KR20110043689A - Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ｇｉｐ)의 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 새로운 일련의 유사체, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 인슐린 비의존성 당뇨병 및 비만과 같은 GIP-수용체에 의해 매개되는 증상의 치료를 위한 GIP-수용체 작용제 또는 길항제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ＧＩＰ)의 유사체{ANALOGUES OF GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE (GIP) MODIFIED AT N-TERMINAL}
본 발명은 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 새로운 유사체, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 인슐린 비의존형 당뇨병 및 비만과 같은 GIP-수용체에 의해 매개되는 증상의 치료를 위한 GIP-수용체 작용제로서의 상기 화합물의 용도 분야에 관한 것이다.
포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드("GIP", 또한, "위 저해성 폴리펩타이드(gastric inhibitory polypeptide)"라고도 함; 서열번호 1)는 경구 영양 섭취에 반응하여 소장의 장 내분비 K 세포에 의해 소장으로 분비되는 42개의 잔기로 이루어진 펩타이드이다. GIP는 위산 분비를 저해하며, 경구 포도당 섭취 후 췌장 β 세포에서의 인슐린 분비에 작용하는 강력한 자극제인 것으로 알려져 있다("인크레틴 효과(incretin effect)")(Creutzfeldt, W., et al ., 1979, Diabetologia, 16:75-85).
포도당과 그외 영양분의 섭취에 의해 유도되는 인슐린의 분비는 호르몬과 신경 인자에 의해 이루어진다(Creutzfeldt, W., et al ., 1985, Diabetologia, 28:565-573). 몇가지 위장 조절 펩타이드가 인크레틴으로 제시되었지만, 이들 후보 물질들 중에서, GIP와 글루카곤-유사 펩타이드 1("GLP-1")만 유일하게 식후 인슐린 분비에 관여하는 생리 자극제로 판단되는 요건들을 만족시키는 것으로 보인다(Nauck, et al ., 1989, J. Clin . Endorinol . Metab ., 69:654-662). GIP와 GLP-1의 조합 효과가 장-인슐린 축(enteroinsular axis)의 전체 인크레틴 효과를 설명하는데 충분한 것으로 확인되었다(Fehmann, H. C., et al ., 1989, FEBS Lett., 252:109-112).
당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, GIP의 공지된 용도와 잠재적인 용도는 여러 가지이며 다양하다. 따라서, 작용제 효과를 도출하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하면 동일한 효과를 가질 수 있는데, GIP 그 자체로서 이용할 수 있다. GIP의 이렇듯 다양한 용도는 다음과 같이 요약할 수 있다: 1형 당뇨병, 2형 당뇨병(Visboll, T., 2004, Dan . Med . Bull ., 51:364-70), 인슐린 내성(WO 2005/082928), 비만(Green, B. D., et al ., 2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662), 대사 장애(Gault, V. A., et al ., 2003, Biochem . Biophys . Res . Commun., 308:207-213), 중추 신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 울혈성 심부전, 저혈당, 및 음식 섭취 절제 및 체중 감소가 필요한 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료. GIP는, 췌도에서의 인슐린 분비를 크게 강화할 뿐만 아니라 프로인슐린의 전사 및 번역 강화를 통해 인슐린 생산을 자극하며(Wang, et al ., 1996, Mol . Cell . Endocrinol ., 116:81-87), 췌장의 β 세포의 생장과 생존을 강화한다(Trumper, et al ., 2003, Diabetes, 52:741-750). 또한, GIP는 췌장에서의 인슐린 분비 강화 기능 외에도, 직접 혈당을 낮추는 인슐린 타겟 조직에 대한 작용: 지방 (Eckel, et al ., 1979, Diabetes, 28:1141-1142) 및 근육(O'Harte, et al ., 1998, J. Endocrinol., 156:237-243)내 포도당의 축적 증가, 및 간에서의 포도당 생산을 저해하는 작용(Elahi, D., et al ., 1986, Can . J. Physiol . Pharmacol ., 65:A18)도 가지고 있다.
또한, 본 발명에 따른 GIP 수용체 길항제는, 동물의 장에서의 포도당 흡수를 저해, 차단 또는 감소시킨다. 이에 따라, GIP 길항제가 포함된 치료 조성물은, 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게 사용하여, 인간과 같은 포유류에서의 경구 포도당에 대한 내당능(tolerance)을 개선시키거나, 포유류의 장에서의 포도당 흡수를 저해, 차단 또는 감소시킴으로써 비만을 예방, 저해 또는 낮출 수 있다.
그러나, 비변형된 GIP를 치료제로 사용하는 것은, 약 2분의 짧은 생체내 반감기로 인해 제한적이다(Said and Mutt, 1970, Science, 169:1217-1218). GIP 및 GLP-1 인크레틴 2가지 모두 혈청에서 디펩티딜 펩티다제 IV ("DPPIV")에 의해 분해된다. 이러한 단백질분해에 대한 GIP의 안정성을 향상시키면, 이의 수용체에서의 GIP의 활성을 유지시킬 수 있을 뿐만 아니라, 더 중요하게는 그 중 일부가 GIP 수용체 길항제로서 작용하는 GIP 단편의 형성을 예방할 수 있다(Gault, et al ., 2002, J. Endocrinol ., 175:525-533). 변형법으로는, N-말단 티로신을 변형시켜 DPPIV에 의한 단백질분해로부터 GIP의 N-말단을 보호하는 변형법(O'Harte, et al ., 2002, Diabetologia, 45:1281-1291), 2번 위치의 알라닌을 돌연변이시키는 방법(Hinke, et al ., 2002, Diabetes, 51:656-661), 3번 위치의 글루탐산을 돌연변이시키는 방법(Gault, et al ., 2003, Biochem . Biophys . Res . Commun., 308:207-213), 및 13번 위치의 알라닌을 돌연변이시키는 방법(Gault, et al ., 2003, Cell Biol . International, 27:41-46)이 보고되어 있다.
아래 특허 출원들은, 다양한 타겟 장기의 기능에 대한 GIP 유사체의 효과 및 이들의 치료제로서의 잠재적인 용도에 대한 내용으로 출원된 것이다.
PCT 공개번호 WO 00/58360에는 인슐린 분비를 자극하는 GIP의 펩티딜 유사체가 기술되어 있다. 특히, 이 출원에는 GIP(1-42)의 N-말단으로부터 적어도 15개의 잔기가 포함된 특정 펩티딜 유사체, 예컨대 1번, 2번 및 3번 위치에 하나의 치환 또는 변형이 실제 포함된, [Pro3]GIP(1-42)와 같은 GIP 유사체가 기술되어 있다.
PCT 공개번호 WO 98/24464에는 GIP의 서열에서 7-30번 위치에 해당되는 24개의 아미노산 폴리펩타이드로 필수적으로 구성된 GIP 길항제, 인슐린 비의존형 당뇨병의 치료 방법, 및 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에서 내당능을 개선시키는 방법이 개시되어 있다.
PCT 공개번호 WO 03/082898에는 GIP의 C-말단의 절단형 단편과 N-말단의 변형된 유사체 뿐만 아니라 DPPIV-특이적인 절단 부위에 이웃한 아미노산들에 변형을 가지거나 또는 펩타이드 결합이 감소된 다양한 GIP 유사체들이 개시되어 있다. 이 출원에는 또한 GIP의 잠재적인 수용체 결합부들 사이에 여러가지 링커를 가진 유사체도 기술되어 있다. 이 출원의 화합물은 인슐린 비의존형 당뇨병과 비만과 같은 GIP-수용체 매개 증상을 치료하는데 유용한 것으로 주장되어 있다.
제형에서 안정적이며 생체내 혈장 반감기가 길어, 단백질분해 감수성과 소거율은 낮지만, 각각의 작용제 또는 길항제 효과를 도출하기 위한 GIP 수용체에 대한 결합 친화성은 유지하는, 개선된 GIP 유사체가 요구되고 있다. 또한, 본원에 예시된 본 발명의 화합물의 다른 치료학적 효과들 중에서도, 혈당 수치의 보다 엄격한 조절 효과는 장기간 당뇨병 합병증을 예방할 수 있으며, 따라서 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 GIP 펩타이드 변이체에 관한 것이다:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1
(I)
상기 식 (I)에서,
A1은 Cpa, His, 4Hppa, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, Taz, 3Thi, 7HO-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고;
A2는 Ala, Abu, D-Abu, Acc, Aib, β-Ala, D-Ala, Gaba, Gly, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Val 또는 D-Val이고;
A3은 Glu, Aib, Asp, N-Me-Asp, Dhp, Dmt, N-Me-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz 또는 Tic이고;
A4는 Gly, Acc, Aib, 또는 β-Ala이고;
A5는 Thr, Acc, Aib, 또는 Ser이고;
A6은 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Trp이고;
A7은 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
A8은 Ser, Aib, 또는 Thr이고;
A9는 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
A10은 Tyr, Acc, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 (X4,X5,X6,X7,X8)Phe이고;
A11은 Ser, Acc, Aib, Nle, 또는 Thr이고;
A12는 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
A13은 Ala, Acc, Aib, β-Ala, D-Ala, Gly, 또는 Ser이고;
A14는 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
A15는 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
A16은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), 또는 Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이고;
A17은 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
A18은 His, Amp, Arg, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 Tyr이고;
A19는 Gln, Aib, 또는 Asn이고;
A20은 Gln, Aib, 또는 Asn이고;
A21은 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
A22는 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Trp이고;
A23은 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, Leu, Nle, 또는 Tle이고;
A24는 Asn, Aib, 또는 Gln이고;
A25는 Trp, Acc, Aib, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 (X4,X5,X6,X7,X8)Phe이고;
A26은 Leu, Acc, Aib, Cha, Ile, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Tle이고;
A27은 Leu, Acc, Aib, Cha, Ile, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Tle이고;
A28은 Ala, Acc 또는 Aib이고;
A29는 Gln, Aib, Asn이거나, 또는 결손되고;
A30은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A31은 Gly, Aib, Acc, β-Ala, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A32는 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A33은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A34는 Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A35는 Asp, Aib, Glu, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A36은 Trp, Acc, Aib, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A37은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A38은 His, Amp, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Tyr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A39는 Asn, Aib, Gln, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A40은 Ile, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A41은 Thr, Acc, Aib, Asn, Gln, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A42는 Gln, Acc, Aib, Asn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
A43은 Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, His, Gln, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
R1은 OH, NH2, (C1-C30)알콕시, 또는 NH-X2-CH2-Z0이되, X2는 (C0-C30) 탄화수소 모이어티이고, Z0은 H, OH, CO2H, 또는 CONH2이고;
각각의 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실인 경우에는, R3는 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이고; 또한, R4가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실인 경우에는, R5는 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이며;
n은 각각의 경우에 독립적으로, 1-5의 정수이고;
s, t, x 및 y는 각각의 경우에 독립적으로, 1-30의 정수이고;
X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각의 경우에 독립적으로, H, F, CF3, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1 -10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, -CH2CH2, NO2, 또는 CN이되,
단, A1이 4Hppa면, R2 및 R3는 결손되며;
또한, 화합물의 1, 2 및 3번 위치에서의 2개 이상의 아미노산이 치환 또는 변형되며;
또한, 1번 위치의 아미노산이 변형된 경우, 하기에 의한 변형은 아니다:
(a) N-말단 알킬화;
(b) N-말단 아세틸화;
(c) N-말단 아실화;
(d) N-말단의 이소프로필기 추가; 또는
(e) N-말단의 피로글루탐산 추가.
