JP6042157B2

JP6042157B2 - 変異型ｃ−ｋｉｔの阻害方法

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Publication number: JP6042157B2
Application number: JP2012217361A
Authority: JP
Inventors: ビナイ・ケイ・ジェイン
Original assignee: Arog Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Arog Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2016-12-14
Anticipated expiration: 2032-09-28
Also published as: CA2812258A1; CN103655563A; KR101886006B1; KR20170119659A; KR20140040594A; US9889127B2; JP2014065696A; TW201417815A; CN109010340A; US9480683B2; MX368707B; AU2013204841B2; AU2013204841A1; CA2812258C; US20140088147A1; US20180125839A1; MX2013010840A; US20160367545A1; TWI599356B; US10251877B2

Description

（関連出願の相互参照）
なし。

本発明は、細胞または対象において変異型Ｃ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低減または阻害する方法、ならびにＣ−ＫＩＴが関連する細胞障害の予防または治療におけるかかる方法の使用に関連する。

（連邦政府による資金提供を受けた研究の記載）
なし。

（コンパクトディスクにより提出された援用資料）
なし。

本発明の背景がＫＩＴ依存性疾患の治療における変異型ＫＩＴの阻害能と関連して記載されるが、本発明の範囲を限定するものではない。

ｃ−ｋｉｔ遺伝子はヒト第４染色体の遺伝子座ｑ１１−ｑ１２に位置し、多くの異なる細胞の表面で発現されているサイトカイン受容体であるタンパク質ＫＩＴ（ＣＤ１１７としても知られる）をコードする（Rulina et al., Biochemistry (Moscow). Activated Leukemic Oncogenes AML1-ETO and c-kit: Role of Development of Acute Myeloid Leukemia and Current Approaches for Their Inhibition. 2010； 75(13): 1650-1666を参照）。ＫＩＴは単量体型受容体ファミリーの３型受容体型チロシンキナーゼであり、幹細胞因子の膜貫通型受容体である（Tefferi and Pardanani. Leukemia and Lymphoma, March 2010； 51(3): 360-362を参照）。

ＫＩＴは、肥満細胞、造血前駆細胞、生殖細胞、メラノサイト、および消化管におけるカハールの間質細胞で多く発現しており、通常の肥満細胞の発生、造血発生、配偶子形成、メラニン形成、および胃におけるslow wave（slow gastric wave）の制御に関与している（Miettinen, et al. KIT (CD117): A Review on Expression in Normal and Neoplastic Tissues, and Mutations and their Clinicopathologic Correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005； 13: 205-220 を参照）。

リガンド非依存的なＫＩＴの活性化を引き起こす活性化突然変異は、その遺伝子の膜近傍ドメインおよびキナーゼドメインで発生する（Hug, et al. ETO Interacting Proteins. Oncogene. 2004； 23(24): 4270-4274 を参照）。ＫＩＴを活性型に誘導する変異は、肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌といった増殖性疾患に関与することが示されている。

野生型および変異型ＫＩＴが関連する疾患の治療に現在用いられている分子標的治療薬はイマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣまたはＧＬＩＶＩＣとしても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ、バーゼル、スイス）である。イマチニブは、いくつかの膜貫通部位および膜近傍部位におけるＫＩＴ変異体（即ち、それぞれ、Ｆ５２２ＣおよびＶ５６０Ｇ）に対し活性を示すが、この活性は一般的なキナーゼドメインの変異体（例えば、Ｄ８１６Ｖ）では著しく低下する（Akin et al. A Novel Form of Mastocytosis Associated with a Transmembrane C-KIT Mutation and Response to Imatinib. Blood. 2004； 103: 3222-3225； Zermati et al. Effect of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on the Kinase Activity of Wild-type and Various Mutated C-KIT Receptors Found in Mast Cell Neoplasms. Oncogene. 2003； 22: 660-664； Akin et al. Effects of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on Human Mast Cells Bearing Wild-type or Mutated C-KIT. Exp Hematol. 2003； 31: 686-692； Ma et al. The C-KIT Mutation Causing Human Mastocytosis is Resistant to STI571 and Other KIT Kinase Inhibitors； Kinases with Enzymatic Site Mutations Show Different Inhibitor Sensitivity Profiles than Wild-type Kinases and Those with Regulatory-type Mutations. Blood. 2002； 99: 1741-1744 を参照）。変異型ＫＩＴキナーゼの他の研究用阻害剤は、例えば、ダサチニブ（Bristol-Myers Squibb (BMS), New York, New York）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ、バーゼル、スイス）、およびマサチニブ（ＡＢ１０１０としても知られる；ＡＢＳｃｉｅｎｃｅ、フランス）である。故に、脱制御化されたＫＩＴ活性による疾患および障害の治療は依然として必要とされている。

