JP5986550B2 - N末端において修飾されたグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(gip)のアナログ - Google Patents
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Description
細胞により、経口栄養摂取に応答して血流中に分泌される42残基のペプチドである。GIPは胃酸の分泌を抑制し、それは経口グルコース摂取の後の膵ベータ細胞からのインスリンの分泌に関する強力な刺激薬であることが示されている(“インクレチン作用”)(Creutzfeldt, W., et al., 1979, Diabetologia, 16:75-85)。
おり、これらの候補の中で、GIPおよびグルカゴン様ペプチド1(“GLP−1”)のみが食後のインスリン放出の生理的刺激薬であると考えられるための必要条件を満たすようである(Nauck, et al., 1989, J. Clin. Endorinol. Metab., 69:654-662)。GIP
およびGLP−1の合同の作用は、腸膵島軸(enteroinsular axis)の完全なインクレチン作用を説明するのに十分であることが示されている(Fehmann, H. C., et al., 1989, FEBS Lett., 252:109-112)。
et al., 2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662)、代謝障害(Gault, V. A., et al., 2003, BioChem. Biophys. Res. Commun., 308:207-213)、中枢神経系疾
患、神経変性疾患、うっ血性心不全、低血糖症、ならびに摂食の減少および体重の低下が望まれる障害からなるグループから選択される疾患の治療。膵島において、GIPはインスリンの分泌を急激に増進するだけでなく、それはプロインスリンの転写および翻訳の増進を通してインスリンの産生も刺激し(Wang, et al., 1996, Mol. Cell. Endocrinol., 116:81-87)、膵ベータ細胞の成長および生存を増進する(Trumper, et al., 2003, Diabetes, 52:741-750)。膵臓に対するインスリンの分泌を増進する作用に加え、GIPはインスリンの標的組織にも直接作用して血漿グルコースを低下させる:脂肪(Eckel, et al., 1979, Diabetes, 28:1141-1142)および筋肉(O’Harte, et al., 1998, J. Endocrinol., 156:237-243)におけるグルコースの取り込みの増進、ならびに肝臓のグルコースの生成の抑制(Elahi, D., et al., 1986, Can.J. Physiol. Pharmacol., 65:A18)。
は低減することにより肥満を予防、抑制または低減するために用いられてよい。
中では、インクレチン類GIPおよびGLP−1は共にジペプチジルペプチダーゼIV(“DPPIV”)により分解される。GIPのタンパク質分解に対する安定性の向上は、その受容体におけるGIPの活性を維持するだけでなく、これがさらに重要なのだが、その一部がGIP受容体の拮抗薬として働くGIP断片の生成を防ぐ(Gault, et al., 2002, J. Endocrinol., 175:525-533)。報告された修飾には、N末端のチロシンの修飾(O
’Harte, et al., 2002, Diabetologia, 45:1281-1291)、2位のアラニンの変異(Hinke, et al., 2002, Diabetes, 51:656-661)3位のグルタミン酸の変異(Gault, et al., 2003, BioChem. Biophys. Res. Commun., 308:207-213)、および13位のアラニンの変異(Gault, et al., 2003, Cell Biol. International, 27:41-46)を通した、GIPのN
末端のDPPIVによるタンパク質分解からの保護が含まれていた。
PCT公開WO 00/58360は、インスリンの放出を刺激するGIPのペプチジルアナログを開示している。特に、この出願はGIP(1-42)のN末端から少なくとも15ア
ミノ酸残基を含む特定のペプチジルアナログ、例えば1、2および3位において正確に1アミノ酸の置換または修飾を含むGIPのアナログ、例えば[Pro3]GIP(1-42)を開示して
いる。
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1、
(I)
ここで:
A1はCpa、His、4Hppa、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、Taz、3Thi、7HO-Tic、Tyr(Ac)、Tyr(Me)、β-Tyr、3Br-Tyr、3,5Br-Tyr、3Cl-Tyr、2F-Tyr、3F-Tyr、hTyr、3I-Tyr、3,5I-Tyr、αMe-Tyr、2,6Me-Tyr、3MeO-Tyr、3NH2-Tyr、3NO2-Tyr、3OH-Tyr、または3(HO-CH2)Tyrであり;
A2はAla、Abu、D-Abu、Acc、Aib、β-Ala、D-Ala、Gaba、Gly、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、Val、またはD-Valであり;
A3はGlu、Aib、Asp、N-Me-Asp、Dhp、Dmt、N-Me-Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz、またはTicであり;
A4はGly、Acc、Aib、またはβ-Alaであり;
A5はThr、Acc、Aib、またはSerであり;
A6はPhe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、またはTrpであり;
A7はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A8はSer、Aib、またはThrであり;
A9はAsp、Aib、またはGluであり;
A10はTyr、Acc、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、または(X4,X5,X6,X7,X8)Pheであり;
A11はSer、Acc、Aib、Nle、またはThrであり;
A12はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A13はAla、Acc、Aib、β-Ala、D-Ala、Gly、またはSerであり;
A14はMet、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A15はAsp、Aib、またはGluであり;
A16はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、またはPen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり;
A17はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A18はHis、Amp、Arg、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、またはTyrであり;
A19はGln、Aib、またはAsnであり;
A20はGln、Aib、またはAsnであり;
A21はAsp、Aib、またはGluであり;
A22はPhe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、またはTrpであり;
A23はVal、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、またはTleであり;
A24はAsn、Aib、またはGlnであり;
A25はTrp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、または(X4,X5,X6,X7,X8)Pheであり;
A26はLeu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、またはTleであり;
A27はLeu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、またはTleであり;
A28はAla、Acc、またはAibであり;
A29はGln、Aib、Asnであり、または欠失しており;
A30はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A31はGly、Aib、Acc、β-Ala、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A32はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A33はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A34はAsn、Aib、Gln、Ser、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A35はAsp、Aib、Glu、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A36はTrp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A37はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A38はHis、Amp、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、Tyr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A39はAsn、Aib、Gln、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A40はIle、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A41はThr、Acc、Aib、Asn、Gln、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A42はGln、Acc、Aib、Asn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A43はAcc、Ado、Aib、Ala、Asn、Asp、His、Gln、Phe、Thr、Trp、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X2-CH2-Z0であり、ここでX2は(C0-C30)炭化水素部分であり、Z0はH、OH、CO2H、またはCONH2であり;
