ES2791496T3 - Compuestos novedosos como moduladores de ROR gamma - Google Patents

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ES2791496T3 ES16756806T ES16756806T ES2791496T3 ES 2791496 T3 ES2791496 T3 ES 2791496T3 ES 16756806 T ES16756806 T ES 16756806T ES 16756806 T ES16756806 T ES 16756806T ES 2791496 T3 ES2791496 T3 ES 2791496T3
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Sanjib Das
Laxmikant Atmaram Gharat
Rajendra Laxman Harde
Sandeep Yadunath Shelke
Shailesh Ramesh Pardeshi
Abraham Thomas
Neelima Khairatkar-Joshi
Daisy Manish Shah
Malini Bajpai
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Glenmark Pharmaceuticals SA
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Abstract

Un compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** o un tautomero de este, estereoisomero de este, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, en donde el anillo A se selecciona de **(Ver fórmula)** Y **(Ver fórmula)** el anillo B se selecciona de C3-6 cicloalquilo, C6-14 arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros; L esta ausente o es y*-X-(CRxRy)t-*z; X se selecciona de O, NRx1 y cada uno de x, y y z representa un punto de union; R1 se selecciona de hidroxilo, C1-8 alquilo y C1-8 alcoxi; cada aparicion de R2 se selecciona independientemente de ciano, halogeno, hidroxilo, C1-8 alquilo, C1-8 alcoxi, C1-8 alcoxiC1-8 alquilo, haloC1-8 alquilo, haloC1-8 alcoxi, hidroxiC1-8 alquilo, C(O)C1-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C(O)C3-6 cicloalquilo y anillo heterociclico de 3 a 15 miembros; cada aparicion de R3 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3- 6 cicloalquilo; cada aparicion de R4 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-8 alquilo y C3- 6 cicloalquilo; cada aparicion de R5 se selecciona independientemente de halogeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3- 6 cicloalquilo; Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno y C1- 8 alquilo; Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, C1-8 alquilo e hidroxiC1-8 alquilo; o Rx y Ry junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Rx1 se selecciona de hidrogeno o C1-8 alquilo; 'n' es 0, 1, 2 o 3; 'm' es 0, 1 o 2; 'p' es 0, 1 o 2; 'q' es 0, 1, 2 o 3 y 't' es 0, 1, 2 o 3.

Description

Compuestos novedosos como moduladores de ROR y
Campo técnico
La presente solicitud de patente está dirigida a compuestos novedosos que pueden ser útiles como moduladores del receptor gamma t huérfano relacionado con retinoides (RORyt).
Antecedentes de la invención
Los receptores huérfanos relacionados con retinoides (ROR) son factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroides. La familia ROR consiste en tres miembros, ROR alfa (RORa), ROR beta (RORP) y ROR gamma (RORy), también conocidos como NR1F1, NR1F2 y NR1F3 respectivamente (y cada uno codificado por un gen separado RORA, RORB y RORC, respectivamente). Los ROR contienen cuatro dominios principales compartidos por la mayoría de los receptores nucleares: un dominio A/B W-terminal, un dominio de unión a ADN, un dominio de bisagra y un dominio de unión al ligando. Cada gen de ROR genera varias isoformas que difieren solo en su dominio A/B W-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy, PORy I y RORyt (también conocido como RORy2).
RORyt es una forma truncada de RORy, que carece de los primeros 21 aminoácidos W-terminales y se expresa exclusivamente en células del linaje linfoide e inductores de tejido linfoide embrionario (Sun y col., Science, 2000, 288, 2369-2372; Eberl y col., Nat Immunol., 2004, 5: 64-73) en contraste con RORy que se expresa en múltiples tejidos (corazón, cerebro, riñón, pulmón, hígado y músculo).
RORYt ha sido identificado como un regulador clave de la diferenciación de células Thl7. Las células Thl7 son un subconjunto de células T auxiliares que producen IL-17 y otras citocinas proinflamatorias y han demostrado tener funciones clave en varios modelos de enfermedades autoinmunitarias en ratón, incluida la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) y la artritis inducida por colágeno (CIA). Además, las células Thl7 también se han asociado en la patología de una variedad de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios humanos, que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y asma (Jetten y col., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7: e003; Manel y col., Nat. Immunol., 2008, 9, 641-649). La patogénesis de las enfermedades autoinmunitarias crónicas, incluida la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, surge de la ruptura de la tolerancia hacia los autoantígenos y el desarrollo de células T efectoras auto agresivas que se infiltran en los tejidos diana. Los estudios han demostrado que las células Thl7 son uno de los impulsores importantes del proceso inflamatorio en la autoinmunidad específica de tejido (Steinman y col., J. Exp. Med., 2008, 205: 1517-1522; Leung y col., Cell. Mol. Immunol., 20107: 182-189). Las células Th17 se activan durante el proceso de la enfermedad y son responsables de reclutar otros tipos de células inflamatorias, especialmente neutrófilos, para mediar la patología en los tejidos diana (Korn y col., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27: 485-517) y Se ha demostrado que RORyt juega un papel fundamental en las respuestas patogénicas de las células Thl7 (Ivanov y col., Cell, 2006 126: 1121-1133). Los ratones deficientes en RORYt no muestran células Thl7 y también dieron como resultado la mejora de EAE. La disrupción genética de RORy en un modelo de colitis en ratón también evitó el desarrollo de colitis (Buonocore y col., Nature, 2010, 464: 1371-1375). El papel de RORYt en la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias ha sido bien documentado en la literatura. (Jetten y col., Adv. Dev. Biol., 2006, 16: 313-355; Meier y col. Immunity, 2007, 26: 643-654; Aloisi y col., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6: 205-217; Jager y col., J. Immunol., 2009, 183: 7169-7177; Serafmi y col., Brain Pathol., 2004, 14: 164-174; Magliozzi y col., Brain, 2007, 130: 1089-1104; Barnes y col., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192).
Además, también se muestra que RORyt desempeña un papel fundamental en otras células diferentes de las Thl7, como los mastocitos (Hueber y col., J Immunol., 2010, 184: 3336-3340). La expresión de RORyt y la secreción de citocinas tipo Thl7 también se ha informado en células T NK (Eberl y col., Nat. Immunol., 2004, 5: 64-73) y células T gamma-delta (Sutton y col., Nat. Immunol., 2009, 31: 331-341; Louten y col., J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123: 1004-1011), lo que sugiere una función importante para RORyt en estas células.
Las publicaciones PCT núms. WO 2012/139775, WO 2012/027965, WO 2012/028100, WO 2012/100732, WO 2012/100734, WO2012/064744, WO 2013/171729 y WO 2015/008234 describen compuestos heterocíclicos que son moduladores de la actividad del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides (RORy).
En vista de lo anterior, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos que modulen la actividad de RORYt y que, por lo tanto, proporcionen nuevos métodos para tratar enfermedades o afecciones asociadas con la modulación de RORyt.
La presente solicitud está dirigida a compuestos que son moduladores del receptor RORYt.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o un tautómero del mismo, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
el anillo A se selecciona de
Figure imgf000003_0002
el anillo B se selecciona de C3-6cicloalquilo, C6-14arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5-14 miembros; L está ausente o es y*-X-(CRxRy)t-*z ; X se selecciona de O, NRx1 y
Figure imgf000003_0003
cada uno de x, y y z representa un punto de unión;
R1 se selecciona de hidroxilo, C^alquilo y C^alcoxi;
cada aparición de R2 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxilo, C^alquilo, C^alcoxi, C 1-8alcoxiC1-8alquilo, haloC^alquilo, haloC^ alcoxi, hidroxiC^ alquilo, C(O)C1-8alquilo, C3-6cicloalquilo, C(O)C3-6cicloalquilo y anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros;
cada aparición de R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C^ alquilo; haloC^ alquilo y C3-6cicloalquilo;
cada aparición de R4 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C^ alquilo; haloC^ alquilo y C3-6cicloalquilo;
cada aparición de R5 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C^ alquilo; haloC^ alquilo y C3-6cicloalquilo;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C^ alquilo; Rx y Ry que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C 1-8alquilo y hidroxiC1-8alquilo; o Rx y Ry junto con el átomo de carbono al que se unen, forma un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
Rx1 se selecciona de hidrógeno o C^ alquilo;
'n' es 0, 1, 2 o 3;
'm' es 0, 1 o 2;
'p' es 0, 1 o 2;
'q' es 0, 1, 2 o 3 y
't' es 0, 1,2 o 3.
Los compuestos de fórmula (I) pueden involucrar una o más modalidades. Las modalidades de fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) como se describe a continuación. Se debe entender que las modalidades siguientes son ilustrativas de la presente invención y no pretenden limitar las reivindicaciones a las modalidades específicas ejemplificadas. También debe entenderse que las modalidades definidas en el presente documento pueden usarse independientemente o junto con cualquier definición y cualquier otra modalidad definida en el presente documento. Así, la invención contempla todas las combinaciones y permutaciones posibles de las diversas modalidades descritas independientemente. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en donde L está ausente (de acuerdo con una modalidad definida anteriormente), R1 es hidroxilo, metilo o metoxi (de acuerdo con otra modalidad definida anteriormente) y 'p' es 0 (de acuerdo con aun otra modalidad definida anteriormente).
De acuerdo con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que el anillo B es C3-6cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), C6- u arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclilo de 3-15 miembros (por ejemplo 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo) o heteroarilo de 5-14 miembros (por ejemplo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo).
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que el anillo B es ciclohexilo, fenilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que L está ausente.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que L es y*-X-(CRxRy)t-*z y 't' es 0.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que L es y*-X-(CRxRy)t-*z y 't' es 1. En esta modalidad, Rx es hidrógeno y Ry es hidrógeno, metilo o hidroximetilo o Rx y Ry forman juntos un anillo ciclopropilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que L es y*-X-(CRxRy)t-*z y 't' es 2. En esta modalidad, Rx y Ry son hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que L es
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De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R1 es hidroxilo, C^alquilo (por ejemplo, metilo) o C^alcoxi (por ejemplo, metoxi).
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R1 es hidroxilo, metilo o metoxi.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que cada R2 es ciano, halógeno (por ejemplo F o Cl), C^alquilo (por ejemplo metilo o etilo), C^alcoxi (por ejemplo metoxi), C 1-aalcoxiC1.
8alquilo (por ejemplo metoxietilo), haloC^aalquilo (por ejemplo trifluorometilo), C3-6cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), C(O)C1-aalquilo (por ejemplo C(O)metilo), C(O)C3-6cicloalquilo (por ejemplo C(O)ciclopropilo) o anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros (por ejemplo oxetan-3-ilo).
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que cada R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, ciclopropilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo. De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en cada uno de los cuales R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, ciclopropilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo y 'n' es 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que cada R3 es C 1-aalquilo (por ejemplo, metilo o tert. butilo) o haloC^alquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que cada R3 es metilo, íerí-butilo o trifluorometilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R3 es metilo, íerí-butilo o trifluorometilo y 'm' es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R4 es halógeno (por ejemplo. F o Cl).
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R4 es F. De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R4 es F y p es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o C i -8alquilo (por ejemplo. metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que Ra y Rb son hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que Ra es hidrógeno y Rb es C i -8alquilo (por ejemplo. metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R1 es metilo; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R1 es metoxi; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que R1 es hidroxil; Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que
Figure imgf000005_0002
es ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, ptolilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-acetil-2-metilpiperazin-1-ilo, 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 ilo, 4-etilpiperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1R-pirazol-4-ilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-4-ilo o pirimidin-5-ilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que 'n' es 0, 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que 'm' es 0 o 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que 'p' es 0 o 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que 'q' es 0.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que el anillo A es
Figure imgf000006_0001
El anillo B es ciclohexilo, fenilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo;
L está ausente o es
Figure imgf000006_0002
R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, ciclopropilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo;
R3 es metilo, tert. butilo o trifluorometilo;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo;
'n' es 0, 1 o 2;
'm' es 0 o 1;
'p' es 0 o 1; y
'q' es 0.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I), en los que
Figure imgf000007_0001
es ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, ptolilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-acetil-2-metilpiperazin-1-ilo, 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1R-pirazol-4-ilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-4-ilo o pirimidin-5-ilo;
L está ausente o es
Figure imgf000007_0002
R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo;
'p' es 0 o 1; y
'q' es 0.
De acuerdo con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (I) con un valor IC50 de menos de 1000 nM, preferentemente de menos de 500 nM, con mayor preferencia de menos de 100 nM, con respecto a actividad RORYt.
Modalidades adicionales con relación a los grupos anillo A, anillo B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, n, m, p y q (y grupos definidos en la presente) se describen de ahora en adelante en ralción con los compuestos de fórmula (II), o compuestos de fórmula (III). Se debe entender que estas modalidades no se limitan al uso junto con la fórmula (II) o (lII), sino que se aplican independiente e individuamente a los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, en una modalidad descrita de ahora en adelante, la invención proporciona específicamente compuestos de fórmula (II) o (III) en los que 'm' es 0 o 1 y consecuentemente se proporciona además un compuesto de fórmula (I) en el que 'm' es 0 o 1.
La invención proporciona además un compuesto de fórmula (II), que es una modalidad de un compuesto de fórmula (I).
En consecuencia, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000008_0001
o un tautómere del mismo, estereoisómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo A se selecciona de
Figure imgf000008_0002
el anillo B se selecciona de C3-6cicloalquilo, C6-14arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5-14 miembros; cada uno de x y y representa un punto de unión;
R1 se selecciona de hidroxilo, C^alquilo y C^alcoxi;
cada aparición de R2 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxilo, C^alquilo, C^alcoxi, C1-8alcoxiC1-8alquilo, haloC^alquilo, haloC^alcoxi, hidroxiC^alquilo, C(O)C1-8alquilo, C3-6cicloalquilo, C(O)C3-6cicloalquilo y anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros;
cada aparición de R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C^alquilo; haloC^alquilo y C3-6cicloalquilo;
cada aparición de R4 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8alquilo; haloC1-8alquilo y C3-6cicloalquilo;
Ra y Rb, pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C^alquilo; 'n’ es 0, 1, 2 o 3;
'm’ es 0, 1 o 2; y
'p’ es 0, 1 o 2.
Los compuestos de fórmula (II) pueden involucrar una o más modalidades. Se debe entender que las modalidades siguientes son ilustrativas de la presente invención y no pretenden limitar las reivindicaciones a las modalidades específicas ejemplificadas. También debe entenderse que las modalidades definidas en el presente documento pueden usarse independientemente o junto con cualquier definición, o cualquier otra modalidad definida en el presente documento. Así, la invención contempla todas las combinaciones y permutaciones posibles de las diversas modalidades descritas independientemente. Por ejemplo, la invención proporciona compuestos de fórmula (II) como se definió anteriormente en donde R1 es hidroxilo, metilo o metoxi (de acuerdo con una modalidad definida anteriormente), Ra es hidrógeno (de acuerdo con otra modalidad definida anteriormente) y 'm’ es 0 o 1 (de acuerdo con aun otra modalidad definida anteriormente).
De acuerdo con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que el anillo B es C6-14arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclilo de 3-15 miembros (por ejemplo 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo) o heteroarilo de 5-14 miembros (por ejemplo. pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo).
De acuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que el anillo B es fenilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R1 es hidroxilo, C1-8alquilo (por ejemplo, metilo) o C^alcoxi (por ejemplo, metoxi).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R1 es hidroxilo, metilo o metoxi.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que cada R2 es ciano, halógeno (por ejemplo F o Cl), C^ alquilo (por ejemplo metilo o etilo), C^ alcoxi (por ejemplo metoxi), C 1-8alcoxiC1-8alquilo (por ejemplo metoxietilo), haloC^alquilo (por ejemplo trifluorometilo), C(O)C1-8alquilo (por ejemplo C(O)metilo), C(O)C3-6cicloalquilo (por ejemplo C(O)ciclo-propilo) o anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros (por ejemplo oxetan-3-ilo). De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que cada R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en cada uno de los cuales R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo, y 'n' es 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que cada R3 es C^alquilo (por ejemplo, metilo o íerí-butilo) o haloC^alquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que cada R3 es metilo, íerí-butilo o trifluorometilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R3 es metilo, íerí-butilo o trifluorometilo y 'm' es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R4 es halógeno (por ejemplo, F o Cl).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R4 es F. De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R4 es F y 'p' es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o C^alquilo (por ejemplo, metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que Ra y Rb son hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que Ra es hidrógeno y Rb es C^alquilo (por ejemplo, metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R1 es metilo; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R1 es metoxi; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que R1 es hidroxil; Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que
Figure imgf000010_0001
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que
Figure imgf000010_0002
es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, p-tolilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-acetil-2-metilpiperazin-1-ilo, 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-ilo, 4,4-difluoropipe-ridin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilo, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 1-metil-1R-pirazol-4-ilo, piridin-4-ilo o pirimidin-5-ilo.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que 'n' es 0, 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que 'm' es 0 o 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que 'p' es 0 o 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que el anillo A es
Figure imgf000010_0003
el anillo B es fenilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo; R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R2 es ciano, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, metoxietilo, trifluorometilo, C(O)metilo, C(O)ciclopropilo o oxetan-3-ilo;
R3 es metilo, tert. butilo o trifluorometilo;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo;
'n' es 0, 1 o 2;
'm' es 0 o 1; y
'p' es 0 o 1.
