KR20170119659A - 돌연변이체 c-kit의 억제 방법 - Google Patents

돌연변이체 c-kit의 억제 방법 Download PDF

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비나이 케이. 자인
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아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 세포 또는 대상체에서 C-KIT 돌연변이체 티로신 키나제 활성의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키는 방법, 및 관련 대상체에서 돌연변이체 C-KIT 유도된 세포 증식성 장애(들)의 치료를 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pat00005

Description

돌연변이체 C-KIT의 억제 방법{METHOD OF INHIBITING MUTANT C-KIT}
관련 출원에 대한 상호 참조
없음.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 세포 또는 대상체에서 돌연변이된 C-KIT의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키는 방법, 및 C-KIT와 관련된 세포 장애의 예방 또는 치료를 위한 이러한 방법의 사용에 관한 것이다.
연방 지원 연구의 진술
없음.
컴팩트 디스크 상에 파일링된 자료의 참조에 의한 도입
없음.
본 발명의 범주의 제한 없이 그의 배경기술은 KIT 의존성 질환의 치료에서 KIT의 돌연변이체 형태를 억제시키는 그의 능력과 관련하여 기술된다.
C-KIT 유전자는 인간 제4 염색체의 좌위 q11-q12 상에 위치하고, 수많은 상이한 세포의 표면 상에 발현되는 사이토카인 수용체인 단백질 KIT (또한 CD 117이라고 공지됨)을 코딩한다. 문헌 [Rulina et al., Biochemistry (Moscow). Activated Leukemic Oncogenes AML1-ETO and c-kit: Role of Development of Acute Myeloid Leukemia and Current Approaches for Their Inhibition. 2010; 75(13): 1650-1666]을 참조한다. KIT는 단량체성 수용체 족 및 줄기 세포 인자에 대한 막횡단 수용체의 III형 수용체 티로신 키나제이다. 문헌 [Tefferi and Pardanani. Leukemia and Lymphoma, March 2010; 51(3): 360-362]을 참조한다.
KIT는 비만 세포, 조혈 선조 세포, 생식 세포, 멜라닌세포 및 카할(Cajal) 간질 세포에 의해 위장관에서 현저하게 발현되고, 정상적 비만 세포 발달, 조혈작용, 배우자형성, 멜라닌형성, 및 위서파의 조절과 관련있다. 문헌 [Miettinen, et al. KIT (CD117): A Review on Expression in Normal and Neoplastic Tissues, and Mutations and their Clinicopathologic Correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005; 13: 205-220]을 참조한다.
KIT의 리간드-독립적 활성화를 유발시키는 돌연변이의 활성화는 유전자의 막인접 및 키나제 도메인에서 발생한다. 문헌 [Hug, et al. ETO Interacting Proteins. Oncogene. 2004; 23(24): 4270-4274]을 참조한다. KIT의 활성화된 형태로 유도하는 돌연변이는 증식성 질환, 예컨대 비만세포증, 급성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양, 비부비동 NK/T-세포 림프종, 정상피종, 미분화세포종, 흑색종 및 흉선암에서 역할을 하는 것으로 나타났다.
야생형 KIT 및 돌연변이된 KIT 양자 모두와 연관된 질환의 치료를 위한, 현재 사용되는 표적화된 작용제는 이마티닙 메실레이트 (또한 글리벡(GLEEVEC) 또는 글리빅(GLIVIC)이라고 공지됨; 스위스 바젤 소재의 노파르티스(Novartis))이다. 이마티닙은 특정 막횡단 및 막인접 KIT 돌연변이체, 즉 각각 F522C 및 V560G에 대한 활성을 나타내나, 이러한 활성은 D816V를 포함하는 흔한 키나제 도메인 돌연변이체에서 유의하게 저하된다. 문헌 [Akin et al. A Novel Form of Mastocytosis Associated with a Transmembrane C-KIT Mutation and Response to Imatinib. Blood. 2004; 103: 3222-3225]; [Zermati et al. Effect of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on the Kinase Activity of Wild-type and Various Mutated C-KIT Receptors Found in Mast Cell Neoplasms. Oncogene. 2003; 22: 660-664]; [Akin et al. Effects of Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 on Human Mast Cells Bearing Wild-type or Mutated C-KIT. Exp Hematol. 2003; 31: 686-692]; [Ma et al. The C-KIT Mutation Causing Human Mastocytosis is Resistant to STI571 and Other KIT Kinase Inhibitors; Kinases with Enzymatic Site Mutations Show Different Inhibitor Sensitivity Profiles than Wild-type Kinases and Those with Regulatory-type Mutations. Blood. 2002; 99: 1741-1744]을 참조한다. 