DE69637380T2 - Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen - Google Patents

Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen Download PDF

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Description

  • VERWANDTE ANMELDUNG
  • Diese Anmeldung ist in Teilen eine Fortsetzungsanmeldung der US-Patentanmeldung Serien-Nr. 08/376 337, eingereicht am 20. Januar 1995.
  • HINTERGRUND DER ERFINDING
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft retrovirale Protease-Inhibitoren und spezieller neue Verbindungen und eine Zusammensetzung und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibition von HIV. Diese Erfindung betrifft insbesondere Bis-Sulfonamid-haltige Hydroxyethylamin-Protease-Inhibitorverbindungen, eine Zusammensetzung und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibition der Protease des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und zur Behandlung einer retroviralen Infektion, z. B. einer HIV-Infektion.
  • 2. Stand der Technik
  • Während des Replikationszyklus von Retroviren werden die Gag- und Gag-Pol-Gentranskriptionsprodukte zu Proteinen translatiert. Diese Proteine werden anschließend von virus-kodierten Proteasen (oder Proteinasen) zu Proteinen prozessiert, um virale Enzyme und Strukturproteine des Viruskerns bereitzustellen. Am häufigsten werden die Gag-Precursor-Proteine zu Kernproteinen und die Pol-Precursor-Proteine zu Virusenzymen prozessiert, z. B. zur reversen Transkriptase und zur retroviralen Protease. Es ist gezeigt worden, dass die korrekte Prozessierung durch die retrovirale Protease zur Assembly retroviraler Virionen erforderlich ist. So ist zum Beispiel gezeigt worden, dass Leserahmen-Mutationen in der Protease-Region des Pol-Gens von HIV die Prozessierung des Gag-Presursor-Proteins verhindern. Es ist ebenfalls durch stellenspezifische Mutagenese am Asparaginsäure- Rest in der aktiven Region des HIV-Proteins gezeigt worden, dass die Prozessierung des Gag-Presursor-Proteins verhindert wird. Deshalb sind Versuche zur Hemmung der viralen Replikation durch Hemmung der Wirkung retroviraler Proteasen durchgeführt worden.
  • Retrovirale Protease-Inhibition umfasst typischerweise ein Übergangsstadiummimetikum, durch das die retrovirale Protease einer mimetischen Verbindung exponiert wird, die (typischerweise in reversibler Weise) kompetitiv mit dem Enzym an die Gag- und Gag-Pol-Proteine bindet, um dadurch die spezifische Prozessierung der Strukturproteine und die Freisetzung der retroviralen Protease selbst zu hemmen. Auf diese Weise können die zur retroviralen Replikation erforderlichen Proteasen wirksam gehemmt werden.
  • Mehrere Klassen von Verbindungen sind vorgeschlagen worden, insbesondere zur Hemmung von Proteasen, wie zum Beispiel der Hemmung der HIV-Protease. Solche Verbindungen beinhalten Hydroxyethylaminisostere und reduzierte Amidisostere. Siehe zum Beispiel EP 0 346 847 , EP 0 342 541 , Roberts et al, „Rational Design of Peptid-Based Proteinase Inhibitors”, Science 248, 358 (1990) und Erickson et al, „Design Activity, and 2,8 Å Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease”, Science 249, 527 (1990). Als nützliche retrovirale Protease-Inhibitoren sind Sulfonamid-haltige, Aminosulfonamid-haltige und Harnstoff-haltige Hydroxyethylamin-Verbindungen und -Intermediate in WO 94/05639 , WO 94/10136 , WO 94/10134 , WO 94/04493 , WO 94/04492 , WO 93/23368 und WO 93/23379 offenbart worden.
  • Mehrere Klassen von Verbindungen sind als nützliche Inhibitoren des proteolytischen Enzyms Renin bekannt. Siehe zum Beispiel US Nr. 4 599 198 , UK 2 184 730 , GB 2 209 752 , EP 0 264 795 , GB 2 200 115 und US SIR H725. Von diesen offenbaren GB 2 200 115 , GB 2 209 752 , EP 0 264 795 , US SIR H725 und US 4 599 198 Harnstoff-haltige Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. EP 468 641 offenbart Renin-Inhibitoren und Intermediate zur Herstellung der Inhibitoren, die Sulfonamid-haltige Hydroxyethylamin-Verbindungen wie 3-(t-Butoxycarbonyl)amino-cyclohexyl-1-(phenylsulfo nyl)amino-2(5)-butanol beinhalten. GB 2 200 115 offenbart ebenfalls Sulfamoyl-haltige Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren und EP 0 264 795 offenbart gewisse Sulfonamid-haltige Hydroxyethylamin-Renin-Inhibitoren. Es ist jedoch bekannt, dass, obwohl Renin- und HIV-Proteasen beide als Aspartyl-Proteasen klassifiziert werden, für Verbindungen, die wirksame Renin-Inhibitoren sind, im Allgemeinen nicht vorhergesagt werden kann, dass sie als HIV-Protease-Inhibitoren wirksam sind.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Virus inhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung die retrovirale Protease inhibierende Verbindungen und Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibition von HIV. Die fraglichen Verbindungen sind als Bis-Sulfonamid-haltige Hydroxyethylamin-Inhibitorverbindungen charakterisiert.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß wird eine die retrovirale Protease inhibierende Verbindung der folgenden Formel bereitgestellt:
    Figure 00030001
    worin die Verbindung aus der Gruppe bestehend aus
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenyfsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N(benzyl)-N(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid;
    N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3benzadioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2benzylamino)sulfonyl]propanamid;
    N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3benzadioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2phenylamino)sulfonyl]propanamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-2R-hydroxy-3S-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethyfamino)sulfonyl]-2R-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid;
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid oder
    N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl))-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl)-3-[N-(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
    ausgewählt ist.
  • Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff „Alkyl” allein oder in Kombination einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der vorzugsweise von 1 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere bevorzugt von 1 bis 8 Kohlenstoffatome, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Reste beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen. Der Begriff „Thioalkyl” bedeutet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, der durch mindestens eine -SH-Gruppe substituiert ist. „Alkylthioalkyl” und „Arylthioalkyl” bedeutet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, der durch mindestens ein Alkyl-S bzw. Aryl-S- substituiert ist, worin Alkyl und Aryl wie oben definiert sind. Beispiele von Thioalkyl, Alkylthioalkyl und Arylthioalkyl sind -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SH, -C(CH3)2SH, -C(CH3)2SCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2S-phenyl und dergleichen. Die entsprechenden Sulfoxide und Sulfone dieser Thioalkyle sind -CH2S(O)CH2CH3, -C(CH3)2S(O)CH3, -C(CH3)2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -C(CH3)2S(O)2CH3, -CH2-S(O)phenyl, -CH2-S(O)2phenyl, -C(CH3)2S(O)2CH3 und dergleichen. Der Begriff „Alkenyl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff-Rest mit einer oder mehreren Doppelbindung(en) und vorzugsweise mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter Alkenyl-Reste beinhalten Ethenyl, Propenyl, 2-Methylpropenyl, 1,4-Butadienyl und dergleichen. Der Begriff „Alkynyl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff-Rest mit einer oder mehreren Dreifachbindung(en), der vorzugsweise von 2 bis 10 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt von 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkynyl-Resten beinhalten Ethynyl, Propynyl (Propargyl), Butynyl und dergleichen. Der Begriff „Alkoxy”, allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylether-Rest, worin der Begriff Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele geeigneter Alkylether-Reste beinhalten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Begriff „Cycloalkyl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Rest, worin jeder cyclische Anteil vorzugsweise von 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome, mehr bevorzugt von 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, ganz besonders bevorzugt von 5 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, und ggf. ein am Benzolring kondensiertes System sein kann, der ggf., wie in Hinblick auf Aryl definiert, substituiert sein kann. Beispiele solcher Cycloalkyl-Reste beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl, Adamantyl und dergleichen. „Bicyclisch” und „tricyclisch”, wie hierin verwendet, sollen sowohl fusionierte Ringsysteme, wie zum Beispiel Naphthyl und β-Carbolinyl und substituierte Ringsysteme wie zum Beispiel Biphenyl, Phenylpyridyl, Naphthyl und Diphenylpiperazinyl bedeuten. Der Begriff „Cycloalkylalkyl” bedeutet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, der mit einem wie oben definierten Cycloalkyl-Rest substituiert ist. Beispiele solcher Cycloalkylalkyl-Reste beinhalten Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylbutyl und dergleichen. Der Begriff „Aryl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen Phenyl- oder Naphthyl-Rest, der ggf. mit einem oder mehreren aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogenalkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cycloalkyl, Heterocyclo, Alkanoylamino, Amido, Amidino, Alkoxycarbonylamino, N-Alkylamidino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Alkylamido, N,N-Dialkylamido, Aralkoxycarbonylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und dergleichen ausgewählten Substituenten substituiert ist. Beispiele solcher Aryl-Reste sind Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetamidophenyl, 2-Methyl-3-acetamidophenyl, 2-Methyl-3-aminophenyl, 3-Methyl-4-aminophenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 2,4-Dimethyl-3-aminophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Amino-1-naphthyl, 2-Methyl-3-amino-1-naphthyl, 6-Amino-2-naphthyl, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl, Piperazinylphenyl und dergleichen. Die Begriffe „Aralkyl” und „Aralkoxy”, allein oder in Kombination, bedeuten einen wie oben definierten Alkyl- oder Alkoxy-Rest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch einen wie oben definierten Aryl-Rest ersetzt ist, wie zum Beispiel Benzyl, Benzyloxy, 2-Phenylethyl, Dibenzylmethyl. Hydroxyphenylmethyl, Methylphenylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethoxy, 4-Methoxyphenylmethoxy und dergleichen. Der Begriff „Aralkoxycarbonyl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen Rest der Formel Aralkyl-O-C(O)-, bei dem der Begriff „Aralkyl” die oben angegebene Bedeutung hat. Beispiele solcher Aralkoxycarbonyl-Reste sind Benzyloxycarbonyl und 4-Methoxyphenylmethoxycarbonyl. Der Begriff „Aryloxy” bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, bei dem der Begriff Aryl die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Alkanoyl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen von einer Alkancarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, für den Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen Beispiele sind. Der Begriff „Cycloalkylcarbonyl” bedeutet einen Acyl-Rest der Formel Cycloalkyl-C(O)-, bei dem der Begriff „Cycloalkyl” die oben angegebene Bedeutung hat, wie zum Beispiel Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Adamantylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl, 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl, 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoyl und dergleichen. Der Begriff „Aralkanoyl” bedeutet einen von einer Aryl-substituierten Alkancarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest wie zum Beispiel Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl(hydrocinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminohydrocinnamoyl, 4-Methoxyhydrocinnamoyl und dergleichen. Der Begriff „Aroyl” bedeutet einen von einer Arylcarbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, wobei Aryl die oben angegebene Bedeutung hat. Beispiele solcher Aroyl-Reste beinhalten substituiertes und unsubstituiertes Benzoyl oder Naphthoyl wie zum Beispiel Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl, 3-(Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl und dergleichen. Der Begriff „Heterocyclo”, allein oder in Kombination, bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen heterocyclischen Rest, enthaltend mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Ringatom, vorzugsweise 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Ringatome, mehr bevorzugt 0 bis 4 Stickstoff-, 0 bis 2 Sauerstoff- und 0 bis 2 Schwefel-Ringatome, aber mindestens ein solches Heteroatom und vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome in jedem Ring, mehr bevorzugt 3 bis 7 Ringatome in jedem Ring und am meisten bevorzugt 5 bis 6 Ringatome in jedem Ring hat. „Heterocyclo” soll Sulfone, Sulfoxide, N-Oxide tertiärer Stickstoffringglieder und carbocyclisch und benzo-kondensierte Ringsysteme beinhalten. Solche heterocyclischen Reste können ggf. an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Amidino, N-Alkylamidino, Alkoxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino und dergleichen und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Hydroxy, Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Heteroaralkyl, Phenyl oder Phenylalkyl und/oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido substituiert sein. „Heterocycloalkyl” bedeutet einen wie oben definierten Alkyl-Rest, an dem mindestens ein Wasserstoffatom durch einen wie oben definierten heterocyclischen Rest ersetzt ist, wie zum Beispiel Pyrrolidinylmethyl, Tetrahydrothienylmethyl, Pyridylmethyl und dergleichen. Der Begriff „Heteroaryl”, allein oder in Kombination, bedeutet einen wie oben definierten aromatischen heterocyclischen Ring, der ggf. wie oben in Hinblick auf die Definitionen von Aryl und Heterocyclo definiert, substituiert ist. Beispiele solcher Heterocyclo- und Heteroaryl-Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl (z. B. Imidazol-4-yl, 1-Benzyloxycabonylimidazol-4-yl, etc.), Pyrazolyl, Pyridyl (z. B. 2-(1-Piperidinyl)pyridyl und 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl-1-pyridinyl, etc.), Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Tetrahydrothienyl und deren Sulfoxid- und Sulfon-Derivate, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl (z. B. 2-Indolyl, etc.), Chinolinyl (z. B. 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 1-Oxido-2-chinolinyl, etc.), Isochinolinyl (z. B. 1-Isochinolinyl, 3-Isochinolinyl, etc.), Tetrahydrochinolinyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolyl etc.), 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl (z. B. 1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-isochinolinyl etc.), Chinoxalinyl, β-Carbolinyl, 2-Benzofurancarbonyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, Methylendioxyphen-4-yl, Methylendioxyphen-5-yl, Ethylendioxyphenyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzoxazolyl, Thiophenyl und dergleichen. Der Begriff „Heteroatom” bedeutet ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Der Begriff „Cycloalkylalkoxycarbonyl” bedeutet eine von einer Cycloalkylalkoxycarbonsäure der Formel Cycloalkylalkyl-O-COOH abgeleitete Acyl-Gruppe, worin Cycloalkylalkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Aryloxyalkanoyl” bedeutet einen Acyl-Rest der Formel Aryl-O-alkanoyl, worin Aryl und Alkanoyl die oben angegebene Bedeutung haben. Der Begriff „Heterocyclo alkoxycarbonyl” bedeutet einen von Heterocycloalkyl-O-COOH abgeleiteten Acyl-Rest, worin Heterocycloalkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Heterocycloalkanoyl” ist ein von einer Heterocycloalkylcarbonsäure abgeleiteter Acyl-Rest, worin Heterocyclo die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Heterocycloalkoxycarbonyl” bedeutet einen von Heterocycloalkyl-O-COOH abgeleiteten Acyl-Rest, worin Heterocyclo die oben angebende Bedeutung hat. Der Begriff „Heteroaryloxycarbonyl bedeutet einen, von einer durch Heteroaryl-O-COOH repräsentierten Carbonsäure abgeleiteten Acyl-Rest, worin Heteroaryl die oben angegebene Bedeutung hat. Der Begriff „Aminocarbonyl”, allein oder in Kombination, bedeutet eine amino-substituierte Carbonyl(Carbamoyl)-Gruppe, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre, aus Alkyl-, Aryl- Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-Resten oder dergleichen ausgewählte Substituenten enthaltende Aminogruppe sein kann. Der Begriff „Aminoalkanoyl” bedeutet eine, von einer amino-substiuierten Alkylcarbonsäure abgeleitete Acyl-Gruppe, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre, aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl-Resten oder dergleichen ausgewählte Substituenten enthaltende Aminogruppe sein kann. Der Begriff „Halogen” bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff „Halogenalkyl” bedeutet einen Alkyl-Rest, der die oben definierte Bedeutung hat, worin ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) durch ein Halogen ersetzt ist/sind. Beispiele solcher Halogenalkyl-Reste beinhalten Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifuorethyl und dergleichen. Der Begriff „Abgangsgruppe” (L) bezieht sich allgemein auf Gruppen, die leicht durch ein Nucleophil, wie zum Beispiel ein Amin-, ein Thiol- oder ein Alkohol-Nucleophil, ersetzbar sind. Solche Abgangsgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Beispiele solcher Abgangsgruppen beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogenide, Triflate, Tosylate und dergleichen. Bevorzugte Abgangsgruppen sind hierin angegeben, wo es angemessen ist. Der Begriff „Aminosäureseitenkette” bedeutet die Seitenkettengruppe, einschließlich der Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an das sie angehängt ist, die an die natürlich auftretende Aminosäure angehängt ist, die den Unterschied der Aminosäure zu Glycin ausmacht. Zum Beispiel ist Methyl die Aminosäureseitenkette von Alanin, Imidazolylmethyl von Histidin und Benzyl von Phenylalanin und das Anhängen sol cher Seitenketten an die erfindungsgemäße Verbindung bewahrt die natürlicherweise auftretende Stereochemie des Kohlenstoffsatoms, an das sie angehängt werden. Das folgende Beispiel veranschaulicht diese Definition:
    Figure 00100001
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden nachfolgend ausgeführt. Es sollte angemerkt werden, dass das allgemeine Verfahren gezeigt wird, wie es die Herstellung von Verbindungen betrifft, die eine bestimmte Stereochemie haben, worin zum Beispiel die absolute Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe als (R) bezeichnet wird. Solche Verfahren sind jedoch allgemein auf diese Verbindungen mit der entgegengesetzten Konfiguration anwendbar, zum Beispiel dort, wo die Stereochemie bezüglich der Hydroxylgruppe (S) ist. Zusätzlich können die Verbindungen mit (R)-Stereochemie hinsichtlich der Hydroxylgruppe zur Herstellung derjenigen mit (S)-Stereochemie verwendet werden. Eine Verbindung mit (R)-Stereochemie hinsichtlich der Hydroxylgruppe kann unter Verwendung gut bekannter Verfahren zu der (S)-Stereochemie umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Hydroxy-Gruppe in eine Abgangsgruppe wie Mesylat oder Tosylat umgewandelt und die Abgangsgruppe mit einem Oxid-Anion, wie Hydroxid, Benzyloxid (gefolgt von Debenzylierung) und dergleichen zur Herstellung einer Hydroxylgruppe mit einer (S)-Stereochemie) umgesetzt werden.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel I
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung des folgenden allgemeinen Verfahrens hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in den folgenden Schemata I bis III gezeigt. SCHEMA I
    Figure 00110001
    • a) R3NH2, b) R4SO2C1 (oder Anhydrid) + Säurefänger, c) Entschützen und d) Kopplung.
