JP2019536759A - 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、4個の置換基であり、それぞれ独立にH、(C1−C4)アルキル、ハロゲン及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲン又はOHで置換されていても良く;
Aは、二環式ヘテロアリール環であって、それぞれ独立にOH、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、CN、アルコキシ、S(O)m−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される0〜4個のR基で置換され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、S(O)m−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にF、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル、S(O)m−(C1−C4)アルキル、C=O(C1−C4)アルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)OR7、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、O(C3−C6)シクロアルキル、C=O(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に1以上のハロゲン、CF3、OH及びオキソで置換されていても良く;
R1はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
又は、R3及びR4が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にOH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R6はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R7はH又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R8はH又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
RaはH又は(C1−C4)アルキルであり;
Rbは、H又は(C1−C4)アルキルであり;そして、
mは0、1又は2である。
Aは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル及びジヒドロピリドオキサジニルから選択され、それぞれ、独立に、F、Cl、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル及びCF3から選択される1〜2個のR基によって置換されていても良く;
R3はH、F又はメチルであり;そして
R4はH、F又はメチルである。
4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(キナゾリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−([1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[トランス−2−(キノキサリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−((1R,3R)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1S,3S)−3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1S,3S)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]オキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,4−ジメチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,2S)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,2S)−2−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−キナゾリン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(5−フルオロキナゾリン−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−キナゾリン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4,4−ジメチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(7−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−キノキサリン−6−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−[3−(トリフルオロメチル)シンノリン−7−イル]シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(3−クロロ−7−イソキノリル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(1,7−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(1−メチルインダゾール−5−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−フロ[2,3−b]ピリジン−5−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2−メチルインダゾール−6−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;及び
4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関するものでもある。
R1、R2、及びRbはHである。
本発明の化合物は、容易に利用可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用いて、下記の図式及び具体的実施例又はそれらの改変型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知であるがあまり詳細には言及されていない変形形態を用いることも可能である。本発明で特許請求した化合物の一般的製造手順を、下記の図式を見ることで当業者は容易に理解及び認識することができる。
段階A:エチル(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
エチルトランス−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(700g、3.68mol)のクロロホルム(6リットル)中の攪拌溶液に、0℃でクロロスルホン酸(2.45リットル、36.8mol)を滴下した。得られた混合物を環境温度に昇温させて、攪拌を2時間続け、反応混合物を0℃に冷却し、そして水(3リットル)を加えることで反応停止した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し(3リットルで2回)、合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(15リットル)に溶かし、水酸化アンモニウム溶液(30%、2.1リットル、18.0mol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で30分間攪拌し、水(10リットル)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し(5リットルで3回)、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(10リットル)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮してラセミ体の標題化合物を得た。エナンチオマーを、Chiralcel OD−Hカラムを用い、エタノール:二酸化炭素:ジエチルアミン−20:80:0.2で溶離を行うSFCによって分割した。第1の主要溶出ピークはエチル(1S,2S)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートであり、第2の主要溶出ピークは標題化合物のエチル(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートであった。MS:m/z=270.1[M+H]。