상기 식 (I)에 포함되는 화합물의 서브세트(A)는, 하기로 정의되는 화합물이다:
A1이 Cpa, His, 4Hppa, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 3Br-Phe, 4CF3-Phe, 3Cl-Phe, 4CN-Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3,4F-Phe, 3,5F-Phe, 3,4,5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 3OH-Phe, Taz, 3Thi, 7HO-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고;
A2는 Ala, Aib 또는 Gly이고;
A3은 Glu, 4Hyp 또는 hPro이고;
A4는 Gly이고;
A5는 Thr이고;
A6은 Phe이고;
A7은 Ile, A5c 또는 A6c이고;
A8은 Ser이고;
A9는 Asp이고;
A10은 Tyr이고;
A11은 Ser, A5c 또는 Aib이고;
A12은 Ile이고;
A13은 Ala 또는 Aib이고;
A14는 Met, A5c 또는 Nle이고;
A15는 Asp이고;
A16은 Lys이고;
A17은 Ile이고;
A18은 His이고;
A19는 Gln이고;
A20은 Gln이고;
A21은 Asp이고;
A22는 Phe이고;
A23은 Val이고;
A24는 Asn이고;
A25는 Trp이고;
A26은 Leu이고;
A27은 Leu이고;
A28은 Ala이고;
A29는 Gln이고;
A30은 Lys이고;
A31은 Gly이거나 또는 결손되고;
A32는 Lys이거나 또는 결손되고;
A33은 Lys이거나 또는 결손되고;
A34는 Asn이거나 또는 결손되고;
A35는 Asp이거나 또는 결손되고;
A36은 Trp이거나 또는 결손되고;
A37은 Lys이거나 또는 결손되고;
A38은 His이거나 또는 결손되고;
A39는 Asn이거나 또는 결손되고;
A40은 Ile, A5c이거나 또는 결손되고;
A41은 Thr, A5c이거나 또는 결손되고;
A42는 Gln이거나 또는 결손되고;
A43는 His, Cys(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3), Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)이거나 또는 결손되되;
단, 4 내지 43번 위치에서의 하나 이상의 아미노산 치환 또는 변형을 포함한다.
상기 서브세트 (A)의 화합물의 서브세트는, A1이 4Hppa이고; A43이 결손되고; A2, A3, A7, A11 및 A14 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물이다.
상기 서브세트 (A)의 화합물의 다른 서브세트(B)는, A1이 Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고; A2가 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly 또는 Ser이고; A3, A11, A13, A14, A40, A41 및 A43 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물이다.
상기 서브세트 (B)의 화합물의 서브세트는, A2가 Aib, D-Ala 또는 Gly이고; A3, A11, A13, A14, A40, A41 및 A43 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물이다.
상기 서브세트(A)의 화합물의 다른 서브세트(C)는, A1이 3Br-Phe, 3Cl-Phe, 4CN-Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3,4F-Phe, 3,4,5F-Phe, 3,5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe 또는 3OH-Phe이고; A2가 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly 또는 Ser이고; A11이 A5c이고; A14 및 A41 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물이다.
상기 서브세트(C)의 화합물의 서브세트는, A2가 Aib인 화합물이다.
본 발명의 다른 측면은, A1과 A2 사이의 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환된, 즉, A1-A2가 A1-Ψ-(CH2-NH)A2인, 식 (I)에 포함되는 GIP의 펩타이드 변이체에 관한 것이다.
식 (I)의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
실시예 1: (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 4);
실시예 2: (4Hppa1, Aib2 , 11, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 5);
실시예 3: (4Hppa1, Aib2, A5c7)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 6);
실시예 4: (4Hppa1, Aib2 , 11)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 7);
실시예 5: (4Hppa1, Aib2, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 8);
실시예 6: (4Hppa1, Aib2)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 9);
실시예 7: (4Hppa1, 4Hyp3, A6c7)hGIP(1-42)-OH; (서열번호 10);
실시예 8: (4Hppa1, hPro3, A6c7)hGIP(1-42)-OH (서열번호 11);
실시예 9: (4Hppa1, Aib2, hPro3, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 12);
실시예 10: (His1, Aib2 , 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 13);
실시예 11: (3,5Br-Tyr1, Aib2 , 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 14);
실시예 12: (His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 15);
실시예 13: (3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 16);
실시예 14: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 17);
실시예 15: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 18);
실시예 16: (3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 19);
실시예 17: (3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 20);
실시예 18: (4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 21);
실시예 19: (hTyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 22);
실시예 20: (Cpa1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 23);
실시예 21: (4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 24);
실시예 22: (3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 25);
실시예 23: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 26);
실시예 24: (3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 27);
실시예 25: (3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 28);
실시예 26: (3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 29);
실시예 27: (3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 30);
실시예 28: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 31);
실시예 29: [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41hGIP(1-42)-OH (서열번호 32);
실시예 30: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 33);
실시예 31: [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 34);
실시예 32: (4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 35);
실시예 33: (4-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 36);
실시예 34: (3-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 37);
실시예 35: (Taz1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 38);
실시예 36: (3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 39);
실시예 37: (3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 40);
실시예 38: (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 41);
실시예 39: (3F-Tyr1, Gly2, A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (서열번호 42);
실시예 40: [Tyr1-Ψ-(CH2-NH)Gly2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 43);
실시예 41: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 44);
실시예 42: (3Cl-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 45);
실시예 43: (3Br-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 46);
실시예 44: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 47);
실시예 45: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 48);
실시예 46: (β-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 49);
실시예 47: (3F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 50);
실시예 48: (2F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 51);
실시예 49: (αMe-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 52);
실시예 50: (3NH2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 53);
실시예 51: (2-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 54);
실시예 52: [3(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 55);
실시예 53: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 56);
실시예 54: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 57);
실시예 55: (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 58);
실시예 56: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 59);
실시예 57: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 60);
실시예 58: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 61);
실시예 59: (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 62);
실시예 60: 삭제
실시예 61: (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH;
실시예 62: (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH;
실시예 63: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 63);
실시예 64: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 64);
실시예 65: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 65);
실시예 66: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 66);
실시예 67: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 68: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 69: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 70: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 71: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 67);
실시예 72: (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 68);
실시예 73: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 69);
실시예 74: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 70);
실시예 75: (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 71);
실시예 76: (4CF3-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 72);
실시예 77: (7HO-Tic1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 73);
실시예 78: (4Me-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 74);
실시예 79: (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 75);
실시예 80: (hTyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 76);
실시예 81: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 82: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 83: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 77);
실시예 84: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 78);
실시예 85: (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 79);
실시예 86: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH;
실시예 87: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 요약 개시되고 첨부된 청구항에 청구된 본 발명의 화합물은, 공유 연결된 PEG 모이어티를 더 포함할 수 있으며, 이때 PEG 모이어티는 Cys(말레이미드), hCys(말레이미드), 또는 Pen(말레이미드) 링커를 통해 상기 화합물에 연결되어, Cys(숙신이미드-N-PEG), hCys(숙신이미드-N-PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-PEG)를 형성하며, "숙신이미드-N-PEG"는 하기에 명시된 바와 같이 선형 또는 분지형이다. 이러한 PEG 모이어티는 평균 분자량이 약 2,000 내지 약 80,000이며, 바람직하게는, PEG 모이어티는 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, 및 60K PEG로 이루어진 군으로부터 선택되며, Cys(숙신이미드-N-5K PEG), Cys(숙신이미드-N-10K PEG), Cys(숙신이미드-N-20K PEG), Cys(숙신이미드-N-30K PEG), Cys(숙신이미드-N-40K PEG), Cys(숙신이미드-N-50K PEG), Cys(숙신이미드-N-60K PEG), hCys(숙신이미드-N-5K PEG), hCys(숙신이미드-N-10K PEG), hCys(숙신이미드-N-20K PEG), hCys(숙신이미드-N-30K PEG), hCys(숙신이미드-N-40K PEG), hCys(숙신이미드-N-50K PEG), hCys(숙신이미드-N-60K PEG), Pen(숙신이미드-N-5K PEG), Pen(숙신이미드-N-10K PEG), Pen(숙신이미드-N-20K PEG), Pen(숙신이미드-N-30K PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-40K PEG), Pen(숙신이미드-N-50K PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-60K PEG)를 형성한다.