  • SCHEMA II
    Figure 00120001
    • a) R3NH2, b) R4SO2Cl (oder Anhydrid) + Säurefänger, c) Entschützen und d) Kopplung.
  • SCHEMA III
    Figure 00130001
    • a) R3NH2, b) Schützen, c) Entschützen, d) Kopplung, e) Entschützen und f) R4SO2Cl (oder Anhydrid).
  • Die folgende Beschreibung der Schemata I bis III umfasst noch weitere Verbindungen als die erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen dienen nur als Referenz.
  • Ein N-geschütztes Chlorketonderivat einer Aminosäure mit der Formel
    Figure 00140001
    worin P eine Aminoschutzgruppe darstellt und R2 wie oben definiert ist, wird mit dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert. Geeignete Aminoschutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt und beinhalten Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl und dergleichen. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Carbobenzoxy. Ein bevorzugtes N-geschütztes Chlorketon ist N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie zum Beispiel Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Alternativ kann auch das entsprechende N-geschützte Bromketon verwendet werden und es ist zur Herstellung einiger chiraler Alkohole besonders nützlich. Die N-geschützten Chlorketone sind handelsüblich erhältlich, z. B. von Bachem, Inc., Torrance, Kalifornien. Alternativ können die Chlorketone durch ein in S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem. 315, 1037 (1973) ausgeführtes Verfahren hergestellt und anschließend unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren N-geschützt werden.
  • Der Halogenalkohol kann direkt wie unten beschrieben verwendet werden oder wird vorzugsweise, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittelsystem zur Herstellung eines N-geschützten Aminoepoxids der Formel
    Figure 00150001
    umgesetzt, worin P und R2 wie oben definiert sind. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des Aminoepoxids beinhalten Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, einschließlich Mischungen davon. Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids aus dem reduzierten Chlorketon beinhalten Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, DBU und dergleichen. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
  • Alternativ kann ein geschütztes Aminoepoxid wie in der anhängigen, hier durch Bezugnahme einbezogenen PCT-Anmeldung PCT/US93/04804 derselben Inhaber mit einer L-Aminosäure als Ausgangsmaterial hergestellt werden, die mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe in einem geeigneten Lösungsmittel zur Herstellung eines aminogeschützen L-Aminosäureesters der Formel
    Figure 00150002
    umgesetzt wird, worin P3 eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, z. B. Methyl, Ethyl, Benzyl, tertiäres Butyl und dergleichen, R2 wie oben definiert und P1 und P2 unabhängig voneinander aus Aminschutzgruppen ausgewählt sind, die Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele von Arylalkyl beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, das ggf. mit Halogen, Alkyl von C1-C8, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder deren Salzen, wie zum Beispiel Phosphonium- und Ammoniumsalze, substituiert sein kann. Beispiele von Arylgruppen beinhalten Phenyl, Naphthalenyl, Indanyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl, Cycloalkenylalkyl oder substituierte, Cycloalkyle von C6-C10 enthaltende Cycloalkylenylalkyl-Reste. Geeignete Acyl-Gruppen beinhalten Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, iso-Butoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl und dergleichen.
  • Zusätzlich können die P1- und/oder P2-Schutzgruppen mit dem Stickstoffatom, an das sie angehängt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, zum Beispiel 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen, wobei diese heterocyclischen Gruppen weiterhin angrenzende Aryl- und Cycloalkyl-Ringe beinhalten können. Zusätzlich können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder tri-substituiert sein, z. B. Nitrophthalimidyl. Der Begriff Silyl bezieht sich auf ein ggf. mit einem oder mehreren Alkyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen substituiertes Silicium-Atom.
  • Geeignete Silyl-Schutzgruppen beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyidimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis-(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Silylierung der Aminfunktionen zur Bereitstellung von Mono- oder Bis-Disilylamin kann Aminoalkohol-, Aminosäure-, Aminosäureester- und Aminosäureamid-Derivate bereitstellen. Im Fall der Aminosäuren, Aminosäureester und Aminosäureamide stellt die Reduktion der Carbonyl-Funktion den benötigten Mono- oder Bis-Silylaminoalkohol bereit. Silylierung des Aminoalkohols kann zu dem N,N,O-tri-Silyl-Derivat führen. Entfernung der Silyl-Funktion von der Silyletherfunktion wird leicht durch Behandlung mit zum Beispiel einem Metallhydroxid- oder Ammoniumfluorid-Reagenz entweder in einem unabhängigen Reaktionsschritt oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehyd-Reagenzes erreicht. Geeignete Silylierungsmittel sind zum Beispiel Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Verfahren zur Silylierung von Aminen und Entfernung der Silyl-Schutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Verfahren zur Herstellung dieser Aminderivate aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie einschließlich Aminosäure-/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie ebenfalls gut bekannt.
  • Vorzugsweise werden P1 und P2 unabhängig aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl ausgewählt. Mehr bevorzugt ist jedes P1 und P2 Benzyl. Wie in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht, können P, P1 und P2 als Schutzgruppe eines Stickstoffatoms dienen, die später bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entfernt wird oder die einen Teil der endgültigen Inhibitor-Struktur bilden kann. Es können zum Beispiel Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pyridylmethoxycarbonyl, Tetrahydrofuryloxycarbonyl, Tetrahydrothiophen-S,S-dioxidesoxycarbonyl, Pyridylcarbonyl und dergleichen sowohl zum Schutz eines Stickstoffatoms vor dem Durchlaufen einer unerwünschte Reaktion verwendet werden als auch Teil der Struktur eines aktiven Enzyminhibitors sein.
  • Der aminogeschützte L-Aminosäureester wird dann zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Zum Beispiel kann der aminogeschützte L-Aminosäureester mit Diisobutylalumiumhydrid bei –78°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, reduziert werden. Bevorzugte Reduktionsmittel beinhalten Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Boran, Lithium-tri-ter-butoxyaluminiumhydrid und den Boran/THF-Komplex. Am meisten als Reduktionsmittel bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) in Toluol. Der resultierende Alkohol wird dann zum Beispiel durch eine Swern-Oxidation zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel
    Figure 00170001
    umgewandelt, worin P1, P2 und R2 wie oben definiert sind. Dann wird eine Dichlormethanlösung des Alkohols zu einer gekühlten (–75°C bis –68°C) Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und DMSO in Dichlormethan gegeben und während 35 min gerührt.
  • Annehmbare Oxidationsmittel beinhalten zum Beispiel Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Trifluoracetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Methansulfonylchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiaphen-S-oxid, Toluolsulfonylbromid und DMSO, Trifluormethansulfonylanhydrid (Triflicanhydrid) und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchlorformiat und DMSO. Bei den von Reetz et al. [Angew. Chem. 99, S. 1186, (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, S. 1141, 1987)] berichteten Oxidationsbedingungen werden Oxalylchlorid und DMSO bei –78°C eingesetzt.
  • Das bevorzugte in dieser Erfindung beschriebene Oxidationsverfahren ist Schwefeltrioxidpyridin-Komplex, Triethylamin und DMSO bei Raumtemperatur. Dieses System ergibt ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten, chiral geschützten Aminoaldehyds, ohne dass weitere Reinigungsschritte notwendig sind, d. h. es ist zum Beispiel die Notwendigkeit beseitigt, Zwischenstufen im Kilogramm-Bereich durch Chromatographie zu reinigen und Großansätze werden weniger gefährlich gemacht. Die Reaktion bei Raumtemperatur beseitigt ebenfalls die Notwendigkeit der Verwendung eines Niedrigtemperatur-Reaktors, was das Verfahren für die kommerzielle Herstellung geeigneter macht.
  • Die Reaktion kann unter einer Inertatmosphäre wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon, oder normaler oder trockener Luft, unter atmosphärischen Druck oder in einem versiegelten Reaktionsgefäß unter Druckbeaufschlagung durchgeführt werden. Bevorzugt ist eine Stickstoffatmosphäre. Alternative Aminbasen können zum Beispiel Tributylamin, Triisopropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Mischungen dieser Basen beinhalten. Triethylamin ist eine bevor zugte Base. Alternativen zu reinem DMSO als Lösungsmittel beinhalten Mischungen von DMSO mit nicht-protischen oder halogenierten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylendichlorid und dergleichen. Dipolare aprotische Co-Lösungsmittel beinhalten Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und dessen cyclisches Analogon, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan und dergleichen. Besser als N,N-Dibenzylphenylalaninol können die oben diskutierten Derivate von Phenylalaninol als Aldehyd-Vorläufer zur Bereitstellung des entsprechenden N-monosubstituierten [jedes P1 oder P2 = H] oder N,N-disubstituierten Aldehyds eingesetzt werden.
  • Zusätzlich kann die Hydridreduktion eines Amid- oder Esterderivats des entsprechenden, am Alkyl-, Benzyl- oder Cycloalkenyl-Stickstoff-geschützten Phenylalanins, substituierten Phenylalanins oder am Cycloalkyl-Analogon des Phenylalanin-Derivats zur Bereitstellung der Aldehyde durchgeführt werden. Hydridtransfer ist ein weiteres Verfahren zur Aldehyd-Synthese unter Bedingungen, bei denen Aldehyd-Kondensationen vermieden werden, z. B. bei der Oppenauer-Oxidation.
  • Die Aldehyde dieses Arbeitsvorgangs können ebenfalls durch Verfahren der Reduktion des geschützten Phenylalanins und der Phenylalanin-Analoga oder deren Amid- oder Ester-Derivate zum Beispiel aus Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium in Ammoniak hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur kann bei etwa –35°C bis etwa 45°C, und vorzugsweise bei etwa 5°C bis etwa 25°C liegen. Im Fall von flüssigem Ammoniak ist die bevorzugte Temperatur etwa –33°C. Zwei zusätzliche Verfahren, um die Stickstoff-geschützten Aldehyde zu erhalten, beinhalten die Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Bleichmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge des freien 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pyridyloxy-Radikals. In einem zweiten Verfahren wird die Oxidation des Alkohols zu dem Aldehyd durch eine katalytische Menge von Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid erreicht.
  • Alternativ kann ein Säurechlorid-Derivat eines geschützten Phenylalanins oder eines wie oben offenbarten Phenylalanin-Derivats mit Wasserstoff und einem Katalysator wie zum Beispiel Pd auf Bariumcarbonat oder Bariumsulfat, mit oder ohne ein zusätzliches, den Katalysator moderierendes Mittel wie Schwefel oder Thiol reduziert werden (Rosenmund-Reduktion).
  • Der aus der Swern-Oxidation resultierende Aldehyd wird dann mit einem Halogenmethyllithium-Reagenz umgesetzt, wobei das Reagenz in situ durch Reaktion einer Alkyllithium- oder Aryllithium-Verbindung mit einem durch die Formel X1CH2X2 dargestellten Dihalogenmethan erzeugt wird, worin X1 und X2 unabhängig voneinander I, Br oder Cl darstellen. Zum Beispiel wird eine Lösung des Aldehyds und Chloriodmethan in THF auf –78°C abgekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben. Das resultierende Produkt ist eine Mischung von Diastereomeren der entsprechenden, aminogeschützten Epoxide der Formeln:
    Figure 00200001
  • Die Diastereomere können zum Beispiel durch Chromatographie getrennt oder die diastereomeren Produkte alternativ nach der Reaktion in den folgenden Schritten getrennt werden. Für Verbindungen mit der (S)-Stereochemie kann eine D-Aminosäure anstelle einer L-Aminosäure verwendet werden.
  • Die Addition von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu einem chiralen Aminoaldehyd ist hochgradig diastereo-selektiv. Vorzugsweise wird das Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in situ durch Reaktion von Dihalogenmethan und n-Butyllithium erzeugt. Annehmbare methylierende Halogenmethane beinhalten Chloriodmethan, Bromchlormethan, Dibrommethan, Diiodmethan, Bromfluormethan und dergleichen. Der Sulfonatester des Additionsproduktes von zum Beispiel Wasserstoffbromid mit Formaldehyd ist ebenfalls ein Methylierungsmittel. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können auch alternative Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Dimethoxyethan, Ethylendichlorid, Methylen chlorid als reine Lösungsmittel oder als Mischung verwendet werden. Dipolare, aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, DMF und N-Methylpyrrolidon sind als Lösungsmittel oder als Teil einer Lösungsmittelmischung nützlich. Die Reaktion kann unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff oder Argon durchgeführt werden. n-Butyllithium kann gegen ein anderes Organometallreagenz wie zum Beispiel Methyllithium, tert-Butyllithium, sec-Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium und dergleichen ausgetauscht werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa –80°C bis 0°C, aber vorzugsweise zwischen etwa –80°C bis –20°C durchgeführt werden. Die am meisten bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen –40°C bis –15°C. Die Reagenzien können auf einmal zugegeben werden, aber unter bestimmten Bedingungen sind mehrfache Zugaben bevorzugt. Der bevorzugte Druck bei der Reaktion ist Atmosphärendruck, jedoch ist unter bestimmten Bedingungen wie zum Beispiel bei einer Umgebung mit hoher Feuchtigkeit eine Druckbeaufschlagung von Nutzen.
  • Alternative Verfahren der Umwandlung zu den erfindungsgemäßen Epoxiden beinhalten den Austausch gegen andere Spezies von geladenen Methylierungsvorstufen gefolgt von deren Behandlung mit Base zur Bildung des analogen Anions. Beispiele dieser Spezies beinhalten Trimethylsulfoxoniumtosylat oder -triflat, Tetramethylammoniumhalogenid, Methyldiphenylsulfoxoniumhalogenid, worin das Halogenid Chlorid, Bromid oder Iodid ist.
  • Die Umwandlung der erfindungsgemäßen Aldehyde zu deren Epoxid-Derivaten kann ebenfalls in mehreren Schritten durchgeführt werden. So zum Beispiel durch Zugabe eines, zum Beispiel aus einem Butyl- oder Aryllithiumreagenz hergestellten Anions von Thioanisol zu dem geschützten Aminoaldehyd, Oxidation des resultierenden geschützten Aminosulfidalkohols mit gut bekannten Oxidationsmitteln wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid, tert-Butylhypochlorit, Bleichmittel oder Natriumperiodat, um ein Sulfoxid zu erhalten, und Alkylierung des Sulfoxids mit zum Beispiel Methyliodid oder -bromid, Methyltosylat, Methylmesylat, Methyltriflat, Ethylbromid, Isopropylbromid, Benzylchlorid oder dergleichen, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base. Alternativ kann der geschützte Aminosulfidalkohol zum Beispiel mit den obigen Alkylierungsmitteln alkyliert werden, um Sulfoniumsalze bereitzustellen, die anschließend mit tert-Amin- oder Mineralbasen zu den erfindungsgemäßen Epoxiden umgesetzt werden.
  • Unter Verwendung der am meisten bevorzugten Bedingungen bildeten sich die gewünschten Epoxide diastereoselektiv in Mengenverhältnissen von mindestens einem Verhältnis von etwa 85:15 (S:R). Das Produkt kann durch Chromatographie gereinigt werden, um das diastereomere und enantiomere Reinprodukt zu ergeben, aber es ist zweckmäßiger, es direkt ohne Reinigung zur Herstellung des retroviralen Protease-Inhibitors zu verwenden. Der vorstehende Verfahren ist sowohl auf Mischungen optischer Isomere als auch auf aufgetrennte Verbindungen anwendbar. Falls ein spezielles optisches Isomer gewünscht wird, kann es durch die Wahl des Ausgangsmaterials, zum Beispiel L-Phenylalanin, D-Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D-Hexahydrophenylalaninol und dergleichen ausgewählt werden, oder es kann bei Zwischen- oder Endstufen eine Auftrennung erfolgen. Chirale Hilfsmittel wie zum Beispiel ein oder zwei Äquivalente Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Kampfersäure, 2-Methoxyphenylessigsäure und dergleichen können zur Bildung von Salzen, Estern oder Amiden der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert oder unter Verwendung entweder einer chiralen oder achiralen Säule chromatographisch getrennt werden, wie es dem Fachmann gut bekannt ist.