本発明は、ドメイン変異型ＫＩＴの阻害ならびに変異型ＫＩＴにより引き起こされる疾患の治療に関連する。ＫＩＴ依存性疾患は、既知のＫＩＴの変異Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７‐５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７‐５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５ｂＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０,Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉで特徴付けられる疾患を含む。

本発明は、変異型Ｃ−ＫＩＴを伴う増殖性疾患に罹患している対象において変異型Ｃ−ＫＩＴのチロシンキナーゼ活性または発現を阻害または低下させる方法であって、増殖性疾患に罹患している対象に治療上の有効量の式（Ｉ）：

の化合物、
またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を包含する。

一態様において、本発明の治療上の有効量は、１日あたり約５０から５００ｍｇである。別の一態様において、該化合物は、継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくともひとつにおいて投与される。別の一態様において、変異型Ｃ−ＫＩＴは、恒常的に活性な変異型Ｃ−ＫＩＴであるとさらに定義される。別の一態様において、該化合物は経口、静脈内、または腹腔内投与される。別の一態様において、クレノラニブは、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩である。別の一態様において、Ｃ−ＫＩＴ変異は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５ｂＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉの１つである。別の一態様において、該対象がＣ−ＫＩＴが活性化された増殖性疾患の治療を必要とする限り、治療上の有効量の化合物は１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される。別の一態様において、既存の患者または再発性／難治性増殖性疾患患者の寛解状態を維持するために、該化合物は、新たに増殖性疾患であると診断された患者における別の医薬品と連続してまたは同時の少なくとも１つにおいて投与される。別の一態様において、既存の患者または再発性／難治性増殖性疾患患者の寛解状態を維持するために、該化合物は単剤として、または、新たに増殖性疾患であると診断された患者における別の医薬品（例えば、化学療法薬）との組み合わせにおいて投与される。別の一態様において、既存の小児患者または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の寛解状態を維持するために、該化合物は単剤として、または新たに増殖性疾患であると診断された小児患者における別の医薬品との組み合わせにおいて投与される。別の一態様において、該患者は、インターフェロンアルファ、２−クロロデオキシアデノシンまたはイマチニブメシル酸塩に対し再発性／難治性である。

一実施態様において、本発明は、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を患者に投与することを特徴とするＣ−ＫＩＴ変異促進性増殖性疾患患者の治療方法であって、細胞増殖性障害が変異型Ｃ−ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼ活性で特徴付けられ、増殖性疾患が肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌の少なくとも１つから選択される方法を包含する。別の一態様において、クレノラニブは、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩またはクレノラニブコハク酸塩である。別の一態様において、Ｃ−ＫＩＴ変異は、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５ｂＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＷ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３ＣおよびＴ６７０Ｉの１つである。別の一態様において、既存の増殖性疾患または再発性／難治性増殖性疾患に、クレノラニブは新たに診断された増殖性疾患における別の医薬品と連続してまたは同時の少なくとも１つにおいて投与される。別の一態様において、増殖性疾患小児患者を治療するために、クレノラニブは単剤として、または別の医薬品（例えば、化学療法薬）との組み合わせにおいて投与される。別の一態様において、クレノラニブは新たに増殖性疾患と診断された患者における化学療法または分子標的治療と同時または連続して単剤として投与される。別の一態様において、別の化学療法または分子標的治療に対し難治性または再発性である増殖性疾患の患者の治療にクレノラニブは単剤として投与される。別の一態様において、患者は、インターフェロンアルファ、２−クロロデオキシアデノシンまたはイマチニブメシル酸塩の少なくとも１つに対し難治性である。