R2、R3、R4およびR5のそれぞれはH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C1-C30)アシル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、置換されたアリール(C1-C30)アルキル、および置換されたアリール(C1-C30)アシルからなるグループから独立して選択され;R2が(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アシル、または置換されたアリール(C1-C30)アシルである場合、R3はH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-C30)アルキルであり;さらにR4が(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アシル、または置換されたアリール(C1-C30)アシルである場合、R5はH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-C30)アルキルであり;
nは、それぞれの出現に関して独立して1と5を含めた1から5までの整数であり;
s、t、xおよびyのそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して1と30を含めた1から30までの整数であり;
X4、X5、X6、X7およびX8のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、CF3、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換された(C1-10)アルキル、アリール、置換されたアリール、OH、NH2、-CH2NH2、NO2、またはCNであり;
ただし、
A1が4Hppaである場合、R2およびR3は欠失しており;
さらに、その化合物の1、2および3位の1個より多くのアミノ酸が置換または修飾されており;
さらに、1位のアミノ酸が修飾されている場合、それは次のものにより修飾されていない:
(a)N末端アルキル化;
(b)N末端アセチル化;
(c)N末端アシル化;
(d)N末端イソプロピル基の付加;または
(e)N末端ピログルタミン酸の付加。
A1はCpa、His、4Hppa、2Pal、3Pal、4Pal、3Br-Phe、4CF3-Phe、3Cl-Phe、4CN-Phe、3F-Phe、4F-Phe、3,4F-Phe、3,5F-Phe、3,4,5F-Phe、4Me-Phe、4NH2-Phe、4NH2CH2-Phe、3OH-Phe、Taz、3Thi、7HO-Tic、Tyr(Ac)、Tyr(Me)、β-Tyr、3Br-Tyr、3,5Br-Tyr、3Cl-Tyr、2F-Tyr、3F-Tyr、hTyr、3I-Tyr、3,5I-Tyr、αMe-Tyr、2,6Me-Tyr、3MeO-Tyr、3NH2-Tyr、3NO2-Tyr、3OH-Tyr、または3(HO-CH2)Tyrであり;
A2はAla、Aib、Glyであり;
A3はGlu、4Hyp、またはhProであり;
A4はGlyであり;
A5はThrであり;
A6はPheであり;
A7はIle、A5c、またはA6cであり;
A8はSerであり;
A9はAspであり;
A10はTyrであり;
A11はSer、A5c、またはAibであり;
A12はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、またはNleであり;
A15はAspであり;
A16はLysであり;
A17はIleであり;
A18はHisであり;
A19はGlnであり;
A20はGlnであり;
A21はAspであり;
A22はPheであり;
A23はValであり;
A24はAsnであり;
A25はTrpであり;
A26はLeuであり;
A27はLeuであり;
A28はAlaであり;
A29はGlnであり;
A30はLysであり;
A31はGlyであり、または欠失しており;
A32はLysであり、または欠失しており;
A33はLysであり、または欠失しており;
A34はAsnであり、または欠失しており;
A35はAspであり、または欠失しており;
A36はTrpであり、または欠失しており;
A37はLysであり、または欠失しており;
A38はHisであり、または欠失しており;
A39はAsnであり、または欠失しており;
A40はIle、A5cであり、または欠失しており;
A41はThr、A5cであり、または欠失しており;
A42はGlnであり、または欠失しており;
A43はHis、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)であり、または欠失しており;
ただし、その化合物は4位〜43位において少なくとも1個のアミノ酸の置換または修
飾を含む。
る。
ド変種に関する。
実施例1: (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:4);
実施例2: (4Hppa1, Aib2, 11, Nle14)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:5);
実施例3: (4Hppa1, Aib2, A5c7)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:6);
実施例4: (4Hppa1, Aib2, 11)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:7);
実施例5: (4Hppa1, Aib2, Nle14)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:8);
実施例6: (4Hppa1, Aib2)hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:9);
実施例7: (4Hppa1, 4Hyp3, A6c7)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:10);
実施例8: (4Hppa1, hPro3, A6c7)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:11);
実施例9: (4Hppa1, Aib2, hPro3, Nle14)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID NO:12);
実施例10: (His1, Aib2, 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:13);
実施例11: (3,5Br-Tyr1, Aib2, 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:14);
実施例12: (His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:15);
実施例13: (3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:16);
実施例14: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);
実施例15: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:18);
実施例16: (3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:19);
実施例17: (3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:20);
実施例18: (4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:21);
実施例19: (hTyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:22);
実施例20: (Cpa1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:23);
実施例21: (4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:24);
実施例22: (3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:25);
実施例23: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:26);
実施例24: (3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:27);
実施例25: (3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:28);
実施例26: (3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:29);
実施例27: (3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:30);
実施例28: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:31);
実施例29: [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:32);
実施例30: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:33);
実施例31: [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:34);
実施例32: (4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:35);
実施例33: (4-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:36);
実施例34: (3-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:37);
実施例35: (Taz1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:38);
実施例36: (3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:39);
実施例37: (3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:40);
実施例38: (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:41);
実施例39: (3F-Tyr1, Gly2, A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:42);
実施例40: [Tyr1-Ψ-(CH2-NH)Gly2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:43);
実施例41: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:44);
実施例42: (3Cl-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:45);
実施例43: (3Br-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:46);