  • Das Aminoepoxid wird dann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer äquivalenten Menge oder vorzugsweise einem Überschuss eines gewünschten Amins der Formel R3NH2 umgesetzt, worin R3 Wasserstoff oder wie oben definiert ist. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z. B. von etwa 10°C bis etwa 100°C, aber sie wird bevorzugter-, aber nicht notwendigerweise, bei einer Temperatur durchgeführt, bei der der Reflux des Lösungsmittels beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme beinhalten protische, nicht-protische und dipolare aprotische organische Lösungsmittel wie zum Beispiel diejenigen, worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, und Toluol, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispielhafte Amine entsprechend der Formel R3NH2 beinhalten Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin, Naphthylenmethylamin und dergleichen. Das resultierende Produkt ist ein 3-(N-geschütztes-Amino)-3-(R2)-1-(NHR3)-propan-2-ol-Derivat (hierin nachfolgend als Aminoalkohol bezeichnet), das durch die Formeln
    Figure 00230001
    dargestellt werden kann, worin P, P1, P2, R2 und R3 wie oben beschrieben sind. Alternativ kann ein Halogenalkohol anstelle eines Aminoepoxids verwendet werden.
  • Der oben definierte Aminoalkohol wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonylchlorid (R4SO2Cl) oder einem Sulfonylanhydrid in Gegenwart eines Säurefängers umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel, in denen die Reaktion durchgeführt werden kann, beinhalten Methylenchlorid und Tetrahydrofuran. Geeignete Säurefänger beinhalten Triethylamin und Pyridin. Bevorzugte Sulfonylchloride sind Methansulfonylchlorid und Benzolsulfonylchlorid. Das resultierende Sulfonamid-Derivat kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Epoxid durch die Formeln
    Figure 00230002
    dargestellt werden, worin P, P1, P2, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind. Diese Zwischenstufen sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen inhibitorverbindungen nützlich und sind ebenfalls aktive Inhibitoren der retroviralen Proteasen.
  • Die Sulfonylhalogenide der Formel R4SO2X können durch Reaktion eines geeigneten Grignard- oder Alkyllithium-Reagenzes mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid, gefolgt von Oxidation mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor, hergestellt werden. Es können ebenfalls Thiole in Gegenwart von Wasser unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen zu Sulfonylchloriden oxidiert werden. Zusätzlich können Sulfonsäuren unter Verwendung von Reaktionsmitteln wie PCl5 zu Sulfonylhalogeniden und ebenfalls unter Verwendung geeigneter Dehydrierungsmittel zu Anhydriden umgewandelt werden. Die Sulfonsäuren können wiederum unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Sulfonsäuren sind auch handelsüblich erhältlich. Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (R4SOX) oder Sulfenylhalogenide (R4SX) zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, bei denen der -SO2-Anteil durch einen -SO- bzw. -S-Anteil ersetzt ist.
  • Alternativ können die Sulfonylhalogenide der Formel R4SO2X durch gut bekannte Verfahren der Chlorsulfonierung einer aromatischen Verbindung, zum Beispiel Reaktion mit Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxid/N,N-Dimethylformamid-Komplex, unter geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Siehe Wolf et al., Z. Chem. 7, 20, 1967, 8:111, 1968, Culbertson et al., J. Chem. Soc, S. 992, 1968 und EP 254577 .
  • Nach der Herstellung der Sulfonamid-Derivate werden die Aminoschutzgruppen P oder P1 und P2 unter Bedingungen entfernt, die keine Auswirkungen auf den restlichen Teil des Moleküls haben. Diese Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt und beinhalten Säurehydrolyse, Hydrogenolyse und dergleichen. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst die Entfernung der Schutzgruppe, zum Beispiel die Entfernung einer Carbobenzoxy-Gruppe, durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel einem Alkohol, Essigsäure oder dergleichen oder Mischungen davon. Wenn die Schutz gruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z. B. Dioxan oder Methylenchlorid, entfernt werden. Das resultierende Produkt ist das Aminsalzderivat. Nach Neutralisierung des Salzes wird das Amin mit einer Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder dem entsprechenden, durch die Formel
    Figure 00250001
    dargestellten Derivat davon, worin t, R1, R7, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind, zur Herstellung der erfindungsgemäßen antiviralen Verbindungen mit der Formel
    Figure 00250002
    umgesetzt, worin t, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10 und R11 wie oben definiert sind. Bevorzugte Schutzgruppen in diesem Beispiel sind eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe oder eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe.
  • Alternativ kann die Kopplungsreihenfolge umgekehrt werden, wie in Schema III gezeigt. Der geschütze Aminoalkohol aus der Epoxidöffnung kann weiter an der neu eingeführten Aminogruppe mit einer Schutzgruppe P' geschützt werden, die nicht mit entfernt wird, wenn die erste Schutzgruppe P entfernt wird. Ein Fachmann kann geeignete Kombinationen von P und P' auswählen. Eine geeignete Auswahl ist, wenn P Cbz und P' Boc ist. Die resultierende, durch die Formeln
    Figure 00260001
    dargestellte Verbindung kann durch die verbleibende Synthese geführt werden, um die Verbindung der Formel
    Figure 00260002
    bereitzustellen und es wird die neue Schutzgruppe P selektiv entfernt und nach erfolgtem Entschützen wird das resultierende Amin zur Bildung des Sulfonamid-Derivats, wie oben beschrieben, umgesetzt. Dieses selektive Entschützen und Umwandeln zu dem Sulfonamid kann entweder am Ende der Synthese oder, falls gewünscht, bei jedem geeigneten Zwischenschritt durchgeführt werden.
  • Geschützte S-Acetylthioalkylcarbonsäuren können bei dieser Erfindung zur Herstellung der Sulfonamidalkylcarbonsäuren als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die geschützten S-Acetylthioalkylcarbonsäuren können in Gegenwart von Chlor zur Bildung der entsprechenden Sulfonylchlorid-Verbindungen oxidiert werden. Das Sulfonylchlorid kann dann in Gegenwart eines Protonenfängers mit R10R11NH zur Herstellung der entsprechenden geschützten Aminosulfonylalkylcarbonsäuren umgesetzt werden. Nach Entschützen können die Carbonsäuren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Reaktive Gruppen wie Alkohole, Thiole, primäre Amine, sekundäre Amine und dergleichen, die bei den Gruppen R1, R7, R10 und R11 vorliegen, sollten geschützt sein und bei Bedarf entschützt werden. Die Gesamtreaktionsabfolge kann wie nachfolgend gezeigt werden
    Figure 00270001
    worin R1, R7, R8, R10, R11 und P3 wie oben definiert sind. Das Verfahren kann ebenfalls bei der asymmetrischen Synthese von Ausgangsmaterialien mit asymmetrischen Zentren verwendet werden.
  • Die geschützten S-Acetylthioalkylcarbonsäuren können unter Verwendung von Standardverfahren leicht aus den entsprechenden substituierten S-Acetylthioalkylcarbonsäuren
    Figure 00270002
    hergestellt werden, oder sie können unter Verwendung von Standardbedingungen leicht durch Acetylierung der entsprechenden substituierten Thiole
    Figure 00270003
    mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder dergleichen hergestellt werden. Solche substituierten Thiole können leicht aus handelsüblich erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren und -reagentien hergestellt werden. So kann zum Beispiel ein Carbonyl leicht in ein Thiocarbonyl umgewandelt werden, das zu einem Thiol reduziert oder mit einem nucleophilen Reagenz zur Bildung eines substituierten Thiols umgesetzt werden kann. Alternativ kann eine Carbonsäure oder ein Ester mit einer Abgangsgruppe wie zum Beispiel einem Chloratom, Bromatom, Tosylat, Mesylat und dergleichen mit einem Sulfid-Anion, Benzylthiol gefolgt von Debenzylierung, Thiocyanid-Anion gefolgt von Decyanierung und dergleichen zur Bildung des Thiols oder mit einem Thioacetat-Anion zur Bildung des Acetylthio-Derivats umgesetzt werden. Zusätzlich kann die Michael-Addition des Sulfid-Anions an diesem Acetat zu einer eine Doppelbindung enthaltenden Carbonsäure oder einer geschützten Carbonsäure die gewünschte Thioalkylcarbonsäure bereitstellen. Substituierte Thioalkylcarbonsäuren mit chiralen Zentren können unter Verwendung von Standardsyntheseverfahren oder durch Abtrennen der Carbonsäuren unter Verwendung von Abtrennungsmitteln oder Abtrennen über Säulenchromatographie hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Thiocarbonylverbindungen sind leicht durch dem Fachmann bekannte Verfahren herzustellen, zum Beispiel durch Behandlung einer Carbonyl-Verbindung mit Lawessons-Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-disphosphetan-2,4-disulfid), was handelsüblich erhältlich ist. Phosphorpentasulfid kann ebenfalls verwendet werden, oder man kann ein erfindungsgemäßes Amin mit einem vorgefertigten Thiocarbonyl-Reagenz wie Thiocarbonylchlorid in Gegenwart von Base behandeln.
  • Anstelle der Sulfonylhalogenide können Sulfinylhalogenide (RSOCI) und Sulfenylhalogenide (RSCI) zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, bei denen der -SO2-Anteil durch -SO- bzw. -S- ersetzt ist.
  • Es kann in Betracht gezogen werden, dass zur Herstellung von Verbindungen mit R6, diese Verbindungen gemäß den oben beschriebenen Verfahren und vor der Kopplung der Sulfonamidcarbonsäure-Derivate
    Figure 00290001
    an das geschützte Amin oder Sulfonamid-Amin
    Figure 00290002
    durch Alkylierung oder reduktive Aminierung hergestellt werden können. Zum Beispiel kann die Aminogruppe mit Natriumcyanoborhydrid und einem geeigneten Aldehyd oder Keton bei Raumtemperatur alkyliert werden. Es kann auch in Betracht kommen, dass, wenn R3 der Aminoalkohol-Zwischenstufe Wasserstoff ist, die erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen, worin R3 Alkyl ist oder andere Substituenten, worin das α-C mindestens ein Wasserstoff enthält, durch reduktive Aminierung des Endproduktes aus der Reaktion des Aminoalkohols mit dem Amin oder auf jeder anderen Synthesestufe bei der Herstellung der Inhibitorverbindung hergestellt werden können.
  • Die oben beschrieben chemischen Reaktionen sind allgemein in Hinblick auf ihre breiteste Anwendung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen offenbart. Gelegentlich können Reaktionen nicht wie beschrieben für jede innerhalb des Schutzumfangs umfasste Verbindung anwendbar sein. Die Verbindungen, bei denen dies auftritt, werden vom Fachmann leicht erkannt. In all diesen Fällen können die Reaktion entweder durch dem Fachmann bekannte konventionelle Modifikationen, z. B. durch geeignetes Schützen störender Gruppen, durch Wechsel zu alternativen konventionellen Reagenzien, durch Routinemodifikation der Reaktionsbedingungen und dergleichen erfolgreich durchgeführt werden, oder es sind andere, hierin offenbarte oder ansonsten konventionelle Reaktionen bei der Herstellung der ent sprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar. Bei allen präparativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien herzustellen.
  • Ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die Erfindung in ihrem breitesten Ausmaß nutzen wird. Die folgenden bevorzugten Ausführungsformen sind deshalb als rein veranschaulichend aufzufassen.
  • Alle Reagenzien werden, wie erhalten, ohne Reinigung verwendet. Alle Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden entweder mit einem Varian VXR-300 oder VXR-400 NMR-Spektrometer erhalten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindungen, die insbesondere die HIV-Protease inhibieren, und bei der Herstellung der Inhibitorverbindungen nützliche Intermediate.
  • Die mit * markierten Beispiele und Tabellen dienen nur als Vergleich.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00310001
  • Herstellung von 3S-Amino-1-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-4-phenyl-2R-butanol
  • Teil A: N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol
  • Zu einer Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon (75 g, 0,2 Mol) in einer Mischung von 800 ml Methanol und 800 ml Tetrahydrofuran wurde Natriumborhydrid (13,17 g, 0,348 Mol, 1,54 Äquiv.) während 100 min zugegeben. Die Lösung wurde während 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 N KHSO4, gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in 1000 ml Hexan bei 60°C gelöst und bei Raumtemperatur zum Abkühlen stehengelassen, woraufhin sich Kristalle bildeten, die durch Filtration isoliert und mit reichlichen Mengen an Hexan gewaschen wurden. Dieser Feststoff wurde dann aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 32,3 g 43% N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol, Smp. 150–151°C, FAB MS: MLi+ = 340 erhalten wurden.
  • Teil B: 3(S)-[N-(Benzyloxycarbonyl)amino]-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid (6,52 g, 0,116 Mol, 1,2 Äquiv.) in 970 ml absolutem Ethanol wurde mit N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 Mol) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur während 15 min gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff entstand. Der Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Hexan und Ethylacetat auskristallisiert, wodurch 22,3 g, 77%, 3(S)-[N-(Benzyloxycarbonyl)amino]-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan erhalten wurden, Smp. 102–103°C, FAB MS MH+ = 298.
  • Teil C: N-[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin
  • Eine Lösung von N-Benzylcarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (50,0 g, 0,168 Mol) und Isobutylamin (246 g, 3,24 Mol, 20 Äquiv.) in 650 ml Isopropylalkohol wurden unter Reflux während 1,25 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann unter Rühren in 1 l Hexan geschüttet, woraufhin das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wodurch 57,66 g, 92%, N-[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin erhalten wurden, Smp. 108,0–109,5°C, MH+ m/z = 371.
  • Teil D: Phenylmethyl-[2(R)-hydroxy-3-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat
  • Das Amin aus Teil C (936,5 mg, 2,53 Mol) und Triethylamin (288,5 mg, 2,53 mMol) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (461 mg, 2,61 mMol) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit 1 N KHSO4, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein klares Öl (1,234 g) entstand. Das Öl wurde aus einer Mischung von Ether und Hexan auskristallisiert, 729,3 mg, 56,5%, Smp. 95–99°C, FAB MS: MH+ = 511.
  • Teil E: 3S-Amino-1-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-4-phenyl-2R-butanol
  • Eine Lösung von Phenylmethyl-[2-(R)-hydroxy-3-[N-(2-methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1-S-(phenylmethyl)propylcarbamat (671,1 mg, 1,31 mMol) aus Teil D in 10 ml Methanol wurde über 50 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff bei 40 psi bei Raumtemperatur während 15 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde entfernt und das Filtrat eingeengt, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, 474,5 mg, 96%, FAB MS: MH+ = 377.
  • BEISPIEL 2*
    Figure 00330001
  • Herstellung von Benzyl-D-(–)-S-Acetyl-β-mercaptoisobutyrat
  • Ein mit einem N2-Einlass, einem Magnetrührstab und einem Zusatztrichter ausgestatteter 250 ml Rundkolben wurde mit 14 g D-(–)-S-Acetyl-β-mercaptoisobuttersäure und 125 ml trockenem Toluol beladen und auf 0°C abgekühlt. Zu der Lösung wurden unter Rühren 13,6 g (1,0 Äquiv.) DBU tropfenweise über 20 min und dann 15,3 g (1,05 Äquiv.) Benzylbromid über etwa 5 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zum Erwärmen über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 20,6 g (95%) zur Verwendung im nächsten Schritt geeignetes Benzyl-D-(–)-S-acetyl-β-mercaptoisobutyrat erhalten wurde.
  • BEISPIEL 3*
    Figure 00340001
  • Herstellung von Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat
  • Ein 500 ml Rundkolben wurde mit 20,6 g Rohprodukt aus Beispiel 2 in 200 ml 10% ethanolischem Tetrachlorkohlenstoff beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und während 90 min mit Chlorgas durchperlt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch 22,5 g blassgelbes Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist.
  • BEISPIEL 4*
    Figure 00340002
  • Herstellung von 3-(1-Morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Benzyl-3-(1-morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1,1 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat aus Beispiel 3 in 10 ml CH2Cl2 beladen. Die Lösung wurde auf 0°C agekühlt und mit 0,67 ml (1,2 Äquiv.) NEt3 und 0,36 ml (1,05 Äquiv.) Morpholin in 15 ml CH2Cl2 gemischt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C während 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/H2O ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 10 g (77%) Benzyl-3-(1-morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionat als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.
  • Teil B: 3-(1-Morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein 100 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit 1,0 g Benzyl-3-(1-morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionat in 15 ml MeOH und einer katalytischen Menge an 10% Palladium auf Kohlenstoff beladen und über Nacht bei 40 psi hydriert. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 750 mg 3-(1-Morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure erhalten wurden. HRMS berechnet für C8H15NO5S, berechnet: 238,0748, gefunden: 238,0760.
  • BEISPIEL 5*
    Figure 00350001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-(1-morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 50 ml Rundkolben wurde mit 125 mg 3-(1-Morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure aus Beispiel 4 in 5 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 107 mg (1,5 Äquiv.) HOBT, gefolgt von 112 mg (1,1 Äquiv.) EDC zugegeben. Nach 30 min wurden 200 mg Amin aus Beispiel 1 (0,93 Äquiv.) in 2 ml DMF zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtempe ratur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Bicarbonat, 5% wässriger Zitronensäure und Salzwasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch 207 mg (67%) N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-(1-morpholinosulfonyl)-2(R)-methylpropionamid erhalten wurden. Das Produkt wurde weiter durch Blitzchromatographie (Ethylacetat = EA/Hexan) gereinigt. HRMS berechnet für C29H43N3O8S2, berechnet: 626,2570, gefunden: 626,2584.
