JP5995841B2 - 3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用 - Google Patents
3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用 Download PDFInfo
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Description
式中、
R2は:
−基C1−10−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルチオ−C−1−10−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−10−フルオロアルキル、C1−10−アルキル−オキシイミノ−C1−10−アルキル、
−基C3−10−シクロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、
−基C3−7−シクロアルキル(これは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシル、C1−10−フルオロアルキルおよびC1−10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基、この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る、
−基C1−10−アルキルであって、−3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。)で置換されている基C1−10−アルキル
を表し;
X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルもしくはシアノを表し;
R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7(これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。)で置換されており;
X7は:
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または:
−ヒドロキシル、
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、C3−7−シクロアルキルチオ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、アリール−C1−6−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−フルオロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−フルオロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−ヘテロアリール基
から選択される基を表し、
該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−フルオロアルキル、C1−6−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルを表す。
R2が、
−基C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルキルチオ−C−1−10−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、C1−10−フルオロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、
−3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。)、
−基C1−10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。)で置換されている基C1−10−アルキル
を表し;
X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルもしくはシアノを表し;
R7が、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7(これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。)で置換されており;
X7が:
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または:
−ヒドロキシル、
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、C3−7−シクロアルキルチオ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、アリール−C1−6−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−フルオロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−フルオロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−ヘテロアリール基
から選択される基
を表し、
該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−フルオロアルキル、C1−6−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、
RaとRbが、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されており、
RcとRdが、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルを表す。
R2が、
−基C1−10−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−10−フルオロアルキル、
−基C3−10−シクロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、
−基C3−7−シクロアルキル(これは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシル、C1−10−フルオロアルキルおよびC1−10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されていることがあり得る。)、
−基C1−10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されていることがあり得る。)で置換されている基C1−10−アルキル
を表し;
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−基C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、C1−10−フルオロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、
−3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し;
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−基C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、C1−10−フルオロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキルを表し;
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し;
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−シクロ−プロピル
−イソ−プロピル
−イソ−ブチル
−tert−ブチル
−シクロ−プロピルメチル
−3−メチル−ブチル
−2,2−ジメチル−プロピル
−2−エチル−ブチル
−3,3−ジメチル−ブチル
−シクロ−ヘキシル
−シクロ−ヘキシルメチル
−1,1’−ビ(シクロ−プロピル)−1−イル
−2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル
−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル
−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルまたは
−トリシクロ[3.3.1.03.7]ノン−3−イル
−アダマンタン−1−イルまたは
−トリシクロ[3.3.1.13.7]デス−1−イル
−2,2,2−トリフルオロ−エチル
−(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル
−(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル
−3,3,3−トリフルオロ−プロピル
−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル
−2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル
−4,4,4−トリフルオロ−ブチル
−4,4−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル
−4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル
−4−tert−ブトキシイミノ−シクロヘキシル
−4−メトキシイミノ−シクロヘキシル
−4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル
−4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル
−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロ−プロピル]メチル
−1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル
−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
−2,6−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
−オキセタン−3−イル
−3−メチル−オキセタン−3−イルメチル
−テトラヒドロ−フラン−3−イル
−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル
−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル
から選択される基を表し、
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−シクロ−プロピル
−イソ−プロピル
−イソ−ブチル
−tert−ブチル
−シクロ−プロピルメチル
−3−メチル−ブチル
−2,2−ジメチル−プロピル
−2−エチル−ブチル
−3,3−ジメチル−ブチル
−シクロ−ヘキシル