実施例44: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:47);
実施例45: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:48);
実施例46: (β-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:49);
実施例47: (3F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:50);
実施例48: (2F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:51);
実施例49: (αMe-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:52);
実施例50: (3NH2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:53);
実施例51: (2-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:54);
実施例52: [3(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:55);
実施例53: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:56);
実施例54: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:57);
実施例55: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:58);
実施例56: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:59);
実施例57: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:60);
実施例58: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:61);
実施例59: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:62);
実施例60: 削除された
実施例61: (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH;
実施例62: (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH;
実施例63: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:63);
実施例64: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:64);
実施例65: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-
43)-OH (SEQ ID NO:65);
実施例66: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:66);
実施例67: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例68: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例69: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例70: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例71: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:67);
実施例72: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:68);
実施例73: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:69);
実施例74: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:70);
実施例75: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:71);
実施例76: (4CF3-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:72);
実施例77: (7HO-Tic1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:73);
実施例78: (4Me-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:74);
実施例79: (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:75);
実施例80: (hTyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:76);
実施例81: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例82: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
実施例83: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:77);
実施例84: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:78);
実施例85: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:79);
実施例86: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド)]hGIP(1-43)-OH;および
実施例87: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド)]hGIP(1-43)-OH。
、および60K PEGからなるグループから選択されてCys(スクシンイミド-N-5K PEG)、Cys(
スクシンイミド-N-10K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-20K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-30K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-40K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-50K PEG)、Cys(スク
シンイミド-N-60K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-5K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-10K
PEG)、hCys(スクシンイミド-N-20K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-30K PEG)、hCys(スク
シンイミド-N-40K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-50K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-60K
PEG)、Pen(スクシンイミド-N-5K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-10K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-20K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-30K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-40K PEG)
、Pen(スクシンイミド-N-50K PEG)、またはPen(スクシンイミド-N-60K PEG)を形成している。
ミド-N-PEG)がそのアミノ酸残基の位置のいずれか1箇所に配置される。
NO:96)である。
実施例88: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:80);
実施例89: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:81);
実施例90: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例91: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例92: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:82);
実施例93: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:83);
実施例94: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例95: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例96: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:84);
実施例97: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:85);
実施例98: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:86);
実施例99: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例100: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例101: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例102: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:87);
実施例103: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C
(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:88);
実施例104: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:89);
実施例105: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例106: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例107: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例108: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:90);