  • BEISPIEL 6*
    Figure 00360001
  • Herstellung von 3-(4-Methylpiperizin-1ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Benzyl-3-[(4-methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 42 ml (1,05 Äquiv.) N-Methylpiperazin, 1 ml NEt3 und 20 ml CH2Cl2 beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 1,0 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat aus Beispiel 3 in 5 ml CH2Cl2 zugegeben. Nach einstündiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EA/H2O ausgeschüttelt, die organische Phase mit gesättigtem wässrigem Bicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 3-[(4-Methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Teil B: 3-[(4-Methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein 100 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit Benzyl-3-[(4-methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat in 15 ml MeOH mit einer katalytischen Menge an 10% Pd-C beladen. Hydrierung bei 50 psi während 48 h ergab nach Filtration durch Celite und Einengen im Vakuum 3-[(4-Methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure als hygroskopischen weißen Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war.
  • BEISPIEL 7*
    Figure 00370001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 79 mg 3-[(4-Methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure aus Beispiel 6 (1,15 Äquiv.) in 5 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 55 mg (1,5 Äquiv.) HOBt zugegeben, gefolgt von 61 mg (1,15 Äquiv.) EDC. Nach 30 min wurde eine Lösung von 110 mg Amin aus Beispiel 1 in 1 ml DMF zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H2O geschüttet und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem Bicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie (CH2Cl2/MeOH) ergab 100 mg (57%) N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-methylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid.
  • BEISPIEL 8*
    Figure 00380001
  • Herstellung von 3-Aminosulfonyl-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Benzyl-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1,22 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat in 15 ml CH2Cl2 beladen und auf –78°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 10 ml flüssiger Ammoniak bei –78°C gegeben. Nach 20 min wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Ethylacetat aufgeschlämmt, zur Entfernung anorganischer Salze filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,08 g Benzyl-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionat als klares gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Teil B: 3-Aminosulfonyl-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein 100 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit 1,1 g ungereinigten Benzyl-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionats in 35 ml MeOH und einer katalytischen Menge an 10% Pd-C beladen. Die Mischung wurde bei 50 psi während 24 h hydriert, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 700 mg 3-Aminosulfonyl-2(R)-methylpropionsäure als klares Öl erhalten wurden. Die ungereinigte Säure wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00390001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 25 ml Rundkolben wurde mit 70 mg 3-Aminosulfonyl-2(R)-methylpropionsäure aus Beispiel 8 in 2 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 74 mg (1,5 Äquiv.) HOBt und 80 mg (1,15 Äquiv.) EDC zugegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 147 mg des Amins aus Beispiel 1 in 2 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 160 mg eines rohen Öls erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10% wässrigem KHSO4 gewaschen und im Vakuum eingeengt, wodurch 80 mg Rohprodukt erhalten wurden. Reinigung über Blitzchromatographie (MeOH/Ethylacetat) über Kieselgel ergab 35 mg N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid. HRMS berechnet für C24H36N3O7S2, berechnet: 556,2151, gefunden: 556,2198.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00400001
  • Herstellung von 3-[(Dimethylamino)sulfonyl-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Benzyl-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1,7 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat aus Beispiel 3 in 25 ml CH2Cl2 beladen. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und 15 ml wasserfreies Dimethylamin langsam zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit EA/H2O ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 1,4 g Benzyl-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat als klares, bernsteinfarbenes Öl erhalten wurden, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Teil B: 3-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein 100 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit 1,4 g Benzyl-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionat in 30 ml Essigsäure mit einer katalytischen Menge an 10% Pd-C beladen. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 psi während 24 h hydriert, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop behandelt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch 900 mg 3-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylproprionsäure erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00410001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 50 ml Rundkolben wurde mit 126 mg 3-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure aus Beispiel 10 in 2 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 110 mg (1,5 Äquiv.) HOBt wurden zugegeben, gefolgt von 124 mg (1,15 Äquiv.) EDC. Nach 30 min wurden 236 mg Amin aus Beispiel 1 in 3 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 220 g Rohprodukt erhalten wurden. Blitzchromatographie (3% MeOH/CH2Cl2) über Kieselgel ergab 84 mg (25%) N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid. 99,2% rein gemäß HPLC-Indikatoren. HRMS berechnet für (M+Li) C27H41N3O7S2: berechnet: (M+Li) 590,2546, gefunden: (m+Li) 590,2599.
  • BEISPIEL 12*
    Figure 00420001
  • Herstellung von 3-(1-Piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Benzyl-3-(1-piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat aus Beispiel 3 in 25 ml CH2Cl2 beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 4 ml Piperidin wurden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 1 g zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignetes Benzyl-3-(1-piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionat erhalten wurde.
  • Teil B: 3-(1-Piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein 100 ml Fisher-Porter-Gefäß wurde mit 1 g Benzyl-3-(1-piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionat in 30 ml MeOH und einer katalytischen Menge an 10% Pd-C beladen. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 psi während 3 h hydriert. Nach Filtration über Celite und Einengen im Vakuum wurde 3-(1-Piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionsäure in quantitativer Ausbeute isoliert.
  • BEISPIEL 13*
    Figure 00430001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-(1-piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 50 ml Rundkolben wurde mit 100 mg 3-(1-Piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionsäure in 3 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 75 mg (1,5 Äquiv.) HOBt wurden zugegeben, gefolgt von 82 mg (1,15 g) EDC. Nach 30 min wurden 172 mg des Amins aus Beispiel 1 in ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 20 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 180 mg Rohprodukt erhalten wurden. Blitzchromatographie ergab 60 mg N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-(1-piperidinyl)sulfonyl-2(R)-methylpropionamid. HRMS berechnet für C30H45N3O7S2O: berechnet: 624,2777, gefunden: 624,2753.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00440001
  • Herstellung von 3-[N-(Benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure
  • Teil A: Methyl-3-[N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1 g Aminodiphenylmethan, 2 ml Triethylamin in 20 ml CH2Cl2 beladen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und 1 g Methyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Triturieren aus Et2O/Hexan ergab 1,15 g Methyl-3-[N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionat als weißen Feststoff. HRMS (M+Li): berechnet: 354,1351, gefunden: 354,1569.
  • Teil B: Methyl-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1,11 g Methyl-3-[N-diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionat, 447 mg K2CO3 und 347 ml Benzylbromid in 20 ml DMF beladen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 1,2 g eines klaren Öls eingeengt. Blitzchromatographie auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) ergab 730 mg Methyl-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionat. HRMS (M+Li): berechnet: 444,1821, gefunden: 444,1865.
  • Teil C: 3-[N-(Benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 50 ml Rundkolben wurde mit 320 mg Methyl-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionat und 120 mg LiOH (4 Äquiv.) in 4 ml 50% wässrigem THF beladen. Nach 5 min wurden zum Erhalt einer homogenen Lösung 2 ml MeOH zugeben, nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und 5% wässrigem KHSO4 ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 250 mg 3-[N-(Benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure als klarer Halbfeststoff erhalten wurden. HRMS (M+Li): berechnet: 430,1664, gefunden: 430,1698.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00450001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)-aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestatteter 50 ml Rundkolben wurde mit 240 mg 3-[N-(Benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionsäure in 4 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 100 mg HOBt, gefolgt von 110 mg EDC wurden zugegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 205 mg Amin aus Beispiel 1 in 3 ml DMF zugegeben. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde diese Reaktionsmischung mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 5% wässriger Zitronensäure und Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 430 mg eines Schaums erhalten wurden. Blitzchromatographie über Kieselgel (40% Ethylacetat/Hexan) ergab 350 mg N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)-aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid. HRMS (M+Li): berechnet: 818,3485, gefunden: 818,3550.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00460001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein 100 ml Fisher-Potter-Gefäß wurde mit 340 mg N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid in 25 ml MeOH und einer katalytischen Menge an 10% Pd-C beladen. Die Reaktion wurde bei 50 psi während 2 h hydriert. Nach Filtration über Celite wurde der Rückstand durch Blitzchromatographie über Kieselgel (100% H → 100% EA) gereinigt, wodurch N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid erhalten wurden. HRMS (M+Li): berechnet: 652,2703, gefunden: 652,2747.
  • BEISPIEL 17*
    Figure 00470001
  • Herstellung von N-[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin
  • Teil A:
  • Zu einer Lösung von 75,0 g (0,226 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninchlormethylketon in einer Mischung von 807 ml Methanol und 807 ml Tetrahydrofuran wurden bei –2°C während 100 min 13,17 g (0,348 Mol, 1,54 Äquiv.) festes Natriumborhydrid zugegeben. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck bei 40°C entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (etwa 1 l) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 M Kaliumhydrogensulfat-, gesättigter Natriumbicarbonat- und dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde die Lösung unter reduziertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Öl wurde Hexan (etwa 1 l) gegeben und die Mischung unter Wirbeln auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe gesammelt und mit 2 l Hexan gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde aus heißem Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 32,3 g (43% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol erhalten wurden, Smp. 150–151°C und M+Li+ = 340
  • Teil B:
  • Zu einer Lösung von 6,52 g (0,116 Mol, 1,2 Äquiv.) Kaliumhydroxid in 968 ml absolutem Ethanol wurden bei Raumtemperatur 32,3 g (0,097 Mol) N-CBZ-3(S)-Amino-1-chlor-4-phenyl-2(S)-butanol gegeben. Nach Rühren während 15 min wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abstreifen (Stripping) wurden 27,9 g eines weißen Feststoffs erhalten. Umkristallisieren aus heißem Ethylacetat und Hexan ergab 22,3 g (77% Ausbeute) N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan, Smp. 102–103°C und MH+ 298.
  • Teil C:
  • Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4-phenylbutan (1,00 g, 3,36 mMol) und Isoamylamin (4,90 g, 67,2 mMol, 20 Äquiv.) in 10 ml Isopropylalkohol wurde unter Reflux während 1,5 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann unter Rühren in 100 ml Hexan geschüttet, woraufhin das Produkt aus der Lösung auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wodurch 1,18 g, 95%, N=[[3(S)-Phenylmethylcarbamoyl)amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]N-[(3-methylbutyl]]amin erhalten wurden, Smp. 108,0–109,5°C, MH+ m/z = 371.
  • BEISPIEL 18*
    Figure 00490001
  • Herstellung von N,N-Dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan
  • Schritt A:
  • Eine Lösung von L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wurde auf 97°C erwärmt. Benzylbromid (108,5 ml, 0,912 Mol) wurde dann langsam zugegeben (Zugabezeit ~25 min). Die Mischung wurde dann während 30 min bei 97°C gerührt, Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein Ölprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde dann ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B:
  • Das benzylierte Rohprodukt aus dem obigen Schritt wurde in Toluol (750 ml) gelöst und auf –55°C abgekühlt. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL-H in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wurde dann in einem Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur zwischen –55°C bis –50°C aufrechterhalten wurde (Zugabezeit ~1 h). Die Mischung wurde während 20 min bei –55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei –55°C durch langsame Zugabe von Methanol (37 ml) abgeschreckt. Die kalte Lösung wurde dann in kalte (5°C) 1,5 N HCl-Lösung (1,8 l) gegossen. Der präzipitierte Feststoff (etwa 138 g) wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wurde in einer Mischung aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt, mit 2,5 N NaOH (186 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Die Toluol-Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von 75 ml (89 g) eingeengt. Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) wurden dann zu dem Rückstand gegeben, woraufhin das Alkoholprodukt auszukristallisieren begann. Nach 30 min wurden zusätzliche 50 ml Hexan zugegeben, um weiteres Auskristallisieren zu fördern. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen, wodurch etwa 35 g Material erhalten wurden. Eine zweite Kristallernte konnte durch erneutes Filtrieren der Mutterlauge isoliert werden. Die Feststoffe wurden vereinigt und aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) umkristallisiert, wodurch in zwei Kristallernten etwa 40 g (40% des Phenylalanins) analytisch reines Alkoholprodukt erhalten wurden. Die Mutterlaugen wurden vereinigt und eingeengt (34 g). Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Hexan behandelt, was zusätzlich 7 g (~7% Ausbeute) eines leicht verunreinigten festen Produkts ergab. Weitere Optimierung der Ausbeute aus der Mutterlauge ist wahrscheinlich.
  • Alternativ wurde der Alkohol aus L-Phenylalaninol hergestellt. L-Phenylalaninol (176,6 g, 1,168 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (484,6 g, 3,506 Mol) in 710 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 65°C erwärmt. Eine Lösung von Benzylbromid (400 g, 2,339 Mol) in 3 A-Ethanol (305 ml) wurde in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur zwischen 60–68°C aufrechterhalten wurde. Die biphasische Lösung wurde während 55 min bei 65°C gerührt und dann zum Abkühlen auf 10°C unter kräftigem Rühren stehen gelassen. Das ölige Produkt verfestigte sich zu kleinen Körnchen. Das Produkt wurde mit 2,0 l Leitungswasser verdünnt und während 5 min gerührt, um die anorganischen Nebenprodukte zu lösen. Das Produkt wurde durch Filtration unter reduziertem Druck isoliert und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert 7 war. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht luftgetrocknet, wodurch ein halbtrockener Feststoff (407 g) erhalten wurde, der aus 1,1 l Ethylacetat/Heptan (1:10 bezogen auf das Volumen) umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert (bei –8°C), mit 1,6 l kaltem (–10°C) Ethylacetat/Heptan (1:10 bezogen auf das Volumen) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 339 g (88% Ausbeute) an [3S-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol erhalten wurden, Smp. 71,5–73,0°C. Aus der Mutterlauge kann, falls nötig, mehr Produkt erhalten werden. Die weitere analytische Charakterisierung war identisch zur wie oben hergestellten Verbindung.
  • Schritt C:
  • Eine Lösung aus Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wurde auf –74°C abgekühlt. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann langsam in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur bei –74°C aufrechterhalten wurde (Zugabezeit ~1,25 h). Die Mischung wurde während 5 min gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung des Alkohols (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit ~20 min, Temp. –75°C bis –68°C). Die Lösung wurde während 35 min bei –78°C gerührt. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wurde dann während 10 min zugegeben (Temp. –78°C bis –68°C), woraufhin das Ammoniumsalz präzipitierte. Die kalte Mischung wurde während 30 min gerührt und dann Wasser (225 ml) zugegeben. Die Dichlormethanphase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Hexan verdünnt und dann filtriert, um das Ammoniumsalz weiter zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch das gewünschte Aldehyd-Produkt erhalten wurde. Der Aldehyd wurde ohne Reinigung in den nächsten Schritt überführt.
  • In der Literatur sind für die Swern-Oxidation höhere Temperaturen als –70°C berichtet worden. Weitere Swern-Modifikationen und -Alternativen zu den Swern-Oxidationen sind ebenfalls möglich.
  • Alternativ kann der Aldehyd wie folgt hergestellt werden. Es wurden 200 g (0,604 Mol) in Triethylamin (300 ml, 2,15 Mol) gelöst. Die Mischung wurde auf 12°C abgekühlt und eine Lösung aus Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex (380 g, 2,39 Mol) in DMSO (1,6 l) in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur zwischen 8–17°C aufrechterhalten wurde (Zugabezeit ~1,0 h). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre während 1,5 h gerührt, wobei die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie-Analyse (33% Ethylacetat/Hexan, Kieselgel) nach dieser Zeit vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser abgekühlt und mit 1,6 l kaltem Wasser (10–15°C) während 45 min abgeschreckt. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (2,0 l) extrahiert, mit 5% Zitronensäure (2,0 l) und Salzwasser (2,2 l) gewaschen, über MgSO4 (280 g) getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer bei 35–40°C entfernt und der Rückstand dann im Vakuum getrocknet, wodurch 198,8 g αS-[Bis-(phenylmethyl)amino]-benzolpropanaldehyd als blassgelbes Öl (99,9%) erhalten wurde. Das erhaltene Rohprodukt war rein genug, um ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet zu werden. Die analytischen Daten der Verbindung stimmten mit den in der Literatur veröffentlichten überein. [α]D25 = –92,9° (c 1,87, CH2Cl2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 2,94 und 3,15 (ABX-System, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 und 3,82 (AB-System, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) und 9,72 (s, 1H); HRMS berechnet für (M+1) C23H24NO: 330,450, gefunden: 330,1836. Anal. berechnet für C23H23ON: C 83,86, H 7,04, N 4,25. Gefunden: C 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC über chirale stationäre Phase: (S,S) Pirkle-Whelk-O 1 Säule (250 × 4,6 mm ID), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5:0,5, v/v), Durchflussrate: 1,5 ml/min, Messung mit UV-Photometer bei 210 nm. Retentionszeit des gewünschten S-Isomers: 8,75 min, Retentionszeit des R-Enantiomers 10,62 min.