페길화(PEGylation)는 아미노산 잔기 16, 30 및 31-43번 위치 중 어느 하나에서 이루어지며, 바람직하게는 아미노산 잔기 32, 33 및 43번 위치에서 이루어지며, Cys(숙신이미드-N-PEG), hCys(숙신이미드-N-PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-PEG)가 상기 아미노산 잔기 위치 중 어느 하나에 위치되게 된다.
또한, 상기 식 (I)은 A44-A47번 위치에 페길화된 부위를 제공하는 것으로 확장될 수 있다. 본 발명의 이러한 페길화된 화합물의 C-말단은, 아미드화될 수 있으며, 예컨대, (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14])hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 4)일 수 있으며, 또는 유리 산, 예컨대, (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14])hGIP(1-30)-OH (서열번호 96)로 존재할 수 있다.
이러한 페길화된 바람직한 화합물은 다음과 같다:
실시예 88: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 80);
실시예 89: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 81);
실시예 90: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 91: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 92: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5cC11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 82);
실시예 93: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5cC11, 14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 83);
실시예 94: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5cC11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 95: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5cC11, 14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 96: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 84);
실시예 97: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 85);
실시예 98: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 86);
실시예 99: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 100: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 101: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 102: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 87);
실시예 103: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 88);
실시예 104: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 89);
실시예 105: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 106: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 107: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 108: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 90);
실시예 109: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 91);
실시예 110: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 92);
실시예 111: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 112: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 113: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 114: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 93);
실시예 115: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 94);
실시예 116: [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (서열번호 95);
실시예 117: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
실시예 118: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
실시예 119: [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2.
본원에서는 통상적으로 이해되는 약어를 사용한다:
Abu α-아미노부티르산
Acc 1-아미노-1-사이클로(C3-C9)알킬 카르복시산
A3c 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산
A4c 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산
A5c 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산
A6c 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산
Act 4-아미노-4-카르복시테트라하이드로피란
Ado 12-아미노도데칸산
Aib α-아미노이소부티르산
Aic 2-아미노인단-2-카르복시산
Ala 또는 A 알라닌
β-Ala β-알라닌
Amp 4-아미노-페닐알라닌
Apc 4-아미노-4-카르복시피페리딘
Arg 또는 R 아르기닌
hArg 호모아르기닌
Asn 또는 N 아스파라긴
Asp 또는 D 아스파르트산
Aun 11-아미노운데칸산
Ava 5-아미노발레르산
Cha β-사이클로헥실알라닌
Cpa 4-Cl-페닐알라닌
Cys 또는 C 시스테인
Dhp 3,4-데하이드로프롤린
Dmt 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산
Gaba 감마-아미노부티르산
Gln 또는 Q 글루타민
Glu 또는 E 글루탐산
Gly 또는 G 글리신
His 또는 H 히스티딘
4Hppa 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산
3Hyp 3-하이드록시프롤린
4Hyp 4-하이드록시프롤린
Ile 또는 I 이소루신
4Ktp 4-케토프롤린
Leu 또는 L 루신
Lys 또는 K 라이신
Met 또는 M 메티오닌
Nle 노르루신
NMe-Tyr N-메틸-티로신
1Nal 또는 1-Nal β-(1-나프틸)알라닌
2Nal 또는 2-Nal β-(2-나프틸)알라닌
Nle 노르루신
Nva 노르발린
Orn 오르니틴
2Pal 또는 2-Pal β-(2-피리디닐)알라닌
3Pal 또는 3-Pal β-(3-피리디닐)알라닌
4Pal 또는 4-Pal β-(4-피리디닐)알라닌
Pen 페니실린아민
Phe 또는 F 페닐알라닌
(3,4,5F)Phe 3,4,5-트리플루오로페닐알라닌
(2,3,4,5,6)Phe 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐알라닌
3,4,5F-Phe 3,4,5-트리플루오로-페닐알라닌
3,4F-Phe 3,4-디플루오로-페닐알라닌
3,5F-Phe 3,5-디플루오로-페닐알라닌
3Br-Phe 3-브로모-페닐알라닌
3Cl-Phe 3-클로로-페닐알라닌
3F-Phe 3-플루오로-페닐알라닌
3OH-Phe 3-하이드록시-페닐알라닌
4CN-Phe 4-시아노-페닐알라닌
4F-Phe 4-플루오로-페닐알라닌
4NH2CH2-Phe 4-아미노메틸-페닐알라닌
4NH2-Phe 4-아미노-페닐알라닌
Pro 또는 P 프롤린
hPro 호모프롤린
Psu N-프로필숙신이미드
Ser 또는 S 세린
Taz β-(4-티아졸릴)알라닌
3Thi 또는 3-Thi β-(3-티에닐)알라닌
Thr 또는 T 트레오닌
Thz 티오프롤린
Tic 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산
Tle tert-루신
Trp 또는 W 트립토판
Tyr 또는 Y 티로신
Tyr(Ac) 티로신(acetyl)
Tyr(Me) 티로신(O-methyl)
β-Tyr β-티로신
αMe-Tyr α-메틸-티로신
2,6Me-Tyr 2,6-디메일-티로신
2F-Tyr 2-플루오로-티로신
3,5Br-Tyr 3,5-디브로모-티로신
3,5I-Tyr 3,5-디요오도-티로신
3Br-Tyr 3-브로모-티로신
3Cl-Tyr 3-클로로-티로신
3F-Tyr 3-플루오로-티로신
3I-Tyr 3-요오도-티로신
3MeO-Tyr 3-O-메틸-티로신
3NH2-Tyr 3-아미노-티로신
3NO2-Tyr 3-니트로-티로신
3(OH-CH2)Tyr 3-메틸하이드록시-티로신
3OH-Tyr 3-하이드록시-티로신
Val 또는 V 발린
본원에 사용되는 특정한 다른 약어들은 다음과 같이 정의된다:
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
BSA: 소 혈청 알부민
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸 아민
DMF: 디메틸포름아미드
ESI: 전기분무 이온화법
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IBMX: 이소부틸메틸잔틴
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정기
NMP: N-메틸피롤리돈
5K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 5,000인 폴리에틸렌 글리콜
10K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 10,000인 폴리에틸렌 글리콜
20K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 20,000인 폴리에틸렌 글리콜
30K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 30,000인 폴리에틸렌 글리콜
40K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 40,000인 폴리에틸렌 글리콜
50K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 50,000인 폴리에틸렌 글리콜
60K PEG: 링커와 같은 다른 작용기나 모이어티를 포함할 수 있으며, 후술된 바와 같이 선형 또는 분지형일 수 있는, 총 평균 분자량이 약 60,000인 폴리에틸렌 글리콜
tBu: tert-부틸
TIS: 트리이소프로필실란
Trt: 트리틸
TFA: 트리플루오로 아세트산
TFFH: 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
Z: 벤질옥시카르보닐
"4CF3-Phe", 즉, 4-트리플루오로메틸-페닐알라닌은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00001
"7HO-Tic" 즉 , 7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00002
"Tyr1-Ψ-(CH2-NH)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00003
그리스 문자 사이 "Ψ"는 슈도펩타이드 결합으로 펩타이드 결합이 치환된 것을 의미한다. 아미노산 서열 명칭에서, Ψ 포맷은 A1-Ψ-(X-X')A2로서, 여기서 A1은 이의 카르보닐기가 X로 변형된 아미노 아실 라디칼이고, A2는 이의 α-아미노기가 X'으로 변형된 아미노 아실 라디컬이고, X 및 X'은 결합에 의해 분리되어 있는 인자 기호의 줄로, 예컨대 Tyr-Ψ-(CH2-NH)Gly로 표시된다.
"Cys(숙신이미드-N-알킬)"은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00004
"Cys(Psu)"은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00005
"Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)"은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00006
"Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)"은 하기 구조(x = 1-30, 및 y = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00007
"hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)"는 하기 구조(x = 1-30, 및 y = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00008
"Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)"는 하기 구조(x = 1-30, 및 y = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00009
"Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)"는 하기 구조(s = 1-30, 및 t = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00010
"hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)"는 하기 구조(s = 1-30, 및 t = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00011
"Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)"는 하기 구조(s = 1-30, 및 t = 1-30)로 표시된다:
Figure pct00012
"Cys(숙신이미드-N-PEG)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00013
"hCys(숙신이미드-N-PEG)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00014
"Pen(숙신이미드-N-PEG)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00015
"Cys(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-PEG)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00016
"Cys(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(PEG)-CH2-PEG)"는 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00017
본원에서, N-말단 아미노산을 제외하고는, 아미노산의 모든 약어(예, Ala)는 구조 -NH-C(R)(R')-CO-를 유지하며, 여기에서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예, Ala의 경우, R = CH3 및 R' = H)이거나, R 및 R'은 연결되어 고리 시스템을 형성할 수 있다. N-말단 아미노산의 경우, 약어는 (R2R3)N-C(R)(R')-CO- 구조를 지칭하며, 이때 R2 및 R3는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
용어 "(C1-C30)탄화수소 모이어티"는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함하며, 알케닐 및 알키닐의 경우에는 C2-C30이다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 다른 형태, 예컨대 괄호 안에 위치한 천연 서열로부터 치환된 아미노산이 있는, (A5c2)hGIP(1-42)-OH (서열번호 3)(hGIP에서 Ala2 대신 A5c2)으로 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 펩타이드에 존재하는 아미노산의 갯수이다(예, hGIP에서, hGIP(1-42)-OH (서열번호 1)는 아미노산 1에서 42번의 펩타이드 서열임). hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 2)에서 "NH2"는, 펩타이드의 C-말단이 아미드화된 것이며; hGIP(1-42) (서열번호 1) 또는 hGIP(1-42)-OH (서열번호 1)는 C-말단이 유리산임을 의미한다.