−シクロ−ヘキシルメチル
−1,1’−ビ(シクロ−プロピル)−1−イル
−2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル
−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル
−ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イルまたは
−トリシクロ[3.3.1.03.7]ノン−3−イル
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−4,4−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル
−4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル
−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロ−プロピル]メチル
−1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル
−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル
−オキセタン−3−イル
−テトラヒドロ−フラン−3−イル
−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル
−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル
から選択される基を表し、
X6とR7は、一般式(I)に規定したとおりである。
−フッ素もしくは塩素原子
または
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6フルオロアルキル、
−C1−6フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール(場合により基C1−6−アルキルで置換されている。)
から選択される基
から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表し;
R2とX6は、一般式(I)に規定したとおりである。
−フッ素または塩素原子、
−メチルまたはイソプロピル、シクロ−ヘキシル、
−メトキシ、ブトキシ、シクロ−プロピルメトキシ、
−メチルスルファニル、
−フェニル、
−フェノキシ、
−ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、
−トリフルオロメチル、
−トリフルオロメトキシ、
−シアノ、シアノメトキシ、
−4−ジメチルアミノ、モルホリン−4−イル、メタンスルホニルアミノ、(ジメチルスルファモイル)アミノ、ジメチルカルバモイル、シクロ−プロピルカルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、メトキシ−メチル−カルバモイルおよび
−5−メチル−[1.3.4]オキサジアゾル−2−イル、ピラゾル−1−イル
から独立して選択され;
R2とX6は、一般式(I)に規定したとおりである。
R2が、
−基C1−10−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−10−フルオロアルキル、
−基C3−10−シクロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、
−基C3−7−シクロアルキル(これは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシル、C1−10−フルオロアルキルおよびC1−10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されていることがあり得る。)、
−基C1−10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されていることがあり得る。)で置換されている基C1−10−アルキル
を表し、
R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:
−フッ素もしくは塩素原子
または
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6フルオロアルキル、
−C1−6フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール(場合により基C1−6−アルキルで置換されている。)
から選択される基
から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
RcとRdは、互いに独立して、
水素原子または基C1−6−アルキルを表す。
R2が、
−基C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、C1−10−フルオロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、
−3個から8個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し;
X6が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはシアノを表し;
R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:
−フッ素もしくは塩素原子
または
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6フルオロアルキル、
−C1−6フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール(場合により基C1−6−アルキルで置換されている。)
から選択される基
から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す。
R2が、
−基C1−10−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルチオ−C−1−10−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−10−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−10−フルオロアルキル、C1−10−アルキル−オキシイミノ−C1−10−アルキル、
−基C3−10−シクロアルキル、C3−10−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−C3−10−シクロアルキル、
−基C3−7−シクロアルキル(これは、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシル、C1−10−フルオロアルキルおよびC1−10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキルおよびC1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、チエパニル、1,1−ジオキシドチエタニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルおよび1,1−ジオキシドチエパニルから選択される。)を表し;
−基C1−10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、チエパニル、1,1−ジオキシドチエタニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルおよび1,1−ジオキシドチエパニルから選択される。)で置換されている基C1−10−アルキル;
X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C1−6−フルオロアルキルもしくはシアノを表し;
R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択され;
X7は、
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または
−ヒドロキシル、
−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−ヒドロキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル、ヒドロキシ−C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−アルコキシ、C3−7−シクロアルコキシ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−アルキルチオ、C3−7−シクロアルキルチオ、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルチオ、
−アリール、アリール−C1−6−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、
−C1−6−フルオロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルキル、
−C1−6−フルオロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルコキシ、C3−7−フルオロシクロアルキル−C1−6−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−ヘテロアリール基
から選択される基を表し、
アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−フルオロアルキル、C1−6−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択され;
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキル、を表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1−6−アルキルで置換されており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルを表す。
1.N2−tert−ブチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
2.N2−tert−ブチル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
3.N2−tert−ブチル−6−メチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド
4.N2−tert−ブチル−7−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
5.N2−tert−ブチル−6−メチル−7−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6.N2−6−ジ−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