環境温度のエチル(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(190g、0.705mol)のテトラヒドロフラン(3リットル)及びメタノール(600mL)中の攪拌溶液に、0℃で水酸化ナトリウム水溶液(2.12M、1.00リットル、2.12mol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で2時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して有機溶媒を除去した。得られた混合物を、塩酸水溶液(2.0M)を加えることでpH=4に調節し、酢酸エチルで抽出し(2リットルで2回)、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(1リットル)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=242.1[M+H]。
エチル(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル(1S,2S)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(中間体1に記載)を用いた以外は中間体1に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。MS:m/z=242.1[M+H]。
段階A:(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸
トランス−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸(957g、5.03mol)のエナンチオマーを、Lux−5uカラムを用い、メタノール:二酸化炭素−30:70で溶離を行うSFCによって分割した。第1の主要溶出ピークは、標題化合物である(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸であり、第2の主要溶出ピークは、(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸であった。MS:m/z=191.1[M+H]。
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸(267g、1.40mol)のエタノール(2.7リットル)中の攪拌溶液に、0℃で塩化チオニル(497g、4.21mol)を滴下した。得られた溶液を環境温度で1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(2リットル)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.5リットルで2回)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(3リットル)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=219.1[M+H]。
エチル(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(245g、1.12mol)のクロロホルム(2.5リットル)中の攪拌溶液に、0℃でクロロスルホン酸(1564g、13.48mol)を滴下した。得られた溶液を0℃で30分間攪拌し、環境温度に昇温させ、そして2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(2リットル)を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3リットルで2回)。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(3リットル)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(9リットル)に溶かし、5℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液(30%、1.75リットル、13.5mol)を加えた。得られた溶液を環境温度で30分間攪拌し、水(5リットル)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した(3リットルで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(5リットル)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル−17:83から33:67の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=298.0[M+H]。
(1R,3R)−エチル2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(15g、50.4mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)及びメタノール(100mL)中溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム(1.0M、150mL、150mmol)を加えた。反応混合物を60℃に昇温させ、2.5時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩酸(1.00M、12.5mL、151mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を減圧下に濃縮して、メタノール、テトラヒドロフラン及び少量の水を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し(200mLで3回)、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=270.1[M+H]。
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸に代えて(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボン酸(中間体3で記載)を用いた以外は、中間体3に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。MS:m/z=270.2[M+H]。
段階A:エチル(1S,3S)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
0℃でクロロスルホン酸(35.5mL、530mmol)にエチルトランス−2,2−ジフルオロ−3−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(10.0g、44.2mmol)(Dolbier et al. J. Fluorine Chem. (2004) 125:459−469)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、環境温度に昇温させ、そして2時間攪拌した。反応混合物を、ゆっくり攪拌した氷/水(500mL)に5分間かけてゆっくり加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル(400mL)で希釈し、5分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(400mLで2回)。合わせた有機抽出液を水(400mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(400mL)に溶かし、水酸化アンモニウム(30%、92mL、1.36mol)を加えた。反応混合物を環境温度で2.5時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル:ヘキサン−0:100から40:60の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の標題化合物を得た。そのラセミ体を、イソプロパノール:二酸化炭素:ジエチルアミン−20:80:0.1で溶離を行うChiralPak AD−Hカラムを用いるSFCによって分割した。第1の主要溶出ピークは、エチル(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートであり、第2の主要溶出ピークは、標題化合物であるエチル(1S,3S)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートであった。MS:m/z=306.2[M+H]。
エチル(1S,3S)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート、(500mg、1.64mmol)のアセトニトリル(8.2mL)中溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.0M、4.9mL、4.9mmol)を加え、反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水層をHCl水溶液(1M)で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し(20mLで3回)、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=278.1[M+H]。