De acuerdo con aun otra modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II), en los que
Figure imgf000011_0001
es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, p-tolilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-acetil-2-metilpiperazin-1-ilo, 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-ilo, 4,4-difluoropipe-ridin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilo, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 1-metil-1R-pirazol-4-ilo, piridin-4-ilo o pirimidin-5-ilo;
R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo; y
'p' es 0 o 1.
De acuerdo con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (II) con un valor de IC50 de menos de 1000 nM, preferentemente de menos de 500 nM, con mayor preferencia de menos de 100 nM, con respecto a actividad RORYt.
La descripción proporciona además un compuesto de fórmula (III), que es una modalidad de un compuesto de fórmula (I).
En consecuencia, la descripción proporciona un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000011_0002
o a tautómero del mismo, a estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
el anillo B se selecciona de C3-6cicloalquilo, C6- u arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5-14 miembros; X se selecciona de -O-, -NRx1- y
Figure imgf000011_0003
R1 se selecciona de hidroxilo, C^ alquilo y C 1-8 alcoxi;
cada aparición de R2 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxilo, C^alquilo, C^alcoxi, C 1-8alcoxiC1-8alquilo, haloC^alquilo, haloC^alcoxi, hidroxiC^alquilo, C(O)C1-8alquilo, C3-6cicloalquilo, C(O)C3-6cicloalquilo y anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros;
cada aparición de R4 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C i -8alquilo; haloCi -8alquilo y C3-6CÍdoalquilo;
Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C^alquilo; Rx y Ry que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C^alquilo y hidroxiC1-8alquilo; o Rx y Ry junto con el átomo de carbono al que se unen, forma un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
Rx1 se selecciona de hidrógeno o C^alquilo;
'n' es 0, 1, 2 o 3;
'p' es 0, 1 o 2; y
't' es 0, 1,2 o 3.
Los compuestos de fórmula (III) pueden involucrar una o más modalidades de la descripción. Se debe entender que las modalidades siguientes son ilustrativas de la presente invención y no pretenden limitar las reivindicaciones a las modalidades específicas ejemplificadas. También debe entenderse que las modalidades definidas en el presente documento pueden usarse independientemente o junto con cualquier definición, o cualquier otra modalidad definida en el presente documento. Así, la invención contempla todas las combinaciones y permutaciones posibles de las diversas modalidades descritas independientemente. Por ejemplo, la descripción proporciona compuestos de fórmula (III) como se definió anteriormente en donde X es O (de acuerdo con una modalidad definida anteriormente), R1 es hidroxil o metilo (de acuerdo con otra modalidad definida anteriormente) y 'n' es 0, 1 o 2 (de acuerdo con aun otra modalidad definida anteriormente).
De acuerdo con una modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que el anillo B es C3-6cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), C6- u arilo (por ejemplo, fenilo), heterociclilo de 3-15 miembros (por ejemplo, piperazinilo) o heteroarilo de 5-14 miembros (por ejemplo, isoxazolilo o tiazolilo).
De acuerdo con otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que el anillo B es ciclohexilo, fenilo, piperazinilo, isoxazolilo o tiazolilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que X es O.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que X es NRx1. En esta modalidad NRx1 es hidrógeno o metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que X es -O-, -NH-, -N(CH3 )- o
Figure imgf000012_0001
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que Rx es hidrógeno; Ry es hidrógeno; y t es 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que Rx es hidrógeno; Ry es metilo o hidroximetilo; o Rx y Ry junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo ciclopropilo; y 't' es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que
Figure imgf000013_0001
en donde y y z representa punto de unión.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R1 es hidroxil o C^alquilo (por ejemplo, metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R1 es hidroxil o metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que cada R2 es halógeno (por ejemplo, F o Cl), C^alquilo (por ejemplo, metilo) o C3-6cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo).
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que cada R2 es F, Cl, metilo o ciclopropilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que cada R2 es F, Cl, metilo o ciclopropilo y 'n' es 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R4 es halógeno (por ejemplo, F o Cl).
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R4 es F.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R4 es F y 'p' es 1.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o C^alquilo (por ejemplo, metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es hidrógeno o metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que Ra y Rb son hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que Ra es hidrógeno y Rb es C^alquilo (por ejemplo, metilo).
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R1 es metilo; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R1 es metoxi; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que R1 es hidroxil; Ra es hidrógeno y Rb es metilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que
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es ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o 4-metiltiazol-5-ilo.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que 'n' es 0, 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que
El anillo B es ciclohexilo, fenilo, piperazinilo, isoxazolilo o tiazolilo;
X es -O-, -NH-, -N(CHs)- o
Figure imgf000014_0002
R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R2 es F, Cl, metilo o ciclopropilo;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo;
Rx es hidrógeno; Ry es hidrógeno, metilo o hidroximetilo; o Rx y Ry forman juntos un anillo ciclopropilo;
'n' es 0, 1 o 2;
'p' es 0 o 1; y
't' es 0, 1 o 2.
De acuerdo con aun otra modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III), en los que
Figure imgf000014_0003
es ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo o 4-metiltiazol-5-ilo;
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y y z representa punto de unión;
R1 es hidroxilo, metilo o metoxi;
R4 es F;
Ra es hidrógeno;
Rb es hidrógeno o metilo; y
'p' es 0 o 1.
De acuerdo con una modalidad de la descripción, se proporcionan específicamente compuestos de fórmula (III) con un valor de IC50 de menos de 1000 nM, preferentemente menos de 500 nM, con mayor preferencia menos de 100 nM, con respecto a la actividad de RORyt.
Los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos en los Ejemplos 1-99. Debe entenderse que las fórmulas (I), (II) y (III) abarcan estructuralmente todos los isómeros geométricos, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros, W-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables que pueden contemplarse a partir de la estructura química de los géneros descritos en la presente descripción.
La presente solicitud proporciona, además, una composición farmacéutica que incluye al menos un compuesto descrito en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad con eficacia terapéutica de al menos un compuesto descrito en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden asociarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable (como un vehículo o un diluyente) o diluirse con un vehículo, o encerrarse dentro de un vehículo que puede estar en forma de tableta, cápsula, bolsita, papel u otro envase.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de RORYt. Por lo tanto, la presente invención proporciona además un método para inhibir RORYt en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de uno o más compuestos descritos en el presente documento en una cantidad eficaz para causar la inhibición de dicho receptor.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionados de una enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria, trastorno respiratorio, dolor y cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en este documento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, tos, dolor, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor agudo, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, colitis, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (iodo).
El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono (es decir, C 1-8 alquilo), y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, npropilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1 -dimetiletilo (t-butilo). El término "C1-8 alquilo" se refiere a una cadena alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. El término "C 1-4 alquilo" se refiere a una cadena alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "alcoxi" denota un grupo alquilo unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula (por ejemplo, C 1-8 alcoxi). Ejemplos representativos de tales grupos son -OCH3 y -OC2H5. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "haloalquilo" se refiere a al menos un grupo halo (seleccionado de F, Cl, Br o I), unido a un grupo alquilo como se definió anteriormente (es decir, haloC1-8 alquilo). Los ejemplos de tales grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos trifluorometilo, difluorometilo y fluorometilo. El término "haloC1-8 alquilo" se refiere a al menos un grupo halo unido a una cadena de alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos haloalquilo descritos en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno (es decir, haloC i -8 alcoxi). Los ejemplos de "haloalcoxi" incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, pentacloroetoxi, clorometoxi, diclorormetoxi, triclorometoxi y 1-bromoetoxi. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos haloalcoxi descritos en este documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "hidroxiC1-8 alquilo" se refiere a un grupo C 1-8 alquilo como se definió anteriormente en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono están reemplazados por grupos hidroxilo (es decir, hidroxi C 1-4 alquilo). Los ejemplos de restos hidroxiC1-8 alquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2OH y -C2H4OH.
El término "C1-8 alcoxiC1-8 alquilo" se refiere a un grupo C 1-8 alquilo como se definió anteriormente en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se sustituyen por un grupo alcoxi como se definió anteriormente. Ejemplos de restos C 1-8 alcoxiC1-8 alquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2OCH3 y -C2H4OCH3.
El término "cicloalquilo" denota un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono (es decir, C3-12 cicloalquilo). Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaptilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo. El término "C3-6 cicloalquilo" se refiere al anillo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "C3-6 cicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono unidos directamente a un grupo alquilo (por ejemplo, C3-6 cicloalquilC1-8alquilo). El grupo cicloalquilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que da como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (es decir, Ce-14 arilo), que incluye sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaptilo, indanilo y bifenilo.
El término "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" a menos que se especifique de cualquier otra manera se refiere a un radical de anillo no aromático, sustituido o no sustituido, de 3 a 15 miembros (es decir, heterociclilo de 3 a 15 miembros) que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. El radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo mono, bi o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; también, a menos que la definición restrinja lo contrario, el anillo heterocíclico o el heterociclilo pueden contener opcionalmente uno o más enlaces olefínicos. Ejemplos de tales radicales de anillo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a azepinilo, azetidinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, cromanilo, dioxolanilo, dioxafosfolanilo, decahidroisoquinolilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, isocromanilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisquinolilo, tetrahidrofurilo o tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido y tiamorfolinilsulfona. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. A menos que se establezca o se indique lo contrario, todos los grupos heterociclilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "heteroarilo", a menos que se especifique de cualquier otra manera, se refiere a un radical de anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S (es decir, heteroarilo de 5 a 14 miembros). El heteroarilo puede ser un sistema de anillo mono, bi o tricíclico. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales radicales de anillo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazoilo, tienilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzopiranilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo y ftalazinilo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de W-metilglucamina y amonio, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, mangamoso, potasio, sodio y zinc.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un sujeto que puede estar afectado o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección; (b) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma clínico o subclínico de esta; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar una regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término "sujeto" incluye mamíferos (especialmente seres humanos) y otros animales, como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas, incluidos gatos y perros) y animales no domésticos (como de vida silvestre).
Una "cantidad con eficacia terapéutica" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad con eficacia terapéutica" variará según el compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, el estado físico y la capacidad de respuesta del sujeto a tratar.
Los compuestos de fórmula (I), (II) o (III) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), (II) o (III), así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en IUPAC 1974.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden uno o más compuestos descritos en este documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Típicamente, los excipientes farmacéuticamente aceptables están aprobados por las autoridades reguladoras o generalmente se consideran seguros para uso humano o animal. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, vehículos, diluyentes, deslizantes y lubricantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, polímeros, agentes gelificantes, agentes viscosificantes, disolventes y similares.
Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de maní, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico, alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos y polioxietileno.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, tampones, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes o cualquier combinación de los anteriores.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo mediante el uso de cualquiera de las vías de administración, tal como oral o parenteral. La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el compuesto activo de la solicitud de patente al sitio de acción apropiado o deseado.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles porque inhiben la actividad del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides, particularmente el receptor gamma t huérfano relacionado con retinoides (RORyt), es decir, previenen, inhiben o suprimen la acción de RORyt, y/o pueden provocar un efecto modulador de RORyt. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de aquellas afecciones en las que la inhibición de la actividad de ROR gamma, y particularmente RORyt, es beneficiosa.
Los compuestos de la presente solicitud de patente son moduladores de RORyt y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por RORyt. Por consiguiente, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas y autoinmunitarias mediadas por RORyt.
Los expertos en la técnica entenderán que el término "enfermedades autoinmunitarias" se refiere a una afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca y destruye por error el tejido corporal sano. Un trastorno autoinmunitario puede provocar la destrucción de uno o más tipos de tejido corporal, el crecimiento anormal de un órgano y cambios en la función del órgano. Un trastorno autoinmunitario puede afectar uno o más tipos de órganos o tejidos que incluyen, entre otros, vasos sanguíneos, tejidos conectivos, glándulas endocrinas como la tiroides o el páncreas, articulaciones, músculos, glóbulos rojos y piel. Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios (o relacionados con la autoinmunidad) incluyen esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, dermatitis atópica, neuritis óptica, trastorno respiratorio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, diabetes tipo I, neuromielitis óptica, miastenia gravis, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, artritis psoriásica, enfermedad de Gaves, alergia, osteoartritis, enfermedad de Kawasaki, leishmaniasis de la mucosa, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso, miastenia gravis, artritis reactiva, enfermedad celíaca - esprúe (enteropatía sensible al gluten), enfermedad de Graves, timopoyesis y lupus.
Los compuestos de la presente solicitud de patente también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación. Los expertos en la técnica entenderán que el término "inflamación" incluye cualquier afección caracterizada por una respuesta de protección localizada o sistémica, que puede ser provocada por trauma físico, infección, enfermedades crónicas y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo, como parte de una respuesta alérgica). Cualquier respuesta de este tipo, que puede servir para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente nocivo como el tejido lesionado, puede manifestarse, por ejemplo, por calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o aumento del flujo sanguíneo, invasión de la zona afectada por blanco.
El término "inflamación" también se entiende que incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección inflamatorios per se, cualquier afección que tenga un componente inflamatorio asociado, y/o cualquier afección caracterizada por la inflamación como síntoma, que incluye, entre otras, reacciones inmunitarias agudas, crónicas, ulcerosas, específicas, alérgicas, por infección por agentes patógenos, debido a hipersensibilidad, entrada de cuerpos extraños, lesiones físicas e inflamación necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por los expertos en la técnica. Por lo tanto, el término incluye, además, para los fines de la presente solicitud de patente, dolor inflamatorio, dolor en general y/o fiebre.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de artritis, que incluye, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis séptica, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis inducida por colágeno (CIA) y otras afecciones artríticas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de trastornos respiratorios que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, broncoespasmo y tos.
Otros trastornos respiratorios incluyen, pero no se limitan a, bronquitis, bronquiolitis, bronquiectasias, nasoparyngitis aguda, sinusitis aguda y crónica, sinusitis maxilar, faringitis, amigdalitis, laringitis, traqueitis, epiglotitis, laringotraqueobronquitis, enfermedad crónica de amígdalas y adenoides, hipertrofia de amígdalas y adenoides, absceso periamigdalino, rinitis, absceso o úlcera y nariz, neumonía, neumonía viral y bacteriana, bronconeumonía, gripe, alveolitis alérgica extrínseca, neumoconiosis de los trabajadores del carbón, asbestosis, neumoconiosis, neumopatía, afecciones respiratorias debidas a humos químicos, vapores y otros agentes externos, enfisema, pleuritis, neumotórax, absceso de pulmón y mediastino, congestión pulmonar e hipóstasis, fibrosis pulmonar postinflamatoria, otra neumonopatía alveolar y parietoalveolar, alveolitis fibrosante idiopática, síndrome de Hamman-Rich, atelectasia, ARDS, insuficiencia respiratoria aguda y mediastinitis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse, además, para el tratamiento de afecciones con dolor. El dolor puede ser agudo o crónico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de, por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor artrítico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor por cáncer, dolor debido a quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, infección viral, parasitaria o bacteriana, lesión postraumática o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse además para el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como, pero sin limitación, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, colitis ulcerosa, cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, IBS con diarrea dominante y dolor asociado con la distensión gastrointestinal.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer y el dolor asociado con el cáncer. Dichos cánceres incluyen, por ejemplo, mieloma múltiple y enfermedad ósea asociada con mieloma múltiple, melanoma, meduloblastoma, leucemia mielógena aguda (LMA), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, carcinoma de vejiga y cáncer de colon.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en un tratamiento de enfermedad, trastorno, síndrome o afección seleccionado del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, tos, dolor, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor agudo, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, colitis, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
Cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un sujeto (particularmente un ser humano) que lo necesite.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORyt.
Los compuestos de la invención son eficaces tanto en el tratamiento terapéutico como profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada puede variar con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno.
La dosificación diaria del compuesto de la invención administrado puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
Métodos generales de preparación
Los compuestos, descritos en el presente documento, incluidos los de fórmula general (Ia), (Ib) y (II), intermediarios y ejemplos específicos se preparan a través de los métodos sintéticos como se representa en los Esquemas 1 a 14. Además, en los siguientes esquemas, donde se mencionan ácidos, bases, reactivos, reactivos de acoplamiento, disolventes, etc. específicos, se entiende que se pueden usar otros ácidos, bases, reactivos, reactivos de acoplamiento, disolventes, etc. y se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las modificaciones a las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura, duración de la reacción o combinaciones de estas, se consideran como parte de la presente invención. Los compuestos obtenidos mediante el uso de las secuencias de reacción generales pueden ser de pureza insuficiente. Estos compuestos se pueden purificar mediante el uso de cualquiera de los métodos para la purificación de compuestos orgánicos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización o gel de sílice o cromatografía en columna de alúmina mediante el uso de diferentes disolventes en proporciones adecuadas. Todos los isómeros geométricos y estereoisómeros posibles están previstos dentro del alcance de esta invención.
