KR20130113928A - 3,4-디히드로피롤로[1,2-ａ]피라진-2,8(1Ｈ)-디카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

3,4-디히드로피롤로[1,2-ａ]피라진-2,8(1Ｈ)-디카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

R2가 기 C1 -10-알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알킬티오-C-1-10-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1-6-알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬, C1 -10-플루오로알킬 또는 C3 -10-플루오로시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릭 기; 임의로 치환된 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬을 나타내고; X6이 수소, 플루오린, 염소 및 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 시아노로부터 선택된 기를 나타내고; R7이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I에 상응하는 화합물. 치료 용도.

Description

3,4-디히드로피롤로[1,2-ａ]피라진-2,8(1Ｈ)-디카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-A]PYRAZINE-2,8(1H)-DICARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 기술적 문제는 효소 CK1엡실론 및/또는 CK1델타를 억제하여 일주기 리듬을 조정하고 일주기 리듬과 관련된 장애를 치료하기에 유용할 수 있는 신규 화합물을 수득하는 것이다.
본 발명의 한 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2는
- 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C-1-10-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -10-플루오로알킬, C1 -10-알킬-옥시이미노-C1 -10-알킬,
- 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
을 나타내고;
X6은 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 시아노를 나타내고;
R7은, 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기 또는 나프틸 기를 나타내고;
X7은
- 플루오린, 염소 및 브로민 원자로부터 선택된 할로겐 원자,
또는
- 히드록실,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬,
- 히드록시-C1 -6-알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬-C1-6-알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오, C3 -7-시클로알킬티오, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,
- 아릴, 아릴-C1 -6-알킬,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-플루오로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알킬,
- C1 -6-플루오로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 헤테로아릴 기
로부터 선택된 기
를 나타내고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 플루오린, 염소 및 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들은, 이들이 결합된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환되고,
Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은
R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알킬티오-C1 -10-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬, C1 -10-플루오로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
을 나타내고;
X6이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 시아노를 나타내고;
R7이, 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기 또는 나프틸 기를 나타내고;
X7이
- 플루오린, 염소 및 브로민 원자로부터 선택된 할로겐 원자,
또는
- 히드록실,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬,
- 히드록시-C1 -6-알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬-C1-6-알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오, C3 -7-시클로알킬티오, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,
- 아릴, 아릴-C1 -6-알킬,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-플루오로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알킬,
- C1 -6-플루오로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 헤테로아릴 기
로부터 선택된 기
를 나타내고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 플루오린, 염소 및 브로민 원자, 또는 기 C1-6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리가 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환되고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -10-플루오로알킬,
- 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
- 3 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 산소 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
을 나타내고;
X6 및 R7이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬-C3 -7-시클로알킬, C1-6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C3-10-시클로알킬, C1 -10-플루오로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 원자 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 기
를 나타내고;
X6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬-C3 -7-시클로알킬, C1-6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C3-10-시클로알킬, C1 -10-플루오로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬
을 나타내고;
X6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은 R2가
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 원자 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 기
를 나타내고;
X6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은 R2가
- 시클로-프로필
- 이소-프로필
- 이소-부틸
- tert-부틸
- 시클로-프로필메틸
- 3-메틸-부틸
- 2,2-디메틸-프로필
- 2-에틸-부틸
- 3,3-디메틸-부틸
- 시클로-헥실
- 시클로-헥실메틸
- 1,1'-비(시클로-프로필)-1-일
- 2,4,4-트리메틸펜탄-2-일
- 비시클로[2.2.1]헵트-2-일
- 헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-일 또는
- 트리시클로[3.3.1.03.7]논-3-일
- 아다만탄-1-일 또는
- 트리시클로[3.3.1.13.7]데스-1-일
- 2,2,2-트리플루오로-에틸
- (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일
- (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸
- 3,3,3-트리플루오로-프로필
- 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일
- 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸
- 4,4,4-트리플루오로-부틸
- 4,4-디플루오로-시클로-헥실
- 4-히드록시-시클로-헥실
- 4-tert-부톡시이미노-시클로헥실
- 4-메톡시이미노-시클로헥실
- 4-히드록시-4-메틸-시클로헥실
- 4-히드록시-4-트리플루오로메틸-시클로헥실
- 3-히드록시-2,2-디메틸-프로필
- [1-(히드록시메틸)시클로-프로필]메틸
- 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일
- 테트라히드로-2H-피란-4-일
- 2,2-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일
- 2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일
- 옥세탄-3-일
- 3-메틸-옥세탄-3-일메틸
- 테트라히드로-푸란-3-일
- 1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일
- 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일
로부터 선택된 기를 나타내고,
X6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은 R2가
- 시클로-프로필
- 이소-프로필
- 이소-부틸
- tert-부틸
- 시클로-프로필메틸
- 3-메틸-부틸
- 2,2-디메틸-프로필
- 2-에틸-부틸
- 3,3-디메틸-부틸
- 시클로-헥실
- 시클로-헥실메틸
- 1,1'-비(시클로-프로필)-1-일
- 2,4,4-트리메틸펜탄-2-일
- 비시클로[2.2.1]헵트-2-일
- 헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-일 또는
- 트리시클로[3.3.1.03.7]논-3-일
- 아다만탄-1-일 또는
- 트리시클로[3.3.1.13.7]데스-1-일
- 2,2,2-트리플루오로-에틸
- (2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일
- 3,3,3-트리플루오로-프로필
- 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일
- 4,4,4-트리플루오로-부틸
- 4,4-디플루오로-시클로-헥실
- 4-히드록시-시클로-헥실
- 3-히드록시-2,2-디메틸-프로필
- [1-(히드록시메틸)시클로-프로필]메틸
- 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일
- 테트라히드로-2H-피란-4-일
- 옥세탄-3-일
- 테트라히드로-푸란-3-일
- 1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일
- 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일
로부터 선택된 기를 나타내고,
X6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은 X6이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 시아노를 나타내고; R2 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은 X6이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 시아노 기를 나타내고; R2 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은 X6이 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬 또는 C3 -7-시클로알킬을 나타내고; R2 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은 X6이 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 메틸, 시클로프로필 또는 시아노 기를 나타내고; R2 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은 R7이
- 플루오린 또는 염소 원자,
또는
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오,
- 아릴,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6 플루오로알킬,
- C1 -6 플루오로알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환된 옥사디아졸릴 및 피라졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴
로부터 선택된 기
로부터 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고,
상기 아릴 기가 플루오린 원자로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 고리를 형성하고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내고;
R2 및 X6이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은 R7이
- 플루오린 또는 염소 원자,
- 메틸 또는 이소프로필, 시클로-헥실,
- 메톡시, 부톡시, 시클로-프로필메톡시,
- 메틸술파닐,
- 페닐,
- 페녹시,
- 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시,
- 트리플루오로메틸,
- 트리플루오로메톡시,
- 시아노, 시아노메톡시,
- 4-디메틸아미노, 모르폴린-4-일, 메탄술포닐아미노, (디메틸술파모일)아미노, 디메틸카르바모일, 시클로-프로필카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 메톡시-메틸-카르바모일, 및
- 5-메틸-[1.3.4]옥사디아졸-2-일, 피라졸-1-일
로부터 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고;
R2 및 X6이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인
화합물에 의해 형성된다
화학식 I의 화합물 중에서, 제14 하위군의 화합물은 R7이 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 나프틸 기를 나타내고, R2 및 X6이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제15 하위군의 화합물은 R7이 비치환된 나프틸 기를 나타내고, R2 및 X6이 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제16 하위군의 화합물은 R2 및/또는 R7 및/또는 X6 및/또는 X7이 모두 상기 하위군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제17 하위군의 화합물은
R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -10-플루오로알킬,
- 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
- 3 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 산소 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1-6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
을 나타내고,
R7이
- 플루오린 또는 염소 원자,
또는
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오,
- 아릴,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6 플루오로알킬,
- C1 -6 플루오로알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환된, 옥사디아졸릴 및 피라졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴
로부터 선택된 기
로부터 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고,
상기 아릴 기가 플루오린 원자로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 고리를 형성하고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제18 하위군의 화합물은
R2이
- 기 C1 -10-알킬, C3 -10-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬-C3 -7-시클로알킬, C1-6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, 히드록시-C3-10-시클로알킬, C1 -10-플루오로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 원자 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 기
를 나타내고;
X6이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 시아노를 나타내고;
R7이
- 플루오린 또는 염소 원자,
또는
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오,
- 아릴,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6 플루오로알킬,
- C1 -6 플루오로알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환된, 옥사디아졸릴 및 피라졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고,
상기 아릴 기가 플루오린 원자로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 고리를 형성하고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제19 하위군의 화합물은
R2가
- 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C-1-10-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -10-플루오로알킬, C1 -10-알킬-옥시이미노-C1 -10-알킬,
- 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있고 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 옥세파닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 1,1-디옥시도티에타닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐 및 1,1-디옥시도티에파닐로부터 선택된 헤테로시클릭 기;
- 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있고 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 옥세파닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 1,1-디옥시도티에타닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐 및 1,1-디옥시도티에파닐로부터 선택된 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
을 나타내고;
X6이 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 시아노를 나타내고;
R7이, 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기 또는 나프틸 기를 나타내고;
X7이
- 플루오린, 염소 및 브로민 원자로부터 선택된 할로겐 원자,
또는
- 히드록실,
- C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬,
- 히드록시-C1 -6-알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬,
- C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-알킬티오, C3 -7-시클로알킬티오, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,
- 아릴, 아릴-C1 -6-알킬,
- 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
- C1 -6-플루오로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알킬,
- C1 -6-플루오로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알콕시,
- 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 시아노-C1 -6-알콕시,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- 헤테로아릴 기
로부터 선택된 기
를 나타내고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴 기가 플루오린, 염소 및 브로민 원자, 또는 기 C1-6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴 기가 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 기가 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택되고;
Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택되며 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환된 고리를 형성하고,
Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물이 언급될 수 있다 (ACD 명칭 소프트웨어로 생성된 IUPAC 명명법):
1. N2-tert-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
2. N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
3. N2-tert-부틸-6-메틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
4. N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
5. N2-tert-부틸-6-메틸-7-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
6. N2-6-디-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
7. 6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(이소-프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
8. 6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-N2-(이소-프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
9. 6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(이소-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
10. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
11. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
12. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
13. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(이소-프로필)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
14. N2-tert-부틸-7-(4-시클로-헥실페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
15. 7-(비페닐-4-일)-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
16. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
17. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(디메틸카르바모일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
18. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(시클로-프로필카르바모일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
19. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
20. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[메톡시(메틸)카르바모일]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
21. N2-tert-부틸-7-(3-시아노페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
22. N2-tert-부틸-7-(4-시아노페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
23. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
24. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
25. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
26. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{3-[(디메틸술파모일)아미노]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
27. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
28. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
29. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
30. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
31. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
32. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
33. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(시클로-프로필메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
34. 7-[3-(벤질옥시)페닐]-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
35. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
36. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
37. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(시클로-프로필메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
38. 7-(4-부톡시페닐)-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
39. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
40. 7-[4-(벤질옥시)페닐]-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
41. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
42. N2-tert-부틸-7-{3-클로로-4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
43. N2-tert-부틸-7-[4-(시아노메톡시)페닐]-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
44. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
45. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
46. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
47. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
48. N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(메틸술파닐)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
49. N2-시클로-헥실-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
50. N2-(시클로-헥실메틸)-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
51. N2-[1,1'-비(시클로-프로필)-1-일]-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
52. 6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
53. 6-시클로-프로필-N2-(헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-일)-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
54. N2-(아다만탄-1-일)-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
55. N2-(아다만탄-1-일)-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
56. 6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
57. 6-시클로-프로필-N2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
58. N2-tert-부틸-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
59. 6-클로로-N2-이소-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
60. N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
61. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
62. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
63. N2-tert-부틸-6-클로로-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
64. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
65. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
66. N2-tert-부틸-6-클로로-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
67. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
68. 6-클로로-N2-(시클로-프로필메틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
69. 6-클로로-N2-(3-메틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
70. 6-클로로-N2-(2,2-디메틸프로필)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
71. 6-클로로-N2-(2-에틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
72. 6-클로로-N2-(3,3-디메틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
73. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
74. 6-클로로-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
75. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-{[1-(히드록시메틸)시클로-프로필]메틸}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
76. 6-클로로-7-페닐-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
77. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
78. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
79. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
80. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
81. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
82. 6-클로로-N2-시클로-헥실-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
83. 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
84. 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-4-메틸-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
85. 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-4-트리플루오로메틸-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
86. 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-메톡시이미노-시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
87. 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-tert-부틸옥시이미노-시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
88. N2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
89. 6-클로로-N2-(4,4-디플루오로-시클로-헥실)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
90. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(옥세탄-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
91. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
92. 6-클로로-7-페닐-N2-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
93. 6-클로로-7-페닐-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
94. 6-클로로-7-(3-메틸페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
95. 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
96. 6-클로로-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
97. 6-클로로-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
98. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
99. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(2,2-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
100. 시스-6-클로로-N2-(2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
101. 6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
102. 6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
103. 6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
104. 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-N2-tert-부틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
105. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(tert-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
106. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-((2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
107. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
108. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
109. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
110. 6-시아노-N2-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 일부 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기의 정의가 적용된다:
- Ct -z (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음), 가능하게는 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유하는 탄소-기재 쇄, 예를 들어 C1 -7은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재 쇄;
- 알킬, 선형 또는 분지형 포화 지방족 기; 예를 들어, 기 C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소-기재 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 시클로알킬, 융합된, 가교된 또는 스피로 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 기, 예를 들어 이것은
○ 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 탄소-기재 기를 나타내는 C3 -10-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸,
○ 4 내지 10개의 탄소 원자의 융합된 비시클릭 탄소-기재 기를 나타내는 융합된 비시클릭 C4 -10-시클로알킬, 예컨대 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[3.1.0]헥산 기, 비시클로[3.2.0]헵탄 또는 비시클로[3.3.0]옥탄,
○ 5 내지 10개의 탄소 원자의 가교된 비시클릭 탄소-기재 기를 나타내는 가교된 비시클릭 C5 -10-시클로알킬, 예컨대 비시클로[1.1.1]펜탄 또는 비시클로[2.2.1]헵탄,
○ 5 내지 10개의 탄소 원자의 스피로 비시클릭 탄소-기재 기를 나타내는 스피로 비시클릭 C5 -10-시클로알킬, 예컨대 스피로[2.2]펜탄 또는 스피로[4.4]노난,
○ 4 내지 10개의 탄소 원자의 트리시클릭 탄소-기재 기를 나타내는 트리시클릭 C4 -10-시클로알킬, 예컨대 트리시클로[1.1.0.02.4]부탄, 트리시클로-[3.3.3.03.7]노난 또는 트리시클로[3.3.3.13.7]데칸
으로부터의 기일 수 있음;
- 히드록실, 기 -OH;
- 히드록시알킬, 수소 원자가 히드록실 기로 대체된 알킬 기;
- 알킬옥시, 기 -O-알킬;
- 알킬티오, 기 -S-알킬;
- 플루오로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬 기;
- 플루오로알킬옥시, 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬옥시 기;
- 플루오로시클로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 시클로알킬 기;
- 헤테로시클릭 기, 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소 또는 황 또는 그의 옥시드 또는 디옥시드 형태를 포함하는 포화 탄소-기재 시클릭 기, 예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 옥세파닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 1,1-디옥시도티에타닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐 및 1,1-디옥시도티에파닐로부터의 기;
- 헤테로아릴, 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 방향족 탄소-기재 시클릭 기, 예를 들어 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터의 기;
- 할로겐 원자, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
- 아릴, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 기;
- 아릴옥시, 기 -O-아릴.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "... 내지 ...의 범위" 및 "... 및 ... 사이의"는 그 한계를 또한 포함하는 것을 의미함을 주의해야 한다..