당업계에서 KIT 돌연변이된 키나제의 다른 연구중인 억제제에는 다사티닙 (미국 뉴욕주 뉴욕시 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb (BMS))), 미도스타우린 (또한 PKC412라고 공지됨; 스위스 바젤 소재의 노파르티스) 및 마사티닙 (또한 AB1010이라고 공지됨; 프랑스 소재의 에이비 사이언스(AB Science))이 포함된다. 따라서, KIT 활성의 탈조절에 의해 유발되는 질환 및 장애의 치료에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 도메인 돌연변이된 KIT의 억제, 및 돌연변이된 KIT에 의해 유발되는 이러한 질환의 치료에 관한 것이다. KIT 의존성 질환에는 공지된 KIT 돌연변이 D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 55bNP, Del557-558, Del W559-560, F522C, Del579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I를 특징으로 하는 질환이 포함된다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 돌연변이체 C-KIT를 갖는 증식성 질환을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 돌연변이체 C-KIT를 갖는 증식성 질환을 앓는 대상체에서 돌연변이된 C-KIT 티로신 키나제 활성 또는 발현을 억제 또는 감소시키는 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
일 측면에서, 본 발명의 치료적 유효량은 1일 당 약 50 내지 500 mg이다. 또다른 측면에서, 화합물은 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로 또는 국부로 중 적어도 하나로 투여된다. 또다른 측면에서, 돌연변이된 C-KIT는, 돌연변이된 C-KIT가 구조적으로 활성인 것으로 추가로 한정된다. 또다른 측면에서, 화합물은 경구로, 정맥내로 또는 복강내로 투여된다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 크레노라닙 베실레이트, 크레노라닙 포스페이트, 크레노라닙 락테이트, 크레노라닙 히드로클로라이드, 크레노라닙 시트레이트, 크레노라닙 아세테이트, 크레노라닙 톨루엔술포네이트 및 크레노라닙 숙시네이트이다. 또다른 측면에서, C-KIT 돌연변이는 D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 55bNP, Del557-558, Del W559-560, F522C, Del579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I 중 하나이다. 또다른 측면에서, 치료적 유효량의 화합물은, 대상체가 C-KIT 돌연변이체 활성화된 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 한 최대 3회 또는 그 이상 투여된다. 또다른 측면에서, 조성물은 또다른 약제와 순차적으로 또는 동시에 중 적어도 하나로, 새롭게 진단받은 증식성 질환 환자에게 또는 재발성/불응성 증식성 질환 환자에게 제공된다. 또다른 측면에서, 화합물은 단독 작용제로서 또는 또다른 약제 (예를 들어, 화학요법제)와 함께, 새롭게 진단받은 증식성 질환 환자에게 또는 재발성/불응성 증식성 질환 환자에게 제공된다. 또다른 측면에서, 화합물은 단독 작용제로서 또는 또다른 약제와 함께, 새롭게 진단받은 증식성 질환 소아 환자에게 또는 재발성/불응성 증식성 질환 소아 환자에게 제공된다. 또다른 측면에서, 환자는 인터페론 알파, 2-클로로독시아데노신 또는 이마티닙 메실레이트에 대해 재발성/불응성이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 C-KIT 돌연변이체 유도된 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 세포 증식성 장애는 C-KIT 돌연변이체 수용체 티로신 키나제 활성을 특징으로 하는, 비만세포증, 급성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양, 비부비동 NK/T-세포 림프종, 정상피종, 미분화세포종, 흑색종 및 흉선암 중 적어도 하나로부터 선택되는 C-KIT 돌연변이체 유도된 증식성 질환을 앓는 환자의 치료 방법을 포함한다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 크레노라닙 베실레이트, 크레노라닙 포스페이트, 크레노라닙 락테이트, 크레노라닙 히드로클로라이드, 크레노라닙 시트레이트, 크레노라닙 아세테이트, 크레노라닙 톨루엔술포네이트 및 크레노라닙 숙시네이트이다. 또다른 측면에서, C-KIT 돌연변이는 D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 55bNP, Del557-558, Del W559-560, F522C, Del579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I 중 하나이다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 또다른 약제와 순차적으로 또는 동시에 중 적어도 하나로, 새롭게 진단받은 증식성 질환에 또는 재발성/불응성 증식성 질환에 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 단독 작용제로서 또는 또다른 약제 (예를 들어, 화학요법제)와 함께, 증식성 질환을 가진 소아 환자의 치료를 위해 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 단독 작용제로서, 화학요법 또는 표적 요법과 동시에 또는 순차적으로, 새롭게 진단받은 증식성 질환에 제공된다. 또다른 측면에서, 크레노라닙은 단독 작용제로서, 화학요법 또는 표적 요법에 대해 불응성이거나, 또는 화학요법 또는 표적 요법 후 재발되는 증식성 질환을 가진 환자의 치료에 제공된다. 또다른 측면에서, 환자는 인터페론 알파, 2-클로로독시아데노신 또는 이마티닙 메실레이트 중 적어도 하나에 대해 불응성이다.