本発明は、細胞または対象において変異型Ｃ−ＫＩＴのキナーゼ活性を低減または阻害する方法、ならびに変異型Ｃ−ＫＩＴにより促進される細胞増殖性障害（複数可）の治療におけるかかる方法の使用を提供する。本発明の他の特性および長所は以下の詳細な説明および特許請求項から明らかとなろう。

本発明の特性および長所をより完全に理解するため、付属の図面を用いた本発明の詳細な説明に関する言及がこれより為される。

は、他のＫＩＴチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、本発明のベシル酸塩の恒常的に活性なＫＩＴＤ８１６Ｈ変異体に対する結合定数を示す。

（発明の詳細な説明）
以下において本発明の様々な実施態様の製造および使用が詳細に記載されるが、本発明は広範な種々の特定の関連分野において実施できる多くの適用可能な発明概念を提供するものであることは当然である。本明細書中で議論される特定の実施態様は本発明の製造および使用の具体的な方法を説明することのみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の理解を促すため、多くの用語を以下に定義する。本明細書中で定義される用語は、本発明の関連分野の当業者に一般的に理解されるような意味を有する。「a」、「an」および「the」といった用語は単数形のみを意味すると意図されるものではなく、説明に用いられ得る具体的な例の一般的クラスを包含する。専門用語は本発明の特定の実施態様を記載するために本明細書中で用いられるが、それらの使用は、特許請求項で説明される場合を除き、本発明を限定するものではない。

本発明は、細胞または対象において変異型Ｃ−ＫＩＴキナーゼ活性を阻害するため、あるいは対象における変異型Ｃ−ＫＩＴキナーゼの活性または発現が関連する障害を治療するための本発明の化合物の使用を包含する。

この態様の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物を用いて細胞に接触する段階を特徴とする、細胞における変異型Ｃ−ＫＩＴのキナーゼ活性の低減または阻害方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を対象に投与する段階を特徴とする、対象における変異型Ｃ−ＫＩＴのキナーゼ活性の低減または阻害方法を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を用いて細胞に接触することを特徴とする、細胞における細胞増殖の阻害方法を提供する。

本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、哺乳類またはヒトといった動物を意味し、治療、観察または実験の対象物である。

本明細書中で用いられるように、用語「接触する」は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が細胞により取り込まれるよう該化合物を細胞に添加することを意味する。

この態様の別の実施態様において、本発明は、変異型Ｃ−ＫＩＴの異常なキナーゼ活性により促進される細胞増殖性障害の対象の治療方法を提供する。

用語「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、獣医師、医師または他の臨床家に求められるような、例えば、治療対象の疾患または障害の症状の緩和のような生物学的または医学的応答を誘起する活性化合物またはその塩の量を意味する。

本発明の化合物を含む医薬組成物の治療上の有効量を決定する方法は技術分野で周知である。

本明細書中で用いられるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量において含有する製剤、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接的に得られる任意の製剤を包含する。

本明細書中で用いられるように、用語「変異型Ｃ−ＫＩＴが関連する障害」、または「Ｃ−ＫＩＴ変異体受容体型チロシンキナーゼが関連する障害」、または「変異型Ｃ−ＫＩＴにより促進される細胞増殖性障害」は、変異型Ｃ−ＫＩＴの活性、例えばＣ−ＫＩＴの恒常的な活性化を引き起こす突然変異が関連または関係する疾患を包含する。「変異型Ｃ−ＫＩＴが関連する障害」の例は、Ｃ−ＫＩＴの突然変異によるＣ−ＫＩＴの過剰な刺激から引き起こされる障害を含む。

用語「細胞増殖性障害」は、多細胞性生物に対し有害となる（即ち、不快にする、または平均寿命を低下させる）ような多細胞性生物における１つまたはそれ以上のサブセットの細胞の過剰な増殖を意味する。細胞増殖性障害は様々な種類の動物およびヒトにおいて起こり得る。細胞増殖性障害の例は、肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌である。

一実施態様において、対象における変異型Ｃ−ＫＩＴが関連する細胞増殖性障害を治療するために、本発明は併用療法として他の療法と組み合わせることができる。併用療法は、予防上または治療上の有効量の本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の抗細胞増殖療法、例えば、限定されないが、化学療法ならびに放射線療法などの分子標的治療の適用を特徴とする。

