KR20150133765A

KR20150133765A - 거대고리 rip2 키나제 억제제

Info

Publication number: KR20150133765A
Application number: KR1020157029469A
Authority: KR
Inventors: 페트라 마르셀라 프랑스와즈 블롱; 얀 마리에 시리엘 요제프 호플랙; 파스칼 안드레 레네 벤데리테르
Original assignee: 온코디자인 에스.에이.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-11-30
Also published as: WO2014140299A1; JP2016510796A; IL241250A0; SG11201507594YA; CA2906257A1; CN105228625A; EA201591773A1; US20160024114A1; MX2015012526A; BR112015022982A2; AU2014230111A1; HK1218263A1

Abstract

본 발명은 RIP2-키나제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 거대고리 화합물 및 키나제 억제제로서, 특히 RIP2의 억제제, 및/또는 이의 변이체로서 작용하는 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 예를 들어 약 또는 진단제로서의 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

거대고리 RIP2 키나제 억제제{Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors}

단백질 키나제는 세포내 신호전달 과정의 다양한 제어에 관여하는 구조적으로 관련 효소들의 큰 패밀리를 구성한다. 그들은 증식, 세포 대사, 세포 생존, 아폽토시스(apoptosis), DNA 손상 복구, 세포 운동성 등을 포함한 대부분의 세포 기능의 중요한 조절인자인 것으로 밝혀졌다. 단백질 인산화의 제어 결함으로 인한 제어되지 않은 신호는 예를 들어, 암, 염증, 알레르기, 면역 질환, CNS 장애, 혈관 신생을 포함하는, 많은 질병과 관련이 있다.

단백질 키나제 패밀리 중에서, 하나의 특정 예는 RIP2을 포함하는 수용체-상호작용 세린/트레오닌 키나제이다. RIP2 (수용체-상호작용 단백질 2, Receptor-Interacting protein 2)는 또한 카드-함유 아이스-관련 키나제 (Card-Containing Ice-Associated Kinase, CARDIAK), C-말단 카스파제-채용 영역 3 (C-terminal CAspase-Recruitment Domain 3, CARD3), 수용체-상호작용 단백질 키나제 2 (Receptor-Interacting protein Kinase 2, RIPK2), 또는 립-유사 상호작용 크랄프 키나제 (Rip-Like Interacting Clarp Kinase, RICK)로 참조된다. RIP2 키나제는 중간체(IM) 영역을 통해 연결된 N-말단 키나제 영역 및 C-말단 카스파제-채용 영역 (CARD)로 구성되어 있다 (Curr. Med. Chem. (2005) 4, 35-42)). RIP2 키나제의 CARD 영역은 뉴클레오티드 올리고머 영역 단백질, NOD1 및 NOD와 같은 다른 CARD-함유 단백질과의 상호작용을 매개한다 (J. Biol. Chem. (2000) 275, 27823-27831 및 EMBO reports (2001) 2, 736-742).

NOD1 및 NOD2는 특정 세균성 펩티도글리칸 모티브에 의해 활성화되는 세포질 수용체이고, 선천성 면역 감시에서 중요한 역할을 한다. 세포내 세균에 노출될 때, NOD1 또는 NOD2는 NF-κB (핵 인자 κ B)-매개 사이토카인 반응을 조정하는 단백질 키나제 RIP2에 결합한다. 일단 NOD1/2와 관련되면, RIP2는 Tyr 474 (Y474)에 자기 인산화를 수행하고, NF-κB 및 MAPK 활성화에 포함된 다른 키나제(TAK1, lKK?????)와 함께 분자 스캐폴드로서 작용한다 (Nature Reviews Immunology (2006) 6, 9-20).

NOD1/2 및 RIP2 모두 NF-κB 조절 유전자이고, 그럼으로써 그들의 활성화는 NOD1/2:RIP2의 활성화가 추가적 활성화 및 추가적 염증을 자극하는 포지티프 피드백 루프를 발생시킨다. 또한, NOD1/2 및 RIP2 발현은 TNF(종양 괴사 인자, Tumor Necrosis Factor) 및 IFN (인터페론, Interferon)를 포함하는, 염증의 다양한 매개체에 의해 자극된다. 또한, NF-κB 경로 활성화뿐 아니라, NOD1/2:RIP2 복합체는 자기소화작용, 살균 활성, MHC 클래스 II 프리젠테이션 및 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제) 활성을 자극한다. 전반적으로, 이 경로는 테일러가 문제가 되는 병원체를 근절하기 위한 적응 면역 반응을 돕는 선천성 면역 시스템을 변조한다.

RlP2-의존 신호의 조절 장애는 자가염증성 질환에 연관되어 있다. NOD2 대립유전자 기능을 손실한 환자는 크론 병, 위장 관의 염증 장애가 발생하는 경향이 있다 (Am. J. Hum. Genet. (2002) 70, 845-857 및 Microbes and Infection (2009) 11, 912-918). 대조적으로 NO2 돌연변이 기능의 획득은 블라우 증후군/조기 발병 유육종증(Blau Syndrome/Early Onset Sarcoidosis, EOS), 포도막염, 피부염, 및 관절염을 특징으로 하는 소아 육아종 질환(Nature Genetics (2001) 29, 19-20 및 Current Rheumatology Reports (2005) 7, 427-433)와 같은 다른 염증성 질환에 연결되어 있다. NOD1의 돌연변이는 천식 (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 935-941), 및 조기-발병과 여분-장내의 염증성 장 질환 (Hum. Mol. Genet. (2005) 14, 1245-1250)에 관련되어 있다. 또는 유전자 및 기능적 연구는 유육종증 (Journal of Clinical Immunology (2009) 29, 78-89) 및 Wegner? 육아종증 (Diagnostic Pathology (2009) 4, 23)와 같은 다양한 다른 육아종 질환에서 RlP2-의존 신호의 역할을 제시해 왔다.

동질 이상 기능의 손실 및 돌연변이 기능의 획득 모두가 염증성 질환의 원인이 된다는 사실은 가변 저항기로서 NOD2 기능이 정상적인 면역학적 항상성을 유지할 수 있도록 한다는 사실 때문이다. 염증성 신호전달 경로 사이의 조정 부족이 염증성 장애의 발달에 영향을 미치고, NOD1/2:RIP2 활성화 평형이 이러한 조정의 중심에 있다. 크론병과 유육종증 치료법은 현재 상당한 비용과 부작용이 있는 광범위하고 비특이적 면역 억제(예를 들어, 코르티코 스테로이드) 또는 특이적 사이토카인 억제(예를 들어, 항-TNF 치료법)에 의존하고 있다. 그러나, 모든 치료제가 동등하게 효과적인 것은 아니고, 질병은 오랜 시간 프레임에 걸쳐 발생하며, 모든 치료제가 동일한 환자에 효과적인 것은 아니기 때문에 치료가 이상적이지 않다. RIP2 Y474 자기인산화는 효과적인 NOD2 신호전달에 필요한 것으로 밝혀졌고, 대부분 일반적인 크론병과 관련된 NO2 대립유전자의 손실의 존재하에 발생하지 않는다. 이러한 자기인산화는 매우 선택적이지 않은 키나제 억제제, 제피티닙(gefitinib) 및 에를로티닙(erlotinib)에 의해 억제되고, RIP2의 티로신 키나제 활성이 염증성 질환의 치료에 특히 대상이 될 수 있음을 제시한다 (Genes Dev. (2010) 1, 2666-77). 여러 임상적 사례가 제피티닙 또는 에를로티닙 치료가 건선을 치료하거나 대사증후군과 관련된 관절염 증세 또는 인슐린 저항성 유형 2 당뇨병을 감소하는데 효율적인 것으로 보고되었다 (The Oncologist (2013) 18: e3-e5). 만성 염증성 장 질환의 마우스 확립된 모델에서, 소 분자 SB203580에 의한 RIP2 활성의 억제는 유도된-대장염을 감소하는데 효율적이다 (J Biol Chem. (2005) 15, 14981-14988.). 그러나, 이러한 소 분자의 어떤 것도 주로 및 선택적으로 RIP2를 대상으로 하지 않는다. 그러므로, 본 발명의 목적은 강력하고, 선택적인, 구체적으로는 RIP2-의존 염증성 신호를 차단할 수 있는 RIP2 키나제 활성의 소분자 억제제를 제공하는 것으로, 증가된 및/또는 조절곤란된 RIP2 키나제 활성으로 특징되는 자가염증성 질환에 치료 이점을 제공한다.

본 발명자는 현재 거대고리 피라졸로피리미딘 및 이미다조피리다진 및 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 조성물이 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 RIP2 키나제 활성과 관련된 질환(예를 들어, RIP2-키나제 관련 질환)의 치료에 유용한 것을 발견하였다.

발명의 요약

본 발명자는 놀랍게도 본 발명에 기술된 거대고리 화합물이 RIP2 카나제 억제제로서 작용하고, 따라서, RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 유용한 것을 발견하였다.

제1 측면에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고,

[화학식 I]

여기서,

A₁ 및 A₂ 는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C일 때, A₂ 는 N이며, A₂는 C일 때, A₁은 N이고;

R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C_1-6알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6cyclo알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-6cyclo알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₄는 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₈ 및 -Het₄ 로부터 선택되고;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₆는 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C_3-6시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, -Ar₆, -NR₂₅R₂₆, -(C=O)-NR₂₅R₂₆, -NR₃₃(C=O)-NR₂₅R₂₆, -(C=S)-NR₂₅R₂₆, 및 -NR₃₃(C=S)-NR₂₅R₂₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및

여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₁₂, -Ar₁₁, 및 -NR₅₃R₅₄, -(C=O)-NR₅₃R₅₄ _,-NR₅₅(C=O)-NR₅₃R₅₄, -(C=S)-NR₅₃R₅₄, 및 -NR₅₅(C=S)-NR₅₃R₅₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₆-(C=S)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅, 및 -O-(C=S)-NR₃₄R₃₅ 로부터 선택되고;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀ _,R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇, R₄₈ _,R₄₉, R₅₀, R₅₃, R₅₄ 및 R₅₅은 각각 독립적으로-H, -할로, =O, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₅ 및 -Het₇로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C_3-6시클로알킬, -Het₇, -Ar₅ 및 -NR₅₁R₅₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₅₁ 및 R₅₂는 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁₀및 -Het₁₀ 로부터 선택되고;

R₄₂는 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₄₆R₄₇, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₉ 및 -Het₈로부터 선택되고;

R₄₃은 -H, -C₁ _- ₆알킬, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Ar₄, 및 -NR₄₄R₄₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R₄₉-, -(SO₂)-, -SO₂-NR₅-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -NR₆,-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, 및 -CHR₈- 로부터 선택되고;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, -NR₃-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-NR₄₈-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-SO₂-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐, 및 -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-, -NR₂-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-NR₅₀-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-SO₂-, -NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각- C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐 및-NR₃₉R₄₀ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Y는 직접 결합, -CHR₄₂-, -O-, -S-, 및 -NR₄₃-로부터 선택되고;

Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, Ar₁₀ and Ar₁₁는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리이고; 상기 각 Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, 및 Ar₁₀은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₁₉R₂₀로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _-6알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

제 1 구현예에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고,

여기서,

A₁은 C이고, A₂는 N이고;

R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁ 로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₃는-H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6c시클로알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-6cyclo알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로-H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₆는 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C_2-6알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

X₂는-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-, -NR₂-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-NR₅₀-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-SO₂-, -NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐 및-NR₃₉R₄₀ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

추가적 구현예에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고, 여기서

A₁은 N이고, A₂는C이고;

R₂는-H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C_1-6알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₁₂, -Ar₁₁, and -NR₅₃R₅₄, -(C=O)-NR₅₃R₅₄ _,-NR₅₅(C=O)-NR₅₃R₅₄, -(C=S)-NR₅₃R₅₄, 및 -NR₅₅(C=S)-NR₅₃R₅₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀ _,R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇, R₄₈ _,R₄₉, R₅₀, R₅₃, R₅₄ 및 R₅₅ 은 각각 독립적으로-H, -할로, =O, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₅ 및 -Het₇로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C_3-6시클로알킬, -Het₇, -Ar₅ 및 -NR₅₁R₅₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R₄₉-, -(SO₂)-, -SO₂-NR₅-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -NR₆,-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, 및 -CHR₈-로부터 선택되고 ;

X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, -NR₃-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-NR₄₈-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-SO₂-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬- 로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬- is 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐, 및 -NR₃₇R₃₈ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, Ar₁₀ 및 Ar₁₁는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리이고; 상기 각 Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, 및 Ar₁₀은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₁₉R₂₀로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

추가적 구현예에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고, 여기서,

A₁ 및 A₂ 는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C일 때, A₂는 N이며, A₂는 C일 때, A₁은 N이고;

R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄, 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₂는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₃R₁₄로 치환되고;

R₃는-H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₅R₁₆ 로 치환되고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈;고;

R₅ 는 -H이고;

R₆은 -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _- ₆알킬 및 -Het₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및

여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ 는 각각 독립적으로 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄₃은 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되고;

X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Y는-NR₄₃-이고;

Het₆ 는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

A₁은 C이고, A₂는 N이고;

R₂는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₃R₁₄로 치환되며;

R₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₅R₁₆ 로 치환되며;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 는-H이고;

여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6알킬 및 -Het₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및

여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ 은 각각 독립적으로 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;

X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

X₂ 는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Y는-NR₄₃-이고;

Het₆는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

A₁은 N이고, A₂는C이고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 는 -H이고;

R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;

Y는-NR₄₃-이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

추가적 측면에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 본 발명에 따른 화합물을 제공하고; 여기서 피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티는 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있다.

