JP2009532400A - キナーゼ阻害剤としての3−非置換N−(アリール−もしくはヘテロアリール)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、3−非置換N−(アリール−もしくはヘテロアリール)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、キナーゼ阻害剤としてのその使用、該化合物を含む新規医薬、温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置に使用するための該化合物、キナーゼ、とりわけtie−2キナーゼ活性の調節に応答する、疾患の処置における、または疾患の処置において有用である医薬を製造するためのその使用、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む処置法、および、該化合物の製造法に関する。
Description
本発明は、3−非置換N−(アリール−もしくはヘテロアリール)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、キナーゼ阻害剤としてのその使用、該化合物を含む新規医薬、温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置に使用するための該化合物、キナーゼ、とりわけtie−2キナーゼ活性の調節に応答する、疾患の処置における、または疾患の処置において有用である医薬を製造するためのその使用、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む処置法、および、該化合物の製造法に関する。
キナーゼなる用語は、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼの両方、ならびにチロシンおよびセリン/スレオニンキナーゼを含む。受容体型チロシンキナーゼの中で、Tie−2(これはTEKとも呼ばれる)は血管の内腔を覆っている内皮細胞において発現する。それは、血管形成中の内皮細胞移動、発芽、生存および内皮周囲細胞動員に関与することが示されている。
血管形成の開始を制御するVEGFR(血管内皮細胞増殖因子受容体)とは対照的に、アンジオポエチン(Tie−2のリガンド)およびTie−2は血管安定化および血管リモデリングに関連する。それは、1つのそのリガンド、アンジオポエチン−1により活性化されるが、第2のリガンド、アンジオポエチン−2(ang2)により拮抗されることが示されている。血管形成が行われる部位において、アンタゴニストang2は上方調節されている。したがって、これまでTie−2の阻害が血管形成を促進するか阻害するかについて合理的な結論づけができる直接の手がかりがなかったが、この概念を同時に確認した。
一方、腫瘍および他の増殖性疾患の病因に関連する多数の可能であるメカニズムを考慮して、しばしばそれらの起源に関連するキナーゼの活性の新規および有用なモジュレーターを見いだす必要性が存在する。したがって、増殖性疾患の処置において有用であるとしてすでに確立している化合物よりもキナーゼの活性を調節する、とりわけVEGFR阻害剤で見いだされている効果ではない場合の腫瘍増殖に影響し得る、新規化合物が非常に望まれている。
したがって、本発明により解決すべき課題は、増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患の処置において有用である有利な医薬特性を有する新規化学化合物を提供することである。
驚くべきことに、3−非置換N−(アリール−もしくはヘテロアリール)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物の新規クラスは、血管形成に依存する腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができることを確立することができる。とりわけ、これらの化合物はTie−2キナーゼを具体的にほとんど阻害することができ、そして、例えば、皮下増殖因子チャンバー移植モデルにおいて試験したとき、インビボでVEGF誘導血管形成を十分に阻害することができ、そして、例えば、VEGFR2阻害剤と異なる性質を示すことができることを見いだした。
したがって、本発明は、式I
〔式中、
R1は、アシルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして、3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3は、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1は、NまたはCRoであり;
B2は、NまたはCRmであり;
そして、RoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
ただし、R1が、(トリフルオロメチルフェニル)−アミノカルボニルであるとき、R2は、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル(すなわち水素以外である)であり、および/または、R3は、非置換もしくは置換低級アルキル(すなわち水素以外である)である〕
で示される新規化合物またはその塩に関する。
R1は、アシルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして、3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3は、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1は、NまたはCRoであり;
B2は、NまたはCRmであり;
そして、RoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
ただし、R1が、(トリフルオロメチルフェニル)−アミノカルボニルであるとき、R2は、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル(すなわち水素以外である)であり、および/または、R3は、非置換もしくは置換低級アルキル(すなわち水素以外である)である〕
で示される新規化合物またはその塩に関する。
下記は、本発明の化合物、ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、本明細書において使用される1つ、1つ以上または全ての一般的な表現または記号を置き換えることにより、故に本発明の好ましい態様を生じることにより、好ましくは個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。他の用語において:互いに独立して、1つまたはそれ以上の一般的な表現はさらなる特定の定義により置き換えることができ、したがって本発明の好ましい態様をもたらす。
“低級”または“C1−C7−”なる用語は、最大7個まで(7を含む)、とりわけ最大4個まで(4を含む)の炭素原子を有する部分であって、分岐鎖(1回またはそれ以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している部分である。低級またはC1−C7−アルキルは、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシルもしくはn−ヘプチルまたは好ましくはC1−C4−アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
アシルは、好ましくは(置換基以外で)1から22個の炭素原子を有する有機炭酸またはスルホン酸の(酸性水素の除去後に残る)部分であり、好ましくは非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノカルボニル(=C6−C14−アリール−NH−C(=O)−)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(=ヘテロシクリル−N−C(=O)−)(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノスルホニル(=アリール−NH−S(O)2−)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(=ヘテロシリル−NH−S(O)2)(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル(=低級−アルカン−S(O)2−)、非置換もしくは置換C6−C14−アリールスルホニル(=アリール−S(O)2−)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(=ヘテロシクリル−S(O)2−)(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)および非置換もしくは置換C6−C14−アリールカルボニル(=アリール−C(=O)−)からなる群から選択される。
非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノカルボニルにおいて、非置換もしくは置換C6−C14−アリールは、好ましくは下記のとおりである;より好ましくは、フェニルアミノカルボニル{ここで、フェニルは非置換であるか、または、1個またはそれ以上、とりわけ2個までの独立して低級アルキル、とりわけメチル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロ;ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシおよびシアノから選択される部分により置換されている}から選択される部分である。非常に好ましくは、3−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル、さらに好ましくは4−フルオロフェニルアミノカルボニルおよび最も好ましくは(とりわけ3−もしくは2−)クロロフェニルアミノカルボニルである。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりである;より好ましくは、ピラゾリル−アミノカルボニル(とりわけピラゾール−5−イルアミノカルボニル)またはイソキサゾリルアミノカルボニル(とりわけイソキサゾール−3−イルアミノカルボニル)(ここで、それぞれのピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または1または2個の低級アルキル、例えば、tert−ブチル、ならびに、非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、4−メチルピペラジノ−メチルおよびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択される部分により置換されている)である。非常に好ましくは、3−tert−ブチル−1−(4−フルオロフェニル)−ピラゾール−5−イルアミノカルボニル、3−tert−ブチル−1−(4−メトキシフェニル)−ピラゾール−5−イルアミノカルボニル、3−tert−ブチル−1−(4−(4−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−5−イルアミノカルボニル、3−tert−ブチル−1−(3−(4−メチル−ピペラジノメチル)−フェニル)−ピラゾール−5−イルアミノカルボニル、3−tert−ブチル−1−(4−(モルホリノメチル)−フェニル)−ピラゾール−5−イルアミノカルボニルまたは5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミノカルボニルである。
非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノスルホニルにおいて、非置換もしくは置換C6−C14−アリールは、好ましくは下記のとおりである。非常に好ましくは、3−トリフルオロメチル−フェニルアミノスルホニル、より好ましくは4−フルオロフェニルアミノスルホニル、もっとも好ましくは3−もしくは2−クロロフェニルアミノスルホニルである。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりである;より好ましくは、ピラゾリル−アミノスルホニル(とりわけピラゾール−5−イルアミノスルホニル)またはイソキサゾリルアミノスルホニル(とりわけイソキサゾール−3−イルアミノスルホニル)(ここで、それぞれのピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または1または2個の低級アルキル、例えば、tert−ブチル、および非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、4−メチルピペラジノ−メチルおよびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択される部分により置換されている)である。非常に好ましくは、3−tert−ブチル−1−(4−フルオロフェニル)−ピラゾール−5−イルアミノスルホニルである。
非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニルにおいて、非置換もしくは置換低級アルキルは好ましくは下記に定義のとおりである;より好ましくは、フェニル−低級アルカンスルホニル、例えば、フェニルメチルスルホニルまたは2−フェニルエチルスルホニル(ここで、それぞれのフェニルは非置換であるか(好ましい)、または1個またはそれ以上、例えば、3個までの低級アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている)である。非常に好ましくは、フェニルメチルスルホニルまたは2−フェニルエチルスルホニルである。
非置換もしくは置換C6−C14−アリールスルホニルにおいて、非置換もしくは置換C6−C14−アリールは好ましくは下記に定義のとおりである;より好ましくは、フェニルスルホニル{ここで、フェニルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、例えば3個まで、より好ましくは2個までの低級アルキル、例えばメチル、ハロ(好ましい)、例えば、クロロ(非常に好ましい)またはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ;およびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている}である。非常に好ましくは、2,3−ジメチルフェニルスルホニル、2−、3−もしくは4−メチルフェニルスルホニル、3−もしくは4−メトキシフェニルスルホニル、2−メチル−4,5−ジメトキシフェニルスルホニル、2,5−ジメトキシフェニルスルホニル、2−、3−もしくは4−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、およびとりわけ2,−3−もしくは4−クロロフェニルスルホニル、2,3−、2,4−、2,5−、3,5−もしくは2,6−ジクロロフェニルスルホニル、2−クロロ−4−シアノフェニルスルホニルもしくは4−フルオロ−2−クロロフェニルスルホニルである。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記のとおりである;より好ましくは、イソキサゾリルスルホニル(ここで、イソキサゾリルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、例えば2個までの低級アルキルから独立して選択される部分により置換されている)である。非常に好ましくは、5−メチル−もしくは3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イルスルホニルである。
非置換もしくは置換C6−C14−アリールカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アリールは好ましくは上記定義のとおりである;より好ましくは、ベンゾイルは1個またはそれ以上、例えば2個までのハロ、とりわけクロロから独立して選択される部分により置換されている。非常に好ましくは、2−もしくは3−クロロベンゾイルである。
ヘテロシクリルが非置換であるか、または置換されており、3から14個の環原子を有するヘテロシクリル−低級アルキルにおいて、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりであり、そして直線または分岐低級アルキル、とりわけ末端炭素原子で、例えばメチルに結合している;より好ましくは、ピロリジノ−、ピペリジニル−、例えば、ピペリジノ、ピペラジノまたは低級−アルキル−ピペラジノ、例えば、4−低級アルキルピペラジノである。
(非置換もしくは置換アミノ)−低級アルコキシにおいて、アミノは好ましくは非置換であるか、または上記定義のとおりの非置換もしくは置換低級アルキルによりN−モノ−もしくはN,N−ジ−置換されており、低級アルコキシにおける低級アルキルは直線または分岐、好ましくは末端炭素原子で(非置換もしくは置換アミノ)を有する直線である;より好ましくは、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキルおよび/またはフェニル−低級アルキル)アミノ−低級アルコキシまたはアミノ−低級アルコキシ、とりわけ2−アミノ−エチルもしくは3−アミノプロピルである。