Los materiales de partida utilizados en el presente documento están disponibles comercialmente o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica por parte de los expertos en la materia o mediante métodos descritos en el presente documento. En general, los intermediarios y compuestos de la presente invención pueden prepararse a través de los esquemas de reacción de la siguiente manera. En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y escisión de grupos protectores, etc., siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica de síntesis orgánica.
Un enfoque general para la preparación de compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) (en donde el anillo A y el anillo B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Rb, 'n', 'm', 'p' y 'q', tal como se definen en la descripción general) se representan en el esquema de síntesis 1.
Esquema de síntesis 1
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El acoplamiento de un compuesto de amina de fórmula (1) con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (2) en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento adecuados y una base produce el compuesto de fórmula (Ia). El (los) agente(s) de acoplamiento adecuado(s) utilizado(s) en la reacción puede(n) ser 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), anhídrido propilfosfónico (T3 P), W,W-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o (1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-6]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (HATU). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser Et3 N, DIPEA, piridina o DMAP. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2Cl2 , CHCh, DMF y THF o una combinación de estos. Alternativamente, el acoplamiento de un compuesto de amina de fórmula (1) con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (3) en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento adecuados y una base adecuada proporciona el compuesto de amida de fórmula (4). La reducción del grupo cetona del compuesto de fórmula (4) mediante el uso de un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado produce el correspondiente compuesto hidroxílico racémico de fórmula (Ib). El agente reductor adecuado usado en la reacción puede ser borohidruro de sodio y el disolvente adecuado puede ser metanol o THF de combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación de compuestos de fórmula general (II) (en donde el anillo A, el anillo B, L, R2 , R3 , R4 , R5 , 'n', 'm', 'q' y 'p' son como se definen en la descripción general y R6 es C 1-8 alquilo) se representa en el esquema de síntesis 2.
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El acoplamiento de un compuesto de amina de fórmula (1) con un compuesto de ácido carboxílico de fórmula (5) en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento y una base adecuados produce el compuesto de fórmula (II). El agente de acoplamiento adecuado usado en la reacción puede ser anhídrido propilfosfónico (T3 P) o HATU. La base adecuada utilizada puede ser DIPEA, piridina o DMAP. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de CHCh, DMF, CH2Cl2 y THF o una combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación de un compuesto de fórmula (1a) (en donde el anillo B, R2 , R3 , R4 'm', 'n' y 'p' son como se definen en la descripción general y uno o dos de X 1, X2 , X3 y X4 es/son N y los otros son CH) se representa en el esquema de síntesis 3.
Esquema de síntesis 3
Figure imgf000020_0002
La reacción de un compuesto dihalo adecuadamente sustituido de fórmula (6) (en donde Hal es halógeno) con un compuesto de ácido borónico sustituido de fórmula (7) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado produce un compuesto de fórmula (8). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. El disolvente adecuado usado en la reacción puede seleccionarse independientemente de THF, DMSO, agua y CH2Cl2 o combinación de estos. La reacción de un compuesto de fórmula (8) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-aminofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (9) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada produce el compuesto de anilina sustituido de fórmula (1a). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser Na2CO3, K2CO3, DIPEa , piridina o DMAP. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado puede seleccionarse de 1,4-dioxano, DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos.
Otro enfoque para la preparación de un compuesto de fórmula (1a) (en donde el anillo B, R2 , R3 , R4 , 'm', 'n' y 'p' son como se definen en la descripción general y uno o dos de X1, X2 , X3 y X4 es/son N y los otros son CH) se representa en el esquema de síntesis 4.
Esquema de síntesis 4
Figure imgf000021_0001
La reacción de un compuesto de di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (6) (en donde Hal es halógeno) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-nitrofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (10) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (11). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. El disolvente puede seleccionarse de DMSO, DMF, agua o una mezcla de estos. La reacción del compuesto nitro de fórmula (11) con un compuesto de ácido borónico sustituido de fórmula (7) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (12). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio. El disolvente adecuado puede seleccionarse de DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos. Alternativamente, la reacción de un compuesto di-halo sustituido de fórmula (6) con un compuesto de ácido borónico sustituido de fórmula (7) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula general (8) que al reaccionar con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-nitrofenilborónico, de fórmula (10) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado proporciona el compuesto de fórmula (12) en las mismas condiciones de reacción mencionadas anteriormente. La reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (12) mediante el uso de polvo de hierro en presencia de ácido acético acuoso o cloruro de amonio produce el correspondiente compuesto de amina de fórmula (1a). El disolvente usado en la reacción puede seleccionarse de etanol, agua, DMF, DMSO o una mezcla de estos.
Un enfoque general para la preparación del compuesto de fórmula (1b) (en donde R2, R3, R4, 'm', 'n' y 'p' son como se definen en la descripción general y X5 es C, N u O) se representa en el esquema de síntesis 5.
Figure imgf000021_0002
La reacción de un compuesto di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (6a) (en donde Hal es halógeno) con el compuesto heteroalicíclico de fórmula (13) en presencia de una base y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (14). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio o fluoruro de cesio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2Cl2 , CHCh , DMF y THF o una combinación de estos. El compuesto de fórmula (14) en reacción con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-aminofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (9) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada produce el compuesto de anilina de fórmula (1b). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina o DIPEA. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2Cl2 , CHCl3 , DMF, acetonitrilo o THF o una combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación de un compuesto de fórmula (1c) (en donde R2, R3, R4, 'n' y 'p' son como se definen en la descripción general) se representa en el Esquema de síntesis 6.
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La condensación de un compuesto de acetofenona sustituido adecuadamente de fórmula (15) con un derivado de hidrazina (16) en un disolvente adecuado produce el compuesto de fenilo sustituido acoplado a pirazol de fórmula (17). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de etanol, CH2Cl2, CHCh, DMF y THF o una combinación de estos. La bromación selectiva de un compuesto de fórmula (17) mediante el uso de W-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como DMF o THF produce un compuesto de fórmula (18). La reacción de un compuesto de fórmula (18) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-nitrofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (10) en presencia de una base adecuada y disolvente seguido de la reducción del grupo nitro mediante el uso de polvo de hierro en presencia de ácido acético acuoso o cloruro de amonio produce el correspondiente compuesto de amina de fórmula (1c). La base adecuada utilizada en la reacción de acoplamiento puede ser Na2CO3, Et3N, DIPEA, piridina o DMAP. El disolvente adecuado se puede seleccionar de etanol, DMSO, agua, CH2Cl2, DMF y THF o combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación de un compuesto de fórmula (1d) (en donde R2, R4, 'n' y 'p' son como se definen en la descripción general y R7 es C1-8 alquilo o halo C1-8 alquilo) se representa en el Esquema de síntesis 7.
Figure imgf000022_0002
La reacción de un compuesto de acetofenona adecuadamente sustituido de fórmula (15) con un compuesto de éster etílico de fórmula (19) en presencia de una base y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (20). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser hidruro de sodio, metóxido de sodio (25% en metanol), DIPEA o piridina. El disolvente adecuado se puede seleccionar de metil íerc-butil éter, CHCh, DMF y THF o una combinación de estos. La reacción del compuesto de fórmula (20) con un compuesto de fenilhidrazina adecuadamente sustituido de fórmula (21) en un disolvente adecuado produce el compuesto de fenilo sustituido acoplado a pirazol de fórmula (22). El disolvente adecuado puede seleccionarse de etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, DMF y THF o una combinación de estos. La reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (22) mediante el uso de polvo de hierro en presencia de ácido acético acuoso o cloruro de amonio produce el correspondiente compuesto de amina de fórmula (1d). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado seleccionado de etanol, agua, CH2Cl2, CHCl3, DMF y THF o combinación de estos.
Un enfoque para la preparación del compuesto de fórmula (1e) (en donde R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' y 't' se definen en la descripción general) se representa en el esquema de síntesis 8.
Esquema de síntesis 8
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La reacción de un compuesto de di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (6a) (en donde Hal es halógeno) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-nitrofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (10) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (11a). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. El disolvente puede seleccionarse de DMSO, DMF, agua o una mezcla de estos. La sustitución de haluro del compuesto de fórmula (11a) con un compuesto de fórmula (23) mediante el uso de una base adecuada y en un disolvente produce el compuesto de fórmula (24). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio o fluoruro de cesio. El disolvente adecuado puede seleccionarse de DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos. Alternativamente, la reacción de sustitución de un compuesto de dihalopirazina adecuadamente sustituido de fórmula (6a) con un compuesto de fórmula (23) mediante el uso de una base adecuada y en un disolvente produce un compuesto de fórmula (25) que al reaccionar con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-nitrofenilborónico apropiadamente sustituido de fórmula (10) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado proporciona el compuesto de fórmula (24) en las mismas condiciones de reacción que se describieron anteriormente. La reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula (24) mediante el uso de polvo de hierro en presencia de ácido acético acuoso o cloruro de amonio produce el correspondiente compuesto de amina de fórmula (1e). El disolvente usado en la reacción puede seleccionarse de etanol, agua, DMF, DMSO o una mezcla de estos.
Otro enfoque para la preparación de un compuesto de fórmula (1e) (en donde R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' y 't' son como se definen en la descripción general) se representa en el esquema de síntesis 9.
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La reacción de sustitución de un compuesto di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (6a) (en donde Hal es halógeno) con un compuesto de fórmula (23) mediante el uso de una base y disolvente adecuados produce un compuesto de fórmula (25). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio o fluoruro de cesio. El disolvente adecuado puede seleccionarse de DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos. La reacción del compuesto de fórmula (25) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-aminofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmula (9) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base y disolvente adecuado produce el compuesto de anilina de fórmula (1e). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser Na2CO3, K2CO3 o carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente seleccionado de 1,4-dioxano, DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos.
Un enfoque para la preparación de un compuesto de fórmula (If) (en donde R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' y 't' son como se definen en la descripción general y R8 es C1-8 alquilo) se representa en el esquema de síntesis 10.
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La reacción de sustitución de un compuesto di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (6a) (en donde Hal es halógeno) con un compuesto de fórmula (26) mediante el uso de una base y disolvente adecuados produce el compuesto de fórmula (27). La base adecuaba utilizada en la reacción puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio o fluoruro de cesio. El disolvente adecuado puede seleccionarse de DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos. La W-alquilación del derivado de amina de fórmula (27) con un haluro de alquilo apropiado (HaX) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y un disolvente tal como THF, DMF o 1,4-dioxano proporciona el compuesto de fórmula (28). La reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (28) con un compuesto de éster de pinacol, ácido 4-aminofenilborónico adecuadamente sustituido de fórmu Hal 9) mediante el uso de un catalizador de paladio en presencia de una base y un disolvente adecuado produce el compuesto de anilina de fórmula (If). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser Na2CO3, K2CO3 o carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente seleccionado de 1,4-dioxano, DMSO, agua, DMF y THF o una combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación del compuesto de fórmula (2) (en donde R1, R5 y 'q' son como se definen en la descripción general) se representa en el Esquema de síntesis 11.
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La reacción de un compuesto de fenilcetona adecuadamente sustituido de fórmula (29) (en donde Hal es halógeno) con un etano 1,2-ditiol en presencia de un ácido de Lewis adecuado en un disolvente adecuado produce el compuesto de tioacetal de fórmula (30). El ácido de Lewis adecuado utilizado en la reacción puede ser dietileterato de trifluoruro de boro y el disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2CX CHCh, DMF y THF. El compuesto de fórmula (30) en reacción con un complejo de HF-piridina en presencia de W-yodosuccinimida en un disolvente adecuado produce el compuesto difluoro de fórmula (31). El disolvente adecuado usado en la reacción puede ser piridina. La sustitución de un grupo halógeno en el compuesto de fórmula (31) con acetato de terc-butilo en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada en un disolvente adecuado proporciona el compuesto de éster de fórmula (32). La base adecuada puede ser diciclohexilamina de litio y el disolvente adecuado puede ser tolueno. El compuesto de fórmula (32) en desprotección mediante el uso de ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (2). El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2CX CHCh, DMF y THF.
Un enfoque general para la preparación de un compuesto de fórmula (3) (en donde Rb, R5 y 'q' son como se definen en la descripción general) se representa en el Esquema de síntesis 12.
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La condensación de un compuesto de ácido fenilacético sustituido adecuadamente de fórmula (33) (en donde Hal es halógeno) con bromo(difluoro)acetato de etilo (34) en presencia de polvo de cobre y en un disolvente adecuado produce el compuesto de difluoro éster de fórmula (35). El disolvente adecuado usado en esta reacción puede ser DMSO o DMF. La protección del ácido carboxílico (35) con bromuro de íerc-butilo en presencia de carbonato de plata como base y mediante el uso de un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (36). El disolvente adecuado puede ser CH2Cl2, THF o una mezcla de estos. La hidrólisis selectiva del éster etílico en el compuesto de fórmula (36) mediante el uso de monohidrato de hidróxido de litio en un disolvente adecuado produce el compuesto ácido de fórmula (37). El disolvente adecuado puede ser THF, CH3OH, agua o mezcla de estos. La reacción del compuesto (37) con cloruro de oxalilo produce el cloruro de ácido correspondiente que, en reacción con clorhidrato de l/KO-dimetilhidroxilamina en presencia de una base y en un disolvente adecuado, proporciona el compuesto de amida de Weinreb de fórmula (38). El disolvente adecuado utilizado puede ser CH2Cl2 o THF. La reacción de Grignard del compuesto de fórmula (38) con un haluro de alquilmagnesio adecuado de fórmula RbMgX en un disolvente adecuado tal como THF produce el compuesto de difluorocetona de fórmula (39). La hidrólisis del éster del compuesto (39) mediante el uso de ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado produce el ácido de fórmula (3). El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2Cl2 , CHCl3 , DMF y THF o una combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación del compuesto de fórmula (5) (en donde R5 y 'q' son como se definen en la descripción general y R6 es C 1-8 alquilo) se representa en el Esquema de síntesis 13.
Esquema de síntesis 13
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La reacción de un compuesto di-halo adecuadamente sustituido de fórmula (40) (en donde Hal1 y Hal2 son halógeno) con bromo(difluoro)acetato de etilo de fórmula (34) en presencia de polvo de cobre y en un disolvente adecuado produce el compuesto de difluoro éster de fórmula (41). El disolvente adecuado usado en esta reacción puede ser DMSO o DMF. El compuesto de fórmula (41) en la reducción mediante el uso de un agente reductor adecuado y en un disolvente adecuado produce el compuesto hidroxilo de fórmula (42). El disolvente adecuado utilizado puede ser etanol o metanol y el agente reductor adecuado puede ser borohidruro de sodio. La reacción del compuesto de fórmula (42) con un compuesto alquilante de fórmula (R6-X) (donde X es halógeno) mediante el uso de una base adecuada en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (43). La base adecuada puede ser hidruro de sodio y el disolvente se puede seleccionar de CH2Cl2, CHCla, DMF y THF o una combinación de estos. La sustitución de haluro del compuesto de fórmula (43) con acetato de íerc-butilo en presencia de catalizador de paladio en presencia de base y en un disolvente adecuado produce el compuesto de fórmula (44). La base adecuada utilizada en la reacción puede ser EtaN, DIPEA, piridina o d Ma P. La desprotección del compuesto (44) mediante el uso de ácido trifluoroacético produce el ácido carboxílico de fórmula (5). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado o una mezcla de estos. El disolvente adecuado se puede seleccionar de CH2Cl2, CHCh, DMF y THF o una combinación de estos.
Un enfoque general para la preparación de compuestos de las fórmulas (Ib-i) (en donde el anillo A, el anillo B, L, Rb, R2, R3, R4, R5, 'n', 'm', 'p' y 'q', son como se definen en la descripción general) se representa en el esquema de síntesis 14.
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La reducción del grupo cetona del compuesto de fórmula (4) mediante el uso de un agente reductor quiral adecuado en un disolvente adecuado produce uno de los isómeros del compuesto hidroxílico de fórmula (Ib-i) como un producto principal. El agente reductor quiral adecuado puede seleccionarse de (R o S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en presencia de borano sulfuro de dimetilo, hidrogenación mediante el uso de BINAP-Ru dihaluro, complejo de H2/rutenio (difosfano)2 (diamina)2, etc. El disolvente adecuado puede ser THF, DCM o DMF. El isómero obtenido puede purificarse adicionalmente de acuerdo con diversas técnicas de purificación conocidas en la técnica.
Sección experimental
A menos que se indique de cualquier otra manera, el tratamiento incluye distribución de la mezcla de reacción entre la fase orgánica y acuosa indicada entre paréntesis, separación de capas y secado de la capa orgánica en sulfato de sodio, filtración y evaporación del disolvente. La purificación, a menos que se mencione lo contrario, incluye la purificación mediante técnicas cromatográficas en gel de sílice, generalmente mediante el uso de una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo de una polaridad adecuada como fase móvil. El uso de un sistema eluyente diferente se indica entre paréntesis.
