CN103168041B - 3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1h)-二甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1h)-二甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对应于通式(I)的化合物，其中R2表示C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷硫基-C1-10-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-10-环烷基、C1-10-氟烷基或C3-10-氟环烷基；任选取代的杂环基团；被任选取代的杂环基团取代的C1-10-烷基；Xe表示选自下列的基团：氢、氟、氯和溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或氰基；R7表示任选被一个或多个取代基取代的芳基，例如苯基或萘基，所述化合物为碱形式或酸加成盐形式。治疗用途。

Description

3,4-二氢吡咯并[1,2-A]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物、其制备方法及其治疗用途
本发明涉及3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物、制备它们的方法和它们在治疗或预防与酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ有关的疾病中的治疗用途。
本发明的技术问题是获得能够抑制酶CK1ε和/或CK1δ，以便改变昼夜节律(circadian rhythm)，并且可用于治疗与昼夜节律有关的病症的新的化合物。
本发明的一个主题是对应于通式(I)的化合物：
其中
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷硫基-C1-10-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-10-氟烷基、C1-10-烷基-氧基亚氨基-C1-10-烷基，
-C3-10-环烷基、C3-10-氟环烷基、羟基-C3-10-环烷基，
-可以被一或两个独立地选自下列的基团取代的C3-7-环烷基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、羟基、C1-10-氟烷基和C1-10-烷基-氧基亚氨基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基，
-被包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基；
X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或氰基；
R7表示任选被一个或多个相同或不同的、独立选择的取代基X7取代的苯基或萘基；
X7表示：
-选自氟、氯和溴原子的卤素原子，
或选自下列基团：
-羟基，
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基、C3-7-环烷基硫基、C3-7-环烷基-C1-6-烷硫基，
-芳基、芳基-C1-6-烷基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-氟烷基、C3-7-氟环烷基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-氟烷氧基、C3-7-氟环烷氧基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-杂芳基，
所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯和溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基或氰基，
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂和哌嗪，该环任选被一个或多个C1-6-烷基取代，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第一个小组由通式(I)的化合物构成，其中：
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷硫基-C1-10-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-10-环烷基、C1-10-氟烷基、C3-10-氟环烷基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基，
-被包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基；
X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或氰基；
R7表示任选被一个或多个相同或不同的、独立选择的取代基X7取代的苯基或萘基；
X7表示：
-选自氟、氯和溴原子的卤素原子，
或选自下列基团：
-羟基，
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基、C3-7-环烷基硫基、C3-7-环烷基-C1-6-烷硫基，
-芳基、芳基-C1-6-烷基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-氟烷基、C3-7-氟环烷基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-氟烷氧基、C3-7-氟环烷氧基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-杂芳基，
所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯和溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基或氰基，
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂和哌嗪，该环任选被一个或多个C1-6-烷基取代，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第二个小组由下列化合物构成，其中R2表示：
-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-10-氟烷基，
-C3-10-环烷基、C3-10-氟环烷基、羟基-C3-10-环烷基，
-可以被一或两个独立地选自下列的基团取代的C3-7-环烷基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、羟基、C1-10-氟烷基和C1-10-烷基-氧基亚氨基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氧或二氧化物形式的硫原子的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个C1-6-烷基取代，
-被包含3至8个碳原子和至少一个氧杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个C1-6-烷基取代；
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第三个小组由下列化合物构成，其中R2表示：
-C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-10-环烷基、C1-10-氟烷基、C3-10-氟环烷基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氧原子或二氧化物形式的硫原子的杂原子的杂环基团；
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第四个小组由下列化合物构成，其中R2表示：
-C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-10-环烷基、C1-10-氟烷基、C3-10-氟环烷基；
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第五个小组由下列化合物构成，其中R2表示：
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氧原子或二氧化物形式的硫原子的杂原子的杂环基团；
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第六个小组由下列化合物构成，其中R2表示选自下列的基团：
-环丙基
-异丙基
-异丁基
-叔丁基
-环丙基甲基
-3-甲基-丁基
-2,2-二甲基-丙基
-2-乙基-丁基
-3,3-二甲基-丁基
-环己基
-环己基甲基
-1,1'-二(环丙基)-1-基
-2,4,4-三甲基戊-2-基
-二环[2.2.1]庚-2-基
-六氢-2,5-甲桥并环戊二烯(methanopentalen)-3a(1H)-基，或
-三环[3.3.1.03.7]壬-3-基
-金刚烷-1-基，或
-三环[3.3.1.13.7]癸-1-基
-2,2,2-三氟-乙基
-(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基
-(S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基
-3,3,3-三氟-丙基
-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基
-2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基
-4,4,4-三氟-丁基
-4,4-二氟-环己基
-4-羟基-环己基
-4-叔丁氧基亚氨基-环己基
-4-甲氧基亚氨基-环己基
-4-羟基-4-甲基-环己基
-4-羟基-4-三氟甲基-环己基
-3-羟基-2,2-二甲基-丙基
-[1-(羟基甲基)环丙基]甲基
-1-甲氧基-2-甲基丙-2-基
-四氢-2H-吡喃-4-基
-2,2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基
-2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基
-氧杂环丁烷-3-基
-3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基
-四氢-呋喃-3-基
-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基
-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基，
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第七个小组由下列化合物构成，其中R2表示选自下列的基团：
-环丙基
-异丙基
-异丁基
-叔丁基
-环丙基甲基
-3-甲基-丁基
-2,2-二甲基-丙基
-2-乙基-丁基
-3,3-二甲基-丁基
-环己基
-环己基甲基
-1,1'-二(环丙基)-1-基
-2,4,4-三甲基戊-2-基
-二环[2.2.1]庚-2-基
-六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基，或
-三环[3.3.1.03.7]壬-3-基
-金刚烷-1-基，或
-三环[3.3.1.13.7]癸-1-基
-2,2,2-三氟-乙基
-(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基
-3,3,3-三氟-丙基
-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基
-4,4,4-三氟-丁基
-4,4-二氟-环己基
-4-羟基-环己基
-3-羟基-2,2-二甲基-丙基
-[1-(羟基甲基)环丙基]甲基
-1-甲氧基-2-甲基丙-2-基
-四氢-2H-吡喃-4-基
-氧杂环丁烷-3-基
-四氢-呋喃-3-基
-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基
-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基，
且X6和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第八个小组由下列化合物构成，其中X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或氰基；且R2和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第九个小组由下列化合物构成，其中X6表示氢、氟、氯或溴原子或氰基；且R2和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十个小组由下列化合物构成，其中X6表示氢原子或C1-6-烷基或C3-7-环烷基；且R2和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十一个小组由下列化合物构成，其中X6表示氟、氯或溴原子或甲基、环丙基或氰基；且R2和R7如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十二个小组由下列化合物构成，其中R7表示任选被一个或多个取代基X7取代的苯基，取代基X7可以相同或不同，并且独立地选自：
-氟或氯原子
或选自下列基团：
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基，
-芳基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6氟烷基，
-C1-6氟烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-选自二唑基和吡唑基的杂芳基，其任选被C1-6-烷基取代，
所述芳基任选被氟原子取代，
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自吡咯烷和吗啉的环，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基；
且R2和X6如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十三个小组由下列化合物构成，其中R7表示任选被一个或多个取代基X7取代的苯基，取代基X7可以相同或不同，并且独立地选自：
-氟或氯原子，
-甲基或异丙基、环己基，
-甲氧基、丁氧基、环丙基甲氧基，
-甲基硫基，
-苯基，
-苯氧基，
-苄基氧基、4-氟苄基氧基，
-三氟甲基，
-三氟甲氧基，
-氰基、氰基甲氧基，
-4-二甲基氨基、吗啉-4-基、甲磺酰基氨基、(二甲基氨基磺酰基)氨基、二甲基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、甲氧基-甲基-氨基甲酰基，和
-5-甲基-[1.3.4]二唑-2-基、吡唑-1-基；
且R2和X6如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十四个小组由下列化合物构成，其中R7表示任选被一个或多个取代基X7取代的萘基，取代基X7可以相同或不同，并且独立地选自上面通式(I)化合物所述的那些，且R2和X6如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十五个小组由下列化合物构成，其中R7表示未取代的萘基，且R2和X6如通式(I)所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十六个小组由通式(I)的化合物构成，其中R2和/或R7和/或X6和/或X7均如上面小组所定义。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十七个小组由通式(I)的化合物构成，其中：
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-10-氟烷基，
-C3-10-环烷基、C3-10-氟环烷基、羟基-C3-10-环烷基，
-可以被一或两个独立地选自下列的基团取代的C3-7-环烷基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、羟基、C1-10-氟烷基和C1-10-烷基-氧基亚氨基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氧或二氧化物形式的硫原子的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个C1-6-烷基取代，
-被包含3至8个碳原子和至少一个氧杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个C1-6-烷基取代，
R7表示任选被一个或多个取代基X7取代的苯基，X7可以相同或不同，并且独立地选自；
-氟或氯原子
或选自下列基团：
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基，
-芳基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6氟烷基，
-C1-6氟烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-选自二唑基和吡唑基的杂芳基，其任选被C1-6-烷基取代，
所述芳基任选被氟原子取代，
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自吡咯烷和吗啉的环，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十八个小组由通式(I)的化合物构成，其中：
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C3-7-环烷基-C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C3-10-环烷基、C1-10-氟烷基、C3-10-氟环烷基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氧原子或二氧化物形式的硫原子的杂原子的杂环基团；
X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或氰基；
R7表示任选被一个或多个取代基X7取代的苯基，X7可以相同或不同，并且独立地选自；
-氟或氯原子
或选自下列基团：
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基，
-芳基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6氟烷基，
-C1-6氟烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-选自二唑基和吡唑基的杂芳基，其任选被C1-6-烷基取代，
所述芳基任选被氟原子取代，
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自吡咯烷和吗啉的环，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基。
在通式(I)的化合物之中，化合物的第十九个小组由通式(I)的化合物构成，其中：
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷硫基-C1-10-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-10-氟烷基、C1-10-烷基-氧基亚氨基-C1-10-烷基，
-C3-10-环烷基、C3-10-氟环烷基、羟基-C3-10-环烷基，
-可以被一或两个独立地选自下列的基团取代的C3-7-环烷基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、羟基、C1-10-氟烷基和C1-10-烷基-氧基亚氨基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和C1-6-氟烷基，该杂环基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氧杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基、1,1-二氧化硫杂环丁烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,1-二氧化硫杂环庚烷基；
-被包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基，该杂环基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氧杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基、1,1-二氧化硫杂环丁烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,1-二氧化硫杂环庚烷基；
X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或氰基；
R7表示任选被一个或多个相同或不同的、独立选择的取代基X7取代的苯基或萘基；
X7表示：
-选自氟、氯和溴原子的卤素原子，
或选自下列基团：
-羟基，
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基、C3-7-环烷基硫基、C3-7-环烷基-C1-6-烷硫基，
-芳基、芳基-C1-6-烷基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-氟烷基、C3-7-氟环烷基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-氟烷氧基、C3-7-氟环烷氧基，
C3-7-氟环烷基-C1-6-烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-杂芳基，
所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯和溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基或氰基，所述芳基选自苯基和萘基，且所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂和哌嗪，该环任选被一个或多个C1-6-烷基取代，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基。
在通式(I)的化合物之中，可以提及下列化合物(用ACD命名软件生成的IUPAC命名)：
1.N2-叔丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
2.N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
3.N2-叔丁基-6-甲基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
4.N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
5.N2-叔丁基-6-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6.N2-6-二-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
7.6-环丙基-7-苯基-N2-(异丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
8.6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(异丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
9.6-环丙基-7-苯基-N2-(异丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
10.N2-叔丁基-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
11.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
12.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
13.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(异丙基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
14.N2-叔丁基-7-(4-环己基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
15.7-(联苯-4-基)-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
16.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
17.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
18.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
19.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
20.N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
21.N2-叔丁基-7-(3-氰基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
22.N2-叔丁基-7-(4-氰基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
23.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
24.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
25.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(萘-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
26.N2-叔丁基-6-环丙基-7-{3-[(二甲基氨基磺酰基)氨基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
27.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