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 II의 화합물인 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체를
<화학식 II>
Figure pct00003
(상기 식에서, R7 및 X6은 상기 정의된 화학식 I에서 이전에 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식 IIb의 화합물과
<화학식 IIb>
Figure pct00004
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 화학식 I에서 이전에 정의된 바와 같고, R은 페닐, 펜타플루오로페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 기를 나타냄)
비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 및 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 반응시키거나,
또는 다르게는
- 하기 화학식 IIa의 화합물과
<화학식 IIa>
Figure pct00005
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 화학식 I에서 이전에 정의된 바와 같음)
비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 및 임의로 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 반응시키는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00006
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 III의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 니트릴 관능기를 수화시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00007
상기 식에서, R2, X6 및 R7은 이전에 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기를 나타낸다. 이 변형은, 예를 들어, 수성 과산화수소 용액 및 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 2에 설명된 바와 같이, 화학식 I의 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체 (여기서, R2, X6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)는 또한 화학식 III의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, R2, X6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, G8은 알킬 카르복실레이트 기, 우선적으로는 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타냄)로부터 제조될 수 있다. 이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체는 화학식 III의 유도체의 알킬 카르복실레이트 기를 상응하는 카르복실산으로 비누화시키고, 그 후 상기 카르복실산 관능기를 아미드화시킴으로써 제조된다. 상기 아미드화는, 예를 들어, 디클로로메탄 중 커플링제, 예컨대 카르보닐디이미다졸을 사용하여 상기 산을 활성화시키고 수성 암모니아를 사용하여 활성화된 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00008
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 하기 화학식 IV의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드 유도체를
<화학식 IV>
Figure pct00009
(상기 식에서, R2 및 X6은 상기 정의된 바와 같고, G7은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 우선적으로 브로민 원자를 나타냄)
화학식 M-R7 (IVa) (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, M은 디히드록시보릴 또는 디알킬옥시보릴 기, 통상적으로 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,3,2-디옥사보롤란-2-일 기를 나타냄)와의 메탈로-촉매화 커플링, 예컨대 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 반응은, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물 중에서 탄산세슘 또는 탄산나트륨, 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)의 존재 하에 수행될 수 있다.
보다 구체적으로, R2 및 R7이 상기 정의된 바와 같고, X6이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체는 또한 R2 및 R7이 상기 정의된 바와 같고, X6이 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체로부터 제조될 수 있다. 이 변형은, 예를 들어, 촉매, 예컨대 목탄-상-팔라듐의 존재 하에 수소화 반응을 통해 수행될 수 있다.
전구체 II의 제조
상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체 (여기서, X6은 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬를 나타냄)는 화학식 IX의 피페라진-1,3-디카르복실레이트 유도체 (여기서, X6은 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-플루오로알킬을 나타내고, PG는 아민 관능기에 대한 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)로 출발하여 5 단계로 제조될 수 있다 (반응식 4).
문헌 WO 03/024967에 기재된 방법에 따르면, 토실 클로라이드를 사용하는 화학식 IX의 피페라진-1,3-디카르복실레이트 유도체의 나트륨 또는 칼륨 염의 처리, 이어서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 2-클로로아크릴로니트릴 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민으로의 처리는 화학식 VIII의 8-시아노-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)를 유도한다.
이어서, 화학식 VIII의 이러한 유도체는 용매, 예컨대 메탄올 중 수성 과산화수소 용액 및 무기 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로의 처리에 의해 화학식 VII의 8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)로 변환된다.
이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 위치선택적 할로겐화에 의해 화학식 VI의 유도체 (여기서, X6 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, G7은 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 보다 구체적으로 브로민을 나타냄)로 변환된다. 브로민의 경우에, 이 할로겐화는, 예를 들어, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 N-브로모숙신이미드로의 처리에 의해 수행된다.
<반응식 4>
Figure pct00010
상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 유도체는 이전에 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 유도체와의 메탈로-촉매화된 커플링에 의해, 예를 들어 스즈끼 반응에 의해 화학식 V의 유도체 (여기서, X6 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, R7은 화학식 I에 정의된 바와 같음)로 변환된다. 이 반응은, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물 중에서 탄산세슘 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 PG가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내는 경우, 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올 중 트리메틸실릴 클로라이드로의 처리에 의한 보호기 PG의 제거에 의해 화학식 V의 8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a] 유도체로부터 수득된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체 (여기서, X6은 염소 원자를 나타냄)는 화학식 XV의 피페라진-1,3-디카르복실레이트 유도체 (여기서, PG는 아민 관능기에 대한 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)로 출발하여 6 단계로 제조될 수 있다 (반응식 5).
<반응식 5>
Figure pct00011
문헌 WO 03/024 967에 기재된 방법에 따라, 토실 클로라이드를 사용하여 화학식 XV의 피페라진-1,3-디카르복실레이트 유도체의 나트륨 또는 칼륨 염으로 처리하고, 그 후 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 2-클로로아크릴로니트릴 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민으로 처리하는 것은 화학식 XIV의 8-시아노-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, PG는 상기 정의된 바와 같음)를 유도한다.
이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 이러한 8-시아노-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 용매, 예컨대 메탄올 중에서 수성 과산화수소 용액 및 무기 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로의 처리에 의해 화학식 XIII의 8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, PG는 상기 정의된 바와 같음)로 변환된다.
이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 유도체는 위치선택적 염소화에 의해 화학식 XII의 6-클로로-8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, PG는 상기 정의된 바와 같고, X6은 염소 원자를 나타냄)로 변환된다. 상기 할로겐화는, 예를 들어, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 N-클로로숙신이미드로의 처리에 의해 수행된다.
이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 유도체는 위치선택적 브로민화에 의해 화학식 XI의 7-브로모-6-클로로-8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, GP, X6 및 G7은 상기 정의된 바와 같음)로 변환된다. 상기 할로겐화는, 예를 들어, 용매의 혼합물, 예컨대 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 N-브로모숙신이미드로의 처리에 의해 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 유도체는 이전에 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 유도체와의 메탈로-촉매화된 커플링에 의해, 예를 들어 스즈끼 반응에 의해 화학식 X의 6-클로로-8-카르바모일-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, PG는 상기 정의된 바와 같고, R7은 상기 화학식에 정의된 바와 같음)로 변환된다. 이 반응은, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물 중에서 탄산세슘 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)의 존재 하에 수행될 수 있다.
이어서, 화학식 II의 화합물 (여기서, X6은 염소 원자를 나타냄)은, PG가 tert-부틸옥시카르보닐 기를 나타내는 경우, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 중 트리메틸실릴 클로라이드로의 처리에 의한 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의한 보호기 PG의 제거에 의해 화학식 X의 유도체로부터 수득된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타냄)는 화학식 XX의 피롤 유도체 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기 또는 알킬 카르복실레이트 기, 우선적으로 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타냄)로 출발하여 6 단계로 제조될 수 있다 (반응식 6).
이에 따라, 화학식 XX의 피롤 유도체는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 N-클로로숙신이미드로의 처리에 의해 또는 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]-옥탄 (셀렉트플루오르(SelectFluor))을 사용함으로써 위치 6에서 위치선택적으로 할로겐화되어 화학식 IXX의 유도체 (여기서, R7 및 G8은 상기 정의된 바와 같고, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타냄)를 제공한다.
<반응식 6>
Figure pct00012
이어서, 화학식 IXX의 피롤 유도체는 화학식 IXXb의 아미노에틸 유도체 (여기서, X는 이탈기, 예를 들어 염소 원자를 구성하고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 구성함)를 사용하여 알킬화되어 화학식 XVIII의 피롤 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내고, R7 및 G8은 상기 정의된 바와 같고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 구성함)를 제공한다. 이 알킬화 반응은, 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 상-전이 촉매, 예컨대 황산수소테트라부틸암모늄의 존재 하에 및 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 수행된다.
화학식 XVIII의 피롤 유도체는 산성 매질 중에서 포름알데히드 또는 파라포름알데히드의 존재 하에 처리되어, 보호기 PG의 탈보호 및 고리화 후에, 화학식 XVII의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 G8은 상기 정의된 바와 같음)를 제공한다. 이 단계는, 예를 들어, 수성 염산 용액 및 포름알데히드 또는 파라포름알데히드를 사용하여 수행된다.
본 발명의 대상은 화학식 XVIII의 화합물인 피롤 유도체를 산성 용액, 예를 들어 수성 염산 용액 및 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 화학식 XVII의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7은 화학식 I에서 이전에 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기 또는 알킬 카르복실레이트 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타냄)을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 XVII의 화합물 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7은 화학식 I에서 이전에 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기 또는 알킬 카르복실레이트 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타냄)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이어서, 화학식 XVII의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 화학식 XVI의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 G8은 상기 정의된 바와 같고, PG는 산-불안정성 보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)로서 보호된다. 이어서, 상기 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 디-tert-부틸 디카르보네이트로의 처리에 의해 수행된다.
기 G8의 성질에 따라, 상기 방법은 하기에 기재된 대안 중 하나에 따라 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기를 나타냄)는 니트릴 관능기의 수화에 의해 화학식 X의 8-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)로 변환된다. 이 변환은, 예를 들어, 수성 과산화수소 용액 및 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, G8은 알킬 카르복실레이트 기를 나타냄)는 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 8-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체로 2 단계로 변환된다. 따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 유도체는 염기를 사용하여 화학식 XVIb의 상응하는 카르복실산 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)으로 비누화시킨다. 이 반응은, 예를 들어, 용매의 혼합물, 예컨대 물, 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물 중 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 우선적으로 수산화리튬으로의 처리에 의해 수행된다.
화학식 XVIb의 카르복실산 유도체의 화학식 X의 8-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)로의 변환은 카르복실산 관능기의 아미드화에 의해 수행될 수 있다. 이 아미드화는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 중 커플링제, 예컨대 카르보닐디이미다졸로 상기 산을 활성화시키고, 이어서 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 수성 암모니아를 사용하여 상기 형성된 활성화된 산을 처리함으로써 수행될 수 있다.
이어서, 화학식 II의 화합물은 상기에 기재된 프로토콜에 따라 화학식 X의 유도체로부터 수득된다.