본 발명은 세포 또는 대상체에서 돌연변이체 C-KIT의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키는 방법, 및 돌연변이체 C-KIT에 의해 유도된 세포 증식성 장애(들)의 치료를 위한 상기 방법의 사용을 제공한다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 완전한 이해를 위해, 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 설명을 참고로 한다:
도 1은 구조적으로 활성인 KIT D816H 돌연변이에 대한, 다른 KIT 티로신 키나제 억제제와 비교한 본 발명의 베실레이트 염의 결합 상수를 나타내고;
도 2는 구조적으로 활성인 FLT3 D816H 돌연변이에 대한, 다른 KIT 티로신 키나제 억제제와 비교한 본 발명의 베실레이트 염의 결합 상수를 나타낸다.
본 발명의 다양한 실시양태의 실시 및 사용이 하기에 상세하게 논의되지만, 본 발명은 광범위한 특정 문맥 내 포함될 수 있는 다수의 응용가능한 발명 개념을 제공한다는 것을 알아야 한다. 본원에서 논의된 특정 실시양태는 단지 본 발명의 실시 및 사용에 대한 특정 방식의 예시인 것이지, 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다. 본원에 정의된 용어는 본 발명과 관련된 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. "a", "an" 및 "the"와 같은 용어는 단수 독립체만을 지칭하는 것이 아니라, 특정 예가 예시의 목적으로 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본원의 용어는 본 발명의 특정 실시양태를 기재하기 위해 사용되지만, 이들의 사용은 특허청구범위에 개략된 것을 제외하고는 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명은 세포 또는 대상체에서 돌연변이체 C-KIT 키나제 활성을 억제시키거나 또는 대상체에서 돌연변이체 C-KIT 키나제 활성 또는 발현과 관련된 장애를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 돌연변이체 C-KIT의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 돌연변이체 C-KIT의 키나제 활성을 감소 또는 억제시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 세포 증식을 억제시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"란 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 포유동물 또는 인간과 같은 동물을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "접촉시키는"이란 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 세포에 첨가하여 상기 화합물이 세포에 의해 수용되는 것을 지칭한다.
이러한 측면의 다른 실시양태에서, 본 발명은 돌연변이체 C-KIT의 비정상적인 키나제 활성에 의해 유도되는 세포 증식성 장애를 가진 대상체를 치료하기 위한 치료적 방법을 제공한다
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 시도되는 것으로서, 대상체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 제약상 염의 양을 지칭하고, 이것은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 대한 치료적 유효량의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유추되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "돌연변이체 C-KIT 관련 장애" 또는 "C-KIT 돌연변이된 수용체 티로신 키나제 관련 장애" 또는 "돌연변이체 C-KIT 유도된 세포 증식성 장애"는 돌연변이체 C-KIT 활성과 관련되거나 돌연변이체 C-KIT 활성을 나타내는 질환, 예를 들어 C-KIT의 구조적 활성화를 야기하는 돌연변이를 포함한다. "돌연변이체 C-KIT 관련 장애"의 예로는 C-KIT의 돌연변이로 인한 FLT3의 과도한 자극으로부터 초래된 장애가 포함된다.
용어 "세포 증식성 장애"는 다세포 유기체에게 해 (즉, 불쾌감 또는 예상 수명의 감소)를 끼치는, 다세포 유기체에서 1종 이상의 하위 세포의 과도한 세포 증식을 지칭한다. 세포 증식성 장애는 여러 유형의 동물 및 인간에서 발생할 수 있다. 세포 증식성 장애의 예로는 비만세포증, 급성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양, 비부비동 NK/T-세포 림프종, 정상피종, 미분화세포종, 흑색종 및 흉선암이 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 돌연변이체 C-KIT 관련 세포 증식성 장애의 발병을 치료하기 위한 병용 요법으로서의 또다른 요법과 조합될 수 있다. 상기 병용 요법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 및 화학요법, 및 표적 요법, 예를 들어 방사선 요법을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 다른 항-세포 증식성 치료법의 투여를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 화학요법은 화학치료제를 포함하는 치료법을 지칭한다. 다양한 화학치료제가 본 발명과 조합되어 사용될 수 있다. 예로서, 탁산(taxane) 화합물, 특히 도세탁셀만이 체표면적의 평방 미터당 75 mg (mg/m2)의 투여량으로 본 발명의 화합물과 함께 안전하게 투여된다.