28.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
29.N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
30.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
31.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
32.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
33.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
34.7-[3-(苄基氧基)苯基]-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
35.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
36.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
37.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
38.7-(4-丁氧基苯基)-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
39.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
40.7-[4-(苄基氧基)苯基]-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
41.N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
42.N2-叔丁基-7-{3-氯-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
43.N2-叔丁基-7-[4-(氰基甲氧基)苯基]-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
44.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
45.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
46.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
47.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
48.N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(甲基硫基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
49.N2-环己基-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
50.N2-(环己基甲基)-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
51.N2-[1,1'-二(环丙基)-1-基]-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
52.6-环丙基-7-苯基-N2-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
53.6-环丙基-N2-(六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
54.N2-(金刚烷-1-基)-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
55.N2-(金刚烷-1-基)-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
56.6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
57.6-环丙基-N2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
58.N2-叔丁基-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
59.6-氯-N2-异丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
60.N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
61.N2-叔丁基-6-氯-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
62.N2-叔丁基-6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
63.N2-叔丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
64.N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
65.N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
66.N2-叔丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
67.N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
68.6-氯-N2-(环丙基甲基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
69.6-氯-N2-(3-甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
70.6-氯-N2-(2,2-二甲基丙基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
71.6-氯-N2-(2-乙基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
72.6-氯-N2-(3,3-二甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
73.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
74.6-氯-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
75.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
76.6-氯-7-苯基-N2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
77.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
78.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
79.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
80.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3,3,3-三氟丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
81.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
82.6-氯-N2-环己基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
83.反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
84.反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-4-甲基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
85.反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-4-三氟甲基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
86.反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
87.反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-叔丁基氧基亚氨基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
88.N2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
89.6-氯-N2-(4,4-二氟-环己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
90.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
91.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
92.6-氯-7-苯基-N2-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
93.6-氯-7-苯基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
94.6-氯-7-(3-甲基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
95.6-氯-7-(3-氰基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
96.6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
97.6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
98.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
99.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(2,2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
100.顺式-6-氯-N2-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
101.6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
102.6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
103.6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
104.6-溴-7-(3-氟苯基)-N2-叔丁基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
105.6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(叔丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
106.6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-((2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
107.6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
108.6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
109.6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
110.6-氰基-N2-(4,4-二氟-环己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺。
式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映体或非对映异构体的形式存在。这些对映体和非对映异构体以及其混合物，包括消旋混合物，构成本发明的一部分。
一些式(I)的化合物可以以碱或酸加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。这些盐可有利地用可药用酸来制备，但有用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中，使用下列定义：
-Ct-z，其中t和z可以采用1至7的数值：可以含有t至z个碳原子的碳链，例如，C1-7碳链可以含有1至7个碳原子；
-烷基：直链或支链饱和脂肪基团；例如，C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-环烷基：稠合的、桥接的或螺环或多环烷基，例如其可选自下列基团：
οC3-10-环烷基表示3至10个碳原子的基于碳的环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，
ο稠合的双环C4-10-环烷基表示4至10个碳原子的基于碳的稠合的双环基团，例如二环[1.1.0]丁烷、二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.0]庚烷或二环[3.3.0]辛烷，
ο桥接双环C5-10-环烷基表示5至10个碳原子的基于碳的桥接双环基团，例如二环[1.1.1]戊烷或二环[2.2.1]庚烷，
ο螺双环C5-10-环烷基表示5至10个碳原子的基于碳的螺双环基团，例如螺[2.2]戊烷或螺[4.4]壬烷，
ο三环C4-10-环烷基表示4至10个碳原子的基于碳的三环基团，例如三环[1.1.0.02.4]丁烷、三环[3.3.3.03.7]壬烷或三环[3.3.3.13.7]癸烷；
-羟基：-OH；
-羟基烷基：氢原子被羟基取代的烷基；
-烷氧基：-O-烷基；
-烷硫基：-S-烷基；
-氟烷基：一个或多个氢原子被氟原子取代的烷基；
-氟烷氧基：一个或多个氢原子被氟原子取代的烷氧基；
-氟环烷基：一个或多个氢原子被氟原子取代的环烷基；
-杂环基团：包含至少一个杂原子(例如氧或硫或其氧化物或二氧化物形式)的基于碳的饱和环基团，例如选自下列的基团：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氧杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基、1,1-二氧化硫杂环丁烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,1-二氧化硫杂环庚烷基；
-杂芳基：包含至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的基于碳的芳香环状基团，例如选自下列的基团：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基和四唑基；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-芳基：包含6和10个之间的碳原子的单环或双环芳香基，例如苯基或萘基；
-芳基氧基：-O-芳基。
对于本发明的目的，应注意，术语“从...至...”和“在...和...之间”是指包括该端点值。
根据本发明，可以按照下面的反应路线1所述的一般方法来制备通式(I)的化合物：
反应路线1
因此，本发明的另一个主题涉及制备本发明的式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：将1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物，其为下面的式(II)化合物：
其中R7和X6如上面的通式(I)所定义，
-在非质子溶剂(例如乙腈)中，在无机碱(例如碳酸钠)的存在下，与下式的化合物反应，
其中R2如上面的通式(I)所定义，且R表示基团，例如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基；
或者
-在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在有机胺(例如三乙胺)的存在下，与下式的化合物反应，
其中R2如上面的通式(I)所定义。
还可以按照下面的反应路线2所述的方法来制备通式(I)的化合物。
反应路线2
因此，本发明的又一个主题涉及制备本发明的式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：将通式(III)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物的腈官能团水合，
其中R2、X6和R7如先前所定义，G8表示氰基。例如，该转化可以在过氧化氢水溶液和碱(例如氢氧化钠)的存在下进行。
如反应路线2所例示，通式(I)的3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物(其中R2、X6和R7如上所述)还可以由通式(III)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(其中R2、X6和R7如上所述，G8表示羧酸烷基酯基团，优选羧酸甲酯或羧酸乙酯)制备。然后，通过将通式(III)的衍生物的羧酸烷基酯基团与相应的羧酸进行皂化反应，然后将该羧酸官能团酰胺化，制备上述通式(I)的3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物。例如，该酰胺化可以如下进行：在二氯甲烷中，使用偶合剂(例如羰基二咪唑)将酸活化，并使用氨水处理活化的酸。
还可以按照下面的反应路线3所述的方法来制备通式(I)的化合物。
反应路线3
因此，本发明的另一个主题涉及制备本发明的式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：将通式(IV)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺衍生物，
其中R2和X6如上所述，G7表示氯、溴或碘原子，优选溴原子，与通式M-R7(IVa)的衍生物(其中R7如上所述，M表示二羟基硼烷基或二烷基氧基硼烷基，通常是4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)进行金属催化的偶合反应(例如Suzuki反应)。例如，该反应可以在碳酸铯或碳酸钠和1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)的存在下、在四氢呋喃和水的混合物中进行。
更具体地，通式(I)的3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物(其中R2和R7如上所述，且X6表示氢原子)还可以由通式(I)的3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物(其中R2和R7如上所述，X6表示氯原子)制备。例如，该转化可以在催化剂(例如钯/炭)的存在下、通过氢化反应来进行。
前体(II)的制备
上述通式(II)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物(其中X6表示C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基或C1-6-氟烷基)可以从通式(IX)的哌嗪-1,3-二甲酸酯衍生物(其中X6表示C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基或C1-6-氟烷基，PG表示胺官能团的对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)开始，经5个步骤制备(反应路线4)。
按照文献WO03/024967所述的方法，使用对甲苯磺酰氯处理通式(IX)的哌嗪-1,3-二甲酸钠或钾盐的衍生物，然后在溶剂(例如二氯甲烷)中，用2-氯代丙烯腈和有机碱(例如三乙胺)处理，生成通式(VIII)的8-氰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6和PG如上所述。
然后，在溶剂(例如甲醇)中，用过氧化氢水溶液和无机碱(例如氢氧化钠水溶液)处理这些通式(VIII)的衍生物，其转化为通式(VII)的8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6和PG如上所述。
然后，通过区域选择性卤化，将上述通式(VII)的8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物转化为通式(VI)的衍生物，其中X6和PG如上所述，G7表示氯、溴或碘原子，更尤其为溴。在溴的情况下，例如可以如下进行该卤化：在溶剂(例如二氯甲烷)中，用N-溴代琥珀酰亚胺处理。
反应路线4
通过与先前所定义的通式(IVa)的衍生物进行金属催化的偶合反应(例如Suzuki反应)，将上述通式(VI)的衍生物转化为通式(V)的衍生物，其中X6和PG如上所述，R7如通式(I)所定义。例如，该反应可以在碳酸铯和1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)的存在下、在四氢呋喃和水的混合物中进行。
然后，通过脱除保护基PG，由通式(V)的8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]衍生物获得通式(II)的化合物，例如，当PG表示叔丁氧羰基时，在溶剂(例如甲醇)中，用三甲基氯硅烷处理。
上述通式(II)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物(其中X6表示氯原子)可以从通式(XV)的哌嗪-1,3-二甲酸盐衍生物(其中PG表示胺官能团的对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)开始、经6个步骤制备(反应路线5)。
反应路线5
按照文献WO03/024967所述的方法，使用对甲苯磺酰氯处理通式(XV)的哌嗪-1,3-二甲酸钠或钾盐的衍生物，然后在溶剂(例如二氯甲烷)中，用2-氯代丙烯腈和有机碱(例如三乙胺)处理，生成通式(XIV)的8-氰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中PG如上所述。
然后，在溶剂(例如甲醇)中，用过氧化氢水溶液和无机碱(例如氢氧化钠水溶液)处理上述这些通式(XIV)的8-氰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，转化为通式(XIII)的8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中PG如上所述。
然后，通过区域选择性氯化，将上述通式(XIII)的衍生物转化为通式(XII)的6-氯-8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中PG如上所述，X6表示氯。例如，可以如下进行该卤化：在溶剂(例如二氯甲烷)中，用N-氯代琥珀酰亚胺处理。
然后，通过区域选择性溴化，将上述通式(XII)的衍生物转化为通式(XI)的7-溴-6-氯-8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中PG、X6和G7如上所述。例如，可以如下进行该卤化：在例如二氯甲烷与乙酸乙酯的溶剂混合物中，用N-溴代琥珀酰亚胺处理。
通过与先前所定义的通式(IVa)的衍生物进行金属催化的偶合反应(例如Suzuki反应)，将上述通式(XI)的衍生物转化为通式(X)的6-氯-8-氨基甲酰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中PG如上所述，R7如通式所定义。例如，该反应可以在碳酸铯和1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)的存在下、在四氢呋喃与水的混合物中进行。
然后，通过脱除保护基PG(例如，当PG表示叔丁氧羰基时，在溶剂(例如甲醇)中，用三甲基氯硅烷处理，或在溶剂(例如二氯甲烷)中，用酸例如三氟乙酸处理)，由通式(X)的衍生物获得通式(II)的化合物，其中X6表示氯原子。
上述通式(II)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物(其中X6表示氟或氯原子)可以从通式(XX)的吡咯衍生物(其中R7如上所述，G8表示氰基或羧酸烷基酯基团，优选羧酸甲酯或羧酸乙酯)开始，经6个步骤制备(反应路线6)。
因此，在溶剂(例如四氢呋喃)中，用N-氯代琥珀酰亚胺处理，或在溶剂(例如乙腈)中，使用1-氯甲基-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(SelectFluor)，可以将通式(XX)的吡咯衍生物在6位选择性卤化，得到通式(IXX)的衍生物，其中R7和G8如上所述，X6表示氟或氯原子。
反应路线6
然后，使用通式(IXXb)的氨基乙基衍生物(其中X构成离去基团，例如氯原子，PG构成对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)将通式(IXX)的吡咯衍生物烷基化，得到通式(XVIII)的吡咯衍生物，其中X6表示氟或氯，R7和G8如上所述，PG构成对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基。例如，该烷基化反应可以在无机碱(例如氢氧化钠)和相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵)的存在下、在溶剂(例如乙腈)中进行。
在酸性介质中，在甲醛或多聚甲醛的存在下，处理通式(XVIII)的吡咯衍生物，将保护基PG脱保护并环化之后，得到通式(XVII)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6表示氟或氯原子，R7和G8如上所述。例如，该步骤可以使用盐酸水溶液和甲醛或多聚甲醛来进行。
本发明的一个主题涉及制备式(XVII)化合物(其中X6表示氟或氯原子，R7如先前通式(I)所定义，且G8表示氰基或羧酸烷基酯基团，例如羧酸甲酯或羧酸乙酯)的方法，该方法包括下列步骤：将吡咯衍生物(其为式(XVIII)的化合物)与酸溶液(例如，盐酸水溶液)和甲醛或多聚甲醛反应，得到通式(XVII)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6表示氟或氯原子，R7如先前通式(I)所定义，G8表示氰基或羧酸烷基酯基团，例如，羧酸甲酯或羧酸乙酯。