대안적으로, 및 여전히 반응식 6에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체 (여기서, X6은 브로민 원자 또는 시아노 기를 나타냄)는 화학식 XVI의 피롤 유도체 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, X6은 수소 원자를 나타내고, G8은 알킬 카르복실레이트 기, 우선적으로 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타내고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 구성함)로 출발하여 5 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 화학식 XVI의 이러한 피롤 유도체 (여기서, X6은 수소 원자를 나타냄)는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 N-브로모숙신이미드로의 처리에 의해 또는 용매의 혼합물, 예컨대 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합물 중 클로로술포닐 이소시아네이트를 사용하는 처리에 의해 위치 6에서 위치선택적으로 각각 브로민화 또는 시안화하여 화학식 XVI의 상응하는 유도체 (여기서, R7, G8 및 PG는 상기 정의된 바와 같고, X6은 브로민 원자 또는 시아노 기를 나타냄)를 제공한다.
이어서, 화학식 II의 화합물 (여기서, X6은 브로민 원자 또는 시아노 기를 나타냄)은 상기 기재된 프로토콜에 따라 화학식 XVI의 유도체로 출발하여, 상응하는 카르복실산의 비누화의 단계, 커플링제, 예컨대 카르보닐디이미다졸을 사용하는 카르복실산의 활성화 단계, 및 이어서 상기 활성화된 형태의 수성 암모니아로의 처리 단계 및 산을 사용하는 보호기 PG의 제거 단계 후에 수득된다.
화학식 XVI의 피롤 유도체 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, X6은 수소 원자를 나타내고, G8은 알킬 카르복실레이트 기를 나타내고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 구성함)는 화학식 XVI의 상응하는 피롤 유도체 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같고, X6은 염소 또는 브로민 원자를 나타내고, G8은 알킬 카르복실레이트 기를 나타내고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 구성함)로부터 제조될 수 있다. 이 변환은, 예를 들어, 촉매, 예컨대 목탄-상-팔라듐의 존재 하의 수소화 반응을 통해 수행될 수 있다.
전구체 III의 제조
화학식 III의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, R2, X6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기 또는 알킬 카르복실레이트 기를 나타냄)는 화학식 XVI의 유도체 (여기서, X6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 또는 알킬 카르복실레이트 기를 나타내고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)로 출발하여 2 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 이어서 화학식 XXI의 유도체 (여기서, X6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 또는 알킬 카르복실레이트 기를 나타냄)는 화학식 XVI의 유도체로부터, 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올 중 트리메틸실릴 클로라이드로의 처리에 의한 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의한 보호기 PG의 제거에 의해 수득된다. 이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 유도체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 유도체로부터
- 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 및 임의로 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 IIa의 이소시아네이트 유도체 (여기서, R2는 이전에 정의된 바와 같음)로의 처리에 의해
- 또는 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 및 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 IIb의 카르바메이트 유도체 (여기서, R2는 이전에 정의된 바와 같고, R은 페닐, 펜타플루오로페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 기를 나타냄)로의 처리에 의해
제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00013
전구체 IV의 제조
화학식 IV의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체 (여기서, R2, X6 및 G7은 상기 정의된 바와 같음)는 화학식 VI의 유도체 (여기서, X6 및 G7은 상기 정의된 바와 같고, PG는 산-불안정성 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄)로 출발하여 2 단계로 제조될 수 있다.
이에 따라, 이어서 화학식 XXII의 유도체 (여기서, X6 및 G7은 상기 정의된 바와 같음)는 화학식 VI의 유도체로부터, 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올 중 트리메틸실릴 클로라이드로의 처리에 의한 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의한 보호기 PG의 제거에 의해 수득된다. 이어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 유도체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXII의 유도체로부터
- 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 및 임의로 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 IIa의 이소시아네이트 유도체 (여기서, R2는 이전에 정의된 바와 같음)로의 처리에 의해
- 또는 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 및 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 화학식 IIb의 카르바메이트 유도체 (여기서, R2는 이전에 정의된 바와 같고, R은 페닐, 펜타플루오로페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 기를 나타냄)로의 처리에 의해
제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00014
화학식 IIa의 이소시아네이트 유도체
화학식 IIa의 이소시아네이트 유도체 (여기서, R2는 정의된 바와 같음)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 IIb의 카르바메이트 유도체
화학식 IIb의 카르바메이트 유도체 (여기서, R2는 이전에 정의된 바와 같고, R은 페닐, 펜타플루오로페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 기를 나타냄)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 상응하는 클로로포르메이트와의 반응에 의해 상응하는 아민 R2NH2로부터 제조된다.
이탈기
상기 내용에서, 용어 "이탈기"는 불균일 결합을 파괴함으로써 전자 쌍을 손실하면서 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어, 할로겐, 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 관한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제공된다.
보호기
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해 및 기 R2가 히드록실 관능기를 포함하는 경우에, 이 관능기는 합성 동안 보호기, 예를 들어 tert-부틸디페닐실릴로 임의로 보호될 수 있다. 이 보호기는 합성의 끝에 제거된다. 히드록실-관능성 보호기의 예 및 이들의 제조 및 이들의 제거에 관한 언급은 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" (Fourth Edition), Peter G.M. Wuts, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc.]에 제공된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 기재한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 설명하는 역할을 한다. 실시예로서 제공된 화합물에 대한 번호는 본 발명에 따른 수많은 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 각각 설명하는 하기 표 1에 제공된 번호를 지칭한다.
실시예
실시예 1 (화합물 80): 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00015
단계 1.1. 4-니트로페닐 4,4,4-트리플루오로부틸카르바메이트
Figure pct00016
-15℃로 냉각된, 디클로로메탄 20 ml 중 4,4,4-트리플루오로-부틸아민 (CAS 819-46-5) 0.35 g (2.75 mmol)의 용액에 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 1.00 g (4.96 mmol)을 적가하면서, 온도를 -15℃에서 유지하였다. 이어서, 디클로로메탄 10 ml 중 디이소프로필에틸아민 0.48 ml (2.75 mmol)를 여전히 -15℃에서 첨가하였다. 교반을 -15℃에서 45분 동안 계속하고, 이어서 혼합물의 온도를 30분에 걸쳐 0℃로 회복되도록 하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 방치하여 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 약 8 ml의 부피까지 감압 하에 부분적으로 증발시켰다. 이 용액을 디클로로메탄 중 20% 시클로헥산의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-니트로페닐 4,4,4-트리플루오로부틸카르바메이트 0.76 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00017
단계 1.2. (E) 및 (Z) 3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜니트릴 (CAS 82344-56-7 및 115665-80-0)
Figure pct00018
톨루엔 400 ml와 피리딘 220 ml의 혼합물 중 시아노아세트산 (CAS 372-09-8) 35.0 g (411 mmol)과 3-플루오로벤즈알데히드 (CAS 456-48-4) 56.2 g (453 mmol)의 혼합물을 22시간 동안 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 환류시켜 반응 동안 형성된 물을 제거하였다. 이어서, 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 3회 공동 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 수성 1N 수산화나트륨 용액, 수성 1N 염산 용액 및 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이것을 톨루엔으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, (7/3) 비의 (E) 및 (Z) 3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜니트릴의 혼합물 48.5 g을 수득하였다.
Figure pct00019
단계 1.3. 4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (CAS 87388-09-8)
Figure pct00020
무수 테트라히드로푸란 350 ml 중 수소화나트륨 (오일 중 60%) 19.8 g (494 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해된 (7/3) 비의 (Z) 및 (E) 3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜니트릴의 혼합물 48.5 g (330 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (CAS 36635-61-7) 64.4 g (330 mmol)의 혼합물을 적가하면서, 반응 매질의 온도를 약 25℃에서 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 빙수에 부었다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 고온 클로로포름 350 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄 중 1% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 600 g의 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 디클로로메탄 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 41.5 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00021
단계 1.4. 5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure pct00022
테트라히드로푸란 400 ml 중 4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 41.0 g (220 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (CAS 128-09-6) 33.0 g (242 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 24시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 티오황산나트륨 5 g을 함유한 물 200 ml를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후에, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 디클로로메탄 200 ml 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 45.5 g을 백색빛 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
단계 1.5. tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00024
아세토니트릴 450 ml 중 5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 39.5 g (179 mmol)의 용액에 분말 수산화나트륨 14.3 g (358 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 2.43 g (7.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬하게 30분 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)-카르바메이트 (CAS 39684-80-5) 48.1 g (214 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 17시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이어서, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 디이소프로필 에테르 150 ml 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸}-카르바메이트 47.3 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
단계 1.6. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴
Figure pct00026
에탄올 85 ml 중 tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]에틸}-카르바메이트 47.3 g (130 mmol)의 용액에 수성 3N 염산 용액 488 ml (1465 mmol)를 서서히 첨가하였다. 고체로의 응결이 신속하게 관찰되었고, 이어서 매질은 투명해졌다. 45분 후에, 파라포름알데히드 5.56 g (48.1 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 30분 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 빙냉 수성 4N 수산화나트륨 용액 내로 서서히 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 1→2% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 300 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 환류에서 디이소프로필 에테르 150 ml 중의 연화처리, 냉각, 여과 및 건조 후에 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴 21.0 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00027
단계 1.7. N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드
Figure pct00028
디클로로메탄 200 ml 중 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴 21.0 g (76.0 mmol)의 용액에 디클로로메탄 약 100 ml 중에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 (CAS 24424-99-5) 18.2 g (83.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 45분 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이것을 디이소프로필 에테르 100 ml로부터 결정화하여, 여과 및 건조 후에 N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 26.3 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00029
단계 1.8. tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-플루오로-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00030
메탄올과 디메틸 술폭시드 (3:2) 270 ml 중 N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 26.6 g (70.8 mmol)의 용액에 수성 35% 수산화나트륨 용액 6.15 ml (74.3 mmol) 및 이어서 35-부피 수성 과산화수소 용액 12.4 ml (142 mmol)를 30분마다 4분획으로 첨가하였다. 18시간 동안 60℃에서 반응 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 부분적으로 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 수성 5% 티오황산나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴 약 200 ml로부터 결정화하여, 여과 및 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 19.8 g을 백색빛 분말의 형태로 수득하였다.
감압 하에 용매를 증발시키고 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 결정화 모액의 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 디클로로메탄 중 4% 메탄올의 혼합물로 용리하여, 아세토니트릴로부터의 결정화, 여과 및 건조 후에 추가의 생성물 2.35 g을 수득하였다.
Figure pct00031
단계 1.9. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드
Figure pct00032
디클로로메탄 130 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 22.0 g (70.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 128 ml (1680 mmol)를 서서히 첨가하였다.
1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 3N 염산 용액 중에 용해시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 수성 암모니아의 첨가에 의해 염기성화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 고온 아세토니트릴 80 ml로부터 바로 연화처리하였다. 냉각시킨 후에, 여과에 의한 분리 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 15.4 g을 백색빛 분말의 형태로 단리하였다.