인간 GIP ("hGIP")는 하기 아미노산 서열을 가진다:
Figure pct00018
"아실"은 R"이 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴인, R"-C(O)-이다.
"알킬"은 복수의 탄소 원자가 존재하다면 단일 결합으로 연결되어 있는, 하나 이상의 탄소 원자를 포함하고 있는 탄화수소기이다. 알킬 탄화수소기는 직쇄일 수 있거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클기를 포함할 수도 있다.
"치환된 알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 및 할로겐, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-20-COOH로 선택적으로 치환된 -C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 알킬이다. 여러가지 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH2)0-20-COOH이 존재하면, 알킬 산이 생성된다. -(CH2)0-20-COOH를 포함하는 알킬 산 또는 -(CH2)0-20-COOH로 이루어진 알킬 산의 예로는, 2-노르보난 아세트산, tert-부티르산 및 3-사이클로펜틸 프로피온산을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 탄소 원자가 아미노, 아미도, -O-, -S- 또는 카르보닐 중 하나 이상으로 치환된 알킬이다. 여러가지 예에서, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"은 탄화수소기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 및 할로겐, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-20-COOH로 치환된 -C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 헤테로알킬이다. 여러가지 예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소로 구성된 탄화수소기이다. 알케닐 탄화수소기는 직쇄이거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클기를 포함할 수도 있다.
"치환된 알케닐"은 하나 이상의 수소가 할로겐, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 및 할로겐, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-20-COOH로 치환된 -C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 알케닐이다. 여러가지 예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"은 최대 3개의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 포함하며, 공액된 파이-전자 시스템(pi-electron system)을 가지고 있는 하나 이상의 고리를 가진 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클 아릴, 헤테로사이클 아릴 및 비아릴기를 포함한다. 바람직하기로는, 아릴은 5 또는 6원환이다. 헤테로사이클 아릴에서 바람직한 원자는, 하나 이상의 황, 산소 및/또는 질소이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸 및 9-안트라센이 있다. 아릴 치환기는 -C1 -20 알킬, -C1 -20 알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, 및 할로겐, -CF3, -OCF3 또는 -(CH2)0-20-COOH로 치환된 -C1 -20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러가지 예에서, 아릴은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 포함한다.
"알킬아릴"은 "아릴"이 연결된 "알킬"이다.
합성
본 발명의 펩타이드는, 표준적인 고상 펩타이드 합성으로 제조할 수 있다. 예로, Stewart, J. M., et al ., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed을 참조한다. R1이 NH-X2-CH2-CONH2인 경우, 즉, Z0 = CONH2이면, 펩타이드의 합성은 링크 아미드 MBSA 수지에 커플링된 Fmoc-HN-X2-CH2- CONH2를 이용하여 개시한다. R1이 NH-X2-CH2-COOH, 즉, Z0 = COOH이면, 펩타이드 합성은 Wang 수지에 커플링된 Fmoc-HN-X2-CH2-COOH를 이용하여 개시한다. 이러한 특정 단계에서, 2 몰 당량의 Fmoc-HN-X2-COOH, HBTU 및 HOBt와, 10 몰 당량의 DIPEA가 사용된다. 커플링 시간은 약 8시간이다.
A5c, A6c, 및/또는 Aib가 포함된 본 발명의 GIP 유사체 합성에서, 이들 잔기와 이 잔기 바로 다음 잔기의 커플링 시간은 2시간이다.
상기 일반식의 치환기 R2 및 R3는 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법에 의해 N-말단 아미노산의 유리 아민 A1에 부착할 수 있다. 예로, 알킬기, 예컨대, (C1-C30)알킬은 환원성 알킬화를 이용하여 부착할 수 있다. 하이드록시알킬기, 예컨대, (C1-C30)하이드록시알킬은 또한 유기 하이드록시기가 tert-부틸 에스테르로 보호된, 환원성 알킬화를 이용하여 부착할 수 있다. 아실기, 예컨대, -C(O)X3는, 약 1시간 동안 메틸렌 클로라이드 중에서 완비된 수지(completed resin)를 유리산 및 디이소프로필카르보디이미드 둘다와 혼합함으로써 N-말단 아미노산의 유리 아민에, 유리 산, 예컨대, -X3COOH를 커플링함으로써 부착할 수 있다. 유리 산에 유리 하이드록시기, 예컨대, 3-플루오로-4-하이드록시페닐아세트산이 포함된 경우, 커플링은 3 몰 당량의 HOBT를 첨가하여 수행하여야 한다.
하기 구현예는, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 방법인, 본 발명의 펩타이드를 제조하기 위한 합성 방법을 나타낸다. 또한, 당해 기술 분야의 당업자에게는 다른 방법들도 공지되어 있다. 구현예는 예시하기 위한 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: (4 Hppa 1 , Aib 2 , A5c 7 , Nle 14 ) hGIP (1-30)- NH 2
표제 펩타이드는, 어플라이드 바이오시스템사(Foster city, CA, USA))의 433A 펩타이드 합성기에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화학물질을 이용하여 자동 합성하였다. 치환이 있는 RINK 아미드 4-메틸벤질하이드릴아민(MBHA) 수지(Novabiochem., La Jolla, CA, USA) 0.72 mmol/g을 사용하였다. Fmoc 아미노산 카트리지는 AnaSpec(San Jose, CA, USA)로부터 입수하였다. 측쇄가 보호된 Fmoc 아미노산은 다음과 같다: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-A5C-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH 및 Fmoc-Aib-OH. 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산(4Hppa)은 시그마-알드리치 사(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 합성은 0.25 mmol 규모로 실시하였다. ABI 433A 펩타이드 합성기는 다음과 같은 반응 사이클이 수행되도록 프로그램하였다: (1) NMP으로 세척, (2) NMP 중의 20% 피페리딘으로 10 분간 Fmoc 보호기 제거, (3) NMP로 세척 - Fmoc 세척 및 제거 사이클 수행 시에, Fmoc 아미노산(4 eq, 1 mmol)을 먼저 DMF 중의 0.45M 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 / 1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT) 용액 2 ml로 미리 활성화시키고; 활성화된 아미노산 에스테르와, 1 ml의 2M 디이소프로필에틸 아민(DIPEA) 및 2.5 ml의 NMP를 수지에 첨가함, (4) 미리 활성화시킨 아미노산과 1시간 동안 커플링 시킴. A5c를 다음 순서인 Phe와, Aib를 다음 순서인 4Hppa와 커플링하는 과정을 3시간으로 연장시켰다. 수지는 서열에서 연속적으로 이중 커플링시켰다. 펩타이드 체인의 조립이 완료되면, 보호된 펩타이드-수지를 3시간 동안 TFA, H2O, TIS (15 ml / 1.28ml /1.35 ml) 혼합물에서 절단하였다. 이를 여과하여 차가운 에테르 140 ml에 넣고, 원심분리하여, 침전물을 수득하였다. 이 조산물을 50% AcOH 20 ml에 용해하고, 물 180 ml로 희석하였다. 이를 역상 분취용 HPLC에서 C18 DYNAMAX-100A0(Varian, Walnut Creek, CA, USA) 컬럼(4 x 43 cm)을 이용하여 정제하였다. 컬럼은 45분 동안 20% B -> 45% B의 선형 농도구배로 용출시켰으며, 이때 A는 물에 용해시킨 0.1% TFA이고 B는 CH3CN에 용해시킨 0.1% TFA이다. MS 및 HLPC로 체크하여, 모든 순수한 분획을 모아 동결건조하였다. 화합물의 순도는 99.90%였다. 전자분무이온화 질량분석법(Electro-spray ionization mass spectrometry)(ESI mass)으로 분석한 결과, 분자량은 3510.8로, 분자량 계산치 3510.93와 일치되었다.
실시예 11: (3,5 Br - Tyr 1 , Aib 2 , 13 , Nle 14 ) hGIP (1-42)- OH
표제 펩타이드는, 어플라이드 바이오시스템사(Foster city, CA, USA))의 433A 펩타이드 합성기에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화학물질을 이용하여 자동 합성하였다. 치환이 있는 Fmoc-Gln(Trt)-wang 수지(Novabiochem., La Jolla, CA, USA) 0.59 mmol/g을 사용하였다. Fmoc 아미노산 카트리지는 AnaSpec(San Jose, CA, USA)로부터 입수하였다. 측쇄가 보호된 Fmoc 아미노산은 다음과 같다: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, 및 Fmoc-Aib-OH. 3,5Br-Tyr-OH은 Chem-Impex international(IL, USA)에서 구입하였다. 합성은 0.25 mmol 규모로 실시하였다. ABI 433A 펩타이드 합성기는 다음과 같은 반응 사이클이 수행되도록 프로그램하였다: (1) NMP으로 세척, (2) NMP 중의 20% 피페리딘으로 10 분간 Fmoc 보호기 제거, (3) NMP로 세척 - Fmoc 세척 및 제거 사이클 수행 시에, Fmoc 아미노산(4 eq, 1 mmol)을 먼저 DMF 중의 0.45M 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 / 1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT) 용액 2 ml로 미리 활성화시키고; 활성화된 아미노산 에스테르와, 1 ml의 2M 디이소프로필에틸 아민(DIPEA) 및 2.5 ml의 NMP를 수지에 첨가함, (4) 미리 활성화시킨 아미노산과 1시간 동안 커플링 시킴. Aib를 다음 순서인 Ile와 커플링하는 과정을 3시간으로 연장시켰다. 3,5Br-Tyr-OH의 커플링은, DIPEA 및 펜탈플루오로페놀의 존재 하에 커플링제로서 PYAOP[(7-아자벤조트리아졸-1-일)옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트]를 이용하여 수동으로 실시하였다. 수지는 서열에서 연속적으로 이중 커플링시켰다. 펩타이드 체인의 조립이 완료되면, 보호된 펩타이드-수지를 2시간 동안 Na2CO3/DMF/DBU (1/0.5/0.1)이 함유된 용액으로 처리한 다음, 45분간 25% 피페리딘을 이용하여 Fmoc를 절단하였다. TFA, H2O, TIS, 티오아니솔 및 페놀(12 ml / 0.64 /0.64/0.5/0.5) 혼합물 중에서 3시간 동안 절단 한 다음 여과하여 차가운 에테르 140 ml에 넣었다. 원심분리하여, 침전물을 수득하였다. 이 조산물을 50% AcOH 20 ml에 용해하고, 물 180 ml로 희석한 다음, 역상 분취용 HPLC에서 C18 DYNAMAX-100A0(Varian, Walnut Creek, CA, USA) 컬럼(4 x 43 cm)을 이용하여 정제하였다. 컬럼은 45분 동안 20% B -> 45% B의 선형 농도구배로 용출시켰으며, 이때 A는 물에 용해시킨 0.1% TFA이고 B는 CH3CN에 용해시킨 0.1% TFA이다. MS 및 HLPC로 체크하여, 모든 순수한 분획을 모아 동결건조하였다. 화합물의 순도는 99.90%였다. ESI 질량 분석 결과, 5150.8이었다.