7.6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(イソ−プロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
8.6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(イソ−プロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
9.6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(イソ−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
10.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
11.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
12.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
13.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(イソ−プロピル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
14.N2−tert−ブチル−7−(4−シクロ−ヘキシルフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
15.7−(ビフェニル−4−イル)−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
16.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
17.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
18.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(シクロ−プロピルカルバモイル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
19.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
20.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
21.N2−tert−ブチル−7−(3−シアノフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
22.N2−tert−ブチル−7−(4−シアノフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
23.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
24.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
25.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(ナフタレン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
26.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{3−[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
27.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
28.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
29.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
30.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
31.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
32.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
33.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(シクロ−プロピルメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
34.7−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
35.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
36.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(メトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
37.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(シクロ−プロピルメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
38.7−(4−ブトキシフェニル)−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
39.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
40.7−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
41.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
42.N2−tert−ブチル−7−{3−クロロ−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
43.N2−tert−ブチル−7−[4−(シアノメトキシ)フェニル]−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
44.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
45.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(2−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
46.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
47.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
48.N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
49.N2−シクロ−ヘキシル−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
50.N2−(シクロ−ヘキシルメチル)−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
51.N2−[1,1’−ビ(シクロ−プロピル)−1−イル]−6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
52.6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
53.6−シクロ−プロピル−N2−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
54.N2−(アダマンタン−1−イル)−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
55.N2−(アダマンタン−1−イル)−6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
56.6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
57.6−シクロ−プロピル−N2−(l−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
58.N2−tert−ブチル−6−フルオロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
59.6−クロロ−N2−イソ−ブチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
60.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
61.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
62.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
63.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
64.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
65.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−シアノフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
66.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
67.N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
68.6−クロロ−N2−(シクロ−プロピルメチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
69.6−クロロ−N2−(3−メチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
70.6−クロロ−N2−(2,2−ジメチルプロピル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
71.6−クロロ−N2−(2−エチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
72.6−クロロ−N2−(3,3−ジメチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
73.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
74.6−クロロ−N2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
75.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロ−プロピル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
76.6−クロロ−7−フェニル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