Figure pct00033
단계 1.10. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00034
아세토니트릴 3 ml 중 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.165 (0.56 mmol), 4-니트로페닐 4,4,4-트리플루오로부틸카르바메이트 0.197 g (0.67 mmol) 및 탄산나트륨 0.155 g (1.12 mmol)의 현탁액을 65℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 수성 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 24 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아세토니트릴 8 ml로부터의 결정화, 여과, 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-((4,4,4-트리플루오로-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.192 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 2 (화합물 78): 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00036
단계 2.1. 4-니트로페닐 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일카르바메이트
Figure pct00037
-15℃로 냉각된, 디클로로메탄 20 ml 중 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아민 (CAS 812-18-0) 0.35 g (2.75 mmol)의 용액에 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 1.00 g (4.96 mmol)을 적가하면서, 온도를 -15℃에서 유지하였다. 이어서, 디클로로메탄 10 ml 중 디이소프로필에틸아민 0.48 ml (2.75 mmol)을 여전히 -15℃에서 첨가하였다. 교반을 -15℃에서 2시간 동안 계속하고, 이어서 상기 혼합물의 온도를 1시간에 걸쳐 0℃로 되돌아가도록 하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 약 8 ml의 부피까지 감압 하에 부분적으로 증발시켰다. 이 용액을 디클로로메탄 중 20% 시클로헥산의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-니트로페닐 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일카르바메이트 0.21 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
단계 2.2 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00039
아세토니트릴 3 ml 중 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.165 (0.56 mmol), 4-니트로페닐 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일카르바메이트 0.197 g (0.67 mmol) 및 탄산나트륨 0.155 g (1.12 mmol)의 현탁액을 65℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 수성 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 24 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아세토니트릴 4 ml로부터의 결정화, 여과 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.125 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 3 (화합물 73): 6-클로로(3-플루오로페닐)-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00041
단계 3.1. 3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸-프로필아민
Figure pct00042
디클로로메탄 12 ml 중 3-아미노-2,2-디메틸프로판올 (CAS 26734-09-8) 0.500 g (4.85 mmol)의 0℃에서의 용액에 디메틸아미노피리딘 0.059 g (0.48 mmol) 및 트리에틸아민 1.35 ml (9.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄 5 ml 중에 용해된 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 1.60 g (5.82 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 및 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 물 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 0→10% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 아미노프로필 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 3-(tert-부틸디페닐-실란옥시)-2,2-디메틸프로필아민 1.20 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
단계 3.2. 4-니트로페닐 3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필카르바메이트
Figure pct00044
디클로로메탄 25 ml 중 3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필아민 0.120 g (3.51 mmol)의 0℃에서의 용액에 디클로로메탄 5 ml 중에 용해된 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 1.42 g (7.03 mmol)을 적가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 0.63 ml (3.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 계속 교반하고, 이어서 상기 혼합물의 온도를 1시간에 걸쳐 0℃로 되돌아가도록 하였다. 이어서, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 소수성 필터 카트리지 상에서 분리하고, 용매를 약 8 ml의 부피까지 감압 하에 부분적으로 증발시켰다. 이 용액을 시클로헥산 중 5→40% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-니트로페닐 3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필카르바메이트 0.21 g을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00045
단계 3.3 N2-(3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸-프로필)-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00046
아세토니트릴 3 ml 중 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.250 (0.85 mmol), 4-니트로페닐 3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필카르바메이트 0.518 g (1.02 mmol) 및 탄산나트륨 0.235 g (1.70 mmol)의 현탁액을 65℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 수성 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산 중 35→65% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, N2-(3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필)-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.44 g을 연황색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
단계 3.4. 6-클로로(3-플루오로페닐)-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00048
테트라히드로푸란 1.3 ml 중 N2-(3-(tert-부틸디페닐실란옥시)-2,2-디메틸프로필)-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.44 g (0.65 mmol)의 0℃에서의 용액에 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 0.73 ml (0.73 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 및 이어서 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 디클로로메탄 20 ml로 희석하였다. 상기 용액을 수성 암모니아 용액으로 세척하고, 유기 상을 소수성 카트리지 상에서 분리하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2→5% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아세토니트릴로부터의 재결정화 및 건조 후에 6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.095 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 4 (화합물 60): N2-(tert-부틸)-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00050
단계 4.1. 4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 (CAS 40167-37-1) (문헌 [Organic Reactions. Vol. 57, Edited by Larry E. Overman et al. 2001 Organic Reactions, Inc. published by John Wiley & Sons])
Figure pct00051
무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 53.7 g (464 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해된 신나모니트릴 (CAS 1885-38-7) 50.0 g (387 mmol)과 토실메틸 이소시아나이드 (CAS 36635-61-7) 75.6 g (387 mmol)의 혼합물 48.5 g (330 mmol)의 혼합물을 적가하면서, 반응 매질의 온도를 약 25℃로 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액에 부었다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 고온 클로로포름 350 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 디이소프로필 에테르 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 44.3 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00052
단계 4.2. 5-클로로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure pct00053
테트라히드로푸란 600 ml 중 4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 (CAS 40167-37-1) 44.3 g (263 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (CAS 128-09-6) 35.8 g (268 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 디이소프로필 에테르 중에 연화처리하고, 이어서 여과에 의해 단리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 고체 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 연화처리하고, 이어서 여과로 단리하였다. 2개 배치의 고체를 합하여, 건조 후에 5-클로로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 51.7 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00054
단계 4.3. tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-페닐-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00055
아세토니트릴 400 ml 중 5-클로로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 51.6 g (254 mmol)의 용액에 미분 수산화나트륨 20.4 g (509 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 3.46 g (10.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 몇 분 동안 격렬하게 교반한 후에, tert-부틸 (2-브로모-에틸)카르바메이트 (CAS 39684-80-5) 68.5 g (255 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. [냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.] 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 아세토니트릴로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후에 tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-페닐-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트 67.9 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
단계 4.4. 6-클로로-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로-[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴
Figure pct00057
에탄올 150 ml 중 tert-부틸 {2-[2-클로로-4-시아노-3-페닐-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트 66.9 g (193 mmol)의 현탁액에 수성 4N 염산 용액 688 ml (2670 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃로 가열하였다. 기체의 방출이 신속하게 관찰되었고, 1시간 후에, 매질은 투명해졌다. 이어서, 파라포름알데히드 6.44 g (71.5 mmol)을 첨가하고, 추가 4시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 수성 암모니아를 첨가함으로써 서서히 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴 중에 연화처리하고, 이어서 여과에 의해 단리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 고체 잔류물를 아세토니트릴 중에 연화처리하고, 이어서 여과에 의해 단리하였다. 2개 배치의 고체를 합하여, 건조 후에 6-클로로-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴 30.6 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
단계 4.5. N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드
Figure pct00059
디클로로메탄 300 ml 중 N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 34 g (119 mmol)의 용액에 tert-부틸 이소시아네이트 (CAS1609-86-5) 16.3 ml (143 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴로부터 결정화하여, 여과 및 건조 후에 N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 40.0 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00060
단계 4.6. N2-(tert-부틸)-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00061
메탄올과 디메틸 술폭시드 (3:2) 400 ml 중 N-tert-부틸-6-클로로-8-시아노-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 40.0 g (112 mmol)의 65℃에서의 용액에 수성 35% 수산화나트륨 용액 10.1 ml (118 mmol) 및 이어서 35-부피 수성 과산화수소 용액 19.8 ml (21.8 mmol)를 4분획으로 매 15분마다 첨가하였다. 65℃에서 30분 동안 반응시킨 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 부분적으로 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴로부터 결정화하고, 이어서 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 여과 및 건조 후에 N2-(tert-부틸)-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 25.2 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 5 (화합물 89): 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00063
단계 5.1. 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트
Figure pct00064
-15℃로 냉각된, 디클로로메탄 300 ml 중 테트라히드로-2H-피란-4-일-아민 히드로클로라이드 (CAS 38041-19-9) 5.00 g (36.3 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 13.2 g (65.4 mmol) 및 이어서 디이소프로필에틸아민 12.7 ml (72.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 -0℃에서 2시간 동안 계속하고, 이어서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 정치시킴으로써 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20% 아세톤의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트 8.26 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00065
단계 5.2. 메틸 4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00066
무수 테트라히드로푸란 100 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 (오일 중 60%) 12.0 g (107 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 100 ml 중 용해된 메틸 (E)-3-(3-시아노페닐)아크릴레이트 (CAS 193151-10-9) 13.3 g (71.1 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (CAS 36635-61-7) 13.9 g (71.1 mmol)의 혼합물을 적가하면서, 반응 매질의 온도를 약 25℃에서 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 이어서, 이 용액을 빙수에 붓고, 이어서 반응 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 클로로포름 중에 연화처리하여, 냉각, 여과 및 건조 후에 메틸 4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 10.8 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00067
단계 5.3. 메틸 5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00068
테트라히드로푸란 150 ml 중 메틸 4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 16.5 g (72.9 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (CAS 128-09-6) 9.93 g (74.4 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 6시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물 250 ml를 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 아세토니트릴로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후에 메틸 5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 17.1 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00069
단계 5.4. 메틸 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00070
아세토니트릴 60 ml 중 메틸 5-클로로-4-(3-시아노-페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 9.38 g (36.0 mmol)의 용액에 분말 수산화나트륨 2.88 g (72.0 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 0.49 g (1.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 몇 분 동안 격렬하게 교반한 다음, tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (CAS 39684-80-5) 9.68 g (43.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 250 ml 중에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 2% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 150 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 1-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노에틸)-5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 13.5 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00071
단계 5.5. 메틸 1-(2-아미노에틸)-5-클로로-4-(3-시아노-페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00072
메탄올 50 ml 중 메틸 1-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노에틸)-5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 13.5 g (33.4 mmol)의 용액에 4N 염산 80 ml (320 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 격렬하게 가열하였다. 이어서, 물 150 ml를 첨가하고, 용액을 수성 암모니아를 첨가함으로써 염기성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 0.3% 수성 암모니아 및 3% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 결정화, 디이소프로필 에테르 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 메틸 1-(2-아미노에틸)-5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 8.4 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00073
단계 5.6. 메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트
Figure pct00074
메탄올 20 ml 중 메틸 1-(2-아미노-에틸)-5-클로로-4-(3-시아노페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 8.41 g (27.7 mmol)의 용액에 수성 4N 염산 용액 84 ml (340 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물의 형성이 빠르게 관찰되었고, 이어서 매질이 투명해지면서, 상기 혼합물을 90℃로 가열하고, 파라포름알데히드 0.92 g (10 mmol)을 첨가하였다. 가열을 90℃에서 4시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 물 200 ml에 붓고, 용액을 수성 암모니아를 첨가함으로써 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 2% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트 7.1 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00075
단계 5.7. 2-tert-부틸 8-메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트
Figure pct00076
디클로로메탄 50 ml 중 메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트 7.10 g (22.5 mmol)의 용액에 디클로로메탄 약 20 ml 중에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 (CAS 24424-99-5) 5.40 g (24.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 시클로헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메탄올로부터 결정화시킨 2-tert-부틸 8-메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 7.5 g을 투명한 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00077
단계 5.8. 2-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산
Figure pct00078
메탄올, 물 및 테트라히드로푸란 (1:1:2)의 혼합물 60 ml 중 2-tert-부틸 8-메틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 5.50 g (13.2 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 0.38 g (15.9 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄 100 ml 및 물 100 ml 중에 용해시키고, 이어서 수성 1N 황산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 2% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아세토니트릴 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산 3.35 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00079
단계 5.9. tert-부틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00080
테트라히드로푸란 20 ml 중 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산 3.1 g (7.71 mmol)의 용액에 카르보닐-디이미다졸 (CAS 530-62-1) 1.38 g (8.49 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 반응시킨 후에, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 60 ml 중에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 2% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.38 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00081
단계 5.10. tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00082
오토클레이브에서 디메틸포름아미드 4 ml 중 tert-부틸 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.28 g (7.26 mmol)의 용액에 33% 수성 암모니아 6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하고, 냉각시킨 후에, 이어서, 물 80 ml에 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 상기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 건조시킨 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 2.9 g을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 5.11. 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드
Figure pct00084
디클로로메탄 7 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 2.90 g (7.23 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 7 ml (72 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 상을 수성 암모니아의 첨가에 의해 염기성화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세정하고, 아세토니트릴 중에 연화처리하여, 여과에 의한 분리 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 1.7 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00085
단계 5.12. 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00086
아세토니트릴 10 ml 중 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.67 g (2.23 mmol), 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-피란-4-일카르바메이트 0.712 g (2.67 mmol) 및 탄산칼륨 0.616 g (1.12 mmol)의 현탁액을 65℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 용액을 수성 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2→5% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에탄올 100 ml로부터의 재결정화, 여과 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-시아노페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.79 g을 백색빛 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 6 (화합물 58): N2-(tert-부틸)-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00088
단계 6.1. 5-플루오로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴
Figure pct00089
아세토니트릴 300 ml 중 4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 (CAS 40167-37-1) 9.50 g (56.5 mmol)의 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (셀렉트플루오르 - CAS 140681-55-6) 24.0 g (67.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 특정한 양의 발열이 관찰되었다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ml 중에 용해시켰다. 용액을 물 250 ml 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이것을 시클로헥산 중 15% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 건조 후에 5-플루오로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 3.75 g을 적색 오일의 형태로 수득하고, 이 생성물을 나머지 합성에 수득된 그대로 사용하였다.
Figure pct00090
단계 6.2. tert-부틸 {2-[4-시아노-2-플루오로-3-페닐-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00091
아세토니트릴 101 ml 중 5-플루오로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 3.75 g (20.1 mmol)의 용액에 미분 수산화나트륨 1.6 g (40 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 0.27 g (0.81 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 몇 분 동안 격렬하게 교반한 다음, tert-부틸 (2-브로모에틸)-카르바메이트 (CAS 39684-80-5) 5.42 g (24.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 125 ml 중에 2회 용해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 15→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-플루오로-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 2.5 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00092
단계 6.3. 6-플루오로-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로-[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴
Figure pct00093
에탄올 5 ml 중 tert-부틸 {2-[2-플루오로-4-시아노-3-페닐-1H-피롤-1-일]에틸}카르바메이트 2.50 g (7.59 mmol)의 현탁액에 수성 4N 염산 용액 25 ml (100 mmol) 및 파라포름알데히드 0.25 g (2.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 추가의 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 수성 암모니아를 첨가함으로써 서서히 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 흑색 오일을 디클로로메탄 중 2→5% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 건조시킨 후에 6-플루오로-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴 0.75 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00094
단계 6.4. N-tert-부틸-8-시아노-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드
Figure pct00095
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 50 ml 중 6-플루오로-7-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르보니트릴 0.75 g (3.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.4 ml (10 mmol) 및 이어서 tert-부틸 이소시아네이트 (CAS1609-86-5) 0.37 g (3.7 mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 매질을 물에 붓고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 녹색 발포체 형태의 고체를 얻고, 이것을 시클로헥산 중 20→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-tert-부틸-8-시아노-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 0.36 g을 오렌지색 점성 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00096
단계 6.5. N2-(tert-부틸)-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00097
메탄올 4.2 ml 중 N-tert-부틸-6-플루오로-8-시아노-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복스아미드 0.360 g (1.06 mmol)의 용액에 수성 35% 수산화나트륨 용액 0.1 ml (1.1 mmol) 및 이어서 35-부피 수성 과산화수소 용액 0.28 ml (3.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 35-부피 수성 과산화수소 용액 추가 0.05 ml (0.5 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물 0.5 ml 중에 용해된 티오황산나트륨 0.25 g을 첨가하고, 불균질 혼합물을 에틸 아세테이트 75 ml로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 25 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 25 ml로 세척하고, 그 후에 이것을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 2→6% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 디이소프로필 에테르 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 6-플루오로-7-페닐-N2-(tert-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.06 g을 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 7 (화합물 60): N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00099
이 화합물의 합성은 또한 실시예 4에 기재되어 있다.