然后，将通式(XVII)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物保护为通式(XVI)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物形式，其中X6表示氟或氯，R7和G8如上所述，且PG表示对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基。然后，在溶剂(例如二氯甲烷)中，通过用焦碳酸二叔丁酯处理来进行该反应。
根据基团G8的性质，可以按照如下所述备选方案之一来进行该方法。
通过腈官能团的水合，将通式(XVI)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(其中X6表示氟或氯原子，R7和PG如上所述，且G8表示氰基)转化为通式(X)的8-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6表示氟或氯原子，R7和PG如上所述。例如，该转化可以在过氧化氢水溶液和碱(例如氢氧化钠)的存在下进行。
在两个步骤中，通式(XVI)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(其中X6表示氟或氯原子，R7和PG如上所述，且G8表示羧酸烷基酯基团)转化为上述通式(X)的8-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物。因此，使用碱，将上述通式(XVI)的3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺衍生物皂化为相应的通式(XVIb)的羧酸，其中X6表示氟或氯原子，R7和PG如上所述。该反应可以如下进行：例如，在溶剂(例如水、甲醇和四氢呋喃)的混合物中，用氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂(优选氢氧化锂)处理。
通过羧酸官能团的酰胺化，可以将通式(XVIb)的羧酸衍生物转化为通式(X)的8-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，其中X6表示氟或氯原子，R7和PG如上所述。例如，该酰胺化可以如下进行：在四氢呋喃中，使用偶合剂(例如羰基二咪唑)将酸活化，然后在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，使用氨水处理所形成的活化的酸。
然后，按照上述方案，由通式(X)的衍生物获得通式(II)的化合物。
或者，还按照反应路线6，可以从通式(XVI)的吡咯衍生物(其中R7如上所述，X6表示氢原子，G8表示羧酸烷基酯基团，优选羧酸甲酯或羧酸乙酯，且PG构成对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)开始，经5个步骤制备上述通式(II)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物。
在溶剂(例如四氢呋喃)中用N-溴代琥珀酰亚胺处理，或在溶剂(例如二氯甲烷与二甲基甲酰胺的混合物)中使用氯磺酰基异氰酸酯，可以将这些通式(XVI)的吡咯衍生物(其中X6表示氢原子)在6位分别区域选择性溴化或氰化，得到相应的通式(XVI)的衍生物，其中R7、G8和PG如上所述，且X6表示溴原子或氰基。
然后，如下获得通式(II)的化合物(其中X6表示溴原子或氰基)：按照上述方案，从通式(XVI)的衍生物开始，在皂化为相应的羧酸的步骤后，使用偶合剂(例如羰基二咪唑)将羧酸活化，然后用氨水处理该活化形式，并使用酸脱除保护基PG。
通式(XVI)的吡咯衍生物(其中R7如上所述，X6表示氢原子，G8表示羧酸烷基酯基团，且PG构成对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)可以由相应的通式(XVI)的吡咯衍生物(其中R7如上所述，X6表示氯或溴原子，G8表示羧酸烷基酯基团，且PG构成对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)制备。例如，该转化可以在催化剂(例如钯/炭)的存在下、通过氢化反应来进行。
前体(III)的制备
通式(III)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(其中R2、X6和R7如上所述，且G8表示氰基或羧酸烷基酯基团)，可以从通式(XVI)的衍生物(其中X6和R7如上所述，G8表示腈或羧酸烷基酯基团，且PG表示对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)开始、经两个步骤来制备。
然后，通过脱除保护基PG(例如，在溶剂(例如甲醇)中用三甲基氯硅烷处理，或在溶剂(例如二氯甲烷)中用酸例如三氟乙酸处理)，由通式(XVI)的衍生物获得通式(XXI)的衍生物(其中X6和R7如上所述，且G8表示腈或羧酸烷基酯基团)。然后，上述通式(III)的衍生物可以由上述通式(XXI)的衍生物制备得到：
-在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在有机胺(例如三乙胺)的存在下，用通式(IIa)的异氰酸酯衍生物(其中R2如先前所定义)处理，
-或者，在非质子溶剂(例如乙腈)中，在无机碱(例如碳酸钠)的存在下，用通式(IIb)的氨基甲酸酯衍生物(其中R2如先前所定义，且R表示基团例如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基)处理。
反应路线7
前体(IV)的制备
通式(IV)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物(其中R2、X6和G7如上所述)，可以从通式(VI)的衍生物(其中X6和G7如上所述，且PG表示对酸不稳定的保护基，例如叔丁氧羰基)开始，经两个步骤来制备。
然后，通过脱除保护基PG(例如，在溶剂(例如甲醇)中用三甲基氯硅烷处理，或在溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸)处理)，由通式(VI)衍生物获得通式(XXII)的衍生物，其中X6和G7如上所述。然后，上述通式(IV)的衍生物可以由上述通式(XXII)的衍生物制备得到：
-在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中，任选在有机胺(例如三乙胺)的存在下，用通式(IIa)的异氰酸酯衍生物(其中R2如先前所定义)处理，
-或者，在非质子溶剂(例如乙腈)中，在无机碱(例如碳酸钠)的存在下，用通式(IIb)的氨基甲酸酯衍生物(其中R2如先前所定义，且R表示基团例如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基)处理。
反应路线8
通式(IIa)的异氰酸酯衍生物
通式(IIa)的异氰酸酯衍生物(其中R2如所定义)可市售获得，或按照本领域技术人员已知的方法来制备。
通式(IIb)的氨基甲酸酯衍生物
通式(IIb)的氨基甲酸酯衍生物(其中R2如先前所定义，且R表示基团例如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基)可以按照本领域技术人员已知的方法，由相应的胺R2NH2与相应的氯甲酸酯反应来制备。
离去基团
在上文中，术语“离去基团”是指可以通过断裂异裂键(heterolytic bond)、同时失去一个电子对而容易从分子上断裂的基团。例如，在取代反应期间，该基团可以因此容易地被另一个基团替代。该离去基团例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、乙酰基，等等。在下面给出了离去基团的例子，可参考以下文献进行制备：“Advances in OrganicChemistry”,J.March,3rd Edition,Wiley Interscience,pp.310-316。
保护基
对于上述通式(I)的化合物并且在基团R2包括羟基官能团的情况下，可以在合成期间任选用保护基(例如，叔丁基二苯基甲硅烷基)保护该官能团。在合成结束时，脱除该保护基。在下面给出了羟基-官能团保护基的例子和制备它们与除去它们的参考方法：“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”(Fourth Edition),Peter G.M.Wuts,Theodora W.Green,John Wiley&Sons,Inc.。
下述实施例公开了一些本发明化合物的制备方法。这些实施例没有限制性，仅仅例示说明本发明。实施例给出的化合物的编号指的是下面表1中给出的那些编号，其分别例示许多本发明化合物的化学结构和物理性能。
实施例
实施例1(化合物80)：6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤1.1.4,4,4-三氟丁基氨基甲酸4-硝基苯基酯
向冷却至-15℃的0.35g(2.75mmol)的4,4,4-三氟-丁胺(CAS819-46-5)在20mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入溶于15mL二氯甲烷中的1.00g(4.96mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)，同时保持温度在-15℃。然后也在-15℃，加入0.48mL(2.75mmol)二异丙基乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液。在-15℃持续搅拌45分钟，然后经30分钟使该混合物的温度恢复至0℃。然后加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。沉降分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发部分溶剂至大约8ml的体积。在40g硅胶柱上色谱分离此溶液，用20%环己烷/二氯甲烷的混合物洗脱，得到0.76g的4,4,4-三氟丁基氨基甲酸4-硝基苯基酯，其为白色固体形式。
m.p.:118-120℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(d,2H);7.25(d,2H);5.15(宽s,1H);3.3(m,2H);2.15(m,2H);1.8(m,2H)ppm。
步骤1.2.(E)和(Z)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈(CAS82344-56-7和115665-80-0)
使用Dean-Stark装置，将35.0g(411mmol)氰基乙酸(CAS372-09-8)和56.2g(453mmol)的3-氟苯甲醛(CAS456-48-4)在400mL甲苯和220mL吡啶的混合物中的混合物回流22小时，以除去反应期间所形成的水。然后减压除去溶剂，并将残余物与甲苯共同蒸发3次。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸水溶液依次洗涤有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，并减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其在硅胶柱上色谱分离，用甲苯洗脱，得到48.5g(E)和(Z)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈的混合物，其比例为7/3。
1H NMR(CDCl3)δ:7.55-7.00(m,5H);5.85和5.55(d和d,1H)ppm。
步骤1.3.4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈(CAS87388-09-8)
向19.8g(494mmol)氢化钠(60%，在油中)在350mL无水四氢呋喃中的悬浮液中逐滴加入48.5g(330mmol)(Z)和(E)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈的混合物(比例为7/3)和64.4g(330mmol)对甲苯磺酰基甲基异腈(CAS36635-61-7)(溶于250mL四氢呋喃中)，同时保持反应介质的温度在大约25℃。然后将该混合物在室温搅拌1小时，然后倒入冰水中。然后用乙酸乙酯萃取反应产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其溶于350ml热氯仿中，在600g硅胶柱上色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，然后用1%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，在二氯甲烷中研磨、过滤、干燥后，得到41.5g的4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，其为米色固体形式。
m.p.:140-142℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.0(宽s,1H);7.75(s,1H);7.55-7.00(m,4H);7.10(m,1H)ppm。
步骤1.4.5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈
向41.0g(220mmol)的4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在400mL四氢呋喃中的溶液中分批加入33.0g(242mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺(CAS128-09-6)，然后将该混合物回流搅拌24小时。冷却后，加入含有5g硫代硫酸钠的200ml水，搅拌5分钟之后，用乙酸乙酯萃取反应产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，在200ml二氯甲烷中研磨、过滤、干燥后，得到45.5g的5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈，其为发白的粉末形式。
m.p.:158-161℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.9(宽s,1H);7.85(s,1H);7.55(m,1H);7.35(m,2H);7.25(m,1H)ppm。
步骤1.5.{2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向39.5g(179mmol)的5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈在450ml乙腈中的溶液中加入14.3g(358mmol)粉末氢氧化钠和2.43g(7.1mmol)四丁基硫酸氢铵，并将该混合物剧烈搅拌30分钟，然后加入48.1g(214mmol)的(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁酯(CAS39684-80-5)，然后将该混合物回流搅拌17小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，在150ml二异丙醚中研磨、过滤、干燥后，得到47.3g的{2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，其为米色粉末形式。
m.p.:97-99℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85(s,1H);7.60(m,1H);7.35(m,1H);7.30(m,2H);7.0(宽t,1H);4.10(m,2H);3.30(m,2H);1.40(s,9H)ppm。
步骤1.6.6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向47.3g(130mmol)的{2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在85ml乙醇中的溶液中慢慢地加入488mL(1465mmol)的3N盐酸水溶液。观察到固体快速地沉降，然后介质变得清澈。45分钟之后，加入5.56g(48.1mmol)多聚甲醛，在70℃继续加热2小时30分钟。冷却后，将反应介质慢慢地倾倒入冰冷的4N氢氧化钠水溶液中。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其在300g硅胶柱上色谱分离，用1至2%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，在150ml二异丙醚中回流研磨、冷却、过滤、干燥后，得到21.0g的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈，其为米色粉末形式。
m.p.:104-106℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.55(m,1H);7.35(m,1H);7.30(m,1H);7.25(m,1H);4.00(s,2H);3.80(t,2H);3.15(t,2H);1.70(宽s,1H)ppm。
步骤1.7.N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
向21.0g(76.0mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈在200ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入18.2g(83.6mmol)焦碳酸二叔丁酯(CAS24424-99-5)(溶于大约100ml二氯甲烷中)。在室温搅拌45分钟之后，减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其从100ml二异丙醚中结晶，过滤并干燥之后，得到26.3g的N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺，其为米色粉末形式。
m.p.:114-116℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.58(m,1H);7.38(m,1H);7.32(m,1H);7.26(m,1H);4.70(s,2H);4.05(t,2H);3.85(t,2H);1.50(s,9H)ppm。
步骤1.8.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向26.6g(70.8mmol)的N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺在270ml甲醇和二甲亚砜(3:2)中的溶液中加入6.15mL(74.3mmol)的35%氢氧化钠水溶液，然后加入12.4mL(142mmol，35体积)过氧化氢水溶液(分为4份，每30分钟加入一份)。在60℃反应18小时之后，冷却该混合物，减压浓缩一部分，并溶于乙酸乙酯中。用5%硫代硫酸钠水溶液洗涤该溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，过滤并干燥之后，得到19.8g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为发白的粉末形式。
减压蒸发溶剂之后，在80g硅胶柱上色谱纯化结晶母液，用4%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙腈中结晶、过滤、干燥后，再得到2.35g产物。
m.p.:189-192℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.55(m,1H);7.2(m,3H);7.1(宽s,1H);6.2(宽s,1H);4.80(s,2H);4.00(t,2H);3.85(t,2H);1.50(s,9H)ppm。
步骤1.9.6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
向22.0g(70.8mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在130ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入128mL(1680mmol)三氟乙酸。
在室温搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于3N盐酸水溶液中，用乙酸乙酯洗涤水相。加入氨水将水相碱化，并用氯仿萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。用80ml热乙腈研磨残余物，同时加热。冷却后，过滤分离并减压干燥之后，分离出15.4g的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺，其为发白的粉末形式。
m.p.:226-228℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.55(m,1H);7.15(m,3H);6.9(宽s,1H);6.2(宽s,1H);4.00(s,2H);3.85(t,2H);3.10(t,2H)ppm。
步骤1.10.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氢吡咯并[12-a]吡嗪-28(1H)-二甲酰胺
将0.165(0.56mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺、0.197g(0.67mmol)的4,4,4-三氟丁基氨基甲酸4-硝基苯基酯和0.155g(1.12mmol)碳酸钠在3ml乙腈中的悬浮液在65℃加热1小时30分钟。冷却后，将该混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸发溶剂，在24g硅胶柱上色谱纯化残余物，用3%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从8ml乙腈中结晶、过滤、减压干燥后，得到0.192g的6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-((4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:100-117℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50(m,1H);7.2(m,3H);7.05(宽s,1H);6.90(t,1H);6.20(宽s,1H);4.75(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);3.15(m,2H);2.3(m,2H);1.70(m,2H)ppm。
实施例2(化合物78)：6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤2.1.1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酸4-硝基苯基酯
向冷却至-15℃的0.35g(2.75mmol)的1,1,1-三氟--2-甲基丙-2-基胺(CAS812-18-0)在20mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入溶于15mL二氯甲烷中的1.00g(4.96mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)，同时保持温度在-15℃。然后也在-15℃，加入0.48mL(2.75mmol)二异丙基乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液。在-15℃持续搅拌2小时，然后用1小时使该混合物的温度恢复至0℃。然后加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。沉降分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发部分溶剂，达到大约8ml的体积。在40g硅胶柱上色谱分离此溶液，用20%环己烷/二氯甲烷的混合物洗脱，得到0.21g的1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酸4-硝基苯基酯，其为白色固体形式。
m.p.:77-80℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d,2H);7.35(d,2H);5.25(宽s,1H);1.65(s,6H)ppm。
步骤2.2.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将0.165(0.56mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺、0.197g(0.67mmol)的1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氨基甲酸4-硝基苯基酯和0.155g(1.12mmol)碳酸钠在3ml乙腈中的悬浮液在65℃加热1小时30分钟。冷却后，将该混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸发溶剂，在24g硅胶柱上色谱纯化残余物，用3%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从4ml乙腈中结晶、过滤、减压干燥后，得到0.125g的6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:183-187℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50(m,1H);7.2(m,3H);7.05(宽s,1H);6.65(s,1H);6.25(宽s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.50(s,6H)ppm。
实施例3(化合物73)：6-氯-(3-氟苯基)-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤3.1.3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基-丙胺
向0℃的0.500g(4.85mmol)的3-氨基-2,2-二甲基丙醇(CAS26734-09-8)在12ml二氯甲烷中的溶液中加入0.059g(0.48mmol)二甲基氨基吡啶和1.35mL(9.7mmol)三乙胺。然后逐滴加入溶于5ml二氯甲烷中的1.60g(5.82mmol)叔丁基二苯基氯硅烷。在0℃，搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌2小时。然后加入20ml水。沉降分离有机相，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到油，将其在氨基丙基硅胶柱上色谱分离，用0至10%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到1.20g的3-(叔丁基二苯基-硅烷氧基)-2,2-二甲基丙胺，其为无色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.70(m,4H);7.45(m,6H);3.40(s,2H);2.65(s,2H);1.5(宽s,2H);1.10(s,9H);0.90(s,4H)ppm。
