の定義は、「NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults」(1998)に従う。化合物による処置は、対象の体重を、例えば少なくとも2、5、7、10、12、15、20、25、30、25、40、45、50、または55%改変するのに有効な量であってもよい。化合物による処置は、対象のボディマス指数を、例えば30、28、27、25、22、20、または18未満まで低下させるのに効果的な量であってもよい。化合物は、異常または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪沈着、例えば、拒食症、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症(例えば、トリグリセリドの上昇および/もしくはコレステロールの上昇)、ならびに脂肪もしくは脂質代謝の障害等を処置または予防するために使用することができる。
本明細書において描写された組成物は、本明細書に記載のものを含む疾患または疾患の症状の変調を達成するために効果的な量の、本明細書において描写された化合物(例えば、本明細書に記載の化合物)、および、存在する場合は、追加的な治療薬剤を含む。
本明細書に記載の化合物は、PKM2を調節することができる。したがって、患者および/または対象は、まず、対象がPKM2の調節を必要としているかを決定するために患者および/または対象を評価し、次いで、対象がPKM2の調節を必要としていると決定された場合には、任意選択で本明細書に記載の化合物を対象に投与することにより、本明細書に記載の化合物を使用した治療に選択され得る。
手順:
・PKM2酵素原液を、反応緩衝液中に希釈した。
・まず化合物2μLを各ウェル内に加え、次いで反応混合物180μLを添加した。
・化合物を含む反応混合物(ADPを含まない)を、4℃で30分間インキュベートした。
・プレートを再び室温に平衡化してから、ADP20μLを添加して反応を開始させた。
・反応の進行を、室温(25℃)における340nm波長での吸光度の変化として測定した。
反応混合物:反応緩衝液中PKM2(50ng/ウェル)、ADP(0.7mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(2単位)
反応緩衝液:100mM KCl、50mMトリスpH7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03%BSA。
材料:
溶解緩衝液*
20mMトリス−HCl(pH7.5)
150mM NaCl
1mM Na2EDTA
1mM EGTA
1%トリトン
2.5mMピロリン酸ナトリウム
1mM β−グリセロホスフェート
1mM Na3VO4
1μg/mlロイペプチン
1mM PMSF**
*この溶解緩衝液(PMSFを含まない)は、Cell Signaling Technology社から10倍原液(#9803)として入手可能である。
**1mM PMSFは、イソプロパノール中で調製した100mM原液から新鮮な状態で添加した。原液は、4℃で無期限に保存することができる。
ピルビン酸キナーゼマスター混合物(PKM2活性化剤アッセイの場合と同じ):
初日(第1日)に、細胞をRPMI−1640(Lonza#12−115°F)(25mM Hepes、L−グルタミンを含む)/10%FBS中で通常通り培養する。続いて細胞をトリプシン処理し、96ウェルプレートにおいて、以下の密度でRPMI−1640(Lonza社、#12−918F)(フェノールレッド不含、300mg/LのL−グルタミン(Sigma社、#G8540)を追加)/10%FBS中に播種する。
A549:40k/ウェル
ウェル当たり100uLの最終体積の培地
スキーム1:
Claims (21)
- 式(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)、(Ig)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Iee)および(Iff):
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され、A、B、D、またはEのうちの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、非置換メチル、非置換エチル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)のうちの1つから選択される化合物。 - 式(II):
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。 - 式(VI):
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、非置換メチル、非置換エチル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。 - 式(VII):
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y1は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。 - 式(Va):
BおよびDは、HおよびSO2NR4R5から独立して選択され;BまたはDのうちの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
AおよびEは、それぞれ、HおよびR3から独立して選択され;
各R1は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
各R4は、水素、n個の存在のR2で置換されたC1−8アルキルおよびアリールから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、ハロ、ハロアルキルおよび−ORaから独立して選択され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)から選択される化合物。 - 式(I):
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の処置用の薬物の製造における使用。 - 前記化合物は、式(II):
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項6に記載の使用。 - 前記化合物は、式(III):
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y2は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項6に記載の使用。 - 前記化合物は、式(IV):
nは、0、1、2または3であり;
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、Hおよび−SO2−NR4R5から独立して選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素またはC1−8アルキルであり;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択される)の化合物である、請求項6に記載の使用。 - 式(V):
B、DおよびEは、それぞれ、HおよびR3から独立して選択され;
各R1は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R4は、水素、n個の存在のR2で置換されたC1−8アルキルおよびアリールから選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、ハロ、ハロアルキルおよび−ORaから独立して選択され;
R5は、水素およびC1−8アルキルから選択され;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌の処置用の薬物の製造における使用。 - 前記化合物は、式(VI):
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素およびC1−8アルキルから選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項6に記載の使用。 - 式(VII):
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y1は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
の化合物または薬学的に許容される塩の、癌の処置用の薬物の製造における使用。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- 請求項4に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- 式(I):
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素およびC1−8アルキルから選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
の薬学的に許容される塩の化合物を含む、癌を処置するための組成物。 - 前記化合物は、式(II):
(式中、
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、B、D、またはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素およびC1−8アルキルから選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項15に記載の組成物。 - 前記化合物は、式(III):
(式中、
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y2は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項15に記載の組成物。 - 前記化合物は、式(IV):
(式中、
nは、0、1、2または3であり;
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり;X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、Hおよび−SO2−NR4R5から独立して選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素およびC1−8アルキルから選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され、
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく、
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択される)の化合物である、請求項15に記載の組成物。 - 式(V):
(式中、
B、DおよびEは、それぞれ、HおよびR3から独立して選択され;
各R1は、水素、ハロおよびハロアルキルから独立して選択され;
R4は、水素、n個の存在のR2で置換されたC1−8アルキルおよびアリールから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、ハロ、ハロアルキルおよび−ORaから独立して選択され;
R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を処置するための組成物。 - 前記化合物は、式(VI):
(式中、
A、BおよびEは、それぞれ、H、−SO2−NR4R5およびR3から独立して選択され;A、BまたはEの少なくとも1つは、−SO2−NR4R5であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ、NおよびCR1から独立して選択され、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの少なくとも1つは、Nであり;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、独立して、水素およびC1−8アルキルから選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)の化合物である、請求項15に記載の組成物。 - 式(VII):
(式中、
X1は、NまたはCEであり;
X2は、NまたはCDであり;
X3は、NまたはCBであり;
X4は、NまたはCAであり、X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つは、Nであり、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つは、C−SO2−NR4R5であり;
A、B、DおよびEは、それぞれ、H、R3および−SO2−NR4R5から独立して選択され;
Y1は、NおよびCR1から選択され;
各R4は、C1−8アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、そのそれぞれは、n個の存在のR2で置換され;
各R5は、水素およびC1−8アルキルから独立して選択され;
各R1は、水素、C1−8アルキル、C1−8末端アルキニル、C1−8アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択され;
各R2は、ハロ、ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、−ORa、−COORbおよび−CONRcRc’から独立して選択され;2つのR2は、それらが結合している炭素とともに、任意選択で置換された環を形成してもよく、そのそれぞれはさらに置換されていてもよく;
各R3は、C1−8アルキル、−ORa、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシおよび任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
各Raは、アルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたヘテロシクリルから独立して選択され;
各Rbは、独立してアルキルであり;
各Rcは、水素およびアルキルから独立して選択され;
nは、0、1、2または3である)
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