Las abreviaturas, símbolos y términos utilizados en los ejemplos y ensayos tienen los siguientes significados en todas partes: DCM: diclorometano; DMSO-cfe: Hexadeuterodimetil sulfóxido; Dm SO dimetil sulfóxido; 1H RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Protón; DMF: W,W-dimetilformamida; EDCI.HCl: clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol; NaOH: hidróxido de sodio; KOH: hidróxido de potasio; LiOH: hidróxido de litio; DIPEA: W,W-diisopropiletilamina; THF: tetrahidofurano; HCl: ácido clorhídrico; Na2SO4: sulfato de sodio; NaHCO3 : bicarbonato de sodio; J: Constante de acoplamiento en unidades de Hz; h: hora(s); mins: minutos; RT o rt: temperatura ambiente (22-26 °C); o: orto; m: meta; p: para; APCI-MS: espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica; MHz: megahercios; ac.: acuoso
Productos intermedios
Producto intermedio 1
4-[3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
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Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-clorofenil)pirazina
Figure imgf000026_0003
A una solución agitada de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3.35 mmol), ácido 4-clorofenilo borónico (472 mg, 3.02 mmol) y monohidrato de carbonato de sodio (1.2 g, 10.05 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (122 mg, 0.16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó y burbujeó con nitrógeno tres veces antes de calentar a 80 °C por 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La solución orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 320 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (310 mg, 1.38 mmol) con pinacol éster de ácido 27-aminofenilborónico (302 mg, 1.38 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (513 mg, 4.14 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (50 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 2:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 270 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 55.42 (s, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 282 (M+H)+.
Producto intermedio 2
Ácido [4-(1,1-difluoropropil)fenil]acético
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-2-etil-1,3-ditiolano
Figure imgf000027_0002
A una solución agitada de 4-bromopropiofenona (2.01 g, 9.43 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se añadieron boron trifluoruro dietilo eterato (0.49 ml, 4.71 mmol) y etano 1,2-ditiol (1.57 ml, 18.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con 10% solución de hidróxido de sodio (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2.21 g del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 288 (M)+.
Etapa 2: 1 -Bromo-4-(1, 1 -difluoropropil)benceno
Figure imgf000027_0003
A una solución agitada de W-yodosuccinimida (704 mg, 3.13 mmol) en diclorometano (5.0 ml) a -20 °C se añadió fluoruro de hidrógeno en piridina (70% p/p, 520 ml, 20.88 mmol) y la solución se agitó a la misma temperatura por 2 min. Una solución del Producto intermedio de la Etapa 1 (302 mg, 1.04 mmol) en diclorometano (5.0 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a -20 °C por 30 min. La mezcla se diluyó con n-hexano (5.0 ml), se filtró a través de alúmina básica y se lavó con n-hexano (30 ml). El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml). Los filtrados combinados se lavaron con 10% tiosulfato de sodio (20 ml), 2% permanganato de potasio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 203 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02-2.21 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2h ); APCI-MS (m/z) 231 (M-H)-.
Etapa 3: íerí-Butilo [4-(1,1-difluoropropil)fenil]acetato
Figure imgf000027_0004
A una solución agitada de diciclohexilamina (2.04 ml, 10.25 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) a 0 °C se añadió n-butilo litio (1.6 M, 6.41 ml, 10.26 mmol). Después de 5 min, acetato de tert-butilo (1.15 ml, 8.55 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó por 15 min a 0 °C. En un frasco separado, tri-ferí-butilfosfonio tetrafluoroborato (248 mg, 0.85 mmol) y bis(dibencilidenoacetona) paladio (0) (245 mg, 0.42 mmol) se mezclaron y el frasco se evacuó y rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla sólida se introdujo en tolueno (10 ml) y a la suspensión resultante se añadió el producto intermedio de la Etapa 2 (2.01 g, 8.55 mmol) seguido por la primera mezcla. La mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (50 ml), se filtró a través de una cama de celite y se lavó con éter de dietilo (30 ml). El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1.43 g del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCb) 50.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.04-2.22 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Etapa 4 : \ ácido [4-(1,1-difluoropropil)fenil]acético
A una solución agitada de producto intermedio de la Etapa 3 (1.42 g, 5.25 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente en la mezcla de reacción se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 491 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 50.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.11-2.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.42 (br s, 1H); APCI-MS (miz) 213 (M-H)-.
Producto intermedio 3
ácido 4-(1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil]acético
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: ácido [4-(2-Etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)fenil]acético
Figure imgf000028_0002
A una suspensión agitada de ácido 4-yodofenilacético (203 mg, 0.76 mmol) y polvo de cobre (193 mg, 3.05 mmol) en DMSO (8.0 ml) en un tubo sellado se añadió etilo bromodifluoroacetato (196 mg, 1.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 60 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó con cloruro de amonio acuoso (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 171 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 51.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.45 (s, 1H).
Etapa 2: Etilo 2-(4-(2-(ferf-butoxi)-2-oxoetil)fenil)-2,2-difluoroacetato
Figure imgf000028_0003
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (3.3 g, 12.77 mmol) en una mezcla de diclorometano y THF (2:1, 90 ml) se añadieron tamices moleculares (4 A, 3.3 g) y carbonato de plata (10.6 g, 38.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 15 min, se enfrió hasta 0 °C. bromuro de tert-butilo (7.3 ml, 63.89 mmol) se añadió en forma de gotas a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de cama de celite y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna para producir 1.82 g del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
Etapa 3: ácido 2-(4-(2-(ferí-Butoxi)-2-oxoetil)fenil)-2,2-difluoroacético
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada del producto intermedio de la Etapa 2 (915 mg, 2.91 mmol) en una mezcla de THF, metanol y agua (3:2:1, 30 ml) a 0 °C se añadió monohidrato de hidróxido de litio (366 mg, 8.73 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con 1 N HCl hasta pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para producir 839 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.40 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2h ), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Etapa 4 : íerí-Butilo (4-{1,1-difluoro-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil}fenil)acetato
Figure imgf000029_0002
A una solución agitada de producto intermedio de la Etapa 3 (833 mg, 2.90 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se añadieron cloruro de oxalilo (2.2 ml, 4.36 mmol) y cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se dejó llegar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó por 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo atmósfera inerte para dar a residuo, que se diluyó con diclorometano (15 ml) y se enfrió hasta 0 °C. A partir de entonces, N,0-dimetilo hidroxilamina hidrocloruro (425 mg, 4.36 mmol) se añadió seguido por amina de trietilo (1.6 ml, 11.63 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se concentró y el crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 581 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.43 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.56 (s, 5H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
Etapa 5: íerí-Butilo [4-(1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil]acetato
Figure imgf000029_0003
A una solución agitada de producto intermedio de la Etapa 4 (572 mg, 1.73 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C se añadió bromuro metilmagnesio (1.15 ml, 3.47 mmol) y la mezcla se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentró bajo presión reducida. El crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 369 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.43 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
Etapa 6: ácido 4-(1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil]acético
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio de la Etapa 5 (501 mg, 1.76 mmol) con ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 2 para producir 379 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 52.36 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.22 (br s, 1H).
Producto intermedio 4
4-[3-(3-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000029_0004
Etapa 1: 2-Cloro-3-(3-dorofenil)pirazina
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-didoropirazina (500 mg, 3.35 mmol) con ácido 3-dorofenilborónico (472 mg, 3.02 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (1.2 g, 10.05 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (122 mg, 0.16 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (15 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 350 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.41-7.50 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1h ), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(3-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (250 mg, 1.11 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (243 mg, 1.11 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (412 mg, 3.33 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (36 mg, 0.05 mmol) en una mezcla de DMSO (15 ml) y agua (5.0 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 273 mg del producto. El producto se usó sin caracterización adicional.
Producto intermedio 5
4-[3-(4-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-fluorofenil)pirazina
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (3.0 g, 20.13 mmol) con ácido 4-fluorofenilborónico (2.68 g, 19.13 mmol) usando 2M solución de carbonato de sodio (30 ml, 60.40 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1.16 g, 1.00 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) a 90 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 1.74 g del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 57.37 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 209 (M+H)+.
Etapa 2: 4-[3-(4-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (503 mg, 2.39 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (787 mg, 3.59 mmol) en presencia de bis(dibencilideno)acetona paladio (0) (276 mg, 0.23 mmol) usando 2M solución de carbonato de sodio (2.9 ml, 5.99 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (15 ml, 2:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 321 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 55.38 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.61 (m, 2h ).
Producto intermedio 6
4-[3-(3,4-Difluorofenil)pirazin-2-il] anilina
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: 2-Cloro-3-(3,4-difluorofenil)pirazina
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-didoropirazina (500 mg, 3.35 mmol) con ácido 3,4-difluorofenilborónico (477 mg, 3.02 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (1.2 g, 10.05 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (122 mg, 0.16 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (15 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 347 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.23-7.34 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(3,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (250 mg, 1.10 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (290 mg, 1.10 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (409 mg, 3.33 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (40 mg, 0.05 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (15 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 256 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.44 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
Producto intermedio 7
4-[3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000031_0003
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirazina
Figure imgf000031_0004
A la solución agitada de 2,3-dicloropirazina (973 mg, 6.53 mmol) en DMF (10 ml) se añadió hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina (1.03 g, 6.53 mmol) y carbonato de potasio (2.7 g, 19.59 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 16 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml) y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1.12 g del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.08-2.21 (m, 4H), 3.58 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (500 mg, 2.14 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (703 mg, 3.21 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (796 mg, 6.42 mmol) en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (247 mg, 0.21 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano y agua (10 ml, 2:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 316 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 5 1.90-2.12 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Producto intermedio 8
4-[3-(Morfolin-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: 4-(3-Cloropirazin-2-il)morfolina
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (1.2 g, 8.05 mmol) y morfolina (700 mg, 8.05 mmol) en etanol (10 ml) se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) seguido por salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 1.57 g del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 53.46 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etapa 2 : 4-[3-(Morfolin-4-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (500 mg, 2.36 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (518 mg, 2.36 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (879 mg, 7.09 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (86 mg, 0.11 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (15 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 150 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 53.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Producto intermedio 9
4-[1-ferf-Butil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]anilina
Figure imgf000032_0003
Etapa 1: 1-ferf-Butil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo
Figure imgf000032_0004
A mezcla de 4-fluoroacetofenona (2.01 g, 14.47 mmol) y N,N'-dimetilformamida dimetilacetal (2.07 g, 17.4 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 80 °C por 1.5 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron etanol (20 ml) y íerí-butilo hidrazina hidrocloruro (5.41 g, 43.61 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C por 5 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y verterse en agua (70 ml). El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua (20 ml) y se secó bajo presión para dar 841 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.46 (s, 9H), 6.14 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.4, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.47 (s, 1H).
Etapa 2: 4-Bromo-1 -íerí-butil-5-(4-fiuorofenil)-1 H-pirazolo
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (803 mg, 3.67 mmol) en DMF anhidro (8.0 ml) se añadió N-bromosuccinimida (720 mg, 4.04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó bien para obtener 981 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 51.43 (s, 9H), 7.15 (t, J = 8.7, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.49 (s, 1H).
Etapa 3: 1 -íerí-Butil-5-(4-fiuorofenil)-4-(4-nitrofenil)-1 H-pirazolo
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 2 (603 mg, 2.02 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (505 mg, 2.02 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (754 mg, 6.08 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (74 mg, 0.10 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (3:1, 10 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 321 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.4 (s, 9H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.97-8.09 (m, 3H).
Etapa 4 : 4-[1 -íerí-Butil-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]anilina
A una suspensión de producto intermedio de la Etapa 3 (306 mg, 0.90 mmol) y cloruro de amonio (482 mg, 9.01 mmol) en una mezcla de etanol y agua (1:1, 10 ml) a 70 °C se añadió polvo de hierro (151 mg, 2.70 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C por 1h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en solución de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica se secó bien y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 210 mg del compuesto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 5 1.35 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H).
Producto intermedio 10
ácido [4-(1,1-Difluoro-2-metoxietil)fenil] acético
Figure imgf000033_0003
Etapa 1: Etilo (4-bromofenil)(difluoro)acetato
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 1-bromo-4-yodobenceno (1.0 g, 3.55 mmol) con etilo bromodifluoroacetato (1.43 g, 7.06 mmol) usando polvo de cobre (903 mg, 14.2 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 3 de la Etapa 1 para dar 623 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Etapa 2: 2-(4-Bromofenil)-2,2-difluoroetanol
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (206 mg, 0.73 mmol) en etanol (4.0 ml) a -10 °C se añadió cloruro de calcio (25 mg, 0.22 mmol) seguido por borohidruro de sodio (70 mg, 1.84 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 176 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 53.95 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2h ), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Etapa 3: 1-Bromo-4-(1,1-difluoro-2-metoxietil)benceno
A una solución agitada del producto intermedio de la Etapa 2 (170 mg, 0.71 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 37 mg, 0.93 mmol) a 0 °C. Después de 15 min se añadió yoduro de metilo (68 pL, 1.07 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 141 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 53.42 (s, 3H), 3.78 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
Etapa 4 : ferf-Butilo [4-(1,1-difluoro-2-metoxietil)fenil]acetato
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio de la Etapa 3 (506 mg, 2.01 mmol) con acetato de tert-butilo (272 pL, 2.01 mmol) en presencia de n-butilo litio (1.51 ml, 2.41 mmol), tri-ferí-butilfosfonio tetrafluoroborato (58 mg, 0.20 mmol), bis(dibencilideno)acetona paladio (0) (58 mg, 0.10 mmol) y diciclohexilamina (782 pL, 2.41 mmol) en tolueno (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del producto intermedio 2 para producir 398 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.44 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 283 (M-H)-.
Etapa 5: \ ácido [4-(1,1-Difluoro-2-metoxietil)fenil]acético
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio de la Etapa 4 (386 mg, 1.38 mmol) con ácido trifluoroacético (3.0 ml) en diclorometano (6.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 2 para producir 161 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 53.31 (s, 3H), 3.62 (s, 2h ), 3.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.41 (br s, 1H).
Producto intermedio 11
4-[3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (1.44 g, 9.62 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (2.01 g, 8.05 mmol) usando carbonato de sodio (2.99 g, 24.19 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (294 mg, 0.40 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 1.12 g del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 58.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Etapa 2: 2-(2-Clorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (305 mg, 3.35 mmol) con ácido 2-clorofenilborónico (246 mg, 1.57 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (417 mg, 3.93 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (48 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 149 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.34-7.42 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (140 mg, 0.44 mmol) usando polvo de hierro (75 mg, 1.34 mmol) y cloruro de amonio (240 mg, 4.49 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 1:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 110 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.36 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (br s, 4H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
Producto intermedio 12
4-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000035_0002
Etapa 1: 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000035_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (403 mg, 1.73 mmol) con ácido 4-cloro-2-fluorofenilborónico (362 mg, 2.07 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (550 mg, 5.19 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (63.3 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 376 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, cDcla) 56.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000035_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (367 mg, 1.11 mmol) usando polvo de hierro (186 mg, 3.33 mmol) y cloruro de amonio (595 mg, 11.13 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 240 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.42 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
Producto intermedio 13
4-[3-(2,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (503 mg, 2.16 mmol) con ácido 2,4-difluorofenilborónico (409 mg, 2.59 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (687 mg, 6.48 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (79 mg, 0.10 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 365 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, cD ch) 56.66-6.75 (m, 1H), 7.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.72 (s, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(2,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (351 mg, 1.12 mmol) usando polvo de hierro (187 mg, 3.36 mmol) y cloruro de amonio (600 mg, 11.20 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 203 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.36 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Producto intermedio 14
4-[3-(4-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure imgf000036_0004
Etapa 1: 3-Bromo-2-(4-nitrofenil)piridina
Figure imgf000036_0005
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dibromopiridina (1.0 g, 4.22 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (1.26 g, 5.06 mmol) usando carbonato de potasio (1.75 g, 12.66 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (172 mg, 0.21 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (25 ml, 4:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 658 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.21-7.28 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
Etapa 2: 3-(4-Clorofenil)-2-(4-nitrofenil)piridina
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (250 mg, 0.89 mmol) con ácido 4-clorofenilborónico (209 mg, 1.34 mmol) usando carbonato de potasio (371 mg, 2.69 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (73 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 227 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 57.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
Etapa 3: 4-[3-(4-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (220 mg, 0.70 mmol) usando polvo de hierro (198 mg, 3.54 mmol) y cloruro de amonio (379 mg, 7.08 mmol) en una mezcla de etanol (15 ml) y agua (3.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 178 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.25 (br s, 2H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
Producto intermedio 15
4-[3-(2-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: 2-(2-Fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000037_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (306 mg, 1.31 mmol) con ácido 2-fluorofenilborónico (221 mg, 1.57 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (419 mg, 3.95 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (48 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 348 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, cDcla) 56.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(2-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (312 mg, 1.05 mmol) usando polvo de hierro (177 mg, 3.16 mmol) y cloruro de amonio (565 mg, 10.56 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 211 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.38 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 266 (M+H)+.
Producto intermedio 16
4-{3-[4-(Trifluorometil)fenil]pirazin-2-il}anilina
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazina
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (308 mg, 1.32 mmol) con ácido 4-trifluorometilo fenilborónico (301 mg, 1.58 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (421 mg, 3.97 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (48 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 371 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCb) 57.53-7.67 (m, 6H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 2H).