非置換もしくは置換低級アルキルは、好ましくは、非置換であるか、または、例えば末端炭素原子で、1個またはそれ以上、例えば1から3個の下記非置換もしくは置換C6−C14−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル{それら(それぞれ)は非置換もしくは置換C6−C14−アリールに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている}、非置換もしくは置換ヘテロシクリルに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている下記のとおりの3から14個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノ、ピリジル、例えばピリジン−2−イルもしくはピリジン−3−イル、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−置換または非置換ピロリジノ、下記非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(それらそれぞれは、非置換もしくは置換シクロアルキルに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている)、ハロからなる群から独立して選択される置換基により置換されている(直線または分岐)低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ)−C1−C7−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、C1−C7−アルケニレンもしくは−アルキニレン、C1−C7−アルキレンジオキシ、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルもしくはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである。
非置換もしくは置換C3−C10−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、1個またはそれ以上の置換低級アルキルに対して記載の通りの置換基(非置換もしくは置換シクロアルキル以外)により置換されているか、または非置換(好ましくは)である。
非置換もしくは置換C6−C14−アリールは、好ましくは、6から14個の環炭素原子を有する単もしくは多環状、とりわけ単環式、二環式もしくは三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、そして非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個の、好ましくはC1−C7−アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば、3−メトキシプロピルもしくは2−メトキシエチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、フェニル−C1−C7−アルコキシ−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えば、アミノメチル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルおよび/またはモノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル{ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている}、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノ−C1−C7−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ハロ(これが、R1の部分を形成するアリール部分における置換基としてとりわけ好ましい)、とりわけフルオロ、クロロ(これがとりわけ好ましい)またはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、アミノ−C1−C7−アルコキシ、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシ、N−非置換−、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)カルバモイル−C1−C7−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフチルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルカノイル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルカノイル、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルおよび/またはモノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えば、N−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、シアノ、C1−C7−アルケニレンもしくは−アルキニレン、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル{ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている}、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−C1−C7−アルキル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノ、またはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノからなる群から独立して選択される部分により置換されている。とりわけ、好ましくは、アリールは、フェニルまたはナフチル{それらそれぞれは非置換であるか、または、1個またはそれ以上、例えば3個までのC1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノ−C1−C7−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、アミノ−C1−C7−アルコキシ、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシ、カルバモイル−C1−C7−アルコキシ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル−C1−C7−アルコキシ、アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルカノイル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルカノイル、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ニトロ、シアノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、N−C1−C7−ア
ルキル−ピペラジノおよびN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノからなる群から独立して選択される置換基により置換されている}である。
ルキル−ピペラジノおよびN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノからなる群から独立して選択される置換基により置換されている}である。
3から14個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは結合環において不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明の広い局面における多−、例えば二−もしくは三−環状環であるヘテロ環式ラジカルである;3から14個の環原子を有する;ここで、式Iの分子の残っている部分に結合する環において、少なくとも1個またはそれ以上、好ましくは1から4個、とりわけ1または2個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、結合環は好ましくは4から12個、とりわけ5から7個の環原子を有する;ヘテロシクリルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上、とりわけ1から3個の“置換アルキル”または“置換アリール”の下に上記定義のとおりの置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換されている;とりわけオキシラニル、アゾリニル、1,2−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル(好ましい)、例えばピロリジノ、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル(好ましい)、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル(好ましい)、例えばイソキサゾール−3−イル、(R5)、ピリジル(好ましい)、例えばピリジン−2−もしくは−3−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル(好ましい)、例えばピペリジノもしくはピペリジン−4−イル、ピペラジニル(好ましい)、例えばピペラジノ、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル〔これらのラジカルのそれぞれは非置換であるか、または、1個またはそれ以上、例えば1から3個のC1−C7−アルキル(好ましい)、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、フェニル(好ましい)またはナフチル(好ましい){それらそれぞれは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上のハロ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルキル(とりわけ−メチル)、ピペリジニル−低級アルキル(とりわけ−メチル)、ピペラジノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)、N−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)、モルホリノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)およびチオモルホリノ−低級アルキル(とりわけ−メチル)からなる群から選択される置換基により置換されている}、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−C1−C7−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、例えば、3−メトキシプロピルもしくは2−メトキシエチル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、フェニル−C1−C7−アルコキシ−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、例えば、アミノメチル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、モノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシ−C1−C7−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル{ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている}、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノ−C1−C7−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ{ここで、フェニルは非置換であるか、またはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている}、ハロ−C1−C7−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、アミノ−C1−C7−アルコキシ、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシ、N−非置換−、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)カルバモイル−C1−C7−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ(好ましい)、モノ−もしくはジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ{ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている}、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルカノイル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルカノイル、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルおよび/またはモノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えば、N−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、N−C1−C7−アルキル−ピペラジノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−C1−C7−アルキル、シアノ、C1−C7−アルケニレンもしくは−アルキニレン、C1−C7−アルキルスルホニル(=低級アルカンスルホニル)(好ましい)、フェニル−もしくはナフチルスルホニル{ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または1個またはそれ以上、とりわけ1から3個のC1−C7−アルキル部分により置換されている}、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ならびにフェニル−、ナフチル−、フェニル−C1−C7−アルキル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルからなる群から独立して選択されるラジカルにより置換されている〕からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。
R2のヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換もしくは置換であり、そして3から14個の環原子を有する)において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記定義のとおりであり、そして−低級アルキルは好ましくは−メチルである。より好ましくは、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジノ−メチルである。
ヒドロキシル−低級アルキルは、好ましくはヒドロキシル−メチルである。
エステル化ヒドロキシル−低級アルキルにおいて、エステル化ヒドロキシルは、好ましくは上記のとおりの、とりわけ上記好ましいとして定義のとおりのアシルを有するアシルオキシであり、そして−低級アルキルは好ましくは−メチルである。例は、低級アルカノイルオキシメチルまたはベンゾキシルオキシメチルである。
エステル化ヒドロキシル−低級アルキルにおいて、エステル化ヒドロキシルは、好ましくは上記のとおりの、とりわけ上記好ましいとして定義のとおりのアシルを有するアシルオキシであり、そして−低級アルキルは好ましくは−メチルである。例は、低級アルカノイルオキシメチルまたはベンゾキシルオキシメチルである。
エーテル化ヒドロキシル−低級アルキルにおいて、−低級アルキルは好ましくは−メチルであり、エーテル化ヒドロキシルは好ましくは下記のものである、
−上記定義のとおりの非置換もしくは置換低級アルキルを有する非置換もしくは置換低級アルキルオキシ(好ましい置換基);さらにとりわけ低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシル−低級アルコキシ、例えば、2−ヒドロキシ−エトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、2−メトキシエトキシ、低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、2−(2−(メトキシ)−エトキシ)−エトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、またはフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ;
−非置換もしくは置換C3−C10−シクロアルキルオキシ(ここで、非置換もしくは置換C3−C10−シクロアルキルは、好ましくは上記定義のとおりである);
−非置換もしくは置換C6−C14−アリールオキシ(ここで、非置換もしくは置換C6−C14−アリールは、好ましくは上記定義のとおりである);または
−3から14個の環原子を有するヘテロシクリルを有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ(ここで、3から14個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記定義のとおりである)。
−上記定義のとおりの非置換もしくは置換低級アルキルを有する非置換もしくは置換低級アルキルオキシ(好ましい置換基);さらにとりわけ低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシル−低級アルコキシ、例えば、2−ヒドロキシ−エトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、2−メトキシエトキシ、低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、2−(2−(メトキシ)−エトキシ)−エトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、またはフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ;
−非置換もしくは置換C3−C10−シクロアルキルオキシ(ここで、非置換もしくは置換C3−C10−シクロアルキルは、好ましくは上記定義のとおりである);
−非置換もしくは置換C6−C14−アリールオキシ(ここで、非置換もしくは置換C6−C14−アリールは、好ましくは上記定義のとおりである);または