단계 7.1.: tert-부틸 8-시아노-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00100
디클로로메탄 1 l 중 나트륨 4-(tert-부틸옥시카르보닐)-1-포르밀피페라진-2-카르복실레이트 (CAS 1108698-36-7) 28.7 g (102 mmol)의 질소 하의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 21.5 g (113 mmol)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후에, 2-클로로아크릴로니트릴 8.2 ml (102 mmol)를 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 32.8 ml (235 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물 150 ml를 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 물 100 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 0→10% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 시클로헥산과 디클로로메탄의 혼합물 중의 용해 및 이어서 느린 농축에 의한 침전 및 감압 하의 건조 후에 tert-부틸 8-시아노-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 17.5 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00101
단계 7.2. tert-부틸 8-카르복실레이트-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00102
메탄올 490 ml 중 tert-부틸 8-시아노-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 26.7 g (108 mmol)의 용액에 진한 수성 32% 수산화나트륨 80 ml (864 mmol) 및 수성 35% 과산화수소 용액 4.0 g (41 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 수성 35% 과산화수소 용액 4.0 g (41 mmol)을 매 2시간마다 4회 첨가하고, 이어서 가열을 55℃에서 18시간 동안 계속하였다. 이어서, 상기 매질을 물 250 ml 중 티오황산나트륨 30 g (190 mmol)의 수용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 350 ml 및 이어서 100 ml로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시키고, 이어서 느린 농축에 의해 침전시켜, 감압 하에 오븐 내 60℃에서 건조시킨 후에 tert-부틸 8-카르바모일-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 21.1 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00103
단계 7.3.: tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00104
-40℃로 냉각된, 디클로로메탄 600 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 21.1 g (79.6 mmol)의 질소 하의 용액에 디클로로메탄 200 ml 중 N-클로로숙신이미드 10.6 g (79.6 mmol)의 용액을 약 40분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 6시간 동안 -40℃의 온도에서 계속하고, 이어서 물 150 ml를 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 가온시켰다. 생성물을 여과로 단리하고, 물로 세척하여, 오산화인의 존재 하에 40℃에서 감압 하에 건조시킨 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 17.5 g을 백색빛 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00105
단계 7.4. tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00106
0℃로 미리 냉각된 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트의 혼합물 1 l 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 10.5 g (35.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 200 ml 중 N-브로모숙신이미드 6.90 g (38.6 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 0℃에서 및 이어서 12시간 동안 교반하면서, 온도가 실온으로 되돌아가게 하였다. 이어서, 물 300 ml를 첨가하고, 유기 상을 정치시켜 분리하고, 이어서 수성 상을 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 용액을 물 60 ml 중에 용해시키고, 유기 용매를 감압 하의 증발에 의해 제거하였다. 물 중 현탁된 불용성 물질을 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 이어서 오산화인의 존재 하에 감압 하에 건조시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트 중의 연화처리 및 감압 하에 60℃에서의 건조 후에 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 5.0 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00107
단계 7.5. tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00108
테트라히드로푸란 160 ml 중 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.78 g (9.98 mmol)의 질소 하의 용액에 벤젠보론산 (CAS 98-80-6) 1.34 g (11.0 mmol), 물 8 ml, 탄산세슘 9.76 g (30.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2 - CAS 95464-05-4) 0.98 g (1.20 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 및 이어서 15시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)™를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 100 ml로 세정하고, 물 30 ml를 합한 여과물에 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 및 60℃에서 감압 하의 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.50 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00109
단계 7.6. 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드
Figure pct00110
디클로로메탄 50 ml과 메탄올 200 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 5.99 g (15.9 mmol)의 약 0℃로 냉각된 용액에 클로로트리메틸실란 12.6 g (116 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 2회 공동 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 60℃에서 감압 하의 건조 후에 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 4.88 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00111
단계 7.7. N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00112
디클로로메탄 60 ml 중 8-카르바모일-6-클로로-7-페닐-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 2.06 g (6.6 mmol)의 질소 하에 약 0℃로 냉각된 용액에 트리에틸아민 2.76 ml (19.8 mmol) 및 이어서 tert-부틸 이소시아네이트 0.90 ml (7.92 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 20 ml를 첨가하였다. 유기 상은 정치시켜 분리하고, 물 20 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 60℃에서 감압 하에 건조시킨 후에 N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.46 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 8 (화합물 1): N2-tert-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00114
메탄올 50 ml 중 N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.866 g (2.31 mmol), 포름산암모늄 6.0 g (95 mmol) 및 50% 물을 함유한 10% 목탄-상-팔라듐 0.20 g (0.09 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 디클로로메탄으로 세정하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄 중 95→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 디에틸 에테르로부터의 결정화 및 건조 후에 N2-tert-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.31 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 9 (화합물 65): N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00116
단계 9.1. tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00117
테트라히드로푸란 200 ml 중 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 6.50 g (17.2 mmol)의 질소 하의 용액에 3-시아노페닐보론산 (CAS 150255-96-2) 2.52 g (17.2 mmol), 물 10 ml, 탄산세슘 16.8 g (52.4 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2 - CAS 95464-05-4) 1.68 g (2.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 100℃에서 및 이어서 15시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트™를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트 200 ml로 세정하고, 물 30 ml를 상기 합한 여과물에 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 2→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화 및 60℃에서 감압 하의 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.69 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00118
단계 9.2. 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드
Figure pct00119
디클로로메탄 50 ml과 메탄올 150 ml의 혼합물 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 2.12 g (5.29 mmol)의 약 0℃로 냉각된 용액에 클로로트리메틸실란 2.75 g (31.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트과 2회 공동 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에 농축시킨 후에 여과하고 에테르로 세정함으로써 단리하여, 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 1.78 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00120
단계 9.3. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00121
디클로로메탄 40 ml 중 8-카르바모일-6-클로로-7-(3-시아노-페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 1.11 g (3.29 mmol) 및 트리에틸아민 1.15 ml (8.23 mmol)의 질소 하에 및 약 0℃로 냉각된 용액에 tert-부틸 이소시아네이트 0.45 ml (3.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 30 ml를 첨가하였다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 포화 수성 1N 염산 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10→50% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 건조시킨 후에 N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.97 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 10 (화합물 64): N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00123
단계 10.1. tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00124
테트라히드로푸란 80 ml와 물 4 ml의 혼합물 중 피롤로[1,2-a]피라진의 브로모 유도체를 함유한 N2 하의 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-클로로-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 4.00 g (10.6 mmol), 4-메톡시페닐보론산 1.77 g (11.6 mmol) 및 탄산세슘 10.3 g (31.7 mmol)의 질소 하의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) (CAS 72287-26-4) 0.863 g (1.06 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후에, 이어서 매질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 5→100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.35 g을 수득하였다.
Figure pct00125
단계 10.2. 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드
Figure pct00126
메탄올 100 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 3.35 g (8.25 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 6.29 ml (5.38 mmol)를 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 증발 잔류물을 에틸 아세테이트와 수회 공동 증발시켜, 여과, 에테르로의 세정 및 건조에 의해 단리된 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 2.75 g을 수득하였다. 상기 생성물을 나머지 합성에 수득된 그대로 사용하였다.
단계 10.3. N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00127
디클로로메탄 70 ml 중 8-카르바모일-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 1.55 g (4.53 mmol)의 질소 하의 0℃에서의 용액에 트리에틸아민 1.89 ml (13.7 mmol) 및 tert-부틸 이소시아네이트 0.62 ml (5.44 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하면서, 온도가 실온으로 되돌아가게 하고, 이어서 물 및 디클로로메탄 30 ml를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 건조 후에 N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.48 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 11 (화합물 2): N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00129
메탄올 80 ml 중 N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 1.20 g (2.96 mmol), 포름산암모늄 6.0 g (95 mmol) 및 50% 물을 함유한 10% 목탄-상-팔라듐 0.22 g (0.10 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트를 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄 중 20→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 70 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 건조 후에 N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.64 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 12 (화합물 36): N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00131
단계 12.1. 1-tert-부틸 3-메틸 4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00132
디클로로메탄 350 ml 중 1-tert-부틸 3-메틸 피페라진-1,3-디카르복실레이트 히드로클로라이드 (CAS 129799-08-2) 10.0 g (35.6 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 트리에틸아민 11.0 ml (79.1 mmol) 및 이어서 35분에 걸쳐 디클로로메탄 50 ml 중에 용해된 시클로프로필카르보닐 클로라이드 3.6 ml (40 mmol)를 첨가하였다. 매질을 0℃에서 실온까지 4시간 30분에 걸쳐 교반하고, 이어서 물 40 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 90 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 1-tert-부틸 3-메틸 4-시클로프로판카르보닐피페라진-1,3-디카르복실레이트 11.5 g을 점성 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00133
단계 12.2. 나트륨 1-tert-부틸 4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00134
메탄올 127.5 ml 중 1-tert-부틸 3-메틸 4-시클로프로판카르보닐피페라진-1,3-디카르복실레이트 11.5 g (36.8 mmol)의 용액에 물 22.5 ml 중에 용해된 수산화나트륨 1.77 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공동 증발시켜, 건조 후에 나트륨 1-tert-부틸 4-시클로프로판-카르보닐피페라진-1,3-디카르복실레이트 12.6 g을 백색 분말의 형태로 수득하고, 이것을 나머지 합성에 수득한 그대로 사용하였다.
Figure pct00135
단계 12.3. tert-부틸 8-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (CAS 502933-77-9; WO 2003/024 967)
Figure pct00136
디클로로메탄 900 ml 중 나트륨 1-tert-부틸 4-시클로프로판카르보닐피페라진-1,3-디카르복실레이트 57.4 g (179 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 35.9 g (188 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, 클로로아크릴로니트릴 (CAS 920-37-6) 14.3 ml를 첨가하였다. 추가 20분 후에, 트리에틸아민 52.7 ml를 첨가하는 동안, 기체 방출이 첨가의 출발에서 관찰되었다. 교반을 18시간 동안 계속하고, 이어서 상기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 80→0% 시클로헥산, 20→95% 디클로로메탄 및 0→5% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 330 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 8-시아노-6-시클로-프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (CAS 502933-77-9; WO 2003/024 967)를 우세하게 및 tert-부틸 7-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 소량으로 함유한 오일 10 g을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 12.4. tert-부틸 8-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00138
메탄올 200 ml 중 9.8 g (34.1 mmol)의 tert-부틸 8-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (CAS 502933-77-9; WO 2003/024 967) 및 tert-부틸 7-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (502933-78-0; WO 2003/024 967) (단계 10.3. 동안 수득됨)의 용액에 수성 35 wt% 수산화나트륨 8.6 ml (290 mmol) 및 35% 수성 과산화수소 용액 8.0 ml (93 mmol)를 매 2시간마다 4회 첨가하면서, 상기 혼합물을 45℃에서 유지하였다. 상기 동일한 온도에서 18시간 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 티오황산나트륨 10.7 g (68 mmol) 및 물 50 ml로 처리하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 농축시키고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 건조 후에 tert-부틸 7-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 2.82 g 및 tert-부틸 8-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 4.82 g을 수득하였다.
Figure pct00139
단계 12.5. tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00140
-30 내지 -35℃로 냉각된 디클로로메탄 350 ml 중 tert-부틸 8-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 (CAS 502933-77-9; WO 2003/024 967) 12.8 g (41.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (CAS 128-08-5) 8.36 g (47.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 상기 동일한 온도에서 교반한 후에, 물을 첨가하고, 상기 혼합물이 실온으로 되돌아갈 때까지 이것을 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 물로 연화처리하고, 여과로 단리하고, 물로 세정하고, 공기 중에 건조시켰다. 이어서, 상기 고체를 디클로로메탄 중 10→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화, 디에틸 에테르로의 세정 및 건조 후에 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 11.8 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00141
단계 12.6. tert-부틸 8-카르바모일-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00142
아르곤 하에 테트라히드로푸란 80 ml와 물 4 ml의 혼합물 중 tert-부틸 7-브로모-8-시아노-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 3.00 g (7.81 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (CAS 5720-07-0) 1.54 g (10.2 mmol) 및 탄산세슘 7.63 g (23.4 mmol)의 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II) (CAS 72287-26-4) 0.64 g (0.78 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 상기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화, 디에틸 에테르로의 세정 및 건조 후에 tert-부틸 8-시아노-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 1.51 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00143
단계 12.7. 8-카르바모일-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드
Figure pct00144
메탄올 60 ml 중 tert-부틸 8-시아노-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 1.47 g (3.57 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 2.7 ml (21 mmol)를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수회 공동 증발시켜, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화 및 건조 후에 8-카르바모일-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 1.1 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 이어서, 이것을 나머지 합성에 수득된 그대로 사용하였다.