步骤3.2.3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯基酯
在0℃，向0.120g(3.51mmol)的3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙胺在25ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入1.42g(7.03mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)(溶于5ml二氯甲烷中)。然后加入0.63mL(3.5mmol)二异丙基乙胺。在0℃持续搅拌45分钟，然后用1小时使该混合物的温度恢复至0℃。然后加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。在疏水性的滤筒上分离有机相，并减压蒸发部分溶剂至大约8ml的体积。在硅胶柱上色谱分离此溶液，用5至40%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到0.21g的3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯基酯，其为油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:8.28(d,2H);7.73(m,4H);7.5(m,6H);7.34(d,2H);5.9(宽s,1H);3.50(s,2H);2.29(d,2H);1.16(s,9H);1.00(s,4H)ppm。
步骤3.3.N2-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基-丙基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将0.250(0.85mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺、0.518g(1.02mmol)的3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙基氨基甲酸4-硝基苯基酯和0.235g(1.70mmol)碳酸钠在3ml乙腈中的悬浮液在65℃加热1小时30分钟。冷却后，将该混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸发溶剂，在硅胶柱上色谱纯化残余物，用35至65%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到0.44g的N2-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为浅黄色泡沫形式。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.59(m,4H);7.3(m,7H);7.1(m,3H);5.20(宽s,2H);4.8(宽t,1H);6.25(宽s,1H);3.80(m,4H);4.70(s,2H);3.34(s,2H);3.21(d,2H);1.01(s,9H);0.85(s,6H)ppm。
步骤3.4.6-氯-(3-氟苯基)-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在0℃，向0.44g(0.65mmol)的N2-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺在的1.3ml四氢呋喃中的溶液中加入0.73mL(0.73mmol)的1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌4小时，然后用20ml二氯甲烷稀释。用氨水溶液洗涤该溶液，并在疏水性的柱上分离有机相，然后减压浓缩。在硅胶柱上色谱纯化残余物，用2至5%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙腈中重结晶并干燥之后，得到0.095g的6-氯-(3-氟苯基)-N2-(-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:205-207℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.48(m,1H);7.2(m,4H);6.86(宽t,1H);6.9(宽s,1H);4.75(s,2H);4.65(t,1H);3.92(m,2H);3.84(m,2H);3.06(d,2H);2.97(d,2H);0.79(s,6H)ppm。
实施例4(化合物60)：N2-(叔丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤4.1.4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(CAS40167-37-1)(OrganicReactions.Vol.57,由Larry E.Overman等人编著，2001Organic Reactions，Inc.由John Wiley&Sons出版)
向53.7g(464mmol)叔丁醇钾在500ml无水四氢呋喃中的悬浮液中逐滴加入48.5g(330mmol)下列混合物：溶于500ml四氢呋喃中的50.0g(387mmol)肉桂腈(CAS1885-38-7)和75.6g(387mmol)对甲苯磺酰甲基异腈(CAS36635-61-7)的混合物，同时保持反应介质的温度在大约25℃。然后在室温搅拌该混合物1小时30分钟，然后倒入饱和氯化钠水溶液中。然后用乙酸乙酯萃取反应产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其溶于350ml热氯仿中，在硅胶上色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，在二异丙醚中研磨、过滤、干燥后，得到44.3g的4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈，其为米色粉末形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.7-7.6(m,2H);7.5-7.3(m,3H);7.00(t,1H)ppm。
步骤4.2.5-氯-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
向44.3g(263mmol)的4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(CAS40167-37-1)在600mL四氢呋喃中的溶液中分批加入35.8g(268mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺(CAS128-09-6)，然后将该混合物回流搅拌48小时。冷却后，减压浓缩反应介质，然后将残余物溶于水中。用乙酸乙酯萃取反应产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其在二异丙醚中研磨，然后过滤分离。减压浓缩滤液，并将获得的固体残余物在二异丙醚中研磨，然后过滤分离。将两批固体合并，干燥之后，得到51.7g的5-氯-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈，其为米色粉末形式。
m.p.:140-142℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.65-7.55(m,2H);7.5-7.3(m,3H);7.30(d,1H)ppm。
步骤4.3.{2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向51.6g(254mmol)的5-氯-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈在400ml乙腈中的溶液中加入20.4g(509mmol)细磨的氢氧化钠和3.46g(10.2mmol)四丁基硫酸氢铵，并将该混合物剧烈搅拌几分钟，然后加入68.5g(255mmol)的(2-溴-乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS39684-80-5)，然后将该混合物回流搅拌4小时。[冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于水中用乙酸乙酯萃取产物］。然后用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，从乙腈中重结晶、过滤、干燥后，得到67.9g的{2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，其为白色粉末形式。
m.p.:114-116℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.6-7.55(m,2H);7.5-7.3(m,1H);7.20(s,1H);4.65(宽s,1H);4.15(宽t,2H);3.45(m,2H);1.46(s,9H)ppm。
步骤4.4.6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向66.9g(193mmol)的{2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在150ml乙醇中的悬浮液中慢慢地加入688mL(2670mmol)的4N盐酸水溶液，并将该混合物加热至90℃。很快观察到放出气体，1小时之后，介质变得清澈。然后加入6.44g(71.5mmol)多聚甲醛，并进一步继续加热4小时。冷却后，加入氨水慢慢地碱化反应介质，用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到黄色固体，将其在乙腈中研磨，然后过滤分离。减压浓缩滤液，并将获得的固体残余物在乙腈中研磨，然后过滤分离。将两批固体合并，干燥之后，得到30.6g的6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈，其为米色粉末形式。
m.p.:128-130℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.6(m,2H);7.5-7.3(m,6H);4.20(s,2H);3.90(t,2H);3.35(t,2H);1.7(bs,1H)ppm。
步骤4.5.N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
向34g(119mmol)的6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈在300ml二氯甲烷中的溶液中加入16.3mL(143mmol)异氰酸叔丁酯(CAS1609-86-5)。在室温搅拌4小时之后，减压蒸发溶剂，得到橙色固体，将其从乙腈中结晶、过滤并干燥后，得到40.0g的N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺，其为黄色粉末形式。
m.p.:174-176℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.6(m,2H);7.5-7.3(m,3H);4.35(s,2H);4.4(宽s,1H);4.0(m,2H);3.9(m,2H);1.4(s,9H)ppm。
步骤4.6.N2-(叔丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在65℃，向40.0g(112mmol)的N-叔丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺在400ml甲醇和二甲亚砜(3:2)中的溶液中加入10.1mL(118mmol)的35%氢氧化钠水溶液，然后加入19.8mL(21.8mmol，35体积)过氧化氢水溶液(分为4份，每15分钟加入一份)。在65℃反应30分钟之后，冷却该混合物，部分地减压浓缩，并溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到黄色固体，将其从乙腈中结晶，然后从乙腈中重结晶，过滤并干燥后，得到25.2g的N2-(叔丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:197-199℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(m,2H);7.35(m,3H);7.0(宽s,1H);6.15(s,1H);5.85(宽s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例5(化合物89)：6-氯-7-(3-氰基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤5.1.四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸4-硝基苯基酯
向冷却至-15℃的5.00g(36.3mmol)四氢-2H-吡喃-4-基-胺盐酸盐(CAS38041-19-9)在300ml二氯甲烷中的溶液中分批加入13.2g(65.4mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)，然后加入12.7mL(72.7mmol)二异丙基乙胺。在0℃继续搅拌2小时，然后加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液。沉降分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。在80g硅胶柱上色谱纯化残余物，用20%丙酮/二氯甲烷的混合物洗脱，得到8.26g的四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸4-硝基苯基酯，其为白色粉末形式。
m.p.:174-176℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.25(d,2H);7.35(d,2H);5.10(宽d,1H);4.05(m d,2H);3.85(m,1H);3.50(t d,2H);2.0(m,2H);1.60(m,2H)ppm。
步骤5.2.4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向12.0g(107mmol)叔丁醇钾(60%，在油中)在100ml无水四氢呋喃中的悬浮液中逐滴加入13.3g(71.1mmol)的(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸甲酯(CAS193151-10-9)和13.9g(71.1mmol)对甲苯磺酰甲基异腈(CAS36635-61-7)的混合物(溶于100ml四氢呋喃中)，同时保持反应介质的温度在大约25℃。然后在室温搅拌该混合物2小时，然后部分地减压浓缩。然后将此溶液倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取反应产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其在氯仿中研磨，冷却、过滤、干燥后，得到10.8g的4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，其为米色固体形式。
m.p.:181-183℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.6(宽s,1H);7.70-7.80(m,2H);7.40-7.60(m,3H);6.85(t,1H);3.75(s,3H)ppm。
步骤5.3.5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向16.5g(72.9mmol)的4-(3-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯在150ml四氢呋喃中的溶液中分批加入9.93g(74.4mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺(CAS128-09-6)，然后将该混合物回流搅拌6小时。冷却后，加入250ml水，并用乙酸乙酯萃取反应产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，从乙腈中重结晶、过滤、干燥后，得到17.1g的5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，其为米色粉末形式。
m.p.:194-196℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.6(宽s,1H);7.7-7.6(m,3H);7.50(m,1H);7.45(d,1H);3.73(s,3H)ppm。
步骤5.4.1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向9.38g(36.0mmol)的5-氯-4-(3-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯在60ml乙腈中的溶液中加入2.88g(72.0mmol)粉末氢氧化钠和0.49g(1.4mmol)四丁基硫酸氢铵，并将该混合物剧烈搅拌几分钟，然后加入9.68g(43.2mmol)的(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS39684-80-5)，然后将该混合物回流搅拌6小时。冷却后，将该混合物溶于250ml水中，并用乙酸乙酯萃取产物。然后用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到橙色油，将其在150g硅胶柱上色谱纯化，用2%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到13.5g的1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，其为黄色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.60-7.75(m,3H);7.50(d,1H);7.37(s,1H);4.68(宽s,1H);4.15(m,2H);3.71(s,3H);3.47(q,2H);1.46(s,9H)ppm。
步骤5.5.1-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
向13.5g(33.4mmol)的1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯在50ml甲醇中的溶液中加入80mL(320mmol)的4N盐酸，并将该混合物在60℃剧烈加热2小时。然后加入150ml水，并加入氨水将该溶液碱化。用二氯甲烷萃取产物，然后用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在80g硅胶柱上色谱纯化，用0.3%氨水和3%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，结晶、在二异丙醚中研磨、过滤、干燥后，得到8.4g的1-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，其为白色粉末形式。
m.p.:111-113℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.80-7.4(m,5H);4.09(t,2H);3.70(s,3H);3.12(t,2H);1.4(宽s,2H)ppm。
步骤5.6.6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
向8.41g(27.7mmol)的1-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯在20ml甲醇中的溶液中加入84mL(340mmol)的4N盐酸水溶液。很快观察到形成白色沉淀，然后介质变得清澈，同时将该混合物加热至90℃，并加入0.92g(10mmol)多聚甲醛。在90℃继续加热4小时。冷却后，将反应介质倒入200ml水中，加入氨水将该溶液碱化。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到橙色油，将其在80g硅胶柱上色谱分离，用2%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到7.1g的6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯，其为黄色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.65-7.40(m,4H);4.35(s,2H);3.90(t,2H);3.65(s,3H);3.35(t,2H)ppm。
步骤5.7.6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯
向7.10g(22.5mmol)的6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯在50ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入5.40g(24.7mmol)焦碳酸二叔丁酯(CAS24424-99-5)(溶于大约20ml二氯甲烷中)。在室温搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在80g硅胶柱上色谱纯化，用20%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到7.5g的6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯，其为透明油形式，将其从甲醇中结晶。
m.p.:154-156℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.65-7.40(m,4H);4.90(s,2H);3.9(2m,4H);3.70(s,3H);1.50(s,9H)ppm。
步骤5.8.2-(叔丁氧羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸
向5.50g(13.2mmol)的6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯的悬浮液(在甲醇、水和四氢呋喃(1:1:2)的60mL混合物中)中加入0.38g(15.9mmol)氢氧化锂，并将该混合物在60℃加热18小时。然后将该混合物溶于100ml二氯甲烷和100ml水中，然后加入1N硫酸水溶液酸化。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到黄色固体，将其在80g硅胶柱上色谱纯化，用2%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，在乙腈中研磨、过滤、干燥后，得到3.35g的2-(叔丁氧羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸，其为白色粉末形式。
m.p.:208-210℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.1(宽s,1H);7.8-7.5(m,4H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤5.9.6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向3.1g(7.71mmol)的2-(叔丁氧羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸在20ml四氢呋喃中的溶液中加入1.38g(8.49mmol)羰基二咪唑(CAS530-62-1)。在60℃反应2小时之后，冷却该混合物，减压浓缩。将残余物溶于60ml水中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在80g硅胶柱上色谱纯化，用2%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到3.38g的6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为无色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.60(m,1H);7.5(m,2H);7.30(m,2H);7.2(m,1H);6.80(m,1H);4.80(s,2H);4.05(t,2H);3.95(m,2H);1.50(s,9H)ppm。
步骤5.10.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在反应釜中，向3.28g(7.26mmol)的6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在4ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入6ml的33%氨水。在110℃搅拌该混合物3小时，冷却后，倒入80ml水中，并过滤分离固体。将固体溶于二氯甲烷中，然后用硫酸钠干燥该溶液，减压蒸发溶剂，干燥之后，得到2.9g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯。
m.p.:206-208℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.75(m,1H);7.70(m,1H);7.65-7.60(m,2H);7.1(宽s,1H);6.45(宽s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.8(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤5.11.6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
向2.90g(7.23mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在7ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入7mL(72mmol)三氟乙酸。在室温搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于水中，加入氨水将水相碱化。过滤分离形成的白色固体，用水冲洗，在乙腈中研磨，过滤分离、减压干燥后，得到1.7g的6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:151-153℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80-7.65(m,1H);7.65(m,1H);7.6-7.5(m,2H);7.0(宽s,1H);6.5(宽s,1H);4.00(s,2H);3.75(t,2H);3.10(t,2H)ppm。