−3から14個の環原子を有するヘテロシクリルを有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ(ここで、3から14個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記定義のとおりである)。
非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルにおいて、−低級アルキルは好ましくは−メチルであり、そして非置換もしくは置換アミノは、好ましくはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(非置換もしくは置換アルキルおよび/もしくはアシル)アミノ{ここで、好ましくは1個以上のアシル部分が存在せず、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記定義のとおりであり(とりわけ好ましいとして定義のとおりである)、より好ましくは非置換低級アルキルであり、そしてアシルは、また好ましくは上記定義のとおりであり(とりわけ好ましいとして定義のとおりである)、好ましくは低級アルカノイルである}である。より好ましくは、アミノメチルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノメチルである。
R2は、好ましくは水素、低級アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチル、または(フェニルもしくはナフチル)−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、(フェニルもしくはナフチル)−メトキシメチルである。
R3は、好ましくは水素、メチル、ピペラジノメチル、4−メチルピペラジノメチル、2−アミノエトキシまたは3−アミノプロポキシである。
B1は、好ましくはNまたはRoであり、B2は、好ましくはCRmである。
R3は、好ましくは水素、メチル、ピペラジノメチル、4−メチルピペラジノメチル、2−アミノエトキシまたは3−アミノプロポキシである。
B1は、好ましくはNまたはRoであり、B2は、好ましくはCRmである。
好ましくは、RoまたはRmは、水素であるか、または、一方がフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、そして他方が水素である。
RoおよびRm低級アルキルは、好ましくはメチル、ハロ(ここで、とりわけ好ましい)は、とりわけクロロ(非常に好ましい)またはフルオロであり、そして低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。
RoおよびRm低級アルキルは、好ましくはメチル、ハロ(ここで、とりわけ好ましい)は、とりわけクロロ(非常に好ましい)またはフルオロであり、そして低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。
塩はとりわけ式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、例えば、pH4から10の水溶液において、少なくとも部分的に解離された形態で存在できるか、またはとりわけ固体形態で単離できる。
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
負に帯電した基の存在下において、例えば、カルボキシまたはスルホ塩は、また塩基、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N−エチル−ピペリジンもしくはN,N’−ジメチルピペラジンとで形成し得る。
塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するとき、式Iの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
単離または精製目的に関して、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(医薬的製造形において適用できるとき)、したがってこれらが好ましい。
遊離形の化合物と中間体として使用され得るこれらの塩を含むそれらの塩形との密接な関係を考慮して、例えば、化合物またはそれらの塩の精製または同定において、上記および下記“化合物”(出発物質および“中間体”も含む)、とりわけ式Iの化合物へのいずれかの言及は、他に記載がないときに適当なおよび好都合なとき、それらの1種またはそれ以上の塩または遊離化合物およびそれらの1種またはそれ以上の塩の混合物も、これらそれぞれのすべての溶媒和物、式Iの化合物のエステルまたはアミドのような代謝前駆体、または1種またはそれ以上のそれらの塩も含むとして理解すべきである。異なる結晶形が得ることができ、そのときそれも含む。
化合物、塩、医薬、疾患、障害などに対して複数形が使用されるとき、これはまた単数の化合物、塩、医薬、疾患、障害などを意味すると解釈され、逆も同様である。
いくつかの場合において、本発明の化合物は1個またはそれ以上のキラル中心を含むか、または他の非対称(エナンチオマーとなる)を示すか、または、例えば、2個以上のキラル中心による2個以上の立体異性体の形態、または、Z/E(またはシス−トランス)異性(ジアステレオマー)が可能である環または二重結合による2個以上の非対称の他の形態で存在し得る。本発明は2種またはそれ以上のこのような異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に豊富な混合物を含む。
式Iの化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、例えば、1種またはそれ以上の増殖性疾患を処置するための薬剤として、キナーゼ、とりわけTie−2依存疾患の処置において有用である。
(とりわけ、チロシンタンパク質キナーゼ依存疾患または障害の)“処置”または“治療”なる用語は、該疾患、とりわけ、下記の疾患の予防的または好ましくは治療的(限定はしないが緩和、治癒、徴候緩和、徴候減少、キナーゼ調節および/またはキナーゼ阻害を含む)処置を意味する。
温血動物(または患者)は好ましくは、哺乳類、とりわけ、ヒトである。
下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する)、これは(本明細書に他に記載および示唆するものがないとき)本発明のいずれか1つまたはそれ以上の下記の態様、各々(他に記載のないとき)を含む:他に記載のないとき、適当なおよび好都合な、タンパク質(とりわけ、チロシン、さらにとりわけ、Tie−2)キナーゼ依存疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存および/または増殖性疾患の処置における式Iの1種またはそれ以上の化合物の使用の方法、該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Iの1種またはそれ以上の化合物を含む医薬、および該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Iの1種またはそれ以上の化合物。特に、処置すべき、およびしたがって式Iの化合物の“使用”に対して好ましい疾患は、下記(とりわけ、チロシン)タンパク質キナーゼ依存(“依存”は、“単に依存”だけでなく“支持”も意味する)疾患、とりわけ、下記増殖性疾患、さらにとりわけ、いずれか1つまたはそれ以上のTie−2、例えば、異常に高発現な、構造的に活性化された正常および/または変異Tie−2キナーゼに依存するこれらのまたは他の疾患から選択される。
(とりわけ重要なおよび好ましい)Tie−2キナーゼの阻害剤としての式Iの化合物効力は下記のとおりに立証できる:
Tie−2受容体自己リン酸化
Tie−2受容体自己リン酸化の阻害は、永続的にヒトTie−2(SwissProt AccNo Q02763)を発現する細胞、例えば、トランスフェクトCOS細胞(ATCC Number: CRL-1651)を6−ウェル細胞培養プレートの完全培養培地(10%のウシ胎仔血清=FCSを有する)にまき、37℃で5%のCO2条件下でそれらが約90%の密集度までインキュベートするインビトロ実験で行うことができる。次に試験すべき化合物を培養培地(FCSなし、0.1%のウシ血清アルブミンを有する)中に希釈し、細胞に加える。対照は試験化合物なしの培地である。40分37℃でインキュベーション後、オルトバナデートを最終濃度10mMまで加える。さらに20分37℃でインキュベーション後、細胞を氷冷PBS(リン酸緩衝食塩水)で2回洗浄し、すぐに100μlの溶解バッファー/ウェルに溶解させる。次に溶解物を細胞核を除去するために遠心分離し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して測定する。溶解物をすぐに使用してよく、または、必要であれば、−20℃で保存できる。
Tie−2受容体自己リン酸化の阻害は、永続的にヒトTie−2(SwissProt AccNo Q02763)を発現する細胞、例えば、トランスフェクトCOS細胞(ATCC Number: CRL-1651)を6−ウェル細胞培養プレートの完全培養培地(10%のウシ胎仔血清=FCSを有する)にまき、37℃で5%のCO2条件下でそれらが約90%の密集度までインキュベートするインビトロ実験で行うことができる。次に試験すべき化合物を培養培地(FCSなし、0.1%のウシ血清アルブミンを有する)中に希釈し、細胞に加える。対照は試験化合物なしの培地である。40分37℃でインキュベーション後、オルトバナデートを最終濃度10mMまで加える。さらに20分37℃でインキュベーション後、細胞を氷冷PBS(リン酸緩衝食塩水)で2回洗浄し、すぐに100μlの溶解バッファー/ウェルに溶解させる。次に溶解物を細胞核を除去するために遠心分離し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して測定する。溶解物をすぐに使用してよく、または、必要であれば、−20℃で保存できる。
サンドイッチELISAをTie−2リン酸化を測定するため行う:Tie−2に対するモノクローナル抗体(例えば、抗−Tie2クローンAB33、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体)を2μg/mlの溶液の0.1mlを使用して黒色ELISAプレート(PackardのOptiPlateTM HTRF−96)に固定する。次にプレートを洗浄し、残りの遊離したタンパク質−結合部位をTween 20(登録商標)(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(PBST)を有するリン酸緩衝塩水中の3%のTopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)で飽和させる。次に細胞溶解物(100μgのタンパク質/ウェル)を、一晩4℃でアルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体(ZymedのPY20:AP)と一緒にこれらのプレート中でインキュベーションする。(プレートを再び洗浄し、そして)次に捕捉したリン酸化受容体への抗ホスホチロシン抗体の結合を蛍光AP基質(CDP-Star, Emerald II;Applied Biosystemsを使用するため)を使用して立証する。発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。陽性対照のシグナル(バナデートで刺激した)と陰性対照のシグナル(刺激なし)との差は最大Tie−2リン酸化(=100%)に相当する。試験される物質の活性を最大Tie−2リン酸化の阻害%として計算し、最大阻害の半分を誘導する物質濃度をIC50(50%の阻害のための阻害剤用量)として定義する。式Iの化合物に対して、好ましくは、0.0005から5μMの範囲、例えば、より好ましくは0.001から1μMの範囲のIC50値を見いだすことができる。
例えば、実施例に記載されているいくつかの化合物は、とりわけ有利な特性を示す化合物、例えば、実施例4、9、48または49、5、8、16、17、18、19、27、39、30、52または53の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
KDR自己リン酸化
本発明の化合物の、KDRタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通り証明できる:VEGF誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永続的にヒトVEGF−R2受容体(KDR)を発現するトランスフェクトしたCHO細胞のような細胞を、6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(10%ウシ胎児血清=FCS添加)に播種し、5%CO2下、37℃で約80%コンフルエンシーを示すまでインキュベートする、インビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(FCSなし、0.1%ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物なしの培地を含む。2時間、37℃でインキュベーション後、組み換えVEGFを添加する;最終VEGF濃度は20ng/mlである。さらに5分、37℃でインキュベーション後、細胞を2回氷冷PBS(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、100μlの溶解緩衝液/ウェルに直ぐに溶解する。溶解物を次いで遠心分離して核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。溶解物は直ぐに使用するか、必要であれば−20℃で貯蔵するかのいずれかであり得る。このアッセイで、本発明の化合物がTie−2アッセイより高い(低い阻害)阻害に対するIC50値を示すことができることを示すことができる。とりわけR5が非置換もしくは置換(アリール、ヘテロシクリルまたはアルカン)スルホニルである式Iの化合物はTie−2に対して選択的であるが、一方、式Iの他の化合物は、またKDRおよびTie−2両方に対する二重阻害剤として有用である。
本発明の化合物の、KDRタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通り証明できる:VEGF誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永続的にヒトVEGF−R2受容体(KDR)を発現するトランスフェクトしたCHO細胞のような細胞を、6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(10%ウシ胎児血清=FCS添加)に播種し、5%CO2下、37℃で約80%コンフルエンシーを示すまでインキュベートする、インビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(FCSなし、0.1%ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物なしの培地を含む。2時間、37℃でインキュベーション後、組み換えVEGFを添加する;最終VEGF濃度は20ng/mlである。さらに5分、37℃でインキュベーション後、細胞を2回氷冷PBS(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、100μlの溶解緩衝液/ウェルに直ぐに溶解する。溶解物を次いで遠心分離して核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。溶解物は直ぐに使用するか、必要であれば−20℃で貯蔵するかのいずれかであり得る。このアッセイで、本発明の化合物がTie−2アッセイより高い(低い阻害)阻害に対するIC50値を示すことができることを示すことができる。とりわけR5が非置換もしくは置換(アリール、ヘテロシクリルまたはアルカン)スルホニルである式Iの化合物はTie−2に対して選択的であるが、一方、式Iの他の化合物は、またKDRおよびTie−2両方に対する二重阻害剤として有用である。
良い選択性は、また、1種またはそれ以上のCDK1;IGF−R、インスリン受容体キナーゼ、Eph−B4、Raf(例えばb−および/またはc−Raf)、Flt−3、Her−1およびFGF−R3からなる群から選択されるキナーゼに対する、当分野で既知のインビトロアッセイを使用して見いだすことができる。これらの多数の試験系は当分野で既知である、例えばWO2005/070431参照。
該結果はTie−2キナーゼに対して完全な特異的阻害を有する式Iの化合物の有利な選択的プロフィールを示し、ここで選択性とは、必ずしもTie−2キナーゼのみが有利に阻害するだけでなく、他のキナーゼ、例えばc−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、c−Raf、Flt−1、Flt−3、KDR、Her−1、PDGFR−キナーゼ、c−Src、RET−受容体キナーゼ、FGF−R1、FGF−R2、FGF−R3、FGF−R4、エフリン受容体キナーゼ(例えば、EphB2キナーゼ、EphB4キナーゼおよび関連Ephキナーゼ)、カゼインキナーゼ(CK−1、CK−2、G−CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、インスリン受容体キナーゼ、または例えば、Bcr−Abl、c−Kit、c−Raf、Flt−3、FGF−R3、PDGF−受容体、RETおよびMetのような(とりわけ構造的に活性である)キナーゼ(活性化キナーゼ)の変異体と比較して薬学的に関連する程度であり、また、Tie−2阻害に関連して有用性を支持する程度に阻害できることを意味する。
腫瘍増殖の阻害剤としての式Iの化合物の効力を下記のとおりに立証できる:
例えば、式Iの化合物がVEGF介在血管形成をインビボで阻害するか否かを試験するために、マウスにおける増殖因子インプラントモデルにおいて、VEGFにより誘発された血管新生応答に対するその効果を試験する:多孔性テフロンチャンバー(容量0.5mL)に、増殖因子(2μg/mlのヒトVEGF)含有または非含有の、ヘパリン(20単位/ml含有0.8%w/v寒天を、C57/C6マウスの横腹の背面に皮下的にインプラントする。マウスを試験化合物(例えば25、50または100mg/kg p.o.1日1回)または媒体で処置し、チャンバーのインプラントの日に開始し、その後連続4日続ける。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバー周辺で増殖した血管新生組織を注意深く除き、秤量し、血液含量を組織中のヘモグロビン含量の測量により評価する(Drabkins method;Sigma, Deisenhofen, Germany)。以前に、これらの増殖因子は、チャンバーの周辺で増殖する(繊維芽細胞および小血管の含有により組織学的に特徴付けられる)組織の重量および血液含量の用量依存性増加を誘発し、この応答がVEGFを特異的に中和する抗体で遮断されることが示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999))。
Tie−2アンタゴニストの高度発現、血管形成が起こる部位で上方調節されるアンジオポエチン−2発現を考慮すると、この結果は驚くべき前記発見を確証する。加えて、VEGFはインビボモデルにおいて血管形成を刺激するために使用されてきたが、選択的Tie−2阻害剤は血管形成を阻害するために十分である。したがって、本発明の化合物は、とりわけそれらが成功しないとき、VEGF駆動血管形成を阻害する処置をサポートするか、または、該処置と置き換えることができ、したがって抗腫瘍剤および治療の候補に加えることが非常に良い。
血管形成は、最大直径約1−2mmを超えて増殖する腫瘍には絶対的必須条件であると見なされる;この限界までは、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に拡散により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、それが一定サイズに到達した後の増殖を、血管形成に依存している。3個の主な機構が、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を有する:1)血管、とりわけ毛細管の、無血管休止腫瘍への増殖の阻害であって、その結果アポトーシスと増殖の間で達成されるバランスによる正味の腫瘍増殖がない;2)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流を欠如することによる、腫瘍細胞の移動の阻害;および3)内皮細胞増殖の阻害であって、故に、通常血管の内側を覆う内皮細胞による、周辺組織上に発揮されるパラクリン増殖刺激を避ける。
本発明の好ましい意味において、式Iの化合物が使用され得るタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけTie−2の活性依存疾患または障害は、1種またはそれ以上の増殖性疾患(過増殖性状態を含む不適当な1つ)、例えば、1種またはそれ以上の白血病、過形成、線維症(とりわけ肺疾患であるが、他の種類の線維症、例えば、腎線維症または肝硬変症もまた)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および狭窄または再狭窄後の血管形成のような血管の平滑筋増殖である。さらに、式Iの化合物は血栓症および/または強皮症の処置のために使用できる。
好ましくは、腫瘍または癌疾患、とりわけ好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、***、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、子宮頸、子宮内膜、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば、小細胞または大細胞肺癌腫)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸アデノーマ、皮膚癌、例えば黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の腫瘍、例えば頭頸部の扁平上皮癌腫、腫瘍形成、とりわけ、例えば乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成;表皮過形成(癌以外)、とりわけ乾癬;前立腺肥大;悪性胸膜中皮腫;リンパ腫;またはさらに液性腫瘍、例えば白血病から選択される増殖性障害(とりわけ(例えば不適当な)Tie−2活性に依存している)の治療(予防を含む)における式Iの化合物の使用である。
式Iの化合物、またはその使用は、腫瘍の逆行を引き起こし、腫瘍転移の形成および(微小も含む)転移の増殖を予防することが可能にする。
Tie−2キナーゼを阻害し、したがって血管形成を調節する能力に関する式Iの化合物は、とりわけ不適当なTie−2キナーゼの活性、とりわけそれらの過剰発現に関する疾患または障害に対する使用のために適当である。
式Iの化合物は、とりわけ、記載されているおよび持続性血管形成により引き金を引かれる他の疾患、例えば、再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄;クローン病;ホジキン病;悪性腎硬化;血栓症微小血管症症候群;(例えば、慢性)移植拒絶反応および糸球体症;メサンギウム細胞増殖性疾患;神経組織の損傷を予防または処置するため;バルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞を阻害するため、血管人工装具に使用するため、または、例えば、ステントのような機械デバイスを挿入した後血管の開口を維持するため、瘢痕が残らない創傷治療の補助として、免疫抑制剤として使用するため、および、染みおよび接触性皮膚炎を処置するため、眼の新血管形成により引き起こされる疾患、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障または(例えば加齢性)黄斑変性、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、(血液)血管腫、メサンギウム細胞増殖疾患、例えば、慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、肥満、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群もしくは移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、とりわけメサンギウム細胞増殖性糸球体腎炎、溶血性***症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性および/または炎症性疾患、例えば急性炎症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、リウマチ性炎症性疾患または他の慢性炎症性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈のまたは移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、およびとりわけ新生物疾患、例えば、癌(とりわけ固体腫瘍であるが、上記の通り白血病もまた)、骨髄異形成症候群、AML(急性骨髄性白血病)、AMM(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫およびグリア芽腫を予防または処置するために使用するためのものである。
好ましくは、本発明は本明細書に記載の固形腫瘍の処置における式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき、これは本発明のいずれか1つまたはそれ以上の下記の態様、各々を含む:他に記載のないとき、適当なおよび好都合な、(とりわけ、チロシン)タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Iの化合物の使用、該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用、該疾患の処置における式Iの化合物の使用の方法、該疾患の処置における式Iの化合物を含む医薬、および該疾患の処置における使用のための式Iの化合物。特に、処置すべき、およびしたがって式(I)の化合物の“使用”に対して好ましい疾患は、上記(とりわけ、チロシン)タンパク質キナーゼ依存(“依存”は、“単に依存”だけでなく“支持”も意味する)疾患、とりわけ、対応する増殖性疾患、さらにとりわけ、Tie−2に依存する疾患から選択される。
製造法
式Iの化合物は、他の化合物に対して当分野で既知の原理である方法に準じて製造でき、式Iの新規化合物に対する処理は、好ましくは
a)式II
〔式中、R2、R3、B1、B2、RoおよびRmは、式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物と式III
R1−OH (III)
〔式中、R1、式Iの化合物に対して定義のとおりである〕
で示される酸またはその反応誘導体、または
b)式IV
〔式中、R1、R2、R3、B1、B2、RoおよびRmは、式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるニトリルと3−アミノピラゾール;
を反応させ、
そして、所望により、式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換する、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する、得られる式Iの化合物の塩をそれらの塩に変換する、および/または得られる式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することによる類似の工程として新規である。
式Iの化合物は、他の化合物に対して当分野で既知の原理である方法に準じて製造でき、式Iの新規化合物に対する処理は、好ましくは
a)式II
R1−OH (III)
〔式中、R1、式Iの化合物に対して定義のとおりである〕
で示される酸またはその反応誘導体、または
b)式IV
を反応させ、
そして、所望により、式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換する、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する、得られる式Iの化合物の塩をそれらの塩に変換する、および/または得られる式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することによる類似の工程として新規である。
a)の反応は、好ましくはアミド結合の形成に対する慣用の条件下で実施でき、そして式IIIの酸をそのまま使用して、反応誘導体をその場で、例えば、式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは2種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物、および/または少なくとも1種の適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、N−メチルモルホリンまたはピリジンと、その場で好ましい式IIIの炭酸反応誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBT);O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU);O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU);または1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDC)(他の可能なカップリング剤に関して、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照)と一緒に溶解させることにより、好ましくは約−20から50℃、とりわけ0℃から室温の温度で反応させることにより、式Iの化合物を得る。あるいは、式IIIの酸を反応誘導体の形態、例えば酸ハロゲン化物、例えば塩化物として、無水物として、活性エステルまたはアミドとして、例えば、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニルの場合、反応でイソシアネート基が、好ましくは塩基および/または溶媒の存在下で、直前に記載されている好ましい温度でアミノカルボニル基を形成する、対応するイソシアネート前駆体を使用して、導入される部分R1が置換アミノカルボニル部分、とりわけ非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノカルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニルであるとき、2−オキソ−1,3−オキサゾリジノ誘導体の形態で使用する。
b)の反応は、好ましくは有機酸、例えば、酢酸、および無機酸、例えば、塩化水素の存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばエタノール中で、好ましくは高温、例えば50℃から反応混合物の還流温度で実施できる。
所望の反応および変換
式Iの化合物またはその保護体は、前記工程のいずれか一つの方法に従って、または新たに保護基を導入した後に、直接得られるが(これは、具体的に言及されていない場合でも、同様にその後の変換のための出発物質として包含される)、既知工程に従って、式Iの異なる化合物に変換することができ、その場合、後に保護基の除去が必要である。
式Iの化合物またはその保護体は、前記工程のいずれか一つの方法に従って、または新たに保護基を導入した後に、直接得られるが(これは、具体的に言及されていない場合でも、同様にその後の変換のための出発物質として包含される)、既知工程に従って、式Iの異なる化合物に変換することができ、その場合、後に保護基の除去が必要である。
式Iで示される化合物において、R3が水素であり、他の記号が式Iで定義の意味であるとき、R3=非置換もしくは置換アルキル部分を慣用の反応条件および適当な溶媒の存在下で、R3が水素である式Iの化合物とアルキル化剤、例えば、式Vの化合物
R3−G (V)
〔式中、R3は非置換もしくは置換アルキルであり、そして、Gは脱離基、例えば、ハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、アリールスルホニルオキシ、例えば、トルオールスルホニルオキシ、またはアルカンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシである〕の反応により、導入することができる。必要なとき、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環中央の7−アミノ基を慣用の方法でアルキル化前に保護し(中間工程ですでに保護されていることもある)、アルキル化後に脱保護する。
R3−G (V)
〔式中、R3は非置換もしくは置換アルキルであり、そして、Gは脱離基、例えば、ハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、アリールスルホニルオキシ、例えば、トルオールスルホニルオキシ、またはアルカンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシである〕の反応により、導入することができる。必要なとき、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環中央の7−アミノ基を慣用の方法でアルキル化前に保護し(中間工程ですでに保護されていることもある)、アルキル化後に脱保護する。
実施例において、式Iの異なる化合物の同様の変換に対して使用できる、適当な反応条件を見いだすことができる。
少なくとも1個の塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Iの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Iの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Iの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
式Iの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる;金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分離方法により、それ自体既知の方法でその対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手法により、その個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物の一つの段階で、または式Iで示される化合物それ自体で起こり得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成を経由して、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィー、例えば、キラルリガンド付きのクロマトグラフィー用基質を用いるHPLCにより分離することができる。
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および/または精製できる。
出発物質
式II、IIIおよびIVの化合物のような式Iの化合物に対する中間体を含む出発物質は、例えば、当分野で既知の方法にしたがって、実施例および表題実施例の下記部に記載されている方法にしたがって、または実施例もしくは以下の表題実施例の章に記載されているものと類似の方法にしたがって製造でき、そして/または、それらは既知であるか、または市販されている。
式II、IIIおよびIVの化合物のような式Iの化合物に対する中間体を含む出発物質は、例えば、当分野で既知の方法にしたがって、実施例および表題実施例の下記部に記載されている方法にしたがって、または実施例もしくは以下の表題実施例の章に記載されているものと類似の方法にしたがって製造でき、そして/または、それらは既知であるか、または市販されている。