本発明の別の一実施態様において、本発明の化合物は化学療法と組み合わせて投与されてもよい。本明細書中で用いられるように、化学療法は化学療法薬が関与する療法を意味する。様々な化学療法薬が本発明と組み合わせて用いることができる。例示のみを目的とするものだが、タキセン化合物、特にドセタキセルは、７５ｍｇ／平方メートル（体表）（ｍｇ／ｍ^２）の用量において本発明の化合物と組み合わせて安全に投与することができる。

化学療法は当業者に周知のものである。化学療法の適当な用量およびスキームは、該化学療法が他の療法と組み合わせて、あるいは単独で用いられている臨床治療において既に用いられているものと同様のものである。

本発明の別の一実施態様において、本発明の化合物は放射線療法と組み合わせて投与されてもよい。本明細書中で用いられるように、「放射線療法」は、対象を放射線に曝露することを特徴とする。放射線療法は当業者に周知のものである。放射線療法の適当な用量およびスキームは、該放射線療法が他の療法と組み合わせて、あるいは単独で用いられている臨床治療において既に用いられているものと同様のものである。

本発明の別の一実施態様において、本発明の化合物は、分子標的治療と組み合わせて投与されてもよい。本明細書中で用いられるように、「分子標的治療」は、腫瘍増殖または癌化シグナリングに関わる特定のクラスのタンパク質を標的とした療法である。例えば、血管内皮増殖因子に対するチロシンキナーゼ阻害剤が癌の治療に用いられる。

本発明はまた、本発明の化合物に加えた第２の医薬品の使用を含む方法を包含し、これら２つは同時または連続して（どちらの順序でもよい）投与されてもよい。

本明細書中で用いられるように、用語「化学療法薬」は、本発明と組み合わせて用いられる化学療法薬を意味する。本発明と組み合わせて用いることができる化学療法薬ならびにそれらの用量および投与方法の詳細な議論は、例えば、Dorr, et al., The Cancer Chemotherapy Handbook (6th Edition) by Fischer, Durivage, Knobf, and Beaulieu, Mosby-Year Book, Inc. (2003) の関連のある投与剤形、治療レジメンおよび操作要件に記載され、引用により本明細書中に取り込む。化学療法薬の限定されない例は、アルカリ化／カルバモイル化試薬；白金誘導体；有糸***阻害薬；チューブリン阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；ピリミジンもしくはプリンアンタゴニストなどのヌクレオチドもしくはヌクレオシドアンタゴニスト；および葉酸アンタゴニスト、タキセン類、キナーゼ阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；熱ショックタンパク質阻害剤；血管標的薬剤（ＶＡＴ）；モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ）、ならびにモノクローナル抗体の変異体、フラグメントおよびコンジュゲート（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシンまたはイブリツモマブチウキセタン）；オリゴヌクレオチドに基づく療法；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；抗エストロゲンホルモン療法；抗アンドロゲンホルモン療法；黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）薬（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン）；アロマターゼ阻害剤；ブレオマイシン；レチノイド；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；アラノシン；サイトカイン；インターフェロン；およびデスレセプターアゴニストの少なくとも１つから選択される。さらに別の一態様において、化学療法薬は、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロモデオキシウリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロフォスファミド、デカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルホシン、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、リュープロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン（Thymalfasin）、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、ＴＲＡＩＬ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾールおよびゼバリンの少なくとも１つから選択される。

一実施態様において、式（Ｉ）：

を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が治療上の有効量において増殖性疾患に対して用いられる（ここで、増殖性疾患は、肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌の少なくとも１つから選択される）。

医薬的に許容される塩は、例えば、塩酸塩、リン酸塩および乳酸塩であり、ベンゼンスルホン酸塩と同様にして製造され、当業者に周知である。

本発明の化合物は、対象に全身的に、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮または非局所投与されてもよい。本発明の化合物はまた、対象に局所的に投与することもできる。

本発明の化合物は、所望の範囲の時間内において本発明の化合物と標的の組織の接触を維持することを目的とした徐放性または即放性の製剤に製剤化されてもよい。

経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、顆粒および散剤といった固形剤形、溶液、乳剤および懸濁液といった液体剤形である。非経口投与に有用な剤形は、滅菌溶液、乳剤および懸濁液である。