실시예 22: (3,4,5F- Phe 1 , Aib 2 , A5c 11 , Nle 14 ) hGIP (1-42)- OH
측쇄가 보호된 Fmoc-[Aib2, A5c11, Nle14]hGIP(2-42)-Wang 수지를 어플라이드 바이오시스템의 433A 펩타이드 합성기(Foster City, CA, USA)에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화학물질을 이용하여 합성하였다. 치환이 있는 Fmoc-Gln(Trt)-wang 수지(Novabiochem., San Diego, CA, USA) 0.59 mmol/g을 사용하였다. 사용한 Fmoc 아미노산(AnaSpec, San Jose, CA, USA)은, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-A5c-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, 및 Fmoc-Val-OH이었다. 합성은 0.25 mmol 규모로 실시하였다. Fmoc 보호기는, N-메틸피롤리돈(NMP) 중의 20% 피페리딘으로 30분간 처리하여 제거하였다. 각각의 커플링 단계에서, Fmoc 아미노산(3 eq., 0.3 mmol)은 먼저 NMP 중의 0.45M 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 / 1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT) 용액 2 ml로 미리 활성화시켰다. 활성화된 아미노산 에스테르와, 1 ml의 디이소프로필에틸 아민(DIPEA) 및 1 ml의 NMP를 수지에 첨가하였다. ABI 433A 펩타이드 합성기는 다음과 같은 반응 사이클이 수행되도록 프로그램하였다: (1) NMP으로 세척, (2) NMP 중의 20% 피페리딘으로 30 분간 Fmoc 보호기 제거, (3) NMP로 세척, (4) 미리 활성화시킨 아미노산과 3시간 동안 커플링 시킴, (5) NMP로 세척, 및 (6) 미리 활성화시킨 Fmoc 아미노산과 3시간 동안 커플링. TFFH(테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트; Perceptive Biosystems, Warrington, UK) 1 당량을 10번 및 11번 위치에서의 Fmoc-A5c-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH의 커플링에 첨가하였다. 수지는 표제 펩타이드의 서열에서 연속적으로 이중 커플링시켰다. 펩타이드 체인의 조립이 완료되면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 수지를 충분하게 헹구었다.
433A에서의 펩타이드 체인 조립이 끝나면, 펩타이드-수지를 교반기 상의 반응 용기로 이동시키고, 30분간 25% Pip/DMF를 이용하여 Fmoc를 제거하였다. 수지는 DMF로 헹구었다. Fmoc-Phe(3,4,5-F)-OH (1.0 mmole)를, PyAOP(1(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트(Applied Biosystems, 6 mmole), 펜타플루오로페놀((Oakwood Products; West Columbia, SC, USA) (2.0 mmole) 및 DIPEA (2.0 mmole)를 이용하여 커플링시켰다. Fmoc 기를 상기와 같이 제거하였다.
표제 펩타이드를 자르기 위해, 수지에, TFA, H2O 및 트리이소프로필실란(TIS) (9.5 ml / 0.85 ml /0.8 ml) 혼합물을 4시간 처리하였다. 수지를 여과제거하고, 여과물을 에테르 200 ml에 부었다. 침전물을 원심분리에 의해 수집하였다. 이 조산물을 아세토니트릴 및 물 혼합물에 용해하고, C18 Luna (Phenomenex) 컬럼(250-21.2mm)을 이용하여 역상 분취용 HPLC 시스템에서 정제하였다. 컬럼을 100% A -> 55% A:45% B의 선형 농도 구배로 80분간 용출시켰으며, 이때 A는 물에 용해시킨 0.1% TFA이고 B는 CH3CN에 용해시킨 0.1% TFA이다. MS 및 HLPC로 체크하여, 모든 순수한 분획을 모아 동결건조하였다. 화합물의 순도는 99.90%였다. ESI 질량 분석 결과, 5150.8이었다. 분석용 HPLC로 분획을 체크하고, 주 성분을 함유하고 있는 분획물들을 모아 동결건조하여, 백색 고체 156.5 mg (15.5%)을 수득하였다. 순도를 HPLC로 분석하여, 약 99.90%로 확인되었다. 전자분무이온화 질량분석법(ESI-MS)으로 분석한 결과, 분자량은 5041.5였다.
실시예 40: [ Tyr 1 Ψ( CH 2 NH ) Gly 2 , A5c 11, 41 ] hGIP (1-42)- OH
A.[( Gly 2 , A5c 11, 41 ]) hGIP (2-42)- OH 의 펩타이드 체인 조립
리버르티 펩타이드 합성기(CEM; Matthews, NC, USA)에서 마이크로웨이브-조합 Fmoc 화학법을 이용하여 펩타이드를 0.20 mmole 수준으로 조립하였다. 프리-로드한 Fmoc-Gln(Trt)-Wang 수지(0.59 mmole/g; Novabiochem, San Diego, CA, USA)를 이용하여, C-말단 펩타이드를 제조하였다. 수지(0.423 g)를 15 ml의 디메틸포름아미드(DMF)와 함께 50 ml 코니칼 튜브에 넣고, 합성기에서 수지 위치에 주입하였다. 그 후, 수지는 자동 공정을 통해 반응 용기로 정량적으로 이동시켰다. 0.25 mmole 수준의 합성을 위한 표준적인 리버르티 합성 프로토콜을 사용하였다. 이 프로토콜에는, DMF 중의 0.1 M N-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)이 함유된, 20% 피페리딘 7 ml을 먼저 처리하여, N-말단 Fmoc 모이어티를 탈보호화하는 단계가 포함되어 있다. 일차 탈보호 단계는 마이크로웨이브 파워(45 watts, 최대 온도: 75℃)와 질소 버블링(3초 실시/7초 휴식)을 이용하여 30초간 수행하였다. 그 후, 반응 용기를 배수시키고, 1차 처리와 동일하지만 3분간 실시하는 2차 피페리딘 처리를 수행하였다. 이후, 수지를 배수시키고, DMF로 여러번 완전히 세정하였다. Fmoc-A5c-OH의 사이클 2의 커플링은, 이의 DMF 중의 0.2 M 스톡 용액을 첨가한 다음, DMF 중의 0.45M (4.5 eq.) HBTU [2-(1H-벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 1.0 ml을 첨가하였다. 이 후, NMP(N-메틸피롤리디논) 중의 2M (10 eq.) DIPEA(디이소프로필에틸아민) 0.5 ml을 첨가하였다. 20와트의 마이크로웨이브 파워를 이용하여, 최대 75℃에서 동일한 질소 버블링율로 5분간, 커플링 단계를 수행하였다. 1차 커플링 단계 다음에, 반응 용기를 배수시켜 버리고, 커플링 단계를 반복하였다. 사이클 3에서는, 다음 순서인 Fmoc A5c를 공격적인 커플링 단계에 사용하였는데, 이 커플링 단계는 마이크로웨이브 파워 20와트를 이용하여 최대 온도 90℃에서 수행하였다. 사이클 32회에 Fmoc A5c-OH와 다음 순서인 Fmoc Tyr(tBu)-OH에 공격적인 커플링을 실시하는 것을 제외하고는, 사이클 2회에 기술한 방법과 유사하게 아미노산 모두 도입하였다. 전체 서열에 이중-커플링 전략을 적용하였다. 사이클 2, 4, 20, 21, 26, 27, 31, 36, 37, 38, 39, 41에는 커플링 단계 바로 다음 단계로 캡핑 공정을 포함시켰다. 캡핑은, NMP 중의 0.015 M HOBT가 포함된 0.5 M 무수 아세트산 7 ml을 2 M DIPEA 용액 2 ml과 함께 첨가하여, 다단계 마이크로웨이브 프로토콜: 50와트의 파워로 30초간(최대 온도 65 ℃) -> 마이크로웨이브 파워를 끄고 30초 -> 제2 라운드: (50와트) 마이크로웨이브 파워로 30초간 -> 마이크로웨이브 파워 끈 상태로 다시 30초 수행)로 수행하여, 실시하였다. 그런 후, 수지를 배수시키고, DMF로 잘 헹구었다. 다음 아미노산(Advanced Chemtech, Louisville, KY, USA)을 사용하였다: 사이클 2: Fmoc-A5c-OH; 사이클 3: Fmoc-Ile-OH; 사이클 4: Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 5: Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 6: Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 7: Fmoc-Trp(Boc)-OH; 사이클 8: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 9: Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 10: Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 11: Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 12: Fmoc-Gly-OH; 사이클 13: Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 14: Fmoc-Gln(Trt)-OH; 사이클 15: Fmoc-Ala-OH; 사이클 16: Fmoc-Leu-OH; 사이클 17: Fmoc-Leu-OH; 사이클 18: Fmoc-Trp(Boc)-OH; 사이클 19: Fmoc-Asn(Trt)-OH; 사이클 20: Fmoc-Val-OH; 사이클 21: Fmoc-Phe-OH; 사이클 22: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 23: Fmoc-Gln(Trt)-OH; 사이클 24: Fmoc-Gln(Trt)-OH; 사이클 25: Fmoc-His(Trt)-OH; 사이클 26: Fmoc-Ile-OH; 사이클 27: Fmoc-Lys(Boc)-OH; 사이클 28: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 29: Fmoc-Met-OH; 사이클 30: Fmoc-Ala-OH; 사이클 31: Fmoc-Ile-OH; 사이클 32:Fmoc-A5C-OH, 사이클 33: Fmoc-Tyr(tBu)-OH, 사이클 34:Fmoc-Asp(OtBu)-OH; 사이클 35: Fmoc-Ser(tBu)-OH; 사이클 36: Fmoc-Ile-OH; 사이클 37: Fmoc-Phe-OH; 사이클 38: Fmoc-Thr(oBu)-OH; 사이클 39: Fmoc-Gly-OH, 사이클 40: Fmoc-Glu(OtBu)-OH, 및 사이클41: Fmoc-Gly-OH. Fmoc-His(Trt)-OH의 커플링 프로토콜은 표준 프로토콜의 일부 변형 버전이다. 먼저 2분간 마이크로웨이브 파워를 끄고, 다시 마이크로웨이브 파워를 4분간 켰다(20와트; 최대 온도 50 ℃). 펩타이드 벡본이 완성되고 나면, 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 40분간 처리하여, N-말단에서 Fmoc를 탈보호하였다.