77.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
78.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
79.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
80.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
81.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
82.6−クロロ−N2−シクロ−ヘキシル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
83.トランス−6−クロロ−(3−フルオロフェニル)−N2−(−[(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
84.トランス−6−クロロ−(3−フルオロフェニル)−N2−(−[(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
85.トランス−6−クロロ−(3−フルオロフェニル)−N2−(−[(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
86.トランス−6−クロロ−(3−フルオロフェニル)−N2−(−[(4−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
87.トランス−6−クロロ−(3−フルオロフェニル)−N2−(−[(4−tert−ブチルオキシイミノ−シクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
88.N2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−クロロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
89.6−クロロ−N2−(4,4−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
90.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(オキセタン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
91.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
92.6−クロロ−7−フェニル−N2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
93.6−クロロ−7−フェニル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
94.6−クロロ−7−(3−メチルフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
95.6−クロロ−7−(3−シアノフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
96.6−クロロ−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
97.6−クロロ−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
98.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
99.6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
100.シス−6−クロロ−N2−(2,6−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
101.6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
102.6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
103.6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
104.6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−tert−ブチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
105.6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(tert−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
106.6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−((2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
107.6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
108.6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
109.6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
110.6−シアノ−N2−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド。
−tとzに1から7の値が採用され得るCt−zは、tからz個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖(例えば、C1−7は、1から7個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖);
−アルキルは、線状または分枝の飽和脂肪族基;例えば、基C1−6−アルキルは、1から6個の炭素原子の線状または分枝の炭素主体の鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す;
−シクロアルキルは、縮合型、橋かけ型またはスピロ環式もしくは多環式のアルキル基、例えば、以下のうちの基であり得る:
・3から10個の炭素原子の環状の炭素主体の基を表すC3−10−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
・4から10個の炭素原子の縮合型の二環式の炭素主体の基を表す縮合型の二環式C4−10−シクロアルキル、例えば、ビシクロ[1.1.0]ブタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはビシクロ[3.3.0]オクタン、
・5から10個の炭素原子の橋かけ型の二環式炭素主体の基を表す橋かけ型の二環式C5−10−シクロアルキル、例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタンまたはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
・5から10個の炭素原子のスピロ二環式の炭素主体の基を表すスピロ二環式のC5−10−シクロアルキル、例えば、スピロ[2.2]ペンタンまたはスピロ[4.4]ノナン、
・4から10個の炭素原子の三環式の炭素主体の基を表す三環式のC4−10−シクロアルキル、例えば、トリシクロ[1.1.0.02.4]ブタン、トリシクロ[3.3.3.03.7]ノナンまたはトリシクロ[3.3.3.13.7]デカン;
−ヒドロキシルは、基−OH;
−ヒドロキシアルキルは、水素原子がヒドロキシル基で置き換えられたアルキル基;
−アルキルオキシは、基−O−アルキル;
−アルキルチオは、基−S−アルキル;
−フルオロアルキルは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基;
−フルオロアルキルオキシは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルオキシ基;
−フルオロシクロアルキルは、1個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたシクロアルキル基;
−複素環式基は、少なくとも1個のヘテロ原子(酸素もしくはイオウまたはこの酸化物もしくは二酸化物の形態など)を含む炭素主体の飽和環式基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、チエパニル、1,1−ジオキシドチエタニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルおよび1,1−ジオキシドチエパニルのうちの基;
−ヘテロアリールは、少なくとも1個のヘテロ原子(窒素、酸素またはイオウ)を含む芳香族の炭素主体の環式基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルのうちの基;
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子;
−アリールは、6から10個の炭素原子を含む単環式または二環式の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基;
−アリールオキシは、基−O−アリール。
の化合物と、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で;
または、
式
の化合物と、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式(I)の化合物の調製方法に関する。
を水和させることを本質とする工程を含む、本発明による式(I)の化合物の調製方法に関する。この変換は、例えば、過酸化水素水溶液および塩基(水酸化ナトリウムなど)の存在下で行われ得る。
を、金属触媒型カップリング(鈴木反応など)によって、一般式M−R7(IVa)(式中、R7が上記に規定したとおりであり、Mは、ジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基、通常、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基を表す。)の誘導体と反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式(I)の化合物の調製方法に関する。この反応は、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(テトラヒドロフランと水の混合物中)の存在下で行われ得る。
上記に規定したとおりであり、X6が基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルまたはC1−6−フルオロアルキルを表す一般式(II)の1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボキサミド誘導体は、5工程(スキーム4)で、式中のX6が基C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−6−アルキルまたはC1−6−フルオロアルキルを表し、PGがアミン官能基の酸不安定性保護基(tert−ブチルオキシカルボニルなど)を表す一般式(IX)のピペラジン−1,3−ジカルボキシラート誘導体を出発物質として調製され得る。