步骤5.12.6-氯-7-(3-氰基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将0.67g(2.23mmol)的6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺、0.712g(2.67mmol)的四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸4-硝基苯基酯和0.616g(1.12mmol)碳酸钾在10ml乙腈中的悬浮液在65℃加热1小时30分钟。冷却后，减压浓缩该混合物，用二氯甲烷稀释残余物，并将该溶液用1N氢氧化钠水溶液洗涤。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。在40g硅胶柱上色谱纯化残余物，用2至5%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从100ml乙醇中重结晶、过滤、减压干燥后，得到0.79g的6-氯-7-(3-氰基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为发白的粉末形式。
m.p.:236-238℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.80(m,1H);7.70(m,1H);7.65(,2H);7.05(宽s,1H);6.65(d,1H);6.50(宽s,1H);4.75(s,2H);3.95-3.75(m,6H);3.70(m,1H);3.45(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,2H)ppm。
实施例6(化合物58)：N2-(叔丁基)-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤6.1.5-氟-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈
向9.50g(56.5mmol)的4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈(CAS40167-37-1)在300ml乙腈中的溶液中分批加入24.0g(67.8mmol)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(SelectFluor-CAS140681-55-6)，观察到一定量的放热。在60℃搅拌该混合物18小时。冷却后，减压浓缩反应介质，然后将残余物溶于500ml乙酸乙酯中。用250ml水洗涤该溶液两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其在硅胶柱上色谱分离，用15%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，干燥之后，得到3.75g的5-氟-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈，其为红色油形式，该产物在余下的合成中原样使用。
1H NMR(CDCl3)δ:8.7(宽s,1H);7.7-7.3(m,5H);6.95(m,1H)ppm。
步骤6.2.{2-[4-氰基-2-氟-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向3.75g(20.1mmol)的5-氟-4-苯基-1H-吡咯-3-甲腈在101ml乙腈中的溶液中加入1.6g(40mmol)细磨的氢氧化钠和0.27g(0.81mmol)四丁基硫酸氢铵，并将该混合物剧烈搅拌几分钟，然后加入5.42g(24.2mmol)的(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS39684-80-5)，然后将该混合物在90℃搅拌18小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物分两次溶于125ml水中。用乙酸乙酯萃取产物。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。在硅胶柱上色谱纯化残余物，用15至50%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到2.5g的{2-[4-氰基-2-氟-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，其为棕色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.65(d,2H);7.55(t,2H);7.30(d,1H);4.7(宽s,1H);4.05(m,2H);3.45(m,2H);1.46(s,9H)ppm。
步骤6.3.6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向2.50g(7.59mmol)的{2-[2-氟-4-氰基-3-苯基-1H-吡咯-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在5ml乙醇中的悬浮液中慢慢地加入25mL(100mmol)的4N盐酸水溶液和0.25g(2.8mmol)多聚甲醛。将该混合物在90℃进一步加热2小时。冷却后，加入氨水慢慢地碱化反应介质，用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂。将获得的黑色油在硅胶柱上色谱纯化，用2至5%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，干燥之后，得到0.75g的6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈，其为棕色油形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.7(m,1H);7.5-7.3(m,4H);4.20(s,2H);3.90(t,2H);3.30(t,2H);1.8(bs,1H)ppm。
步骤6.4.N-叔丁基-8-氰基-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
向冷却至0℃的0.75g(3.1mmol)的6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈在50ml二氯甲烷中的溶液中加入1.4mL(10mmol)三乙胺，然后逐滴加入0.37g(3.7mmol)异氰酸叔丁酯(CAS1609-86-5)。在室温搅拌2小时之后，将介质倒入水中，分离有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到绿色泡沫状固体形式，将其在硅胶柱上色谱纯化，用20至50%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到0.36g的N-叔丁基-8-氰基-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺，其为橙色胶状固体形式。
1H NMR(CDCl3)δ:7.65(m,2H);7.45(m,2H);7.35(m,1H);4.65(s,2H);4.5(宽s,1H);3.95(m,2H);1.4(s,9H)ppm。
步骤6.5.N2-(叔丁基)-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
向0.360g(1.06mmol)的N-叔丁基-6-氟-8-氰基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺在4.2ml甲醇中的溶液中加入0.1mL(1.1mmol)的35%氢氧化钠水溶液，然后加入0.28mL(3.2mmol，35体积)过氧化氢水溶液。在60℃搅拌2小时之后，进一步加入0.05mL(0.5mmol，35体积)过氧化氢水溶液，并将该混合物在60℃搅拌16小时。冷却后，加入溶于0.5ml水中的0.25g硫代硫酸钠，并将该非均匀混合物用75ml乙酸乙酯稀释。分离有机相，用25ml水洗涤两次，然后用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在硅胶柱上色谱纯化，用2至6%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，在二异丙醚中研磨、过滤、干燥后，得到0.06g的6-氟-7-苯基-N2-(叔丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为固体形式。
m.p.:213-215℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.4(m,5H);7.05(bs,1H);6.15(bs和s,2H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例7(化合物60)：N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
该化合物的合成还公开在实施例4中。
步骤7.1.8-氰基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛围中，向28.7g(102mmol)的4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰基哌嗪-2-甲酸钠(CAS1108698-36-7)在1L二氯甲烷中的溶液中加入21.5g(113mmol)对甲苯磺酰氯。搅拌40分钟之后，加入8.2mL(102mmol)的2-氯代丙烯腈。搅拌40分钟之后，逐滴加入32.8mL(235mmol)三乙胺，并将该混合物在室温搅拌过夜，然后回流1小时。然后将该溶液冷却至室温。加入150ml水。沉降分离有机相，用100ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将获得的残余物在硅胶柱上色谱分离，用0至10%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，溶于环己烷和二氯甲烷的混合物中、然后通过缓慢浓缩进行沉淀、减压干燥后，得到17.5g的8-氰基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:97℃
1H NMR(CDCl3)δ:6.60(d,1H);6.45(d,1H);4.75(s,2H);4.0(m,2H);3.9(m,2H);1.55(s,9H)ppm。
步骤7.2.8-甲酸酯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向26.7g(108mmol)的8-氰基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在490ml甲醇中的溶液中加入80mL(864mmol)的32%浓氢氧化钠水溶液和4.0g(41mmol)的35%过氧化氢水溶液。将反应介质在55℃加热2小时。然后每2小时加入35%过氧化氢水溶液共4次(各4.0g(41mmol))，然后在55℃继续加热18小时。然后用30g(190mmol)硫代硫酸钠在250ml水中的溶液处理介质，并将该反应混合物搅拌1小时，然后部分地减压浓缩。用350ml二氯甲烷萃取产物，然后用100ml二氯甲烷萃取两次，并将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，然后通过缓慢浓缩进行沉淀，在烘箱中、在60℃减压干燥之后，得到21.1g的8-氨基甲酰基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:181℃
1H NMR(CDCl3)δ:6.55(d,1H);6.30(d,1H);5.5(bs,2H);4.95(s,2H);4.0(m,2H);3.85(m,2H);1.50(s,9H)ppm。
步骤7.3.8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛围中，经大约40分钟向冷却至-40℃的21.1g(79.6mmol)的8-氨基甲酰基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在600ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入10.6g(79.6mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺在200ml二氯甲烷中的溶液。在-40℃的温度继续搅拌6小时，然后加入150ml水，并将反应介质升温至室温。过滤分离产物，用水洗涤，在40℃、在五氧化二磷的存在下减压干燥之后，得到17.5g的8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为发白的固体形式。
m.p.=223-225℃
1H NMR(DMSO)δ:7.35(宽s,1H);6.85(宽s,1H);6.75(s,1H);4.75(s,2H);3.85(m,2H);3.75(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤7.4.7-溴-8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向预冷至0℃的10.5g(35.1mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯的溶液(在1升50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物中)中慢慢地加入6.90g(38.6mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺在200ml二氯甲烷中的溶液。将该反应在0℃搅拌5小时，然后搅拌12小时，同时使温度恢复至室温。然后加入300ml水，沉降分离有机相，然后用200ml乙酸乙酯洗涤水相两次。合并有机相，并部分地减压浓缩。将该溶液溶于60ml水中，减压蒸发除去有机溶剂。将悬浮在水中的不溶性物质过滤分离，用水洗涤，然后在五氧化二磷的存在下减压干燥。将获得的残余物在硅胶柱上色谱分离，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，在乙酸乙酯中研磨、在60℃减压干燥后，得到5.0g的7-溴-8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:214-216℃
1H NMR(CDCl3)δ:6.7(宽s,1H);5.5(宽s,1H);5.00(s,2H);3.9(m,4H);1.50(s,9H)ppm。
步骤7.5.8-氨基甲酰基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛围中，向3.78g(9.98mmol)的7-溴-8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在160ml四氢呋喃中的溶液中加入1.34g(11.0mmol)苯硼酸(CAS98-80-6)、8ml水、9.76g(30.0mmol)碳酸铯和0.98g(1.20mmol)的1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2：CAS95464-05-4)。在100℃搅拌该混合物6小时，然后在80℃搅拌15小时，然后冷却至室温，通过硅藻土(CeliteTM)过滤。用100ml乙酸乙酯冲洗硅藻土，并将30ml水加入到合并的滤液中。沉降分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将获得的残余物在硅胶柱上色谱分离，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙酸乙酯中重结晶、在60℃减压干燥后，得到1.50g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:178-180℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.4-7.25(m,5H);5.1(宽s,2H);4.9(s,2H);3.85(m,4H);1.45(s,9H)ppm。
步骤7.6.6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
向冷却至大约0℃的5.99g(15.9mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在50ml二氯甲烷和200ml甲醇中的溶液中分批加入12.6g(116mmol)三甲基氯硅烷。在室温搅拌该混合物16小时，然后将反应介质减压浓缩，并与乙酸乙酯共同蒸发两次。将残余物从乙酸乙酯中结晶，在60℃减压干燥之后，得到4.88g的6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐，其为白色固体形式。
m.p.:227-230℃(分解)
1H NMR(DMSO)δ:9.5(宽s,2H);7.55-7.30(m,5H);7.20(宽s,1H);4.55(s,2H);4.15(m,2H);3.65(m,2H)ppm。
步骤7.7.N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在氮气氛围中，向冷却至大约0℃的2.06g(6.6mmol)的6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐在60ml二氯甲烷中的溶液中加入2.76mL(19.8mmol)三乙胺，然后加入0.90mL(7.92mmol)异氰酸叔丁酯。在室温搅拌该溶液4小时，然后加入20ml水。沉降分离有机相，用20ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱分离，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，并将获得的产物从乙酸乙酯中重结晶，在60℃减压干燥之后，得到0.46g的N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:192-195℃
1H NMR(DMSO)δ:7.45(m,2H);7.35(m,3H);7.0(宽s,1H);6.15(s,1H);5.85(宽s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例8(化合物1)：N2-叔丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将0.866g(2.31mmol)的N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺、6.0g(95mmol)甲酸铵和0.20g(0.09mmol)的10%钯/炭(含有50%水)在50ml甲醇中的混合物回流6小时。冷却后，通过硅藻土过滤该混合物，并将硅藻土用二氯甲烷冲洗。然后减压浓缩滤液，并将残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。然后在40g硅胶柱上色谱纯化产物，用95至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从***中结晶、干燥后，得到0.31g的N2-叔丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:156-158℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.4(m,4H);7.25(m,1H);6.9(宽s,1H);6.55(s,1H);6.2(宽s,1H);6.05(s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.70(m,2H);1.33(s,9H)ppm。
实施例9(化合物65)：N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤9.1.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛围中，向6.50g(17.2mmol)的7-溴-8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在200ml四氢呋喃中的溶液中加入2.52g(17.2mmol)的3-氰基苯基硼酸(CAS150255-96-2)、10ml水、16.8g(52.4mmol)碳酸铯和1.68g(2.06mmol)的1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2：CAS95464-05-4)。在100℃搅拌该混合物6小时，然后在80℃搅拌15小时，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤。用200ml乙酸乙酯冲洗硅藻土，并将30ml水加入到合并的滤液中。沉降分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将获得的残余物在硅胶柱上色谱分离，用2至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙酸乙酯中重结晶、在60℃减压干燥后，得到3.69g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:209-210℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.8-7.55(m,4H);5.1(宽s,2H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);1.55(s,9H)ppm。
步骤9.2.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐
向冷却至大约0℃的2.12g(5.29mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在50ml二氯甲烷和150ml甲醇的混合物中的溶液中分批加入2.75g(31.7mmol)三甲基氯硅烷。在室温搅拌该混合物18小时，然后将反应介质减压浓缩，并与乙酸乙酯共同蒸发两次。减压浓缩之后，过滤分离残余物，用醚冲洗，得到1.78g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐，其为白色固体形式。
m.p.:254-256℃
1H NMR(DMSO)δ:9.9(宽s,2H);7.80(m,1H);7.70(s,1H);7.60(d,2H);7.20(宽s,1H);6.5(宽s,1H);4.45(s,2H);4.15(m,2H);3.50(m,2H)ppm。
步骤9.3.N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在氮气氛围中，向冷却至大约0℃的1.11g(3.29mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(3-氰基-苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐和1.15mL(8.23mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液中加入0.45mL(3.95mmol)异氰酸叔丁酯。在室温搅拌该溶液3小时，然后加入30ml水。沉降分离有机相，用饱和1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶柱上色谱分离，用10至50%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，并将获得的产物从乙酸乙酯中重结晶，干燥之后，得到0.97g的N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:192-195℃
1H NMR(DMSO)δ:7.80(d,1H);7.45(s,1H);7.65(m,2H);7.1(宽s,1H);6.5(s,1H);6.15(宽s,1H);4.65(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例10(化合物64)：N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤10.1.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在氮气氛围中，向4.00g(10.6mmol)的7-溴-8-氨基甲酰基-6-氯-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯与吡咯并[1,2-a]吡嗪的溴衍生物、1.77g(11.6mmol)的4-甲氧基苯基硼酸和10.3g(31.7mmol)碳酸铯在80ml四氢呋喃和4ml水的混合物中的混合物中加入0.863g(1.06mmol)的1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(CAS72287-26-4)。在100℃加热该混合物20小时，冷却后，用乙酸乙酯稀释介质，通过硅藻土过滤。用水洗涤滤液，用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，在40g硅胶柱上色谱分离残余物，用5至100%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，从乙酸乙酯中结晶、干燥后，得到3.35g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯。
m.p.:188.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(d,2H);7.05(d,2H);5.3(宽s,1H);5.2(宽s,1H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);3.90(s,3H);1.55(s,9H)ppm。
步骤10.2.8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐
向3.35g(8.25mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在100ml甲醇中的溶液中加入6.29mL(5.38mmol)三甲基氯硅烷。搅拌19小时之后，减压蒸发溶剂，并将蒸发残余物与乙酸乙酯共同蒸发若干次，过滤分离，用醚冲洗，干燥，得到2.75g的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐。产物可以在余下的合成中原样使用。