화학요법은 당업자에게 공지되어 있다. 화학요법의 적절한 투여량 및 투여계획은, 화학요법이 다른 치료법과 조합되어 전달되거나 또는 단독으로 사용되는 임상요법에서 이미 이용된 것과 유사할 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "방사선 요법"은 방사선을 필요로 하는 대상체에 노출시키는 것을 포함하는 치료를 지칭한다. 방사선 요법은 당업자에게 공지되어 있다. 방사선 요법에 대한 적절한 투여량 및 투여계획은, 방사선 요법이 다른 치료법과 조합되어 전달되거나 또는 단독으로 사용되는 임상요법에서 이미 이용된 것과 유사할 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 표적 요법과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "표적 요법"은 종양 발병 또는 종양형성유전자 신호전달에 관여하는 특정 부류의 단백질을 표적화하는 요법을 지칭한다. 예를 들어, 혈관 내피세포 성장 인자에 대한 티로신 키나제 억제제는 암을 치료하는데 사용되어 왔다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 이외에, 제2 화학요법제의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 이 둘은 동시에 또는 순차적으로 (어느 순서로든) 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화학요법제"는 본 발명과 조합하여 사용되는 화학요법제를 지칭한다. 본 발명과 함께 사용될 수 있는 화학요법제, 및 그의 투여량 및 투여 방법에 대한 자세한 논의에 대해서는, 예를 들어 투여 형태, 치료 요법 및 취급 요건과 관련하여 본원에 참고로 포함된 문헌 [Dorr, et al., The Cancer Chemotherapy Handbook (6th Edition) by Fischer, Durivage, Knobf, and Beaulieu, Mosby-Year Book, Inc. (2003)]을 참조한다. 화학요법제의 비제한적인 예는 알킬화제/카르바밀화제; 백금 유도체; 항유사분열제; 튜불린 억제제; 토포이소머라제 억제제; 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 길항제, 예컨대 피리미딘 또는 퓨린 길항제; 및 엽산 길항제, 탁산, 키나제 억제제; 포스파타제 억제제; 프로테아좀 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 열 충격 단백질 억제제; 혈관 표적화제 (VAT); 모노클로날 항체 (예를 들어, 트라스투주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 토시투모맙, 세툭시맙, 베바시주맘), 및 또한 모노클로날 항체의 돌연변이체, 단편 및 접합체 (예를 들어, 겜투주맙 오조가미신 또는 이브리투모맙 티욱세탄); 올리고뉴크클레오티드-기재 치료제; Toll-유사 수용체 효능제; 프로테아제 억제제; 항-에스트로겐 호르몬 치료제; 항-안드로겐 호르몬 치료제; 황체형성-호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 (예를 들어, 류프로렐린, 고세렐린, 트립토렐린); 아로마타제 억제제; 블레오마이신; 레티노이드; DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제; 알라노신; 시토킨; 인터페론; 및 사멸 수용체 효능제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 화학요법제는 악티노마이신 D, 아바렐릭스, 아브식시맙, 아클라루비신, 아다팔렌, 알렘투주맙, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미프릴로스, 암루비신, 아나스트로졸, 안시타빈, 아르테미시닌, 아자티오프린, 바실릭시맙, 벤다무스틴, 벡사르, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 브록수리딘, 부술판, 캄파스, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로미펜, 시클로포스파미드, 다카르바진, 다클리주맙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데슬로렐린, 덱스라족산, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 트롤록시펜, 드로스타놀론, 에델포신, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에피티오스타놀, 엡타플라틴, 에르비툭스, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 파드로졸, 피나스테리드, 플록수리딘, 플루시토신, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포스카르넷, 포스페스트롤, 포테무스틴, 풀베스트란트, 게피티닙, 게나센스, 겜시타빈, 글리벡, 고세렐린, 구스페리무스, 헤르셉틴, 이다루비신, 이독수리딘, 이포스파미드, 이마티닙, 임프로술판, 인플릭시맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 레트로졸, 류프로렐린, 로바플라틴, 로무스틴, 루프롤리드, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메투레데파, 미보플라틴, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미톡산트론, 미조리빈, 모텍사핀, 밀로타르그, 나르토그라스팀, 네바주맙, 