式中のR2、X6およびR7は上記に規定したとおりであり、G8がニトリル基またはアルキルカルボキシラート基を表す一般式(III)の1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体は、2工程で、式中のX6およびR7は上記に規定したとおりであり、G8がニトリルまたはアルキルカルボキシラート基を表し、PGが酸不安定性保護基(tert−ブチルオキシカルボニルなど)を表す一般式(XVI)の誘導体を出発物質として調製され得る。
−ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のR2が先に規定したとおりである一般式(IIa)のイソシアナート誘導体での処理、
−またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは4−ニトロフェニルなどの基を表す一般式(IIb)のカルバマート誘導体での処理
のいずれかによって調製され得る。
式中のR2、X6およびG7が上記に規定したとおりである一般式(IV)の1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体は、2工程で、式中のX6およびG7は上記に規定したとおりであり、PGが酸不安定性保護基(tert−ブチルオキシカルボニルなど)を表す一般式(VI)の誘導体を出発物質として調製され得る。
−ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のR2が先に規定したとおりである一般式(IIa)のイソシアナート誘導体での処理、
−またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは4−ニトロフェニルなどの基を表す一般式(IIb)のカルバマート誘導体での処理
のいずれかによって調製され得る。
一般式(IIa)(式中、R2は規定のとおりである。)のイソシアナート誘導体は、市販のもの、または当業者に知られた方法に従って調製されるもののいずれかである。
式中のR2が先に規定したとおりであり、Rがフェニル、ペンタフルオロフェニルまたは4−ニトロフェニルなどの基を表す一般式(IIb)のカルバマート誘導体は、対応するアミンR2NH2から、対応するクロロホルマートとの反応によって当業者に知られた方法に従って調製される。
本明細書において上記の本文中、用語「脱離基」は、ヘテロリシス性結合の切断によって電子対を失い、分子から容易に切断され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応時に別の基と容易に置き換えられ得るものである。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基(例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル)などである。脱離基の例およびこの調製の参考例は、「Advances in Organic Chemistry」,J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,pp.310−316に示されている。
上記に規定したとおりの一般式(I)の化合物では、基R2がヒドロキシル官能基を含むものである場合、この官能基は、場合により、合成中、保護基(例えば、tert−ブチルジフェニルシリル)で保護してもよい。この保護基は、合成の終了時に除去する。ヒドロキシル官能基の保護基の例ならびにこの調製および除去の参考例は、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」(Fourth Edition),Peter G.M.Wuts,Theodora W.Green,John Wiley & Sons,Inc.に示されている。
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(d,2H);7.25(d,2H);5.15(broad s,1H);3.3(m,2H);2.15(m,2H);1.8(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.0(broad s,1H);7.75(s,1H);7.55−7.00(m,4H);7.10(m,1H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.9(broad s,1H);7.85(s,1H);7.55(m,1H);7.35(m,2H);7.25(m,1H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.85(s,1H);7.60(m,1H);7.35(m,1H);7.30(m,2H);7.0(broad t,1H);4.10(m,2H);3.30(m,2H);1.40(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.55(m,1H);7.35(m,1H);7.30(m,1H);7.25(m,1H);4.00(s,2H);3.80(t,2H);3.15(t,2H);1.70(broad s,1H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.58(m,1H);7.38(m,1H);7.32(m,1H);7.26(m,1H);4.70(s,2H);4.05(t,2H);3.85(t,2H);1.50(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.55(m,1H);7.2(m,3H);7.1(broad s,1H);6.2(broad s,1H);4.80(s,2H);4.00(t,2H);3.85(t,2H);1.50(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.55(m,1H);7.15(m,3H);6.9(broad s,1H);6.2(broad s,1H);4.00(s,2H);3.85(t,2H);3.10(t,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.50(m,1H);7.2(m,3H);7.05(broad s,1H);6.90(t,1H);6.20(broad s,1H);4.75(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);3.15(m,2H);2.3(m,2H);1.70(m,2H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d,2H);7.35(d,2H);5.25(broad s,1H);1.65(s,6H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.50(m,1H);7.2(m,3H);7.05(broad s,1H);6.65(s,1H);6.25(broad s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.50(s,6H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.48(m,1H);7.2(m,4H);6.86(broad t,1H);6.9(broad s,1H);4.75(s,2H);4.65(t,1H);3.92(m,2H);3.84(m,2H);3.06(d,2H);2.97(d,2H);0.79(s,6H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.65−7.55(m,2H);7.5−7.3(m,3H);7.30(d,1H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.6−7.55(m,2H);7.5−7.3(m,1H);7.20(s,1H);4.65(broad s,1H);4.15(broad t,2H);3.45(m,2H);1.46(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.6(m,2H);7.5−7.3(m,6H);4.20(s,2H);3.90(t,2H);3.35(t,2H);1.7(bs,1H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.6(m,2H);7.5−7.3(m,3H);4.35(s,2H);4.4(broad s,1H);4.0(m,2H);3.9(m,2H);1.4(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.45(m,2H);7.35(m,3H);7.0(broad s,1H);6.15(s,1H);5.85(broad s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.25(d,2H);7.35(d,2H);5.10(broad d,1H);4.05(m d,2H);3.85(m,1H);3.50(t d,2H);2.0(m,2H);1.60(m,2H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.6(broad s,1H);7.70−7.80(m,2H);7.40−7.60(m,3H);6.85(t,1H);3.75(s,3H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.6(broad s,1H);7.7−7.6(m,3H);7.50(m,1H);7.45(d,1H);3.73(s,3H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.80−7.4(m,5H);4.09(t,2H);3.70(s,3H);3.12(t,2H);1.4(broad s,2H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.65−7.40(m,4H);4.90(s,2H);3.9(2m、4H);3.70(s,3H);1.50(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.1(broad s,1H);7.8−7.5(m,4H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.85−7.75(m,1H);7.70(m,1H);7.65−7.60(m,2H);7.1(broad s,1H);6.45(broad s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.8(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.80−7.65(m,1H);7.65(m,1H);7.6−7.5(m,2H);7.0(broad s,1H);6.5(broad