  • Schritt D:
  • Eine Lösung von αS-[Bis-(phenylmethyl)amino]-benzolpropanaldehyd (191,7 g, 0,58 Mol) und Chloriodmethan (56,4 ml, 0,77 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde in einem Reaktor aus rostfreiem Stahl auf –30 bis –35°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt (eine kältere Temperatur wie zum Beispiel –70°C ging ebenfalls gut, aber wärmere Temperaturen werden bei Großansätzen leichter erreicht). Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 365 ml, 0,58 Mol) wurde dann in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur unter –25°C aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Weitere Zugaben von Reagenzien wurden in folgender Weise durchgeführt: (1) Zusätzliches Chloriodmethan (17 ml) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (110 ml) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (55 ml, 0,088 Mol) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Dies wurde 5 mal wiederholt. (3) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (37 ml, 0,059 Mol) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30°C bis –35°C gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. Die externe Kühlung wurde beendet und die Mischung während 4 bis 16 h auf Raumtemperatur erwärmt, wenn Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde auf 10°C abgekühlt und mit 1452 g 16%iger Ammoniumchlorid-Lösung (hergestellt durch Auflösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser) abgeschreckt, wobei die Temperatur unter 23°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 10 min gerührt und die organischen und wässrigen Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit der Tetrahydrofuran-Phase vereinigt. Die vereinigten Lösungen wurden über Magnesiumsulfat (220 g) getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer bei 65°C eingeengt. Der braune Ölrückstand wurde während 1 h bei 70°C im Vakuum (0,8 bar) getrocknet, wodurch 222,8 g Rohmaterial erhalten wurden. (Das Gewicht des Rohprodukts war > 100%. Aufgrund der relativen Instabilität des Produkts auf Kieselgel wird das Rohprodukt üblicherweise direkt ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.) Das diastereomere Verhältnis der Rohmischung wurde durch Protonen-NMR bestimmt: (2S)/(R): 86:14. Die Neben- und das Haupt-Epoxiddiastereomere in dieser Mischung wurden durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 10% Ethylacetat/Hexan) charakterisiert (Rf = 0,29 bzw. 0,32). Eine analytische Probe jedes der Diastereomere wurde durch Reinigung über Kieselgel-Chromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) erhalten und wie folgt charakterisiert:
  • N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ 2,49 und 2,51 (AB-System, 1H, JAB = 2,82), 2,76 und 2,77 (AB-System, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,03 (AB-System, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-System, 4H, JAB = 14,00), 7,21 (m, 15H); 13C-NMR (400 MHz, CDCl3), δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS berechnet für C24H26NO (M+1): 344,477, gefunden: 344,2003.
  • N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin
  • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-System, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC auf chiraler stationärer Phase: Pirkle-Whelk-O 1-Säule (250 × 4,6 mm ID), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5:0,5, v/v), Durchflussrate: 1,5 ml/min, Messung mit UV-Photometer bei 210 nm. Retentionszeit von (8): 9,38 min, Retentionszeit des Enantiomers von (4): 13,75 min.
  • Alternativ wurde eine Lösung des Rohaldehyds (0,074 Mol) und Chloriodmethan (7,0 ml, 0,096 Mol) in Tetrahydrofuran (285 ml) unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Ein 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan (25 ml, 0,040 Mol) wurde dann in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur bei –75°C aufrechterhalten wurde (Zugabezeit ~15 min). Nach der ersten Zugabe wurde wieder weiteres Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) zugegeben, gefolgt von n-Butyllithum (23 ml, 0,037 Mol), wobei die Temperatur bei –75°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 15 min gerührt. Jedes der Reagenzien, Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) und n-Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol), wurde während 45 min bei –75°C weitere 4mal zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Lösung während 1,5 h auf 22°C erwärmt. Die Mischung wurde dann in 300 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung geschüttet. Die Tetrahydrofuran-Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein braunes Öl (27;4 g) erhalten wurde. Das Produkt konnte ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann durch Umkristallisieren in einem nachfolgenden Schritt gereinigt werden. Das Produkt konnte ebenfalls durch Chromatographie gereinigt werden.
  • Alternativ wurde eine Lösung aus αS-[Bis-(phenylmethyl)amino]-benzolpropanaldehyd und Bromchlormethan (46 ml, 0,71 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) in einem Reaktor aus rostfreiem Stahl unter Stickstoffatmosphäre auf –30 bis –35°C abgekühlt (kältere Temperaturen wie zum Beispiel –70°C gingen ebenfalls gut, aber wärmere Temperaturen werden bei Großansätzen leichter erreicht). Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 340 ml, 0,54 Mol) wurde dann in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur unter –25°C aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Weitere Zugaben der Reagenzien wurde in folgender Weise durchgeführt: (1) Zusätzliches Bromchlormethan (14 ml) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (102 ml) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Dies wurde 5mal wiederholt. (3) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < –25°C. Nach der Zugabe wurde die Mischung während 10 min bei –30 bis –35°C gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. Die externe Kühlung wurde beendet und die Mischung während 4 bis 16 h auf Raumtemperatur erwärmt, wenn Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat/Hexan) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde auf 10°C abgekühlt und mit 1452 g 16% Ammoniumchloridlösung (hergestellt durch Lösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser) abgeschreckt, wobei die Temperatur unter 23°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 10 min gerührt und die organischen und wässrigen Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit der Tetrahydrofuran-Phase vereinigt. Die vereinigte Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet (220 g), filtriert und in einem Rotationsverdampfer bei 65°C eingeengt. Der braune Ölrückstand wurde bei 70°C im Vakuum (0,8 bar) während 1 h getrocknet, wodurch 222,8 g Rohmaterial erhalten wurden.
  • BEISPIEL 19*
    Figure 00560001
  • Herstellung von N-[[3S-(Phenylmethylcarbamoyl)amino)-2R-hydoxy-4-phenyl]-1-[(2-methylpropyl)amino-2-(1,1-dimethylethoxyl)carbonyl]butan
  • Zu einer Lösung von 7,51 g (20,3 mMol) N-[[3S-(Phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)]amin in 67 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,25 g (22,3 mMol) Triethylamin gegeben. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 4,4 g (20,3 mMol) di-tert-Butyldicarbonat zugegeben und das Rühren während 21 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt, Ethylacetat zugegeben, dann mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 9,6 g Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan ergab 8,2 g reines N-[[3S-(Phenylmethylcarbamoyl)amino]-2R-hydoxy-4-phenyl]-1-[(2-methylpropyl)amino-2-(1,1-dimethylethoxyl)carbonyl]butan, Massenspektrum m/e = 477 (M+Li).
  • BEISPIEL 20*
    Figure 00570001
  • Herstellung von Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(methylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (2,0 g, 5,2 mMol) und Triethylamin (723 μl, 5,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (400 μl, 5,2 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann die Dichlormethan-Lösung auf etwa 5 ml eingeengt und auf eine Kieselgelsäule (100 g) aufgetragen. Die Säule wurde mit 1% Ethanol und 1% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Das Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(methylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat wurde als weißer Feststoff erhalten. Analyse berechnet für C24H34N2O5S: C 62,31, H 7,41, N 6,06. Gefunden: C 62,17, H 7,55, N 5,97.
  • BEISPIEL 21*
    Figure 00570002
  • Herstellung von Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat
  • Aus der Reaktion von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (1,47 g, 3,8 mMol), Triethylamin (528 μl, 3,8 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (483 μl, 3,8 mMol) erhält man Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(phenylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-carbamat. Säulenchromatographie über Kieselgel mit 1% Ethanol enthaltendem Chloroform als Elutionslösung ergab das Reinprodukt. Analyse berechnet für C29H36N2O5S: C 66,39, H 6,92, N 5,34, gefunden: C 66,37, H 6,93, N 5,26.
  • BEISPIEL 22*
    Figure 00580001
  • Herstellung von Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)-(n-propansulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von N[3(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (192 mg, 0,5 mMol) und Triethylamin (139 μl, 1,0 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise Trimethylsilylchlorid (63 μl, 0,5 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen, in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und dann tropfenweise n-Propansulfonylchlorid (56 μl, 0,5 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (jeweils 25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde während 16 h mit Methanol (10 ml) gerührt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (50 g) mit 10% Ethylacetat in Hexan (450 ml), dann mit 1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Das Phenylmethyl-[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)-(n-propansulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat wurde aus Ethylether/Hexan umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Anal. berechnet für C26H38N2O5S: C 63,64, H 7,81, N 5,71. Gefunden: C 63,09, H 7,74, N 5,64.
  • BEISPIEL 23*
    Figure 00590001
  • Herstellung von Phenylmethyl-[2S-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat
  • Zu einer Lösung von N-[3-(S)-Benzyloxycarbonylamino-2(S)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isoamylamin (192 mg, 0,5 mMol) und Triethylamin (139 μl, 0,55 mMol) in Dichlormethan (8 ml) wurde tropfenweise Methylsulfonylchlorid (39 μl, 0,55 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann die Dichlormethan-Lösung auf eine Kieselgel-Säule (50 g) aufgetragen. Die Säule wurde mit 2,5% Methanol enthaltendem Dichlormethan eluiert. Das Phenylmethyl-[2S-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(methylsulfonyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbamat wurde als weißer Feststoff erhalten. Analyse berechnet für C24H34N2O5S × 0,2 H2O: C 61,83, H 7,44, N 6,01. Gefunden: C 61,62, H 7,40, N 5,99.
  • BEISPIEL 24*
  • Die nachfolgend in Tabelle 1A aufgeführten Verbindungen werden den vorigen Beispielen 1–23 folgend hergestellt.
  • Tabelle 1A
    Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • BEISPIEL 25*
    Figure 00640001
  • Herstellung des Phenylmethylesters von [2R-Hydroxy-3-[[(4-dimethylaminophenyl)-sulfonyl](2-methylpropyl)aminol-1S-((phenylmethyl)propyl]-carbaminsäure
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,19 mMol) des Phenylmethylesters von [2R-Hydroxy-3-[[(4-fluorphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure in 1 ml Pyridin wurden 53 μl Triethylamin und 120 μl (0,95 mMol) wässriges Dimethylamin gegeben. Nach Erwärmen während 24 h auf 100°C wurde die Lösung abgekühlt, Ethylacetat zugegeben, dann mit 5% Zitronensäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 10 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden, Massenspektrum m/e = 540 (M+H).
  • BEISPIEL 26*
    Figure 00640002
  • Herstellung von 1-Amino-2R-hydroxy-3-[(phenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propan
  • Teil A:
  • Eine. Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-3S-amino-1,2-S-epoxy-4-phenylbutan (50 g, 0,168 Mol) und Isobutylamin (246 g, 3,24 Mol) in 650 ml Isopropylalkohol wurden unter Reflux während 1,25 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und dann unter Rühren in Hexan geschüttet, woraufhin das Produkt aus der Lösung auskristallisierte, das gesammelt und luftgetrocknet wurde, wodurch 57,6 g N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin erhalten wurden, Smp. 108–109,5°C, Massenspektrum m/e = 371 (M+H).
  • Teil B:
  • Das Amin aus Teil A (0,94 g, 2,5 mMol) und Triethylamin (288 mg, 2,85 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurden mit 461 mg (2,61 mMol) Benzolsulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt, eingeengt, in Ethylacetat gelöst, dann mit 1 N Kaliumhydrogensulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein klares Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus Diethylether und Hexan umkristallisiert, wodurch 0,73 g des Phenylmethylesters der [2R-Hydroxy-3-[(phenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure erhalten wurden, Smp. 95–99°C, Massenspektrum m/e = 511 (M+H).
  • Teil C:
  • Eine Lösung aus 500 mg des Phenylmethylesters der [2R-Hydroxy-3-[(phenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 250 mg 10% Paladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator unter 40 psi während 3 h hydriert, der Katalysator durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt, wodurch 352 mg [2R-Hydroxy-3-[(phenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden, Massen spektrum m/e = 377 (M+H), das direkt ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet werden.
  • BEISPIEL 27*
    Figure 00660001
  • Herstellung von 1-Amino-2R-hydroxy-3-[[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propan
  • Teil A:
  • Eine Lösung von 0,98 g (1,85 mMol) des Phenylmethylesters der [2R-Hydroxy-3-[[(4-fluorphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]carbaminsäure in 3,8 ml wasserfreiem DMF wurde zu 22 mg (7,4 mMol) 80% Natriumhydrid in 2 ml DMF gegeben. Zu dieser Mischung wurden 0,40 g (3,7 mMol) Benzylalkohol gegeben. Nach 2 h wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, Wasser und dann Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 0,90 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid über basisches Aluminiumoxid chromatographiert, wodurch 0,70 g des cyclischen Carbamats von 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-[phenylmethyl)propylamin erhalten wurden, Massenspektrum m/e = 509 (M+H).
  • Teil B:
  • Zu einer Lösung von 0,65 g (1,28 mMol) des cyclischen Carbamats aus Teil A in 15 ml Ethanol wurden 2,6 ml (6,4 mMol) einer 2,5 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben.
  • Nach 1 h unter Refluxbedingungen wurden 4 ml Wasser zugegeben und die Lösung während weiterer 8 h unter Refluxbedingungen gehalten. Die flüchtigen Anteile wurden entfernt, Ethylacetat zugegeben und mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 550 mg rohes 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden.
  • Teil C:
  • Eine Lösung von rohem 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-benzyloxyphenyl)sulfonyl]-amino-1S-(phenylmethyl)propylamin in 10 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 500 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator unter 50 psi Wasserstoff während 2 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch 330 mg 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden, Massenspektrum m/e = 393 (M+H).
  • BEISPIEL 28*
    Figure 00670001
  • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Teil A: Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Zu einer Lösung aus 4,0 g (10,8 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 2,63 g (11,9 mMol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben, während 30 min bei 0°C und dann während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 5,9 g Rohmaterial erhalten wurden. Dies wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 4,7 g reiner Phenylmethylester der [2R-Hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)-propylcarbaminsäure erhalten wurde, m/e = 556 (M+H).
  • Teil B: Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Eine Lösung von 3,0 g (5,4 mMol) des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure in 20 ml Ethylacetat wurde über 1,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator unter 35 psi Wasserstoff während 3,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt, wodurch 2,05 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin erhalten wurden, m/e = 392 (M+H).
  • BEISPIEL 29*
    Figure 00680001
  • Herstellung des 3-Furanylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl]sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Zu einer Lösung von 104 mg (1,06 mMol) 3-(Hydroxymethyl)furan in 2 ml wasserfreiem Acetonitril wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,26 ml (0,25 g, 3,18 mMol) Pyridin und dann 277 mg (1,06 mMol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat gegeben. Nach 45 min wurden 415 mg (1,06 mMol) 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 72 h wurde Ethylacetat zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 550 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Elutionslösung über Kieselgel chromatographiert, wodurch 230 mg als weißer Schaum erhalten wurden, der als der gewünschte 3-Furanylmethylester der 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl]sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure identifiziert wurde, m/e = 522 (M+Li).
  • BEISPIEL 30*
    Figure 00690001
  • Herstellung des Benzamids von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2-methyl
  • Zu einer Lösung von 391 mg (1 mMol) 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,42 ml (3 mMol) Triethylamin gegeben, dann bei Raumtemperatur 0,12 ml (0,9 mMol) ortho-Toluoylchlorid zugegeben. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan über 40 g Kieselgel chromatographiert, wodurch 368 mg reines N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2-methylbenzamid erhalten wurde, m/e = 516 (M+Li).
  • BEISPIEL 31*
    Figure 00700001
  • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-hydroxy-2-methylbenzamid
  • Teil A: Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
  • Ein 100 ml Einhalsrundkolben (mit Magnetrührstab) wurde mit 1,0 g (6,6 mMol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure beladen. Eine warme Mischung von 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 4,3 ml Wasser wurde in den Kolben gegeben, die resultierende Aufschlämmung in einem Eisbad auf unter 15°C abgekühlt und 6,6 g Eis zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 0,6 g (8,6 mMol) Natriumnitrit behandelt, indem die Lösung unterhalb der Oberfläche zugegeben wurde, wobei die Reaktionstemperatur während der Zugabe bei 0–5°C aufrechterhalten wurde. Nach Rühren bei 0–5°C während 30 min wurden einige Harnstoffkristalle zugegeben, um den Überschuss an Nitrit zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine auf Raumtemperatur erwärmte Lösung von 23,8 g (102,3 mMol) Kupfer(II)nitrathemipentahydrat in 200 ml Wasser geschüttet. Unter starkem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 0,9 g (6,0 mM) Kupfer(I)oxid behandelt. Die Reaktionsmischung schäumte und veränderte ihre Farbe von türkis-blau zu dunkelgrün. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min unter Rühren stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether extrahiert (3×) und die organischen Phasen wurden vereinigt. Die organischen Phasen wurden auf etwa ¼ des Originalvolumens eingeengt, dann mit 25 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die dunkelrote wässrige Phase unter Verwendung von 1 N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde dann mit Diethylether extrahiert (3×), die Etherphasen vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wodurch ein rötlich gefärbtes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0–7% Methanol/Methylenchlorid ergab 0,39 g (36%) eines gelben Feststoffs.
  • Teil B: Herstellung von [N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino)-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-hydroxy-2-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 175 mg (1,15 mMol) 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 203 mg (1,5 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 220 mg (1,15 mMol) EDC bei 0°C gegeben. Nach 20 min Aktivierung bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur wurden 392 mg (1,0 mMol) 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(4-aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin zugegeben. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 590 mg Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde über Kieselgel unter Verwendung von 50–80% Ethylacetat/Methylenchlorid als Elutionslösung chromatographiert, wodurch 255 mg reines [N-[2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino)-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-hydroxy-2-methylbenzamid erhalten wurden, m/e = 526 (M+H).