步骤10.3.N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在氮气氛围中，在0℃，向1.55g(4.53mmol)的8-氨基甲酰基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐在70ml二氯甲烷中的溶液中加入1.89mL(13.7mmol)三乙胺和0.62mL(5.44mmol)异氰酸叔丁酯。将该混合物搅拌三小时，同时使温度恢复至室温，然后加入水和30ml二氯甲烷。分离有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。在40g硅胶上色谱纯化残余物，用20至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙酸乙酯中结晶、干燥后，得到0.48g的N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为浅黄色固体形式。
m.p.:168-170℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.25(d,2H);7.00(d和宽s,3H);6.15(s,2H);5.70(宽s,1H);4.70(s,2H);3.9(m,2H);3.85(s,3H);3.80(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例11(化合物2)：N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将1.20g(2.96mmol)的N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺、6.0g(95mmol)甲酸铵和0.22g(0.10mmol)的10%钯/炭(含有50%水)在80ml甲醇中的混合物回流6小时。冷却后，通过硅藻土过滤该混合物，并将硅藻土用甲醇和二氯甲烷冲洗。然后减压浓缩滤液，并将残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。然后在70g硅胶柱上色谱纯化产物，用20至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙酸乙酯中结晶、干燥后，得到0.64g的N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:197-198℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.30(d,2H);6.95(d,2H);6.85(宽s,1H);6.15(s,2H);6.70(s,1H);5.95(宽s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.80(s,3H);3.70(m,2H);1.30(s,9H)ppm。
实施例12(化合物36)：N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤12.1.4-环丙烷羰基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
向冷却至0℃的10.0g(35.6mmol)的哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯盐酸盐(CAS129799-08-2)在350ml二氯甲烷中的溶液中加入11.0mL(79.1mmol)三乙胺，然后，经35分钟加入溶于50ml二氯甲烷中的3.6mL(40mmol)环丙烷甲酰氯。从0℃至室温搅拌介质4小时30分钟，然后用40ml水洗涤两次，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，在90g硅胶柱上色谱分离残余物，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，得到11.5g的4-环丙烷羰基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，其为粘稠油形式。
1H NMR(DMSO-d6–110℃)δ:5.6(m,1H);4.95(宽d,1H);4.70(m,1H);4.45(m,1H);4.30(s,3H);4.05(s,1H);3.85(dd,1H);3.60(宽t,1H);2.5(m,1H);2.0(s,9H);1.4(m,4H)ppm。
步骤12.2.4-环丙烷羰基-哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯钠盐
向11.5g(36.8mmol)的4-环丙烷羰基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯在127.5ml甲醇中的溶液中加入1.77g氢氧化钠(溶于22.5ml水中)。搅拌该混合物24小时，然后减压浓缩反应介质，并将残余物与甲苯共同蒸发，干燥之后，得到12.6g的4-环丙烷羰基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯钠盐，其为白色粉末形式，其在余下的合成中可以原样使用。
1H NMR(DMSO-d6–110℃)δ:4.50(m,1H);4.35(dd,1H);3.95(m,1H);3.70(m,1H);3.35(宽s,1H);3.10(m,1H);2.95(m,1H);1.80(m,1H);1.40(s,9H);0.85-0.55(m,4H)ppm。
步骤12.3.8-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(CAS502933-77-9；WO2003/024967)
向57.4g(179mmol)的4-环丙烷羰基哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯钠盐在900ml二氯甲烷中的溶液中加入35.9g(188mmol)对甲苯磺酰氯。搅拌20分钟之后，加入14.3ml氯代丙烯腈(CAS920-37-6)。进一步搅拌20分钟之后，加入52.7ml三乙胺，同时在加入开始时观察到气体放出。继续搅拌18小时，然后将该溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物在330g硅胶柱上色谱分离，用80至0%环己烷、20至95%二氯甲烷和0至5%乙酸乙酯的混合物洗脱，得到10g主要含有8-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(CAS502933-77-9；WO2003/024967)和少量7-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯的油。
1H NMR(CDCl3)δ:6.00和5.95(s和s,1H);4.65和4.45(s和s,2H);3.95和3.80(m和m,4H);1.6(m,1H);1.4(s,9H);1.1-0.75(m,3H);0.55(m,1H)ppm。
步骤12.4.8-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
向步骤12.3.中获得的9.8g(34.1mmol)的8-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(CAS502933-77-9；WO2003/024967)和7-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(502933-78-0；WO2003/024967)在200ml甲醇中的溶液中加入8.6mL(290mmol)的35wt%氢氧化钠水溶液和8.0mL(93mmol)的35%过氧化氢水溶液(四次，每2小时一次)，同时将该混合物保持在45℃。在此相同温度经过18小时之后，将该混合物冷却，并用10.7g(68mmol)硫代硫酸钠和50ml水处理，然后搅拌1小时。部分地浓缩溶剂，并用乙酸乙酯萃取反应产物。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，并将残余物在80g硅胶柱上色谱分离，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从乙酸乙酯中结晶、干燥后，得到2.82g的7-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和4.82g的8-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ:5.95(s,1H);5.45(宽s,2H);4.95(s,2H);4.05(m,2H);3.90(m,2H);1.7(m,1H);1.50(s,9H);0.90(m,2H);0.60(m,2H)ppm。
步骤12.5.7-溴-8-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
向冷却至-30和-35℃之间的12.8g(41.9mmol)的8-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(CAS502933-77-9；WO2003/024967)在350ml二氯甲烷中的溶液中分批加入8.36g(47.0mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺(CAS128-08-5)。在此相同温度搅拌1小时之后，加入水，并将该混合物搅拌，直到恢复至室温为止。分离有机相，减压蒸发溶剂。在水中研磨固体残余物，过滤分离，用水冲洗，空气干燥。然后在硅胶柱上色谱纯化该固体，用10至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从最少量的乙酸乙酯中结晶、用***冲洗、干燥后，得到11.8g的7-溴-8-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:162.1℃
1H NMR(CDCl3)δ:6.85(宽s,1H);5.40(宽s,1H);5.00(s,2H);4.05(m,2H);3.90(m,2H);1.55(m和s,10H);1.10(m,2H);0.85(m,2H)ppm。
步骤12.6.8-氨基甲酰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯
在氩气氛围中，向3.00g(7.81mmol)的7-溴-8-氰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯、1.54g(10.2mmol)的4-甲氧基苯基硼酸(CAS5720-07-0)和7.63g(23.4mmol)碳酸铯的混合物(在80ml四氢呋喃和4ml水的混合物中)加入0.64g(0.78mmol)的1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(CAS72287-26-4)，并将该混合物在100℃加热20小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物，通过硅藻土过滤，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并将该溶液减压浓缩。将残余物在40g硅胶柱上色谱分离，用20至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从最少量的乙酸乙酯中结晶、用***冲洗、干燥后，得到1.51g的8-氨基甲酰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯，其为白色固体形式。
m.p.:181-182℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.20(d,1H);7.00(d,2H);6.75(宽s,1H);5.25(宽s,1H);4.80(s,2H);4.00(m,2H);3.80(m和s,5H);1.65(m,1H);1.5(s,9H);0.60(m,2H);0.15(m,2H)ppm。
步骤12.7.8-氨基甲酰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐
向1.47g(3.57mmol)的8-氰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在60ml甲醇中的溶液中加入2.7mL(21mmol)三甲基氯硅烷。搅拌20小时之后，减压蒸发溶剂，并将残余物与乙酸乙酯共同蒸发若干次，从最少量的乙酸乙酯中结晶、干燥后，得到1.1g的8-氨基甲酰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐，其为白色固体形式。然后它可以在余下的合成中原样使用。
m.p.:267-271℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.9(宽s,2H);7.10(d,1H);6.90(d,2H);6.80(宽s,1H);5.15(宽s,1H);4.35(s,2H);4.10(m,2H);3.80(s,3H);3.50(m,2H);1.55(m,1H);0.55(m,2H);0.00(m,2H)ppm。
步骤12.8.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
向0.25g(0.72mmol)的8-氨基甲酰基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐在30ml二氯甲烷中的溶液中加入0.25mL(1.8mmol)三乙胺，然后，在0℃，加入0.10mL(0.86mmol)异氰酸叔丁酯。在0℃搅拌3小时之后，加入二氯甲烷和水，然后分离出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物在12g硅胶柱上色谱分离，用20至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从最少量的乙酸乙酯中结晶、用***冲洗、干燥后，得到0.22g的N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:177-179℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.10(d,2H);6.90(d,2H);6.60(宽s,1H);5.95(s,1H);5.20(宽s,1H);4.60(s,2H);3.85(m,2H);3.70(s,3H);3.65(m,2H);1.55(m,1H);1.20(s,9H);0.55(m,2H);0.05(m,2H)ppm。
实施例13(化合物36)：N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
该化合物的合成在实施例12中通过另一种方法进行了公开。
步骤13.1.7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐
在氮气氛围中，向6.34g(16.5mmol)的7-溴-8-氨基甲酰基-6-环丙基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在120ml甲醇中的溶液中加入10.5ml三甲基氯硅烷。反应18小时之后，将介质减压浓缩，将残余物溶于甲苯中，减压蒸发溶剂。因此获得5.4g的7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐，其为黄色粉末形式。
m.p.:240-241℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.8(宽s,2H);7.35(宽s,1H);6.75(宽s,1H);4.45(s,2H);4.20(m,2H);3.55(m,2H);1.65(m,1H);1.00(m,2H);0.70(m,2H)ppm。
步骤13.2.N2-叔丁基-7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在0℃，向5.2g(16.5mmol)的7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪盐酸盐和6.90mL(49.5ml)三乙胺在200ml二氯甲烷中的混合物中加入2.1mL(18mmol)异氰酸叔丁酯。搅拌2小时之后，加入50ml水，并用二氯甲烷萃取产物。分离有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物在70g硅胶柱上色谱分离，用5至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从最少量的乙酸乙酯中结晶、用***冲洗、干燥后，得到4.5g的N2-叔丁基-7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式。
m.p.:204-208℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:6.95(宽s,1H);6.45(宽s,1H);5.85(s,1H);4.45(s,2H);3.75(m,2H);3.45(m,2H);1.40(m,1H);1.15(s,9H);0.75(m,2H);0.50(m,2H)ppm。
步骤13.3.N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
在氮气氛围中，向0.750g(1.96mmol)的N2-叔丁基-7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺、0.446g(2.94mmol)的4-甲氧基苯基硼酸(CAS5720-07-0)和5.8mL(12mmol)的2M碳酸铯水溶液(在15ml甲苯和15ml乙醇的的混合物中，在氩气氛围中)的混合物中加入0.64g(0.78mmol)四(三苯基膦)钯(CAS14221-01-3)，并将该混合物在100℃加热17小时。冷却后，通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩滤液。然后将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并将该溶液减压浓缩。将残余物在15g硅胶柱上色谱分离，用10至100%乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物洗脱，从最少量的乙酸乙酯中结晶、用***冲洗、干燥后，得到0.19g的N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色固体形式，其与按照实施例12的方法所获得的化合物相同。
实施例14(化合物16)：N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[12-a]吡嗪-28(1H)-二甲酰胺
在反应管中，向57.0mg(0.300mmol)的(3-三氟甲基苯基)硼酸和76.7mg(0.200mmol)的N2-叔丁基-7-溴-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺的混合物中加入2ml预先在氩气氛围中脱气15分钟的四氢呋喃和溶于1ml水中的63.6mg(0.60mmol)碳酸钠。然后用氩气吹扫该管，加入大约16mg(0.02mmol)的1,1'-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl2(dppf)·CH2Cl2：CAS95464-05-4)(悬浮在预先在氩气氛围中脱气的2ml四氢呋喃中)。然后将该管在70℃搅拌20小时，冷却该混合物，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于5ml四氢呋喃中，加入100mg丙硫醇接合的二氧化硅(Si-Thiol，Biotage)。在室温搅拌该混合物4小时，并在硅藻土柱上过滤分离出接合的二氧化硅，用1ml四氢呋喃洗涤硅藻土两次，并将滤液减压浓缩。然后用SFC纯化残余物，得到0.017g的N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.60(d,3H);6.90(宽s,1H);6.20(宽s,1H);6.10(s,1H);4.65(s,2H);3.95(m,2H);3.70(m,2H);1.80(m,1H);1.30(s,9H);0.7(m,2H);0.00(m,2H)ppm。
实施例15(化合物82)：反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
向0.480g(4.17mmol)反式-4-氨基-环己醇(CAS27489-62-9)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.84g(4.17mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)，然后加入1.36g(2.52mmol)二异丙基乙胺。在室温经过1小时之后，减压蒸发除去溶剂，并将残余物悬浮在21ml乙酸乙酯中。然后加入1.00g(3.42mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺和0.90g(0.70mmol)二异丙基乙胺，并将该混合物回流搅拌30分钟，得到均相溶液。冷却后，减压蒸发除去溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，并将该溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后减压浓缩。用两次连续色谱在硅胶柱上纯化残余物，用2至10%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从甲醇和二异丙醚的混合物中重结晶、干燥后，得到0.37g反式-6-氯-(3-氟-苯基)-N2-(-[(4-羟基环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为固体形式。
m.p.:251-253℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.05(bs,1H);6.50(d,1H);6.2(宽s,1H);4.80(s,2H);4.45(d,1H);3.85(m,2H);3.80(m,2H);3.5(m,2H);1.8(m,4H);1.2(m,4H)ppm。
实施例16(化合物96)：6-溴-N2-叔丁基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤16.1.4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向38.3g(341mmol)叔丁醇钾(60%，在油中)在500ml无水四氢呋喃中的悬浮液中逐滴加入55.2g(284mmol)的(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(CAS166250-00-6)和55.5g(284mmol)对甲苯磺酰甲基异腈(CAS36635-61-7)的混合物(溶于500ml四氢呋喃中)，同时保持反应介质的温度在大约25℃。然后在室温搅拌该混合物1小时30分钟。然后将该混合物倒入饱和氯化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取反应产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到褐色固体，将其在硅胶柱上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，在二异丙醚中研磨、过滤、干燥后，得到40.7g的4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，其为白色粉末形式。
m.p.:120-122℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(宽s,1H);7.50(d,1H);7.3(m,3H);7.00(m,1H);6.80(d,1H);4.25(q,2H);1.30(t,3H)ppm。
步骤16.2.5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
经30分钟向38.3g(164mmol)的4-(3-氟-苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯在380ml四氢呋喃中的溶液中加入32.1g(181mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺(CAS128-08-5)，然后将该混合物回流搅拌3小时。冷却后，加入200ml的5%硫代硫酸钠水溶液，并将反应产物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，用二异丙醚重结晶、过滤、干燥后，得到17.1g的5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，其为白色粉末形式。
m.p.:114-117℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(宽s,1H);7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.20(m,1H);7.05(m,1H);4.20(q,2H);1.20(t,3H)ppm。
步骤16.3.1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向39.6g(127mmol)的5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯在275ml乙腈中的溶液中加入10.1g(253mmol)粉末氢氧化钠和1.7g(5.1mmol)四丁基硫酸氢铵，并将该混合物剧烈搅拌几分钟，然后加入34.1g(152mmol)(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS39684-80-5)，然后将该混合物回流搅拌17小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用饱和氯化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其用二异丙醚结晶，过滤并干燥之后，得到43g的1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，其为米色粉末形式。
m.p.:108-110℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.15(m,1H);7.10(m,1H);7.05(m,1H);4.70(宽s,2H);4.15(m,4H);3.50(m,2H);1.50(s,9H);1.2(t,3H)ppm。
步骤16.4.6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯
向38.4g(84.3mmol)的1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯在80ml乙醇中的溶液中慢慢地加入271mL(949mmol)的3.5N盐酸水溶液。快速地观察到形成白色沉淀，45分钟之后，介质变得清澈，同时将该混合物加热至70℃，并加入3.00g(31.2mmol)多聚甲醛。在70℃继续加热1小时。冷却后，将反应介质倒入冰和4N氢氧化钠水溶液的混合物中。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到棕色油，将其在330g硅胶柱上色谱分离，用3%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，用50ml二异丙醚结晶之后，得到14.3g的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯。
m.p.:96-98℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.40(m,1H);7.1(m,3H);4.10(s,2H);4.05(q,2H);3.80(t,2H);3.15(t,2H);2.8(宽s,1H);1.1(t,3H)ppm。
步骤16.5.6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯
向12.7g(34.7mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯在150ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入7.95g(36.4mmol)焦碳酸二叔丁酯(CAS24424-99-5)(溶于二氯甲烷中)。在室温搅拌30分钟之后，减压蒸发溶剂，得到橙色油，将其在220g硅胶柱上色谱纯化，用15%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，得到17.0g的6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯，其为浅黄色油形式，将其从60ml己烷中结晶，得到14.2g米色粉末。
m.p.:84-86℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);4.80(s,2H);4.05(q,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.50(s,9H);1.10(t,3H)ppm。
步骤16.6.7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯
将6.00g(14.2mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯、13.4g(212mmol)甲酸铵(CAS540-69-2)和0.6g的10%钯/炭(含有50%水)在50ml甲醇中的混合物回流搅拌45分钟。冷却后，通过Büchner漏斗过滤该混合物，减压浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，用2N氢氧化钠水溶液洗涤该溶液，然后用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到5.5g的7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯，其为黄色油形式。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.35(m,1H);7.20(m,2H);7.05(m,1H);7.00(s,1H);4.80(s,2H);4.05(q,2H);4.00(m,2H);3.85(m,2H);1.45(s,9H);1.20(t,3H)ppm。
步骤16.7.6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯
经30分钟向2.00g(5.15mmol)的7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸乙酯在12ml四氢呋喃中的溶液中分批加入1.01g(5.66mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺(CAS128-08-5)。在室温搅拌1小时之后，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥该溶液，减压蒸发溶剂，得到2.4g的6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯，其为黄色油形式。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);4.80(s,2H);4.05(m,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H);1.05(t,3H)ppm。
步骤16.9.2-(叔丁氧羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸
向2.41g(5.16mmol)的6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯在18ml乙醇中的悬浮液中加入10.3mL(10.3mmol)的1N氢氧化钠溶液，并将该混合物在70℃加热2天。然后将该混合物溶于二氯甲烷中，加入25ml1N硫酸水溶液酸化。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到黄色固体，将其在40g硅胶柱上色谱纯化，用4%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到1.65g的2-(叔丁氧羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸，其为浅黄色粉末形式。
m.p.:199-201℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.0(宽s,1H);7.4(m,1H);7.1(m,3H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤16.10.6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1.87g(4.27mmol)的2-(叔丁氧羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸在10ml四氢呋喃中的溶液中加入0.831g(5.12mmol)羰基二咪唑(CAS530-62-1)。在50℃反应1小时之后，冷却该混合物，溶于水中，并用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其从25ml二异丙醚中结晶，得到1.82g的6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为米色粉末形式。
m.p.:168-169℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75(s,1H);7.35(s,1H);7.25(m,1H);7.0(m,3H);6.75(s,1H);4.70(s,2H);4.05(m,2H);3.85(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤16.11.8-氨基甲酰基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在反应釜中，向1.79g(3.66mmol)的6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯中加入30ml的33%氨水。在90℃搅拌该混合物5小时30分钟，冷却后，倒入水中，用氢氧化钾干燥之后，得到1.26g的8-氨基甲酰基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯。
m.p.:168-174℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.50(m,1H);7.20(m,3H);7.05(宽s,1H);6.00(宽s,1H);4.75(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤16.12.6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
向1.24g(2.83mmol)的8-氨基甲酰基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入2.8mL(28mmol)三氟乙酸。在室温搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于水中，加入氨水将水相碱化。过滤分离所形成的固体，用水冲洗，在氢氧化钾的存在下减压干燥之后，得到0.92g的6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺，其为米色粉末形式。
m.p.:216-218℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.35(m,1H);7.05(m,3H);6.80(宽s,1H);6.00(宽s,1H);3.95(s,2H);3.65(t,2H);3.00(t,2H)ppm。
步骤16.13.6-溴-N2-(叔丁基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
向0.24g(0.71mmol)的6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺的悬浮液中加入0.30mL(2.13mmol)三乙胺，然后，在0℃，加入0.10mL(0.85mmol)异氰酸叔丁酯。在室温反应1小时之后，用1N氢氧化钠水溶液处理该混合物，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压蒸发溶剂。在40g硅胶柱上色谱纯化残余物，用4%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，从10ml乙腈中重结晶、过滤、减压干燥后，得到0.16g的6-溴-7-(3-氟苯基)-N2-(叔丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为粉末形式。
m.p.:184-189℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.00(宽s,1H);6.15(宽s和s,2H);4.80(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(m,9H)ppm。
实施例17(化合物97)：N2-(叔丁基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤17.1.6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯
在氩气氛围中，向冷却至10℃的2.52g(6.49mmol)的7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入0.62mL(7.14mmol)氯磺酰基异氰酸酯(CAS1189-71-5)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。然后将3.3mL(65mmol)二甲基甲酰胺逐滴加入至冷却至-10℃的该混合物中。在室温搅拌5小时之后，将该混合物倒入60ml的1N氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥该溶液，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在80g硅胶柱上色谱分离，用20%乙酸乙酯/环己烷的混合物洗脱，从二异丙醚中结晶、过滤、干燥后，得到1.24g的6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯，其为白色粉末形式。
m.p.:129-131℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.6-7.2(m,4H);4.84(s,2H);4.2(m,2H);4.10(q,2H);3.83(m,2H);1.45(s,9H);1.10(t,3H)ppm。
步骤17.2.2-(叔丁氧羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸
向1.24g(3.00mmol)的6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-乙酯的悬浮液(在乙醇、水和四氢呋喃(1:1:1)的15ml混合物中)中加入0.086g(3.6mmol)氢氧化锂，并将该混合物在60℃加热1天。然后将该混合物溶于60ml二氯甲烷中，加入1N硫酸水溶液酸化。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到固体，将其在乙腈中研磨，得到1.07g的2-(叔丁氧羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸，其为白色粉末形式。
m.p.:>210℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:12.5(宽s,1H);7.45(m,1H);7.25(m,3H);4.83(s,2H);4.12(m,2H);3.82(m,2H);1.45(s,9H)ppm。
步骤17.3.6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1.21g(3.14mmol)的2-(叔丁氧羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸在10ml四氢呋喃中的溶液中加入0.560g(3.45mmol)羰基二咪唑(CAS530-62-1)。在60℃反应1小时30分钟之后，冷却该混合物，溶于水中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到黄色油，将其在24g硅胶柱上色谱分离，用3%甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到1.35g的6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色泡沫形式。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.64(s,1H);7.3-6.9(m,5H);6.84(m,1H);4.90(s,2H);4.23(m,2H);4.00(m,2H);1.51(s,9H)ppm。
步骤17.4.8-氨基甲酰基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在反应釜中，向1.35g(3.10mmol)的6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯中加入10ml的30%氨水。在50℃将该混合物搅拌1小时，冷却后，倒入60ml水中，用氢氧化钾干燥之后，得到1.05g的8-氨基甲酰基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯。
m.p.:208-210℃
1H NMR(CDCl3)δ:7.6-7.1(m,4H);5.20(宽s,2H);5.00(s,2H);4.14(m,2H);3.93(m,2H);1.52(s,9H)ppm。
步骤17.5.6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
向1.05g(2.73mmol)的8-氨基甲酰基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中慢慢地加入2.7mL(27mmol)三氟乙酸。在室温搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于水中，加入氨水将水相碱化。过滤分离所形成的固体，用水冲洗，减压干燥之后，得到0.71g的6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:195℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.5(m,1H);7.25(m,3H);6.80(宽s,1H);4.02(s,2H);3.96(t,2H);3.10(t,2H)ppm。
步骤17.6.N2-(叔丁基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-28(1H)-二甲酰胺
向0.50g(0.53mmol)的6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺的悬浮液中加入0.07mL(0.6mmol)异氰酸叔丁酯。在室温反应2小时之后，减压蒸发溶剂，并将固体残余物从乙腈中重结晶，过滤并减压干燥之后，得到0.16g的6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(叔丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为白色粉末形式。
m.p.:>217℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.6和7.3(m和m,4H);6.95(宽s,1H);6.25(s,1H);4.75(s,2H);4.10(m,2H);3.85(m,2H);1.33(m,9H)ppm。
实施例18(化合物86)：6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
步骤18.1.[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]氨基甲酸4-硝基苯基酯
向冷却至大约0℃的1.15g(5.16mmol)的[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]胺盐酸盐(CAS701249-71-0)在30ml二氯甲烷中的悬浮液中加入1.15g(5.68mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS7693-46-1)。然后分批加入1.58mL(11.4mmol)二异丙基乙胺。在0℃继续搅拌2小时，然后将该混合物升温至室温，进一步搅拌2小时。然后减压蒸发部分溶剂至大约8ml的体积。在40g硅胶柱上色谱分离此溶液，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(100/0至50/50)洗脱，得到1.19g的[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]氨基甲酸4-硝基苯基酯，其为白色固体形式。
m.p.:132.4℃
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(d,2H);7.25(d,2H);4.95(宽s,1H);3.75(宽s,1H);3.15(m,1H);2.45(m,1H);2.25-1.90(m,4H);1.55-1.30(m,4H);1.20(s,9H)ppm。
步骤18.2.6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺
将0.27(0.82mmol)的6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐、0.37g(1.06mmol)的[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]氨基甲酸4-硝基苯基酯和0.33g(2.45mmol)碳酸钠在30ml乙腈中的悬浮液在60℃加热3小时。冷却后，将该混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸发溶剂，在40g硅胶柱上色谱纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(60/40至20/80)的混合物洗脱，将馏份蒸发至少量溶剂体积之后，将结晶产物过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到0.18g的6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亚氨基]环己基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，其为浅黄色粉末形式。
m.p.:195-198℃
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.45(m,1H);7.2(m,3H);7.05(宽s,1H);6.55(d,1H);6.20(宽s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H+1H);3.00(m,1H);2.30(m,1H);2.15(m,1H);2.00-1.80(m,3H);1.50-1.25(m,2H);1.20(s,9H)ppm。
下面表1例示了许多本发明化合物的化学结构和物理性质。
在该表中：
-“m.p.℃”栏以摄氏温度给出了产物的熔点。“N.D”是指没有测定熔点，
-“m/z”栏给出了基于产物的LC-MS分析所观察到的分子离子(M+H+)或(M-H-)。
表1
–实施例78：6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，αD+9.1(c=0.345，甲醇)
*乙腈
**乙酸乙酯
***分解
(A)：使用BEH C18(2.1×50mm；1.7μm)反相柱记录LC/MS谱，使用含有0.1%甲酸的水和含有0.08%甲酸的乙腈的梯度：95:5至5:95(1.1分钟)；5:95至5:95(1.7分钟)；5:95至95:5(1.8分钟)；95:5至95:5(2分钟)
使用Waters SQQ单四极***(具有ES+电喷射离子化)进行质谱检测。
(B)：使用Merck Chromolith FastGrad.RP-18e(50×2mm)反相柱记录LC/MS谱，使用含有0.05%三氟乙酸的水和含有0.05%三氟乙酸的乙腈的梯度：98:2至98:2(0.2分钟)；98:2至2:98(2.4分钟)；2:98至2:98(3.2分钟)；2:98至98:2(3.3分钟)；98:2至98:2(4分钟)，流速2.0ml/分钟。
使用Waters LCT典型的TOF-MS***进行质谱检测。
(C)：使用YMC-Pack Jsphere H80(2.4×33mm；4μm)反相柱记录LC/MS谱，使用含有0.05%三氟乙酸的水和含有0.05%三氟乙酸的乙腈的梯度：98:2至98:2(1分钟)；98:2至5:95(5分钟)；5:95至2:98(5:95分钟)，流速2.0ml/分钟。
使用Waters LCT典型的TOF-MS***进行质谱检测。
(D)：使用WatersXBridgeC18(4.6×50mm；2.5μm)反相柱记录LC/MS谱，使用含有0.05%三氟乙酸的水和含有0.05%三氟乙酸的乙腈的梯度：95:5至98:2(0.2分钟)；95:5至5:95(2.4分钟)；5:95至5:95(5:3.6分钟)，流速1.7ml/分钟，在50℃。
生物学实施例
按照US2005/0131012所述的方法，可以评价本发明化合物抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ磷酸化酪蛋白的能力。
试验A：通过ATP-33P滤板上的试验来测定对CK1ε的抑制活性
使用酪蛋白测试，通过ATP-33P的体外过滤，测定化合物抑制酶酪蛋白激酶1ε(CK1ε)磷酸化酪蛋白的效果。
按照本领域技术人员熟知的方法进行发酵和纯化过程，获得酪蛋白激酶1ε(0.58mg/ml)，或还可以获自Invitrogen CorporationTM(人CK1ε)。
测试五个不同浓度的化合物，以便生成IC50值，即，能够抑制50%酶活性的化合物的浓度，或者在10微摩尔浓度下的抑制百分率。
将5μL的10、1、0.1、0.01或0.001μM浓度的本发明化合物的溶液放入不同孔中，因此制备“U”型底Falcon板。通过在试验缓冲剂(Tris50mMpH7.5，MgCl210M，DTT2mM和EGTA1mM)中稀释10mM浓度的储备溶液(在DMSO中)，制备这些不同浓度的本发明化合物的溶液。接下来，加入5μL脱磷酸的酪蛋白(最终浓度0.2μg/μL)、20μL CK1ε(最后浓度3ng/μL)以及与冷的ATP(10μM，每个孔最终大约2×106CPM)混合的20μLATP-33P(最终浓度0.02μCi/μL)。每个孔的总计测试体积为50μL。
将上述“U”型底的试验板摇动，然后在室温培养2小时。2小时之后，加入冰冷的65μL冷的ATP(2mM)溶液(在测试缓冲剂中制备)，使反应终止。
然后从“U”型底的板中将100μL反应混合物转入预先用25μL冰冷的100%TCA浸渍的MAPH过滤板中。
轻轻搅拌Millipore MAPH过滤板，在室温静置至少30分钟，使蛋白沉淀。
30分钟之后，用2×150μL的20%TCA、2×150μL的10%TCA和2×150μL的5%TCA顺序洗涤过滤板(每个板总计6次洗涤，每个孔900μL)，并过滤。
将该板在室温干燥过夜。接下来，每个孔中加入40μL的Microscint-20闪烁液，并用密封的方式将板封闭。然后在TopCount NXT闪烁计数器中测定每个孔发射的辐射，测定2分钟，其中测定了CPM/孔的值。
测定每个浓度的测试化合物对酶磷酸化底物(酪蛋白)的能力的抑制百分率。使用以百分率形式表示的这些抑制数据，计算与对照相比，每个化合物的IC50值。
在该测试***中，动力学研究测定的ATP的KM值是21μM。
下面表2给出了许多本发明化合物抑制酪蛋白激酶1ε磷酸化的IC50值或IC50值抑制范围(一些实验的结果)。
表2
在此条件下，最具活性的本发明化合物的IC50值(抑制酪蛋白激酶1ε的50%酶活性的浓度)在1nM和1μM之间，且更尤其在1nM和100nM之间。
测试B：FRET测定的对CK1δ的抑制活性
借助于“Z'LyteTM激酶测试试剂盒”(参考PV3670；InvitrogenCorporationTM)，按照生产商的说明书，使用FRET(荧光共振能量转移)荧光测试，可以评价本发明化合物抑制酪蛋白激酶1ε和酪蛋白激酶1δ磷酸化酪蛋白的能力。
从Invitrogen Corporation获得所使用的酪蛋白激酶1(人CK1εPV3500和人CK1δPV3665)。
在浓度渐增的本发明化合物的存在下，两端用荧光团给予基团(香豆素)和荧光团接受基团(荧光素)标记的肽底物(其构成FRET***)在ATP的存在下，被酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ脱磷酸。
用特异性裂解底物肽的位点特异性蛋白酶处理该混合物，形成具有大的荧光发射比的两个荧光片段。