本発明の化合物の１日投与量は、成人１日あたり５０から５００ｍｇの広い範囲で異なる。経口投与では、組成物は好ましくは２０および１００ミリグラムを含む錠剤の剤形において提供される。本発明の化合物は１日あたり３回まで、またはそれ以上のレジメンにより投与されてもよい。好ましくは１日３回である。至適用量は当業者により決定されてもよく、用いられる本発明の化合物、投与経路、投与時間、製剤の強度、疾患状態の詳細により異なるであろう。患者の特性に関連する因子、例えば、年齢、体重、および食事が用量調節の際に考慮されるであろう。

本発明の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の製造に言及し得る一般的な合成方法は、米国特許番号第５，９９０，１４６号（１９９９年１１月２３日刊行）（Warner-Lambert Co.）およびＰＣＴ公開公報第ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日刊行）（Merck & Co.）、ＷＯ０１／４０２１７号（２００１年７月７日刊行）（Pfizer, Inc.）、米国特許出願番号第ＵＳ２００５／０１２４５９９号（Pfizer, Inc.）および米国特許番号第７，１８３，４１４号（Pfizer, Inc.）で提供され、関連する部分を引用により本明細書中に取り込む。

塩酸塩、リン酸塩および乳酸塩といった医薬的に許容される塩はベンゼンスルホン酸塩と同様の方法により製造され、当業者に周知のものである。以下の代表的な本発明の化合物は例示のみが目的のものであり、本発明を限定するものではない。

生物学的活性

インビトロアッセイ
以下の代表的なインビトロアッセイは、本発明におけるＣ−ＫＩＴの生物学的活性を決定するために行われた。これらは本発明を説明するためにのみ提供されるものであり、限定するためのものではない。

変異型Ｃ−ＫＩＴ酵素活性の阻害は、Ｃ−ＫＩＴ酵素活性に依存する変異型Ｃ−ＫＩＴの活性および細胞プロセスの特異的な阻害を反映するものである。本明細書中で示される全ての例は、有意かつ特異的な変異型Ｃ−ＫＩＴキナーゼおよびＣ−ＫＩＴ依存的な細胞プロセスの阻害を示す。

競合的結合アッセイ
本発明の活性をインビトロにおけるキナーゼアッセイで決定した。変異型ヒトＣ−ＫＩＴ受容体のキナーゼドメインの阻害はKINOMEscan Kdelectアッセイプロトコルを用いて行った。KINOMEscanプラットフォームはハイスループット競合的結合テクノロジーを用いたものである。アッセイは、ＤＮＡでタグ標識したキナーゼ、固相化したリガンド、および本発明の化合物を組み合わせることにより行った。本発明の化合物の固相化リガンドとの競合能はＤＮＡタグの定量的ＰＣＲにより測定した。競合的結合アッセイは、９６種類のヒトのプロテインキナーゼのパネルについて本発明の化合物を評価するために用いられた。

キナーゼでタグしたＴ７ファージ株を２４ウェルのブロックにおいてＢＬ２１株由来のＥ.ｃｏｌｉ宿主と並行して増殖させた。Ｅ.ｃｏｌｉを対数期に増殖させ、冷凍したストックからＴ７ファージに感染させ、溶菌まで３２℃で振盪してインキュベートした。次いで、溶菌液を遠心し、濾過した。残りのキナーゼはＨＥＫ−２９３細胞で産生させ、定量的ＰＣＲで検出するためにＤＮＡでタグ標識した。キナーゼアッセイ用のアフィニティ樹脂は、ストレプトアビジンでコートした磁性ビーズをビオチン化した低分子リガンドで室温において３０秒間処理することにより作製した。非特異的なファージの結合を減少させるため、リガンドを結合させたビーズを過剰なビオチンでブロッキングし、Sea Block、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含むブロッキングバッファーで洗浄した。本発明の１１点の３倍段階希釈液を４０ｘストック／１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を調製し、アッセイで直接１ｘに希釈した。