実施例109: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:91);
実施例110: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:92);
実施例111: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例112: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例113: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
実施例114: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:93);
実施例115: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:94);
実施例116: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:95);
実施例117: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
実施例118: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;および
実施例119: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2。
Abu: α-アミノ酪酸
Acc: 1-アミノ-1-シクロ(C3-C9)アルキルカルボン酸
A3c: 1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
A4c: 1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸
A5c: 1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸
A6c: 1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
Act: 4-アミノ-4-カルボキシテトラヒドロピラン
Ado: 12-アミノドデカン酸
Aib: α-アミノイソ酪酸
Aic: 2-アミノインダン-2-カルボン酸
AlaまたはA: アラニン
β-Ala: ベータ-アラニン
Amp: 4-アミノ-フェニルアラニン;
Apc: 4-アミノ-4-カルボキシピペリジン:
ArgまたはR: アルギニン
hArg: ホモアルギニン
AsnまたはN: アスパラギン
AspまたはD: アスパラギン酸
Aun: 11-アミノウンデカン酸
Ava: 5-アミノ吉草酸
Cha: β-シクロヘキシルアラニン
Cpa: 4-Cl-フェニルアラニン
CysまたはC: システイン
Dhp: 3,4-デヒドロプロリン
Dmt: 5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Gaba: γ-アミノ酪酸
GlnまたはQ: グルタミン
GluまたはE: グルタミン酸
GlyまたはG: グリシン
HisまたはH: ヒスチジン
4Hppa: 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸
3Hyp: 3-ヒドロキシプロリン
4Hyp: 4-ヒドロキシプロリン
IleまたはI: イソロイシン
4Ktp: 4-ケトプロリン
LeuまたはL: ロイシン
LysまたはK: リシン
MetまたはM: メチオニン
Nle: ノルロイシン
NMe-Tyr: N-メチル-チロシン
1Nalまたは1-Nal: β-(1-ナチフル)アラニン
2Nalまたは2-Nal: β-(2-ナチフル)アラニン
Nle: ノルロイシン
Nva: ノルバリン
Orn: オルニチン
2Palまたは2-Pal: β-(2-ピリジニル)アラニン
3Palまたは3-Pal: β-(3-ピリジニル)アラニン
4Palまたは4-Pal: β-(4-ピリジニル)アラニン
Pen: ペニシラミン
PheまたはF: フェニルアラニン
(3,4,5F)Phe: 3,4,5-トリフルオロフェニルアラニン
(2,3,4,5,6)Phe: 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルアラニン
3,4,5F-Phe: 3,4,5-トリフルオロ-フェニルアラニン
3,4F-Phe: 3,4-ジフルオロ-フェニルアラニン
3,5F-Phe: 3,5-ジフルオロ-フェニルアラニン
3Br-Phe: 3-ブロモ-フェニルアラニン
3Cl-Phe: 3-クロロ-フェニルアラニン
3F-Phe: 3-フルオロ-フェニルアラニン
3OH-Phe: 3-ヒドロキシ-フェニルアラニン
4CN-Phe: 4-シアノ-フェニルアラニン
4F-Phe: 4-フルオロ-フェニルアラニン
4NH2CH2-Phe: 4-アミノメチル-フェニルアラニン
4NH2-Phe: 4-アミノ-フェニルアラニン
ProまたはP: プロリン
hPro: ホモプロリン
Psu: N-プロピルスクシンイミド
SerまたはS: セリン
Taz: β-(4-チアゾリル)アラニン
3Thiまたは3-Thi: β-(3-チエニル)アラニン
ThrまたはT: スレオニン
Thz: チオプロリン
Tic: テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tle: tert-ロイシン
TrpまたはW: トリプトファン
TyrまたはY: チロシン
Tyr(Ac): チロシン(アセチル)
Tyr(Me): チロシン(O-メチル)
β-Tyr: β-チロシン
αMe-Tyr: α-メチル-チロシン
2,6Me-Tyr: 2,6-ジメチル-チロシン
2F-Tyr: 2-フルオロ-チロシン
3,5Br-Tyr: 3,5-ジブロモ-チロシン
3,5I-Tyr: 3,5-ジヨード-チロシン
3Br-Tyr: 3-ブロモ-チロシン
3Cl-Tyr: 3-クロロ-チロシン
3F-Tyr: 3-フルオロ-チロシン
3I-Tyr: 3-ヨード-チロシン
3MeO-Tyr: 3-O-メチル-チロシン
3NH2-Tyr: 3-アミノ-チロシン
3NO2-Tyr: 3-ニトロ-チロシン
3(OH-CH2)Tyr: 3-メチルヒドロキシ-チロシン
3OH-Tyr: 3-ヒドロキシ-チロシン
ValまたはV: バリン。
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
BSA: ウシ血清アルブミン
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
ESI: エレクトロスプレーイオン化
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IBMX: イソブチルメチルキサンチン
LC-MS: 液体クロマトグラフィー−質量分析
NMP: N-メチルピロリドン
5K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカー
を含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約5,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
10K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約10
,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
20K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約20,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
30K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約30,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
40K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約40,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
50K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約50,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
60K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように線状または分枝状のどちらかであり、約60,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
tBu: tert-ブチル
TIS: トリイソプロピルシラン
Trt: トリチル
TFA: トリフルオロ酢酸
TFFH: テトラメチルフルオロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
Z: ベンジルオキシカルボニル
“4CF3-Phe”、すなわち4-トリフルオロメチル-フェニルアラニンは次の構造を有する
:
酸は次の構造を有する:
Ψ-(X-X’)A2であり、ここでA1はそのカルボニル基が修飾されてXになっているアミノアシル基であり、A2はそのα−アミノ基が修飾されてX’になっているアミノアシル基である。XおよびX’はTyr-Ψ-(CH2-NH)Glyのように結合により隔てられた一連の元素記号として示される。
ID NO:3)によっても表され、それはカッコの間に置かれた天然の配列から置換されたア
ミノ酸(例えば、hGIP中のAla2の代わりにA5c2)を有する。カッコの間の数字は、そのペプチド中に存在するアミノ酸の番号を表す(例えば、hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:1)はhGIPに関するペプチド配列のアミノ酸1〜42である)。hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:2)中
の名称“NH2”は、そのペプチドのC末端がアミド化されていることを示し;hGIP(1-42) (SEQ ID NO:1)またはhGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:1)はC末端が遊離酸であることを意味する。
、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、アルキルアリール、または置換されたアルキルアリールである。
、もし存在するならば、単結合によりつながっている。アルキル炭化水素基は直鎖であってよく、または1個以上の分枝または環式基を含んでいてよい。
置換された-C1-20アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および-(CH2)0-20-COOHからなるグル