エチル(1S,3S)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(中間体5に記載)を用いた以外は中間体5に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。MS:m/z=278.1[M+H]。
段階A:エチル(1R,3R)−3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
エチル(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(中間体3で記載)(2.00g、6.73mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)中の攪拌溶液に、環境温度でジ−tert−ブチルジカーボネート(7.34g、33.6mmol)及びDMAP(82mg、0.67mmol)を加えた。得られた混合物を環境温度で18時間、そして50℃で7時間攪拌し、環境温度に放冷した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.50g、6.87mmol)を加え、反応混合物を50℃で3時間攪拌し、環境温度に放冷した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.00g、13.7mmol)及びDMAP(82mg、0.67mmol)を加え、反応混合物を50℃で3時間攪拌し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル:ヘキサン−0:100から30:70の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=517.3[M+CH3CN+Na]。
エチル(1R,3R)−3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート(2.36g、5.19mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)及びメタノール(15mL)中の攪拌溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、9.47mL、18.9mmol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で18時間攪拌し、水(50mL)に投入した。得られた混合物を、塩酸水溶液(1.0M)を加えることでpH=4に調節し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS:m/z:489.2[M+CH3CN+Na]。
エチル(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(中間体4で記載)を用いた以外は中間体7に記載の手順に実質的に従って、標題化合物を得た。MS:m/z=489.4[M+CH3CN+Na]。
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)(300mg、1.01mmol)及びクロロヨードメタン(534mg、3.03mmol)のTHF(2mL)中溶液に、LDAの溶液(2.0M THF中溶液2.5mL、5.04mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、酢酸(1.5mL)を加え、得られた混合物を1時間かけて環境温度に昇温させた。混合物を水(5mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(5mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−33:67で溶離を行う分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=302.2[M+H]。
段階A:エチル(1R,2R)−2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート
エチル(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(中間体1に記載)(5.00g、18.6mmol)のTHF(46mL)中の攪拌溶液に、環境温度でジ−tert−ブチルジカーボネート(20.5g、94mmol)及びDMAP(227mg、1.86mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で18時間攪拌し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から20:80の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=426.4[M+H]。
エチル(1R,2R)−2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート(4.0g、9.4mmol)のTHF(16mL)及びメタノール(16mL)中の攪拌溶液に、環境温度で水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、16.5mL、32.9mmol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で18時間攪拌し、次に水(100mL)に投入した。得られた混合物を、塩酸水溶液(1.0M)を加えることでpH=4に調節し、酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS:m/z=342.3[M−C4H7]。
エチル(1R,2R)−2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル(1S,2S)−2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}シクロプロパンカルボキシレート(中間体2に記載)を用いた以外は、実質的に中間体10に記載の手順に従って、標題化合物を得た。MS:m/z=342.3[M−C4H7]。
段階A:4−ブロモ−N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモベンゼンスルホンアミド(5.00g、21.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(113mL)中の攪拌溶液を110℃で18時間加熱し、環境温度に放冷した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で用いるのに十分な純度で得た。MS:m/z=291.0[M+H]。
4−ブロモ−N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]ベンゼンスルホンアミド(6.10g、21.0mmol)のトルエン(70mL)中の攪拌溶液に、環境温度でビニルボロン酸ピナコールエステル(7.11mL、41.9mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(535mg、1.05mmol)及びトリエチルアミン(6.42mL、46.1mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で18時間加熱し、水(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から30:70の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=365.3[M+H]。
N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−[(E)−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)エテニル]ベンゼンスルホンアミド(6.00g、16.5mmol)のテトラヒドロフラン(82mL)中の攪拌溶液に、環境温度で酢酸パラジウム(II)(924mg、4.12mmol)及び(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mジエチルエーテル中溶液、24.7mL、49.4mmol)をその順で加えた。反応混合物を環境温度で18時間攪拌し、酢酸(12mL)を加え、得られた混合物を水(200mL)に投入し、ジクロロメタンで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−10:90から60:40の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=451.3[M+H]。