또 다른 추가적 측면에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 본 발명에 따른 화합물을 제공하고; 여기서 R₁ 은 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₁, Z₂ 또는 Z₃에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있다.

또 다른 추가적 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다:

특정 구현예에서, RIP2-키나제 관련 질환은 염증성 장애, 더욱 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 키나제; 특히 RIP2 키나제;의 활성을 억제하는 데 적절하거나 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

마지막으로, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 필요로하는 대상에게 투여하는 방법을 포함한다.

본 발명에 대하여 보다 상세히 기술한다. 하기에, 본 발명의 다른 측면이 보다 상세히 정의되어 있다. 명확히 달리 지시되어 있지 않는 한, 이와 같이 정의된 각 측면은 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타나는 모든 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타나는 어떤 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.

문맥이 달리 지시하지 않는 한, 본원에서 별표(asterisks)는 모노- 또는 2가(bivalent) 라디칼이 표시된 점(point)을 나타내기 위하여 사용되고, 그 점은 그것이 관련하는 구조 및 라디칼을 형성하는 부분에 연결된다.

이미 전술한 바와 같이, 제 1측면에서 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고,

여기서,

R₃는-H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6cyclo알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

달리 지시하지 않는 한, 상기 라디칼의 모두는 두 가지 방법으로 판독될 수 있다. 예를 들어, A가 -(C=O)-NR₅-인 때, -(C=O)-는 X₂에 부착될 수 있고, -NR₅-는 X₁에 부착될 수 있다. 대안적으로 -(C=O)-는 X₁에 부착될 수 있고, -NR₅-는 X₁에 부착될 수 있다. 예를 들어, A가 -(C=O)-NR₅-인 때, 소위 라디칼의 “왼쪽 부분(left part)”은 -(C=O)-이고, “오른쪽 부분(right part)”은 -NR₅-이다.

바람직하게는. A는 A의 포지티브 값의 왼쪽 부분(즉, 특히 -(C=N)-R₄₉로부터의 -(C=N), -(C=O)-NR₅로부터의 -(C=O), -(C=S)-NR₅로부터의-(C=S), -SO₂-NR₅-로부터의 -SO₂, 등)이 X₁에 부착된 바와 같다. 대안적으로 A는 A의 포지티브 값의 오른쪽 부분(즉, 특히 -(C=N)R₄₉ 로부터의 (R₄₉)-, -(C=O)-NR₅로부터의 (NR₅)-, -(C=S)-NR₅로부터의 -NR₅, -SO₂-NR₅-로부터의 -NR₅-, 등)이 X₁에 부착된 바와 같다.

바람직하게는. X₁는 X₁의 포지티브 값의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬로부터의 -O, -S-C₁ _- ₆알킬로부터의 -S, -NR₃-(C=O) 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬로부터의 -NR₃, -SO₂-NR₃로부터의 -SO₂, 등)이 Z₁-Z₅ 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된 바와 같다. 대안적으로 X₁는 X₁의 포지티브 값의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬로부터의 (C₁ _- ₆알킬)-, -NR₃-(C=O)로부터의 -(C=O), -SO₂-NR₃로부터의 (NR₃)-, 등)이 Z₁-Z₅ 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착된 바와 같다.

바람직하게는, X₂는 X₂의 포지티브 값의 왼쪽 부분(즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬로부터의 -O, -S-C₁ _- ₆알킬로부터의 -S, -(C=O)-NR₂로부터의 -(C=O), -NR₂-C₁ _- ₆알킬로부터의 NR₂, -SO₂-NR₂ 로부터의 -SO₂, 등)이 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된 바와 같다. 대안적으로 X₂는 X₂의 포지티브 값의 오른쪽 부분(즉, 특히 -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬 및 -NR₃-C₁ _- ₆알킬로부터의 (C₁ _- ₆알킬)-, -(C=O)-NR₂ 및 -SO₂-NR₂로부터의 (NR₂)-, 등)이 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된 바와 같다.

달리 지정하지 않는 한, 동일한 원리가 본 발명의 모든 라디칼에 적용된다.

본 발명의 화합물을 기술할 때, 문맥을 달리 지정하지 않는 한, 사용된 용어는 하기 정의에 따라 설명될 수 있다:

그것 자체에 의한, 또는 다른 치환기의 부분으로서 "알킬"은 완전 포화 탄화수소 라디칼들을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본원의 탄소원자 다음에 아래 첨자가 사용되는 경우, 그 아래 첨자는 명명된 기(group)가 포함할 수 있는 탄수 원자의 수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, C₁ _- ₆알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl) 및 그것의 이성질체들(isomers)(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸(pentyl) 및 그것의 이성질체들, 헥실(hexyl) 및 그것의 이성질체들이다. C₁-C₆ 알킬은 모든 1 내지 6개 사이의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬기를 포함하고, 따라서 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl) 및 그것의 이성질체들(isomers)(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸(pentyl) 및 그것의 이성질체들, 헥실(hexyl) 및 그것의 이성질체들, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 어떤 가능한 결합점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3 개의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기 또는 1 내지 2개의 치환기)와 선택적으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 이와 같은 치환기의 비제한적인 예는 -할로, -OH, 일차 및 이차 아미드, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 헤테로아릴, 아릴 등을 포함한다.

그것 자체에 의한, 또는 다른 치환기의 부분으로서 용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)"은 시클릭 알킬기, 즉 시클릭(cyclic) 구조를 갖는 1가(monovalent)의 포화 또는 불포화 히드로카빌기(hydrocarbyl group)이다. 시클로알킬 (cycloalkyl)은 시클릭(cyclic) 구조를 갖는 모든 포화 또는 부분 포화 (하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함하는) 탄화수소기(hydrocarbon groups)를 포함한다. 시클로알킬기은 고리 내에 3 개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 일반적으로, 본 발명에 따라 3 개 내지 6 개의 원자를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl)이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 명세서에서 참조된 바와 같은 시클로알킬은 치환된 시클로알킬기를 포함하고, 이러한 기는 한 번 이상, 및 바람직하게는 한 번, 두 번 또는 세 번 치환될 수 있다. 치환기는 -C₁ _- ₆알킬 및 치환된 알킬에 대한 상기 정의된 것들로부터 선택될 수 있다.

정의된 바와 같은 알킬기가 2가(divalent), 즉, 두 개의 다른 기(group)에 부착하기위한 두 개의 단일결합을 가지는 경우에, 그들은 "알킬렌(alkylene)" 기(group)라 불린다. 알킬렌기(alkylene groups)의 비제한적 예는 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 메틸메틸렌(methylmethylene), 트리메틸렌(trimethylene), 프로필렌(propylene), 테트라메틸렌(tetramethylene), 에틸에틸렌(ethylethylene), 1,2-디메틸에틸렌(1,2-dimethylethylene), 펜타메틸렌(pentamethylene) 및 헥사메틸렌(hexamethylene)이다.

일반적으로, 본 발명의 알킬렌기는 바람직하게 그들의 알킬 대응물(counterparts)처럼 동일한 수의 탄소 원자를 포함한다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 바이라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 그것의 일부를 형성하는 분자 구조의 연결은 일반적인(common) 탄소 원자 또는 상이한(different) 탄소 원자를 통해서 이루어질 수 있다. 본 발명의 별표 명명법을 적용하는 것을 설명하기 위하여, C₃ 알킬렌기는, 예를 들어 *-CH₂CH₂CH₂-*, *-CH(-CH₂CH₃)-*, 또는 *-CH₂CH(-CH₃)-* 일 수 있다. 마찬가지로, C₃ 시클로알킬렌기는

일 수 있다.

그것 자체에 의한, 또는 다른 기(group)의 부분으로서 본원에 사용된 "헤테로고리(heteheterocycle)"는 고리를 포함하는 하나 이상의 탄소 원자 내에 하나 이상의 헤테로 원자를 가진 비-방향족, 완전 포화 또는 부분 불포화 시클릭기(cyclic groups)(예를 들어, 3 내지 6원 모노시클릭 고리 시스템, 또는 8 내지 10 원 바이시클릭 고리)를 지칭한다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭기(heterocyclic group)의 각 고리는 질소 원자(nitrogen atoms), 산소 원자(oxygen atoms) 및/또는 황 원자(sulfur atoms)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 선택적으로 치환된 헤테로시클릭(heterocyclic)은 치환된 알킬에 대한 상기에 정의된 것들로부터 선택된, 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 개의 치환기, 또는 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 선택적으로 가지는 헤테로시클릭(heterocyclic)을 지칭한다.

예시적인 헤테로시클릭기(heterocyclic groups)는 피페리디닐(piperidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이속사졸리닐(isoxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 피페리딜(piperidyl), 석시니미딜(succinimidyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 크로메닐(chromenyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 잔테닐(xanthenyl), 2H-피롤릴(2H-pyrrolyl), 1-피롤리닐(1-pyrrolinyl), 2-피롤리닐(2-pyrrolinyl), 3-피롤리닐(3- pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 4aH-카바졸릴(4aH-carbazolyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 호모피페라지닐(homopiperazinyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 3-피라졸리닐(3-pyrazolinyl), 피라닐(pyranyl), 디히드로-2H-피라닐(dihydro-2H-pyranyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 3,4-디히드로-2H-피라닐(3,4-dihydro-2H-pyranyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티에타닐(thietanyl), 3-디옥솔라닐(3-dioxolanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxanyl), 2,5-디옥시미다졸리디닐(2,5-dioximidazolidinyl), 2,2,4-피페리도닐(2,2,4-piperidonyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤로디닐(2-oxopyrrolodinyl), 2-옥소아제피닐(2-oxoazepinyl), 인놀리닐(indolinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트레히드로티에닐(tetrehydrothienyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 티오몰폴리닐(thiomorpholinyl), 티오몰폴리닐 설폭사이드(thiomorpholinyl sulfoxide), 티오몰폴리닐 설폰(thiomorpholinyl sulfone), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 1,4-옥사티아닐(1,4-oxathianyl), 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 1,3,5-트리옥사닐(1,3,5-trioxanyl), 6H-1,2,5-티아디나지닐(6H-1,2,5-thiadiazinyl), 2H-1,5,2-디티아지닐(2H-1,5,2-dithiazinyl), 2H-옥시닐(2H-oxocinyl), 1H-피롤리지닐(1H-pyrrolizinyl), 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐(tetrahydro- 1,1-dioxothienyl), N-포르밀피페라지닐(N- formylpiperazinyl), 및 몰폴리닐(morpholinyl); 특히 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디옥사닐(dioxanyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 티오몰폴리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 및 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl)을 포함한다.

또한, 8 내지 10 원 헤테로시클릭기는 스피로-기를 포함하는 것을 의미하고, 그것은 예를 들어, 시클로헥산 고리 및 시클로펜탄 고리로 이루어진 스피로 화합물인, 스피로[4, 5]데칸과 같은, 단일 원자를 통해 연결된 두 개의 고리를 갖는 바이시클릭 화합물이다.

본원에 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 5 내지 10개의 원자를 갖는 고도 불포화, 방향족 히드로카빌기(hydrocarbyl group)를 지칭한다.