네다플라틴, 닐루타미드, 니무스틴, 옥트레오티드, 오르멜록시펜, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리비주맙, 파투필론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드, 펜테트레오티드, 펜토스타틴, 페르포스파미드, 피포술판, 피라루비신, 플리카마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로파게르마늄, 프로스피듐 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 란피르나제, 라스부리카제, 라족산, 리툭시맙, 리팜피신, 리트로술판, 로무르티드, 루복시스타우린, 사르그라모스팀, 사트라플라틴, 시롤리무스, 소부족산, 소라페닙, 스피로무스틴, 스트렙토조신, 수니티닙, 타목시펜, 타소네르민, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오테파, 티말파신, 티아미프린, 토포테칸, 토레미펜, 트라일, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 트로포스파미드, 우레데파, 발루비신, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보로졸 및 제발린 중 하나 이상으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 비만세포증, 급성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양, 비부비동 NK/T-세포 림프종, 정상피종, 미분화세포종, 흑색종 및 흉선암 중 적어도 하나로부터 선택된 증식성 질환에 대해 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 포스페이트 및 락테이트는 벤젠술포네이트 염과 유사한 방식으로 제조되며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다.
<화학식 I>
Figure pat00002
본 발명의 화합물은 전신으로, 예를 들어 경구로, 정맥내로, 피하로, 근육내로, 피내로 또는 비경구로 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 국부로 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 표적 조직과의 접촉을 바람직한 기간 동안 유지시키기 위해 서방형 또는 속방형으로 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물에는 환제, 정제, 당의정, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 고체 형태, 및 용액, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태가 포함된다. 비경구 투여에 유용한 형태에는 무균 용액, 에멀젼 및 현탁액이 포함된다.
본 발명의 화합물의 1일 투여량은 성인에 대해 1일 당 50 내지 500 mg의 광범위한 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 바람직하게는 20 및 100 mg을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 화합물은 1일 당 최대 3회 또는 그 이상의 투여계획에 따라 투여될 수 있다. 1일 당 3회가 바람직하다. 투여하고자 하는 최적의 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 사용되는 본 발명의 화합물, 투여 방식, 투여 시간, 제제의 농도, 질환의 상세한 상태에 따라 변화할 것이다. 환자 특성과 관련된 인자, 예컨대 연령, 체중, 및 식습관이 투여량을 조정하는데 고려될 것이다.
본 발명의 화합물의 제조. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 참고할 수 있는 일반적 합성 방법은 관련 부분이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,990,146호 (1999년 11월 23일자로 허여됨) (워너-램버트 코.(Warner-Lambert Co.)) 및 PCT 공개 출원 제WO 99/16755호 (1999년 4월 8일자로 공개됨) (머크 앤 코.(Merck & Co.)), 제WO 01/40217호 (2001년 7월 7일자로 공개됨) (화이자, 인크.(Pfizer, Inc.)), 미국 특허 출원 제US 2005/0124599호 (화이자, 인크.) 및 미국 특허 제7,183,414호 (화이자, 인크.)에 제공되어 있다.
제약상 허용되는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 포스페이트 및 락테이트는 벤젠술포네이트 염과 유사한 방식으로 제조되고, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 하기 본 발명의 대표적 화합물들은 단지 예시 목적을 위한 것이지, 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
생물학적 활성.
시험관내 분석. 본 발명의 C-KIT 생물학적 활성을 측정하는데 있어서, 다음의 대표적인 시험관내 분석을 수행하였다. 이들은 본 발명을 비제한적 방식으로 예시하기 위해 제공된다.
돌연변이체 C-KIT 효소 활성의 억제는 돌연변이체 C-KIT 효소의 특이적 억제 및 돌연변이체 C-KIT 활성에 좌우되는 세포내 과정을 예시한다. 본원에서 모든 예는 돌연변이체 C-KIT 키나제의 유의하고 특이적인 억제, 및 C-KIT-의존적 세포 반응을 나타낸다.