結合反応は、リガンドを結合させたアフィニティビーズ、キナーゼおよび本発明の化合物を１ｘ結合バッファー（２０％ Sea Block、０．１７リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭＤＴＴ含有）中で混合することにより開始した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレート内において最終体積０．０４ｍＬで行われた。プレートを室温で振盪しながら１時間インキュベートした。アフィニティビーズを１ｘＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０バッファーで洗浄し、溶出バッファー（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド含有）で再懸濁した。再懸濁後、アフィニティビーズを室温で振盪しながらインキュベートした。溶出されたキナーゼの濃度を定量的ＰＣＲにより測定した。

結合定数（Ｋｄ）はスタンダードの用量応答曲線からＨｉｌｌの方程式を用いて算出した。非線形最小二乗近似を用いて曲線をLevenberg-Marquardtアルゴリズムにフィッティングした。本発明のＫｄをＤＭＳＯネガティブコントロールおよびポジティブコントロール化合物のものと比較した。本発明の結合親和性は化合物プロフィール可視化相互作用マップ、ＴＲＥＥｓｐｏｔを用いて可視化した。

直接酵素リン酸化アッセイ
Millipore Kinase IC50 Profiler Assayを用いて野生型Ｃ−ＫＩＴおよび変異型Ｃ−ＫＩＴキナーゼのパネルに対する本発明のスクリーニングを行った。両方のキナーゼのアッセイでは、Ｃ−ＫＩＴ酵素を８ｍＭの３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、５０μＭ合成Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］と共にインキュベートした。反応はＭｇＡＴｐ混合物の添加により開始した。該反応混合物を室温で４０分間インキュベートし、３％リン酸溶液の添加により停止させた。１０μＬの反応溶液をＰ３フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸で５分間、３回洗浄し、次いでメタノールで１回洗浄し、乾燥し、シンチレーション測定を行った。ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールを含む各複製のシンチレーション値をＸＬＦｉｔ（バージョン５．１）で解析し、野生型および変異型Ｃ−ＫＩＴに対する本発明のＩＣ５０値を算出した。

Ｃ−ＫＩＴＤ８１６変異体の生物学的データ
Ｃ−ＫＩＴチロシンキナーゼドメイン変異体Ｄ８１６ＨおよびＤ８１６Ｖに対する本発明のベシル酸塩の活性を図１および２に示す。全ての結合定数はナノモル濃度で表示される。図１および２において、Ｃ−ＫＩＴＤ８１６変異体に対する本発明の活性を当該分野で周知の他の阻害剤と比較した（Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011；29:1046-51 を参照）。Ｃ−ＫＩＴＤ８１６Ｈ変異体に対する本発明のベシル酸塩の結合定数（Ｋｄ）は５．４ｎＭ、Ｃ−ＫＩＴＤ８１６Ｖ変異体に対するＫｄは２．５ｎＭであった。Ｃ−ＫＩＴＤ８１６ＨおよびＤ８１６Ｖ変異体に対する本発明のベシル酸塩のＫｄを当該分野で周知の別の阻害剤のものと比較した場合、本発明のベシル酸塩はＣ−ＫＩＴＤ８１６Ｈ変異体に対し等倍から１０３倍の範囲の親和性、Ｃ−ＫＩＴＤ８１６Ｖに対し等倍から３９２倍の親和性を有していた。イマチニブメシル酸塩と比較すると、本発明のベシル酸塩はＣ−ＫＩＴＤ８１６Ｈ変異体に対し１０３倍以上の親和性、Ｃ−ＫＩＴＤ８１６変異体に対し３９２倍以上の親和性を有していた（Ｄ８１６ＨＫｄ＝５６０ｎＭ、Ｄ８１６ＶＫｄ＝９８０ｎＭ）。

直接酵素的なMillipore IC50 Profiler Assayを用いて本発明のベシル酸塩の活性を決定した。全てのＩＣ５０値はナノモル濃度で表示される。直接的な酵素測定アッセイでは、Ｃ−ＫＩＴＤ８１６Ｈ変異体に対する本発明のベシル酸塩のＩＣ５０は７ｎＭであった。

本明細書で議論される任意の実施態様は任意の方法、キット、試薬または本発明の組成物について実行することができると考えられ、逆も同様である。さらに、本発明の組成物は本発明の方法の実現に用いることができる。