본원에 사용된 "아릴(aryl)"은 단일 고리(예를 들어, 페닐)를 갖는 고도불포화, 방향족 히드로카빌기(hydrocarbyl group)이다. 아릴은 또한 본원에 열거된 탄소고리 시스템(carbocyclic systems)의 부분적으로 수소와 화합된 유도체를 포함한다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐(phenyl), 바이페닐릴(biphenylyl), 바이페닐레닐(biphenylenyl), 5- 또는 6-테트랄리닐(tetralinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐(azulenyl), 1- 또는 2-나프틸(naphthyl), 1-, 2-, 또는 3-인데닐(indenyl), 1-, 2-, 또는 9-안트릴(anthryl), 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐(acenaphtylenyl), 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐(acenaphtenyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-펜안트릴(phenanthryl), 1- 또는 2-펜탈레닐(pentalenyl), 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐(fluorenyl), 4- 또는 5-인다닐(indanyl), 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸(tetrahydronaphthyl), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (tetrahydronaphthyl), 1,4-디히드로나프틸(dihydronaphthyl), 디벤조[a,d]시클로헵테닐(dibenzo[a,d]cylcoheptenyl), 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐(pyrenyl); 특히 페닐(phenyl)을 포함한다.

상기 아릴(aryl) 고리는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된 아릴"은 어느 가능한 부착점에, 치환된 알킬에 대한 상기에 정의된 것들로부터 선택된, 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 개의 치환기, 예를들어, 1, 2, 3 또는 4)를 선택적으로 가지는 아릴을 지칭한다.

아릴기 내의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 경우에, 그 결과로 생성된 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리(heteroaryl ring)로 지칭된다.

그것 자체에 의한, 또는 다른 기(group)의 부분으로서 본원에 사용된 "헤테로아릴(hetheroaryl)"은 산소(oxygen), 질소(nitrogen) 또는 황(sulfur) 원자에 의해 대체될 수 있는 하나 이상의 탄소 원자가 존재하는 5 내지 10개의 탄소-원자 방향족 고리이나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피롤릴(pyrrolyl), 퓨라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 옥사디졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사트리졸릴(oxatriazolyl), 티아트리아졸릴(thiatriazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사지닐(oxazinyl), 디옥시닐(dioxinyl), 티아지닐(thiazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴(imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl), 티에노[3,2-b]퓨라닐(thieno[3,2-b]furanyl), 티에노[3,2-b]티오페닐(thieno[3,2-b]thiophenyl), 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴(thieno[2,3-d][1,3]thiazolyl), 티에노[2,3-d]이미다졸릴(thieno[2,3-d]imidazolyl), 테트라졸로[1,5-a]피리디닐(tetrazolo[1,5-a]pyridinyl), 인돌릴(indolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 이소벤조티오페닐(isobenzothiophenyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 1,3-벤족사졸릴(1,3-benzoxazolyl), 1,2-벤즈이속사졸릴(1,2-benzisoxazolyl), 2,1-벤즈이속사졸릴(2,1-benzisoxazolyl), 1,3-벤조티아졸릴(1,3-benzothiazolyl), 1,2-벤조이소티아졸릴(1,2-benzoisothiazolyl), 2,1-벤조이소티아졸릴(2,1-benzoisothiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 1,2,3-벤족사디아졸릴(1,2,3-benzoxadiazolyl), 2,1,3-벤족사디아졸릴(2,1,3-benzoxadiazolyl), 1,2,3-벤조티아디아졸릴(1,2,3-benzothiadiazolyl), 2,1,3-벤조티아디아졸릴(2,1,3-benzothiadiazolyl), 티에노피리디닐(thienopyridinyl), 퓨리닐(purinyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(imidazo[1,2-a]pyridinyl), 6-옥소-피리다진-1(6H)-일(6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl), 2-옥소피리딘-1(2H)-일(2-oxopyridin-1(2H)-yl), 6-옥소-피리다진-1(6H)-일(6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl), 2-옥소피리딘-1(2H)-일(2-oxopyridin-1(2H)-yl), 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-benzodioxolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 7-아자인돌릴(7-azaindolyl), 6-아자인돌릴(6-azaindolyl), 5-아자인돌릴(5-azaindolyl), 4-아자인돌릴(4-azaindolyl)을 포함한다.

"선택적으로 치환된 헤테로아릴(ptionally substituted heteroaryl)"은 치환된 알킬에 대한 상기 정의된 것들로부터 선택된, 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 개의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 선택적으로 갖는 헤테로아릴(heteroaryl)을 지칭한다.

기(group) 또는 기(group)의 부분으로서 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 또는 아이오도(iodo), 뿐만 아니라 이들의 임의의 적당한 동위 원소의 총칭이다.

본 발명에서 "치환된(substituted)"이라는 용어가 사용될 때마다, 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다면, 그것은 "치환된"을 이용한 표현 내에서 지시된 원자에 대한 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 지시하는 것을 의미하고, 상기 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 화합물과 치료 및/또는 진단 시약의 제제로부터 유용한 정도의 순도까지 분리하는 것을 견딜 수 있을 만큼 충분히 견고한 화합물이 되도록 한다.

기(group)가 선택적으로 치환될 수 있는 경우에, 이러한 기(group)는 한 번 이상, 바람직하게는 한 번, 두 번 또는 세 번 치환될 수 있다. 치환기들은 치환된 알킬을 위하여 상기에 정의된 것들로부터 선택될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 선택적으로 치환된 각각" 또는 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 선택적으로 치환된"과 같은 용어는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 시클로알킬을 지칭한다.

더욱 일반적으로, 상기로부터, 본 발명의 화합물이 기하 이성질체(geometrical isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), E/Z-이성질체(E/Z-isomers), 입체화하학 이성질체(stereochemical isomers)(즉, 거울상 이성질체(enantiomers) 및 부분입체이성질체(diastereoisomers)), 및 본 발명의 화합물 내에 존재하는 고리의 상이한 위치의 동일한 치환기가 존재하는 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 상이한 이성질체(isomers) 및/또는 호변체(tautomers)의 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 모든 가능한 이성질체, 호변체 및 그것들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 동일한 동위원소-표지된(isotopically-labelled) 화합물 및 염을 포함하나, 자연계에서 가장 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자라는 사실은 제외한다. 화학식 (I)의 화합물로 포함될 수 있는 동위원소(isotopes)의 예는 ³H, ¹¹C, ¹³N, ¹⁴C, ¹⁵O 및 ¹⁸F와 같은 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소이다. 이러한 화학식 (I)의 동위원소-표지된(isotopically-labelled) 화학물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석(substrate tissue distribution assays)에 유용하다. 예를 들어 ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 특히 PET (Positron Emission Tomography)에 유용하다. PET는 전임상 및 임상 설정에서 병진적 방법으로 적용될 수 있는 진단 또는 치료 후속 도구로서 유용하다. 그것은 또한, 생체 분포를 포함하는 화합물의 PK 결정에서 응용성을 갖는다. 화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지 시약(isotopically labeled reagent)으로 쉽게 사용 가능한 비-동위원소 표지 시약을 치환함으로써, 하기에 개시된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 "본 발명의 화합물" 또는 이와 유사한 용어가 사용될 때마다, 이는 일반적인 화학식 I의 화합물 및 그것의 임의의 아족(subgroup)을 포함하는 것을 의미한다. 이 용어는 또한 표 1에 나타낸 화합물, 그것의 유도체, N-옥사이드(N-oxides), 염, 용매화물(solvates), 수화물(hydrates), 입체 이성질체 형태(stereoisomeric forms), 라세믹 혼합물(racemic mixtures), 호변이성형(tautomeric forms), 광학이성질체(optical isomers), 유사체(analogues), 전구약물(pro-drugs), 에스테르(esters), 및 대사산물(metabolites), 뿐만 아니라 그것들의 차화된(quaternized) 질소 유사체를 지칭한다. 상기 화합물의 N-옥사이드(N-oxides) 형태는 N-옥사이드(N-oxides)라 불리는 산화된 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 화합물을 의미한다.

명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.

상기 및 본 명세서에 사용된 다른 용어들은 당업자에게 잘 이해된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고; 여기서 하나 이상의 하기 사항이 적용된다.

R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6cyclo알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-6cyclo알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

특히, 본 명세서에 사용된 바와 같이, X₁ 및 X₂ 는 바이라디칼을 나타내고, 그들이 부착된 라디칼과 함께 거대고리 피라졸로피리미딘 화합물을 형성한다. 상기 바이라디칼은 거대고리 피라졸로피리미딘의 두 방향 중 하나에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 하기 기술된 바와 같은 방향으로 존재한다:

화학식 I 참조:

X₁은 *-C₁ _- ₆알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-, *-S-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, *-C_1-6알킬-NR₃-, *-NR₃-, *-(C=O)-, *-NR₃-(C=O)-NR₄₈-, *-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, *-NR₃-SO₂-, *-NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-NR₃-C_1-6알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬- 및 *-C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-을 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 부착되고;

X₂는 *-C₁ _- ₆알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-, *-S-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-, *-NR₂-(C=O)-, *-C₁ _- ₆알킬-NR₂-, *-NR₂-, *-(C=O)-, *-NR₂-(C=O)-NR₅₀-, *-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, *-NR₂-SO₂-, *-NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, *-(C=O)-NR₂-C₁ _-6알킬-, *-O-C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬- 및 *-C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-을 포함하는 목록으로부터 선택되고; 여기서 상기 바이라디칼은 바람직하게는 *을 통해 피라졸로피리미딘 모이어티에 부착된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 제공하고, 여기서

A₁은 C이고, A₂는 N이고;

R₁ 및 R₄₁은 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁ 로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6c시클로알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-6cyclo알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

R₆은 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C_3-6시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

A₁은 N이고, A₂는C이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

R₄는 -NR₁₇R₁₈;고;

R₅ 는 -H이고;

R₄₃은 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되고;

Y는 -NR₄₃-이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

A₁은 C이고, A₂는 N이고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 는 -H이고;

R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;

X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;

Y는-NR₄₃-이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

A₁은 N이고, A₂는C이고;

R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;

R₅ 는 -H이고;

R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;

A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;

Y는 -NR₄₃-이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.

특히, 본 발명에 따른 화합물에 있어서, 피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티는 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 R₁ 은 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₁, Z₂ 또는 Z₃에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되어 있다.

본 발명의 화합물은 본 명세서의 실시예에 제공된 반응 스킴에 따라 제조될 수 있으나, 당업자는 이것들이 오직 본 발명에 대한 예시임을 인식할 것이고, 본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야의 당업자에 의해 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

치료 방법

화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물은 RIP2 키나제 활성의 억제제이고, 따라서 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "염증성 장애" 또는 "염증성 질환 "은 예를 들어 유육종증, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 이식 거부, 대장염, 회장염 및 위염을 포함하는 여러 급성 및 만성 질환의 발병을 유도하거나 원인이 되는 면역 시스템의 비정상적인 활성화를 특징으로 하는 장애 또는 질환으로 참조될 수 있다. 염증성 질환은 조직 손상, 세포 손상, 항원, 감염 질환, 및/또는 밀부 미지의 원인에 반응하는 상태를 포함할 수 있다. 염증의 증상은 이에 제한되지 않으나 세포 침투 및 부종을 포함할 수 있다.

본 발명에서, 특히 바람직한 것은 하기 기술된 RIP2에 대한 억제 분석에서, 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하부 그룹에 주어진다.

상기 억제는 생체 외 및/또는 생체 내에서 수행될 수 있고, 생체내에서 수행될 때, 상기 기술된 바와 같은 선택적 방법으로 수행된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "RIP2 키나제-매개 상태" 또는 "질병"은 RIP2 키나제 및/또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 기타 유해 상태를 의미한다. 용어 " RIP2 키나제-매개 상태" 또는 "질병"은 또한 RIP2 키나제 억제제 치료에 의해 완화되는 기타 질병 또는 상태을 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 RIP2 키나제가 역할을 하는 것으로 알려진 심각한 하나 이상의 질병을 치료하거나 경감시키는 것에 대한 것이다.