경쟁적 결합 분석. 시험관내 키나제 분석에서 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위함. KINOME주사 Kdelect 분석 프로토콜을 사용하여 돌연변이체 인간 C-KIT 수용체의 키나제 도메인의 억제를 수행하였다. KINOME주사 플랫폼(platform)은 고-처리량 경쟁적 결합 기법을 이용하였다. DNA-태그부착된 키나제, 고정된 리간드, 및 본 발명의 화합물을 배합하여 분석을 수행하였다. DNA 태그의 정량적 PCR을 사용하여, 고정된 리간드와 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하였다. 경쟁적 결합 분석을 사용하여 96개 인간 단백질 키나제의 패널에 대한 본 발명의 화합물을 평가하였다.
BL21 균주로부터 유도된 이.콜라이(E.coli) 숙주에서 24-웰 블록에서 키나제-태그부착된 T7 파지(phage) 균주를 동등하게 성장시켰다. 이.콜라이를 로그 상으로 성장시키고, 동결된 원액으로부터의 T7 파지로 감염시키고, 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 이어서, 용해물을 원심분리하고 여과하였다. 나머지 키나제를 HEK-293 세포에서 제조하고, 정량적 PCR 검출을 위해 DNA로 태그부착시켰다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 바이오티닐화된 소분자 리간드로 실온에서 30분 동안 처리하여 키나제 분석을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 비-특이적 파지 결합을 감소시키기 위해서, 리간드화된 비드를 과량의 바이오틴으로 차단하고, 시 블록(Sea Block), 1％ 소 혈청 알부민 (BSA), 0.05％ 트윈(Tween) 20, 1 mM 디티트레이톨 (DTT)로 이루어진 차단 완충액으로 세척하였다. 100％ 디메틸 술폭시드 (DMSO)에서 40× 원액으로서 본 발명의 11.3배 계열 희석액을 제조하고, 분석시 바로 1×로 희석하였다.
20％ 시 블록, 0.17 인산염 완충 염수 (PBS), 0.05％ 트윈 20, 6 mM DTT로 이루어진 1× 결합 완충액에서 리간드화된 친화성 비드, 키나제, 및 본 발명의 화합물을 배합하여 결합 반응을 개시하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 0.04 mL의 최종 부피가 되도록 수행하였다. 플레이트를 실온에서 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 친화성 비드를 1× PBS 및 0.05％ 트윈 20 완충액으로 세척하고, 이어서 1× PBS, 0.05％ 트윈 20, 0.5 uM 비-바이오티닐화된 친화성 리간드로 이루어진 용리 완충액에 재현탁시켰다. 재현탁시킨 후, 친화성 비드를 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 용리된 키나제 농도를 정량적 PCR에 의해 측정하였다.
힐(Hill) 방정식을 사용한 표준 용량-반응 곡선을 사용하여 결합 상수 (Kd)를 계산하였다. 르벤버그-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘으로 비선형 최소제곱법을 사용하여 곡선을 적합화시켰다. 본 발명의 화합물의 Kd를 음성 DMSO 대조군 및 양성 대조군 화합물 모두와 비교하였다. 화합물 프로파일 시각화 상호작용 지도인 TREEspot를 사용하여 본 발명의 화합물의 결합 친화도를 시각화하였다.
직접 효소 인산화 분석. 밀리포어 키나제 IC50 프로파일러(Millipore Kinase IC50 Profiler) 분석을 사용하여 정상 C-KIT 및 돌연변이된 C-KIT 키나제의 패널에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하였다. 키나제 모두에 대한 분석에 대해, C-KIT 효소를 pH 7.0에서 8 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS), 0.2 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 50 uM 합성 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP]와 함께 인큐베이션하였다. MgATp 믹스를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 3％ 인산 용액을 첨가하여 중지시켰다. 반응 용액 10 uL를 P30 필터매트(filtermat) 상에 스포팅하고, 75 mM 인산으로 5분 동안 3회 세척하고, 건조 및 섬광 계수 전에 메탄올로 1회 세척하였다. 양성 및 음성 대조군을 비롯한 각 복제본(replicate)에 대한 섬광 값을 XLFit 버전 5.1을 사용하여 분석하여 정상 및 돌연변이된 C-KIT에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
C-KIT-D816 돌연변이에 대한 생물학적 데이타. C-KIT 티로신 키나제 도메인 돌연변이 D816H 및 D816V에 대한 본 발명의 베실레이트 염의 활성을 도 1 및 도 2에 제시하였다. 모든 결합 상수를 나노몰 농도로 제시하였다. 도 1 및 도 2 모두에서, C-KIT D816 돌연변이에 대한 본 발명의 활성을 당업계에 공지된 기타 억제제에 대해 비교하였다. 문헌 [Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2011;29:1046-51]을 참고한다. C-KIT D816H 돌연변이에 대한 본 발명의 베실레이트 염의 결합 상수 (Kd)는 5.4 nM이었고, C-KIT D816V 돌연변이에 대해서는 2.5 nM이었다. 본 발명의 베실레이트 염의 Kd를 C-KIT D816H 및 D816V 돌연변이, 및 당업계의 다른 억제제와 비교한 경우, 본 발명의 베실레이트 형태는 C-KIT D816H 돌연변이에 대해 1 내지 103배 더 큰 친화성을 갖고, C-KIT D816V 돌연변이에 대해 1 내지 392배 더 큰 친화성을 가졌다. 이마티닙 메실레이트에 대해, 본 발명의 베실레이트 형태는 이마티닙 메실레이트 (D816H Kd=560 nM 및 D816V Kd=980 nM)보다 C-KIT D816H 돌연변이에 대해 103배 초과 더 큰 친화성을 갖고 C-KIT D816V 돌연변이에 대해 392배 더 큰 친화성을 가졌다.