Etapa 2: 4-{3-[4-(Trifluorometil)fenil]pirazin-2-il}anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (346 mg, 1.00 mmol) usando polvo de hierro (167 mg, 3.00 mmol) y cloruro de amonio (536 mg, 10.02 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 241 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.42 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
Producto intermedio 17
4-[3-(4-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000038_0003
Etapa 1: 2-(4-Metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000038_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.28 mmol) con 4-metilo ácido fenilborónico (210 mg, 1.54 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (410 mg, 3.86 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (47.14 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 248 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.38 (s, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 11.4 Hz, 2h ).
Etapa 2: 4-[3-(4-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (240 mg, 0.83 mmol) usando polvo de hierro (139 mg, 2.49 mmol) y cloruro de amonio (445 mg, 8.32 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 176 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.31 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
Producto intermedio 18
4-[3-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)piridina
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3-bromo-2-(4-nitrofenil)piridina (Producto intermedio 1 de la Etapa 14) (250 mg, 0.89 mmol) con ácido 4-fluorofenilo borónico (188 mg, 1.34 mmol) usando carbonato de potasio (371 mg, 2.69 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (73 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 238 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (230 mg, 0.78 mmol) usando polvo de hierro (218 mg, 3.91 mmol) y cloruro de amonio (418 mg, 7.81 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 164 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.22 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
Producto intermedio 19
4-(3-Fenilpirazin-2-il)anilina
Figure imgf000039_0003
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-fenilpirazina
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (403 mg, 1.73 mmol) con ácido fenilborónico (253 mg, 2.07 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (550 mg, 5.19 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (63 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 356 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.26-7.45 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-(3-Fenilpirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (341 mg, 1.22 mmol) usando polvo de hierro (206 mg, 3.68 mmol) y cloruro de amonio (657 mg, 12.29 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 219 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.39 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1h ).
Producto intermedio 20
4-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: 4-(3-Cloropirazin-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (1.0 g, 6.77 mmol) con ácido 4-cianofenilborónico (896 mg, 6.10 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (2.5 g, 20.32 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (245 mg, 0.33 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (25 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 810 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Nitrofenil)pirazin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000040_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (503 mg, 2.33 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (581 mg, 2.33 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (867 mg, 6.99 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (85 mg, 0.11 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (3:1, 10 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 526 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.55-7.66 (m, 6H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (503 mg, 1.66 mmol) usando polvo de hierro (279 mg, 4.99 mmol) y cloruro de amonio (890 mg, 16.64 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 313 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.42 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
Producto intermedio 21
4-[3-(Piridin-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(piridin-4-il)pirazina
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con piridina ácido 4-borónico (188 mg, 1.52 mmol) usando carbonato de potasio (528 mg, 3.82 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (52 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (16 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 208 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 57.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.87 (s, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(Piridin-4-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (200 mg, 0.71 mmol) usando polvo de hierro (200 mg, 3.69 mmol) y cloruro de amonio (384 mg, 7.18 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 132 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.48 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.54-8.65 (m, 4H).
Producto intermedio 22
4-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il]anilina
Figure imgf000041_0003
Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)butano-1,3-diona
Figure imgf000042_0001
A una solución agitada de 4-fluoroacetofenona (1.02 g, 7.38 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió hidruro de sodio (60% p/p, 886 mg, 22.15 mmol) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 30 min, a esta se añadió acetato de etilo (3.0 ml, 29.5 mmol) y se agitó adicionalmente a 40 °C por 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se apagó con 1N HCl y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 813 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.19 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 16.16 (br s, 1H).
Etapa 2: 5-(4-Fluorofenil)-3-metil-1 -(4-nitrofenil)-1 H-pirazolo
Figure imgf000042_0002
Una mezcla del Producto intermedio de la Etapa 1 (202 mg, 1.12 mmol) y 4-nitrofenilo hidrazina (206 mg, 1.34 mmol) en etanol (10 ml) se sometió a reflujo por 3 h. El solvente se destiló y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 231 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.29 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 4 h ), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
Etapa 3: 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (221 mg, 0.74 mmol) usando polvo de hierro (125 mg, 2.23 mmol) y cloruro de amonio (408 mg, 7.43 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 151 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 52.20 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 268 (M+H)+.
Producto intermedio 23
4-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000042_0003
Etapa 1: 2-Cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazina
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-didoropirazina (200 mg, 1.34 mmol) con ácido 1-metilpirazolo-4-borónico pinacol éster (335 mg, 1.61 mmol) usando carbonato de potasio (557 mg, 4.02 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (55 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (16 ml, 3:1) a 90 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 156 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 53.92 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (150 mg, 0.77 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (203 mg, 0.92 mmol) usando 2M solución de carbonato de sodio (1.2 ml, 2.31 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (89 mg, 0.07 mmol) en 1,4 dioxano (2.3 ml) a 90 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 86 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 53.78 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.74 (s, 1h ), 8.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
Producto intermedio 24
1 -{4-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]piperazin-1 -il}etenona
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: 1-[4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazin-1-il]etenona
Figure imgf000043_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (300 mg, 2.01 mmol) con 1-acetilpiperazina (258 mg, 2.01 mmol) usando carbonato de potasio (278 mg, 2.01 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 100 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 247 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.15 (s, 3H), 3.44 (br s, 4H), 3.64 (br s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
Etapa 2: 1-{4-[3-(4-Nitrofenil)pirazin-2-il]piperazin-1-il}etenona
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (200 mg, 0.83 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (248 mg, 0.99 mmol) usando carbonato de potasio (344 mg, 2.49 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (34 mg, 0.04 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 127 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.08 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 4H), 3.48 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2h ), 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 8.30 (t, J = 8.7 Hz, 3H).
E tapa 3 : 1 -{4 -[3 -(4 -A m in o fe n il)p ira z in -2 - il]p ip e ra z in -1 - il}e te n o n a
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (100 mg, 0.30 mmol) usando polvo de hierro (85 mg, 1.52 mmol) y cloruro de amonio (163 mg, 3.05 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 87 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.98 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.47 (br s, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
Producto intermedio 25
5-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000044_0002
A una suspensión agitada de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (470 mg, 2.49 mmol), acetato de potasio (736 mg, 7.49 mmol) y bis(pinacolato)diboron (952 mg, 3.74 mmol) en degassed polietileno glicol-400 (15 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (204 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó por 3 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) seguido por salmuera (100 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna rápida para producir 160 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.30 (s, 12H), 3.54 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 236 (M+H)+.
Etapa 2: 1-Metil-5-[3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il]piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000044_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (90 mg, 0.38 mmol) con Producto intermedio de la Etapa 1 (100 mg, 0.42 mmol) usando carbonato de potasio (176 mg, 1.27 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (35 mg, 0.04 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 63 mg del producto. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 53.59 (s, 3H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 2H).
Etapa 3: 5-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]-1-metilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (160 mg, 0.51 mmol) usando polvo de hierro (145 mg, 2.59 mmol) y cloruro de amonio (278 mg, 5.19 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 93 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 53.44-3.58 (m, 3H), 6.38-6.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (br s, 1h ), 8.45-8.56 (m, 2H).
Producto intermedio 26
4 -[3 -(4 -C lo ro fe n il)p ira z in -2 - il]-2 -flu o ro a n ilin a
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-dorofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 1) (300 mg, 1.33 mmol) con ácido 4-amino-3-fluorofenilborónico pinacol éster (380 mg, 1.63 mmol) usando carbonato de potasio (552 mg, 3.99 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (109 mg, 0.13 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 196 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 53.85-3.89 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H).
Producto intermedio 27
4-[3-(4-Metoxifenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000045_0002
Etapa 1: 2-(4-Metoxifenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000045_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.28 mmol) con ácido 4-metoxifenilborónico (235 mg, 1.54 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (410 mg, 3.86 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (47 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 298 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 53.82 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Metoxifenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (277 mg, 0.90 mmol) usando polvo de hierro (151 mg, 2.70 mmol) y cloruro de amonio (482 mg, 9.13 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 199 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 553.76 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
Producto intermedio 28
4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]anilina
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: 4,4,4-Trifluoro-1-(4-fluorofenil)butano-1,3-diona
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 4-fluoroacetofenona (2.1 g, 15.23 mmol) con etilo trifluoroacetato (2.0 ml, 16.79 mmol) usando metóxido de sodio (25% en CH3OH, 1.14 ml, 18.2 mmol) en metilo í-butiléter (4.5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 122 para producir 2.10 g del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 56.53 (s, 1H), 7.10-7.26 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H).
Etapa 2: 5-(4-Fluorofenil)-1 -(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (1.02 g, 4.35 mmol) con 4-nitrofenilhidrazina (667 mg, 4.35 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 22 para producir 613 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, Cd CIs) 56.77 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (511 mg, 1.59 mmol) usando polvo de hierro (266 mg, 4.77 mmol) y cloruro de amonio (850 mg, 15.90 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 314 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.48 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21­ 7.26 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H).
Producto intermedio 29
4-[5-(2-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]anilina
Figure imgf000046_0004
Etapa 1: 1-(2-Clorofenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloroacetofenona (1.10 g, 7.11 mmol) con etilo trifluoroacetato (929 ml, 7.82 mmol) usando metóxido de sodio (25% en CH3OH, 1.84 ml, 8.53 mmol) en metilo fert-butiléter (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 122 para producir 1.05 g del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 56.57 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
Etapa 2: 5-(2-Clorofenil)-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (1.12 g, 4.86 mmol) con 4-nitrofenilhidrazina (745 mg, 4.86 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 22 para producir 813 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 56.80 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[5-(2-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (709 mg, 1.93 mmol) usando polvo de hierro (323 mg, 5.79 mmol) y cloruro de amonio (1.33 g, 19.32 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 412 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 55.38 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H); APCI-MS (miz) 338 (M+H)+
Producto intermedio 30
4-[3-(2-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure imgf000047_0003
Etapa 1: 3-(2-Clorofen¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)p¡r¡d¡na
Figure imgf000047_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3-bromo-2-(4-nitrofenil)piridina (Producto intermedio 1 de la Etapa 14) (250 mg, 0.89 mmol) con ácido 2-clorofenilborónico (209 mg, 1.34 mmol) usando carbonato de potasio (371 mg, 2.69 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (73 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 193 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 57.40-7.62 (m, 7H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
E tap a 2 : 4 -[3 -(2 -C lo ro fe n il)p ir id in -2 - il]a n ilin a
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (184 mg, 0.59 mmol) usando polvo de hierro (165 mg, 2.96 mmol) y cloruro de amonio (316 mg, 5.92 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 127 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
Producto intermedio 31
4-[3-(2-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: 2-(2-Metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (309 mg, 1.28 mmol) con ácido o-tolilborónico (210 mg, 1.54 mmol) usando monohidrato de carbonato de sodio (410 mg, 3.86 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (47 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) a 100 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 258 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.01 (s, 3H), 7.20-7.33 (s, 4H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
Etapa 2: 4-[3-(2-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (223 mg, 0.76 mmol) usando polvo de hierro (128 mg, 2.29 mmol) y cloruro de amonio (410 mg, 7.65 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 1:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 153 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.89 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 262 (M+H)+.
Producto intermedio 32
4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000048_0003
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina
Figure imgf000048_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (1.0 g, 6.71 mmol) con W-metilpiperazina (988 mg, 9.86 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 658 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 52.40 (s, 3H), 2.58­ 2.65 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1 h ).
Etapa 2: 2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (300 mg, 1.41 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (422 mg, 1.69 mmol) usando carbonato de potasio (585 mg, 4.23 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (58 mg, 0.07 mmol) en una mezcla de Dm SO y agua (12 ml, 3:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 208 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.38 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 8.12-8.21 (m, 4H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (200 mg, 0.66 mmol) usando polvo de hierro (186 mg, 3.34 mmol) y cloruro de amonio (358 mg, 6.68 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 129 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.41 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 270 (M+H)+.
Producto intermedio 33
4-[3-(4-Etilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-etilpiperazin-1 -il)pirazina
>
C NN)
N"VCI
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (1.0 g, 6.71 mmol) con W-etilpiperazina (1.13 g, 9.86 mmol) en acetonitrilo (25 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 1 7 para producir 958 mg del producto; ESI-MS (m/z) 227 (M+H)+.
Etapa 2: 2-(4-Etilpiperazin-1 -il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (300 mg, 1.32 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (396 mg, 1.59 mmol) usando carbonato de potasio (549 mg, 3.97 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (54 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 196 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.14 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.49-2.56 (m, 6H), 3.31 (s, 4H), 8.10-8.22 (m, 4H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
Etapa 3: 4-[3-(4-Etilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (190 mg, 0.60 mmol) usando polvo de hierro (169 mg, 3.03 mmol) y cloruro de amonio (324 mg, 6.06 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 108 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.48-2.57 (m, 6H), 3.30 (s, 4H), 3.83 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
Producto intermedio 34
4-(2-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: 3-Bromo-2-(4-clorofenil)piridina
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dibromopiridina (803 mg, 3.39 mmol) con ácido 4-clorofenilborónico (530 mg, 3.39 mmol) usando carbonato de sodio (1.06 g, 10.16 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (124 mg, 0.17 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 1:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 378 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 57.12-7.19 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
Etapa 2: 4-(2-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (203 mg, 0.76 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (264 mg, 0.91 mmol) usando carbonato de sodio (238 mg, 2.27 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (28 mg, 0.04 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 137 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+,
Producto intermedio 35
4 -(4 -(4 -C lo ro fe n il)p ir id in -3 - il)a n ilin a
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: 3-Bromo-4-(4-dorofenil)piridina
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3,4-dibromopiridina (1.02 g, 4.30 mmol) con ácido 4-clorofenilborónico (673 mg, 4.30 mmol) usando carbonato de cesio (2.10 g, 6.45 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (157 mg, 0.22 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 513 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
Etapa 2: 4-(4-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (251 mg, 0.93 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (326 mg, 1.12 mmol) usando carbonato de sodio (294 mg, 2.80 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (34 mg, 0.05 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 123 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.20 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 8.51 (s, 2H).
Producto intermedio 36
4-(3-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000051_0003
Etapa 1: (2S,6R)-4-(3-Cloropirazin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina
Figure imgf000051_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (200 mg, 1.34 mmol) con (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (186 mg, 1.61 mmol) en presencia de carbonato de potasio (278 mg, 2.01 mmol) en acetonitrilo (15 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 252 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.24 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 228 (M+H)+.
E tapa 2 : (2 S ,6 R )-2 ,6 -D im e til-4 -(3 -(4 -n itro fe n il)p ira z in -2 - il)m o rfo lin a
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (252 mg, 1.11 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (330 mg, 1.33 mmol) usando carbonato de potasio (459 mg, 3.32 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II). diclorometano complejo (45 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 228 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 51.11 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 8.10-8.22 (m, 4H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-(3-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (215 mg, 0.68 mmol) usando polvo de hierro (190 mg, 3.42 mmol) y cloruro de amonio (366 mg, 6.84 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 137 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 5 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 3.68 (br s, 2h ), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1 h ), 8.11 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
Producto intermedio 37
4-(5-(2,4-Didorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)anilina
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: 1-(2,4-Diclorofenil)butano-1,3-diona
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,4-dicloroacetofenona (1.03 g, 5.44 mmol) con acetato de etilo (2.1 ml, 21.7 mmol) en presencia de hidruro de sodio (60% p/p, 653 mg, 16.3 mmol) en THF anhidro (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 122 para producir 561 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 52.19 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Etapa 2: 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1-(4-nitrofenil)-1R-pirazolo
Figure imgf000052_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (503 mg, 2.17 mmol) con 4-nitrofenilo hidrazina (334 mg, 2.17 mmol) en 2,2,2,-trifluoroetanol (5.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 22 para producir 498 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.32 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 248 (M-H)-.
Etapa 3: 4-(5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (496 mg, 1.42 mmol) usando polvo de hierro (238 mg, 4.27 mmol) y cloruro de amonio (761 mg, 714.2 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 210 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.25 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 318 (M+H)+.
Producto intermedio 38
4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (1.0 g, 4.24 mmol) con ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (888 mg, 5.09 mmol) usando carbonato de sodio (1.35 g, 12.73 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (151 mg, 0.21 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 1.14 g del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 57.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64­ 7.69 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (1.1 g, 3.34 mmol) usando polvo de hierro (559 mg, 10.0 mmol) y cloruro de amonio (1.8 g, 33.36 mmol) en una mezcla de etanol y agua (50 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 732 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.40 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43­ 7.53 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
Producto intermedio 39
4-(3-(2-Etilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000053_0003
Etapa 1: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000053_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (1.0 g, 4.24 mmol) con ácido 2-etilfenilborónico (764 mg, 5.09 mmol) usando carbonato de sodio (1.35 g, 12.73 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (151 mg, 0.21 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (30 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 1.23 g del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSOCs) 50.91 (t, J = 7.5 Hz, 3h ), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H); APCI-MS (miz) 306 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Etilfenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (1.2 g, 3.93 mmol) usando polvo de hierro (658 mg, 11.8 mmol) y cloruro de amonio (2.1 g, 39.3 mmol) en una mezcla de etanol y agua (60 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 790 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 50.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.34 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (miz) 276 (M+h )+.