  • BEISPIEL 32*
    Figure 00720001
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl]2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Der Phenylmethylester der 2R-Hydroxy-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure (0,30 g, 0,571 mMol) wurde zu einem gut gemischten Pulver von wasserfreiem Kupfersulfat (1,20 g) und Kaliumthiocyanat (1,50 g), gefolgt von trockenem Methanol gegeben und die resultierende schwarzbraune Suspension während 2 h unter Reflux erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (5 ml) verdünnt und unter Reflux erwärmt. Ethanol wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese abgekühlt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Einengen einen Rückstand, der chromatographiert wurde (Ethylacetat:Hexan 80:20) und die gewünschte Verbindung als Feststoff ergab.
  • BEISPIEL 33*
    Figure 00720002
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Der Phenylmethylester der 2R-Hydroxy-3-(2-aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure (0,25 g, 0,429 mMol) wurde zu einer Lösung von Isoamylnitrit (0,116 ml, 0,858 mMol) in Dioxan (5 ml) gegeben und die Mischung auf 85°C erwärmt. Nachdem sich kein weiterer Stickstoff mehr bildete, wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie (Hexan:Ethylacetat 5:3) gereinigt, wodurch 0,130 g (53%) des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten wurden.
  • BEISPIEL 34*
    Figure 00730001
  • Herstellung von 2R-Hydroy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Teil A: Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(3-nitrophenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamincarbaminsäure
  • Zu einer Lösung von 1,1 g (3,0 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl)-N-isobutylamin in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 0,67 g (3,0 mMol) 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid wurden zugegeben, während 30 min bei 0°C, dann während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 1,74 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 1,40 g reiner Phenylmethylester der [2R-Hydroxy-3-[(3-nitrophenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure erhalten wurde, m/e = 562 (M+Li).
  • Teil B: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Eine Lösung von 1,33 g (2,5 mMol) des Phenylmethylesters der [2R-Hydroxy-3-[(3-nitrophenylsulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure in 40 ml 1:1 Methanol/Tetrahydrofuran wurde über 0,70 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator unter 40 psi Wasserstoff während 1,5 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung eingeengt, wodurch 0,87 g des gewünschten [2R-Hydroxy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamins erhalten wurden.
  • BEISPIEL 35*
    Figure 00740001
  • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-hydroxy-2-methylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 134 mg (0,88 mMol) 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 155 mg (1,15 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 167 mg (0,88 mMol) EDC bei 0°C gegeben. Nach 20 min Aktivierung bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur wurden 300 mg (1,0 mMol) 2R-Hydroxy-3-[(2-methylpropyl)(3-aminophenyl)sulfonyl]amino-1S-(phenylmethyl)propylamin zugegeben. Nach 15 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 330 mg Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde über Kieselel unter Verwendung von 30–70% Ethylacetat/Methylchlorid als Elutionslösung chromatographiert, wodurch 230 mg reines N-[2R-Hydroxy-3-[[(3-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-3-hydroxy-2-methylbenzamid erhalten wurden.
  • BEISPIEL 36*
    Figure 00750001
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure und der 2-Hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Der Phenylmethylester der 2R-Hydroxy-3-[(3-aminophenylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure (0,36 g, 0,685 mMol) wurde zu einem gut gemischten Pulver von wasserfreiem Kupfersulfat (1,44 g) und Kaliumthiocyanat (1,80 g), gefolgt von trockenem Methanol (10 ml) gegeben und die resultierende schwarzbraune Suspension unter Reflux während 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser (5 ml) verdünnt und unter Reflux erwärmt. Ethanol wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese abgekühlt und filtriert. Das Filtrat ergab nach Einengen einen Rückstand, der chromatographiert wurde (Ethylacetat:Hexan 1:1), wodurch 0,18 g (45%) des 7-Isomers als Feststoff erhalten wurden. Weitere Elution der Säule (Ethylacetat:Hexan 3:2) ergab 0,80 g (20%) des 5-Isomers als Feststoff.
  • BEISPIEL 37*
    Figure 00760001
  • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Teil A: Herstellung von 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung von 3,35 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C unter Stickstoff 6,18 g Sulfurylchlorid gegeben, woraufhin sich ein Feststoff bildete. Nach Rühren während 15 min wurden 4,69 g 2,3-Dihydrobenzofuran zugegeben und die Mischung während 2 h auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und das Rohmaterial eingeengt. Dieses wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 2,45 g von 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid erhalten wurden.
  • Teil B: Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfony](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)-propylcarbaminsäure
  • Zu einer Lösung von 1,11 g (3,0 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mMol) Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 0,66 g 5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)sulfonylchlorid zugegeben, während 15 min bei 0°C, dann während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethyacetat wurde zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natirumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch 1,62 g Rohmaterial erhalten wurden. Dieses wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch 1,17 g reiner Phenylmethylester der [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino)-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure erhalten wurden.
  • Teil C: Herstellung von [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Eine Lösung von 2,86 g des Phenylmethylesters der [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,99 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff unter 50 psi Wasserstoff während 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, wodurch 1,99 g des gewünschten [2R-Hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamins erhalten wurden.
  • BEISPIEL 38
    Figure 00780001
  • Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)-amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Teil A: Herstellung von 5-Chlorsulfonyl-1,3-benzodioxol
  • Verfahren 1:
  • Zu einer Lösung von 4,25 g wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden bei 0°C unter Stickstoff 7,84 g Sulfurylchlorid gegeben, woraufhin sich ein Feststoff bildete. Nach Rühren während 15 min wurden 6,45 g von 1,3-Benzodioxol zugegeben und die Mischung während 2 h auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Eiswasser geschüttet, mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 7,32 g Rohmaterial als ein schwarzes Öl erhalten wurden. Dieses wurde unter Verwendung von 20% Methylenchlorid/Hexan über Kieselgel chromatographiert, wodurch 1,9 g von (1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonylchlorid erhalten wurden.
  • Verfahren 2:
  • In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensationskühler, einem Heizmantel und einem Druckausgleichstropftrichter ausgestatteten 22 l Rundkolben wurde Schwefeltrioxid-DMF-Komplex (2778 g, 18,1 Mol) gegeben. Dichlorethylen (4 l) wurde dann zugegeben und mit dem Rühren begonnen. 1,3-Benzodioxol (1.905 g, 15,6 Mol) wurde dann über den Tropftrichter während eines Zeitraum von 5 min zugegeben. Die Temperatur wurde dann auf 75°C erhöht und während 22 h gehalten (NMR zeigte, dass die Reaktion nach 9 h abgeschlossen war). Die Reaktionsmischung wurde auf 26°C abgekühlt und Oxalylchlorid (2290 g, 18,1 Mol) in einem solchen Ausmaß zugegeben, dass die Temperatur unter 40°C gehalten wurde (1,5 h). Die Reaktionsmischung wurde während 5 h auf 67°C erwärmt, gefolgt von Abkühlen auf 16°C in einem Eisbad. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 l) in einem solchen Ausmaß abgeschreckt, dass die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Nachdem die Wasserzugabe vollständig erfolgt war, wurde die Mischung während 10 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde erneut zweimal mit Wasser (5 l) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat (500 mg) getrocknet und zur Entfernung des Trockenmittels filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 50°C entfernt. Die resultierende warme Lösung wurde zum Abkühlen stehen gelassen, wobei sich beim Abkühlen ein Feststoff zu bilden begann. Nach 1 h wurde der Feststoff mit Hexan (400 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet, wodurch das gewünschte Sulfonylchlorid (2823 g) erhalten wurde. Die Hexan-Waschlösung wurde eingeengt und der resultierende Feststoff mit 400 ml Hexan gewaschen, wodurch zusätzliches Sulfonylchlorid (464 g) bereitgestellt wurde. Die Gesamtausbeute war 3287 g (95,5% basierend auf 1,3-Benzodioxol).
  • Verfahren 3:
  • 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid wurde nach dem hierin durch Bezugnahme eingeschlossen EP 583960 offenbarten Verfahren hergestellt.
  • Teil B: Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Zu einer Lösung von 3,19 g (8,6 mMol) N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 0,87 g Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 1,90 g (1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonylchlorid wurden zugegeben, während 15 min bei 0°C gerührt, dann während 17 h bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde zugegeben, mit 5% Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrock net und eingeengt, wodurch ein Rohmaterial erhalten wurde. Dieses wurde aus Diethylether/Hexan umkristallisiert, wodurch 4,77 g reiner Phenylmethylester der 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure erhalten wurde.
  • Teil C: Herstellung von 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin
  • Ein Lösung von 4,11 g Phenylmethylester der 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure in 45 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol wurde über 1,1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff unter 50 psi Wasserstoff während 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, wodurch 1,82 g des gewünschten 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamins erhalten wurden.
  • BEISPIEL 39*
    Figure 00800001
  • Herstellung von Benzothiazol-6-sulfonylchlorid
  • Teil A: Herstellung von N-(4-Sulfonamidophenyl)thioharnstoff
  • Eine Mischung von Sulfanilamid (86 g, 0,5 Mol), Ammoniumthiocyanat (76,6 g, 0,5 Mol) und verdünnter Salzsäure (1,5, 1 l) wurde mechanisch gerührt und unter Reflux-bedingungen während 2 h erwärmt. Etwa 200 ml Wasser wurden abdestilliert und Einengen der Reaktionsmischung ergab einen Feststoff. Der Festsstoff wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 67,5 g (59%) des gewünschten Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Teil B: Herstellung von 2-Amino-6-sulfonamidobenzothiazol
  • Brom (43,20 g, 0,27 Mol) in Chloroform (200 ml) wurde während 1 h zu einer Suspension von N-(4-Sulfonamidophenyl)thioharnstoff (27,72, 0,120 mol) in Chloroform (800 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Reflux während 4,5 h erwärmt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrfach mit zusätzlichen Mengen an Chloroform destilliert. Der erhaltende Feststoff wurde mit Wasser (600 ml) behandelt, gefolgt von Ammoniumhydroxid (um es basisch einzustellen), dann unter Reflux während 1 h erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 22,0 g (80%) des gewünschten Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.
  • Teil C: Herstellung von Benzothiazol-6-sulfonsäure
  • Eine Suspension von 2-Amino-6-sulfonamidobenzothiazol (10,0 g, 43,67 mMol) in Dioxan (300 ml) wurde unter Reflux erwärmt. Isoamylnitrit (24 ml) wurde in zwei Portionen zu der Reaktionsmischung gegeben. Starke Gasentwicklung wurde beobachtet (die Reaktion wurde vorsorglich hinter einem Schutzschild durchgeführt) und nach 2 h lagerte sich ein rotes Präzipitat im Reaktionsgefäß ab. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, der Feststoff mit Dioxan gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Eine kleine Menge an Präzipitat bildete sich nach 2 Tagen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt, wodurch ein blass-orangeroter Feststoff (8,0 g, 85%) als Reinprodukt entstand.
  • Teil D: Herstellung von 6-Chlorsulfonylbenzothiazol
  • Thionylchlorid (4 ml) wurde zu einer Suspension der Benzothiazol-6-sulfonsäure (0,60 g, 2,79 mMol) in Dichlorethan (15 ml) gegeben, die Reaktionsmischung unter Reflux erwärmt und Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, wodurch eine klare Lösung entstand. Nach 1,5 h bei Reflux wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und überschüssige HCl und überschüssiges Thionylchlorid mit Dichlorethan durch Verdampfen entfernt.
  • BEISPIEL 40*
    Figure 00820001
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • Rohes Benzothiazol-6-sulfonylchlorid in Ethylacetat (100 ml) wurde zu N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenyl]-N-isobutylamin (1,03 g, 2,78 mMol) gegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (4 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur während 18 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Zitronensäure (5%, 100 ml), Natriumbicarbonat (gesättigt, 100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan 1:1), wodurch 0,340 g (23%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
  • BEISPIEL 41*
    Figure 00820002
  • Herstellung von 5-Chlorsulfonyl-2-carbomethoxyamino-benzimidazol
  • Eine Lösung von 2-Carbomethoxyamino-benzimidazol (5,0 g, 0,026 Mol) in Chlorsulfonsäure (35,0 ml) wurde während 30 min bei 0°C und während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende dunkel gefärbte Reaktionsmischung wurde vorsichtig in eine Eis-Wasser-Mischung (200 ml) geschüttet und während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser (500 ml) gewachen. Der Feststoff wurde über Nacht im Hochvakuum in einem Exsikkator über NaOH-Pellets getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung (5,9 g, 78%) als graues Pulver erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz.), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,88 (s, 1H).
  • BEISPIEL 42*
    Figure 00830001
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(2-carbomethoxyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino)-1S-(phenylmethyl)-propyl]carbaminsäure
  • Zu einer kalten Lösung von N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin (5,0 g, 13,5 mMol) in Dichlormethan (70 ml) wurde Triethylamin (5,95 g, 54,0 mMol), gefolgt von 5-Chlorsulfonyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mMol) in kleinen Portionen gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min bei 0°C und während 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn Dünnschichtchromatographie (EtOAc) die vollständige Reaktion des Aminoalkohols zeigte, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde ein geengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, nacheinander mit kalter 5% Zitronensäure (3 × 50 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 50 ml) und Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das EtOAc wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit Methanol trituriert, abgekühlt, filtriert, mit MeOH-EtOAc (1:1, v/v) gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet, wodurch das gewünschte Sulfonamid (6,02 g, 72%) als hellbraunes Pulver erhalten wurde. FABMS: m/z 630 (M+Li), HRMS: berechnet für C31H38N5O7S (M+H): 624,2492, gefunden: 624,2488.
  • BEISPIEL 43*
    Figure 00840001
  • Herstellung von 5-Chlorsulfonylbenzimidazolon
  • Schwefeltrioxid/N,N-Dimethylformamid-Komplex (13,7 g, 89,5 mMol) und 1,2-Dichlorethan (40 ml) wurden unter Stickstoff in einen 250 ml Dreihalskolben gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt und 2-Hydroxybenzimidazol (10 g, 74,6 mMol) bei Raumtemperatur als Feststoff portionsweise zugegeben. Die Aufschlämmung wurde langsam auf 85°C erwärmt und dann bei 85°C während 16 h gehalten. Während der Erwärmungsphase bildete sich am Boden des Kolbens eine dicke gummiartige Paste. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Thionylchlorid (10,65 g, 89,5 Mol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 85°C erwärmt und bei 85°C während 5 h gehalten. Als Resultat verwandelte sich die gummiartige Paste langsam in ein feines Pulver. Die heterogene Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Dichlormethan verdünnt. Wasser (100 ml) wurde zu der organischen Lösung gegeben und es bildete sich ein Feststoff in der wässrigen Phase, der durch Filtration gesammelt und mit einem Überschuss an Wasser und Acetonitril gewaschen wurde, wodurch 3,9 g eines Feststoffs entstanden. Der Feststoff enthielt sowohl das gewünschte Sulfonylchlorid-Produkt als auch noch etwas von der entsprechenden Sulfonsäure. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • BEISPIEL 44*
    Figure 00850001
  • Herstellung des Phenylmethylesters der 2R-Hydroxy-3-[[(benzimidazolon-5-yl)-sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylcarbaminsäure
  • N-[3S-Benzyloxycarbonylamino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-isobutylamin (1 g, 2,7 mMol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und dann auf 5°C abgekühlt. Triethylamin (1,04 g, 10,8 mMol) wurde zu der Mischung gegeben. Rohes 5-Chlorsulfonylbenzimidazolon (0,6 g, 2,7 mMol) aus Beispiel 43 wurde portionsweise als Feststoff zu der abgekühlten Mischung gegeben. Die resultierende heterogene Reaktionsmischung wurde während 1 h bei 5°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur während 16 h gerührt. Dichlormethan wurde entfernt und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 5% Zitronensäure (2 × 50 ml), 5% Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und Salzwasser (2 × 50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und es wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der eingeengte Rückstand wurde durch Blitzchromatographie über Kieselgel mit 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionslösung gereinigt, wodurch 0,49 g (33,5% Ausbeute) des Reinprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • BEISPIEL 45*
    Figure 00860001
  • Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-benzylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-3-(4-benzylpiperizin-1-yl-sulfonyl)-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 2,5 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat in 25 ml CH2Cl2 beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 1,57 ml (1,0 Äquiv.) 4-Benzylpiperazin und 1,26 ml NEt3 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzwasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 3,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Blitzchromatographie (80:20 Ethylacetat/Hexan) ergab 3,0 g Reinprodukt.