ープから選択される1個以上の置換基で置き換えられているアルキルを指す。異なる態様において、1、2、3または4個の置換基が存在する。-(CH2)0-20-COOHの存在は、結果
としてアルキル酸の生成をもたらす。-(CH2)0-20-COOHを含む、またはそれで構成される
アルキル酸の例には、2-ノルボルナン酢酸、tert-酪酸および3-シクロペンチルプロピオ
ン酸が含まれる。
からなるグループから選択される。異なる態様において、アリールは0、1、2、3または4個の置換基を含む。
この発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成により調製することができる。例えば、Stewart, J. M., et al., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 第2版を参照。R1がNH-X2-CH2-CONH2、すなわち、Z0 = CONH2である場合、そのペプチドの合
成はRinkアミドMBHA樹脂にカップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-CONH2を用いて出発する。R1がNH-X2-CH2-COOH、すなわち、Z0 = COOHである場合、そのペプチドの合成はWang樹脂に
カップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-COOHを用いて出発する。この特定の工程に関して、2
モル当量のFmoc-HN-X2-COOH、HBTUおよびHOBtならびに10モル当量のDIPEAを用いる。カップリングの時間は約8時間である。
らの残基およびそれらのすぐ後ろの残基に関するカップリング時間は2時間である。
ノ酸の遊離アミンへのカップリングにより結合させることができる。3-フルオロ-4-ヒド
ロキシフェニル酢酸のように遊離酸が遊離のヒドロキシ基を含む場合、カップリングは追加の3モル当量のHOBTと共に実施されるべきである。
表題のペプチドを、Applied Biosystems(米国カリフォルニア州フォスターシティ)モデル433Aペプチド合成機上で、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fomc)化学に基づいて自動的に合成した。0.72 mmol/gの置換を有するRinkアミドMBHA(4-メチルベンズヒドリルアミン)樹脂(Nova Biochem、米国カリフォルニア州ラホヤ)を用いた。Fomcアミノ酸のカー
トリッジはAnaSpec(米国カリフォルニア州サンノゼ)からのものであった。側鎖の保護を
有するFomcアミノ酸は次のものであった:Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-A5C-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、およびFmoc-Glu(OtBu)-OHおよびFmoc-Aib-OH。3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸(4Hppa)はSigma-Aldrich(米国ミズーリ州セントルイス)から購入した。合成は0.25 mmolスケールで行った
。ABI 433Aペプチド合成機を、次の反応サイクルを行うようにプログラムした:(1)NMPによる洗浄、(2)10分間の、NMP中20%ピペリジンによるFmoc保護基の除去、(3)NMPによる洗浄−Fomcサイクルの洗浄および除去の間に、Fomcアミノ酸(4当量、1 mmol)をDMF中0.45Mの2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,2,3-テトラメチルウロニウム ヘ
キサフルオロホスフェート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)の溶液2 mlを
用いてまず予め活性化し(pre-activated);この活性化されたアミノ酸エステル、1mlの2Mジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および2.5 mlのNMPを樹脂に添加した−ならびに(4)予め活性化したアミノ酸を用いた1時間のカップリング。A5cとその次のPheおよびAib
とその次の4Hppaのカップリングは、3時間に延長された。樹脂を配列に従って連続的に
ダブルカップリングした。ペプチド鎖の組み立てが終了した後、保護されたペプチド−樹脂を、TFA、H2O、TIS (15 ml / 1.28ml /1.35 ml)の混合物中で3時間で切断した。それ
を濾過して140 mlの冷エーテルの中に入れ、遠心分離して沈殿物を得た。この粗生成物を20mlの50% AcOH中で溶解し、180 mlの水で希釈した。それをC18 DYNAMAX-100 A0(Varian
、米国カリフォルニア州ウォールナットクリーク)のカラム(4 x 43cm)を用いる逆相分取HPLC上で精製した。そのカラムを20% Bから45% Bまでの45分間の直線勾配を用いて溶離
し、ここでAは水中0.1% TFAであり、BはCH3CN中0.1% TFAであった。MSおよびHPLCにより
チェックした後、全ての純粋な画分をまとめて凍結乾燥した。その化合物の純度は99.90%であった。エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)での分析は3510.8の分子量を与え、これは計算された分子量3510.93と一致する。
表題のペプチドを、Applied Biosystems(米国カリフォルニア州フォスターシティ)モデル433Aペプチド合成機上で、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fomc)化学に基づいて自動的に合成した。0.59 mmol/gの置換を有するFmoc-Gln(Trt)-wang樹脂(Novabiochem.、米国カリフォルニア州ラホヤ)を用いた。Fomcアミノ酸のカートリッジはAnaSpec(米国カリ
フォルニア州サンノゼ)からのものであった。側鎖の保護を有するFomcアミノ酸は次のも
のであった:Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、およびFmoc-Aib-OH。3,5Br-Tyr-OHはChem-Impex international(米国イリノイ州ウッドデール)からのものであった。合成は0.25 mmolスケールで行った。ABI 433Aペプチド合成機を、次の反応サイクルを
行うようにプログラムした:(1)NMPによる洗浄、(2)10分間の、NMP中20%ピペリ
ジンによるFmoc保護基の除去、(3)NMPによる洗浄−Fomcサイクルの除去およびその後
の洗浄の間に、Fomcアミノ酸(4当量、1 mmol)をDMF中0.45Mの2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,2,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)の溶液2 mlを用いてまず予め活性化し;この活性化されたアミノ酸エステル、1mlの2Mジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および2.5 mlのNMPを
樹脂に添加した−ならびに(4)予め活性化したアミノ酸を用いた1時間のカップリング。A5cとその次のIleのカップリングは、3時間に延長された。3,5Br-Tyr-OHのカップリングは、PYAOP [(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)オキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート]をカップリング試薬として用いてDIPEAおよびペンタフルオロフェノールの存在下で手動で行った。樹脂を配列に従って連続的にダブルカップリングした。ペプチド鎖の組み立てが終了した後、保護されたペプチド−樹脂を、Na2CO3/DMF/DBU (1/0.5/0.1)を含む溶液で2時間処理し、次いでFomcを25%ピペリジンを用いて4
5分間で切断した。それをTFA、H2O、TIS、チオアニソールおよびフェノール(12 ml / 0.64 /0.64/0.5/0.5)の混合物中で3時間で切断し、次いで濾過して140 mlの冷エーテルの
中に入れた。遠心分離の後に沈殿物が得られた。この粗生成物を20mlの50% AcOH中で溶解し、180 mlの水で希釈し、C18 DYNAMAX-100 A0(Varian、米国カリフォルニア州ウォール
ナットクリーク)のカラム(4 x 43cm)を用いる逆相分取HPLC上で精製した。そのカラムを20% Bから45% Bまでの45分間の直線勾配を用いて溶離し、ここでAは水中0.1% TFAであり、BはCH3CN中0.1% TFAであった。MSおよびHPLCによりチェックした後、全ての純粋な画分をまとめて凍結乾燥した。その純度は99.90%であった。ESI質量分析は5150.8を示した。
側鎖を保護したFmoc-[Aib2, A5c11, Nle14]hGIP(2-42)-Wang樹脂を、Applied Biosystemsモデル433Aペプチド合成機(米国カリフォルニア州フォスターシティ)上で、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fomc)化学を用いて合成した。0.59 mmol/gの置換を有するFmoc-Gln(Trt)-wang樹脂(Novabiochem.、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いた。用い
たFomcアミノ酸(AnaSpec、米国カリフォルニア州サンノゼ)は、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-A5c-OH、 Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、およびFmoc-Val-OHであった。合成は0.2 mmolスケールで行った
。Fomc基を、N-メチルピロリドン(NMP)中20%ピペリジンを用いて30分間処理することにより除去した。それぞれのカップリングの工程において、Fmocアミノ酸(3当量、0.3 mmol
)をNMP中0.45Mの2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,2,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)の溶液2 ml中でまず予め活性化した。この活性化されたアミノ酸エステル、1mlのジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)および1 mlのNMPを樹脂に添加した。ABI 433Aペプチド合成機を、次の反応サイクルを行うようにプログラムした:(1)NMPによる洗浄、(2)30分間の、NMP中20%ピペリジンによるFmoc保護基の除去、(3)NMPによる洗浄、(4)予め活性化したFmocアミノ酸を用いた3時間のカップリング、(5)NMPによる洗浄、および(6)予
め活性化したFmocアミノ酸を用いた3時間のカップリング。1当量のTFFH (テトラメチルフルオロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート;Perceptive Biosystems、