B. Fmoc - Tyr ( tBu )- CHO 의 합성
Fmoc-Tyr(tBu)-OH를 N-메톡시-N-메틸-α-(Fmoc-Tyr(tBu)-카르복스아미드로 변환하였다. 100 ml DCM 중의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH(4.6g ,10 mmol)를, 얼음 위에서, O,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1 g, 10 mmol), HOBT (1.37 g, 10.1 mmol) 및 DIPEA (5.25 ml, 30 mmol)와 15분간 혼합하고, EDC (2.11 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반하였다. DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3(50 ml x 3), 10 % 시트르산(50 ml x 3) 및 브린(50 ml x 3)으로 연속적으로 세정하였다. DCM 층 모두를 MgSO4 상에서 건조한 후, 벗겨내, MS 503.4 (MW 503.6)인 4.62 g을 수득하였다.
N-메톡시-N-메틸-α-(Fmoc-Tyr(tBu)-카르복스아미드를, Fmoc-Tyr(tBu)-CHO로 환원하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(36 ml, 1M)를 50분간 교반한 N-메톡시-N-메틸-α(Fmoc-Tyr(tBu)-카르복스아미드(3.6 g, 7.1 mmol)의 차가운 THF 용액 60 ml에 첨가하였다. 환원 반응은 20분 안에 종결하였다. 혼합물을 0.5 N KHSO4 100 ml로 0.5시간 동안 가수분해하였다. 이를 에테르 200 ml로 추출하였다. 모든 유기층을 10% KHSO4(50 ml x 2), 브린(50 ml x 3)으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜, 조산물 알데하이드를 수득하였다.
5 ml DMF 중의 상기 조산물 Fmoc-Tyr(tBu)-CHO (3.115 mmol)를, 5 ml DMF 및 100 ㎕ AcOH가 함유된 펩타이드 (Gly2, A5c11, 41)hGIP(2-42)-수지(0.2 mmol)에 첨가하였다. 이를, NaBH3CN(0.1957 g)으로 1시간 처리한 다음, 이차로 NaBH3CN (0.1957 g)을 첨가하였다. 이러한 과정을 다시 반복 실시한 다음, 수지를 밤새 교반하였다. 수지를 세정하고, 45분간 25% 피페리딘으로 Fmoc를 잘랐다. 3시간 동안, TFA, H2O, TI 및 DTT (15 ml / 1.28 ml / 1.35 ml / 0.75 g) 용액을 이용하여 자른 후, 차가운 에테르 140 ml에 여과하여 넣었다. 원심분리하여 침전물을 수득하였다. 이 조산물을 20 ml의 50% AcOH에 용해하고, 물 180 ml로 희석한 다음, 역상 분취용 HPLC에서 컬럼(4 x 43 cm) C18 DYNAMAX-100 A0 (Varian, Walnut Creek, CA, USA)을 이용하여 정제하였다. 컬럼에는, 45분간 20% B -> 45% B의 선형 농도 구배를 흘려주어 용출시켰으며, 이때 A는 물에 용해시킨 0.1% TFA이고 B는 CH3CN에 용해시킨 0.1% TFA이다. MS 및 HLPC로 체크하여, 모든 순수한 분획을 모아 동결건조하였다. 화합물의 순도는 98.93%였다. ESI 질량분석법으로 분석한 결과, 분자량은 4989.7로, 분자량 계산치 4989.67과 일치되었다.
당해 기술 분야의 당업자라면 상기 실시예에 기술된 방법과 유사한 합성 방법을 사용하여 본 발명의 다른 펩타이드들도 제조할 수 있다. 본원에 예시된 화합물의 물리 데이타는 표 1에 나타낸다.
실시예 번호 분자량 (예측치) 분자량 (ESI-MS) 순도 % (HPLC)
1 3510.93 3510.8 99.90
2 3510.98 3510.8 99.90
3 3528.97 3529.1 98.30
4 3529.02 3528.6 95.40
5 3512.95 3512.4 96.90
6 3530.99 3530.5 99.90
7 4964.57 4964.5 99.90
8 4962.60 4963.3 99.90
9 3480.95 3481.3 95.00
10 4967.56 4967.4 99.90
11 5151.38 5150.8 99.90
12 4977.60 4977.8 99.90
13 5161.42 5161.3 99.90
14 5038.07 5038.6 99.90
15 5082.53 5082.5 99.90
16 5129.52 5129.7 99.90
17 5255.41 5255.7 99.90
18 5002.65 5003.0 99.90
19 5017.66 5018.3 99.00
20 5022.8 5022.2 99.00
21 5016.67 5016.3 99.90
22 5041.60 5041.5 99.90
23 5005.62 5005.7 99.90
24 5023.61 5023.7 99.90
25 5023.61 5023.7 99.90
26 5031.71 5032.3 95.10
27 5047.71 5048.4 99.90
28 5061.73 5062.3 98.30
29 5073.74 5074.2 96.00
30 5059.76 5059.8 99.90
31 5045.73 5046.6 97.50
32 5033.70 5034.2 98.70
33 5016.70 5017.5 99.70
34 5016.70 5017.3 99.20
35 5022.72 5023.7 99.90
36 5076.70 5077.5 97.10
37 5021.74 5022.7 99.90
38 5040.72 5041.3 96.40
39 5009.59 5009.5 95.14
40 4989.67 4989.7 98.93
41 5033.70 5033.9 99.40
53 5186.9 5187.7 98.7
54 5166.8 5166.9 99.9
55 5168.8 5169.2 99.9
61 5161.2 5161.7 99.9
62 5159.2 5159.5 99.9
63 5173.2 5173.8 96.5
64 5175.2 5176.1 99.9
71 5219.7 5219.7 95.6
72 5217.7 5217.7 95.4
73 5188.8 5188.9 95.3
74 5168.8 5168.9 99.9
75 5178.8 5178.9 99.9
77 5170.8 5171.4 98.4
78 5156.8 5157.3 96.8
79 5167.8 5167.7 99.1
80 5172.8 5172.4 98.8
81 5334.5 5334.7 99.9
82 5332.5 5333.1 99.9
83 5348.6 5348.9 99.9
85 5140.2 5140.7 99.9
86 5224.3 5224.6 99.9
87 5222.2 5223.5 99.9
88 26364 26367 99.6
89 35703 35706 99.9
102 48112 48132 99.9
기능 분석
A. 시험관내 hGIP 수용체 결합 분석
인간 재조합 GIP 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를 차가운 50 mM Tris-HCl 중에 브린크만 폴리트론(세팅 6, 15초)을 이용하여 균질화한 다음, 10분간 39,000g로 2회 원심분리한 다음 원심 분리 사이에 신선한 완충액에 재현탁하여, 시험관내 수용체 결합 분석용 막을 준비하였다. 분석을 위해, 세정한 막 조제물의 분액 25㎕을 50 mM Tris-HCl, 0.1 mg/ml 박시트락신 및 0.1% BSA 중에서 0.05 nM [125I]GIP (~2200 Ci/mmol)과 인큐베이션하였다. 최종 분석 부피는 0.5 ml이었다. 브란델 여과 매니폴드를 이용하여 GF/C 필터(0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 젖심)로 신속하게 여과하여, 인큐베이션을 종결지었다. 그 후, 각 튜브와 필터를 5 ml 차가운 완충액 분액으로 3번 헹구었다. 특이적인 결합은 총 방사성리간드 결합에서 1000 nM GIP의 존재 하에 결합된 것 제외한 값으로 하였다. 본원에 예시된 화합물들의 시험관내 hGIP 수용체 결합성 데이타는 표 2에 나타낸다.
B. 인간 및 랫 혈장 반감기 분석
GIP 펩타이드(50 ㎕ 1 mg/ml)를 450 ㎕ 혈장(인간 또는 랫)에 넣고 간단하게 볼텍싱한 다음 37℃에서 인큐베이션하였다. 다양한 시간대, 예컨대 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 시간에, 50 ㎕를 취하고, 5 ㎕ 포름산 및 150 ㎕ 아세토니트릴과 초원심분리관에서 혼합하고, 볼텍싱한 다음 10K rpm으로 10분간 원심분리하였다. 상층액을 주입 바이얼로 옮기고, LC-MS로 분석하였다. LC-MS 시스템은 API400 질량 분광측정기와 ESI 프로브로 구성되어 있다. 파지티브 이온 모드 및 풀 스크린 검출을 이용하였다. HPLC 분리를, Luna 3μ C8 (2), 2 x 30 mm 컬럼 상에서 유속 0.3 ml/분으로 10분간 90% A에서 90% B의 농도 구배를 이용하여 수행하였다. 완충액 A는 수 중의 1% 포름산이고, 완충액 B는 1% 포름산 아세토니트릴이다. 본원에 예시된 화합물의 인간 및 랫 혈장 반감기는 표 2에 나타낸다.