本明細書で記載される特定の実施態様が説明を目的とするものであって本発明を限定するものではないことは明らかであろう。本発明の本質的な特性は本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施態様に用いることができる。当業者は、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載される特定の手順に対して非常に多くの同等物を認識するか、または確認することができよう。かかる同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲によって保護される。

本明細書中で引用された全ての刊行物および特許出願は、本発明が関与する当業者の技術レベルを示すものである。全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれら個々の刊行物または特許出願が特別に、個々に引用により取り込まれるものとして示されたと同程度に、引用により本明細書に取り込まれる。

用語「含む（comprising）」と組み合わせて用いられる場合の請求項および／または明細書中における単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１（one）」を意味していてもよいが、「１つまたはそれ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つより多い」の意味とも合致する。本開示は選択肢のみ、および「および／または」を意味する定義を支持するが、請求項における用語「または（or）」の使用は、選択肢のみであるか選択肢が互いに排他的であると明確に指示されない限り、「および／または」を意味するよう用いられる。本願を通し、用語「約（about）」は、その値の決定に用いられる装置、方法に固有の誤差、または研究対象間に存在する変動を含む値を意味することに用いられる。

本明細書および請求項（複数可）で用いられるように、単語「comprising」（ならびに、「comprise」および「comprises」などの「comprising」の任意の形態）、「having」（ならびに、「have」および「has」などの「having」の任意の形態）、「including（ならびに、「includes」および「include」などの「including」の任意の形態）またはcontaining（ならびに、「contains」および「contain」などの「containing」の任意の形態）は、包括的又は無制限であって、追加的な、列挙されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。

用語「またはその組み合わせ（or combinations thereof）」は、本明細書中で用いられるように、該用語の前に列挙される項目の全ての順列および組み合わせを意味する。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはその組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣの少なくとも１つを包含すると意図され、特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢも包含される。この例の続きとして、１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含む組み合わせ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＭＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなども明らかに包含される。特に文脈から明らかでない限り、一般的に任意の組み合わせにおいて項目または用語数に制限がないことは当業者に自明であろう。

本明細書中で用いられるように、概算を示す単語、例えば、限定されないが、「約（about）」、「実質的（substantialまたはsubstantially）」は、そのように修飾された場合、必ずしも絶対的または完全である必要はないと理解され、該条件が現状を示すと当業者が保証するに十分なほど近接していると認識される条件を意味する。その記載の変動する度合いは、どの程度の大きさの変化が策定されるか、および当業者が修飾された特性が依然として未修飾の特性の必要とされる特徴および能力を有していると依然として見做すことに依存する。一般的に、先の議論の影響下ではあるが、本明細書中において「約（about）」といった概算を示す単語により修飾される数値は、記載された数値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２または１５％変動する。

本明細書中で開示および請求される全ての組成物およびまたは方法は、本発明を踏まえると必要以上の実験を行うことなく製造および実行することができる。本発明の組成物および方法は好ましい実施態様に関して記載されるが、組成物およびまたは方法ならびに本明細書中に記載される方法における工程または工程の順序が本発明の概念、精神および技術範囲から逸脱することなく改変され得ることは当業者に自明であろう。当業者に明らかであるかかる全ての類似の代替物および改変は、付属の特許請求項で定義される本発明の精神、技術範囲および概念の範囲内にあると見做される。

引用文献
Rulina et al., Biochemistry (Moscow). Activated Leukemic Oncogenes AML1-ETO and c-kit: Role of Development of Acute Myeloid Leukemia and Current Approaches for Their Inhibition. 2010； 75(13): 1650-1666.

Tefferi and Pardanani. Targeted Therapy in KIT816V-positive mastocytosis: waiting for proof-of-principle. Leukemia and Lymphoma. March 2010； 51(3): 360-362.

Miettinen et al. KIT (CD117): A Review on Expression in Normal and Neoplastic Tissues, and Mutations and their Clinicopathologic Correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005； 13: 205-220.

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Akin et al. A Novel Form of Mastocytosis Associated with a Transmembrane C-KIT Mutation and Response to Imatinib. Blood. 2004； 103: 3222-3225.