본 발명의 베실레이트 염의 활성은 직접 효소 밀리포어 IC50 프로파일러 분석을 사용하여 측정하였다. 모든 IC50 값을 나노몰 농도로 제시하였다. 직접 효소 측정 분석에서, C-KIT D816H 돌연변이에 대한 본 발명의 베실레이트 염의 IC50은 7 nM이었다.
본 명세서에 논의된 임의의 실시양태를 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약 또는 조성물에 대해 실시할 수 있고, 또한 그 반대일 수 있음이 고려된다. 또한, 본 발명의 조성물을 사용하여 본 발명의 방법을 달성할 수 있다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 예시의 방식으로 나타내어지고 본 발명의 제한으로서 나타내어지는 것이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 실시양태에서 이용될 수 있다. 당업자는 단지 통상의 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 절차에 대한 다양한 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨지고, 특허청구범위에 의해 보호된다.
본 명세서에 언급된 모든 공개물 및 특허 출원은 본 발명에 관계된 당업자의 기술 수준을 나타내는 것이다. 모든 공개물 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 인용되는 것으로 나타내어진 정도로 본원에 참고로 포함된다.
특허청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련하여 사용되는 경우 단수형 명사의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 그 이상"의 의미와도 또한 일치한다. 특허청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 이러한 개시가 양자택일만을 나타내고 "및/또는"을 나타낸다는 정의를 뒷받침하더라도, 양자택일만을 의미한다고 명확히 나타내어지거나 별법이 서로 배타적이지 않다면 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다. 본원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 일정 값이 상기 값을 측정하기 위해 이용되는 장치, 방법에 대한 오류의 고유한 변동성, 또는 연구 대상들 사이에 존재하는 변동성을 포함함을 나타내기 위해 사용된다.
본 명세서 및 특허청구범위(들)에서 사용되는 용어 "포함하는" (및 "포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는" (및 "가지다"와 같은 갖는의 임의의 형태), "비롯한" (및 "비롯하다"와 같은 비롯한의 임의의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 함유하는의 임의의 형태)는 포괄적이거나 개방적이고, 추가의 명시되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "또는 이들의 조합"은 상기 용어에 선행하는 나열된 항목들의 모든 순열 및 조합을 나타낸다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 하나 이상을 포함하는 것으로 의도되고, 특정 문맥에서 순서가 중요한 경우, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB 중 하나 이상을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 예에 이어서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합, 예컨대 BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등도 명백히 포함된다. 문맥으로부터 달리 명백하지 않으면, 당업자는 전형적으로 임의의 조합 내의 항목 또는 용어의 개수에 대한 제한이 없음을 이해할 것이다,
본원에 기재된 근사치의 용어, 예컨대, 제한 없이, "약", "상당한" 또는 "실질적으로"는 이와 같이 수식될 경우 반드시 절대적이거나 완벽하지 않은 것으로 이해되지만 당업자에게 존재하는 조건을 지정하는 것을 인가하기에 충분히 가까운 것으로 고려되는 것인 조건을 나타낸다. 그의 기재 정도는 얼마나 큰 변경이 일어날 수 있는지 그리고 당업자가 변경된 특징이, 변경되지 않은 특징의 능력 및 요구되는 특성을 여전히 갖는 것으로 여전히 인지하는지에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 그러나 앞선 논의에 따라, 근사치의 용어, 예컨대 "약"에 의해 수식되는 본원의 수치는 명시된 값으로부터 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15％만큼 변동할 수 있다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이 구성하고 실시할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법을 바람직한 실시양태의 관점에서 기재하였지만, 본 발명의 개념, 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 조성물 및/또는 방법에 대해 및 본원에 기재된 방법의 단계에서 또는 단계 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
Figure pat00003