因此，观察到的荧光与本发明产品抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ磷酸化底物肽的能力相关。
以不同浓度溶解本发明的化合物：从10mM储备溶液(在DMSO中)开始，在缓冲剂中稀释，该缓冲剂含有50mM HEPS pH7.5、1mM EGTA、0.01%Brij-35、10mM MgCl2(对于酪蛋白激酶1ε)，和补充有Trizma碱(50mM)(pH8.0)和NaN3(0.01%最终浓度)(对于酪蛋白激酶1δ)。
在2μM的最终浓度下，进行从Invitrogen CorporationTM获得的底物肽SER/THR11的磷酸化。ATP浓度是KM的4倍，该值对于酪蛋白激酶1ε为2μM，且对于酪蛋白激酶1δ为4μM。
在445和520nm的波长下测定发射的荧光(在400nm激发)。
下面的表3给出了许多本发明化合物抑制酪蛋白激酶1δ磷酸化的IC50值。
表3
化合物 CK1δIC50(nM)
10 31
在此条件下，最具活性的本发明化合物的IC50值(抑制酪蛋白激酶1δ的50%酶活性的浓度)在1nM和1μM之间，且更尤其在1nM和100nM之间。
由此可见，本发明化合物对酶酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ具有抑制活性。
测试C：昼夜节律细胞测试的实验方案
如下制备Mper1-luc Rat-1(P2C4)纤维母细胞培养物：在150cm2脱气的聚苯乙烯组织培养瓶(#35-5001)中，每3-4天分离培养物(大约10-20%汇合)，并在37℃和在5%CO2条件下，保持在生长培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；10%胎牛血清(FBS；Gibco#16000-044)；和50I.U./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-Cl)]中。
将从上述Rat-1纤维母细胞培养物(30-50%汇合)获得的细胞与载体共同转染，该载体含有用于稳定转染的耐博莱霉素(zeocin)的选择标记和启动子mPer-1定向的荧光素酶报告基因。24至48小时之后，在96孔板上分配培养物，并保持在补充有50-100μg/mL博莱霉素(Invitrogen#45-0430)的生长培养基中，保持10-14天。通过向生长培养基中加入荧光素100μM 并在闪烁计数器(Packard model#C384V00)上分析荧光素酶活性，评价博莱霉素抗性稳定转染子(transfectant)对报告基因的表达。将同时表达博莱霉素耐受和mPer1定向的荧光素酶活性的Rat-1细胞克隆用50%马血清[HS(#16050-122)]进行血清休克同步化(serum-shock-synchronized)，并评价昼夜节律报告基因的活性。选择纤维母细胞Mper1-luc Rat-1的P2C4克隆来测试化合物。
将按照上述方案获得的Mper1-luc Rat-1(P2C4)纤维母细胞(40-50%汇合)接种在96孔不透明组织培养板(Perkin#6005680)上。将培养物保持在补充有100μg/mL博莱霉素(Invitrogen#45-0430)的生长培养基中，直到它们达到100%汇合(48-72小时)。然后，在37℃和在5%CO2条件下，使培养物与100μL同步培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；100I.U./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；50%HS(Gibco#16050-122)]同步2小时。同步之后，在室温，用100μL EMEM(Cellgro#10-010-CV)冲洗培养物10分钟。冲洗之后，用300μL CO2非依赖性培养基[CO2I(Gibco#18045-088)；L-谷氨酰胺2mM(Cellgro#25-005-C1)；100U.I./mL青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；荧光素100μM(Promega#E1603)]替换该培养基。将测试昼夜节律效果的本发明化合物加入到CO2非依赖性培养基(在DMSO中)中，最终浓度为0.3%。立即用膜(Packard#6005185)以密封方式封闭培养物，并用于荧光素酶活性测定。
同步之后，将试验板在37℃保持在组织培养烘箱(Forma Scientific Model#3914)中。通过在TopCount闪烁计数器(Packard model#C384V00)上测定相对光发射，评价体内荧光素酶活性。
通过测定几天内的最低相对光发射之间的间隔时间，或利用傅里叶变换，进行周期分析。这两种方法对于昼夜节律周期范围得到了几乎相同的周期评价。以EC Delta(t+1h)形式给出强度，其表示为诱导周期延长1小时的有效微摩尔浓度。在XlfitTM软件中，通过调节用周期变化(Y轴)与试验化合物的浓度(X轴)的函数表示的双曲线来分析数据，并且从该曲线推导出ECDelta(t+1h)。
下面的表4给出了许多本发明化合物的EC Delta(t+1h)或EC Delta(t+1h)范围(由几次实验产生)。
表4
化合物 CE Delta(t+1h)(nM)
3 8
25 26
54 15
60 3-20
在此条件下，最具活性的本发明化合物的EC Delta(t+1h)数值(诱导周期延长1小时的有效微摩尔浓度)在1nM和2μM之间，且更尤其在1nM和500nM之间。
通过抑制酶CK1ε和/或CK1δ，本发明的目标化合物调节昼夜节律周期，并且可用于治疗昼夜节律失调。
本发明化合物可以尤其用于制备药物，该药物用于预防或治疗睡眠障碍；昼夜节律失调，尤其例如由时差、换班工作、睡眠时相延迟综合症和睡眠时相提前综合症导致的昼夜节律失调。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于预防或治疗睡眠障碍；昼夜节律失调，尤其例如由时差、换班工作、睡眠时相延迟综合症和睡眠时相提前综合症导致的昼夜节律失调。
主要区分的睡眠障碍是原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(例如，原发性失眠)，深眠状态，嗜睡(例如，过度嗜眠)，嗜眠病，与睡眠窒息相关的睡眠障碍，与昼夜节律及其它不明睡眠失调相关的睡眠障碍，与医学/精神病症(例如，阿尔茨海默病)相关的睡眠障碍。
本发明的目标化合物还导致昼夜节律相移，该性质可以在临床上有效的潜在单一疗法或组合疗法中用于情绪失调和/或年龄和/或老年相关的昼夜节律相活动障碍。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其在临床上有效的潜在单一疗法或组合疗法中用于情绪障碍和/或年龄和/或老年相关的昼夜节律相活动障碍。
主要区分的情绪障碍是抑郁症(单相抑郁症)、双相障碍、由常规医学疾病所引起的情绪障碍以及药理学物质诱导的情绪障碍。
主要区分的双相障碍是双相I障碍和双相II障碍，主要包括季节性情感障碍。
调节昼夜节律周期的本发明的目标化合物可以用于治疗尤其由CRF分泌受损所导致的焦虑症和抑郁症。
主要区分的抑郁症是重度抑郁症、精神抑郁症及其它不明抑郁症。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于治疗尤其由CRF分泌受损所导致的焦虑症和抑郁症。
调节昼夜节律周期的本发明的目标化合物可用于制备药物，该药物用于治疗与对滥用物质(例如，***，***，烟碱，酒精和***)依赖性相关的疾病。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于治疗与对滥用物质(例如，***，***，烟碱，酒精和***)依赖性相关的疾病。
通过抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ，本发明化合物可以用于制备药物，特别是用于制备预防或治疗与tau蛋白的过磷酸化相关的疾病的药物，尤其为阿尔茨海默病。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于预防或治疗与tau蛋白的过磷酸化相关的疾病，尤其为阿尔茨海默病。
通过抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ，本发明化合物还可以用于制备药物，特别是用于制备预防或治疗神经性疼痛的药物。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于预防或治疗神经性疼痛。
本发明化合物还可以用于制备药物，尤其用于制备能够预防或治疗炎性疾病的药物，尤其例如中枢神经***的炎性疾病，例如多发性硬化、脑炎、脊髓炎和脑脊髓炎，及其它炎性疾病，例如血管病变、动脉粥样硬化、关节炎、关节病和类风湿性关节炎。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式和/或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病，尤其如上所述的那些疾病。
因此，碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的本发明化合物可以用于制备药物，尤其可用于治疗或预防与酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ相关的疾病的药物。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式和/或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗与酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ相关的疾病。
按照其中一个方面，本发明涉及碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，其用作药物。
按照其中一个方面，本发明涉及药物，其包含碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物。
因此，按照其中另一个方面，本发明的主题是包含式(I)化合物或其与可药用酸形成的加成盐或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物的药物。
按照其中另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的本发明化合物，以及任选地一种或多种可药用赋形剂。因此，这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及任选地至少一种可药用赋形剂。
根据药物形式和所需给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，可以以单位给药形式给予人和动物上面式(I)或其合适的盐、溶剂合物或水合物的活性成分与标准药物赋形剂的混合物，用于预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括：口服途径，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液剂或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式，吸入剂形式，表面、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入剂。对于表面给药，本发明化合物可以在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中使用。
例如，片剂形式的按照本发明化合物的单位给药形式可以包含下列组成：
通过口服途径，每天给予的活性成分的剂量可以在0.1至20mg/kg的范围内，以一个或多个剂量的形式摄入。
可能有需要更高或更低剂量的情况；该剂量不超出本发明的范围。按照惯例，医师按照给药模式和所述患者的体重和响应来确定适合于每个患者的剂量。
按照其中另一个方面，本发明还涉及预防和/或治疗如上所述病变的方法，该方法包括：给予患者有效剂量的本发明化合物或其可药用盐或水合物或溶剂合物。

Claims (19)

1.对应于通式(I)的化合物：
其中
R2表示：
-C1-10-烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷硫基-C1-10-烷基、C1-6-烷氧基-C1-10-烷基、羟基-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-10-氟烷基、C1-10-烷基-氧基亚氨基-C1-10-烷基，
-C3-10-环烷基、C3-10-氟环烷基、羟基-C3-10-环烷基，
-可以被一或两个独立地选自下列的基团取代的C3-7-环烷基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、羟基、C1-10-氟烷基和C1-10-烷基-氧基亚氨基，
-包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和C1-6-氟烷基，该杂环基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氧杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基、1,1-二氧化硫杂环丁烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,1-二氧化硫杂环庚烷基；
-被包含3至8个碳原子和至少一个选自氮、氧、硫和硫的氧化物或二氧化物形式的杂原子的杂环基团取代的C1-10-烷基，该杂环基团可以被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基，该杂环基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、氧杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫杂环庚烷基、1,1-二氧化硫杂环丁烷基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,1-二氧化硫杂环庚烷基；
X6表示氢、氟、氯或溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或氰基；
R7表示任选被一个或多个相同或不同的、独立选择的取代基X7取代的苯基或萘基；
X7表示：
-选自氟、氯和溴原子的卤素原子，
或选自下列基团：
-羟基，
-C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-羟基-C1-6-烷基、羟基-C3-7-环烷基、羟基-C3-7-环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-烷硫基、C3-7-环烷基硫基、C3-7-环烷基-C1-6-烷硫基，
-芳基、芳基-C1-6-烷基，
-芳基氧基、芳基-C1-6-烷氧基，
-C1-6-氟烷基、C3-7-氟环烷基、C3-7-氟环烷基-C1-6-烷基，
-C1-6-氟烷氧基、C3-7-氟环烷氧基，
C3-7-氟环烷基-C1-6-烷氧基，
-氰基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基，
-NRaRb、NRcCORd、NRcSO2Rd、NRcSO2NRaRb、CONRaRb、CON(ORc)Rd，
-杂芳基，
所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氟、氯和溴原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基或氰基，所述芳基选自苯基和萘基，且所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基；
Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基，或者它们与携带它们的原子一起形成选自下列的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂和哌嗪，该环任选被一个或多个C1-6-烷基取代，
Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
所述化合物为碱形式或酸加成盐形式。
2.式(I)的化合物，其特征在于其选自
N2-叔丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-甲基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-6-二-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-7-苯基-N2-(异丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(异丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-7-苯基-N2-(异丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(异丙基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-(4-环己基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
7-(联苯-4-基)-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-(3-氰基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-(4-氰基苯基)-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(萘-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-{3-[(二甲基氨基磺酰基)氨基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
7-[3-(苄基氧基)苯基]-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
7-(4-丁氧基苯基)-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
7-[4-(苄基氧基)苯基]-N2-叔丁基-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-{3-氯-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-7-[4-(氰基甲氧基)苯基]-6-环丙基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-环丙基-7-[4-(甲基硫基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-环己基-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-(环己基甲基)-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-[1,1-二(环丙基)-1-基]-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-7-苯基-N2-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-N2-(六氢-2,5-甲桥并环戊二烯-3a(1H)-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-(金刚烷-1-基)-6-环丙基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-(金刚烷-1-基)-6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-环丙基-N2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氟-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-异丁基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-叔丁基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(环丙基甲基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(3-甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(2,2-二甲基丙基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(2-乙基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(3,3-二甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-苯基-N2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3,3,3-三氟丙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-环己基-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-4-甲基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-羟基-4-三氟甲基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-甲氧基亚氨基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
反式-6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(4-叔丁基氧基亚氨基-环己基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
N2-(二环[2.2.1]庚-2-基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(4,4-二氟-环己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-苯基-N2-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-苯基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-甲基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氰基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-7-(3-氟苯基)-N2-(2,2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
顺式-6-氯-N2-(2,6-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氯-N2-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-溴-7-(3-氟苯基)-N2-叔丁基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(叔丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-((2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-7-(3-氟苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺，
6-氰基-N2-(4,4-二氟-环己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺。
3.式(I)的化合物，其为N2-(叔丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酰胺。
4.制备权利要求1至3中任一项的式(I)化合物的方法，其包括下列步骤：将1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺衍生物，其为下面的式(II)化合物：
其中R7和X6如权利要求1的通式(I)所定义，
在非质子溶剂中，在无机碱的存在下，与下式的化合物反应，
其中R2如权利要求1的通式(I)所定义，且R表示苯基、五氟苯基或4-硝基苯基，
或者，在非质子溶剂中，任选在有机胺的存在下，与下式的化合物反应，
其中R2如权利要求1的通式(I)所定义。
5.权利要求4所述的方法，其中在与式(IIb)的反应中，所述非质子溶剂为乙腈。
6.权利要求4或5所述的方法，其中在与式(IIb)的反应中，所述无机碱为碳酸钠。
7.权利要求4所述的方法，其中在与式(IIa)的反应中，所述非质子溶剂为二氯甲烷。
8.权利要求4或7所述的方法，其中在与式(IIa)的反应中，所述有机胺为三乙胺。
9.制备式(XVII)化合物的方法，其包括下列步骤：将吡咯衍生物，其为下面的式(XVIII)化合物：
其中PG为叔丁氧羰基，
与酸溶液和甲醛或多聚甲醛反应，得到通式(XVII)的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物
其中X6表示氟或氯原子，R7如权利要求1和2中任一项所定义，且G8表示氰基或羧酸烷基酯基团，其中所述烷基为C1-6-烷基。
10.权利要求9所述的方法，其中所述酸溶液为盐酸水溶液。
11.权利要求9或10所述的方法，其中所述羧酸烷基酯基团为羧酸甲酯或羧酸乙酯。
12.药物，其包含碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的权利要求1至3中任一项的式(I)化合物。
13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至3中任一项的碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物，以及任选地一种或多种可药用赋形剂。
14.权利要求1至3中任一项的碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍和昼夜节律紊乱的药物中的用途。
15.权利要求1至3中任一项的碱形式或与可药用酸形成的加成盐形式的式(I)化合物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述炎性疾病为中枢神经***的炎性疾病或其它炎性疾病。
17.权利要求15的用途，其中所述炎性疾病选自多发性硬化、脑炎、脊髓炎、血管病变和关节病。
18.权利要求15的用途，其中所述炎性疾病选自脑脊髓炎、动脉粥样硬化和关节炎。
19.权利要求15的用途，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎。
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