Figure pct00145
단계 12.8. N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00146
디클로로메탄 30 ml 중 8-카르바모일-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 0.25 g (0.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.25 ml (1.8 mmol) 및 이어서 0℃에서 tert-부틸 이소시아네이트 0.10 ml (0.86 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 12 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화, 디에틸 에테르로의 세정 및 건조 후에 N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.22 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 13 (화합물 36): N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00148
이 화합물의 합성은 이미 대안적 절차를 통해 실시예 12에서 기재된 바 있다.
단계 13.1. 7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드
Figure pct00149
메탄올 120 ml 중 tert-부틸 7-브로모-8-카르바모일-6-시클로프로필-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 6.34 g (16.5 mmol)의 질소 하의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 10.5 ml를 첨가하였다. 18시간 동안 반응시킨 후에, 매질을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 5.4 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00150
단계 13.2. N2-tert-부틸-7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00151
0℃에서 디클로로메탄 200 ml 중 7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 5.2 g (16.5 mmol) 및 트리에틸아민 6.90 ml (49.5 ml)의 혼합물에 tert-부틸 이소시아네이트 2.1 ml (18 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 물 50 ml를 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5→50% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 70 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화, 디에틸 에테르로의 세정 및 건조 후에 N2-tert-부틸-7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 4.5 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00152
단계 13.3. N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(4-메톡시-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00153
아르곤 하에 톨루엔 15 ml와 에탄올 15 ml의 혼합물 중 N2-tert-부틸-7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.750 g (1.96 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (CAS 5720-07-0) 0.446 g (2.94 mmol) 및 수성 2M 탄산세슘 용액 5.8 ml (12 mmol)의 질소 하의 혼합물에 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (CAS 14221-01-3) 0.64 g (0.78 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10→100% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 15 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 최소량의 에틸 아세테이트로부터의 결정화, 디에틸 에테르로의 세정 및 건조 후에 N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드0.19 g을 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이것은 실시예 12의 절차에 따라 수득된 화합물과 동일하다.
실시예 14 (화합물 16): N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00154
반응 튜브에서 (3-트리플루오로메틸페닐)보론산 57.0 mg (0.300 mmol) 및 N2-tert-부틸-7-브로모-6-시클로프로필-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 76.7 mg (0.200 mmol)의 혼합물에 15분 동안 아르곤 하에 미리 탈기된 테트라히드로푸란 2 ml 및 물 1 ml 중에 용해된 탄산이나트륨 63.6 mg (0.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브를 아르곤으로 퍼징시키고, 아르곤 하에 미리 탈기된 테트라히드로푸란 2 ml 중에 현탁된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착물 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2 - CAS 95464-05-4) 약 16 mg (0.02 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브를 70℃에서 20시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, 프로판티올-그라프팅된 실리카 (Si-티올, 바이오타지(Biotage)) 100 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그라프팅된 실리카를 셀라이트 카트리지 상에서의 여과에 의해 분리하고, 상기 셀라이트를 테트라히드로푸란 1 ml로 2회 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 SFC 정제에 의해 정제하여, N2-tert-부틸-6-시클로프로필-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.017 g을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 15 (화합물 82): 트랜스-6-클로로(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00156
디클로로메탄 10 ml 중 트랜스-4-아미노-시클로헥산올 (CAS27489-62-9) 0.480 g (4.17 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 0.84 g (4.17 mmol)을 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 1.36 g (2.52 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 용매를 감압 하의 증발에 의해 스트립핑하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 21 ml 중에 현탁시켰다. 이어서 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 1.00 g (3.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.90 g (0.70 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 환류에서 교반하여, 균질한 용액을 얻었다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시킴으로써 스트립핑하고, 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 상기 용액을 수성 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2→10% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 2개의 연속 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터의 재결정화 및 건조 후에 트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.37 g을 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 16 (화합물 96): 6-브로모-N2-tert-부틸-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H) 디카르복스아미드
Figure pct00158
단계 16.1. 에틸 4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00159
무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 칼륨 tert-부톡시드 (오일 중 60%) 38.3 g (341 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해된 에틸 (E)-3-(3-플루오로페닐)아크릴레이트 (CAS 166250-00-6) 55.2 g (284 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (CAS 36635-61-7) 55.5 g (284 mmol)의 혼합물을 적가하면서, 반응 매질의 온도를 약 25℃에서 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 수성 용액에 붓고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이것을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 디이소프로필 에테르 중의 연화처리, 여과 및 건조 후에 에틸 4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 40.7 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00160
단계 16.2. 에틸 5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00161
테트라히드로푸란 380 ml 중 에틸 4-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 38.3 g (164 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 N-브로모숙신이미드 (CAS 128-08-5) 32.1 g (181 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 수성 5% 티오황산나트륨 용액 200 ml를 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 디이소프로필 에테르로부터의 재결정화, 여과 및 건조 후에 에틸 5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 17.1 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00162
단계 16.3. 에틸 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00163
아세토니트릴 275 ml 중 에틸 5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 39.6 g (127 mmol)의 용액에 분말화 수산화나트륨 10.1 g (253 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 1.7 g (5.1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 몇분 동안 격렬하게 교반한 다음, (2-tert-부틸 브로모에틸)카르바메이트 (CAS 39684-80-5) 34.1 g (152 mmol)을 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 17시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 갈색 오일을 얻고, 이것을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 여과 및 건조 후에 에틸 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 43 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00164
단계 16.4. 에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트
Figure pct00165
에탄올 80 ml 중 에틸 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-브로모-4-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 38.4 g (84.3 mmol)의 용액에 수성 3.5N 염산 용액 271 ml (949 mmol)를 서서히 첨가하였다. 백색 침전물의 형성이 빠르게 관찰되고, 이어서, 45분 후에, 매질이 투명해지면서, 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 파라포름알데히드 3.00 g (31.2 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 얼음 및 수성 4N 수산화나트륨 용액의 혼합물에 넣었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 3% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 330 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 디이소프로필 에테르 50 ml로부터의 재결정화 후에 에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트 14.3 g을 수득하였다.
Figure pct00166
단계 16.5. 2-tert-부틸 8-에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H) 디카르복실레이트
디클로로메탄 150 ml 중 에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트 12.7 g (34.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄 중에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 (CAS 24424-99-5) 7.95 g (36.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 시클로헥산 중 15% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 220 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-tert-부틸 8-에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 17.0 g을 연황색 오일의 형태로 얻고, 이것을 헥산 60 ml로부터 재결정화하여, 베이지색 분말 14.2 g을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 16.6. 2-tert-부틸 8-에틸 7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트
Figure pct00169
메탄올 50 ml 중 2-tert-부틸 8-에틸 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 6.00 g (14.2 mmol), 포름산암모늄 (CAS 540-69-2) 13.4 g (212 mmol) 및 50% 물을 함유한 10% 목탄-상-팔라듐 0.6 g의 혼합물을 환류에서 45분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 뷔흐너(Buechner) 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 수성 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 2-tert-부틸 8-에틸 7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 5.5 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00170
단계 16.7. 2-tert-부틸 8-에틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트
Figure pct00171
테트라히드로푸란 12 ml 중 에틸 7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실레이트 2.00 g (5.15 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (CAS 128-08-5) 1.01 g (5.66 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 2-tert-부틸 8-에틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 2.4 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00172
단계 16.9. 2-(tert-부톡시카르보닐)-6-브로모-7-(3-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산
Figure pct00173
에탄올 18 ml 중 2-tert-부틸 8-에틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 2.41 g (5.16 mmol)의 현탁액에 1N 수산화나트륨 용액 10.3 ml (10.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수성 1N 황산 25 ml를 첨가함으로써 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 4% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(tert-부틸옥시-카르보닐)-6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산 1.65 g을 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00174
단계 16.10. tert-부틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00175
테트라히드로푸란 10 ml 중 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤[1,2-a]피라진-8-카르복실산 1.87 g (4.27 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (CAS 530-62-1) 0.831 g (5.12 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 50℃에서 반응시킨 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 중에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 디이소프로필 에테르 25 ml로부터 결정화하여, tert-부틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.82 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00176
단계 16.11. tert-부틸 8-카르바모일-6-브로모-7-(3-플루오로-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00177
오토클레이브에서 tert-부틸 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.79 g (3.66 mmol)에 33% 수성 암모니아 30 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 30분 동안 90℃에서 교반하고, 냉각시킨 후에, 이어서 물에 부어, 수산화칼륨 상에서의 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.26 g을 수득하였다.
Figure pct00178
단계 16.12. 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드
Figure pct00179
디클로로메탄 10 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.24 g (2.83 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2.8 ml (28 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 상을 수성 암모니아의 첨가에 의해 염기성화시켰다. 형성된 고체를 여과로 분리하고, 물로 세정하여, 수산화칼륨의 존재 하에 감압 하의 건조 후에 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.92 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00180
단계 16.13. 6-브로모-N2-(tert-부틸)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00181
6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.24 g (0.71 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 0.30 ml (2.13 mmol)를 첨가하고, 이어서, 0℃에서, tert-부틸 이소시아네이트 0.10 ml (0.85 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 반응시킨 후에, 상기 혼합물을 수성 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 아세토니트릴 10 ml로부터의 재결정화, 여과 및 감압 하의 건조 후에 6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-N2-(tert-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.16 g을 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 17 (화합물 97): N2-(tert-부틸)-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00183
단계 17.1. 2-tert-부틸 8-에틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트
Figure pct00184
디클로로메탄 20 ml 중 2-tert-부틸 8-에틸 7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 2.52 g (6.49 mmol)의 아르곤 하에 및 10℃로 냉각된 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (CAS 1189-71-5) 0.62 ml (7.14 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 3.3 ml (65 mmol)를 -10℃로 냉각된 상기 혼합물에 적가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 수성 1N 수산화나트륨 용액 60 ml에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 시클로헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 80 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 디이소프로필 에테르로부터의 결정화, 여과 및 건조 후에 2-tert-부틸 8-에틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 1.24 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00185
단계 17.2. 2-(tert-부톡시카르보닐)-6-시아노-7-(3-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산
Figure pct00186
에탄올, 물 및 테트라히드로푸란 (1:1:1)의 혼합물 15 ml 중 2-tert-부틸 8-에틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복실레이트 1.24 g (3.00 mmol)의 현탁액에 수산화리튬 0.086 g (3.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 1일 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄 60 ml 중에 용해시키고, 수성 1N 황산의 첨가에 의해 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 고체를 얻고, 이것을 아세토니트릴 중에 연화처리하여, 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산 1.07 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00187
단계 17.3. tert-부틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진 2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00188
테트라히드로푸란 10 ml 중 2-(tert-부틸옥시카르보닐)-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산 1.21 g (3.14 mmol)의 용액에 카르보닐-디이미다졸 (CAS 530-62-1) 0.560 g (3.45 mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분 동안 60℃에서 반응시킨 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 중에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 3% 메탄올의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 24 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, tert-부틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.35 g을 백색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00189
단계 17.4. tert-부틸 8-카르바모일-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00190
오토클레이브에서 tert-부틸 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-8-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.35 g (3.10 mmol)에 30% 수성 암모니아 10 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 냉각시킨 후에, 물 60 ml에 부어, 수산화칼륨 상에서의 건조 후에 tert-부틸 8-카르바모일-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.05 g을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 17.5. 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드
Figure pct00192
디클로로메탄 10 ml 중 tert-부틸 8-카르바모일-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트 1.05 g (2.73 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2.7 ml (27 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 상을 수성 암모니아의 첨가에 의해 염기성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세정하여, 감압 하의 건조 후에 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.71 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00193
단계 17.6. N2-(tert-부틸)-6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00194
6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 0.50 g (0.53 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 이소시아네이트 0.07 ml (0.6 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 여과 및 감압 하의 건조 후에 6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(tert-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.16 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 18 (화합물 86): 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
단계 18.1. 4-니트로페닐 [4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]-시클로헥실]카르바메이트
Figure pct00196
약 0℃로 냉각된 디클로로메탄 30 ml 중 [4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]아민 히드로클로라이드 (CAS 701249-71-0) 1.5 g (5.16 mmol)의 현탁액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (CAS 7693-46-1) 1.15 g (5.68 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸-아민 1.58 ml (11.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 0℃에서 2시간 동안 계속하고, 이어서 상기 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 약 8 ml의 부피까지 감압 하에 부분적으로 증발시켰다. 이 용액을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물 (100/0→50/50)로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-니트로페닐 [4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]카르바메이트 1.19 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00197
단계 18.2. 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
Figure pct00198
아세토니트릴 30 ml 중 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피롤[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 히드로클로라이드 0.27 (0.82 mmol), 4-니트로페닐 [4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]-카르바메이트 0.37 g (1.06 mmol) 및 탄산나트륨 0.33 g (2.45 mmol)의 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 상에서의 건조 및 여과 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (60/40→20/80)의 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 40 g의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 분획의 소부피 용매로의 증발, 결정화된 생성물의 여과, 에틸 아세테이트로의 세척 및 감압 하의 건조 후에 6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[4-[(1,1-디메틸에톡시)이미노]시클로헥실]-3,4-디히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 0.18 g을 황색빛 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00199
하기 표 1은 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
이 표에서:
- "m.p. ℃" 칼럼은 생성물의 융점을 ℃로 제공한다. "N.D"는 융점이 측정되지 않음을 의미하고,
- "m/z" 칼럼은 LC-MS에 의한 생성물의 분석에서 관찰된 분자 이온 (M+H+) 또는 (M-H-)를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00200
<표 1>
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
- 실시예 78 -6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드 αD +9.1 (c = 0.345, 메탄올)
* 아세토니트릴
** 에틸 아세테이트
*** 분해
(A): LC/MS 스펙트럼은 0.1% 포름산을 함유한 물 및 0.08% 포름산을 함유한 아세토니트릴의 95:5→5:95 (1.1분); 5:95→5:95 (1.7분); 5:95→95:5 (1.8분); 95:5→95:5 (2분)의 구배를 사용하는 BEH C18 (2.1 x 50 mm; 1.7 μm) 역상 칼럼을 이용하여 기록하였다.