실시예 번호 Ki (nM) 인간 혈장 T½(hr) 랫 혈장 T½(hr)
1 12.58 N/A N/A
2 20.31 N/A N/A
3 5.00 N/A N/A
4 15.43 N/A N/A
5 2.95 50.6 83.5
6 1.58 N/A N/A
7 250.52 38.5 6.8
8 706.61 >53 12.9
9 N/A 26.5 14.0
10 3.33 71.4 9.2
11 4.26 30.0 11.8
12 3.18 82.5 11.0
13 21.76 50.6 13.1
14 0.42 52.1 27.4
15 0.60 50.6 22.9
16 5.03 52.1 18.5
17 77.91 >72 30.1
18 3.40 >72 32.1
19 77.29 >72 15.2
20 9.40 >74 24.3
21 95.00 >74 6.0
22 31.12 >74 69.3
23 2.70 >74 >74
24 15.67 >74 >74
25 26.00 >74 >74
26 7.52 26.2 48.8
27 6.69 7.0 5.1
28 1.24 >57 10.03
29 0.73 29.5 18.9
30 1.03 27.6 7.2
31 4.50 34.8 9.7
32 5.82 23.9 >61
33 8.14 32.8 15.5
34 9.75 >63 16.3
35 3.28 74.5 50.6
36 11.24 >72 11.7
37 7.05 29.3 >72
38 14.44 16.4 >72
39 10.41 >72 >72
40 48.96 >48 11.9
41 5.43 63.6 >66
53 34.99 20.0 23.2
54 50.17 >50 21.5
55 39.04 37.7 16.1
61 8.89 34.7 8.2
62 5.06 41.7 11.1
63 0.78 43.0 34.7
64 0.76 N/A N/A
71 1.09 N/A N/A
72 0.92 N/A N/A
73 3.90 28.6 11.8
74 9.34 >50 12.8
75 6.40 >60 18.6
77 4.82 N/A N/A
78 9.13 14.9 >52
79 5.12 26.3 21.7
80 9.42 22.6 18.4
81 6.64 N/A N/A
82 9.06 N/A N/A
83 N/A N/A N/A
85 0.83 9.4 11.5
86 9.13 N/A N/A
87 1.41 N/A N/A
102 42.37 N/A N/A
C. 사이클릭 AMP 자극 측정
인간 재조합 GIP 수용체를 발현하는 1 x 105 개의 CHO-K1 또는 RIN-5F 인슐린종(insulinoma) 세포를 24웰 세포 배양 플레이트(Corning Incorporate, Corning, NY, USA)에 접종하여 밤새 배양하였다. 분석을 위해, 세포를 500 ㎕의 행크스 밸런싱 염 용액(Sigma, St. Louis, MO, USA)에서 pH 7.3으로 조절한 0.55 mM IBMX (Sigma, St. Louis, MO, USA)와 함께 전배양하였다. 그 후, GIP 또는 그 유사체를 100 nM 농도로 첨가하였다. 37℃에서 30분간 인큐베이션한 후, 플레이트를 얼음 위에 두고, 차가운 무수 에탄올 500 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 웰내 내용물을 모아 20분간 4℃에서 2,700 g로 스핀하여, 세포 찌꺼기를 제거하였다. 상층액 중의 cAMP 수준은 방사면역분석(New England Nuclear, Boston, MA, USA)으로 측정하였다.
D. 정상 랫에서의 생체내 인슐린 분비 측정
체중 약 275-300 g의 수컷 스프래그 다우리 랫을 실험 대상으로 사용하였다. 처리 하루 전에, 클로로하이드레이트 하에 경정맥을 통해 우측 동맥 캐뉼러를 이식하였다. 각 캐뉼러에 100 u/ml 헤파린 염수를 충전하고, 봉하였다. 화합물 또는 비히클(염수/0.25% BSA)를 투약하기 약 18시간 전에 랫에 금식시켰다. 실험 당일, 화합물 분액을 해동시켜 실온으로 만든 후 잘 혼합하였다. 화합물의 용액 석출 사인을 모두 조심스럽게 체크하였다. 화합물/포도당 주사하기 10분 전에, 혈액 샘플 500 ㎕를 취하여, 동일 부피의 헤파린 처리한 염수와 교환하였다(10 u/ml). 0시간대에, 500 ㎕ 혈액 샘플을 캐뉼러를 통해 취하였다. 그 후, 비히클 또는 적정 용량의 화합물을 캐뉼러에 주입하여, 포도당(1 g/kg) 또는 비피클 용액으로 밀어 넣었다. 최종적으로, 헤파린 처리한 염수(10 u/ml) 500 ㎕를 사용하여 남아있는 포도당을 캐뉼러를 통해 밀어 넣었다. 다시 500 ㎕의 혈액 샘플을 포도당 부하 후 2.5, 5, 10 및 20분 후에 취하고, 바로 즉시 헤파린 처리한 염수(10 u/ml) 500 ㎕를 캐뉼러를 통해 IV 주사하였다. 혈액 샘플을 원심 분리하여 혈장을 모우고, 인슐린 함량에 대해 분석할 때까지 -20℃에 저장하였다. 실시예 14 및 28의 화합물들의 생체내 효과를 나타내는, 총 인슐린 분비 값을 표 3에 요약 개시한다.
AUC
비히클/비히클 20.54
비히클/포도당 4.11
실시예 1 189.54
실시예 2 92.88
투약
본 발명의 펩타이드는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 제공될 수 있다. 그러한 염의 예로는, 유기산(예, 아세트산, 락트산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 파모산), 무기산(예, 염산, 황산, 또는 인산) 및 폴리머산(예, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리락트산, 또는 폴리락트산-글리콜산의 공중합체)과 형성된 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드 염을 제조하는 전형적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 표준적인 염 교환 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드의 TFA 염(분취용 HPLC를 이용하고, TFA가 함유된 완충액에 의한 용출로, 펩타이드 정제하여 수득되는 TFA 염)은, 0.25 N 아세트산 수용액 소량에 펩타이드를 용해시킴으로써, 아세테이트 염과 같은 다른 염으로 변환시킬 수 있다. 수득되는 용액은 세미-분취용 HPLC 컬럼(Zorbax®, 300 SB, C-8)에 적용한다. 컬럼은, (1) 0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액으로 0.5시간; (2) 0.25 N 아세트산 수용액으로 0.5시간; 및 (3) 유속 4 ml/min로 선형 농도 구배(용액 B를 30분간 20%에서 100%로 농도 구배(용액 A는 0.25 N 아세트산 수용액이고, 용액 B는 아세토니트릴/물, 80:20 중의 0.25 N 아세트산 수용액임)로 용출시킨다. 펩타이드가 함유된 분획들을 모아 동결건조하여 건조하였다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투약 형태를 수득할 수 있어야 한다. 선택되는 투여량은 원하는 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 대게, 본 발명의 활성에 있어 유효량은 1x10-7 내지 200 mg/kg/day, 바람직하기로는 1x10-4 내지 100 mg/kg/day이며, 이는 단일 투약(single dose)으로서 투여하거나 또는 다중 투약(multiple doses)으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하내 주입 또는 이식), 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공하기 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형의 투약 형태로는, 캡슐제, 정제, 환제(pills), 산제 및 과립제를 포함한다. 상기 고형의 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 자당, 유당 또는 전분과 혼합된다. 상기 투약 형태는 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기한 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제와 환제는 부가적으로 장내 코팅형태(entteric coating)로 제조될 수 있다
경구 투여를 위한 액상 투약 형태는, 물과 같이 당해분야에서 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 불활성의 희석제 이외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보강제(adjuvant)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 조제물은, 무균 수용액 또는 비수성 용액, 현탁제 또는 유제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비수성 용액 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 이러한 투약 형태는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수도 있다. 이는, 예컨대 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물내 멸균제 첨가, 조성물에 방사선 조사 또는 조성물의 열처리에 의해 멸균시킬 수도 있다. 또한, 이는 사용하기 바로 전에 멸균수 또는 주입가능한 기타 멸균 매질에 용해할 수 있는 고형의 멸균 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하기로는 활성 성분과 더불어 코코아 버터나 좌제 왁스와 같은 부형제를 포함할 수도 있는 좌제이다.
비내 또는 설하 투여용 조성물은 또는 당해분야에 잘 알려진 표준적인 부형제가 부가된 형태로 제조된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 특허 및 특허 출원에 개시된 바와 같이 서방형 조성물 형태로 투여될 수 있다. 미국 특허 제 5,672,659호에는, 생활성제와 폴리에스테르로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,595,760호에는 생활성제로 구성된 젤 형태의 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,821,221호에는 생활성제 및 키토산으로 구성된 폴리머성 서방형 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,916,883호에는 생활성제 및 사이클로덱스트린으로 구성된 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개번호 WO99/38536에는 생활성제의 흡수성 서방형 조성물이 개시되어 있다. PCT 공개번호 WO00/04916에는 수중유 공정에서 펩타이드와 같은 치료제를 포함하는 미세입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. PCT 공개번호 WO00/09166에는 펩타이드와 인산화된 폴리머와 같은 치료제를 포함하는 복합체가 개시되어 있다. PCT 공개번호 WO00/25826에는 비-중합성 락톤을 가진 펩타이드 및 폴리머와 같은 치료제를 포함하는 복합체가 개시되어 있다.