약학적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 무독성 유기 또는 무기 산 또는 염기), 수화물, 용매화물 및/또는 착물(complex)의 형태, 및/또는 에스테르와 같은 전구약물(pro-drug 또는 pre-drug)의 형태로서 이용될 수 있다. 본 명세서에 사용되고 특히 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물(solvate)"은 적합한 무기 용매(예를 들면, 수화물(hydrates)) 또는 이에 제한되지 않으나, 알콜, 케톤(ketones), 에스테르(esters) 등과 같은 적합한 유기 용매와 함께 본 발명의 화합물에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이것들의 제조는 당업자에게 명백할 것이다; 염, 수화물, 용매화물 등을 제조하기 위하여, 예를 들면, US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733의 기술을 참고로 할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉 수용성-, 지용성-, 또는 분산제(dispersible products)는 기존의 무독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4급 암모니움 염(quaternary ammonium salts)과 같은 것을 포함한다. 이러한 산 부가 염의 예는 아세트산염(acetate), 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 낙산염(butyrate), 시트르산염(citrate), 캄포산염(camphorate), 캄포술폰산염(camphorsulfonate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄술폰산염(ethanesulfonate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-히드록시에탄술폰산염(2-hydroxyethanesulfonate), 락테이트(lactate), 말레인산염(maleate), 메탄술폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈렌-술폰산염(2-naphthalene-sulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 옥살산염(oxalate), 팔모에이트(palmoate), 과산화황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 피크르산염(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피온산염(propionate), 숙신산염(succinate), 주석산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다. 염기 염(base salt)은 암모니움 염(ammonium salts), 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속 염, 디시클로헥실아민염(dicyclohexylamine salts), N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine)과 같은 유기 염기를 가지는 염, 및 아르기닌(arginine), 라이신(lysine)과 같은 아미노산을 가지는 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromides) 및 아이오다이드(iodides)와 같은 저급 알킬 할라이드(halides); 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 황산염(dialkyl sulfates); 및 디아밀 황산염(diamyl sulfates), 데실(decyl), 라우릴(lauryl), 미리스틸(myristyl) 및 스테아릴(stearyl) 클로라이드(chlorides), 브로마이드(bromides) 및 아이오다이드(iodides)와 같은 긴 사슬 할라이드(long chain halides), 벤질 및 페네틸(phenethyl) 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드(aralkyl halides) 등으로 차화(quaternized)될 수 있다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염 에탄올레이트(sulfate salt ethanolate) 및 황산염(sulfate salts)을 포함한다.

일반적으로, 약학적 사용을 위해서, 본 발명의 화합물은 약학적 제조 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient) 및/또는 보조제(adjuvant), 및 선택적으로 하나 이상의 또 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서 제제화할 수 있다.

제한 없는 예로서, 이와 같은 제제는 경구 투여를 위한, 비경구 투여(정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입과 같은)위한, 흡입, 피부 패치(patch), 임플란트(implant), 좌약(suppository) 등에 의한 투여를 위한 적합한 형태일 수 있다. 이와 같은 적절한 투여 형태 - 투여의 방법에 따른 고체, 반고체 또는 액체일 수 있는 - 뿐만 아니라 방법 및 그것의 제조에 있어서 이용을 위한 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)는 당업자에게 명백하다; 예를 들어 US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733, 뿐만 아니라 레밍톤 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.

어떤 바람직한, 그러나 이와 같은 제조의 비제한적인 예는 볼루스(bolus) 및/또는 연속 투여를 위한 태블릿(tablets), 정제(pills), 산제(powders), 로젠지(lozenges), 사쉐(sachets), 카세(cachets), 엘릭서제(elixirs), 현탁제(suspensions), 유제(emulsions), 용액제(solutions), 시럽(syrups), 에어로졸(aerosols), 연고(ointments), 크림(creams), 로숀(lotions), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐(soft and hard gelatin capsules), 좌약(suppositories), 아이 드롭(eye drops), 멸균 주사 용액(sterile injectable solutions) 및 멸균 충진 산제(sterile packaged powders)(일반적으로 사용하기 전에 재구성된)를 포함하고, 이는 락토오스(lactose), 덱스트로오스(dextrose), 수크로오스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 스타치(starches), 아카시아 검(gum acacia), 인산칼슘(calcium phosphate), 알긴산염(alginates), 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴(gelatin), 규산칼슘(calcium silicate), 결정셀룰로스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 셀룰로오스(cellulose), (멸균)수((sterile) water), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 메틸- 및 프로필히드록시벤조산(methyl- 및 propylhydroxybenzoates), 탈크(talc), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate), 식용유(edible oils), 식물성 기름(vegetable oils) 및 미네랄 오일(mineral oils), 또는 적합한 이것들의 혼합물과 같은, 상기 제제를 위한 그것 자체로 적합한 담체(carriers), 부형제(excipients), 및 희석제(diluents)와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제제는 약학적으로 활성이 있는 다른 물질(본 발명의 화합물과 시너지 효과를 이끌어낼 수 있거나 또는 이끌어낼 수 없거나) 및 윤활제(lubricating agents), 습윤제(wetting agents), 유화제 및 현탁제(emulsifying and suspending agents), 분산제(dispersing agents), 붕해제(desintegrants), 벌킹제(bulking agents), 충전제(fillers), 보존제(preserving agents), 감미제(sweetening agents), 향미제(flavoring agents), 유동성 조절제(flow regulators), 이형제(release agents) 등과 같은 약학적 제제에 일반적으로 사용되는 다른 물질을 선택적으로 포함할 수 있다. 또한 상기 조성물은 거기에 포함된 활성 화합물(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위하여, 예를 들어 리포좀(liposomes) 또는 천연 젤을 기반으로 하는 친수성 고분자 매트릭스 또는 합성 고분자를 이용하여 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린(cyclodextrin) 또는 그것들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 시클로덱스트린 또는 그것의 유도체와 함께 조합하여 상기 화합물을 제제화하는 흥미로운 방법은 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 시클로덱스트린과 함께 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

또한, 알콜과 같은 공-용매(co-solvents)는 상기 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수성(aqueous) 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 염의 첨가는 그것들의 수용성을 증가시키는데 더욱 적절할 수 있다.

국소투여를 위하여, 상기 화합물은 스프레이, 연고 또는 경피 패치(transdermal patch) 또는 국소(topical), 경피(transdermal) 및/또는 피부내(intradermal) 투여를 위한 다른 적합한 형태가 바람직하게 사용될 수 있다.

더욱 특히, 상기 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산체(solid dispersion) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 수용성 고분자로 이루어진 입자의 치료 유효량을 포함하는 약학적 제제로 제형화될 수 있다.

용어 "고체 분산체(solid dispersion)"는 둘 이상의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와는 대조적으로)의 시스템으로 정의되고, 여기서 하나의 성분은 거의 균일하게 다른 성분 또는 성분들에 분산된다. 상기 성분의 분산체가 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질한 시스템이거나 열역학에 정의된 하나의 상(phase)으로 이루어진 시스템인 경우에, 이러한 고체 분산체를 "고용체(solid solution)"라 한다. 고용체(solid solution)는, 일반적으로 그 내부의 성분이 투여되는 생물에 쉽게 생물학적으로 이용가능하기 때문에, 물리적인 시스템이 바람직하다.

또한 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 그것의 표면에 흡착된 표면 개질제(modifier)를 포함하는 나노 입자의 형태로 상기 화합물을 제제화하는 것이 편리할 수 있다. 적합한 표면 개질제(modifier)는 바람직하게 공지의 유기 및 무기 의약품 부형제(excipients)로부터 선택될 수 있다. 이와 같은 부형제(excipients)는 다양한 고분자, 저분자량 올리고머(oligomers), 천연 제품 및 계면활성제(surfactants)를 포함한다. 바람직한 표면 개질제(modifier)는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 흥미로운 또 다른 방법은, 친수성 고분자 내에 혼입된 상기 화합물에 의한 약학적 조성물 및 많은 작은 비드(beads)에 코팅필름으로서 이 혼합물을 적용시키는 것으로, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여를 위한 의약 투약형으로 제조하는데 적합한, 좋은 생체 이용률(bio-availability)을 갖는 조성물을 수득하는 것을 포함한다. 상기 비드(beads) 내에 코어로서 사용하기 위한 적합한 재료는 다양하고, 상기 재료는 약학적으로 허용 가능하고 적절한 크기 및 견고함을 갖는다. 이러한 재료의 예는 고분자, 무기화학 물질, 유기화학 물질, 및 당류(saccharides) 및 이것들의 유도체이다.

상기 제제(preparations)는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 혼합하는 것을 포함하는, 공지의 방법으로 제조될 수 있고, 원한다면, 무균 조건 하에서 필요한 경우 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 제조될 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 과 상기 언급한 또 다른 종래 기술 뿐만 아니라, 레밍톤 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.

본 발명의 약학적 제제(preparations)는 바람직하게 단위 제형인 것이 바람직하고, 예를 들면, 적절한 상자, 블리스터(blister), 바이알(vial), 병, 주머니(sachet), 앰플 또는 임의의 적절한 단일-투여(single-dose) 또는 다중 투여(multi-dose) 홀더 또는 용기(적절하게 표지될 수 있는)로 적절하게 포장될 수 있고; 선택적으로 제품 정보 및/또는 사용 설명을 포함하는 하나 이상의 리플릿(leaflets)이 포함될 수 있다. 일반적으로, 이러한 단위 투여량은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 1 내지 1000 mg 사이, 대개 5 내지 500 mg 을 포함하고, 예를 들어, 단위 투여량 당 약 10, 25, 50, 100, 200, 300 400 mg 포함한다.

상기 화합물은, 사용되는 특정 제제 및 치료 또는 예방하여야 할 상태에 주로 의존하여 경구, 직장, 안구(ocular), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 근육 내(intramuscular) 또는 비강 내(intranasal) 경로를 포함하는 다양한 경로에 의하여 투여될 수 있고, 일반적으로 경구 및 정맥 내 투여가 바람직하다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은, 일반적으로 화학식의 화합물 또는 그것의 어떤 아족(subgroup)의 임의의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이고, 이는 적절한 투여시, 그것이 투여된 개체에서 목적하는 치료 또는 예방 효과를 나타내는에 충분한 양이다. 일반적으로, 예방 또는 치료될 상태 및 투여 경로에 따라, 이와 같은 유효량은 일반적으로 1일에 환자 체중 1 킬로그램 당 0.01 내지 1000 mg, 더욱 일반적으로 0.1 내지 500 mg, 예를 들어 1 내지 250 mg, 예를 들면 1일에 환자 체중 1 킬로그램 당 약 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 또는 250 mg 이며, 상기 유효량을 1일 1회, 1일 1회 이상으로 분할하여, 또는 점적 주입( drip infusion)방법과 같이 연속적으로 투여할 수 있다. 투여된 양, 투여 경로 및 또다른 치료 요법은 환자의 연령, 성별 및 일반적인 상태와 같은 인자 및 치료될 질병/증상의 성질 및 심각도에 따라 치료하는 임상의(clinician)에 의하여 정해질 수 있다. US-A-6,372,778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 및 US-A-6,372,733 과 상기 언급한 또 다른 종래 기술 뿐만 아니라, 레밍톤 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)의 최신판과 같은 표준 핸드북을 참조로 할 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 약학적 조성물은 치료 과정 중에 다른 시간에 개별적으로 투여될 수 있거나 분할 또는 단일 조합형으로 동시에 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 동시에 이러한 모든 처방을 포함하는 것 또는 교대 치료(alternating treatment)로서 이해될 수 있고, "투여(administering)"라는 용어는 이에 따라 해석되어야 한다.

경구 투여 제형을 위하여, 본 발명의 조성물은 부형제(excipients), 안정제(stabilizers), 또는 비활성 희석제(inert diluents)와 같은 적절한 첨가제(additives)와 혼합될 수 있고, 통상적인 방법으로 정제(tablets), 코팅된 정제(coated tablets), 경질 캡슐(hard capsules), 수성, 알콜성 또는 유성 용액 등의 적절한 투여 형태로 제조할 수 있다. 적절한 비활성 담체의 예는 아라비아 검(gum arabic), 마그네시아(magnesia), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 인산칼륨(potassium phosphate), 락토오스(lactose), 글루코오스(glucose), 또는 스타치(starch), 특히 콘스타치이다. 이 경우에, 상기 제제는 건조 및 수분(moist) 과립으로 제조될 수 있다. 적절한 유성 부형제 또는 용매는 해바라기유 또는 대구간유와 같은 식물성 또는 동물성 기름이다. 수성 또는 알콜성 용액을 위한 적절한 용매는 물, 에탄올, 당(sugar) 용액, 또는 이들의 혼합물이다. 또한 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols) 및 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycols)은 다른 투여 형태를 위한 또 다른 보조제(auxiliaries)로서 유용하다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate), 스타치(starch), 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 및 락토오스(lactose) 및/또는 공지의 다른 부형(excipients), 결합제(binders), 증량제(extenders), 붕해제(disintegrants), 희석제(diluents) 및 윤활제(lubricants)를 포함할 수 있다.