s,1H);4.00(s,2H);3.75(t,2H);3.10(t,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.80(m,1H);7.70(m,1H);7.65(,2H);7.05(broad s,1H);6.65(d,1H);6.50(broad s,1H);4.75(s,2H);3.95−3.75(m,6H);3.70(m,1H);3.45(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,2H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.4(m,5H);7.05(bs,1H);6.15(bs and s,2H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:6.60(d,1H);6.45(d,1H);4.75(s,2H);4.0(m,2H);3.9(m,2H);1.55(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:6.55(d,1H);6.30(d,1H);5.5(bs,2H)4.95(s,2H);4.0(m,2H);3.85(m,2H);1.50(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO)δ:7.35(broad s,1H);6.85(broad s,1H);6.75(s,1H);4.75(s,2H);3.85(m,2H);3.75(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:6.7(broad s,1H);5.5(broad s,1H);5.00(s,2H);3.9(m,4H);1.50(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.4−7.25(m,5H);5.1(broad s,2H);4.9(s,2H);3.85(m,4H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO)δ:9.5(broad s,2H);7.55−7.30(m,5H);7.20(broad s,1H);4.55(s,2H);4.15(m,2H);3.65(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO)δ:7.45(m,2H);7.35(m,3H);7.0(broad s,1H);6.15(s,1H);5.85(broad s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.4(m,4H);7.25(m,1H);6.9(broad s,1H);6.55(s,1H);6.2(broad s,1H);6.05(s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.70(m,2H);1.33(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.8−7.55(m,4H);5.1(broad s,2H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);1.55(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO)δ:9.9(broad s,2H);7.80(m,1H);7.70(s,1H);7.60(d,2H);7.20(broad s,1H);6.5(broad s,1H);4.45(s,2H);4.15(m,2H);3.50(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO)δ:7.80(d,1H);7.45(s,1H);7.65(m,2H);7.1(broad s,1H);6.5(s,1H);6.15(broad s,1H);4.65(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(d,2H);7.05(d,2H);5.3(broad s,1H);5.2(broad s,1H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);3.90(s,3H);1.55(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.25(d,2H);7.00(d and broad s,3H);6.15(s,2H);5.70(broad s,1H);4.70(s,2H);3.9(m,2H);3.85(s,3H);3.80(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.30(d,2H);6.95(d,2H);6.85(broad s,1H);6.15(s,2H);6.70(s,1H);5.95(broad s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.80(s,3H);3.70(m,2H);1.30(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:6.85(broad s,1H);5.40(broad s,1H);5.00(s,2H);4.05(m,2H);3.90(m,2H);1.55(m and s,10H);1.10(m,2H);0.85(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.20(d,1H);7.00(d,2H);6.75(broad s,1H);5.25(broad s,1H);4.80(s,2H);4.00(m,2H);3.80(m and s,5H);1.65(m,1H);1.5(s,9H);0.60(m,2H);0.15(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.9(broad s,2H);7.10(d,1H);6.90(d,2H);6.80(broad s,1H);5.15(broad s,1H);4.35(s,2H);4.10(m,2H);3.80(s,3H);3.50(m,2H);1.55(m,1H);0.55(m,2H);0.00(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.10(d,2H);6.90(d,2H);6.60(broad s,1H);5.95(s,1H);5.20(broad s,1H);4.60(s,2H);3.85(m,2H);3.70(s,3H);3.65(m,2H);1.55(m,1H);1.20(s,9H);0.55(m,2H);0.05(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:9.8(broad s,2H);7.35(broad s,1H);6.75(broad s,1H);4.45(s,2H);4.20(m,2H);3.55(m,2H);1.65(m,1H);1.00(m,2H);0.70(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:6.95(broad s,1H);6.45(broad s,1H);5.85(s,1H);4.45(s,2H);3.75(m,2H);3.45(m,2H);1.40(m,1H);1.15(s,9H);0.75(m,2H);0.50(m,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.05(bs,1H);6.50(d,1H);6.2(broad s,1H);4.80(s,2H);4.45(d,1H);3.85(m,2H);3.80(m,2H);3.5(m,2H);1.8(m,4H);1.2(m,4H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(broad s,1H);7.50(d,1H);7.3(m,3H);7.00(m,1H);6.80(d,1H);4.25(q,2H);1.30(t,3H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(broad s,1H);7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.20(m,1H);7.05(m,1H);4.20(q,2H);1.20(t,3H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.15(m,1H);7.10(m,1H);7.05(m,1H);4.70(broad s,2H);4.15(m,4H);3.50(m,2H);1.50(s,9H);1.2(t,3H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.40(m,1H);7.1(m,3H);4.10(s,2H);4.05(q,2H);3.80(t,2H);3.15(t,2H);2.8(broad s,1H);1.1(t,3H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);4.80(s,2H);4.05(q,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.50(s,9H);1.10(t,3H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.0(broad s,1H);7.4(m,1H)7.1(m,3H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.75(s,1H);7.35(s,1H);7.25(m,1H);7.0(m,3H);6.75(s,1H);4.70(s,2H);4.05(m,2H);3.85(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.50(m,1H);7.20(m,3H);7.05(broad s,1H);6.00(broad s,1H);4.75(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.35(m,1H);7.05(m,3H);6.80(broad s,1H);6.00(broad s,1H);3.95(s,2H);3.65(t,2H);3.00(t,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.00(broad s,1H);6.15(broad s and s,2H);4.80(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(m,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.6−7.2(m,4H);4.84(s,2H);4.2(m,2H);4.10(q,2H);3.83(m,2H);1.45(s,9H);1.10(t,3H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.5(broad s,1H);7.45(m,1H)7.25(m,3H);4.83(s,2H);4.12(m,2H);3.82(m,2H);1.45(s,9H)ppm.