Producto intermedio 40
4-(3-(4-(2-Metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il)pirazina
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (300 mg, 2.01 mmol) con 1-(2-metoxietil)piperazina hidrocloruro (364 mg, 2.01 mmol) en presencia de carbonato de potasio (556 mg, 4.03 mmol) en acetonitrilo (20 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 108 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCls) 52.68-2.73 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 6H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); ESI-MS (miz) 257 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(4-(2-Metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (100 mg, 0.39 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (102 mg, 0.46 mmol) usando carbonato de potasio (161 mg, 1.17 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (16 mg, 0.02 mmol) en una mezcla de d MSo y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 98 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCls) 52.19-2.23 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 6H), 3.32-3.36 (m, 7H), 3.60 (br s, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Producto intermedio 41
1-(4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)etenona
Figure imgf000054_0003
E tapa 1 : 1 -(4 -(3 -C lo ro p ira z in -2 - il) -3 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)e te n o n a
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (100 mg, 0.67 mmol) con 1-(3-metilpiperazin-1-il)etanona (119 mg, 0.84 mmol) en presencia de carbonato de cesio (437 mg, 1.34 mmol) en acetonitrilo (5.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 46 mg del producto; APCI-MS (m/z) 255 (M+H)+.
Etapa 2: 1 -(3-Metil-4-(3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)piperazin-1 -il)etenona
Figure imgf000055_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (200 mg, 0.78 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (235 mg, 0.94 mmol) usando carbonato de potasio (326 mg, 2.36 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (32 mg, 0.04 mmol) en una mezcla de d MSo y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 219 mg del producto; APCI-MS (m/z) 342 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)etenona
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (200 mg, 0.59 mmol) usando polvo de hierro (164 mg, 2.93 mmol) y cloruro de amonio (313 mg, 5.86 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 147 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.96, 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H, rotamer), 2.04, 2.10 (s, 3H, rotamer), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.82-4.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 312 (M+H)+.
Producto intermedio 42
4-(3-(Pirimidin-5-il)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000055_0003
Etapa 1: 5-(3-Cloropirazin-2-il)pirimidina
Figure imgf000055_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3.36 mmol) con ácido pirimidina-5-borónico (499 mg, 4.03 mmol) en presencia de carbonato de potasio (1.39 g, 10.1 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (137 mg, 0.17 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 147 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 58.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.31 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 193 (M+H)+.
E tapa 2 : 5 -(3 -(4 -N itro fe nM )p iraz in -2 -il)p irim id ina
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (140 mg, 0.73 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (217 mg, 0.87 mmol) usando carbonato de potasio (301 mg, 2.18 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II). diclorometano complejo (30 mg, 0.04 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 156 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(3-(Pirimidin-5-il)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (150 mg, 0.54 mmol) usando polvo de hierro (150 mg, 2.69 mmol) y cloruro de amonio (287 mg, 5.37 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 97 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 53.23 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H), 9.15 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 250 (M+H)+.
Producto intermedio 43
4-(3-(4-Fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (294 mg, 1.90 mmol) usando carbonato de potasio (528 mg, 13.8 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). diclorometano complejo (52 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 223 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.98 (s, 3H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-(3-(4-Fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (215 mg, 0.69 mmol) usando polvo de hierro (194 mg, 3.47 mmol) y cloruro de amonio (372 mg, 6.95 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 163 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.90 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.53 (s 1H), 8.63 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
Producto intermedio 44
4 -(3 -(4 -C lo ro fe n il)p ir id in -4 - il)a n ilin a
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: 3-Bromo-4-(4-nitrofenil)piridina
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 3,4-dibromopiridina (1.01 g, 4.26 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (1.06 g, 4.26 mmol) usando carbonato de cesio (2.07 g, 6.39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (155 mg, 0.21 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (20 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 455 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 281 (M+2H)+.
Etapa 2: 3-(4-Clorofenil)-4-(4-nitrofenil)piridina
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (451 mg, 1.62 mmol) con ácido 4-clorofenilborónico (253 mg, 1.62 mmol) usando carbonato de sodio (514 mg, 4.85 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 279 mg del producto; APCI-MS (m/z) 311 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(3-(4-Clorofenil)piridin-4-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (221 mg, 0.71 mmol) usando polvo de hierro (119 mg, 2.13 mmol) y cloruro de amonio (380 mg, 7.11 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 113 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.28 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+.
Producto intermedio 45
4-(3-(2,4-Dimetilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con ácido 2,4-dimetilfenilborónico (286 mg, 1.91 mmol) usando carbonato de potasio (528 mg, 3.81 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (52 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 298 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 51.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.99-7.07 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.68 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 306 (M+h )+.
Etapa 2: 4-(3-(2,4-Dimetilfenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (290 mg, 0.95 mmol) usando polvo de hierro (265 mg, 4.75 mmol) y cloruro de amonio (508 mg, 9.5 mmol) en una mezcla de etanol y agua (24 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 243 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1h ); APCI-MS (m/z) 276 (M+H)+. Producto intermedio 46
4-(3-(2-Fluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000058_0002
Etapa 1: 2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (294 mg, 1.90 mmol) usando carbonato de potasio (528 mg, 13.8 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (52 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 298 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSOCs) 52.33 (s, 3H), 6.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 310 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Fluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (290 mg, 0.94 mmol) usando polvo de hierro (262 mg, 4.69 mmol) y cloruro de amonio (501 mg, 9.38 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 163 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSOCs) 52.34 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
Producto intermedio 47
2-(4-Aminofenil)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: (W)-W-(2-Cloro-4-fluorofenil)-W-((dimetilamino)metileno)-4-nitrobenzimidamida
Figure imgf000059_0002
Una mezcla de 4-nitrobenzonitrilo (250 mg, 1.69 mmol), 2-cloro-4-fluoroanilina (243 pL, 2.02 mmol) y cloruro de aluminio (247 mg, 1.86 mmol) en THF (10 ml) se calentó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con agua y se concentró ácido hidroclórico antes de que el producto se extrajera con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se añadió DMF-DMA (338 pL, 2.53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche antes de enfriarse hasta temperatura ambiente y se concentró para producir 537 mg del producto crudo que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 2: 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000059_0003
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (537 mg, 1.54 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se añadió (trimetilsilil)ketene (527 mg, 4.62 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de columna rápida para producir 236 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 56.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.13-8.20 (m, 3H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
Etapa 3: 2-(4-Aminofenil)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (151 mg, 0.44 mmol) usando polvo de hierro (73 mg, 1.30 mmol) y cloruro de amonio (234 mg, 4.37 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 102 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.59 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
Producto intermedio 48
4-(3-(2,4-Diclorofenil)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000059_0004
E tapa 1 : 2 -(2 ,4 -D ic lo ro fe n il)-3 -(4 -n itro fe n il)p ira z in a
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con ácido 2,4-diclorofenilborónico (364 mg, 1.91 mmol) usando carbonato de potasio (528 mg, 3.81 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (52 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 223 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 57.55-7.68 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 11.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2,4-Diclorofenil)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (220 mg, 0.64 mmol) usando polvo de hierro (177 mg, 3.18 mmol) y cloruro de amonio (339 mg, 6.36 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 162 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.41 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
Producto intermedio 49
(4-(3 -(4-Aminofenil)pirazin-2-il)piperazin-1 -il)(ciclopropil)metanona
Figure imgf000060_0002
Etapa 1: (4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (100 mg, 0.67 mmol) con sal de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona trifluoroacetato (180 mg, 0.67 mmol) usando carbonato de potasio (93 mg, 0.67 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 49 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 50.78-0.82 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 3.46­ 3.550 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
Etapa 2: (4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (250 mg, 0.93 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (246 mg, 1.13 mmol) usando carbonato de potasio (389 mg, 2.81 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (77 mg, 0.09 mmol) en una mezcla de d MSo y agua (16 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 198 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 50.68-0.72 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 324 (M+H)+.
Producto intermedio 50
3-(4-Aminofenil)-W-(4-clorofenil)-W-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: 3-Cloro-W-(4-clorofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000061_0002
A una solución agitada de 4-cloroanilina (645 mg, 5.06 mmol) en THF (5.0 ml) se añadió sodio bis(trimetil-silil)amida (1M, 5.0 ml, 5.06 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó por 30 min a la misma temperatura. Una solución de 2,3-dicloropirazina (503 mg, 3.38 mmol) en t Hf (5.0 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio (10 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 63 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 57.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); APCI-MS (miz) 240 (M+H)+, 242 (M+2H)+.
Etapa 2: 3-Cloro-W-(4-clorophenil)-W-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000061_0003
A una suspensión agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (1.06 g, 4.43 mmol) en DMF (5.0 ml) se añadió hidruro de sodio (60% pip, 213 mg, 5.32 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó por 10-15 min a temperatura ambiente. Yoduro de metilo (333 ml, 5.32 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 723 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 53.38 (s, 3H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); ESI-MS (miz) 254 (m )+.
Etapa 3: 3-(4-Aminofenil)-W-(4-clorofenil)-W-metilpirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 2 (203 mg, 0.78 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico (280 mg, 0.96 mmol) usando carbonato de sodio (254 mg, 2.39 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (59 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 143 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 53.22 (s, 3H), 5.40 (br s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); APCI-MS (miz) 311 (M+H)+.
Producto intermedio 51
3-(4-Aminofenil)-W-bencil-W-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000061_0004
Etapa 1: N-Benzil-3-cloropirazin-2-amina
Figure imgf000062_0001
A una solución agitada de 2,3-dicloropirazina (1.0 g, 6.71 mmol) y bencilo amina (880 pL, 8.05 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió trietilamina (1.4 ml, 10.07 mmol) y la mezcla se calentó durante toda la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico se lavó con 1N HCl (50 ml) seguido por salmuera (30 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 613 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 54.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 220 (M+H)+.
Etapa 2: N-Benzil-3-cloro-N-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (599 mg, 2.72 mmol) con yoduro de metilo (205 pL, 3.27 mmol) en presencia de hidruro de sodio (60% p/p, 130 mg, 3.27 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 50 para producir 573 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 53.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
Etapa 3: 3-(4-Aminofenil)-N-bencil-N-metilpirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 2 (333 mg, 1.42 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (498 mg, 1.71 mmol) usando carbonato de sodio (452 mg, 4.27 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (52 mg, 0.07 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 270 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 52.59 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
Producto intermedio 52
3-(4-Aminofenil)-N-bencilpirazin-2-amina
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de N-bencil-3-cloropirazin-2-amina (Producto intermedio de la Etapa 151) (203 mg, 0.92 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (323 mg, 1.10 mmol) usando carbonato de sodio (294 mg, 2.77 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (66 mg, 0.09 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (8.0 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 152 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 54.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 277 (M+H)+.
Producto intermedio 53
3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: 3-Cloro-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (2.3 g, 15.4 mmol) con DL-1-feniletanamina (2.16 ml, 17.0 mmol) usando N,N-diisopropiletilamina (7.9 ml, 46 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 353 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.19-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
Etapa 2: 3-(1-feniletil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (206 mg, 0.88 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (308 mg, 1.06 mmol) usando carbonato de sodio (280 mg, 2.64 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (63 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 105 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 1.44 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 5.11-5.12 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.06-6.10 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19­ 7.41 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
Producto intermedio 54
(R)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000063_0003
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000063_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (503 mg, 3.37 mmol) con (R)-(+)-ametilbencilamina (430 pL, 3.37 mmol) usando carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmol) en DMF (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 243 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.17-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (232 mg, 0.99 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (435 mg, 1.49 mmol) usando carbonato de sodio (370 mg, 3.49 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (71 mg, 0.09 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 210 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.12-5.18 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+.
Producto intermedio 55
(R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (R)-3-cloro-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina (Producto intermedio de la Etapa 154) (503 mg, 2.15 mmol) con yoduro de metilo (180 pL, 2.79 mmol) en presencia de hidruro de sodio (60% p/p, 103 mg, 2.58 mmol) en DMF (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 50 para producir 323 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 5.40-5.44 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 248 (M+h )+.
Etapa 2: (R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 2 (302 mg, 1.22 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (530 mg, 1.82 mmol) usando carbonato de sodio (388 mg, 3.65 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (44 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 183 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 305 (M+h )+.
Producto intermedio 56
(S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000064_0003
E tapa 1 : (S )-3 -C lo ro -N -(1 -fe n ile til)p ira z in -2 -a m in a
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-didoropirazina (2.0 g, 13.4 mmol) con (S)-(-)-ametilbencilamina (4.56 ml, 20.13 mmol) usando carbonato de potasio (5.56 g, 40.2 mmol) en DMF (30 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 2.3 g del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.16-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4h ), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (250 mg, 1.07 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (374 mg, 1.28 mmol) usando carbonato de sodio (340 mg, 3.20 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (38 mg, 0.05 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 190 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.12-5.16 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+.
Producto intermedio 57
(S)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: (S)-3-Cloro-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-3-cloro-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina (Producto intermedio de la Etapa 156) (503 mg, 2.15 mmol) con yoduro de metilo (180 pL, 2.79 mmol) en presencia de hidruro de sodio (60% p/p, 103 mg, 2.58 mmol) en DMF (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 50 para producir 402 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.37-5.42 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 2 (302 mg, 1.22 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (425 mg, 1.46 mmol) usando carbonato de sodio (388 mg, 3.65 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (44 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 230 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.22-5.28 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 305 (M+H)+.
Producto intermedio 58
(S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: (S)-3-Cloro-W-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (320 mg, 2.15 mmol) con (S)-1-(4-clorofenil)etanamina (456 pL, 3.22 mmol) usando carbonato de potasio (890 mg, 6.44 mmol) en DMF (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 243 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.13-5.17 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 269 (M+h )+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (253 mg, 0.94 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (330 mg, 1.13 mmol) usando carbonato de sodio (300 mg, 2.83 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (67 mg, 0.09 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 4:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 162 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2h ), 8.31 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+.
Producto intermedio 59
(S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(3-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000066_0003
Etapa 1: (S)-W-(1-(3-Clorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000066_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 1 l) (101 mg, 0.43 mmol) con (S)-1-(3-dorofenil)etanamina hidrocloruro (82 mg, 0.43 mmol) usando fluoruro de cesio (268 mg, 1.71 mmol) en DMSO (6.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 167 para producir 106 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.17-5.21 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H). Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(3-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (101 mg, 0.28 mmol) usando polvo de hierro (48 mg, 0.85 mmol) y cloruro de amonio (152 mg, 2.85 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 79 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSOCs) 51.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.65-7.69 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H)
Producto intermedio 60
(S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-clorofenil)etil)-W-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: (S)-3-Cloro-W-(1 -(4-clorofenil)etil)-W-metilpirazin-2-amina
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-3-Cloro-W-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina (Producto intermedio de la Etapa 151) (371 mg, 1.38 mmol) con yoduro de metilo (130 pL, 2.08 mmol) en presencia de hidruro de sodio (60% p/p, 83 mg, 2.08 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 de producto intermedio 50 para producir 352 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 5.35-5.40 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 283 (M+h )+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-clorofenil)etil)-W-metilpirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (341 mg, 1.20 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (422 mg, 1.45 mmol) usando carbonato de sodio (381 mg, 3.60 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (43 mg, 0.06 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 162 mg del producto 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.25-5.28 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+.
Producto intermedio 61
(S )-3 -(4 -A m in o fe n il)-W -(1 -(2 -c lo ro fe n il)e til)p ira z in -2 -a m in a
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: (S)-W-(1-(2-Clorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (202 mg, 0.86 mmol) con (S)-1-(2-clorofenil)etanamina hidrocloruro (198 mg, 1.03 mmol) usando fluoruro de cesio (390 mg, 2.57 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 219 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.42-5.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1h ), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (192 mg, 0.54 mmol) usando polvo de hierro (90 mg, 1.62 mmol) y cloruro de amonio (290 mg, 5.41 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 140 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+.
Producto intermedio 62
(S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000068_0003
Etapa 1: (S)-W-(1-(4-Fluoro-2-metilfenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000068_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (S)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanamina hidrocloruro (197 mg, 1.03 mmol) usando fluoruro de cesio (523 mg, 3.44 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 190 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 353 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (181 mg, 0.51 mmol) usando polvo de hierro (86 mg, 1.54 mmol) y cloruro de amonio (275 mg, 5.14 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 130 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 323 (M+H)+.
Producto intermedio 63
(S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: (S)-W-(1-(2,4-Dimetilfenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina hidrocloruro (176 mg, 0.95 mmol) usando fluoruro de cesio (523 mg, 3.44 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 216 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 51.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 349 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (209 mg, 0.60 mmol) usando polvo de hierro (100 mg, 1.80 mmol) y cloruro de amonio (320 mg, 5.99 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 140 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.20-5.24 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 5.97-6.02 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 319 (M+H)+.