  • Teil B: Herstellung von Benzyl-3-(4-benzylpiperizin-1-yl-sulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 3,0 g Benzyl-3-(4-benzylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionat und 1,2 g LiOH (4 Äquiv.) in 20 ml 50% wässrigem Methanol beladen. Nach 2 h zeigte HPLC-Analyse kein Ausgangsmaterial mehr. Die Reaktionsmischung wurde auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Et2O und H2O ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit 2 × 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 550 mg (25%) weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Teil C: Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-benzylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid-HCl
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 375 mg (1,15 Äquiv.) 3-(4-Benzylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure in 3 ml DMF beladen. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 200 mg (1,5 Äquiv.) HOBt, gefolgt von 220 mg (1,15 Äquiv.) EDC zugegeben. Nach 20 min bei 0°C wurde eine Lösung von 512 mg 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin in 5 ml DMF zugegeben und die Reaktionsmischung während 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt. Blitzchromatographie (100% Ethylacetat) ergab 360 mg Reinprodukt. m/e = 735 (M+Li). Das freie Amin wurde in 10 ml Acetonitril aufgenommen und mit 2 Äquiv. konzentrierter HCl behandelt. Nach 10 min wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Diethylether trituriert, wodurch 325 mg reines N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-benzylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid-HCl erhalten wurden.
  • BEISPIEL 46*
    Figure 00880001
  • Herstellung des Oxalsäuresalzes von N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin
  • Teil A: Herstellung von N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin
  • Zu einer Lösung von rohem N,N-Dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutan (388,5 g, 1,13 Mol) in Isopropanol (2,7 l) (oder Ethylacetat) wurde Isobutylamin (2,7 kg, 23,1 Mol) während 2 min gegeben. Die Temperatur erhöhte sich von 25°C auf 30°C. Die Lösung wurde auf 82°C erwärmt und bei dieser Temperatur während 1,5 h gerührt. Die warme Lösung wurde unter reduziertem Druck bei 65°C eingeengt. Der braune Ölrückstand wurde in einen 3 l Kolben überführt und während 16 h im Vakuum (0,8 mm Hg) getrocknet, wodurch 450 g 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als Rohöl erhalten wurden. Das Produkt wurde direkt ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Eine analytische Probe des gewünschten hauptsächlichen diastereomeren Produkts wurde durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohprodukts über Kieselgelchromatographie (40% Ethylaceat/Hexan) erhalten. Dünnschichtchromatographie-Anlayse: Kieselgel, 40% Ethylacetat/Hexan, Rf = 0,28; HPLC-Analyse: Ultrasphere ODS-Säule, 25% Triethylamino/Phosphatpuffer pH 3-Acetonitril, Durchflussrate 1 ml/min, UV-Photometer; Retentionszeit: 7,49 min, HRMS berechnet für C28H27N2O (M+1) 417,616, gefunden 417,2887.
  • Eine analytische Probe des geringeren diastereomeren Produkts 3S-[N,N-Bis-(phenylmethyl)amino]1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan) erhalten.
  • Teil B: Herstellung des Oxalsäuresalzes von N-[3(S)-[N,N-Bis[phenylmethyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin
  • Oxalsäuredihydrat (119 g, 0,94 Mol) wurde in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgestatteten 5000 ml Rundkolben gegeben. Methanol (1000 ml) wurde zugegeben und die Mischung gerührt, bis alles vollständig gelöst war. Eine Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutano-2(R)-ol in Ethylacetat (1800 ml, 0,212 g Aminoalkoholisomere/ml, 0,9428 Mol) wurde während 20 min zugegeben. Die Mischung wurde während 18 h gerührt und das feste Produkt durch Zentrifugation bei 400 g in 6 Portionen isoliert. Jede Portion wurde mit 125 ml Ethylacetat gewaschen. Das Salz wurde dann gesammelt und über Nacht bei 1 Torr getrocknet, wodurch 336,6 g des Produkts erhalten wurden (71% bezogen auf den Gesamtaminoalkohol). HPLC/MS (Elektrospray) war mit dem gewünschten Produkt konsistent (m/z 417 [M+H+].
  • BEISPIEL 47*
    Figure 00890001
  • Herstellung von 1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)[bis(phenylmethyl)amino]-4-phenyl-2(R)-butanol
  • In einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Dreihalskolben wurde das Oxalsäuresalz von N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin (354,7 g, 0,7 Mol) und 1,4-Dioxan (2000 ml) gegeben. Eine Lösung von Kaliumcarbonat (241,9 g, 1,75 Mol) in Wasser (250 ml) wurde dann zugegeben. Die resultierende heterogene Mischung wurde während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von in 1,4-Dioxan (250 ml) gelöstem 1,3-Benzodioxol-5-sulfonylchlorid (162,2 g, 0,735 Mol) während 15 min. Die Reaktionsmischung wurde während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (1000 ml) und Wasser (500 ml) wurden in den Reaktor eingefüllt und das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit 25% Salzwasser (500 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Waschen des Magnesiumsulfats mit Ethylacetat (200 ml) wurde das Lösungsmittel in dem Filtrat unter reduziertem Druck entfernt, wodurch das gewünschte Sulfonamid als ein viskoses, gelbes, schaumiges Öl erhalten wurde (440,2 g, 105% Ausbeute). HPLC/MS (Elektrospray) (m/z 601 [M+H]+).
  • BEISPIEL 48*
    Figure 00900001
  • Herstellung des Methansulfonsäuresalzes von 1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-phenyl-2(R)-butanol
  • Rohes 1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)-bis(phenylmethyl)amino)-4-phenyl-2(R)-butanol (6,2 g, 0,010 Mol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Methansulfonsäure (0,969 g, 0,010 Mol) und Wasser (5 ml) wurden dann zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde in eine 20% Pd(OH)2 auf Kohlenstoff (255 mg, 50% Wassergehalt) enthaltende 500 ml Parr-Hydrierungsflasche eingebracht. Die Flasche wurde in die Hydriervorrichtung eingebracht und 5mal mit Stickstoff und 5mal mit Wasserstoff gespült. Die Reaktion wurde zum weiteren Ablauf während 18 h bei 35°C mit 65 psi Wasserstoffdruck stehengelassen. Zusätzlicher Katalysator (125 mg) wurde zugegeben und nach Spülen die Hydrierung für weitere 20 h fortgesetzt. Die Mischung wurde über Celite filtriert, das mit Methanol (2 × 10 ml) gewaschen war. Etwa ein Drittel des Methanols wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende Methanol wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol bei 80 Torr entfernt. Toluol wurde in 15, 10, 10 und 10 ml Portionen zugegeben. Das Produkt kristallisierte aus der Mischung aus und wurde zweimal mit 10 ml Portionen Toluol gewaschen. Der Feststoff wurde bei Raumtemperatur bei 1 Torr während 6 h getrocknet, wodurch das Aminsalz (4,5 g, 84%) erhalten wurde. HPLC/MS (Elektrospray) war mit dem gewünschten Produkt konsistent (m/z 421 [M+H]+).
  • BEISPIEL 49*
    Figure 00910001
  • Herstellung von N1-(1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-(3-pyridylmethyl)piperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-3-(4-tert-butoxycarbonylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionat
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 5,2 g Benzyl-3-chlorsulfonyl-2(R)-methylpropionat in 50 ml CH2Cl2 beladen. Der Kolben wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3,5 g N-Boc-piperazin und 2,9 ml (1,1 Äquiv.) NEt3 beladen. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat/Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% wässriger Zitronensäure, gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, wodurch eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Reinigung durch Blitzchromatographie über Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) ergab 7,2 g (90%) Produkt als klares Öl.
  • Teil B: Herstellung von 3-(4-tert-Butoxycarbonylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure
  • Ein mit einem Magnetrührstab ausgestattetes Fisher-Porter-Gefäß wurde mit 7,2 g Benzyl-3-(4-tert-Butoxycarbonylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionat, 600 mg 10% Pd-C und 100 ml MeOH beladen. Das Reaktionsgefäß wurde mit 50 psi H2 beladen und während 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 5,25 g (93%) weißer Feststoff erhalten wurden. Die freie Säure wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Teil C: Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-2(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[4-tert-butoxycarbonylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 250 ml Rundkolben wurde mit 4,9 g (1,0 Äquiv.) 3-(4-tert-Butoxycarbonylpiperizin-1-ylsulfonyl)-2(R)-methylpropionsäure in 100 ml DMF befüllt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 2,4 g (1,2 Äquiv.) HoBt, gefolgt von 2,8 g (1,0 Äquiv.) EDC zugegeben. Nach 20 min bei 0°C wurde eine Lösung von 6,9 g (1,1 Äquiv.) 2R-Hydroxy-3-[[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin in 50 ml DMF zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und wässrigem, gesättigtem Bicarbonat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% wässriger Zitronensäure und Salzwasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu 12,8 g Rohprodukt eingeengt. Blitzchromatographie über Kieselgel (50–100% Ethylaceat/Hexan) ergab 10,6 g (98%) Reinprodukt.
  • Teil D: Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-2(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[1-piperizin-1-ylsulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 1,0 g N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R)-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-tert-butoxycarbonylpiperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid in 10 ml 4 N HCl-Dioxan beladen. Nach Rühren während 1 h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und 10% wässrigem Kaliumcarbonat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu einem rohen weißen Schaum eingeengt, der aus Diethylether trituriert und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Teil E: Herstellung von N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-(3-pyridylmethyl)piperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid
  • Ein mit einem Magnetrührstab und einem N2-Einlass ausgestatteter 100 ml Rundkolben wurde mit 450 mg rohen Amins aus Teil D, 100 mg Kaliumcarbonat (~3 Äquiv.) und 115 mg 3-Picoylchlorid-HCl (~1 Äquiv.) in 10 ml DMF beladen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zu 480 g Rohmaterial einengt. Blitzchromatographie mit 3% MeOH/EA, dann 100% THF, ergab 200 mg reines N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(3,4-methylendioxyphenylsulfonyl)amino]-2(R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(4-(3-pyridylmethyl)piperizin-1-yl)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid, m/e = 729 (M+H).
  • BEISPIEL 50
    Figure 00940001
  • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2-phenylamino)sulfonyl]propanamid
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-3-(S-acetyl)-2S-methylpropionat
  • Benzylbromid (16,5 g, 96,5 mMol) wurde zu einer Lösung von 3-(S-Acetyl)-2S-methylpropionsäure (13,6 g, 100 mMol) und DBU (15,2 g, 100 mMol) in Toluol (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 18 h gerührt, mit Toluol (200 ml) verdünnt, nacheinander mit 1 N HCl (200 ml), Natriumbicarbonat (200 ml) und Salzwasser (200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 21 g Benzyl-3-(S-acetyl)-2S-methylpropionat erhalten wurden.
  • Teil B: Herstellung von Benzyl-3-(chlorsulfonyl)-2S-methylpropionat
  • Eine kalte (Eiswasser) Lösung von Benzyl-3-(S-acetyl)-2S-methylpropionat (10,0 g) in Ethanol-Chloroform (10:90, 100 ml) wurde mit Chlorgas durchperlt, bis eine tief-gelbe Farbe bestehen blieb. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, eingeengt und im Vakuum getrocknet, wodurch 10 g (90%) Benzyl-3-(chlorsulfonyl)-2S-methylpropionat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Teil C: Herstellung von Benzyl-3-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat
  • Triethylamin (1,7 ml) wurde zu einer gekühlten (Eiswasser) Lösung von N-Methylanilin (1,29 g, 11,98 mMol) und Benzyl-3-(chlorsulfonyl)-2S-methyl-propionat (3,0 g, 10,85 mMol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 h gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, nacheinander mit HCl (1 N, 100 ml), Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, wodurch 3,5 g (93%) Benzyl-3-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat erhalten wurden.
  • Teil D: Herstellung von 3-[N-Methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure
  • Eine Mischung von Benzyl-[3-(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat (3,50 g, 10,90 mMol) und Palladium/Kohlenstoff als Katalysator (300 mg) in Methanol (20 ml) wurde während 16 h bei Raumtemperatur einer Hydrogenolyse unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wodurch 2,5 g 3-[(N-Methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure erhalten wurden.
  • Teil E: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2-phenylamino)sulfonyl]propanamid
  • Eine Mischung von 3-[N-Methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure (0,701 g, 2,7276 mMol), HOBT (0,41 g, 3,037 mMol) und EDC (0,58 g, 3,037 mMol) in DMF wurde bei Raumtempertur während 1 h gerührt, dann wurde N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl) propylamin (1,50 g, 3,5714 mMol) zu der Reaktionsmischung gegeben und diese bei Raumtemperatur während 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Zitronensäure (1 N, 100 ml), Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (3:1) als Elutionslösung gereinigt, wodurch 0,90 g (50%) reines N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2-phenylamino)sulfonyl]propanamid erhalten wurden: FAB-MS für C32H41N3O3S2: gefunden: m/z = 659.
  • BEISPIEL 51
    Figure 00960001
  • Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[N2-methyl-N2-benzylamino)sulfonyl]propanamid
  • Teil A: Herstellung von Benzyl-3-[(N-methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat
  • Triethylamin (1,7 ml) wurde zu einer gekühlten (Eiswasser) Lösung von N-Methylbenzylamin (1,45 g, 11,98 mMol) und Benzyl-3-(chlorsulfonyl)-2S-methyl-propionat (3,0 g, 10,85 mMol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 18 h gerührt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit HCl (1 N, 100 ml), Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. wodurch 3,80 g (97%) Benzyl-3-[(N-methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat erhalten wurden.
  • Teil B: Herstellung von 3-[(N-Methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure
  • Eine Mischung von Benzyl-[3-(N-methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionat (3,80 g, 10,90 mMol) und Palladium/Kohlenstoff (300 mg) als Katalysator in Methanol (20 ml) wurde während 16 h einer Hydrogenolyse unterworfen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wodurch 3,2 g (quantitativ) 3-[(N-Methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure erhalten wurden.
  • Teil C: Herstellung von N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propy]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2-benzylamino)sulfonyl]propanamid
  • Eine Mischung von 3-[(N-Methyl-N-benzylamino)sulfonyl]-2S-methylpropionsäure (0,744 g, 2,7454 mMol), HOBT (0,41 g, 3,037 mMol) und EDC (0,58 g, 3,037 mMol) in DMF wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt, dann N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propylamin (1,50 g, 3,5714 mMol) zu der Reaktionsmischung gegeben und diese während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Zitronensäure (1 N, 100 ml), Natriumbicarbonat (100 ml) und Salzwasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatogaphie über Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (3:1) als Elutionslösung gereinigt, wodurch 1,1 g (59%) reines N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propy]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2-benzylamino)sulfonyl]propanamid erhalten wurden; FAB-MS für C33H43N3O8S2: m/z = 673.
  • BEISPIEL 52
  • Den Verfahren der vorigen Beispiele folgend, können die in den Tabellen 2–15 aufgeführten Verbindungen hergestellt werden. Die in den folgenden Tabellen mit O gekennzeichneten Verbindungen sind erfindungsgemäße Verbindungen.
  • TABELLE 2*
    Figure 00980001
  • TABELLE 3*
    Figure 00990001
  • TABELLE 4
    Figure 01000001
  • TABELLE 5
    Figure 01010001
  • TABELLE 6A
    Figure 01020001
  • TABELLE 6B*
    Figure 01020002
  • TABELLE 6C
    Figure 01030001
  • BEISPIEL 6D*
    Figure 01030002
  • TABELLE 6E
    Figure 01040001
  • TABELLE 6F*
    Figure 01040002
  • TABELLE 6G*
    Figure 01050001
  • TABELLE 6H*
    Figure 01050002
  • TABELLE 7*
    Figure 01060001
  • TABELLE 8*
    Figure 01070001
  • TABELLE 9
    Figure 01080001
  • TABELLE 10*
    Figure 01090001
  • TABELLE 11*
    Figure 01100001
  • TABELLE 12*
    Figure 01110001
  • TABELLE 13*
    Figure 01120001
  • TABELLE 14*
    Figure 01130001
  • TABELLE 15*
    Figure 01140001
  • BEISPIEL 53
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame HIV-Protease-Inhibitoren. Unter Verwendung des unten beschriebenen Assays inhibierten die in den hierin offenbarten Beispielen aufgeführten Verbindungen das HIV-Enzym. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre berechneten IC50-Werte (inhibierende Konzentration 50%, d. h. die Konzentration, bei der die Inhibitor-Verbindung die Enzymaktivität um 50% reduziert) sind in Tabelle 16 gezeigt. Das Enzym-Test-verfahren ist unten beschrieben. Das Substrat ist 2-Ile-Nle-Phe(pNO2)-Gln-ArgNH2. Die Positivkontrolle ist MVT-101 (Miller, M. et al., Science 246, 1149 (1989). Die Assay-Bedingungen sind wie folgt:
  • Assay-Puffer:
    • 20 mM Natriumphosphat, pH 6,4
    • 20% Glycerin
    • 1 mM EDTA
    • 1 mM DTT
    • 0,1% CHAPS
  • Das oben beschriebene Substrat wurde in DMSO gelöst, dann 10fach in Assay-Puffer verdünnt. Die Endkonzentration des Substrats in dem Assay ist 80 μM.
  • HIV-Protease wird in dem Assay-Puffer basierend auf einem Molekulargewicht von 10780 bis zu einer Endkonzentration von 12,3 nM verdünnt.
  • Die Endkonzentration von DMSO ist 14% und die Endkonzentration von Glycerin ist 18%. Die Testverbindung wird in DMSO gelöst und in DMSO bis zum 10fachen der Testkonzentration verdünnt; 10 μl der Enzym-Präparation werden zugegeben, die Substanzen durchmischt und die Mischung dann während 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 μl Substrat in Gang gesetzt. Der Anstieg an Fluoreszenz bei Raumtemperatur wird zu 4 Zeitpunkten (0, 8, 16 und 24 min) überwacht. Jeder Assay wird in jeweils zwei Cavitäten durchgeführt.