1H NMR(CDCl3)δ:7.6−7.1(m,4H);5.20(broad s,2H);5.00(s,2H);4.14(m,2H);3.93(m,2H);1.52(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.5(m,1H);7.25(m,3H);6.80(broad s,1H);4.02(s,2H);3.96(t,2H);3.10(t,2H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.6 and 7.3(m and m,4H);6.95(broad s,1H);6.25(s,1H);4.75(s,2H);4.10(m,2H);3.85(m,2H);1.33(m,9H)ppm.
工程18.1.4−ニトロフェニル[4−[(1,1−ジメチルエトキシ)イミノ]−シクロヘキシル]カルバマート
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(d,2H);7.25(d,2H);4.95(broad s,1H);3.75(broad s,1H);3.15(m,1H);2.45(m,1H);2.25−1.90(m,4H);1.55−1.30(m,4H);1.20(s,9H)ppm.
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.45(m,1H);7.2(m,3H);7.05(broad s,1H);6.55(d,1H);6.20(broad s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H+1H);3.00(m,1H);2.30(m,1H);2.15(m,1H);2.00−1.80(m,3H);1.50−1.25(m,2H);1.20(s,9H)ppm.
以下の表1に、本発明による幾つかの化合物の化学構造と物性の実例を示す。
−「m.p.℃」の欄は、生成物の融点をセ氏温度で示す。「N.D」は、融点が測定されないことを意味する。
本発明の化合物がカゼインキナーゼ1εおよび/またはδによるカゼインのリン酸化を阻害する能力は、文献US2005/0131012に記載の手順に従って評価され得る。
酵素カゼインキナーゼ1ε(CK1ε)によるカゼインのリン酸化の阻害に対する化合物の効果は、ATP−33Pの濾過によるカゼインアッセイを用いてインビトロで測定される。
カゼインキナーゼ1εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)蛍光試験を、「Z’Lyte(商標)キナーゼアッセイキット」(参照番号PV3670;Invitrogen Corporation(商標))の補助を伴って製造業者の使用説明書に従って用いて評価され得る。
Mper1−luc Rat−1(P2C4)線維芽細胞培養物を、培養物を3日から4日(コンフルエンスの約10から20%)毎に150cm2の脱気ポリスチレン組織培養フラスコ(Falcon(登録商標)#35−5001)上で分割することにより準備し、増殖培地[EMEM(Cellgro #10−010−CV);10%ウシ胎仔血清(FBS;Gibco #16000−044);および50I.U./mLのペニシリン−ストレプトマイシン(Cellgro #30−001−Cl)]中に37℃および5%CO2下で維持した。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
を含むものであり得る。
Claims (9)
- 一般式(I)の塩基または酸付加塩の形態の化合物
R2は:
−基C1-10−アルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、C1-6−アルキルチオ−C−1-10−アルキル、C1-6−アルコキシ−C1-10−アルキル、ヒドロキシ−C1-10−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、C1-10−フルオロアルキルまたはC1-10−アルキル−オキシイミノ−C1-10−アルキル、
−基C3-10−シクロアルキル、C3-10−フルオロシクロアルキルまたはヒドロキシ−C3-10−シクロアルキル、
−基C3-7−シクロアルキル(これは、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-10−フルオロアルキルおよびC1-10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキルおよびC1-6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されていることがあり得る。)、または
−基C1-10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、ヒドロキシル、C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキルおよびC1-6−フルオロアルキルのうちの1個以上の基で置換されているこ
とがあり得る。)で置換されている基C1-10−アルキル
を表し;
X6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、C1-6−フルオロアルキルもしくはシアノを表し;
R7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により1個以上の置換基X7(これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。)で置換されており;
X7は:
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または:
−ヒドロキシル、
−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、
−ヒドロキシ−C1-6−アルキル、ヒドロキシ−C3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、
−C1-6−アルコキシ、C3-7−シクロアルコキシ、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルコキシ、
−C1-6−アルキルチオ、C3-7−シクロアルキルチオ、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルチオ、
−アリール、アリール−C1-6−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−C1-6−アルコキシ、
−C1-6−フルオロアルキル、C3-7−フルオロシクロアルキル、C3-7−フルオロシクロアルキル−C1-6−アルキル、
−C1-6−フルオロアルコキシ、C3-7−フルオロシクロアルコキシ、C3-7−フルオロシクロアルキル−C1-6−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1-6−アルキル、シアノ−C1-6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−ヘテロアリール基
から選択される基を表し、
該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−フルオロアルキル、C1-6−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される1個以上の置換基で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、1個以上の基C1-6−アルキルで置換されており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルを表す。)。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
R2が、
−基C1-10−アルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ−C1-10−アルキル、ヒドロキシ−C1-10−アルキル、ヒドロキシ−C1-6−アルキル−C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキルまたはC1-10−フルオロアルキル、
−基C3-10−シクロアルキル、C3-10−フルオロシクロアルキルまたはヒドロキシ−C3-10−シクロアルキル、
−基C3-7−シクロアルキル(これは、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ヒ
ドロキシル、C1-10−フルオロアルキルおよびC1-10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。)、
−3個から8個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1-6−アルキルで置換されていることがあり得る。)、または
−基C1-10−アルキルであって、3個から8個の炭素原子と、少なくとも1個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基(この複素環式基は、1個以上の基C1-6−アルキルで置換されていることがあり得る。)で置換されている基C1-10−アルキル
を表し;
R7が、フェニル基を表し、場合により1個以上の置換基X7で置換されており、X7は、同一であっても異なっていてもよく:
−フッ素もしくは塩素原子
または
−C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、
−C1-6−アルコキシ、C3-7−シクロアルキル−C1-6−アルコキシ、
−C1-6−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−C1-6−アルコキシ、
−C1-6フルオロアルキル、
−C1-6フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−C1-6−アルコキシ、
−NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール(場合により基C1-6−アルキルで置換されている。)
から選択される基
から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
RaとRbは、互いに独立して、水素原子または基C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキルを表すか、または、RaとRbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
RcとRdは、互いに独立して、水素原子または基C1-6−アルキルを表す
ことを特徴とする、前記化合物。 - 下記から選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の式(I)の塩基または酸付加塩の形態の化合物:
N2−tert−ブチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−メチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド
N2−tert−ブチル−7−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−メチル−7−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−6−ジ−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(イソ−プロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(イソ−プロピル)−
3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(イソ−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(イソ−プロピル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−(4−シクロ−ヘキシルフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
7−(ビフェニル−4−イル)−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(シクロ−プロピルカルバモイル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[メトキシ(メチル)カルバモイル]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−(3−シアノフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−(4−シアノフェニル)−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(ナフタレン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{3−[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(シクロ−プロピルメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
7−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(メトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(シクロ−プロピルメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
7−(4−ブトキシフェニル)−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
7−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−{3−クロロ−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−7−[4−(シアノメトキシ)フェニル]−6−シクロ−プロピル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(2−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−シクロ−プロピル−7−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−シクロ−ヘキシル−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−(シクロ−ヘキシルメチル)−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−[1,1−ビ(シクロ−プロピル)−1−イル]−6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−7−フェニル−N2−(2,4,4−トリメチルペンタン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−N2−(ヘキサヒドロ−2,5−メタノペンタレン−3a(1H)−イル)−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−(アダマンタン−1−イル)−6−シクロ−プロピル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−(アダマンタン−1−イル)−6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シクロ−プロピル−N2−(l−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−フルオロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−イソ−ブチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−メチルフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−シアノフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド
、
N2−tert−ブチル−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(シクロ−プロピルメチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(3−メチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(2,2−ジメチルプロピル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(2−エチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(3.3−ジメチルブチル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−{[1−(ヒドロキシメチル)シクロ−プロピル]メチル}−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−フェニル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−[(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−シクロ−ヘキシル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド
トランス−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
トランス−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4−ヒドロキシ−4−メチル−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
トランス−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−シクロ−ヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
トランス−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
トランス−6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4−tert−ブチルオキシイミノ−シクロヘキシル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
N2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−6−クロロ−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(4,4−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(オキセタン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−フェニル−N2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−フェニル−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−メチルフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−シアノフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
シス−6−クロロ−N2−(2.6−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−ブロモ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−tert−ブチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(tert−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−((2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−7−(3−フルオロフェニル)−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド、
6−シアノ−N2−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−7−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8(1H)−ジカルボキサミド。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、
下記式(II)の化合物である1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボキサミド誘導体:
を、式
の化合物と、
アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、
または、式
の化合物と、
ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で
反応させることを本質とする工程を含む、前記方法。 - 塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬。
- 塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1種類の化合物および場合により1種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 睡眠障害および概日リズム障害の予防および/または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症性疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 多発性硬化症、脳炎、脊髄炎、脳脊髄炎、血管の病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症および関節リウマチの予防または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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