N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−[トランス−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリメチルシリル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド(1.25g、2.77mmol)のジクロロメタン(22mL)中の攪拌溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(0.801mL、9.02mmol)を加えた。反応混合物を環境温度に昇温させ、2時間攪拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)に投入し、ジクロロメタンで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール:ジクロロメタン−0:100から4:96の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=379.3[M+H]。
段階A:(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)(850mg、3.16mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(614mg、3.79mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で1時間攪拌した。水酸化アンモニウム水溶液(28%溶液、8.8mL、130mmol)を加え、反応混合物を環境温度で12時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してTHFを除去し、残留混合物を、1M塩酸水溶液を加えることでpH=3に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し(10mLで3回)、合わせた有機抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し(10mLで2回)、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。MS:m/z=269.1[M+H]。
(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(500mg、1.86mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の攪拌溶液に、環境温度で塩化チオニル(3.3g、27mmol)を滴下し、得られた溶液を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=306.1[M+H]。
4−[(1R,3R)−3−シアノ−2,2−ジメチルシクロプロピル]−N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]ベンゼンスルホンアミド(180mg、0.59mmol)のエタノール(10mL)中溶液を、0℃で塩化水素(気体)で飽和させ、得られた混合物を環境温度で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。MS:m/z=352.1[M+H]。
エチル(1R,3R)−3−(4−{[(ジメチルアミノ)メチリデン]スルファモイル}フェニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシイミドエート(200mg、0.57mmol)及びEtOH(5mL)の混合物に、0℃で飽和アンモニア/メタノール溶液(5mL)を加えた。反応混合物を50℃で12時間攪拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。MS:m/z=268.0[M+H]。
(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体3)(4.00g、14.9mmol)のジクロロメタン(70mL)及びDMF(4滴)中の攪拌溶液に、オキサリルクロライドの溶液(2.0Mジクロロメタン中溶液、7.43mL、14.9mmol)を滴下した。得られた混合物を環境温度で1時間攪拌し、追加のオキサリルクロライドの溶液(2.0Mジクロロメタン中溶液、7.43mL、14.9mmol)を滴下した。反応混合物を30分間攪拌し、トルエン(5mL)を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を1,4−ジオキサン(65mL)に溶かし、2−アミノフェノール(1.78g、16.3mmol)を加え、反応混合物を18時間加熱還流し、環境温度に放冷した。トルエン−4−スルホン酸・1水和物(2.83g、14.9mmol)及びトルエン(24mL)を加え、得られた混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて24時間加熱還流し、環境温度に放冷した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から40:60の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。MS:m/z=343.1[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.77(d、J=8.5Hz、2H);7.69−7.66(m、2H)、7.55(d、J=8.5Hz、2H);7.35−7.33(m、2H);7.32(s、2H);2.98(d、J=6.3Hz、1H);2.91(d、J=6.3Hz、1H);1.27(s、3H);0.99(s、3H)。
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体4)(50mg、0.19mmol)及び2−アミノ−5−フルオロフェノール(71mg、0.56mmol)のトリメチルシリルポリホスフェート(1.0mL)中の攪拌混合物を、120℃で1時間加熱し、環境温度に放冷した。混合物をMeOHで希釈し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−10:90:0.1から90:10:0.1の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)に投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(70mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から80:20の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=361.0[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.77(d、J=8.2Hz、2H);7.76−7.70(m、2H)、7.54(d、J=8.0Hz、2H);7.32(s、2H);7.21(dd、J=9.0、2.5Hz、1H);2.96(d、J=6.2Hz、1H);2.91(d、J=6.2Hz、1H);1.26(s、3H);0.98(s、3H)。
(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体1)(59mg、0.25mmol)のDMSO(2.40mL)中溶液に、環境温度でHATU(107mg、0.281mmol)、トリエチルアミン(0.137mL、0.980mmol)及び2−(アミノメチル)アニリン(34.7mg、0.284mmol)をその順で加えた。反応混合物を30分間攪拌した。酢酸(2.80mL、48.9mmol)を加え、反応混合物を90℃に昇温させ、18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンと共留去させ(2回)、窒素気流下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(108mg、0.255mmol)で処理し、15分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−10:90から50:50の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=326.2[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.54(s、1H);8.12(d、J=8.1Hz、1H);7.99(d、J=8.0Hz、1H);7.91(d、J=8.2Hz、1H);7.75(d、J=8.0Hz、2H);7.69(t、J=7.6Hz、1H);7.46(d、J=7.9Hz、2H);7.31(s、2H);2.74(s、2H);1.94(s、1H);1.73(s、1H)。