英国ウォーリントン)を、10位および11位におけるFmoc-A5c-OHおよびFmoc-Tyr(tBu)-OHのカップリングに添加した。樹脂を表題ペプチドの配列に従って連続的にダブルカップリングした。ペプチド鎖を組み立てた後、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)および
ジクロロメタン(DCM)を用いることにより完全に洗浄した。
リス(ピロリジノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート、Applied Biosystems、6 mmole)、ペンタフルオロフェノール(Oakwood Products;米国サウスカロライナ州ウェストコロンビア) (2.0 mmole)およびDIPEA (2.0 mmole)を用いてカップリングした。Fmoc基を上記のように除去した。
相分取HPLCシステム上で精製した。そのカラムを100% A〜55% A:45% Bの直線勾配を用い
て80分間にわたって溶離し、ここでAは水中0.1% TFAであり、Bはアセトニトリル中0.1%
TFAであった。その画分を分析的HPLCによりチェックし、純粋な生成物を含む画分をまとめて凍結乾燥すると、156.5 mg (15.5%)の白色固体が得られた。HPLCを用いて純度を調べ、おおよそ99.90%であることが分かった。エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)での分析は、5041.5の分子量を与えた。
A.(Gly 2 , A5c 11, 41 )hGIP(2-42)-OHのペプチド鎖の合成
Liberty Peptide Synthesizer (CEM;米国ノースキャロライナ州マシューズ)上で、0.20 mmoleスケールで、マイクロ波支援Fmoc化学を用いてそれを組み立てた。プレロードされ
た(Pre-loaded)Fmoc-Gln(Trt)-Wang樹脂(0.59 mmole/g;Novabiochem,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてC末端酸ペプチド(C-terminal acid peptide)を生成した。その樹脂(0.423 g)を50 mlコニカルチューブの中に、15 mlのジメチルホルムアミド(DMF)と共に置き、合成機上の樹脂の位置に入れた。次いでその樹脂を、自動化されたプロセスにより定量的に反応容器に移した。0.25 mmoleスケールでの合成のための標準的なLiberty合成プロトコルを用いた。このプロトコルには、DMF中の0.1M N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBT)を含む20% ピペリジン7 mlを用いた最初の処理によるN末端のFmoc部分の脱保護が含まれている。その最初の脱保護の工程は、マイクロ波電力(45ワット、最大温度75℃)および窒素による泡立て(3秒間オン/7秒間オフ)を用いて30秒間であった。次いで反応容器から液体を排出し(drained)、それが3分間の期間であること以外
は第1の処理と同じである第2のピペリジン処理を行った。次いで樹脂から液体を排出し、DMFで数回、完全に洗浄した。サイクル2はFmoc-A5c-OHのカップリングであり、次いでそのDMF中0.2Mのストック溶液(2.5 ml、5当量)、続いて1.0 mlのDMF中0.45M (4.5当量)HB
TU [2-(1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1, 1, 3, 3-テトラメチルウロニウム ヘキサ
フルオロホスフェート]を添加した。これに続き0.5 mlのNMP (N-メチルピロリジノン(N-methylpyrrollidinone))中2M (10当量) DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)を添加した
。カップリングの工程は、20ワットのマイクロ波電力、75℃の最大温度、および同程度の窒素による泡立てを用いて5分間行った。最初のカップリングの工程の後、反応容器から液体を排出して廃棄し、カップリングを1回繰り返した。Fmoc A5cの後のサイクル3は積極的なカップリング(aggressive coupling)を用い、ここでカップリングの工程は2
0ワットのマイクロ波電力を用いて最大温度90℃で10分間行われた。全てのアミノ酸を、サイクル32のFmoc A5c-OHおよびその後のFmoc Tyr(tBu)-OHに積極的なカップリン
グを適用したこと以外は、サイクル2において記述したアミノ酸と同様にして導入した。シークエンス全体を通して二重カップリングの方法を用いた。サイクル2、4、20、21、26、27、31、36、37、38、39、41はカップリングの工程のすぐ後にキャッピングの手順を含んでいた。キャッピングは、NMP中の0.015M HOBTを含む0.5M無水酢酸7 mlおよび2M DIPEA溶液2 mlの添加により、多段階マイクロ波プロトコルを用いて行った:50ワットの電力で30秒間(最大温度65℃)、続いて30秒間のマイクロ波電力オフ、続いて第2ラウンドの30秒間のマイクロ波電力オン(50ワット)、次いで再び30秒間のマイクロ波電力無し。次いで樹脂から液体を排出し、DMFで完全に洗浄した
。次のアミノ酸(Advanced Chemtech,米国ケンタッキー州ルイスビル)を用いた:サイク
ル2: Fmoc-A5c-OH; サイクル3: Fmoc-Ile-OH; サイクル4: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル5: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル6: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル7: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル8: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル9: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル10: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル11: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル12: Fmoc-Gly-OH; サイクル13: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル14: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル15: Fmoc-Ala-OH; サイクル16: Fmoc-Leu-OH; サイクル17: Fmoc-Leu-OH; サイクル18: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル19: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル20: Fmoc-Val-OH; サイクル21: Fmoc-Phe-OH; サイクル22: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル23: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル24: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル25: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル26: Fmoc-Ile-OH; サイクル27: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル28: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル29: Fmoc-Met-OH; サイクル30: Fmoc-Ala-OH; サイクル31: Fmoc-Ile-OH; サイクル32:Fmoc-A5C-OH、サイクル33: Fmoc-Tyr(tBu)-OH、サイクル34:Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル35: Fmoc-Ser(tBu)-OH; サイクル36: Fmoc-Ile-OH; サイクル37: Fmoc-Phe-OH; サイクル38: Fmoc-Thr(oBu))-OH; サイクル39: Fmoc-Gly-OH、サイクル40: Fmoc-Glu(OtBu)-OH、およびサイクル41: Fmoc-Gly-OH。Fmoc-His(Trt)-OHに関するカップリングのプロトコルは、標準的なプロトコルを少し修正したバー
ジョンであった。最初の2分間マイクロ波電力をオフにし、続いてマイクロ波電力オンで4分間(20ワット;最大温度50℃)行った。ペプチド鎖の組み立てが終了した後、樹脂をDMF中20%ピペリジンで40分間処理してN末端のFmocを脱保護した。
Fmoc-Tyr(tBu)-OHをN-メトキシ-N-メチル-α-(Fmoc-Tyr(tBu)-カルボキサミドに変換した。100ml DCM中のFmoc-Tyr(tBu)-OH(4.6g ,10 mmol)を、氷浴においてO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1 g, 10 mmol)、HOBT (1.37 g, 10.1 mmol、およびDIPEA (5.25 ml,
30 mmol)と15分間混合し、それにEDC (2.11 g, 11 mmol)を添加した。反応溶液を室温で15時間攪拌した。それをDCMで希釈し、それを飽和NaHCO3(50 ml x 3)、10 %クエン酸(50 ml x 3)およびブライン(50 ml x 3)により連続的に洗浄した。全てのDCM層をMgSO4で乾燥させた後、それを取り外す(stripped down)と4.62 gが得られ、MS 503.4 (MW 503.6)であった。
間でゆっくりと添加した。還元は20分間で終了した。混合物を100 mlの0.5 N KHSO4を
用いて0.5時間加水分解した。それを200 mlのエーテルで抽出した。全ての有機層を10% KHSO4(50 ml x 2)、ブライン(50 ml x 3)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸
発させると粗製のアルデヒド生成物が得られた。
ド(Gly2, A5c11, 41)hGIP(2-42)-樹脂(0.2 mmol)の中に100 μl AcOHと共に添加した。それをNaBH3CN(0.1957 g)で1時間処理し、次いで2番目の部分のNaBH3CN(0.1957 g)を添加した。それをもう1回繰り返し、次いで樹脂を一夜振とうした。樹脂を洗浄した後、25%
ピペリジンを用いて45分間でFmocを切断した。それをTFA、H2O、TIおよびDTT (15 ml /
1.28 ml / 1.35 ml / 0.75 g)の溶液を用いて3時間で切断し、次いで濾過して140 mlの冷エーテルの中に入れた。遠心分離の後に沈殿物が得られた。この粗生成物を20mlの50% AcOH中で溶解し、180 mlの水で希釈し、C18 DYNAMAX-100 A0(Varian、米国カリフォルニ