비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여하는 경우에, 이들 조성물은 의약 제형화 업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용율(bioavailability,)을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소(fluorocarbons), 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중의 용액으로 제조될 수 있다. 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적절한 약학적 제형은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액, 또는 에탄올 또는 물, 또는 이와 같은 용매의 혼합물과 같은 약학적으로 허용되는 용매 내의 그것들의 생리학적으로 허용 가능한 염이다. 필요하다면, 상기 제형은 추가적으로 계면활성제, 유화제(emulsifiers) 및 안정제 뿐만 아니라 분사제(propellant)와 같은 다른 약학적 보조제(auxiliaries)를 포함할 수 있다.

피하(subcutaneous) 투여를 위하여, 필요한 경우에 용해제, 유화제 또는 또다른 보조제와 같은 관용적인 물질을 함유하는 본 발명에 따른 화합물은, 용액, 현탁액, 또는 유화액(emulsion)으로 제조된다. 또한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 주사 또는 점적용 제제의 제조를 위해, 동결건조되거나 이를 이용하여 수득된 동결건조물일 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 물, 생리 식염수 용액 또는 에탄올, 프로판올, 글리세롤과 같은 알콜, 뿐만 아니라 포도당 또는 만니톨 용액과 같은 당(sugar) 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 대체 혼합물이다. 주사 용액 또는 현탁액은, 만니톨, 1,3-부탄디올(1,3-butanediol), 물, 링커 용액(Ringer's solution) 또는 등장 식염 용액(isotonic sodium chloride solution)과 같은 적절한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 또는 적절한 분산제(dispersing) 또는 멸균수, 블랜드(bland), 합성 모노- 또는 디글리세라이드(diglycerides)를 포함하는 불휘발유(fixed oils), 및 올레익 산을 포함하는 지방산을 이용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.

좌제의 형태로 직장 투여되는 경우에, 이러한 제형은 상온에서는 고체이나 직장 내에서 약물이 방출될 때에는 액화 및/또는 용해되는, 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르(synthetic glyceride esters) 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols)와 같은 적절한 비-자극성 부형제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구적으로 사용된다.

본 발명은 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는, 하기의 합성 및 생물학적 실시예에 의하여 설명될 것이다.

실시예

A. 화합물 합성 및 물리화학적 특성

본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야의 당업자에 의해 사용되는 임의의 여러 표준 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 시중에서 구입하거나 일반적으로 당업자에게 명백한 표준 방법에 의해 제조된 출발 물질로부터 제조된다.

일반적인 스킴 ( General scheme ):

앞서 본 명세서에 나타난 바와 같이, 본 발명은 RIP2-키나제 관련 질병의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:

상기 화합물을 제조하기에 적합한 일반적인 반응 스킴을 참조하여, 이들 화합물은 하기 본 명세서에서 발견될 수 있는 일반적인 반응 스킴에 대해, 각각 화학식 Ia 또는 Ib로 표현될 수 있다.

일반적으로 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1(scheme 1)에 보인 바와 같이 제조되고, 여기서 화학식 (II)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine) 또는 이미다조[2,1-f]피리다진(imidazo[2,1-f]pyridazine)은 화학식 (III)의 화합물의 반응에 의하여 화학식 (IV)의 화합물이 되고, 이는 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴과 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물은 필요한 경우 화학식 (VII)의 화합물을 형성하기 위한 고리화반응(cyclisation) 전에 선택적으로 비보호(deprotect)될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 선택적으로 일반식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다.

스킴 1

상기 스킴에서:

LG₁ 및 LG₂는 각각 독립적으로 적합한 탈리기(leaving group) 또는 작용기(functional groups)를 나타내고;

X₃ 및 X₄는 그들이 부착되어 있는 기능적 모이어티와 함께 탈보호된(unprotected) 또는 보호된(protected) 작용기(functional groups)를 나타내며, 이들은 함께 반응(탈보호 후)하여 화학식 I에 정의된 바와 같은 X₁을 생산한다;

E는 (헤테로-)아릴기((hetero-)aryl group) 및 스캐폴드(scaffold) 사이에 직접 결합(direct bond)을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 적절한 작용기(functional group)를 나타낸다.

D는 A와 같은 작용기 또는 보호된(protected) 작용기를 나타내고, 이들의 또다른 반응 및/또는 탈보호(deprotection)는 화학식 I에 정의된 바와 같은 A와 같은 작용기를 생산한다;

상기 화학식(II)의 화합물의 화학식(III)의 화합물과의 반응에서, 탈리기(leaving groups) LG₁ 및 LG₂는 바람직하게 클로린(chlorine)기 또는 브로민(bromine)기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)과 같은 적합한 염기를 포함하는 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 유기 용매 내에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 처리하는 것과 같은 치환(substitution)에 의하여 수행될 수 있다.

화학식(III)의 화합물은 다양한 선택적인 보호(protection) 및 탈보호( deprotection) 단계를 거쳐서 수득될 수 있다. 화학식(IV)의 화합물은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 테트라히드로퓨란(tetrahydrofurane)과 같은 용매 내에서 트리에틸아민(triethylamine) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)과 같은 것을 이용한 염기 조건에서 tert-부톡시카보닐 안히드라이드(tert-butoxycarbonyl anhydride)와 처리하는 것과 같은 기존의 방법으로 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino)기와 같은 적절한 보호기(protecting group)로 보호될 수 있다.

상기와 같이 얻어진 화합물 (IV)와 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl) 화합물의 반응은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 1,4-디옥산/물(1,4-dioxane/water)과 같은 용매 혼합물 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)(Xphos) 및 제삼인산칼륨(potassium phosphate tribasic)과 같은 것을 이용한 스즈키 조건(Suzuki conditions) 하에서 붕소산 E(boronic acid E) 또는 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl) 화합물의 보로닉 에스테르 E 유도체(boronic ester E derivative)의 커플링(coupling)을 통하여 바람직하게 수행된다.

화학식 (VI)의 수득된 화합물은 선택적으로 모 자유 히드록시기(parent free hydroxy group)로 전환될 수 있는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기와 같은 실릴 에테르기(silyl ether group)와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하기 위해 처리될 수 있다. 이러한 탈보호(deprotection)는 실온에서 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran) 내에서 테트라부틸암모늄 플루오리드(tetrabutylammonium fluoride)와 같은 것을 이용하여 기존의 방법으로 수행될 수 있다. 또한 화학식 (VI)의 수득된 화합물은 선택적으로 실온과 같은 온도에서 메탄올과 같은 용매 내에서 수소 가스 및 활성탄상의 팔라듐(palladium on activated charcoal) (10%)와 같은 것을 이용하는 것과 같은 기존의 방법으로 벤질기와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하는 처리가 될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 선택적으로 모 자유 아미노기(parent free amino group)로 전환될 수 있는 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino groups)기와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하는 처리가 될 수 있다. 이러한 탈보호는 실온과 같은 온도에서 메탄올과 같은 용매 내에서 4N 아세틸 클로라이드 용액을 이용하는 것과 같은 산성 조건 하에서 처리되는 것과 같은 기존의 방법으로 수행될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물의 고리화(cyclisation)는 90 ℃와 같은 상승된 온도에서 2-메틸-1,4-디옥산(2-methyl-1,4-dioxane) 및 톨루엔과 같은 용매 혼합물 내에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)과 같은 것을 이용하여 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions) 하와 같은 조건에서 수행될 수 있다.

화학식 (VII)의 수득된 화합물은 선택적으로 모 자유 아미노기(parent free amino group)로 전환될 수 있는 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino)기와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하기 위해 처리될 수 있다. 이러한 탈보호(deprotection)는 실온에서 메탄올 내에서 4N 히드로클로릭 산(4N hydrochloric acid) 용액을 이용하는 것과 같은 산 조건 하에서 처리되는 것과 같은 기존의 방법으로 수행될 수 있다.

탈보호된 화합물은 화학식 (I)의 아미드 화합물을 형성하도록 선택적으로 처리될 수 있다. 반응은 실온에서 테트라하이드로퓨란관 같은 용매에서 아실클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 염기 처리에 의해 영향받을 수 있다. 반응은 또한 예를 들어 실온에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 예를 들어 O-(벤조트리아졸 -1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 영향받을 수 있다.

화합물 B19, B21, B76, F81, F82, F83, F84, F86, F87, F88, F89, F91 및 F92는 스킴 1에 기술된 합성에 따라 제조될 수 있다.

또한 화학식 (I)의 화합물은 하기 일반적인 스킴 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 화학식 (II)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine) 또는 이미다조[2,1-f]피리다진(imidazo[2,1-f]pyridazine)은 화학식(VIII)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (IX)의 화합물로 전환된다. 화학식 (IX)의 화합물은 선택적으로 화학식 (VI)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl)과 반응된 화학식 (IV)의 화합물로 전환된다. 화학식 (VI)의 화합물은, 필요하다면 화학식 (VII)의 화합물을 형성하기 위해 고리화(cyclisation)되기 전에, 선택적으로 탈보호화(deprotected) 될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 선택적으로 일반적인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.

스킴 2

상기 스킴에서:

G는 적절한 작용기 또는 보호된(protected) 작용기를 나타내고, 이들의 또 다른 반응 및/또는 탈보호(deprotection)는 D와 같은 작용기를 생산한다;

D는 A와 같은 작용기 또는 보호된(protected) 작용기를 나타내고, 이들의 반응 및/또는 탈보호(deprotection)는 화학식 I에 정의된 바와 같은 A와 같은 작용기를 생산한다;

상기 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물의 반응에서, 탈리기(leaving groups) LG₁ 및 LG₂는 바람직하게는 클로린(chlorine)기 또는 브로민(bromine)기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 실온과 같은 온도에서 수소화 나트륨(sodium hydride)과 같은 적합한 염기를 포함하는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)과 같은 유기 용매 내에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 처리하는 것과 같은 치환에 의하여 수행될 수 있다.

화학식 (VIII)의 화합물은 시중에서 구입하거나 다양한 선택적인 보호(protection) 및 탈보호( deprotection) 단계를 거쳐서 수득될 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물은 실온에서 메탄올 내에서 4N 히드로클로릭 산(4N hydrochloric acid) 용액과 같은 산성 조건과 같은 것을 이용하여 탈보호화(deprotected)될 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물은 환원적 아미노화(reductive amination)와 같은 것을 이용함으로써 화학식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 실온과 같은 온도에서 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매 내에서 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드(sodium triacetoxy borohydride)와 같은 환원제 및 트리에틸아민(triethylamine)과 같은 염기의 존재 하에 화학식 (IX)의 화합물을 알히드(alhyde)와 함께 처리함으로써 수행될 수 있다.

화학식 (IV)를 가지는 화합물과 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl) 화합물의 반응은 80 ℃ 와 같은 상승된 온도에서 1,4-디옥산/물(1,4-dioxane/water)과 같은 용매 혼합물 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) 및 제삼인산칼륨(potassium phosphate tribasic)과 같은 것을 이용한 스즈키 조건(Suzuki conditions) 하에서 바람직하게 수행된다.

화학식 (VI)의 수득된 화합물은 선택적으로 모 자유 히드록시기(parent free hydroxy group)로 전환될 수 있는 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)기와 같은 실릴 에테르기(silyl ether group)와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하는 처리가 될 수 있다. 이러한 탈보호(deprotection)는 실온에서 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran) 내에서 아세트산(acetic acid) 과 같은 것을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 선택적으로 모 자유 아미노기(parent free amino group)로 전환될 수 있는 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino groups)기와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하는 처리가 될 수 있다. 이러한 탈보호는 실온과 같은 온도에서 메탄올과 같은 용매 내에서 4N 아세틸 클로라이드 용액을 이용하는 것과 같은 산성 조건 하에서 처리되는 것과 같은 기존의 방법으로 수행될 수 있다.

상기 자유 히드록시기(free hydroxy group)는 환류 하에서와 같은 상승된 온도에서 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 용매 내에서 피리딘(pyridine)과 같은 염기의 존재 하에 예를 들어 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 함께 히드록시기를 반응시킴으로써 클로라이드(chloride)와 같은 탈리기(leaving group)로 전환될 수 있다.