Producto intermedio 64
(S )-3 -(4 -A m in o fe n il)-W -(1 -(2 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)e til)p ira z in -2 -a m in a
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: (S)-W-(1-(2-Cloro-4-fluorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (S)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanamina hidrocloruro (217 mg, 1.03 mmol) usando fluoruro de cesio (524 mg, 3.44 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 103 mg del producto. El producto se llevó como tal a la siguiente etapa sin caracterización.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-W-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (98 mg, 0.26 mmol) usando polvo de hierro (44 mg, 0.79 mmol) y cloruro de amonio (140 mg, 2.63 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 62 mg del producto. El producto se llevó como tal a la siguiente etapa sin caracterización.
Producto intermedio 65
3-(4-Aminofenil)-W-(ciclohexilmetil)pirazin-2-amina
Figure imgf000070_0003
Etapa 1: W-(Ciclohexilmetil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure imgf000070_0004
l compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con ciclohexilmetanamina (146 mg, 1.29 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 121 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 50.85-0.95 (m, 2H), 1.07-1.17 (m, 3H), 1.51-1.80 (m, 6H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.64-6.68 (m, 1h ), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 311 (M-H)-.
Etapa 2: 3-(4-Aminofenil)-W-(ciclohexilmetil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (115 mg, 0.37 mmol) usando polvo de hierro (62 mg, 1.10 mmol) y cloruro de amonio (197 mg, 3.68 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 84 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.88-0.93 (m, 3H), 1.12-1.18 (m, 3H), 1.60-1.76 (m, 5H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 2h ), 5.42 (s, 2H), 6.02-6.06 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 283 (M+H)+.
Producto intermedio 66
(S)-3-(4-Amino-3-fluorofenil)-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: (S)-3-Cloro-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (130 mg, 0.87 mmol) con (S)-1-(2-clorofenil)etanamina hidrocloruro (250 mg, 1.31 mmol) usando fluoruro de cesio (530 mg, 3.48 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 159 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.42-5.47 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.48­ 7.56 (m, 2H), 7.92 (s, 1H).
Etapa 2: (S)-3-(4-Amino-3-fluorofenil)-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (151 mg, 0.56 mmol) con ácido 4-amino-3-fluorofenilborónico pinacol éster (160 mg, 0.68 mmol) usando carbonato de sodio (180 mg, 1.69 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (46 mg, 0.06 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (8.0 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 159 mg del producto; 1H NMR (300 MHz DMSO-C6) 51.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.83­ 6.91 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
Producto intermedio 67
(S)-3-(4-Amino-2-fluorofenil)-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de (S)-3-cloro-W-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina (Producto intermedio de la Etapa 166) (206 mg, 0.77 mmol) con ácido 4-amino-2-fluorofenilborónico pinacol éster (273 mg, 1.15 mmol) usando carbonato de sodio (244 mg, 2.30 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (Il) (63 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (10 ml, 3:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 149 mg del producto; 1H NMR (300 MHz d Ms O-C6) 5 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.38-5.43 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.39-6.51 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 3H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1h ), 7.41-7.45 (m, 1h ), 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
Producto intermedio 68
4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: 2-(Benziloxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (109 mg, 0.46 mmol) con alcohol de bencilo (72 pL, 0.69 mmol) usando fluoruro de cesio (280 mg, 1.84 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 96 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 55.52 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.31-8.35 (m, 5H), 8.44 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 308 (M+H)+.
Etapa 2 : 4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (89 mg, 0.29 mmol) usando polvo de hierro (49 mg, 0.87 mmol) y cloruro de amonio (155 mg, 2.89 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 72 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 5.46 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 278 (M+H)+.
Producto intermedio 69
4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000072_0003
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(1-feniletoxi)pirazina
Figure imgf000072_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con 1-feniletanol (156 pL, 1.29 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 196 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) 51.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
Etapa 2 : 4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (189 mg, 0.59 mmol) usando polvo de hierro (99 mg, 1.76 mmol) y cloruro de amonio (315 mg, 5.88 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 141 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (miz) 292 (M+H)+.
Producto intermedio 70
4-(3-((2-Cloro-4-fluorobencil)oxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: 2-((2-Cloro-4-fluorobencil)oxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con 2-cloro-4-fluorobencilalcohol (152 pL, 0.94 mmol) usando fluoruro de cesio (261 mg, 1.72 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 261 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 55.56 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.28-8.37 (m, 5H), 8.46 (s, 1H); APCI-MS (miz) 360 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-((2-Cloro-4-fluorobencil)oxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (249 mg, 0.69 mmol) usando polvo de hierro (116 mg, 2.08 mmol) y cloruro de amonio (370 mg, 6.92 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 120 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 55.49 (s, 2H), 5.58 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2h ), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); APCI-MS (miz) 330 (M+H)+. Producto intermedio 71
(R)-4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000073_0003
Etapa 1: (R)-2-(4-nitrofenil)-3-(1 -feniletoxi)pirazina
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (R)-1-feniletanol (109 pL, 0.95 mmol) usando fluoruro de cesio (326 mg, 2.15 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 211 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (s, 5H).
Etapa 2: (R)-4-(3-(1 -Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (204 mg, 0.70 mmol) usando polvo de hierro (118 mg, 2.10 mmol) y cloruro de amonio (374 mg, 70.0 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 142 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 5 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.56 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.44 (m, 5H), 7.89-7.93 (m, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+h )+.
Producto intermedio 72
(S)-4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000074_0002
Etapa 1: (S)-2-(4-nitrofenil)-3-(1 -feniletoxi)pirazina
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (S)-1-feniletanol (114 pL, 0.91 mmol) usando fluoruro de cesio (325 mg, 2.15 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 130 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.29-6.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-4-(3-(1 -Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (120 mg, 0.41 mmol) usando polvo de hierro (69 mg, 1.23 mmol) y cloruro de amonio (220 mg, 4.11 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 87 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 51.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.23-6.27 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2h ), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
Producto intermedio 73
4-(3-(1-(2-Ciclopropilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: 2-(1 -(2-Ciclopropilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (400 mg, 1.69 mmol) con 1-(2-ddopropilfenil)etanol (275 mg, 1.69 mmol) usando fluoruro de cesio (770 mg, 5.07 mmol) en DMSO (15 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 260 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 50.59-0.63 (m, 1H), 0.73-0.77 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.09-2.13 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(1 -(2-Ciclopropilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (200 mg, 0.55 mmol) usando polvo de hierro (92 mg, 1.65 mmol) y cloruro de amonio (296 mg, 5.53 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 140 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 50.60-0.64 (m, 1H), 0.74-0.78 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.11-2.15 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
Producto intermedio 74
4-(3-(1-Fenilciclopropoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000075_0003
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(1-fenilciclopropoxi)pirazina
Figure imgf000075_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (151 mg, 0.64 mmol) con 1-fenilciclopropanol (129 mg, 0.96 mmol) usando fluoruro de cesio (389 mg, 2.56 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 76 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 1.39-1.43 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.30-8.41 (m, 5H).
Etapa 2: 4-(3-(1-Fenilcidopropoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (72 mg, 0.22 mmol) usando polvo de hierro (36 mg, 0.64 mmol) y cloruro de amonio (116 mg, 2.16 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 65 mg del producto. El producto se llevó como tal a la siguiente etapa sin caracterización.
Producto intermedio 75
(R)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: (R)-2-(1 -(2-Clorofenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con (R)-1-(2-clorofenil)etanol (209 mg, 1.33 mmol) usando fluoruro de cesio (580 mg, 3.82 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 374 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.44­ 7.49 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.38 (s, 4H).
Etapa 2: (R)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (366 mg, 1.03 mmol) usando polvo de hierro (172 mg, 3.08 mmol) y cloruro de amonio (550 mg, 10.28 mmol) en una mezcla de etanol y agua (25 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 230 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 5 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.15 (s, 1H).
Producto intermedio 76
(S)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000076_0003
Etapa 1: (S)-2-(1 -(2-Clorofenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (300 mg, 1.27 mmol) con (S)-1-(2-clorofenil)etanol (209 mg, 1.33 mmol) usando fluoruro de cesio (580 mg, 3.82 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 398 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 51.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.43­ 7.47 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.38 (s, 5H).
Etapa 2: (S)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (392 mg, 1.10 mmol) usando polvo de hierro (185 mg, 3.30 mmol) y cloruro de amonio (589 mg, 11.01 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 246 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 5 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 3H), 8.14 (s, 1H).
Producto intermedio 77
4-(3-(2-Clorofenoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: 2-(2-clorofenoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (200 mg, 0.85 mmol) con 2-clorofenol (131 mg, 1.02 mmol) usando carbonato de cesio (415 mg, 1.27 mmol) en DMSO (5.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 151 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 57.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (s, 4H), 8.60 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-(2-Clorofenoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (151 mg, 0.46 mmol) usando polvo de hierro (129 mg, 2.30 mmol) y cloruro de amonio (247 mg, 4.61 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 89 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 55.62 (s, 2H), 6.66 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.35 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
Producto intermedio 78
(R)-4-(3-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: (R)-2-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con (R)-1-(2-cloro-4-metilfenil)etanol (147 mg, 0.86 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 161 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.46-6.50 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 370 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-4-(3-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (188 mg, 0.51 mmol) usando polvo de hierro (85 mg, 1.52 mmol) y cloruro de amonio (272 mg, 5.08 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 140 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 5 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 340 (M+H)+.
Producto intermedio 79
4-(3-((3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000078_0003
Etapa 1: 3,5-Dimetil-4-(((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)metil)isoxazolo
Figure imgf000078_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (112 mg, 0.48 mmol) con (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metanol (61 mg, 0.48 mmol) usando fluoruro de cesio (216 mg, 1.42 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 109 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 52.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32-8.38 (m, 3H), 8.43 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-((3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (102 mg, 0.31 mmol) usando polvo de hierro (52 mg, 0.94 mmol) y cloruro de amonio (167 mg, 3.13 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 56 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
Producto intermedio 80
4-(3-(2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: 3,5-Dimetil-4-(2-((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)etil)isoxazolo
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etanol (121 mg, 0.86 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 149 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 52.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28-8.33 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-(2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (141 mg, 0.41 mmol) usando polvo de hierro (70 mg, 1.24 mmol) y cloruro de amonio (221 mg, 4.14 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 121 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 52.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 311 (M+H)+.
Producto intermedio 81
4-(3-((2-Clorobencil)oxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000079_0003
Etapa 1: 2-((2-Clorobencil)oxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000079_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 1 l) (203 mg, 0.86 mmol) con 2-clorobencilalcohol (123 mg, 0.86 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 110 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 55.59 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 8.28­ 8.32 (m, 5H), 8.46 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-((2-Clorobencil)oxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (101 mg, 0.29 mmol) usando polvo de hierro (49 mg, 0.88 mmol) y cloruro de amonio (158 mg, 2.95 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 78 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 55.52 (s, 4H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H) 8.22 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 312 (M+H)+.
Producto intermedio 82
4-(3-(2-(4-Metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: 5-(2-((3-Cloropirazin-2-il)oxi)etil)-4-metiltiazolo
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (200 mg, 1.34 mmol) con 2-(4-metiltiazol-5-il)etanol (230 mg, 1.61 mmol) usando fluoruro de cesio (612 mg, 4.01 mmol) en DMSO (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 326 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCla) 52.46 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).
Etapa 2: 4-Metil-5-(2-((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)etil)tiazolo
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (160 mg, 0.63 mmol) con ácido 4-nitrofenilborónico pinacol éster (187 mg, 0.75 mmol) usando carbonato de potasio (259 mg, 1.88 mmol) y [1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (26 mg, 0.03 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 96 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-C6) 52.27 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2h ), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.26-8.33 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(3-(2-(4-Metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del producto intermedio de la Etapa 2 (90 mg, 0.26 mmol) usando polvo de hierro (73 mg, 1.31 mmol) y cloruro de amonio (141 mg, 2.63 mmol) en una mezcla de etanol y agua (18 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 56 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 52.32 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 313 (M+H)+.
Producto intermedio 83
4-(3-(Cidohexilmetoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 2-(Cidohexilmetoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.86 mmol) con ciclohexilmetanol (99 mg, 0.86 mmol) usando fluoruro de cesio (392 mg, 2.58 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 141 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 51.03-1.28 (m, 5H), 1.68-1.81 (m, 6H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25-8.32 (m, 2H), 8.33-8.41 (m, 4H).
Etapa 2: 4-(3-(Ciclohexilmetoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (132 mg, 0.42 mmol) usando polvo de hierro (70 mg, 1.26 mmol) y cloruro de amonio (225 mg, 4.21 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 103 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.00-1.24 (m, 5H), 1.68-1.81 (m, 5H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 282 (M-H)-.
Producto intermedio 84
4-(3-(3-(Benziloxi)azetidin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000081_0003
Etapa 1: 2-(3-(Benziloxi)azetidin-1-il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000081_0004
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (162 mg, 0.69 mmol) con 3-(benciloxi)azetidina hidrocloruro (151 mg, 0.76 mmol) usando fluoruro de cesio (418 mg, 2.75mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 217 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) 53.52-3.59 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (miz) 363 (M+H)+.
Etapa 2 : 4-(3-(3-(BenzMoxi)azetidin-1-il)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (209 mg, 0.57 mmol) usando polvo de hierro (97 mg, 1.72 mmol) y cloruro de amonio (308 mg, 5.76 mmol) en una mezcla de etanol y agua (10 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 161 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 53.32-3.57 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 7H), 7.96 (s, 2H); ESI-MS (miz) 333 (M+H)+.
Producto intermedio 85
2-((3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: 2-((3-Cloropirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
Figure imgf000082_0002
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (1.0 g, 6.71 mmol) y (±)-2-amino-2-feniletanol (1.02 g, 7.45 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) seguido por salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 548 mg del producto deseado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 53.60-3.65 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
Etapa 2 : 2-((3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto intermedio de la Etapa 1 (200 mg, 0.80 mmol) con ácido 4-ami-nofenilborónico pinacol éster (210 mg, 0.96 mmol) usando carbonato de sodio (255 mg, 2.40 mmol) y [1,1'-bis(dife-nilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). diclorometano complejo (65 mg, 0.08 mmol) en una mezcla de DMSo y agua (12 ml, 3:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 127 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 53.34-3.42 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.56-5.58 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
Producto intermedio 86
(R)-4-(3-(1-(2,4-Dimetilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000082_0003
Etapa 1: (R)-2-(1-(2,4-Dimetilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2-doro-3-(4-nitrofenil)pirazina (Producto intermedio 1 de la Etapa 11) (203 mg, 0.85 mmol) con (R)-1-(2,4-dimetilfenil)etanol (128 mg, 0.85 mmol) usando fluoruro de cesio (386 mg, 2.54 mmol) en DMSO (8.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio 51 de la Etapa 1 para producir 123 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.35­ 6.42 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
Etapa 2 : (R)-4-(3-(1 -(2,4-Dimetilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reducción del Producto intermedio de la Etapa 1 (117 mg, 0.33 mmol) usando polvo de hierro (56 mg, 1.00 mmol) y cloruro de amonio (180 mg, 3.34 mmol) en una mezcla de etanol y agua (12 ml, 5:1) de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del producto intermedio 9 para producir 72 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 51.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
Producto intermedio 87
4-(3-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure imgf000083_0002
Etapa 1: ferf-Butilo 4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazina-1-carboxilato
Boc
Figure imgf000083_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3.35 mmol) con ferf-butilo piperazina-1-carboxilato (625 mg, 3.35 mmol) en dimetilacetamida (10 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el producto intermedio de la Etapa 17 para producir 882 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 5 1.48 (s, 9H), 3.39­ 3.45 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
Etapa 2 : 2-Cloro-3-(piperazin-1 -il)pirazina
H
.N.
u 'N '
N V Cl
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (870 mg, 2.92 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (4.0 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó por 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó (pH 10) con 50% solución acuosa de sodio hidróxido y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml). El solvente se eliminó bajo presión para obtener 378 mg del producto del título; APCI-MS (m/z) 199 (M+H)+.
Etapa 3: 2-Cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirazina
$
cNN)
nV
Una mezcla del producto intermedio de la Etapa 2 (378 mg, 1.90 mmol), 3-oxetanona (205 mg, 2.85 mmol) y cantidad catalítica de ácido acético en 1,2-dicloroetano (10 ml) se agitó por 2 h a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (806 mg, 3.85 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de sodio bicarbonato (2 x 30 ml) seguido por salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para producir 273 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, CDCh) 52.52-2.56 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 5H), 4.65-3.73 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (s, 2H); APCI-MS (miz) 255 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(3-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirazin-2-il)anilina
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio de la Etapa 3 (255 mg, 1.00 mmol) con ácido 4-aminofenilborónico pinacol éster (263 mg, 1.20 mmol) usando carbonato de potasio (415 mg, 3.00 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (82 mg, 0.10 mmol) en una mezcla de DMSO y agua (12 ml, 3:1) a 80 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del producto intermedio 1 para producir 123 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 52.28-2.32 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.42 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); ESI-MS (miz) 312 (M+H)+.