(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体1)(103mg、0.428mmol)のジクロロメタン(2mL)及びジメチルスルホキシド(0.2mL)中の溶液に、環境温度でN−メチルモルホリン(0.094mL、0.86mmol)、HATU(183mg、0.482mmol)及び2−アミノシクロヘキサノン塩酸塩(99.2mg、0.663mmol)をその順で加えた。反応混合物を30分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mLで2回)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−5:95:0.1から70:30:0.1の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。残留物をジオキサン(4mL)に懸濁させ、オキシ塩化リン(0.319mL、3.42mmol)で処理し、70℃に昇温させ、そして13時間攪拌した。反応混合物を環境温度に放冷し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−10:90:0.1から85:15:0.1の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=319.3[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.71(d、J=8.2Hz、2H);7.38(d、J=8.2Hz、2H);7.29(s、2H);2.54(d、J=6.9Hz、3H);2.39−2.43(m、1H);2.37−2.38(m、2H);1.74−1.77(m、2H);1.69−1.71(m、2H);1.62−1.66(m、1H);1.57(dt、J=9.0、5.5Hz、1H)。
段階A:(1R,2R)−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(1R,2R)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体1)(63mg、0.26mmol)のDMF(1mL)中の攪拌溶液に、2−アミノフェノール(37mg、0.34mmol)、EDC(65mg、0.34mmol)、HOAt(46mg、0.34mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.78mmol)をその順で加えた。得られた混合物を環境温度で18時間攪拌し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール−100:0から90:10の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=333.0[M+H]。
(1R,2R)−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(29mg、0.087mmol)の1,4−ジオキサン(1.4mL)及びトルエン(0.7mL)中の攪拌溶液に、トルエン−4−スルホン酸・1水和物(17mg、0.089mmol)を加え、得られた混合物をマイクロ波リアクター中120℃で6時間加熱した。得られた混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール−100:0から90:10の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=315.1[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.74(d、J=8.4Hz、2H);7.66−7.63(m、2H)、7.45(d、J=8.4Hz、2H);7.35−7.32(m、2H);7.30(s、2H);2.98(dt、J=10.1、4.8Hz、1H);2.68(dt、J=9.0、4.8Hz、1H);1.90−1.85(m、1H);1.80−1.75(m、1H)。
(1R,3R)−3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体7)(70mg、0.16mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.090mL、0.65mmol)及び1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(0.024mL、0.18mmol)をその順で加え、得られた混合物を環境温度で30分間攪拌した。3−アミノピリジン−2−オール(20mg、0.18mmol)を加え、反応混合物を40℃で3時間攪拌し、次に放冷した。ヘキサクロロエタン(97mg、0.41mmol)、トリフェニルホスフィン(129mg、0.49mmol)及びトリエチルアミン(0.17mL、1.22mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液を10分間攪拌し、冷反応混合物に加えた。得られた混合物を45℃で3時間加熱し、環境温度まで放冷し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶かし、得られた混合物を環境温度で3時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)と酢酸エチル(80mL)との間で分配した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン:メタノール−100:0から90:10の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、部分精製物を得た。酢酸エチル:ヘキサン−0:100から70:30の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによってさらなる精製を行い、標題化合物を得た。MS:m/z=344.1[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ8.30(dd、J=4.8、1.4Hz、1H);8.14(dd、J=7.9、1.4Hz、1H);7.78(d、J=8.1Hz、2H)、7.56(d、J=8.1Hz、2H)、7.44(dd、J=7.9、5.0Hz、1H);7.32(s、2H);3.02(d、J=6.0Hz、1H);2.97(d、J=6.0Hz、1H);1.30(s、3H);1.00(s、3H)。
N−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−[トランス−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド(中間体12)(30mg、0.079mmol)及び2−ブロモキノキサリン(29mg、0.139mmol)のトルエン(0.79mL)中の攪拌混合物に、cataCXium(登録商標)A−Pd−G2[2′−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニル−パラジウム(II)−クロライドジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン錯体](5.3mg、0.0079mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(1M水溶液、0.24mL、0.24mmol)をその順で加えた。得られた混合物を100℃で18時間攪拌し、環境温度に放冷した。酢酸エチル(3mL)及び水(0.5mL)を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をヒドラジン水和物(50〜60%、1mL)及びエタノール(0.5mL)で処理し、90分間超音波処理し、濃縮乾固させた。残留物を、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−10:90:0.1から95:5:0.1の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。MS:m/z=326.2[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ9.02(s、1H);8.05(d、J=8.3Hz、1H);8.00(d、J=8.3Hz、1H);7.83(m、1H);7.82−7.70(m、3H);7.45(d、JHz、2H);7.30(s、2H);2.86(m、1H);2.74(m、1H);1.97(m、1H);1.78(m、1H)。
4−((1R,3R)−3−(2−クロロアセチル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド(中間体9)(50mg、0.166mmol)のエタノール(1mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(27.8mg、0.331mmol)及びピリダジン−3−アミン(18.9mg、0.199mmol)を加え、攪拌混合物をマイクロ波リアクター中80℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−5:95:0.1から35:65:0.1の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=343.1[M+H]。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.77(d、J=3.2Hz、1H);8.38(s、1H);8.25(d、J=9.2Hz、2H);7.88(d、J=8.4Hz、2H);7.66(dd、J=4.8、9.6Hz、1H);7.51(d、8.4Hz、2H);2.83(d、6.0Hz、1H);2.69(d、6.0Hz、1H);1.20(s、3H);1.05(s、3H)。