出発物質および中間体およびそれらの合成の下記記載において、R1、R2、R3、B1、B2、RoおよびRmは、他に直接または文脈上示されていない限り、上記対応する出発物質または本明細書の式Iの化合物またはとりわけ実施例における個々の出発物質または中間体に関する意味を有する。保護基は、具体的に記載されていないとき、対応する反応ステップまたはステージでその反応がその反応に関与することが望ましくない官能基を保護するために適当なステップまたはステージで導入および除去することができ、保護基の使用、それらの導入および除去のための方法は、上記または下記、例えば“一般的な反応条件”に記載されている。当業者は、保護基が有用または必要かどうか、また、どの保護基が有用または必要か容易に判断することができる。
式IIの化合物は、例えば、R3が水素である式IIの下に分類されるINT5のための“実施例”部の一般スキーム−2に記載されている方法で、または方法に準じて製造できる。R3が非置換もしくは置換低級アルキルである式IIの対応する化合物は、例えば、“所望の反応および変換”の下に記載されているものに準じる反応条件下で式Vの化合物を使用して製造できる。
式IVの化合物は、例えば、式IVの下にすべて分類される化合物INT3−1、INT3−2、INT3−3およびINT3−4のための“実施例”部の一般スキーム−1に記載されている方法で、または方法に準じて製造できる。R3が非置換もしくは置換低級アルキルである式IVの対応する化合物は、例えば、“所望の反応および変換”の下に記載されているものに準じる反応条件下で式Vの化合物を使用して製造できる。
他の出発物質、例えば、式IIIまたはVの物質は、当分野で既知であり、市販されており、そして/または、例えば実施例に記載の方法に類似の標準方法または実施例に記載の方法にしたがって製造できる。
一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する:
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する:
上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の段階で導入および/または除去できる。したがって、保護および/または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。
他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式Iの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち不要な二次反応の発生なしに)例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下(例えば酵素的切断による)、除去できることである。
上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、習慣的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばH+形態の陽イオン交換体の存在下、反応および/または反応物のタイプに依存して、低温、常温、または高温、例えば約−100℃から約190℃の温度範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温で、−20から40℃または還流温度で、大気圧下または、適当であれば圧力下、密封容器中、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
特定の反応に適している溶媒は、特に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは1−もしくは2−プロパノール、亜硝酸塩、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフー法、分配法、(再)結晶化、蒸留(常圧または減圧下)、蒸気蒸留などを使用する、標準方法にしたがって後処理および/または精製し得る。
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用する、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、好ましいとして記載の式Iの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例の記載と同一または類似である反応条件が特に優先する。本発明は、また新規出発物質に関する。
本発明の好ましい態様
下記の好ましい態様ならびにより一般的な範囲の上記および下記態様において、任意の1種またはそれ以上の一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
下記の好ましい態様ならびにより一般的な範囲の上記および下記態様において、任意の1種またはそれ以上の一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
ある好ましい態様において、本発明は、
R1が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換C6−C14−アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)または非置換もしくは置換C6−C14−アリールカルボニルであり;
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり,
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される、
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
R1が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換C6−C14−アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)または非置換もしくは置換C6−C14−アリールカルボニルであり;
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり,
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される、
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
他の特定の態様において、本発明は、R1が、置換C6−C14−アリールアミノカルボニル{ここで、置換基は、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルおよび/またはモノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、低級アルコキシ、シアノおよび好ましくはハロ、とりわけフルオロ、クロロ(これが最も好ましい)またはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)から選択される}である、式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明の他の好ましい態様は、R1が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、3から14個の環原子を有する)であり;
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明のさらに最も好ましい態様は、R1が、フェニルアミノカルボニル{ここで、フェニルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロ;低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される部分により置換されている};
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソキサゾリルアミノカルボニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソキサゾリルアミノスルホニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルそれぞれは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
フェニル−低級アルカンスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか(好ましい)、または、1個またはそれ以上、例えば、3個までの低級アルキル、ハロ(とりわけ好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている};
フェニルスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ(好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている}であり;
R2が、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジノ−メチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルまたはフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけベンジルオキシメチルであり;
R3が、水素(好ましい)または低級アルキルであり、
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、CRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、および低級アルコキシ、とりわけメトキシから選択される、
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソキサゾリルアミノカルボニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソキサゾリルアミノスルホニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルそれぞれは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
フェニル−低級アルカンスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか(好ましい)、または、1個またはそれ以上、例えば、3個までの低級アルキル、ハロ(とりわけ好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている};
フェニルスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ(好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている}であり;
R2が、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジノ−メチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルまたはフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけベンジルオキシメチルであり;
R3が、水素(好ましい)または低級アルキルであり、
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、CRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、および低級アルコキシ、とりわけメトキシから選択される、
式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
最も好ましくは、本明細書下記‘実施例’に例示されている式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩、または上記のとおりのそれらの使用である。
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規)式Iの化合物を含む医薬組成物、不適当なタンパク質(とりわけTie−2)キナーゼに依存する疾患、とりわけ好ましくは上記障害または疾患の治療的(本発明の広い局面における予防も)処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬およびそれらの製造に関する。さらに一般に、医薬は式Iの化合物の場合に有用である。
本発明はまた、(好ましくは新規)式Iの化合物を含む医薬組成物、不適当なタンパク質(とりわけTie−2)キナーゼに依存する疾患、とりわけ好ましくは上記障害または疾患の治療的(本発明の広い局面における予防も)処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬およびそれらの製造に関する。さらに一般に、医薬は式Iの化合物の場合に有用である。
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、1種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体)とともにまたは組み合わせて含む、医薬組成物中に存在し、またはその製造のために使用し得る。
本発明はまた、タンパク質(とりわけTie−2)キナーゼ活性に応答する疾患の処置(これはまた、本発明の広い局面において、予防を含む(=予防薬))のために、好ましくは該阻害有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与に適する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
本発明はまた、不適当なタンパク質(とりわけTie−2)キナーゼの活性の阻害に応答する疾患の処置法に関する;該方法は、記載の疾患のためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、予防またはとりわけ治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
温血動物、例えば体重約70kgのヒトに投与すべき式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約3mgから約10g、より好ましくは約10mgから約1.5g、さらに好ましくは約100mgから約1000mg/人/日であり、好ましくは例えば同用量であり得る1回用量を1−3回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
医薬組成物は、約1%から約95%、好ましくは約20%から約90%の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液は好ましくは使用され、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして/または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および/またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。8−22個、とりわけ12−22個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンE、β−カロテンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大6個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、それゆえ特記できる:エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Gattefosse、Paris)、“Miglyol 812”(C8からC12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
注射または注入組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する;同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、および/または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および/またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および/または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。
式Iの化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、限定すべきではないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘導する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;白金化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする/減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物反応調節剤;抗増殖性抗体;へパラナーゼ阻害剤;Ras発癌イソ型の阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液悪性疾患の処置において使用される薬剤;Flt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物;Hsp90阻害剤;およびテモゾロマイド(TEMODAL(登録商標))を含む。
本明細書で使用される“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば商標AROMASINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標LENTARONの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標AFEMAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ARIMIDEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標FEMARAまたはFEMARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ORIMETENの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