ア州ウォールナットクリーク)のカラム(4 x 43cm)を用いる逆相分取HPLC上で精製した。
そのカラムを20% Bから45% Bまでの45分間の直線勾配を用いて溶離し、ここでAは水中0.1% TFAであり、BはCH3CN中0.1% TFAであった。MSおよびHPLCによりチェックした後、全
ての純粋な画分をまとめて凍結乾燥した。その純度は98.93%であった。ESI質量分析は4989.7を示し、これは計算された分子量4989.67と一致した。
A.インビトロhGIP受容体結合アッセイ
ヒトの組換えGIP受容体を発現しているCHO-K1クローン細胞を、氷冷した50mM トリス-HCl中でBrinkman Polytron(設定6、15秒)を用いてホモジナイズし、次いで39,000 gでの10分間の遠心分離を2回、間で新しい緩衝液に再懸濁して行うことにより、インビトロ受容体結合アッセイのための膜を調製した。そのアッセイに関して、洗浄した膜調製物の部分量(aliquots)を、50mM トリス-HCl、0.1 mg/mlバシトラシン、および0.1% BSA中0.05nM [125I]GIP (約2200 Ci/mmol)と共に25℃で100分間保温した。最終的なアッ
セイ体積は0.5 mlであった。Brandel濾過マニホールドを用いてGF/Cフィルター(0.5%ポ
リエチレンイミンに予め浸したもの)を通して急速に濾過することにより、保温を終了させた。次いでそれぞれのチューブおよびフィルターを、5 ml部分量の氷冷した緩衝液で3回洗浄した。
GIPペプチド(50 μL 1 mg/ml)を450μLの血漿(ヒトまたはラット)に添加し、短時間ボルテックスし(vertexed)、37℃で保温した。0、1、2、3、4、8、24、32、48、56、72時間の時点のような様々な時点において50 μLを分離し、マイクロ遠心チューブの中で5 μLのギ酸および150 μLのアセトニトリルと混合し、ボルテックスし(v
ertexed)、10K rpmで10分間遠心分離した。上清を注入バイアルに移し、LC-MSにより分析した。LC-MSシステムはESIプローブを有するAPI4000質量分析器で構成されていた。正
イオンモードおよび完全スキャン検出を用いた。HPLCでの分離を、Luna 3μ C8 (2), 2 x
30 mmカラム上で、90% Aから90% Bまでの勾配を用いて、0.3 ml/分の流速において10
分間で実施した。緩衝液Aは水中1%ギ酸であり、緩衝液Bは1%ギ酸アセトニトリルであった。本明細書で例示した化合物に関するヒトおよびラットの血漿内半減期のデータを表2に示す。
1 x 105個のヒトの組換えGIP受容体を発現しているCHO-K1細胞またはRIN-5Fインスリ
ノーマ細胞を、24ウェル細胞培養プレート(Corning Incorporate,米国ニューヨーク州コーニング)の中に一夜まいた。そのアッセイに関して、細胞を0.55mM IBMX(Sigma,米国ミズーリ州セントルイス)を含むpH 7.3に調節したハンクス緩衝塩溶液(Sigma,米国ミズ
ーリ州セントルイス)500 μl中で10分間前保温した(preincubated)。次いでGIPまたはそのアナログを、100 nMの濃度で添加した。37℃で30分間の保温の後、プレートを氷上に置き、500 μlの氷冷無水エタノールを添加して反応を止めた。ウェルの内容物を
集め、4℃において2,700 gで20分間遠心分離して細胞破壊片を除去した。上清中のcAMPレベルを放射性免疫測定 (New England Nuclear,米国マサチューセッツ州ボストン)に
より決定した。
おおよそ275〜300 gの体重を有するオスのスプラーグドーリーラットを実験の対象として用いた。処理の前の日に、クロロハイドレートの下で頚静脈を通して右心房カニューレを挿入した。それぞれのカニューレを100 u/mlヘパリン生理食塩水で満たし、結んだ。化合物またはビヒクル(生理食塩水/0.25% BSA)を投与する前に、おおよそ18時間ラットを絶食させた。実験の日に、化合物の部分量を解かし、室温に戻し、完全にボルテックスした。溶液から生じる化合物のあらゆる兆候に関して注意深くチェックした。化合物/グルコ
ースの注入の10分前に、500 μlの血液試料を吸い出し、等体積のヘパリン添加生理食
塩水(10 u/ml)と入れ替えた。時間0において、カニューレを通して500 μlの血液試料を吸い出した。次に、ビヒクルまたは化合物の適切な用量のどちらかをカニューレの中に注入し、グルコース(1 g/kg)またはビヒクルの溶液で押し入れた。最後に、500 μlの体積
のヘパリン添加生理食塩水(10 u/ml)を用いて残ったグルコースをカニューレを通して押
し入れた。さらに500 μlの血液試料を、グルコースの投与の2.5、5、10、および
20分後に吸い出した;それぞれの直後に500 μlのヘパリン添加生理食塩水(10 u/ml)をカニューレを通して大量瞬時(bolus)静脈内注入した。血漿を血液試料から遠心分離によ
り集め、インスリン含有量に関するアッセイまで−20℃で保管した。実施例14および28の化合物のインビボでの作用を示す総インスリン分泌の数値を、表3においてまとめる。
この発明のペプチドは、医薬的に許容できる塩類の形で提供することができる。その塩類の例には、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモ酸(pamoic acid))、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)およびポリマー性の酸(例え
ばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー類)により形成される塩類が含まれるが、それらに限定されない。本発明のペプチドの塩を作る典型的な方法は当技術では周知であり、標準的な塩交換の方法により成し遂げることができる。従って、本発明のペプチドのTFA塩(TFA塩は分取HPLCを用いてTFAを含む緩衝溶液で溶離することによるペプチドの精製の結果
得られる)は別の塩に、例えばそのペプチドを少量の0.25 N酢酸水溶液中で溶解することにより酢酸塩に変換することができる。得られた溶液をセミ分取(semi-prep)HPLCカラム(Zorbax, 300 SB, C-8)に適用する。そのカラムを(1)0.1N酢酸アンモニウム水溶液で0.5時間、(2)0.25N酢酸水溶液で0.5時間、および(3)4 ml/分の流速における直線勾配(30分間にわたる20%〜100%の溶液B)(溶液Aは0.25 N酢酸水溶液であり;溶液B
はアセトニトリル/水80:20中0.25 N酢酸である)を用いて溶離する。ペプチドを含む画
分を集め、凍結乾燥させる。
ャリヤー、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合される。その剤形はその不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含むことができ、それが通常の慣習である。カプセル、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤も含んでいてよい。錠剤および丸剤はさらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
する。米国特許第5,821,221号は、生理活性薬剤およびキトサンを含むポリマー性徐放性組成物を教示する。米国特許第5,916,883号は、生理活性薬剤およびシクロデキストリンを含む徐放性組成物を教示する。PCT公開番号WO99/38536は、生理活性薬剤の吸収性徐放性組成物を教示する。PCT公開番号WO00/04916は、療法薬、例えばペプチドを含む微粒子を水中油プロセスで作るためのプロセスを教示する。PCT公開番号WO00/09166は、療法薬、例えばペプチドおよびリン酸化ポリマーを含む複合体を教示する。PCT公開番号WO00/25826は、療法薬、例えばペプチドおよび重合可能ではないラクトンを含むポリマーを含む複合体を教示する。
Claims (12)
- (His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:15);
(3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:16);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:18);
(3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:19);
(3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:20);
(4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:21);
(hTyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:22);
(Cpa1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:23);
(4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:24);
(3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:25);
(3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:26);
(3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:27);
(3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:28);
(3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:29);
(3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:30);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:31);
[Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:32);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:33);
[Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:34);
(4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:35);
(4-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:36);
(3-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:37);
(Taz1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:38);
(3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:39);