Zermati et al. Effect of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on the Kinase Activity of Wild-type and Various Mutated C-KIT Receptors Found in Mast Cell Neoplasms. Oncogene. 2003； 22: 660-664.

Akin et al. Effects of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on Human Mast Cells Bearing Wild-type or Mutated C-KIT. Exp Hematol. 2003； 31: 686-692.

Ma et al. The C-KIT Mutation Causing Human Mastocytosis is Resistant to STI571 and Other KIT Kinase Inhibitors； Kinases with Enzymatic Site Mutations Show Different Inhibitor Sensitivity Profiles than Wild-type Kinases and Those with Regulatory-type Mutations. Blood. 2002； 99: 1741-1744.

Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011；29:1046-51.

Claims

増殖性疾患に罹患している対象において変異型Ｃ−ＫＩＴチロシンキナーゼの活性または発現を阻害または低下させるための、治療上の有効量の式（Ｉ）：

の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、変異型Ｃ−ＫＩＴがＣ−ＫＩＴＤ８１６、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｙ、およびＤ８１６Ｖの少なくとも１つである組成物。
増殖性疾患が肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌の少なくとも１つから選択される、請求項１の組成物。
治療上の有効量が１日あたり約５０から５００ｍｇである、請求項１の組成物。
化合物が継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくとも１つにより投与されるように製剤化された、請求項１の組成物。
変異型Ｃ−ＫＩＴが恒常的に活性であるとさらに定義される、請求項１の組成物。
化合物が、経口、静脈内、または腹腔内投与されるように製剤化された、請求項１の組成物。
化合物またはその塩が、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩またはクレノラニブコハク酸塩である、請求項１の組成物。
該対象が増殖性疾患の治療を必要とする限り、治療上の有効量の化合物が１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項１の組成物。
別の薬剤をクレノラニブまたはその医薬的に許容される塩および１以上の適切な賦形剤と組み合わせる、請求項１の組成物。
対象が新たに増殖性疾患であると診断された対象、寛解状態の対象、または再発性／難治性増殖性疾患の対象である、請求項１の組成物。
新たに増殖性疾患であると診断された小児対象、寛解状態の小児対象、または再発性／難治性増殖性疾患の小児対象に用いる、請求項１の組成物。
対象が、インターフェロンアルファ、２−クロロデオキシアデノシンまたはイマチニブメシル酸塩に対し再発性／難治性である、請求項１の組成物。
増殖性疾患に罹患している対象の治療のための医薬の製造における治療上有効量のクレノラニブまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、増殖性疾患が変異型Ｃ−ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼ活性で特徴付けられ、増殖性疾患が肥満細胞症、急性骨髄性白血病、消化管間葉性腫瘍、副鼻腔性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、黒色腫、および胸腺癌の少なくとも１つから選択され、変異型Ｃ−ＫＩＴ受容体チロシンキナーゼがＣ−ＫＩＴＤ８１６、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｙ、およびＤ８１６Ｖの少なくとも１つである、使用。
化合物が経口、静脈内、または腹腔内投与されるように製剤化された、請求項１３の使用。
クレノラニブが、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩またはクレノラニブコハク酸塩である、請求項１３の使用。
該対象が増殖性疾患の治療を必要とする限り、治療上有効量の化合物が１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項１３の使用。
クレノラニブまたはその塩が別の薬剤と連続的または同時の少なくとも１つにて、新たに増殖性疾患であると診断された対象、寛解状態を維持する対象、または再発性／難治性増殖性疾患の対象に提供される、請求項１３の使用。
クレノラニブまたはその塩が、単剤として、または小児増殖性疾患患者の治療用の別の薬剤と組み合わせて提供される、請求項１３の使用。
クレノラニブまたはその塩が新たに診断された増殖性疾患における化学療法後療法または標的療法の少なくとも一つに対する単剤として提供される、請求項１３の使用。
クレノラニブが、難治性であるか、または別の化学療法もしくは標的療法の後に再発したもののいずれかである増殖性疾患患者の治療における単剤として提供される、請求項１３の使用。
対象が、インターフェロンアルファ、２−クロロデオキシアデノシンまたはイマチニブメシル酸塩の少なくとも１つに対し難治性である、請求項１３の使用。