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体4)(250mg、0.928mmol)のポリリン酸(2.4mL)中の懸濁液に、2−アミノベンゼンチオール(232mg、1.86mmol)を加えた。攪拌混合物を70℃で30分間加熱した。反応混合物を水(10mL)で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル:水:水酸化アンモニウム−37:63:0.05から67:33:0.05の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=359.1[M+H]。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.90(m、2H);7.86(d、J=8.4Hz、2H);7.48(d、J=8.4Hz、2H);7.46(d、J=7.2Hz、1H);7.38(dd、J=7.2、8.0Hz、1H);3.11(d、J=6.4Hz、1H);2.96(d、J=6.4Hz、1H);1.24(s、3H);1.03(s、3H)。
段階A:(1S,3S)−N−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体4)(200mg、0.743mmol)のDMF(8mL)中の攪拌溶液に、HATU(339mg、0.891mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)を加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。4−フルオロ−2−ヨードアニリン(264mg、1.11mmol)を加え、反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。水(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を、水(50mLで2回)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−50:50で溶離を行う分取TLCによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=489.0[M+H]。
(1S,3S)−N−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(80mg、0.164mmol)、ヨウ化第一銅(6.2mg、0.033mmol)及び硫化ナトリウム10水和物(118mg、0.491mmol)のDMF(2mL)中の攪拌混合物を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、37.0重量%塩酸水溶液(0.40mL、4.9mmol)を加え、混合物を環境温度で20時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物をpH=9に調節し、水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル:水:水酸化アンモニウム−37:63:0.05から67:33:0.05の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製した。生成物を含有する分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=377.1[M+H]。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.90(m、1H);7.88(d、J=8.4Hz、2H);7.71(dd、J=2.4Hz、8.4Hz、1H);7.50(d、J=8.4Hz、2H);7.27(m、1H);3.13(d、J=6.4Hz、1H);2.97(d、J=6.4Hz、1H);1.27(s、3H);1.05(s、3H)。
段階A:tert−ブチルtert−ブチル[(4−{(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−[(2−オキソシクロペンチル)カルバモイル]シクロプロピル}フェニル)スルホニル]カーバメート
(1R,3R)−3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)(tert−ブチル)スルファモイル]フェニル}−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体7)(200mg、0.47mmol)のジクロロメタン(3mL)及びDMF(0.3mL)中の攪拌溶液に、HATU(214mg、0.562mmol)、4−メチルモルホリン(0.16mL、1.5mmol)及び2−アミノシクロペンタノン(70mg、0.71mmol)をその順で加え、混合物を環境温度で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル(70mL)で抽出した。有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から100:0の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=507.3[M+H]。
トリフェニルホスフィン(211mg、0.81mmol)及び四塩化炭素(0.27mL、2.80mmol)のジクロロメタン(2.7mL)中混合物を、環境温度で40分間攪拌した。得られた混合物に、トリエチルアミン(0.39mL、2.80mmol)及びtert−ブチルtert−ブチル[(4−{(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−[(2−オキソシクロペンチル)カルバモイル]シクロプロピル}フェニル)スルホニル]カーバメート(136mg、0.27mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)に投入し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から50:50の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチルtert−ブチル({4−[(1R,3R)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]オキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]フェニル}スルホニル)カーバメートを得て、それをジクロロメタン(2.5mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.6mL、7.8mmol)で処理した。得られた混合物を環境温度で2時間攪拌し、次に酢酸エチル(70mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、次に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から100:0の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=333.1[M+H]。1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.75(d、J=8.0Hz、2H);7.48(d、J=8.0Hz、2H);7.31(s、2H);2.72(m、1H);2.65−2.66(m、3H);2.46−2.47(m、4H);1.20(s、3H);0.91(s、3H)。
(2E)−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]シクロヘキサノン(20mg、0.13mmol)のエタノール(1mL)中溶液に、環境温度で(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキシイミドアミド(中間体13)(52mg、0.20mmol)及びナトリウムメトキシド(10.6mg、0.20mmol)を加えた。攪拌反応混合物を80℃で12時間加熱し、環境温度に放冷し、次にアセトニトリル:水:水酸化アンモニウム−27:73:0.05から57:43:0.05の勾配で溶離を行う分取HPLCによって精製し、生成物含有分画を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=358.0[M+H]。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.36(s、1H);7.84(d、J=8.4Hz、2H);7.43(d、J=8.2Hz、2H);3.11(d、J=6.2Hz、1H);2.85(t、J=6.1Hz、2H);2.76(t、J=6.2Hz、2H);2.66(d、J=6.2Hz、1H);1.80−1.95(m、4H);1.19(s、3H);1.00(s、3H)。