本明細書で使用される“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えば商標NOLVADEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば商標EVISTAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、US4,659,516に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標FASLODEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
本明細書で使用される“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、限定すべきではないが、例えばUS4,636,505に記載のとおりに製造できるビカルタミド(CASODEX)を含む。
本明細書で使用される“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、US4,100,274に記載のとおりであり、そして例えば商標ZOLADEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、US5,843,901に記載のとおりに製造できる。
本明細書で使用される“トポイソメラーゼI阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体PNU−166148(WO99/17804の化合物A1)を含む。イリノテカンは、例えば商標CAMPTOSARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標HYCAMTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば商標ETOPOPHOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標VM26−BRISTOLの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標FARMORUBICINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ZAVEDOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標NOVANTRONの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
“微小管活性化剤”なる用語は、限定すべきではないが、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンBまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標TAXOLの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標TAXOTEREの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標VINBLASTIN R.P.の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標FARMISTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、US5,010,099に記載のとおりに得ることができる。WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンAおよび/またはBである。
本明細書で使用される“アルキル化剤”なる用語は、限定すべきではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含む。シクロホスファミドは、例えば商標CYCLOSTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標HOLOXANの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、WO02/22577に記載の化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペナミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペナミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、限定すべきではないが、5−フルオロウラシルまたは5−FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含む。カペシタビンは、例えば商標XELODAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標GEMZARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。例えば、例えば商標HERCEPTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる、モノクローナル抗体トラスツマブもまた含む。
本明細書で使用される“白金化合物”なる用語は、限定すべきではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば商標CARBOPLATの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ELOXATINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的/減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、限定すべきではないが:タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば:
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668、およびGFB−111;
b)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、IGF−IRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけIGF−1R受容体を阻害する化合物、例えばWO02/092599に記載のこれらの化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
f)c−Met受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物;
g)c−Kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物(例えばBCR−Ablキナーゼ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−Ablファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばParkeDavisからのイマチニブ;PD180970;AG957;NSC680410;またはPD173955;
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKのメンバーおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはシクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;化合物の例は、例えばさらに、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY 43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilmofosine;RO 318220およびRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;例えばWO 00/09495に記載のイソキノリン化合物;FTIs;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)を含む;
j)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLIVEC/GLEEVEC)またはチルホスチン(tyrphostin)。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンA23/RG−50810;AG 99;チルホスチンAG 213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)エナンチオマー;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物;
k)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害する、またはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にWO97/02266、例えば実施例39の化合物、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983および、とりわけ、WO96/30347(例えばCP358774で既知の化合物)、WO96/33980(例えば化合物ZD1839)およびWO95/03283(例えば化合物ZM105180)に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばトラスツマブ(HerpetinR)、セチュキマブ、イレッサ、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3もしくはE7.6.3、およびWO03/013541に記載の7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)血管内皮細胞増殖因子−受容体(VEGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、PTK−787またはアバスチンを含む。
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668、およびGFB−111;
b)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、IGF−IRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけIGF−1R受容体を阻害する化合物、例えばWO02/092599に記載のこれらの化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
f)c−Met受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物;
g)c−Kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物(例えばBCR−Ablキナーゼ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−Ablファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばParkeDavisからのイマチニブ;PD180970;AG957;NSC680410;またはPD173955;
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKのメンバーおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはシクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;化合物の例は、例えばさらに、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY 43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilmofosine;RO 318220およびRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;例えばWO 00/09495に記載のイソキノリン化合物;FTIs;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)を含む;
j)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLIVEC/GLEEVEC)またはチルホスチン(tyrphostin)。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンA23/RG−50810;AG 99;チルホスチンAG 213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)エナンチオマー;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物;
k)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害する、またはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にWO97/02266、例えば実施例39の化合物、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983および、とりわけ、WO96/30347(例えばCP358774で既知の化合物)、WO96/33980(例えば化合物ZD1839)およびWO95/03283(例えば化合物ZM105180)に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばトラスツマブ(HerpetinR)、セチュキマブ、イレッサ、OSI−774、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3もしくはE7.6.3、およびWO03/013541に記載の7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;および
l)血管内皮細胞増殖因子−受容体(VEGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、PTK−787またはアバスチンを含む。
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP−470またはRAD001を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENもしくはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
本明細書で使用される“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、例えばCox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
本明細書で使用される“mTOR阻害剤”なる用語は、ラパマイシン(mTOR)の哺乳類標的を阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI−779およびABT578を意味する。
本明細書で使用される“ビスホスホネート”なる用語は、限定すべきではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商標DIDRONELの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、例えば商標BONEFOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、例えば商標SKELIDの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、例えば商標AREDIATMの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、例えば商標FOSAMAXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、例えば商標BONDRANATの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、例えば商標ACTONELの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば商標ZOMETAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、PI−88を含む。
本明細書で使用される“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
本明細書で使用される“Ras発癌イソ型、例えばH−Ras、K−Ras、またはN−Rasの阻害剤”なる用語は、Ras発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL−744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
本明細書で使用される“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはそれらの誘導体である。
本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばPS−341およびMLN341を含む。