질량 분광측정법에 의한 검출은 ES+ 전기분무 이온화로 워터스(Waters) SQQ 단일 사중극자 시스템을 이용하여 수행하였다.
(B): LC/MS 스펙트럼은 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴의 98:2→98:2 (0.2분); 98:2→2:98 (2.4분); 2:98→2:98 (3.2분); 2:98→98:2 (3.3분); 98:2→98:2 (4분)의 구배를 유량 2.0 ml/min으로 사용하는 머크 크로모리스 패스트그레이드.(Merck Chromolith FastGrad.) RP-18e, (50 x 2mm) 역상 칼럼을 이용하여 기록하였다.
질량 분광측정법에 의한 검출은 워터스 LCT 클래식 TOF-MS 시스템을 이용하여 수행하였다.
(C) LC/MS 스펙트럼은 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴의 98:2→98:2 (1분); 98:2→5:95 (5분); 5:95→2:98 (5:95분)의 구배를 유량 2.0 ml/min으로 사용하는 YMC-팩(Pack) 제이스피어(Jsphere) H80 2.4 x 33 mm; 4 μm) 역상 칼럼을 이용하여 기록하였다.
질량 분광측정법에 의한 검출은 워터스 LCT 클래식 TOF-MS 시스템을 이용하여 수행하였다.
(D) LC/MS 스펙트럼은 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 및 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴의 95:5→98:2 (0.2분); 95:5→5:95 (2.4분); 5:95→5:95 (5:3.6분)의 구배를 유량 1.7 ml/min으로 및 50℃에서 사용하는 워터스엑스브릿지(WatersXBridge)C18 (4.6 x 50 mm; 2.5 μm) 역상 칼럼을 이용하여 기록하였다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물이 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 델타에 의한 카세인의 인산화를 억제하는 능력은 문헌 US 2005/0 131 012에 기재된 절차에 따라 평가될 수 있다.
시험 A: ATP-33P 필터 플레이트 상에서의 검정에 의해 측정되는 CK1 엡실론에 대한 억제 활성
효소 카세인 키나제 1 엡실론 (CK1 엡실론)에 의한 카세인 인산화의 억제에 대한 화합물의 효과는 시험관내 ATP-33P의 여과를 통한 카세인 검정을 이용하여 측정하였다.
카세인 키나제 1 엡실론 (0.58 mg/mL)을 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행되는 발효 및 정제 방법을 통해 수득하거나, 또는 또한 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)™으로부터 입수할 수 있다 (인간 CK1 엡실론).
화합물을 5가지 상이한 농도에서 시험하여, IC50 값, 즉, 화합물이 효소 활성을 50%까지 억제할 수 있는 농도 또는 대안적으로 10 마이크로몰 농도에서의 억제 백분율을 구하였다.
"U"자 바닥 팔콘(Falcon) 플레이트는 본 발명에 따른 화합물의 용액 5 μL를 10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 농도로 상이한 웰에 넣음으로써 준비하였다. 이러한 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액은 DMSO 중 원액을 농도 10 mM으로 시험 완충액 (트리스(Tris) 50 mM (pH 7.5), MgCl2 10 M, DTT 2 mM 및 EGTA 1 mM) 중에 희석함으로써 제조하였다. 그 다음, 탈인산화 카세인 5 μL를 최종 농도 0.2 μg/μL로 첨가하고, CK1 엡실론 20 μL를 최종 농도 3 ng/μL로 첨가하고, ATP-33P 20 μL를 미표지 ATP와 혼합된 최종 농도 0.02 μCi/μL (최종 10 μM - 웰 당 대략 2x106 CPM)로 첨가하였다. 웰 당 최종 총 시험 부피는 50 μL였다.
상기 언급된 "U"자 바닥 팔콘® 시험 플레이트를 볼텍싱시킨 후에, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2시간 후에, 시험 완충액 중의 제조된 미표지 ATP (2 mM) 65 μL의 빙냉 용액을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.
이어서, 상기 반응 혼합물 100 μL를 "U"자 바닥 팔콘® 플레이트로부터, 빙냉 100% TCA 25 μL로 사전함침시킨 밀리포어(Millipore)® MAPH 필터 플레이트로 옮겼다.
밀리포어 MAPH 필터 플레이트를 부드럽게 교반하고, 30분 이상 동안 실온에서 정치시켜 단백질을 침전시켰다.
30분 후에, 상기 필터 플레이트를 20% TCA 2x150 μL, 10% TCA 2x150 μL 및 5% TCA 2x150 μL로 순차적으로 세척하고 여과하였다 (플레이트 당 총 6회 세척/웰 당 900 μL).
상기 플레이트를 밤새 실온에서 건조시켰다. 그 다음, 마이크로신트(Microscint)-20 팩커드(Packard)® 섬광 액체 40 μL를 웰마다 첨가하고, 상기 플레이트를 누출밀봉 방식으로 밀폐시켰다. 이어서, 각 웰에 의해 방출된 방사선을 탑카운트(TopCount) NXT 팩커드® 섬광 계수기에서 2분 동안 측정하고, 여기서 CPM/웰의 값을 측정하였다.
기질 (카세인)을 인산화하는 효소 능력의 억제 백분율을 시험 화합물의 각 농도에 대해 측정하였다. 백분율로 표현된 이러한 억제 데이터를 대조군과 비교하여 각 화합물에 대한 IC50 값을 계산하는데 사용하였다.
동역학적 연구를 통해 본 시험 시스템에서 ATP에 대한 KM 값이 21 μM임을 측정하였다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 다수의 화합물에 대하여 카세인 키나제 1 엡실론의 인산화에 대한 IC50 값 또는 IC50 억제 범위 (여러 실험의 결과)를 제공한다.
<표 2>
Figure pct00216
Figure pct00217
이러한 조건 하에, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 1 μM 및 보다 구체적으로 1 nM 내지 100 nM의 IC50 값 (카세인 키나제 1 엡실론의 효소 활성 50%를 억제하는 농도)을 갖는다.
시험 B: FRET에 의해 측정된 CK1 델타에 대한 억제 활성
본 발명의 화합물이 카세인 키나제 1 엡실론 및 델타에 의한 카세인의 인산화를 억제하는 능력은 "Z'Lyte™ 키나제 검정 키트" (레퍼런스 PV3670; 인비트로젠 코포레이션™)의 도움으로 제조업체의 지시에 따라 FRET (형광 공명 에너지 전달) 형광 시험을 이용하여 평가될 수 있다.
사용된 카세인 키나제 1은 인비트로젠 코포레이션으로부터 입수하였다 (인간 CK1 엡실론 PV3500 및 인간 CK1 델타 PV3665).
FRET 시스템을 구성하는 형광단-공여 기 (쿠마린) 및 형광단-수용 기 (플루오레세인)로 양쪽 말단에 표지된 펩티드 기질은 증가하는 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에서 카세인 키나제 1 엡실론 또는 델타에 의해 ATP의 존재 하에 탈인산화되었다.
기질 펩티드를 특이적으로 절단하여 높은 형광 방출 비율을 갖도록 2개의 형광 단편을 형성하는 부위 특이적 프로테아제로 상기 혼합물을 처리하였다.
따라서, 관찰된 형광은 본 발명의 생성물이 카세인 키나제 1 엡실론 또는 카세인 키나제 1 델타에 의한 기질 펩티드의 인산화를 억제하는 능력과 관련된다.
본 발명의 화합물을, 카세인 키나제 1 엡실론의 경우에는 50 mM HEPS (pH 7.5), 1 mM EGTA, 0.01% 브리즈(Brij)-35, 10 mM MgCl2를 함유하는 완충액 및 카세인 키나제 1 델타의 경우에는 트리즈마(Trizma) 염기 (50　mM) (pH 8.0) 및 NaN3 (최종 0.01%)이 보충된 완충액 중에 희석시킨 DMSO 중의 10　mM 원액으로 출발하여 여러가지 농도로 용해시켰다.
인비트로젠 코포레이션™으로부터 입수한 기질 펩티드 SER/THR 11의 인산화를 최종 농도 2 μM에서 수행하였다. ATP 농도는 KM의 4배였고, 이 값은 카세인 키나제 1 엡실론의 경우에는 2 μM, 카세인 키나제 1 델타의 경우에는 4 μM이었다.
방출된 형광을 445　nm 및 520　nm (400　nm에서 여기)의 파장에서 측정하였다.
하기 표 3은 본 발명에 따른 다수의 화합물에 대하여 카세인 키나제 1 델타의 인산화 억제에 대한 IC50 값을 제공한다.
<표 3>
Figure pct00218
이러한 조건 하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 1 μΜ 및 보다 구체적으로 1 nM 내지 100 nM의 IC50 값 (카세인 키나제 1 델타의 효소 활성 50%를 억제하는 농도)을 갖는다.
이와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 효소 카세인 키나제 1 엡실론 또는 카세인 키나제 1 델타에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
시험 C: 일주기 세포 검정을 위한 실험 프로토콜
Mper1-luc 래트-1 (P2C4) 섬유모세포 배양물을, 150 cm2의 탈기된 폴리스티렌 조직 배양 플라스크 (팔콘® # 35-5001)에 배양물을 3일 내지 4일마다 분할함으로써 준비하고 (약 10% 내지 20% 전면성장), 37℃에서 및 5% CO2 하에 성장 배지 [EMEM (셀그로(Cellgro) #10-010-CV); 10% 태아 소 혈청 (FBS; 깁코(Gibco) #16000-044); 및 50 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-Cl)] 중에서 유지하였다.
상기 기재된 바와 같이 30 내지 50% 전면성장시의 래트-1 섬유모세포 배양물로부터 수득된 세포를 안정한 형질감염을 위한 제오신 내성 선택 마커 및 프로모터 mPer-1에 의해 지시되는 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 벡터로 공동 형질감염시켰다. 24시간 내지 48시간 후에, 상기 배양물을 96웰 플레이트에 분할하고, 50 내지 100 μg/mL 제오신 (인비트로젠® #45-0430)이 보충된 성장 배지 중에서 10 내지 14일 동안 유지하였다. 제오신 내성의 안정한 형질감염체를, 성장 배지에 100 μM 루시페린 (프로메가(Promega)® #E1603®)을 첨가하고 루시퍼라제 활성을 탑카운트® 섬광 계수기 (팩커드 모델 #C384V00)에서 검정하여 상기 리포터의 발현에 대해 평가하였다. 제오신 내성 및 mPer1에 의해 지시되는 루시퍼라제 활성 둘 다를 발현하는 래트-1 세포 클론을 50% 말 혈청 [HS (깁코® #16050-122)]으로 혈청-쇼크-동기화하고, 일주기성 리포터의 활성을 평가하였다. 섬유모세포 Mper1-luc 래트-1의 P2C4 클론을 선별하여 화합물을 시험하였다.