段階A:(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−N−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボン酸(中間体6)(100mg、0.36mmol)の1,4−ジオキサン(0.72mL)中の攪拌溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(35mg、0.22mmol)を加え、混合物を環境温度で3時間攪拌した。得られた混合物に2−(2−アミノフェニル)プロパン−2−オール(60mg、0.40mmol)を加え、攪拌反応混合物を50℃で6時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を次の段階で使用するのに十分な純度で得た。MS:m/z=411.3[M+H]。
(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−N−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−3−(4−スルファモイルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(37mg、0.090mmol)及びポリリン酸(5mL)の混合物を、110℃で4時間加熱した。反応混合物を放冷し、水(5mL)で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(5mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン−0:100から40:60の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=393.3[M+H]。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.92(d、J=8.2Hz、2H);7.46(d、J=8.0Hz、2H);7.28(d、J=7.6Hz、1H);7.20(t、J=7.5Hz、1H);7.16(d、J=7.7Hz、1H)、7.10(d、J=7.7Hz、1H);4.80(s、2H);3.69−3.65(m、1H);3.02−2.62(m、1H);1.70(s、3H);1.62(s、3H)。
自動パッチクランプ電気生理学試験を、全細胞、群パッチ形態でIonFlux HT(Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA)を用いて行った。試験化合物について、天然α7作動薬アセチルコリン存在下及び非存在下の両方でのα7ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力を評価した。ヒトRIC−3及びヒトα7の両方を安定に発現するHEK細胞系(PrecisION hnAChR α7/RIC−3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO)を、175cm2三層組織培養フラスコで、10%加熱失活ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸、0.625μg/mLピューロマイシン、及び400μg/mLジェネテシンを補充したDMEM/F−12増殖培地中で90%以下の密集度まで培養した。アッセイ直前に、最初に増殖培地を吸引し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗い、次にフラスコにAccutase (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA)10mLを加え、そして37℃で5分間インキュベートすることで細胞を分離した。分離した細胞を、25mM HEPESを補充したCHO血清非含有培地40mLを加えることで回収し、50mL円錐管中で優しく揺らしてから、20分間後にパッチクランプアッセイを行った。回収後、小型卓上型遠心機で1000rpmで1分間遠心することで細胞をペレット化し;回収培地を吸引し、細胞を外部記録溶液(150mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、12mMブドウ糖)に密度5.0×106細胞/mLまで再懸濁した。予め洗浄し、脱イオンH2OでプライミングしておいたIonFlux HT群パッチプレート上の細胞導入ウェルに、細胞懸濁液を加えた。試験化合物をDMSOで連続希釈し、外部記録溶液に40μMアセチルコリンを加えて又は加えずに、外部記録溶液に最終試験濃度まで再懸濁させ;次に、試験化合物をIonFlux HT群パッチプレートに移した。内部記録溶液(110mM TrisPO4、28mM TrisBase、0.1mM CaCl2、2mM MgCl2、11mM EGTA、4mM MgATP)を、細胞及び試験化合物を負荷しておいたIonFlux HTパッチプレート上の内部記録溶液導入ウェルに加え、プレートをIonFlux HT装置に負荷した。プロトコールをIonFlux HTで行って細胞を捕捉し、細胞に分け(break into)、全細胞記録形態を確立し;実験期間にわたり、細胞を保持電位−60mVで電圧固定し、全ての実験を室温で実施し、IonFlux HT注入圧は溶液付与で約55hPa(8psi)であった。全細胞形態の確立時に、外部記録溶液を120秒間にわたり記録チャンバに潅流させ、次に40μMアセチルコリンを1秒間付与し、直ちに外部記録溶液で60秒間洗い落とした。40μMアセチルコリン誘発α7電流を、40μMアセチルコリンの存在下若しくは非存在下での引き続いての試験化合物効果を定量する基準となる電流応答とした。次に、試験化合物について、複数濃度でα7電流応答を誘発又は調節する能力を評価し;試験化合物の3種類の濃度を、記録当たりの用量を上昇させる手法で評価した。試験化合物作動薬活性を評価するため、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、調べる試験化合物の最低濃度から出発して一連の濃度で58秒間付与し;58秒のうちの最初の20秒間、化合物付与期間はデータ収集掃引(期間20秒間)と同時とし、5,000サンプル/秒の速度で収集した。試験化合物ポジティブアロステリック調節剤活性を評価するため、58秒間の試験化合物のみ付与期間の直後に、40μMアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を1秒間付与し;そのようにして試験化合物及び天然受容体作動薬アセチルコリを同時付与し、試験化合物の増強効果を観察した。40μMアセチルコリンを含む外部溶液で希釈した試験化合物の前記1秒間の付与はデータ収集掃引(期間20秒間)と同時に行い、5,000サンプル/秒の速度で収集し、その後、外部記録溶液のみを42秒間付与した。この42秒間の外部記録溶液のみによる洗浄の後、一連の濃度での試験化合物の次の最大濃度を、前述のようにアセチルコリンの非存在下、次に存在下に付与し、前述のようにデータを収集した。試験化合物作動薬及びポジティブアロステリック調節剤活性を、濃度を3段階で上昇させながら評価した後実験を終了し、IonFlux HTデータ解析ソフトウェアを用いてリーク減算を行った。ピーク電流振幅及び曲線下面積(AUC)の両方を、自社ソフトウェアを用いて各電流掃引について定量し、試験化合物効果を下記のように定量した。
試験化合物増強物質活性を、次のように計算した。
X=40μMアセチルコリンによって誘発されるピーク電流振幅(又はAUC)
Y=外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅(又はAUC)
Z=40μMアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅(又はAUC)。
B=最大値
C=EC50
D=傾き
x=試験化合物濃度
y=%作動作用又は%増強
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ(アッセイA)での本発明の特定化合物の効力データを、下記の表に示す。
Claims (14)
- 下記式Iを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、
Xは、
から選択され、
Yは、4個の置換基であり、それぞれ独立に、H、(C1−C4)アルキル、ハロゲン及びOHから選択され、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲン又はOHで置換されていても良く;
Aは、二環式ヘテロアリール環であって、それぞれ独立にOH、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、CN、アルコキシ、S(O)m−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される0〜4個のR基で置換され、ここで、前記アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、S(O)m−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にF、Cl、Br、OH、オキソ、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル、S(O)m−(C1−C4)アルキル、C=O(C1−C4)アルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)OR7、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、O(C3−C6)シクロアルキル、C=O(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立に1以上のハロゲン、CF3、OH及びオキソで置換されていても良く;