本明細書で使用される“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または(“MMP阻害剤”)なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット(batimastat)およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット(marimastat)(BB−2516)、プリノマスタット(prinomastat)(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)、BMS−279251、BAY12−9566、TAA211、MM1270BまたはAAJ996を含む。
本明細書で使用される“血液悪性疾患の処置において使用される薬剤”なる用語は、限定すべきではないが、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFlt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフランシルシトシン(ara−c)およびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含む。
“Flt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Flt−3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
本明細書で使用される“HSP90阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含む。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17−アリルアミノ、17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
本明細書で使用される“抗増殖性抗体”なる用語は、限定すべきではないが、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含む。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Iの化合物は、標準的な白血病治療剤と組み合わせて、とりわけAMLの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Iの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。
式Iの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。
式Iの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンの投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用され得る。
式Iの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用され得る。
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Iの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せまたは任意のそれらの組合せが表す投与スケジュールの使用を作成することによる投与のための複数パーツのキットを意味する。
合成
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck;40-63μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予めコートしたシリカゲル(Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Germany)プレートを使用する。1H−NMRを測定は、Varian Gemini 400またはBruker DRX 500スペクトロメーターで、テトラエチルシランを内部標準として使用して行う。化学シフトをテトラエチルシランからのダウンフィールドにおけるppmで示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。市販の溶媒および化学物質を合成に使用する。
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck;40-63μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予めコートしたシリカゲル(Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Germany)プレートを使用する。1H−NMRを測定は、Varian Gemini 400またはBruker DRX 500スペクトロメーターで、テトラエチルシランを内部標準として使用して行う。化学シフトをテトラエチルシランからのダウンフィールドにおけるppmで示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。市販の溶媒および化学物質を合成に使用する。
HPLC条件A:
カラム:Nucleosil 100−3 C18、70×4.0mm
流速:1.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 20%のBから100%のB 7分
検出:UV 215nm
カラム:Nucleosil 100−3 C18、70×4.0mm
流速:1.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 20%のBから100%のB 7分
検出:UV 215nm
HPLC条件B:
カラム:Speed ROD RP18e、50×4.6mm
流速:2.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 0%のBから100%のB 2分 次に100%のB 2分
検出:UV 215nm
カラム:Speed ROD RP18e、50×4.6mm
流速:2.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 0%のBから100%のB 2分 次に100%のB 2分
検出:UV 215nm
HPLC条件C:
カラム:YMC−pack ODS−AQ、50×4.6mm
流速:2.5ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 10%のBから80%のB 6分 次に80%のB 2 分
検出:UV 215nm
カラム:YMC−pack ODS−AQ、50×4.6mm
流速:2.5ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 10%のBから80%のB 6分 次に80%のB 2 分
検出:UV 215nm
HPLC条件D:
カラム:YMC−pack ODS−AQ、50×4.6mm
流速:3.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 10%のBから80%のB 5分 次に80%のB 1.5分
検出:UV 215nm
カラム:YMC−pack ODS−AQ、50×4.6mm
流速:3.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 10%のBから80%のB 5分 次に80%のB 1.5分
検出:UV 215nm
HPLC条件E:
カラム:Nucleosil 100−3 C18HD(125×4mm)
流速:1.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 2%のBから100%のB 7分 次に100%のB 1分
検出:UV 215nm
カラム:Nucleosil 100−3 C18HD(125×4mm)
流速:1.0ml/分
移動相:A)TFA/水(0.1/100、v/v)、B)TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配:直線勾配 2%のBから100%のB 7分 次に100%のB 1分
検出:UV 215nm
HPLC条件A、B,C、DおよびEは、実施例で得られるTRet値の下付きの接頭語により同定することができる。例えば、BtRet=・・・分におけるBはHPLCの場合の条件Bを意味する。
スキーム1から3において、R1a−C(=O)−、R1b−S(O)2−、R1c−NH−C(=O)−およびR1d−NH−S(O)2−は、式IのR1−の定義の下に分類される対応する部分であり、すなわち、R1a、R1b、R1cおよびR1dが得られる結合基と一緒にアシル部分R1を形成する部分である。他の部分は、好ましくは実施例のとおりの式Iの下に定義のとおりである。
実施例1 N−[4−(7−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−2,3−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
AcOH(3mL)および1.25MのHCl(3ml)のEtOH溶液中の3−アミノピラゾール(190mg、2.28mmol)およびN−[4−((Z)−1−シアノ−2−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−2,3−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.56mmol)の混合物を15時間還流する。得られた混合物を真空濃縮し、生成物濾過により単離し、CH3CNで洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を無色結晶として得る;ES−MS:M+H=394.0;HPLC:AtRet=3.32分。
中間体1.1 N−[4−((Z)−1−シアノ−2−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]−2,3−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(12mL)中の(Z)−2−(4−アミノ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(1.15g、6.14mmol)および2,3−ジメチルベンゼンスルホニルクロライド(1.5g、7.33mmol)(WO2003055478参照)の混合物を3時間室温で撹拌する。得られた混合物を氷および水の混合物に注ぎ、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を黄色粉末として得る;ES−MS:M+H=356.1;HPLC:AtRet=4.48分。
中間体1.2 (Z)−2−(4−アミノ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
EtOH(200mL)およびTHF(100mL)中の(Z)−3−ジメチルアミノ−2−(4−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(2.0g、5.5mmol)(Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994), 103(12), 697-703参照)および5%のPd/C(0.1g)の混合物をH2−雰囲気(1bar)下で振動させる。24時間後、反応混合物をCeliteを介して濾過し、注意深くTHFで洗浄する。真空濃縮し、表題化合物を褐色結晶として得る;ES−MS:M+H=188.0;HPLC:AtRet=1.50分。
実施例2 1−[4−(7−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−3−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール3−イル]−ウレア
1−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−((Z)−1−シアノ−2−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]ウレア(240mg、0.54mmol)および3−アミノピラゾール(44mg、0.54mmol)をHCl/EtOH(1.25M溶液;6ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、固体残渣をH2OおよびEtOAcで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得る。ES−MS:M+H=328.0;Mp176−178℃
中間体2.1 1−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[4−((Z)−1−シアノ−2−ジメチルアミノ−ビニル)−フェニル]ウレア
(Z)−2−(4−アミノ−フェニル)−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体1.2;161mg、0.86mmol)を室温でTHF(4ml)に溶解し、THF(1ml)中の[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸フェニルエステル(工程2.2.)の溶液に加える。反応混合物を撹拌下で2時間環境温度を維持し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(コンビフラッシュ、40gのカラム、CH2Cl2/MeOH、勾配 0−5%のMeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ES−MS:M+H=447.15;HPLC:BtRet=2.36分。
中間体2.2 [5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸フェニルエステル
5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(200mg、0.86mmol)をTHF(5ml)に溶解し、0℃でクロロギ酸フェニル(107μl、0.86mmol)およびピリジン(69μl、0.86mmol)で処理する。反応混合物を0℃で20分撹拌する。それを次にEtOAcで希釈し、連続してH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
中間体2.3 5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
表題化合物を文献製造法(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008参照)にしたがって製造する。4.17g(32.3mMol)のピバロイルアセトニトリルを150mLのトルエン中の4.20g(32.3mMol)の4−フルオロ−フェニルヒドラジンの溶液に室温で加え、得られた黄色溶液を還流温度に加熱し、還流下で12時間維持する。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%のCH2Cl2)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。MS:[M+1]+=234.3;1HNMR (CDCl3) 7.59 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.62 (brs, 2H, NH2), 1.32 (s, 9H)。
実施例3 N−[アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−メトキシ−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
6−(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミン(100mg、0.39mmol)をピリジン(4mL)に溶解し、2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(144mg、0.58mmol)を室温で加える。反応物を環境温度で45分撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(コンビフラッシュ、40gのカラム、CH2Cl2/MeOH、勾配 1−8%のMeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ES−MS:M+H=466.92;HPLC:BtRet=1.93分、Mp258−259℃。
中間体3.1 6−(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミン
6−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミン(2.45g、8.6mmol)をTHF/MeOH(2:1、60mL)に溶解し、ラネーニッケル(0.7g)で環境圧力および温度で14時間水素化する。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(コンビフラッシュ、40gのカラム、CH2Cl2/MeOH、勾配 0−10%のMeOH)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ES−MS:M+H=256.15;HPLC:BtRet=1.36分。
中間体3.2 6−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミン
(Z)−3−ジメチルアミノ−2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル(2.7g、11mmol)をEtOH(25mL)に溶解する。3−アミノピラゾール(907mg、11mmol)、次にHCl(EtOH中の1.25Mの溶液、25mL)を加える。反応混合物を次に90℃に加熱し、2時間撹拌する。再び冷却し、EtOHを減圧下除去する。残った物質をEtOAcに取り、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程のために使用する。M+H=286.17;HPLC:BtRet=1.64分。
中間体3.3 (Z)−3−ジメチルアミノ−2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アクリロニトリル