상기 기재된 프로토콜에 따라 수득된 40 내지 50% 전면성장시의 Mper1-luc 래트-1 (P2C4) 섬유모세포를 96웰의 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)® #6005680) 상에 플레이팅하였다. 상기 배양물을 100 μg/mL의 제오신 (인비트로젠 #45-0430)이 보충된 성장 배지 중에서 이들이 100% 전면성장에 이를 때까지 (48 내지 72시간) 유지하였다. 이어서, 상기 배양물을 동기화 배지 [EMEM (셀그로 #10-010-CV); 100 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1); 50% HS (깁코 #16050-122)] 100 μL로 2시간 동안 37℃에서 및 5% CO2 하에 동기화하였다. 동기화 후에, 상기 배양물을 EMEM (셀그로 #10-010-CV) 100 μL로 10분 동안 실온에서 헹구었다. 헹군 후에, 배지를 CO2-비의존성 배지 [CO2I (깁코 #18045-088); 2 mM L-글루타민 (셀그로 #25-005-C1); 100 U.I./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1); 100 μM 루시페린 (프로메가 #E 1603)] 300 μL로 대체하였다. 일주기 효과에 대하여 시험된 본 발명의 화합물은 DMSO 중의 CO2-비의존성 배지에 0.3% (최종 농도)로 첨가하였다. 배양물을 탑실(TopSeal)-A® 필름 (팩커드 #6005185)을 이용하여 누출밀봉 방식으로 즉시 밀폐시키고, 루시퍼라제 활성 측정을 위해 옮겼다.
동기화 후에, 시험 플레이트를 조직 배양 오븐 (포르마 사이언티픽 모델(Forma Scientific Model) #3914) 내 37℃에서 유지하였다. 생체내 루시퍼라제 활성은 탑카운트 섬광 계수기 (팩커드 모델 #C384V00)에서 상대적 광 방출을 측정함으로써 추정하였다.
주기 분석은 수일에 걸쳐 상대적 광 방출 최소값 사이의 간격을 측정함으로써 또는 푸리에(Fourier) 변환에 의해 수행하였다. 상기 2가지 방법은 일주기 주기의 범위에 걸쳐 사실상 동일한 주기 추정치를 생성하였다. 능력은 EC 델타 (t+1h)로 제공되고, 이것은 주기의 1-시간 연장을 유도하는 효과적인 마이크로몰 농도로서 제시된다. 데이터는, XLfit™ 소프트웨어에서 시험 화합물 농도 (x-축)의 함수로서의 주기 변화 (y-축)로서 표현된 데이터에 쌍곡선을 조정하여 분석하였고, EC 델타 (t+1h)를 이 곡선으로부터 내삽하였다.
하기 표 4는 본 발명에 따른 다수의 화합물에 대한 EC 델타 (t+1h) 또는 EC 델타 (t+1h) 범위 (여러 실험으로부터의 결과)를 제공한다.
<표 4>
Figure pct00219
이러한 조건 하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 2 μM 및 보다 구체적으로는 1 nM 내지 500 nM의 EC 델타 (t+1h) 값 (주기의 1-시간 연장을 유도하는 효과적인 마이크로몰 농도)을 가졌다.
효소 CK1엡실론 및/또는 CK1델타를 억제함으로써, 본 발명의 대상인 화합물은 일주기성을 조정하고, 일주기 리듬 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 수면 장애; 일주기 리듬 장애, 특히 예컨대 시차증, 교대 근무, 지연성 수면-위상 증후군 및 전진성 수면-위상 증후군에 의해 야기되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 수면 장애; 일주기 리듬 장애, 특히 예컨대 시차증, 교대 근무, 지연성 수면-위상 증후군 및 전진성 수면-위상 증후군에 의해 야기되는 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 구별되는 수면 장애 중에는 원발성 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예를 들어 원발성 불면증), 사건수면, 과다수면 (예를 들어 과다 졸림), 기면증, 수면 무호흡과 관련된 수면 장애, 일주기 리듬과 관련된 수면 장애 및 기타 비정형 수면이상, 의학적/정신의학적 장애, 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 수면 장애가 있다.
또한, 본 발명의 대상인 화합물은 일주기 위상 변위를 일으키고, 이러한 특성은 기분 장애의 경우에 및/또는 연령- 및/또는 노화-관련 일주기-위상 운동 장애에서 임상적으로 효과적인 잠재적 단독요법 또는 조합 요법과 관련하여 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 기분 장애의 경우에 및/또는 연령- 및/또는 노화-관련 일주기-위상 운동 장애에서 임상적으로 효과적인 잠재적 단독요법 또는 조합 요법과 관련하여, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 구별되는 기분 장애 중에는 우울 장애 (단극성 우울증), 양극성 장애, 일반적인 의학적 호소증상에 의해 야기되는 기분 장애, 및 또한 약리 물질에 의해 유발되는 기분 장애가 있다.
특히 구별되는 양극성 장애 중에는 제I형 양극성 장애 및 제II형 양극성 장애, 특히 예를 들어 계절성 정동 장애가 있다.
일주기성을 조정하는 본 발명의 대상인 화합물은 특히 CRF 분비 장애에 의해 야기되는 불안 및 우울 장애의 치료에 유용할 수 있다.
특히 구별되는 우울 장애 중에는 주요 우울 장애, 기분변조성 장애 및 기타 비정형 우울 장애가 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 특히 CRF 분비 장애로 인한 불안 및 우울 장애를 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
일주기성을 조정하는 본 발명의 대상인 화합물은 남용 물질, 예컨대 코카인, 모르핀, 니코틴, 에탄올 및 칸나비스에 대한 의존과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 남용 물질, 예컨대 코카인, 모르핀, 니코틴, 에탄올 및 칸나비스에 대한 의존과 관련된 질환을 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타를 억제함으로써, 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조, 특히 타우 단백질의 과인산화와 관련된 질환, 특히 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 타우 단백질의 과인산화와 관련된 질환, 특히 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타를 억제함으로써, 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조, 특히 신경병증성 통증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 신경병증성 통증을 예방 또는 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 의약의 제조, 특히 염증성 질환, 특히 예컨대 중추 신경계의 염증성 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 기타 염증성 질환, 예를 들어 혈관 병리상태, 아테롬성동맥경화증, 관절 염증, 관절증 및 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 염증성 질환, 특히 상기에 나타낸 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 본 발명에 따른 화합물은 의약의 제조, 특히 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 카세인 키나제 1 엡실론 및/또는 카세인 키나제 1 델타와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 염기 형태 또는 제약상 사용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 의약으로서의 그의 용도를 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명은 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서의 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 본 발명에 따른 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 경로 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여량 섭취로 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다.
보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량은 본 발명의 문맥에서 벗어나지 않는다. 일반적인 관례에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 진료의에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리상태의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (9)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00220

    상기 식에서,
    R2는
    - 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬티오-C-1-10-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1-10-플루오로알킬, C1 -10-알킬-옥시이미노-C1 -10-알킬,
    - 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
    - C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
    - 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
    - 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 황 및 옥시드 또는 디옥시드 형태의 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 히드록실, C1 -6-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
    을 나타내고;
    X6은 수소, 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-플루오로알킬 또는 시아노를 나타내고;
    R7은, 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기 또는 나프틸 기를 나타내고;
    X7은
    - 플루오린, 염소 및 브로민 원자로부터 선택된 할로겐 원자,
    또는
    - 히드록실,
    - C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬,
    - 히드록시-C1 -6-알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬, 히드록시-C3 -7-시클로알킬-C1-6-알킬,
    - C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
    - C1 -6-알킬티오, C3 -7-시클로알킬티오, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬티오,
    - 아릴, 아릴-C1 -6-알킬,
    - 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
    - C1 -6-플루오로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1 -6-알킬,
    - C1 -6-플루오로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알콕시, C3 -7-플루오로시클로알킬-C1-6-알콕시,
    - 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 시아노-C1 -6-알콕시,
    - NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
    - 헤테로아릴 기
    로부터 선택된 기
    를 나타내고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 플루오린, 염소 및 브로민 원자, 또는 기 C1-6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들은, 이들이 결합된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환되고,
    Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가
    - 기 C1 -10-알킬, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -10-알킬, 히드록시-C1-10-알킬, 히드록시-C1 -6-알킬-C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알킬, C1 -10-플루오로알킬,
    - 기 C3 -10-시클로알킬, C3 -10-플루오로시클로알킬, 히드록시-C3 -10-시클로알킬,
    - C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, 히드록실, C1 -10-플루오로알킬 및 C1 -10-알킬-옥시이미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 기 C3 -7-시클로알킬,
    - 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 산소 또는 디옥시드 형태의 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기,
    - 3 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 산소 헤테로원자를 포함하며 1개 이상의 기 C1 -6-알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기로 치환된 기 C1 -10-알킬
    을 나타내고,
    R7이
    - 플루오린 또는 염소 원자,
    또는
    - C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬,
    - C1 -6-알콕시, C3 -7-시클로알킬-C1 -6-알콕시,
    - C1 -6-알킬티오,
    - 아릴,
    - 아릴옥시, 아릴-C1 -6-알콕시,
    - C1 -6 플루오로알킬,
    - C1 -6 플루오로알콕시,
    - 시아노, 시아노-C1 -6-알콕시,
    - NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
    - 기 C1 -6-알킬로 임의로 치환된, 옥사디아졸릴 및 피라졸릴 기로부터 선택된 헤테로아릴
    로부터 선택된 기
    로부터 독립적으로 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X7로 임의로 치환된 페닐 기를 나타내고,
    상기 아릴 기가 플루오린 원자로 임의로 치환되고,
    Ra 및 Rb가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬을 나타내거나, 또는 다르게는 이들이, 이들이 결합된 원자와 함께, 피롤리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 고리를 형성하고,
    Rc 및 Rd가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1 -6-알킬을 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. N2-tert-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-메틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-(4-메톡시페닐)-6-메틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-메틸-7-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-6-디-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(이소-프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-N2-(이소-프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(이소-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(이소-프로필)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-(4-시클로-헥실페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    7-(비페닐-4-일)-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(디메틸카르바모일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(시클로-프로필카르바모일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[메톡시(메틸)카르바모일]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-(3-시아노페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-(4-시아노페닐)-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{3-[(디메틸술파모일)아미노]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(시클로-프로필메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    7-[3-(벤질옥시)페닐]-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(시클로-프로필메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    7-(4-부톡시페닐)-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    7-[4-(벤질옥시)페닐]-N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-{3-클로로-4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-7-[4-(시아노메톡시)페닐]-6-시클로-프로필-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(2-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-시클로-프로필-7-[4-(메틸술파닐)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-시클로-헥실-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-(시클로-헥실메틸)-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-[1,1-비(시클로-프로필)-1-일]-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-7-페닐-N2-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-N2-(헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-일)-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-(아다만탄-1-일)-6-시클로-프로필-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-(아다만탄-1-일)-6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-7-(4-메톡시페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시클로-프로필-N2-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-플루오로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-이소-부틸-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-메틸페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-시아노페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-tert-부틸-6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(시클로-프로필메틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(3-메틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(2,2-디메틸프로필)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(2-에틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(3,3-디메틸부틸)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-{[1-(히드록시메틸)시클로-프로필]메틸}-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-페닐-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-[(2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-시클로-헥실-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-4-메틸-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-히드록시-4-트리플루오로메틸-시클로-헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-메톡시이미노-시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    트랜스-6-클로로-(3-플루오로페닐)-N2-(-[(4-tert-부틸옥시이미노-시클로헥실)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    N2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-6-클로로-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(4,4-디플루오로-시클로-헥실)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(옥세탄-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-페닐-N2-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-페닐-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-메틸페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-시아노페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-7-(3-플루오로페닐)-N2-(2,2-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    시스-6-클로로-N2-(2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-7-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-클로로-N2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-브로모-7-(3-플루오로페닐)-N2-tert-부틸-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(tert-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-((2S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-7-(3-플루오로페닐)-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드,
    6-시아노-N2-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-7-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로피롤로[1,2-a]피라진-2,8(1H)-디카르복스아미드
    로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물인 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복스아미드 유도체를
    <화학식 II>
    Figure pct00221

    (상기 식에서, R7 및 X6은 제1항에서 정의된 화학식에 정의된 바와 같음)
    하기 화학식 IIb의 화합물과
    <화학식 IIb>
    Figure pct00222

    (상기 식에서, R2는 제1항에서 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, R은 페닐, 펜타플루오로페닐 또는 4-니트로페닐과 같은 기를 나타냄)
    비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 및 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 반응시키거나,
    또는 다르게는 하기 화학식 IIa의 화합물과
    <화학식 IIa>
    Figure pct00223

    (상기 식에서, R2는 제1항에서 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 및 임의로 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 하기 화학식 XVIII의 화합물인 피롤 유도체를
    <화학식 XVIII>
    Figure pct00224

    산성 용액, 예를 들어 수성 염산 용액 및 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 XVII의 1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제공하는 단계
    <화학식 XVII>
    Figure pct00225

    (상기 식에서, X6은 플루오린 또는 염소 원자를 나타내는 한편, R7은 제1항 또는 제2항에 따라 정의된 바와 같고, G8은 니트릴 기 또는 알킬 카르복실레이트 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 카르복실레이트를 나타냄)
    를 포함하는, 화학식 XVII의 화합물의 제조 방법.
  6. 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약.
  7. 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  8. 수면 장애 및 일주기 리듬 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 염증성 질환, 특히 예컨대 중추 신경계의 염증성 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 뇌염, 척수염 및 뇌척수염, 및 기타 염증성 질환, 예를 들어 혈관 병리상태, 아테롬성동맥경화증, 관절 염증, 관절증 및 류마티스 관절염을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산과의 부가염 형태의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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