R1はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R4は、H、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
又は、R3及びR4が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は、独立にOH、ハロゲン又は(C1−C4)アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R5はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R6はH又は(C1−C4)アルキルであり;
R7はH又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R8はH又は(C1−C4)アルキルであり、ここで、前記アルキルは、1以上のハロゲンで置換されていても良く;
RaはH又は(C1−C4)アルキルであり;
Rbは、H又は(C1−C4)アルキルであり;そして
mは0、1又は2である。] - YがHである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Aが、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、チアゾロピリジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、フタラジニル、ピリドピラジニル、チエノオキサゾール及びチエノチアゾールから選択され、それぞれ、独立にハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される1〜2個のR基によって置換されていても良く、ここで、前記アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、それぞれ、独立にハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキル及びフェニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R5、R6、Ra及びRbが独立にH又はメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3及びR4が独立に、H、F又はメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 下記式を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、
Aは、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロシクロペンタオキサゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、フロピリジニル及びジヒドロピリドオキサジニルから選択され、それぞれ、独立にF、Cl、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル及びCF3から選択される1〜2個のR基によって置換されていても良く;
R3はH、F又はメチルであり;そして、
R4はH、F又はメチルである。] - 4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(キナゾリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−([1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[トランス−2−(キノキサリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−((1R,3R)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1S,3S)−3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((1S,3S)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]オキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,4−ジメチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,2R)−2−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3S)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,2S)−2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,2S)−2−(6−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(4,6−ジフルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3R)−3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2,2−ジフルオロ−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−キナゾリン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(5−フルオロキナゾリン−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジフルオロ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−キナゾリン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R,3R)−3−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S,3S)−3−(4,4−ジメチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−2−イル)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(7−クロロ−1,5−ナフチリジン−3−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−キノキサリン−6−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−[3−(トリフルオロメチル)シンノリン−7−イル]シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(3−クロロ−7−イソキノリル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(1,7−ナフチリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(1−メチルインダゾール−5−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−フロ[2,3−b]ピリジン−5−イルシクロプロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(2−メチルインダゾール−6−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;及び
4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - (i)薬学的に許容される担体、及び(ii)請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;NMDA受容体拮抗薬;抗精神病薬;MAO−B阻害剤;及びレボドパからなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 治療において使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- α7nAChR活性を調節するための又は処置を必要とする患者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者の治療において使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する患者を治療する方法であって、当該患者に対して、その患者を治療する上で有効な量で、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
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