화학식 (VII)의 화합물의 고리화(cyclisation)는 90℃와 같은 상승된 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매 내에서 탄산 세슘(cesium carbonate)과 같은 염기를 이용하여 윌리암스 조건(Williamson conditions) 하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물의 고리화(cyclisation)를 위하여 사용될 수 있는 다른 조건들은 실온과 같은 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매 내에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine )과 함께 처리하는 방법과 같은 것일 수 있다.

수득된 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 형성하기 위하여 선택적으로 처리될 수 있다.

화합물 B74는 스킴 2에 기술된 합성에 따라 제조될 수 있다.

또한 화학식 (I)의 화합물은 하기 일반적인 스킴 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 화학식 (II)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine) 또는 이미다조[2,1-f]피리다진(imidazo[2,1-f]pyridazine)은 화학식(VIII)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (IX)의 화합물로 전환된다. 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 형성하기 위해 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl)과 선택적으로 반응한다. 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물로 전환될 수 있다. 그 때, 화학식 (XI)의 화합물은 필요하다면 화학식 (VII)의 화합물을 형성하기 위해 고리화(cyclisation)되기 전에, 선택적으로 탈보호화(deprotected) 될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 일반적인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.

하기 스킴 3에서:

X₄ 및 X₅ 는 그들이 부착되어 있는 기능적 모이어티와 함께 탈보호된(unprotected) 또는 보호된(protected) 작용기(functional groups)를 나타내며, 이들은 함께 반응(탈보호 후)하여 화학식 I에 정의된 바와 같은 X₁을 생산한다;

스킴 3

상기 화학식(II)의 화합물의 화학식(VIII)의 화합물과의 반응에서, 탈리기(leaving groups) LG₁ 및 LG₂는 바람직하게 클로린(chlorine)기 또는 브로민(bromine)기와 같은 할로기이다. 상기 반응은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)과 같은 적합한 염기를 포함하는 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 유기 용매 내에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물과 처리하는 것과 같은 치환(substitution)에 의하여 수행될 수 있다.

화학식(VIII) 및 (XI) 의 화합물은 다양한 선택적인 보호(protection) 및 탈보호(deprotection) 단계를 거쳐서 상업적으로 얻거나 수득될 수 있다.

얻어진 화학식(IX)의 화합물은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 테트라히드로퓨란(tetrahydrofurane)과 같은 용매 내에서 트리에틸아민(triethylamine) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)과 같은 것을 이용한 염기 조건에서 tert-부톡시카보닐 안히드라이드(tert-butoxycarbonyl anhydride)와 처리하는 것과 같은 기존의 방법으로 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino)기와 같은 적절한 보호기(protecting group)로 보호될 수 있다.

얻어진 화학식 (IX) 화합물과 화학식 (V)의 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl) 화합물의 반응은 80°C 와 같은 상승된 온도에서 1,4-디옥산/물(1,4-dioxane/water)과 같은 용매 혼합물 내에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)(Xphos) 및 제삼인산칼륨(potassium phosphate tribasic)과 같은 것을 이용한 스즈키 조건(Suzuki conditions) 하에서 붕소산 E(boronic acid E) 또는 (헤테로-)아릴((hetero-)aryl) 화합물의 보로닉 에스테르 E 유도체(boronic ester E derivative)의 커플링(coupling)을 통하여 바람직하게 수행된다.

얻어진 화학식 (X)의 화합물과 화학식 (XI)의 화합물의 반응은 환류(reflux) 하에서와 같은 상승된 온도에서 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 유기 용매 내에서 탄산 칼륨(potassium carbonate)가 같은 염기를 이용하여 윌리암스 조건(Williamson conditions) 하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 90 ℃와 같은 상승된 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매내에서 예로 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 이용한 미츠노부 조건(Mitsunobu conditions) 하에서 수행될 수 있다.

화학식 (XI)의 수득된 화합물은 선택적으로 모 자유 아미노기(parent free amino group)로 전환될 수 있는 tert-부틸옥시카보닐아미노(tert-butyloxycarbonylamino)기와 같은 임의의 바람직한 보호기를 제거하기 위해 처리될 수 있고, 예를 들어 에스터기는 모 자유 카르복실산기로 전환될 수 있다. 이러한 탈보호(deprotection)는

60℃와 같은 상승된 온도에서 메탄올 내에서 6N 히드로클로릭 산(4N hydrochloric acid) 용액을 이용하는 것과 같은 산 조건 하에서 처리되는 것과 같은 기존의 방법 또는 실온과 같은 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매내에서 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하여 수행될 수 있다.

화학식 (XI) 화합물의 고리화는 실온과 같은 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매에서, O-(벤조트리아졸 -1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 처리함으로써 수행될 수 있다.

화합물 B36, B48, F105, F106 및 F108는 스킴 3에 기술된 합성에 따라 제조될 수 있다.

상기 일반적인 절차는 특허 출원 제WO2013/045653 A1호 및 제WO2013/046029 A1호에 기술된 특정 절차에의해 설명된다.

중간체 F78의 제조

중간체 F78은 하기 일반적인 스킴 1에 따라 제조된다.

단계 A

아세토니트릴(acetonitrile)(180 ml) 중 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(3-bromo-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine)(14.0g, 60.22 mmol), 링커(특허 제 WO2013/045653 A1호에 기술된 합성: 중간체 21의 제조) (21.1g, 66.24mmol, 1.1eq) 및 DIPEA (13.67ml, 78.29mmol, 1.3eq)의 용액을 18시간 동안 70 / 80 °C에서 가열하였다. 반응 종료될 때까지 TLC 플레이트로 관찰하였고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 2번 세척하고, 염수로 한번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 용리액(eluents)으로 헵탄(heptane):에틸아세테이트(ethyl acetate)의 100:0 내지 80:20 (빠름) 내지 60:40 (느림)의 구배용출을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 농축하여 갈색 고체 23.6g을 수득하였다 (76% 수율).

MH+: 514.2/516.2

단계 B

단계 A로부터의 표제 화합물, Boc 무수물 (15.01g, 68.8mmol, 1.5eq) 및 DMAP (0.28g, 2.29mmol, 0.05eq)을 THF (137ml)에 용해하였고, 상기 혼합물을 4시간 동안 65 °C에서 가열하였다. 반응 종료될 때까지 TLC 플레이트로 관찰하였고, 반응 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 용리액으로 헵탄:에틸아세테이트(EtOAc)의 100:0 내지 80:20 (빠른 6c 부피)의 구배용출을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 농축하여 갈색 오일 27.0g을 수득하였다 (96% 수율).

단계 C

단계 B로부터의 표제 화합물, (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (1.78g, 11.39mmol, 1.0eq), XPhos (0.32g, 0.68mmol, 0.06eq) 및 포타슘 포스페이트 (7.2g, 33.92mmol, 3.0eq)의 혼합물을 디옥산/물 3:1에 용해하였고, N2로 탈기하였다. 그 후, 팔라듐 테트라키스 (0.39g, 0.34mmol, 0.03eq)을 용액에 가하고 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 N2 분위기에서 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 종료하기 위하여, 보론산 (1.0eq), 팔라듐 테트라키스 (0.03eq) 및 XPhos (0.06eq)의 추가 양을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90°C에서 추가적인 18시간 동안 교반하였다.

그 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 2 회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조생성물을 용리액으로 헵탄:에틸아세테이트(EtOAc)의 100:0 내지 60:40의 구배용출을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 농축하여 고체 7.2g을 수득하였다 (98% 수율).

MH+:546.3

단계 D

THF (33ml) 내 단계 C로부터의 표제 화합물 용액에 THF (14.5ml, 14.5mmol) 내 TBAF 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조생성물을 용리액으로 n-Hp:EA 0:20 내지 30:70의 구배용출을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 추가 정제함으로써 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (5.0g, 84% 수율).

MH+:432.2

단계 E

톨루엔 (44ml) 내 트리페닐포스핀(7.66g, 29.22mmol)의 교반 용액에 2-MeTHF (11.6ml) 내 단계 D로부터의 표제 화합물 D (5.0g, 9.74mmol)의 용액 및 톨루엔 (11.6ml) 내 DIAD (5.79ml, 29.22mmol)의 용액을 90°C에서 5시간 이상 동안 동시적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90°C에서 30분 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하여 농축한 후, 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다.

MH+: 514.3

단계 F

단계 E (9.8g, 19.08mmol)의 표제 화합물에 MeOH (57ml) 내 HCl의 4M 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 40°C에서 8시간 동안 교반하였다. 실온에서, 백색 슬러리를 여과하고 디이소프로필에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (3.0g, 2 단계 이상 88% 수율).

용융점: >300°C, 재분해

MH+: 314.10

중간체 F79의 제조

상기 중간체 F79를 일반적인 스킴 1 및 실시예 17을 얻기 위한 특허 출원 제 WO2013/045653 A1호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.

중간체 F80의 제조

상기 중간체 F80을 일반적인 스킴 1 및 실시예 17을 얻기 위한 특허 출원 제 WO2013/045653 A1호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 F81 내지 F89를 일반적인 스킴 1 및 실시예 6을 얻기 위한 특허 출원 제 WO2013/045653 A1호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.

중간체 F90의 제조

중간체 F90을 일반적인 스킴 1에 따라 제조하였다.

단계 A

디옥산 및 물 (3:1) (148ml)의 혼합물을 플라스크에 넣은 후 질소 가스를 버블링하여 탈기시켰다. 그 후, 실시예 F78 단계 B로부터의 표제 화합물 (15g, 24.4mmol, 1.0eq), 보로닉 에스터 (8.82g, 31.73mmol, 1.3eq), 팔라듐 테트라키스 (.568g, 0.49mmol, 0.02eq), XPhos (0.93g, 1.95mmol, 0.08eq) 및 포타슘 포스페이트 (25.9g, 5.0eq)을 첨가하고, 상기 혼탁액을 15시간 동안 질소분위기 하에서 85 ℃에서 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS 로 관찰하였고, 디옥산을 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 0 % 내지 33 %)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 건조하여 증발시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (13.43g, 80.2% 수율).

MH+: 586.1

단계 B

단계 C로부터의 표제 화합물 및 THF (59ml) 내 1M TBAF (21.54ml, 1eq)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료될때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이로에 용해하고 물로 3회 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 건조 증발시켰다. 생성물을 다음 반응 단게에서 그대로 사용하였다.

MH+: 572.0

단계 C

반응을 2 배치에서 병렬로 수행하였다.

2-메틸 THF (20 ml/mmol) 내 단계 D로부터의 표제 화합물 (8.95g, 15.65mmol)의 용액 및 톨루엔 (동일 부피) 내 DIAD (9.31ml, 46.95mmol, 3.0eq)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 톨루엔 (출발 물질 A의 75 ml/mmol) 내 트리페닐포스핀 (12.31g, 46.95mmol, 3.0eq)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30분 동안 가열하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 증발하고, 생성물을 용리액으로 디클로로메탄:메탄올(메탄올의 0 % 내지 10 %)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 7.7g, 88% 수율의 예상된 화합물을 얻었다.

MH+: 554.0

단계 D

단계 E (1.5g, 2.71mmol, 1.0eq)로부터의 표제 화합물 및 리튬 히드록사이드 수화물 (0.34g, 8.13mmol, 3.0eq)의 혼합물을 THF/MeOH/H2O (2:2:1) (25ml)에서 현탁하였다. 그 혼합물을 50 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 증발하였다. 물을 첨가하고, HCl 1M 을 첨가하여 용액을 pH 6으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 고 진공에서 건조하였다 (615mg).

수용액 상의 생성물을 디클롤로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로 DCM:MeOH (메탄올의 0 % 내지 100%)의 혼합물 및 그 후 디클로로메탄: 메탄올 (메탄올의 0 % 내지 10%)을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.

표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (917mg, 77% 수율).

MH+: 440.0

단계 E

HBTU (0.637g, 1.68mmol, 1.2eq)을 DMF (4ml) 내 단계 F로부터의 표제 화합물 (0.615mg, 1.40mmol, 1.0eq), 암모늄 클로라이드 (0.08g, 1.40mmol, 1.10eq) 및 DIPEA (0.595ml, 3.50mmol, 2.5eq)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 0% 내지 100%)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발하여 건조함으로써 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (507mg, 82%).

MH+: 439.0

단계 F

단계 G로부터의 표제 화합물 (507mg, 1.16mmol, 1.0eq)을 실온에서 3시간 동안 디옥산(3.5ml) 내 4M HCl에서 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 제거하였다. 에틸 에테르를 첨가하고, 형성된 고체를 여과제거하고, 진공하에 건조함으로써 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (372mg, 85%).