(3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:40);
(4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:41);
(3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:44);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:56);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:57);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:58);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:63);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:64);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:67);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:68);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:69);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:70);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:71);
(7HO-Tic1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:73);
(4Me-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:74);
(4CN-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:75);
(hTyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:76);
[3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:77);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:79);
[3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:87)
から選択される化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:16);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:18);
(3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:19);
(3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:20);
(3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:30);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:31);
[Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:32);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:33);
[Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:34);
(3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:39);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:56);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:57);
(2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:58);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:63);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:64);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:67);
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:68);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:69);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:70);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:71);
[3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:77);または
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:79)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:21);
(4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:24);
(3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:25);
(3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:26);
(3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:27);
(3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:28);
(3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:29);
(4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:35);
(4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:41);または
(3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:44)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:87)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:15);
(Cpa1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:23);
(Taz1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:38);
(3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:40);または
(7HO-Tic1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:73)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:79)
(3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:18);
[Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:32);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:64);
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:63);
(3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:31);
(3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:26);
(His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:15);
(3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:29);
[Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:34);または
(3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:40);
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);または
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:79)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - 前記化合物が
(3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17)
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - GIP受容体の結合により仲介される病気または疾患を治療するために使用される、有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記の病気または疾患が1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、脂肪肝、グルカゴノーマ、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、神経変性疾患、腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肺水腫、および高血圧からなるグループから選択される、医薬組成物。
- 前記のGIP受容体の結合により仲介される病気または疾患が2型糖尿病である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 糖尿病に関連する障害を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記の糖尿病に関連する障害が高血糖症、高インスリン血症、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性からなるグループから選択される、医薬組成物。
- インスリンの分泌を刺激するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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