  • Die vorhergehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen Recktanten und/oder Versuchsbedingungen dieser Erfindung durch diejenigen ersetzt werden, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet werden.
  • BEISPIEL 54
  • Die Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen wurde durch den oben beschriebenen Assay und durch einen CEM-Zellassay bestimmt.
  • Das HIV-Inhibitionsassay-Verfahren akut infizierter Zellen ist ein automatisierter kalorimetrischer Assay auf der Basis von Tetrazolium im wesentlichen wie von Pauwles et al., J. Virol. Methods 20, S. 309-321 (1988) beschrieben. Die Assays wurden in Gewebekulturschalen mit 96 Cavitäten durchgeführt. CEM-Zellen, eine CD4+-Zell-Linie, wurden in mit 10% fötalem Kälberserum supplementierten RPMI-1640 Medium (Gibco) herangezogen und dann mit Polybren (2 μl/ml) behandelt. 80 μl Volumen des Mediums enthaltend 1 × 104 Zellen wurden in jede Cavität der Gewebekulturschale verteilt. Zu jeder Cavität wurde ein Volumen von 100 μl der in Gewebekulturmedium gelösten Testverbindung gegeben (oder Medium ohne Testverbindung als Kontrolle), um die gewünschte Endkonzentration zu erreichen, und die Zellen wurden bei 37°C während 1 h inkubiert. Eine tiefgefrorene Kultur von HIV-1 wurde in Kulturmedium bis zu einer Konzentration von 5 × 104 TCID50 pro ml (TCID50 = die Virus-Dosis, die 50% der Zellen in Gewebekultur infiziert) und ein 20 μl Volumen der Virus-Probe (enthaltend 1000 TCID50 des Virus) wurde in jede, die Testverbindung enthaltende Cavität und in die nur Medium enthaltenden Cavitäten gegeben (infizierte Kontrollzellen). Einige Cavitäten erhielten Kulturmedium ohne Virus (nicht infizierte Kontrollzellen). Gleichermaßen wurde die intrinsische Toxizität der Testverbindung durch Zugabe von Medium ohne Virus zu mehreren Testverbindung enthaltenden Cavitäten bestimmt. Zusammenfassend umfassten die Kulturschalen die folgenden Experimente:
    Zellen Arzneimittel Virus
    1. + – –
    2. + + –
    3. + – +
    4. + + +
  • Bei den Experimenten 2 und 4 waren die Endkonzentrationen der Testverbindungen 1, 10, 100 und 500 μg/ml. Es wurde entweder Azidothymidin (AZT) oder Didesoxyinosin (ddl) als positive Arzneimittelkontrolle eingeschlossen. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und in Gewebekulturmedium so verdünnt, dass die DMSO-Endkonzentration in keinem Fall 1,5% überstieg. DMSO wurde in einer geeigneten Konzentration zu allen Kontroll-Cavitäten gegeben.
  • Im Anschluss an die Viruszugabe wurden die Zellen bei 37°C in einer befeuchteten, 5% CO2 enthaltenden Atmosphäre während 7 Tagen inkubiert. Die Testverbindungen können, falls gewünscht, an den Tagen 0, 2 und 5 zugegeben werden. An Tag 7 nach Infektion wurden die Zellen in jeder Cavität resuspendiert und eine 100 μl Probe von jeder Zellsuspension wurde für den Assay entnommen. Ein 20 μl Volumen einer 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) enthaltenden Lösung wurde zu jeweils 100 μl Zellsuspension gegeben und die Zellen wurden während 4 h bei 27°C in einer 5% CO2-Atmosphäre inkubiert. Während dieser Inkubation wird MTT von lebenden Zellen metabolisch reduziert, was zur Bildung eines gefärbten Formazan-Produkts in den Zellen führt. Zu jeder Probe wurden 100 μl 10% Natriumdodecylsulfat in 0,01 N HCl zur Lyse der Zellen gegeben und die Proben über Nacht inkubiert. Die Absorption bei 590 nm wurde für jede Probe unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes von Molecular Devices bestimmt.
  • Die Absorptionswerte für jeden Versuchssatz von Cavitäten wurden verglichen, um die virale Kontrollinfektion, der Reaktion nicht infizierter Kontrollzellen sowie die Testverbindung bezüglich Cytotoxizität und antiviraler Wirksamkeit zu bewerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt.
  • TABELLE 16
    Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antivirale Verbindungen und, wie oben gezeigt, insbesondere wirksame antivirale Inhibitoren. Damit sind die erfindungsgegenständlichen Verbindungen wirksame HIV-Proteaseinhibitoren. Es ist in Betracht zu ziehen, dass die erfindungsgegenständlichen Verbindungen weitere Retroviren wie zum Beispiel weitere Lenti-Viren, insbesondere weitere HIV-Stämme, zum Beispiel HIV-2, humanes T-Zell-Leukämie-Virus, RS-Virus (Respiratory-Syncytial-Virus), Simian-Immundefizienz-Virus, Katzenleukämie-Virus, Katzen-Immundefizienz-Virus, Hepadna-Virus, Cytomegalo-Virus und Picorna-Virus ebenfalls inhibieren werden. Damit sind die erfindungsgegenständlichen Verbindungen wirksam zur Behandlung und/oder Prophylaxe retroviraler Infektionen.
  • Die erfindungsgegenständlichen Verbindungen sind ebenfalls zur Verhütung des Wachstums von Retroviren in einer Lösung wirksam. Sowohl menschliche als auch tierische Zellkulturen, wie zum Beispiel T-Lymphocyten-Kulturen, werden für eine Vielzahl gut bekannter Zwecke, wie für Forschungs- und Diagnoseverfahren einschließlich Kalibrierung und Kontrollen verwendet. Vor und während des Wachstums und der Lagerung von Zellkulturen können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Zellkulturmedium in einer wirksamen Konzentration zugegeben werden, um unerwartete oder unerwünschte Replikation eines Retrovirus zu verhindern, das versehentlich oder unbekanntermaßen in der Zellkultur zugegen sein kann. Das Virus kann von Haus aus in der Zellkultur zugegen sein, wobei zum Beispiel für HIV bekannt ist, dass es in menschlichen T-Lymphocyten zugegen ist, lange bevor es im Blut nachweisbar ist, oder es kann durch Virusexposition hineingelangen. Die Verwendung der erfindungsgegenständlichen Verbindungen verhindert die unbekanntermaßen erfolgende oder versehentliche Exposition eines Forschers oder Mediziners gegenüber einem potentiell tödlichen Virus.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische(s) Kohlenstoffatom(e) besitzen und sind damit in der Lage, in Form von optischen Isomeren sowie auch in Form von racemischen oder nicht racemischen Mischungen davon vorzuliegen. Die optischen Isomere können durch Auftrennung der racemischen Mischungen gemäß herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Bildung diastereomerer Salze durch Behandlung mit optisch aktiver Säure oder Base erhalten werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kampfersulfonsäure, und anschließende Trennung der Mischung von Diastereomeren durch Auskristallisieren, gefolgt von der Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen. Ein weiteres Verfahren zur Trennung optischer Isomere umfasst die Verwendung chiraler, zur Maximierung der Trennung von Enantiomeren optimal ausgewählter Chromatographie-Säulen. Noch ein weiteres verfügbares Verfahren umfasst die Synthese kovalenter diastereoisomerer Moleküle durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Die synthetischen Diastereoisomere können durch konventionelle Mittel wie Chromatographie, Destillation, Auskristallisieren oder Sublimation und anschließende Hydrolyse zur Freisetzung des enantiomer reinen Produktes getrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können ebenso durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien erhalten werden. Diese Isomere können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von von anorganischen oder organischen Säuren stammenden Salzen verwendet werden. Diese Salze beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat. Die basischen, stickstoffhaltigen Gruppen können mit Mitteln wie Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen quaternisiert werden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
  • Beispiele von Säuren, die zur Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze eingesetzt werden können, beinhalten anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure. Weitere Beispiele beinhalten Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkimetallen wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium oder mit organischen Basen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Form von Proarzneimitteln oder Estern der Formel I verwendet werden. Der Begriff „Proarzneimittel”, wie er hierin in Betracht kommt, ist ein Derivat von Formel I, das nach Verabreichung an einen Patienten durch metabolische oder chemische Prozesse so umgewandelt wird, dass eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon entsteht. Siehe H. Bundgnard, „Drugs of the Future” 16, 443-458, 1991 und H. Bundgnard, „Design of Prodrugs”, Elsevier, Amsterdam, 1985, beide hierin durch Bezugnahme einbezogen.
  • Die einem Viruswirt in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreichte tägliche Gesamtdosis kann im Bereich von Mengen von zum Beispiel 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht täglich und eher gebräuchlich bei 0,01 bis 1 mg liegen. Dosiseinheitszusammensetzungen können solche Mengen an Untermengen davon enthalten, um so die Tagesdosis zu ergeben.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit einem Trägermaterial kombiniert sein kann, um die Einzeldosisform zu bilden, ist in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und dem speziellen Verabreichungsmodus unterschiedlich.
  • Das Dosierungsschema zur Behandlung eines Krankheitszustands mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen sollte in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren einschließlich Typus, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg, pharmakologischen Gesichtspunkten wie Aktivität, Wirksamkeit, pharmakokinetisches und toxikologisches Profil der bestimmten verwendeten Verbindung stehen, und ob ein Arzneimittelfreisetzungssystem verwendet wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Damit kann das tatsächlich angewandte Dosierungsschema stark variieren und deshalb von dem oben dargelegten bevorzugten Dosierungsschema abweichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, rektal, topisch in Einheitsdosisformulierungen, die, wenn gewünscht, konven tionelle, nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung von transdermaler Verabreichung wie durch transdermale Pflaster oder Iontophoresegeräte umfassen. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, beinhaltet subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken.
  • Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können in gemäß dem Fachmann bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls als eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Unter den annehmbaren, verwendungsfähigen Vehikeln und Lösungsmitteln sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle herkömmlich als Lösungs- oder Suspensionsmedien eingesetzt. Zu diesem Zweck können alle farblosen, fixierten Öle, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Zusätzlich können Fettsäuren wie zum Beispiel Ölsäure bei der Herstellung von Injektionslösungen Verwendung finden.
  • Suppositorien zur rektalen Verabreichung eines Arzneimittels können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoff wie zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglycolen hergestellt werden, die bei normalen Temperaturen fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Feste Dosisformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granula beinhalten. In solchen festen Dosisformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt werden. Solche Dosisformen können deshalb in der gängigen Praxis zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Schmier mittel wie Magnesiumstearat, umfassen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen auch Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit einer dünndarmlöslichen Beschichtung hergestellt werden.
  • Flüssige Dosisformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen, die vom Fachmann üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvantien, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel sowie Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
  • Während die erfindungsgemäßen Verbindungen als alleiniges pharmazeutisches Mittel verabreicht werden können, können sie ebenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Immunmodulatoren, antiviralen Mitteln und weiteren anti-infektiösen Mitteln verabreicht werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit AZT, DDI, DDC oder mit Glucosidase-Inhibitoren wie zum Beispiel N-Butyl-1-desoxynojirimycin oder Proarzneimitteln davon zur Prophylaxe und/oder Behandlung von AIDS verabreicht werden. Wenn als Kombination verabreicht, können die therapeutischen Mittel als separate Zusammensetzungen, die zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten gegeben werden, oder in einer Einzelzusammensetzung zubereitet werden.

Claims (6)

  1. Aus der Gruppe bestehend aus N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N(benzyl)-N(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(phenylsulfonyl)amino]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid; N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3benzadioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2benzylamino)sulfonyl]propanamid; N-[2R-Hydroxy-3-[N1-(2-methylpropyl)-N1-[(1,3benzadioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-1S-(phenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-[(N2-methyl-N2phenylamino)sulfonyl]propanamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]amino]-2R-hydroxy-3S-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2R-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-aminosulfonyl-2(R)-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[(dimethylamino)sulfonyl]-2(R)-methylpropionamid; N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)-N-(diphenylmethyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid oder N1-[1-[N-(2-Methylpropyl)-N-(4-methoxyphenylsulfonyl)]-2R-hydroxy-3(S)-(phenylmethyl)prop-3-yl]-3-[N-(benzyl)aminosulfonyl]-2(R)-methylpropionamid ausgewählte Verbindung.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von HIV.
  4. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verhütung der Replikation von HIV.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Retrovirus HIV-1 oder HIV-2 ist.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
DE69637380T2 (de) * 1995-01-20 2009-09-17 G.D. Searle Llc, Chicago Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
SI1159278T1 (sl) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inhibitorji aspartil proteaze
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US6506786B2 (en) * 2001-02-13 2003-01-14 Pharmacor Inc. HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives
DK1370543T3 (da) 2001-02-14 2007-02-19 Tibotec Pharm Ltd Bredspektrede 2-(substitueret amino) benzothiazol- sulfonamid-HIV-proteaseinhibitorer
SK288232B6 (sk) 2001-04-09 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie
EE05307B1 (et) 2001-05-11 2010-06-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Laiaspektrilised 2-aminobensoksasoolsulfoonamiidid kui HIV proteaasi inhibiitorid, nende kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja meetod retroviiruse replikatsiooni inhibeerimiseks
US7312360B2 (en) 2001-12-06 2007-12-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1466896A4 (de) * 2001-12-28 2005-01-26 Ajinomoto Kk Verfahren zur herstellung von kristallen eines benzol sulfon amid derivats und neues kristall von zwischenprodukten dafür und verfahren zu deren herstellung
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
AU2003238074B2 (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
JP4681296B2 (ja) * 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
WO2004022523A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
GB0224830D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
CA2501228A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
KR101192859B1 (ko) 2003-12-23 2012-10-19 얀센 알 앤드 디 아일랜드 （3ｒ,3ａｓ,6ａｒ）-헥사하이드로푸로〔2,3-ｂ〕푸란-3-일（1ｓ,2ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
EP1708718A1 (de) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazol-derivate zur hemmung der vasopressing-antagonistischen aktivität
EP1742932A1 (de) * 2004-04-28 2007-01-17 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazolderivate als inhibitoren des vasopressin-v1a-rezeptors
US7388008B2 (en) * 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
WO2006114001A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Ambrilia Biopharma Inc. Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors
EP1971615B1 (de) * 2005-11-30 2014-01-01 TaiMed Biologics, Inc. Auf lysme basierende prodrugs von aspartylproteaseinhibitoren und verfahren zu ihrer herstellung
US8110678B2 (en) 2006-05-11 2012-02-07 University Of South Florida Antibiotic-bound poly(caprolactone) polymer
JP5401652B2 (ja) * 2006-09-21 2014-01-29 タイメッド バイオロジクス インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤
JP5632379B2 (ja) 2008-10-09 2014-11-26 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
CA2760929C (en) 2009-05-04 2018-01-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
NZ622505A (en) 2009-06-29 2015-12-24 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
EP2448581B1 (de) 2009-06-29 2016-12-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US20130109672A1 (en) 2010-04-29 2013-05-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service Activators of human pyruvate kinase
JP5837091B2 (ja) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｋｍ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
JP6092118B2 (ja) 2010-12-21 2017-03-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ニ環式ｐｋｍ２活性化剤
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN103764147B (zh) 2011-05-03 2018-05-22 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂
CN104387299B (zh) * 2014-10-23 2016-08-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
CN115028597B (zh) * 2022-04-29 2024-03-26 闽都创新实验室 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0104041B1 (de) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyminhibitoren
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (de) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
CA2078436A1 (en) 1990-03-16 1991-09-17 H. Richard Vermehren Gummer roll apparatus
TW225540B (de) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
JPH05508855A (ja) 1990-07-06 1993-12-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
ATE155477T1 (de) * 1991-11-11 1997-08-15 Symbicom Ab Gangliosideanaloge
WO1993010136A1 (en) * 1991-11-15 1993-05-27 The Trustees Of Princeton University Totipotent hematopoietic stem cell receptors and their ligands
EP0641333B1 (de) * 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DK0656888T3 (da) * 1992-08-25 1998-02-09 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamider, anvendelige som retrovirale protease-inhibitorer
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
US5463104A (en) * 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69637380T2 (de) * 1995-01-20 2009-09-17 G.D. Searle Llc, Chicago Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063771A1 (en) 2004-04-01
JP4014220B2 (ja) 2007-11-28
US7091219B2 (en) 2006-08-15
EP0804428B1 (de) 2007-12-26
WO1996022287A1 (en) 1996-07-25
CA2210889A1 (en) 1996-07-25
EP1586558A2 (de) 2005-10-19
EP1586558A3 (de) 2005-10-26
US20030013751A1 (en) 2003-01-16
US6569882B2 (en) 2003-05-27
EP0804428A1 (de) 1997-11-05
AU4700896A (en) 1996-08-07
US20060199822A1 (en) 2006-09-07
US7297793B2 (en) 2007-11-20
US20080176842A1 (en) 2008-07-24
US6143747A (en) 2000-11-07
ES2303337T3 (es) 2008-08-01
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