MH+: 339.0

HPLC 보유 시간 0.197min

용융점:

실시예 F91 내지 F92를 일반적인 스킴 1 및 실시예 6을 얻기 위한 특허 출원 제 WO2013/045653 A1호에 기술된 절차에 따라 제조하였다.

중간체 F104의 제조

단계 A

Boc 무수물 (15.98g, 73.23mmol, 1.1eq)을 CH2Cl2 (200ml) 내 2-아미노프로판-1-올 (5.0g, 66.57mmol, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료될 때까지, TLC로 관찰하였고, 생성물을 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 0 % 내지 50 %)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 10.89g (93% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.

MH+: 198.1 (M+H+Na)

단계 B

단계 A로부터의 표제 화합물 (10.89g, 62.13mmo, 1.0eq) 및 프탈이미드 (13.71g, 93.2mmol, 1.5eq)을 무수 THF (167 ml)에 용해하였다. 그 반응물을 탈기하고 트리페닐포스핀 (24.44g, 93.2mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응을 N2분위기에서 0°C까지 냉각하였다. DIAD (18.84g, 93.19mmol, 1.5eq)을 20 ml의 THF로 희석한 후 방울방울 첨가하였다 (발열). 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 실온까지 도달하게 하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 종결될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 제거하고, 아세토니트릴을 첨가하여 완전한 용액이 될 때까지 가열한 후, 냉각하였다. 그래서 형성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조하여 7.68g의 제 1 분획을 수득하였다.

모액에 있는 생성물을 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 0 % 내지 50 %)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 7.892g의 고체인 표제 화합물을 수득하였다.

단계 C

단계 B로부터의 표제 화합물 (9.0g, 29.57mmol, 1.0eq) 및 에탄올 (89ml) 내 히드라진 수화물 (2.76ml, 88.71mmol, 3.0eq)의 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종결될때까지, LCMS로 관찰하였고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고; 얻어진 현탁액을 여과하여 형성된 백색 고체를 제거하였다. 그 후, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, NaOH 1M 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고 농축하여 무색 오일인 표제 화합물을 수득한 후, 다음 합성 단계에 그대로 사용하였다.

실시예 F105

실시예 F105를 일반적인 스킴 3에 따라 제조하였다.

단계 A

아세토니트릴 (39ml) 내 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (3.0g, 12.9mmol, 1.0eq), 중간체 F104 (4.49g, 25.8mmol, 2.0eq) 및 DIPEA (4.61ml, 27.09mmol, 2.1eq)의 용액을 15시간 동안 환류하였다. 반응 종결될때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 0 % 내지 66%)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 4.04g의 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (84.5% 수율).

MH+: 370.1/372.1

단계 B

Boc 무수물 (2.59g, 11.86mmol, 1.1eq)을 THF (32ml) 내 단계 A로부터의 표제 화합물 (3.99g, 10.78mmol, 1.0eq), 트리에틸아민 (1.79ml, 12.94mmol, 1.2eq) 및 DMAP (66mg, .54mmol, 0.05eq)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 150분 동안 환류하였다. 반응 종료될때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 4.63g의 표제 화합물을 얻었다 (91% 수율).

MH+: 492.1/494.1

단계 C

디옥산 및 물 (3:1)의 혼합물 (126ml)을 플라스크에 넣은 후, 질소 가스를 버블링하여 탈기시켰다. 그 후, 단계 B로부터의 표제 화합물 (4.63g, 9.84mmol, 1.0eq), 3-히드록시페닐 보론산 (1.76g, 12.79mmol, 1.3eq), 팔라듐 테트라키스 (228mg, 0.197mmol, 0.02eq), XPhos (377mg, 0.79mmol, 0.08eq) 및 포타슘 포스페이트 (0.223g, 49.2mmol, 5.0eq)를 첨가하고, 3시간 동안 질소하에 85 ℃에서 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 디옥산을 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 20:1)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발시켜 건조함으로써 4.39g의 표제 화합물을 얻었다 (92% 수율). 그것은 일부 OPPH3를 포함한다.

MH+: 484.3

단계 D

단계 C로부터의 표제 화합물 (1.5g, 3.1mmol, 1.0eq), 에틸 2-브로모아세테이트 (514ul, 4.65mmol, 1.5eq), 포타슘 카보네이트 (857mg, 6.2mmol, 2.0eq) 및 포타슘 아이오다이드 (27mg, 0.16mmol, 0.05eq)의 혼합물을 DMF (9.3ml) 내에서 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세티이트로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로 헵탄:에틸아세테이트(에틸아세테이트의 5% 내지 33%)의 혼합물을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 생성물 분획을 모은 후 용매를 증발하여 건조함으로써 1.31g의 표제 화합물을 수득하였다 (74%).

MH+: 592.3

단계 E

THF (12 ml/mmol) 내 단계 D로부터의 표제 화합물 (1.31g, 2.29mmol, 1.0q)의 용액에 HCl 6M (12 ml/mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 용매를 제거하였다. 톨루엔/THF (1:1)를 첨가하고, 증발시켰다. 그 후, 톨루엔을 첨가하고, 증발시키고, 마지막으로 에탄올을 첨가하고, 증발시켰다. 조생성물을 진공하에 건조하고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.

MH+: 342.2

단계 F

DMF (60ml) 내 단계 E로부터의 표제 화합물 (2.02mmol) 및 DIPEA (1.72ml, 10.1mmol, 5.0eq)의 현탁액을 DMF (40ml) 내 ATU (2.3g, 6.06mmol, 3.0eq) 및 DIPEA (5.15ml, 30.3mmol, 15.0eq)의 용액에 3시간 동안 실온에서 방울방울 첨가하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하였고, 메탄올 내 암모니아 7N을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 용리액으로 디클로로메탄: 메탄올(100:0 내지 20:1)을 이용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 순수 생성물을 아세토니트릴로 침전시키고, 진공하에 건조하여 463mg의 얇은 고체를 수득하였다 (71% 수율).

MH+: 324.2

보유 시간: 2.107min

용융점: >300 ℃.

실시예 F106

실시예 F106를 일반적인 스킴 3 및 더욱 구체적으로는 실시예 105와 유사한 절차를 따라 제조하였다.

수율: 5mg, 2.9%

MH+: 325.2

보유 시간: 1.343min

용융점: ND

중간체 F107의 제조

중간체 F107를 일반적인 스킴 3에 따라 제조하였다.

표제 화합물을 실시예 F129와 유사한 절차에 따라 제조하엿다.

The title compound was prepared following a similar procedure than for the example F129.

MH+: 324.2

실시예 F108

실시예108를 일반적인 스킴 3에 따라 제조하였다.

단계A

중간체 F107 (163mg, 0.5mmol, 1.0eq)를 가스가 포함된, THF (0.38ml, 5.0mmol, 10.0eq) 및 THF (1.5ml) 내 디메틸설파이드 2M에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 종료될 때까지 LCMS로 관찰하고, 반응 혼합물을 2N HCl로 ?칭하고, 100°C에서 1시간 동안 가열하였다 (THF 증발됨). 생성물을 DCM으로 2회 및 DCM:MeOH 9:1로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 농축하였다. 조생성물을 용리액으로 DCM:MeOH 98:2 내지 95:5 (느림)의 혼합물을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 화합물을 PREP HPLC로 추가 정제함으로써 47mg의 표제 화합물을 수득하였다 (30% 수율).

MH+: 310.2

보유 시간: 1.952

화합물 B19, 실시예 B16	화합물 B21, 실시예 B61
화합물 B36, 실시예 B23	화합물 B48, 실시예 B35
화합물 B74, 실시예 B63	화합물 B76, 실시예 B65
_ 화합물 F81, 실시예 F81	화합물 F82, 실시예 F82
화합물 F83, 실시예 F83	화합물 F84, 실시예 F84
화합물 F86, 실시예 F86	화합물 F87, 실시예 F87
화합물 F88, 실시예 F88	화합물 F89, 실시예 F89
화합물 F91, 실시예 F91	화합물 F92, 실시예 F92
화합물 F105, 실시예 F105	화합물 F106, 실시예 F106
화합물 F108, 실시예 F108

화합물을 제WO2013/045653 A1호 및 제WO2013/046029 A1호에 기술된 분석 방법 및 분석 결과에 따라 확인하였다.

(용융점)

화합물	용융점 (℃)
F81	370.2
F82	398.4
F83	370.4
F84	454.3
F86	386.2
F87	386.2
F88	402.1
F89	423.3
F91	395.2
F92	395.2
F105	324.2
F106	325.2
F108	310.2

( LCMS 데이터)

화합물 번호	매스 ( MH ) ⁺ 피크	유지시간 ( min )	LCMS 방법
F81	370.2	2.549	2
F82	398.4	2.297	2
F83	370.4	2.385	2
F84	454.3	2.410	2
F86	386.2	2.083	2
F87	386.2	2.131	2
F88	402.1	2.252	2
F89	423.3	2.942	2
F91	395.2	1.789	2
F92	395.2	1.633	2
F105	324.2	2.107	2
F106	325.2	1.343	2
F108	310.2	1.952	2

RIP2 키나제의 억제는 시험관 내(in vitro) 펩타이드-기반 키나제 분석(peptide-based kinase assay)에서 RIP2 재조합 단백질을 이용하여 분석하였다.

B. 키나제 활성 분석

프로토콜

방사성 단백질 키나제 분석 (³³PanQinase^® 활성 분석)을 키나제 활성을 측정하기 위하여 이용되었다. 모든 분석법은 반응 부피 50 ㎕ 로 PerkinElmer (Boston, MA, USA) 사의 96-웰 FlashPlatesTM 을 이용하여 수행하였다. 상기 반응 칵테일은 다음 순서에 따라 4 단계로 피펫팅(pipetting)하였다:

10 ㎕의 비-방사성 ATP 용액 (H2O 중)

25 ㎕의 분석 버퍼 / [γ-³³P]-ATP 혼합물

5 ㎕의 시험 시료 (10% DMSO 중)

10 ㎕의 효소/기질 혼합물

RIP2를 위한 분석법은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 3 μM Na-오르토바나듐산염, 1.2 mM DTT, 50 μg/ml PEG20000, ATP (3,0 μM), [γ-³³P]-ATP (웰 당 약 5 x 10⁰⁵ cpm), 단백질 키나제 RIP2 (15,7 nM) 및 기질 (RBER-Chktide), 2,0 ㎍/50 ㎕)을 포함한다.

반응 칵테일을 60분 동안 30℃에서 배양하였다. 상기 반응을 2 % (v/v) H₃PO₄ 50 ㎕ 로 중지하였고, 플레이트을 흡입한 후 200 ㎕ 0.9 % (w/v) NaCl로 2회 세척하였다. ³³Pi (“cpm”의 계수)의 합입은 마이크로플레이트 섬광계수기(microplate scintillation counter)로 측정하였다.

화합물

화합물을 DMSO에서 10 mM로 용해하였다. 필요한 경우, 용액을 욕조 초음파처리기에서 초음파 처리하였다.

표 4는 상기 언급된 키나제 분석법을 이용하여 얻은, 본 발명에 따른 화합물의 두 농도 (1 μM 및 0,1 μM)에서의 pIC₅₀ 값 및 % 잔존 활성(Remaining activity) 값을 제공한다.

화합물 번호	RIP2 에 대한 IC ₅₀	1 μ M 에서의 %잔존 RIP2 활성	0.1 μM에서의 %잔존 RIP2 활성
B19		**	**
B21	+++	**	**
B36	+++	**	**
B48	+++	**	**
B74	++	**	**
B76	++	**	*
F81	+++	**	**
F82	+++	**	**
F83	+++	**	**
F84	++	**	**
F86	+++	**	**
F87	+++	**	**
F88	+++	**	**
F89	++	**	**
F91	+++	**	**
F92	+++	**	**
F105	++	**	*
F106	++	ND	ND
F108	++	ND	ND

+ 는 IC₅₀ 〉1μM 임을 나타내고, ++ 는 IC₅₀ 이 100 nM 과 1 μM 사이임을 나타내며, +++ 는 IC₅₀〈 100nM 임을 나타낸다.

* 는 50% 이상의 % 잔존 키나제 활성을 나타내고, **는 50% 이하의 % 잔존 키나제 활성을 나타낸다.