Ejemplos
Los ejemplos se prepararon siguiendo los métodos descritos a continuación:
Método A
Preparación de N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida (Ejemplo 1)
Figure imgf000084_0001
A una solución agitada de producto intermedio 1 (92 mg, 0.32 mmol) y producto intermedio 2 (70 mg, 0.32 mmol) en DMF (5.0 ml) a 0 °C se añadió N,W-diisopropiletilamina (160 pL, 0.97 mmol) seguido por anhidruro propilfosfónico (50% en EtOAc, 194 pL, 0.65 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 53 mg del producto; H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 5 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.29-7.45 (m, 10 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.32 (s, 1H); APCI-MS (miz) 477 (M+H)+.
Método B
Preparación de /V-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1, 1 -difluoro-2-hidroxi propil)fenil)acetamida (Ejemplo 2)
Figure imgf000084_0002
Etapa 1: W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil)acetamida
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio 1 (133 mg, 0.47 mmol) y producto intermedio 3 (120 mg, 0.52 mmol) usando W,W-diisopropiletilamina (269 pL, 1.57 mmol) y anhidruro propilfosfónico (50% en EtOAc, 624 pL, 1.05 mmol) en DMF (5.0 ml) a temperatura ambiente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Método A para dar 143 mg del producto; APCI-MS (m/z) 492 (M+H)+.
Etapa 2: W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida
A una solución agitada del Producto intermedio de la Etapa 1 (134 mg, 0.27 mmol) en metanol (5.0 ml) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (125 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla se apagó con cloruro de amonio acuoso (20 ml), se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 64 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 1.07 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39-7.45 (m, 7H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 10.34 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 494 (M+H)+.
Método C
Preparación de (S)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida (Ejemplo 52)
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: 2-(4-(1,1-Difluoro-2-oxopropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio 39 (60 mg, 0.22 mmol) y producto intermedio 3 (50 mg, 0.22 mmol) usando W,W-diisopropiletilamina (113 pL, 0.66 mmol) y anhidruro propilfosfónico (50% en EtOAc, 263 pL, 0.44 mmol) en DMF (6.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Método A para producir 103 mg del producto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Etapa 2: (S)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida (Crudo)
Figure imgf000085_0004
A una solución agitada de (R)-(+)-2-metil-CBS-oxaborolidina (1M in tolueno, 0.41 ml) [Ref: (i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 -2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553] en THF anhidro (10 ml) se añadió complejo de sulfuro de borano dimetilo (86 pL, 0.91 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó por 20 min a la misma temperatura. A solución del Producto intermedio de la Etapa 1 (400 mg, 0.82 mmol) en THF (10 ml) se añadió en forma de gotas a la mezcla de reacción sobre un periodo de 10 min a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se apagó con metanol (10 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 371 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 6h ), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; pureza de HPLC quiral: 84.85%.
Etapa 3: (S)-(S)-1-(4-(2-((4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)fenil)-1,1-difluoropropan-2-ilo 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-fenilpropanoato
Figure imgf000086_0001
A una solución agitada de la Etapa 2 producto (300 mg, 0.62 mmol), W-benciloxicarbonil-L-fenilalanina (239 mg, 0.80 mmol) y DIPEA (0.3 ml, 1.84 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron BOP (354 mg, 0.80 mmol) y DmAP (38 mg, 0.31 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), solución acuosa saturada de sodio bicarbonato (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y el residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 738 mg del producto del título; APCI-MS (m/z) 769 (M+H)+.
Etapa 4 : (S)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida
A una solución agitada de producto intermedio de la Etapa 3 (96 mg, 0.13 mmol) en una mezcla de THF (3.0 ml), metanol (1.0 ml) y agua (1.0 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (16 mg, 0.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 38 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.02­ 4.05 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.39-7.49 (m, 6H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.27 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; Pureza de HPLC quiral: 97.34%.
Preparación de (R)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil) pirazin-2-il)fenil)acetamida (Ejemplo 53)
Figure imgf000086_0002
Etapa 1: 2-(4-(1,1-Difluoro-2-oxopropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de producto intermedio 39 (60 mg, 0.22 mmol) y producto intermedio 3 (50 mg, 0.22 mmol) usando W,W-diisopropiletilamina (113 ml, 0.66 mmol) y anhidruro propilfosfónico (50% en EtOAc, 263 pL, 0.44 mmol) en DMF (6.0 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Método A para producir 103 mg del producto como un sólido; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Etapa 2: (R)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida (Crudo)
Figure imgf000087_0001
A una solución agitada de (S)-(+)-2-metil-CBS-oxaborolidina (1M in tolueno, 0.36 ml) [Ref. (i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 -2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553] en THF anhidro (10 ml) se añadió complejo de sulfuro de borano dimetilo (75 pL, 0.79 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó por 20 min a la misma temperatura. A solución del Producto intermedio de la Etapa 1 (350 mg, 0.72 mmol) en THF (5.0 ml) se añadió en forma de gotas a la mezcla de reacción sobre un periodo de 10 min a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se apagó con metanol (10 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 338 mg del producto del título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 6h ), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; pureza de HPLC quiral: 84.85%.
Etapa 3: (S)-(R)-1-(4-(2-((4-(3-(2-Etilfenil)pirazin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)fenil)-1,1-difluoropropan-2-ilo 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-fenilpropanoato
Figure imgf000087_0002
A una solución agitada de la Etapa 2 producto (150 mg, 0.30 mmol), W-benciloxicarbonil-L-fenilalanina (120 mg, 0.40 mmol) y DIPEA (0.16 ml, 0.92 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadieron BOP (177 mg, 0.40 mmol) y DmAP (19 mg, 0.15 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), solución acuosa saturada de sodio bicarbonato (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y el residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 108 mg del producto del título; APCI-MS (m/z) 769 (M+H)+.
Etapa 4 : (R)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida
A una solución agitada de producto intermedio de la Etapa 3 (105 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de THF (3.0 ml), metanol (1.0 ml) y agua (1.0 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (17 mg, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna rápida de gel de sílice para producir 48 mg del producto del título como un sólido; 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ce) 50.84 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1h ), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.40-7.49 (m, 6H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1h ); APCI-MS (m/z) 488 (M+h )+; Pureza de HPLC quiral: 95.86%.
Estructura y Nombre Químico, Producto Intermedio, método de preparación y datos analíticos de los Ejemplos 3-51 & 54­ 99 se muestran a continuación en la Tabla 1.
Estructura y Nombre Químico, Producto Intermedio, método de preparación y datos analíticos de los Ejemplos 3-51 &
54-99
Figure imgf000088_0001
tin u a c ió n
Figure imgf000089_0001
in u a c ió n
Figure imgf000090_0001
in u a c ió n
Figure imgf000091_0001
in u a c ió n
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in u a c ió n
Figure imgf000093_0001
in u a c ió n
Figure imgf000094_0001
in u a c ió n
Figure imgf000095_0001
n u a c ió n
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n u a c ió n
Figure imgf000097_0001
in u a c ió n
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in u a c ió n
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n u a c ió n
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in u a c ió n
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in u a c ió n
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u a c ió n
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tin u a c ió n
Figure imgf000104_0001
in u a c ió n
Figure imgf000105_0001
in u a c ió n
Figure imgf000106_0001
u a c ió n
Figure imgf000107_0001
in u a c ió n
Figure imgf000108_0001
C o n tin u a c ió n
Figure imgf000109_0001
Actividad farmacológica
Ensayo biológico
Los compuestos descritos en este documento se analizaron para determinar la actividad moduladora de ROR gamma mediante el uso del ensayo TR-FRET (LanthaScreen™ disponible de Invitrogen de Carlsbad, CA) como se describe en JBC 2011,286, 26: 22707-10; y Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069-78.
Ensayo TR-FRET para ROR gamma:
El ensayo se basa en el principio de que la unión del agonista al ROR gamma provoca un cambio conformacional alrededor de la hélice 12 en el dominio de unión al ligando, lo que resulta en una mayor afinidad por el péptido coactivador. Dado que ROR gamma es activo constitutivamente, el péptido coactivador Fluoresceína-D22 utilizado en el ensayo se recluta en ausencia de un ligando. La unión del péptido coactivador provoca un aumento en la señal TR-FRET, mientras que la unión de un antagonista disminuye el reclutamiento del péptido coactivador, causando una disminución en la señal TR-FRET en comparación con el control sin compuesto. El ensayo se realizó mediante el uso de un procedimiento de dos etapas, etapa de preincubación con el compuesto seguido de la etapa de detección al agregar el terbio (Tb) marcado con anti-GST y fluoróforos marcados con fluoresceína como aceptor.
Los compuestos de prueba o los compuestos de referencia tales como T0901317 (Calbiochem) se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar soluciones madre 10,0 mM y se diluyeron a la concentración deseada. La concentración final de DMSO en la reacción fue del 4% (v/v). La mezcla de ensayo se preparó al mezclar 10 nM del dominio de unión a ligando de ROR gamma marcado con GST (LBD) en el tampón de ensayo que contenía HEPES 25 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, DTT 5 mM y BSA al 0,01 % con o sin la concentración deseada del compuesto. La reacción se incubó a 22 °C durante 1 hora. La etapa de preincubación se terminó mediante la adición de la mezcla de detección que contenía péptido coactivador de fluoresceína-D22300 nM y Tb-anticuerpo anti-GST lanthaScreen 10 nM en la mezcla de reacción. Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se incubó adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente y se leyó a 4 °C en un lector Infinite F500 según las instrucciones del kit (Invitrogen). La inhibición del compuesto de prueba se calculó sobre la base de la relación TR-FRET de 520/495. La actividad se calculó como un porcentaje de la reacción control. Los valores de IC50 se calcularon a partir de la curva de dosis-respuesta mediante análisis de regresión no lineal con el uso del software GraphPad Prism.
Los compuestos preparados se probaron mediante el uso del procedimiento de ensayo anterior y los resultados obtenidos se proporcionan en la Tabla 1. El porcentaje de inhibición a concentraciones de 1,0 pM y 10,0 pM se proporciona en la tabla junto con los detalles de IC50 (nM) para los ejemplos seleccionados. Se encontró que los compuestos tenían IC50 de menos de 500 nM, preferentemente menos de 100 nM, con mayor preferencia menos de 50 nM.
Los valores de IC50 (nM) se exponen en la Tabla 1 en donde "A" se refiere a un valor de IC50 de menos de 50 nM; "B" se refiere a valores de IC50 en el intervalo de 50,01 a 100,0 nM; "C" se refiere a valores de IC50 de más de 100,01 a 500,0 nM y "D" se refiere a valores de IC50 de más de 500 nM.
Tabla 2: Resultados del análisis in vitro
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Un co m p u e s to de fó rm u la (I)
    Figure imgf000113_0001
    o un tautómero de este, estereoisómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
    el anillo A se selecciona de
    Figure imgf000113_0003
    el anillo B se selecciona de C3-6 cicloalquilo, C6-14 arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros;
    L está ausente o es y*-X-(CRxRy)t-*z; X se selecciona de O, NRx1 y
    Figure imgf000113_0002
    cada uno de x, y y z representa un punto de unión;
    R1 se selecciona de hidroxilo, C1-8 alquilo y C1-8 alcoxi;
    cada aparición de R2 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxilo, C1-8 alquilo, C1-8 alcoxi, C1-8 alcoxiC1-8 alquilo, haloC1-8 alquilo, haloC%8 alcoxi, hidroxiC1-8 alquilo, C(O)C1-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C(O)C3-6 cicloalquilo y anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros;
    cada aparición de R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    cada aparición de R4 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-8 alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    cada aparición de R5 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C1.
    8 alquilo;
    Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-8 alquilo e hidroxiC1-8 alquilo; o Rx y Ry junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
    Rx1 se selecciona de hidrógeno o C1-8 alquilo;
    'n' es 0, 1,2 o 3;
    'm' es 0, 1 o 2;
    'p' es 0, 1 o 2;
    'q' es 0, 1, 2 o 3 y
    't' es 0, 1,2 o 3.
    El c o m p u e s to d e a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1 d e fó rm u la (II)
    Figure imgf000114_0001
    o un tautómero de este, estereoisómero de este o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde
    el anillo A se selecciona de
    Figure imgf000114_0003
    el Anillo B se selecciona de C3-6 cicloalquilo, C6-14 arilo, heterociclilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros; cada uno de x e y representa un punto de unión;
    R1 se selecciona de hidroxilo, C1-8 alquilo y C1-8 alcoxi;
    cada aparición de R2 se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxilo, C1-8 alquilo, C1-8 alcoxi, C1-8 alcoxiC1-8 alquilo, haloC1-8 alquilo, haloC1-8 alcoxi, hidroxiC1-8 alquilo, C(O)C1-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C(O)C3-6 cicloalquilo y anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros;
    cada aparición de R3 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    cada aparición de R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, C1-8 alquilo; haloC1-s alquilo y C3-6 cicloalquilo;
    Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C1-8 alquilo;
    'n' es 0, 1, 2 o 3;
    'm' es 0, 1 o 2; y
    'p' es 0, 1 o 2;
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el anillo B es ciclohexilo, fenilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde
    Figure imgf000114_0002
    es
    Figure imgf000115_0001
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en donde
    Figure imgf000115_0002
    es ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-cidopropilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo,
  2. 2,4-difluorofenilo,
  3. 3,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-etilfenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, p-tolilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-acetil-2-met-ilpiperazin-1-ilo, 4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilo, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo,
  4. 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 3,
  5. 5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-4-ilo o pirimidin-5-ilo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de
    W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-metoxietil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(3-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Clorofenil)piridin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    1- (4-(1,1-D/77uoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2- (4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(3,4-difluorofenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(2,4-Difiuorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difiuoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(2-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-(4-(3-(p-tolil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-fiuorofenil)piridin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-fenilpirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Cianofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(piridin-4-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-morfolinopirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-(4-(5-(4-fiuorofenil)-3-metiMH-pirazoM-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(1-(ferc-Butil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-4-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(1-(íerc-Butil)-5-(4-fiuorofenil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(4-(1,1-difiuoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(1-metiMH-pirazol-4-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)feni¡)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-f4-(3-(4-metoxifenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difiuoropropil)fenil)-W-(4-(5-(4-fiuorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(5-(2-Clorofenil)-3-(trifiuorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(4-(1,1-difiuoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(2-Clorofenil)piridin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(o-tolil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(2-(4-Clorofenil)piridin-3-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(4-(4-Clorofenil)piridin-3-il)fenil)-2-(4-(l,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(5-(2,4-Didorofenil)-3-metiMH-pirazoM-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(l,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(4-Acetil-2-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(pirimidin-5-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(4-fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    W-(4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(4-Clorofenil)piridin-4-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(2-íluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(1-(2-Cloro-4-íluorofenil)-6-oxo-1,
  6. 6-dihidropirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-diíluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(2,4-Didorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-W-(4-(3-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (S)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (R)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(4-(Cidopropanocarbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-((4-Clorofenil)(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(Bendl(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(Bendlamino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (R)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (R) -2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(metil(1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (S) -2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (s)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(metil(1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (s)-N-(4-(3-((1-(4-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    (s)-N-(4-(3-((1-(3-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    (s)-N-(4-(3-((1-(4-Clorofenil)etilXmetil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    (s)-N-(4-(3-((1-(2-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    (s)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(((S)-1-(2-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-(2,4-dimetilfenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (s)-N-(4-(3-((1-(2-Cloro-4-fluorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-((Cidohexilmetil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(((S)-1-(4-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(((s)-1-(2-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(((s)-1-(2-Clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)-3-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(Bendloxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-W-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-((2-Cloro-4-fluorobendl)oxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(Bendloxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    (R)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (s)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(1-(2-Cidopropilfenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(1-fenilddopropoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    (R) -N-(4-(3-(1-(2-Clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-((R)-1-(2-Clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    (S) -N-(4-(3-(1-(2-Clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-((S)-1-(2-dorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-Clorofenoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-((R)-1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-((2-Clorobencil)oxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(Cidohexilmetoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    N-(4-(3-(3-(Benciloxi)azetidin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(((S)-1-(2,4-dimetilfenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-(C/c/opropanocarbon//)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida;
    2-(4-(1,1-Diíluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-(l,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-((R)-1-(2,4-dimetilfenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida o 2-(4-(1,1-Diíluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirazin-2-il)fenil)acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. El co m p u e s to d e a c u e rd o con la re iv in d ica c ió n 1 d e la fó rm u la
    Figure imgf000117_0001
    o un estereoisómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
    Figure imgf000117_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula
    Figure imgf000117_0003
    0 una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es un vehículo o diluyente.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad, trastorno, síndrome o afección mediados por RORyt, seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, esclerosis múltiple, colitis, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad, trastorno, síndrome o afección seleccionados del grupo que consiste en artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, broncoespasmo, tos, esclerosis múltiple, colitis, colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, para el uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad, trastorno, síndrome o afección en donde la enfermedad, trastorno, síndrome o afección es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, broncoespasmo o tos.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, para el uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad, trastorno, síndrome o afección en donde la enfermedad, trastorno, síndrome o afección es dermatitis atópica o psoriasis.
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