(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(2.1g、11mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート(2.9mL、22mmol)を室温で加える。反応物を次に120℃に加熱し、2.5時間撹拌する。次に再び冷却し、全ての揮発性物質を減圧下除去する。残った粗生成物を高真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色油状物として得る。ES−MS:M+H=248.18;HPLC:BtRet=2.17分。
中間体3.4.(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル
シアノ−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(5.8g、22mmol)をEtOH(80mL)に溶解し、水性6NHCl溶液で室温で処理する。反応混合物を次に100℃に加熱し、2時間撹拌する。次に室温に冷却し、EtOHを減圧下除去する。EtOAcを加え、水性層をEtOAcで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(コンビフラッシュ、120gのカラム、CH2Cl2)により精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ES−MS:M+H=193.19;HPLC:BtRet=2.05分
中間体3.5.シアノ−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル
2−クロロ−5−ニトロアニソール(5.0g、26.6mmol)およびシアノ酢酸エチルエステル(4.8mL、45mmol)をDMF(60mL)に溶解する。固体K2CO3(無水、6.26g、45mmol)を室温で加え、次に反応混合物を120℃に加熱し、4時間撹拌する。それを再び冷却し、DMFを減圧下除去する。残渣をEtOAcおよび氷水に取り、注意深くH2SO4で中和する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程のために使用する。ES−MS:M+H=265.20;HPLC:BtRet=2.18分。
実施例4:N−[4−(7−アミノ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
AcOH(2mL)および1.25MのHCl(2ml)のEtOH溶液中の3−アミノピラゾール(39mg、0.47mmol)および2,3−ジクロロ−N−[4−(1−シアノ−2−オキソ−プロピル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.39mmol)の混合物を11.5時間還流する。得られた混合物を真空濃縮し、生成物を濾過により単離し、CH3CNで洗浄し、減圧下乾燥し、直前に記載の式の化合物を無色結晶として得る;ES−MS:M+H=449.9;HPLC:AtRet=3.55分。
中間体4.1 2,3−ジクロロ−N−[4−(1−シアノ−2−オキソ−プロピル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
酢酸ブチルエステル(1.2mL、27.2mmol)中の2,3−ジクロロ−N−(4−シアノメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.59mmol)およびナトリウムメトキシド(236mg、1.77mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌する。残った物質をEtOAcに取る。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ES−MS:M+H=382.9;HPLC:AtRet=4.24分
中間体4.2 2,3−ジクロロ−N−(4−シアノメチル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(114mL)中の(4−アミノ−フェニル)−アセトニトリル(3.0g、22.7mmol)および2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(6.7g、27.2mmol)の溶液を30分室温で撹拌する。得られた混合物を氷および水の混合物に注ぎ、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を黄色粉末として得る;ES−MS:M+H=340.9;HPLC:AtRet=4.33分。
実施例106:軟カプセル
前記実施例の任意の1つに記載の0.05gの式Iの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する:
組成物:
活性成分 250g
Lauroglycol 2リットル
製造プロセス:粉状の活性成分をLauroglycol(登録商標)(プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., SaintPriest, France)に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約1から3μmの粒子サイズを製造する。混合物の0.419g分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。
前記実施例の任意の1つに記載の0.05gの式Iの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する:
組成物:
活性成分 250g
Lauroglycol 2リットル
製造プロセス:粉状の活性成分をLauroglycol(登録商標)(プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., SaintPriest, France)に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約1から3μmの粒子サイズを製造する。混合物の0.419g分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。
実施例107:式Iの化合物を含む錠剤
活性成分として、100mgの実施例1から132の任意の1つに記載の式Iの化合物を含む錠剤を、下記の組成で標準製造に従い製造する:
組成物:
活性成分 100mg
結晶ラクトース 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
447mg
製造:活性成分を担体物質と混合させ、打錠機(Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は微結晶セルロース(FMC、Philadelphia、USA)である。PVPPXLは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン(BASF、Germany)である。Aerosil(登録商標)はシルシウムジオキシド(silcium dioxide)(Degussa、Germany)である。
活性成分として、100mgの実施例1から132の任意の1つに記載の式Iの化合物を含む錠剤を、下記の組成で標準製造に従い製造する:
組成物:
活性成分 100mg
結晶ラクトース 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
447mg
製造:活性成分を担体物質と混合させ、打錠機(Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は微結晶セルロース(FMC、Philadelphia、USA)である。PVPPXLは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン(BASF、Germany)である。Aerosil(登録商標)はシルシウムジオキシド(silcium dioxide)(Degussa、Germany)である。
Claims (13)
- 式I
R1は、アシルであり、
R2は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして、3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3は、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1は、NまたはCRoであり;
B2は、NまたはCRmであり;
そして、RoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
ただし、R1が、トリフルオロメチルフェニル−アミノカルボニルであるとき、R2は、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル(すなわち水素以外である)であり、そして/または、R3は、非置換もしくは置換低級アルキル(すなわち水素以外である)である〕
で示される化合物またはその塩。 - R1が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換C6−C14−アリールアミノスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル(ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換C6−C14−アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル{ここで、ヘテロシクリルは3から14個の環原子を有する)または非置換もしくは置換C6−C14−アリールカルボニルであり;
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり,
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。 - R1が、置換C6−C14−アリールアミノカルボニル{ここで、置換基は、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルおよび/またはモノ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキルおよび/または(モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、低級アルコキシ、シアノおよび好ましくはハロ、とりわけフルオロ、クロロ(これが最も好ましい)またはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニル−C1−C7−アルコキシ(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロにより置換されている)から選択される}であり;
そして、他の部分R2、R3、B1、B2、RoおよびRmが、請求項1または2に定義のとおりである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。 - R1が、フェニルアミノカルボニル{ここで、フェニルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ(非常に好ましい)、とりわけクロロ;低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される部分により置換されている};
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソキサゾリルアミノカルボニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソキサゾリルアミノスルホニル{ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルそれぞれは、非置換であるか、または、1または2個の低級アルキルおよびフェニル(これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている)からなる群から独立して選択される部分により置換されている};
フェニル−低級アルカンスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか(好ましい)、または、1個またはそれ以上、例えば、3個までの低級アルキル、ハロ(とりわけ好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている};
フェニルスルホニル{ここで、フェニルは、非置換であるか、または、1個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ(好ましい)、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている}であり;
R2が、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、4−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジノ−メチル、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルまたはフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけベンジルオキシメチルであり;
R3が、水素(好ましい)または低級アルキルであり、
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、CRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、および低級アルコキシ、とりわけメトキシから選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。 - R1が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル(ここで、ヘテロシクリルは、3から14個の環原子を有する)であり;
R2が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されており、そして3から14個の環原子を有する)、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、アシルオキシ−低級アルキル、とりわけ低級アルカノイルオキシメチル、非置換もしくは置換低級アルキオキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルもしくはフェニル−低級アルコキシメチル、または非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−メチルであり;
R3が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり;
B1が、NまたはCRoであり;
B2が、NまたはCRmであり;
そしてRoおよびRmそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される;
請求項1に記載の式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。 - 化合物名
N−[4−(7−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−2,3−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1−[4−(7−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−3−[5−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ウレア
N−[アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−3−メトキシ−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、および、
N−[4−(7−アミノ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
の群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。 - タンパク質キナーゼ、とりわけTie−2キナーゼの活性に依存している疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼ、とりわけTie−2キナーゼの活性に依存している疾患の処置のための、請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬。
- キナーゼ、とりわけTie−2キナーゼの活性に依存している疾患の処置法であって、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- とりわけキナーゼ依存疾患、好ましくはTie−2に依存している疾患の処置のための、動物またはヒト身体の診断または治療処置において使用するための、請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項1から7のいずれかに記載の式Iの化合物の製造工程または方法であって、
a)式II
R1−OH (III)
〔式中、R1、式Iの化合物に対して定義のとおりである〕
で示される酸またはその反応誘導体、または
b)式IV
を反応させ、
そして、所望により、式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換する、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する、得られる式Iの遊離化合物の塩をそれらの塩に変換する、および/または得られる式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む、方法。
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