Claims (23)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하고, 돌연변이체 C-KIT 티로신 키나제 활성 또는 발현을 억제 또는 감소시킴으로써 증식성 질환을 가진 대상체를 치료하기 위한 조성물로서, 여기서 상기 증식성 질환이 비만세포증 및 급성 골수성 백혈병 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서, 치료적 유효량이 1일 당 50 내지 500 mg인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 지속적으로, 간헐적으로, 전신으로 또는 국부로 중 적어도 하나로 투여되도록 제형화되는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 돌연변이체 C-KIT가 구조적으로(constitutively) 활성인 것으로 한정되는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 경구로, 정맥내로 또는 복강내로 투여되도록 제형화되는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 크레노라닙 베실레이트, 크레노라닙 포스페이트, 크레노라닙 락테이트, 크레노라닙 히드로클로라이드, 크레노라닙 시트레이트, 크레노라닙 아세테이트, 크레노라닙 톨루엔술포네이트 또는 크레노라닙 숙시네이트 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 돌연변이체 C-KIT가 C-KIT D816, D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 55bNP, Del557-558, Del W559-560, F522C, Del579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물이, 대상체가 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 한 1일 최대 3회 또는 그 이상 투여되는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 또다른 약제가 크레노라닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 적합한 부형제와 조합되는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 대상체가 새롭게 진단받은 증식성 질환을 가진 대상체, 호전상태(remission)의 대상체, 또는 재발성 또는 불응성 증식성 질환을 가진 대상체인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 새롭게 진단받은 증식성 질환을 가진 소아 대상체, 호전상태의 소아 대상체, 또는 재발성 또는 불응성 증식성 질환을 가진 소아 대상체에서 사용되는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 대상체가 인터페론 알파, 2-클로로데옥시아데노신 또는 이마티닙 메실레이트에 대해 재발성 또는 불응성인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 크레노라닙 또는 그의 염이 또다른 약제와 순차적으로 또는 동시에 중 적어도 하나로, 새롭게 진단받은 증식성 질환 대상체에게, 호전상태를 유지하기 위한 대상체에게, 또는 재발성 또는 불응성 증식성 질환 대상체에게 제공되는 것인 조성물.
  14. 치료적 유효량의 크레노라닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 증식성 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 조성물로서, 세포 증식성 장애가 돌연변이체 C-KIT 수용체 티로신 키나제 활성을 특징으로 하고, 비만세포증 및 급성 골수성 백혈병 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 경구로, 정맥내로 또는 복강내로 투여되도록 제형화된 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 크레노라닙이 크레노라닙 베실레이트, 크레노라닙 포스페이트, 크레노라닙 락테이트, 크레노라닙 히드로클로라이드, 크레노라닙 시트레이트, 크레노라닙 아세테이트, 크레노라닙 톨루엔술포네이트 또는 크레노라닙 숙시네이트 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 돌연변이체 C-KIT 수용체 티로신 키나제가 C-KIT D816, D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 55bNP, Del557-558, Del W559-560, F522C, Del579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I 중 적어도 하나로부터 선택되는 것인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 치료적 유효량의 화합물이, 환자가 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 한 1일 최대 3회 또는 그 이상 투여되는 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 크레노라닙 또는 그의 염이 또다른 약제와 순차적으로 또는 동시에 중 적어도 하나로, 새롭게 진단받은 증식성 질환 환자에게, 호전상태를 유지하기 위한 환자에게, 또는 재발성 또는 불응성 증식성 질환 환자에게 제공되는 것인 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 크레노라닙 또는 그의 염이 단독 작용제로서 또는 또다른 약제와 함께, 증식성 질환을 가진 소아 환자의 치료를 위해 제공되는 것인 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 크레노라닙 또는 그의 염이 단독 작용제로서, 화학요법 후 또는 표적 요법 후 중 적어도 하나로, 새롭게 진단받은 증식성 질환에 제공되는 것인 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 크레노라닙이 단독 작용제로서, 또다른 화학요법 또는 표적 요법으로의 치료에 대해 불응성이거나, 또는 또다른 화학요법 또는 표적 요법으로의 치료 후 재발되는 증식성 질환을 가진 환자의 치료에 제공되는 것인 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 환자가 인터페론 알파, 2-클로로독시아데노신 또는 이마티닙 메실레이트 중 적어도 하나에 대해 불응성인 조성물.
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