ND = 측정되지 않음

Claims

RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물:

여기서,
A₁ 및 A₂ 는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C일 때, A₂ 는 N이며; A₂는 C일 때, A₁은 N이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₃는-H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6cyclo알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₄는 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₈ 및 -Het₄ 로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로-H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₆는 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C_3-6시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, -Ar₆, -NR₂₅R₂₆, -(C=O)-NR₂₅R₂₆, -NR₃₃(C=O)-NR₂₅R₂₆, -(C=S)-NR₂₅R₂₆, 및 -NR₃₃(C=S)-NR₂₅R₂₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₁₂, -Ar₁₁, 및 -NR₅₃R₅₄, -(C=O)-NR₅₃R₅₄ _,-NR₅₅(C=O)-NR₅₃R₅₄, -(C=S)-NR₅₃R₅₄, 및 -NR₅₅(C=S)-NR₅₃R₅₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₆-(C=S)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅, 및 -O-(C=S)-NR₃₄R₃₅로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀ _,R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇, R₄₈ _,R₄₉, R₅₀, R₅₃, R₅₄ 및 R₅₅은 각각 독립적으로-H, -할로, =O, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₅ 및 -Het₇로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C_3-6시클로알킬, -Het₇, -Ar₅ 및 -NR₅₁R₅₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₅₁ 및 R₅₂는 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁₀및 -Het₁₀ 로부터 선택되고;
R₄₂는 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₄₆R₄₇, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₉ 및 -Het₈로부터 선택되고;
R₄₃은 -H, -C₁ _- ₆알킬, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Ar₄, 및 -NR₄₄R₄₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R₄₉-, -(SO₂)-, -SO₂-NR₅-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -NR₆,-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, 및 -CHR₈- 로부터 선택되고;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, -NR₃-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-NR₄₈-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-SO₂-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐, 및 -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-, -NR₂-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-NR₅₀-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-SO₂-, -NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각- C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐 및-NR₃₉R₄₀ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR₄₂-, -O-, -S-, 및 -NR₄₃-로부터 선택되고;
Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, Ar₁₀ and Ar₁₁는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리이고; 상기 각 Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, 및 Ar₁₀은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₁₉R₂₀로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물: 여기서,
여기서,
A₁은 C이고, A₂는 N이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁ 로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _-6c시클로알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _-6cyclo알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₄는 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₈ 및 -Het₄ 로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로-H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₆는 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C_3-6시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _-6시클로알킬, -Het₆, -Ar₆, -NR₂₅R₂₆, -(C=O)-NR₂₅R₂₆, -NR₃₃(C=O)-NR₂₅R₂₆, -(C=S)-NR₂₅R₂₆, 및 -NR₃₃(C=S)-NR₂₅R₂₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₁₂, -Ar₁₁, 및 -NR₅₃R₅₄, -(C=O)-NR₅₃R₅₄ _,-NR₅₅(C=O)-NR₅₃R₅₄, -(C=S)-NR₅₃R₅₄, 및 -NR₅₅(C=S)-NR₅₃R₅₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₆-(C=S)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅, 및 -O-(C=S)-NR₃₄R₃₅ 로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀ _,R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇, R₄₈ _,R₄₉, R₅₀, R₅₃, R₅₄ 및 R₅₅은 각각 독립적으로-H, -할로, =O, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₅ 및 -Het₇로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C_3-6시클로알킬, -Het₇, -Ar₅ 및 -NR₅₁R₅₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₅₁ 및 R₅₂는 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁₀및 -Het₁₀ 로부터 선택되고;
R₄₂는 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₄₆R₄₇, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₉ 및 -Het₈로부터 선택되고;
R₄₃은 -H, -C₁ _- ₆알킬, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Ar₄, 및 -NR₄₄R₄₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R₄₉-, -(SO₂)-, -SO₂-NR₅-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -NR₆,-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, 및 -CHR₈- 로부터 선택되고;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, -NR₃-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-NR₄₈-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-SO₂-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐, 및 -NR₃₇R₃₈로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-, -NR₂-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-NR₅₀-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-SO₂-, -NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐 및-NR₃₉R₄₀ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR₄₂-, -O-, -S-, 및 -NR₄₃-로부터 선택되고;
Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, Ar₁₀ and Ar₁₁는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리이고; 상기 각 Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, 및 Ar₁₀은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₁₉R₂₀로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물: 여기서,
A₁은 N이고, A₂는C이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -(C=S)-R₄, -SO₂-R₄,-CN, -NR₉-SO₂-R₄, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₇ 및 -Het₁로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C₁ _- ₆알킬, 및 -S-C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -(C=S)-NR₂₇R₂₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₃, -Ar₂, -(C=O)-Het₃, -(C=S)-Het₃, -(C=O)-Ar₂, -(C=S)-Ar₂, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬, 및 -SO₂-C_1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₃, -Ar₂, 및 -NR₁₃R₁₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₃는 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _-6알킬, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -(C=S)-NR₂₉R₃₀, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Het₂, -Ar₃, -(C=O)-Het₂, -(C=S)-Het₂, -(C=O)-Ar₃, -(C=S)-Ar₃, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=S)-C₃ _- ₆시클로알킬 및 -SO₂-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C_1-6알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₂, -Ar₃, 및 -NR₁₅R₁₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₄는 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₁₇R₁₈, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₈ 및 -Het₄ 로부터 선택되고;
R₅ 및 R₇은 각각 독립적으로 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₉, -Ar₁, -C₃ _- ₆시클로알킬, -SO₂-Ar₁, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -O-(C=O)-C_1-6알킬, -O-(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 및 -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁, -Het₉, 및 -NR₂₃R₂₄로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₆는 -C₁ _- ₆알킬, -SO₂, -SO₂-C₁ _- ₆알킬, -SO₂-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O), -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=O)-O-C_1-6알킬, -(C=O)-Het₆, -(C=O)-Ar₆, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂, -(C=S), -(C=S)-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-C₂ _- ₆알케닐, -(C=S)-O-C₁ _- ₆알킬, -(C=S)-Het₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=S)-C_3-6시클로알킬, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁-(C=S)-R₃₂, -Het₆, -Ar₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, -Ar₆, -NR₂₅R₂₆, -(C=O)-NR₂₅R₂₆, -NR₃₃(C=O)-NR₂₅R₂₆, -(C=S)-NR₂₅R₂₆, 및 -NR₃₃(C=S)-NR₂₅R₂₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, =O, -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₁₂, -Ar₁₁, and -NR₅₃R₅₄, -(C=O)-NR₅₃R₅₄ _,-NR₅₅(C=O)-NR₅₃R₅₄, -(C=S)-NR₅₃R₅₄, 및 -NR₅₅(C=S)-NR₅₃R₅₄ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₈은 -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₆-(C=S)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -NR₃₄-(C=S)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅, 및 -O-(C=S)-NR₃₄R₃₅ 로부터 선택되고;
R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀ _,R₄₄, R₄₅, R₄₆, R₄₇, R₄₈ _,R₄₉, R₅₀, R₅₃, R₅₄ 및 R₅₅ 은 각각 독립적으로-H, -할로, =O, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₅ 및 -Het₇로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C_3-6시클로알킬, -Het₇, -Ar₅ 및 -NR₅₁R₅₂ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₅₁ 및 R₅₂는 각각 독립적으로 -H, -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₁₀및 -Het₁₀ 로부터 선택되고;
R₄₂는 -H, -OH, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -NR₄₆R₄₇, -C₃ _- ₆시클로알킬, -Ar₉ 및 -Het₈로부터 선택되고;
R₄₃은 -H, -C₁ _- ₆알킬, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -Het₅, -C₃ _- ₆시클로알킬 -Ar₄, 및 -NR₄₄R₄₅로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N)-R₄₉-, -(SO₂)-, -SO₂-NR₅-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -NR₆,-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, 및 -CHR₈-로부터 선택되고 ;
X₁은 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, -NR₃-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-NR₄₈-, -NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -NR₃-SO₂-, -NR₃-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₃-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬- 로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬- is 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐, 및 -NR₃₇R₃₈ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂는 -C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-, -S-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-, -NR₂-, -(C=O)-, -NR₂-(C=O)-NR₅₀-, -NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -NR₂-SO₂-, -NR₂-(C=O)-C₁ _- ₆알킬-, -(C=O)-NR₂-C₁ _- ₆알킬-, -O-C₁ _- ₆알킬-O-C_1-6알킬- 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₂-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각- C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C₁ _- ₆알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, -페닐 및-NR₃₉R₄₀ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는 직접 결합, -CHR₄₂-, -O-, -S-, 및 -NR₄₃-로부터 선택되고;
Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, Ar₁₀ 및 Ar₁₁는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로고리이고; 상기 각 Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅, Ar₆, Ar₇, Ar₈, Ar₉, 및 Ar₁₀은 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -O-C_1-6알킬, -S-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₁₉R₂₀로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고, 여기서 상기 각 Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅,Het₆, Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀, 및 Het₁₂는 선택적이고 독립적으로 -할로, -OH, -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, -SC₁ _- ₆알킬, =O, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, 및 -NR₂₁R₂₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 1 내지 3개의 -할로로 치환되고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물:
여기서,
A₁ 및 A₂ 는 C 및 N으로부터 선택되고; 여기서 A₁이 C일 때, A₂는 N이며, A₂는 C일 때, A₁은 N이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄, 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₃R₁₄로 치환되고;
R₃는-H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₅R₁₆ 로 치환되고;
R₄는 -NR₁₇R₁₈;고;
R₅ 는 -H이고;
R₆은 -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _- ₆알킬 및 -Het₆ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ 는 각각 독립적으로 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R₄₃은 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되고;
X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는 -NR₄₃-이고;
Het₆ 는 각각 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물:
여기서,
A₁은 C이고, A₂는 N이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄, 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₃R₁₄로 치환되며;
R₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₅R₁₆ 로 치환되며;
R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;
R₅ 는-H이고;
R₆은 -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6알킬 및 -Het₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ 은 각각 독립적으로 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;
X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂ 는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는-NR₄₃-이고;
Het₆는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물:
여기서,
A₁은 N이고, A₂는C이고;
R₁ 및 R₄₁은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-R₄, 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₂는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₃R₁₄로 치환되며;
R₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -NR₁₅R₁₆ 로 치환되며;
R₄는 -NR₁₇R₁₈이고;
R₅ 는 -H이고;
R₆은 -C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₁ _- ₆알킬, -(C=O)-C₃ _- ₆시클로알킬, -Het₆, 및 -C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬은 선택적이고 독립적으로 -O-C₁ _-6알킬 및 -Het₆로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며; 및
여기서 상기 각 -C₃ _- ₆시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈ 은 각각 독립적으로 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;
R₄₃는 -H, 및 -C₁ _- ₆알킬로부터 선택되며;
A는 -(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-, -NR₆-, 및 -(C=O)-NR₅-로부터 선택되며;
X₁은 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₃-, 및 -C₁ _- ₆알킬-NR₃-C₁ _- ₆알킬-로부터 선택되며; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
X₂는 -O-C₁ _- ₆알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NR₂-로부터 선택되고; 여기서 상기 각 -C₁ _- ₆알킬-은 선택적이고 독립적으로 -C₁ _-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
Y는 -NR₄₃-이고;
Het₆는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로 고리이고;
Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ 및 Z₅ 는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고; 및
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
피라졸로피리미딘 또는 이미다조피리다진 모이어티는 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₄ 또는 Z₅에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁ 은 화학식 I에 제공된 번호에 따라, 위치 Z₁, Z₂ 또는 Z₃에서 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티에 연결되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물.
하기를 포함하는 목록으로부터 선택된 화합물:
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
RIP2-키나제 관련 질환은 염증성 장애, 특히 크론병, 장 질환, 유육종증, 건선, 류마티스성 관절염, 천식, 궤양성 대장염, 루푸스, 포도막염, 블라우 증후군, 육아종성 염증, 특히 베체트 병, 다발성 경화증, 및 인슐린-저항성 유형 2 당뇨병인 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물을 포함하는, RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
키나제; 특히 RIP2 키나제의 활성을 억제하는 데 적절한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물, 또는 제11항의 약학적 조성물의 용도.
RIP2-키나제 관련 질환의 진단, 예방 및/또는 치료용, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물, 또는 제11항의 약학적 조성물의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성체, 라세믹, 대사산물, 프로드럭 또는 전구약물, 염, 수화물, N-옥사이드 형, 또는 용매화물, 또는 제11항의 약학적 조성물을 그것을 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, RIP2-키나제 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법.