다르게 정의된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 또한, 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 그외 참고문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> IPSEN PHARMA S.A.S. DONG, Zheng Xin <120> Analogues of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) Modified at N-Terminal <130> 200P2/PCT2 <150> 61/188,187 <151> 2008-08-07 <150> 61/200,612 <151> 2008-12-02 <160> 96 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> AMIDATION <400> 2 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 <210> 3 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid <400> 3 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser 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Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 20 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> iodinated at positions 3 and 5 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 20 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 21 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> amidated at position 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 21 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 22 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = homotyrosine (hTyr) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 22 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 23 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 4-Cl-phenylalanine (Cpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 23 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 24 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with aminomethyl group at postion 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 24 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 25 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> fluorinated at positions 3, 4 and 5 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 25 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 26 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> fluorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 26 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 27 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> fluorinated at positions 3 and 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 27 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 28 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> fluorinated at positions 3 and 5 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 28 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 29 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> hydroxylated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 29 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 30 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> hydroxylated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 30 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 31 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> O-methyl at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 31 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 32 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 32 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 33 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> methylated at positions 2 and 6 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 33 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 34 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> methylation <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> 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beta-(3-thienyl)alanine (3Thi) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 40 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 41 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with CN at position 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid 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pseudopeptide bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 43 Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Xaa Gln 35 40 <210> 44 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> fluorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <400> 44 Phe Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln 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glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-(CH2)11-CH3 <400> 66 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 67 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> brominated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa 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Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-60K PEG <400> 82 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 83 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-60K PEG <400> 83 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 84 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <400> 84 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 85 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 85 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Cys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 86 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 86 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Cys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 87 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <400> 87 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 88 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 88 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Cys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 89 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 89 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Cys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 90 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <400> 90 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 91 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 91 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Cys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 92 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 92 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Cys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 93 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <400> 93 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln Cys 35 40 <210> 94 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 94 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Cys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 95 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> chlorinated at position 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> modified with succinimide-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> AMIDATION <400> 95 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Xaa Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Cys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 96 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic analog of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = 3-(4-hydroxyphenyl)propionic acid (4Hppa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = alpha-aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid (A5c) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa = norleucine (Nle) <400> 96 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30

Claims (44)

  1. 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능함 염:
    (R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1
    (I)
    상기 식 (I)에서,
    A1은 Cpa, His, 4Hppa, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, Taz, 3Thi, 7HO-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고;
    A2는 Ala, Abu, D-Abu, Acc, Aib, β-Ala, D-Ala, Gaba, Gly, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Val 또는 D-Val이고;
    A3은 Glu, Aib, Asp, N-Me-Asp, Dhp, Dmt, N-Me-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz 또는 Tic이고;
    A4는 Gly, Acc, Aib, 또는 β-Ala이고;
    A5는 Thr, Acc, Aib, 또는 Ser이고;
    A6은 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Trp이고;
    A7은 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
    A8은 Ser, Aib, 또는 Thr이고;
    A9는 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
    A10은 Tyr, Acc, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 (X4,X5,X6,X7,X8)Phe이고;
    A11은 Ser, Acc, Aib, Nle, 또는 Thr이고;
    A12는 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
    A13은 Ala, Acc, Aib, β-Ala, D-Ala, Gly, 또는 Ser이고;
    A14는 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
    A15는 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
    A16은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), 또는 Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이고;
    A17은 Ile, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, 또는 Val이고;
    A18은 His, Amp, Arg, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 Tyr이고;
    A19는 Gln, Aib, 또는 Asn이고;
    A20은 Gln, Aib, 또는 Asn이고;
    A21은 Asp, Aib, 또는 Glu이고;
    A22는 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Trp이고;
    A23은 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Ile, Leu, Nle, 또는 Tle이고;
    A24는 Asn, Aib, 또는 Gln이고;
    A25는 Trp, Acc, Aib, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, 또는 (X4,X5,X6,X7,X8)Phe이고;
    A26은 Leu, Acc, Aib, Cha, Ile, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Tle이고;
    A27은 Leu, Acc, Aib, Cha, Ile, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, 또는 Tle이고;
    A28은 Ala, Acc 또는 Aib이고;
    A29는 Gln, Aib, Asn이거나, 또는 결손되고;
    A30은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A31은 Gly, Aib, Acc, β-Ala, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A32는 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A33은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A34는 Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A35는 Asp, Aib, Glu, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A36은 Trp, Acc, Aib, 1Nal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8)Phe, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A37은 Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A38은 His, Amp, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Tyr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A39는 Asn, Aib, Gln, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A40은 Ile, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A41은 Thr, Acc, Aib, Asn, Gln, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A42는 Gln, Acc, Aib, Asn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    A43은 Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, His, Gln, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys(숙신이미드-N-알킬), hCys(숙신이미드-N-알킬), Pen(숙신이미드-N-알킬), Cys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), hCys(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3), Pen(숙신이미드-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)이거나, 또는 결손되고;
    R1은 OH, NH2, (C1-C30)알콕시, 또는 NH-X2-CH2-Z0이되, X2는 (C0-C30) 탄화수소 모이어티이고, Z0은 H, OH, CO2H, 또는 CONH2이고;
    각각의 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C1-C30)아실, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C1-C30)아실, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 치환된 아릴(C1-C30)알킬, 및 치환된 아릴(C1-C30)아실로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실인 경우에는, R3는 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이고; 또한, R4가 (C1-C30)아실, 아릴(C1-C30)아실, 치환된 (C1-C30)아실, 또는 치환된 아릴(C1-C30)아실인 경우에는, R5는 H, (C1-C30)알킬, (C1-C30)헤테로알킬, (C2-C30)알케닐, (C2-C30)알키닐, 아릴(C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)알킬, 치환된 (C1-C30)헤테로알킬, 치환된 (C2-C30)알케닐, 치환된 (C2-C30)알키닐, 또는 치환된 아릴(C1-C30)알킬이며;
    n은 각각의 경우에 독립적으로, 1-5의 정수이고;
    s, t, x 및 y는 각각의 경우에 독립적으로, 1-30의 정수이고;
    X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각의 경우에 독립적으로, H, F, CF3, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 치환된 (C1 -10)알킬, 아릴, 치환된 아릴, OH, NH2, -CH2CH2, NO2, 또는 CN이되,
    단, A1이 4Hppa면, R2 및 R3는 결손되며;
    또한, 화합물의 1, 2 및 3번 위치에서의 2개 이상의 아미노산이 치환 또는 변형되며;
    또한, 1번 위치의 아미노산이 변형된 경우, 하기 변형에 의한 변형은 아니다:
    (a) N-말단 알킬화;
    (b) N-말단 아세틸화;
    (c) N-말단 아실화;
    (d) N-말단의 이소프로필기 추가; 또는
    (e) N-말단의 피로글루탐산 추가.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    A1이 Cpa, His, 4Hppa, 2Pal, 3Pal, 4Pal, 3Br-Phe, 4CF3-Phe, 3Cl-Phe, 4CN-Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3,4F-Phe, 3,5F-Phe, 3,4,5F-Phe, 4Me-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe, 3OH-Phe, Taz, 3Thi, 7HO-Tic, Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고;
    A2는 Ala, Aib 또는 Gly이고;
    A3은 Glu, 4Hyp 또는 hPro이고;
    A4는 Gly이고;
    A5는 Thr이고;
    A6은 Phe이고;
    A7은 Ile, A5c 또는 A6c이고;
    A8은 Ser이고;
    A9는 Asp이고;
    A10은 Tyr이고;
    A11은 Ser, A5c 또는 Aib이고;
    A12은 Ile이고;
    A13은 Ala 또는 Aib이고;
    A14는 Met, A5c 또는 Nle이고;
    A15는 Asp이고;
    A16은 Lys이고;
    A17은 Ile이고;
    A18은 His이고;
    A19는 Gln이고;
    A20은 Gln이고;
    A21은 Asp이고;
    A22는 Phe이고;
    A23은 Val이고;
    A24는 Asn이고;
    A25는 Trp이고;
    A26은 Leu이고;
    A27은 Leu이고;
    A28은 Ala이고;
    A29는 Gln이고;
    A30은 Lys이고;
    A31은 Gly이거나 또는 결손되고;
    A32는 Lys이거나 또는 결손되고;
    A33은 Lys이거나 또는 결손되고;
    A34는 Asn이거나 또는 결손되고;
    A35는 Asp이거나 또는 결손되고;
    A36은 Trp이거나 또는 결손되고;
    A37은 Lys이거나 또는 결손되고;
    A38은 His이거나 또는 결손되고;
    A39는 Asn이거나 또는 결손되고;
    A40은 Ile, A5c이거나 또는 결손되고;
    A41은 Thr, A5c이거나 또는 결손되고;
    A42는 Gln이거나 또는 결손되고;
    A43는 His, Cys(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3), Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)이거나 또는 결손되되;
    단, 4 내지 43번 위치에서의 하나 이상의 아미노산 치환 또는 변형을 포함한다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이
    (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 4);
    (4Hppa1, Aib2 , 11, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 5);
    (4Hppa1, Aib2, A5c7)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 6);
    (4Hppa1, Aib2 , 11)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 7);
    (4Hppa1, Aib2, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 8);
    (4Hppa1, Aib2)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 9);
    (4Hppa1, 4Hyp3, A6c7)hGIP(1-42)-OH; (서열번호 10);
    (4Hppa1, hPro3, A6c7)hGIP(1-42)-OH (서열번호 11);
    (4Hppa1, Aib2, hPro3, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 12);
    (His1, Aib2 , 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 13);
    (3,5Br-Tyr1, Aib2 , 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 14);
    (His1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 15);
    (3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 16);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 17);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 18);
    (3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 19);
    (3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 20);
    (4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 21);
    (hTyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 22);
    (Cpa1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 23);
    (4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 24);
    (3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 25);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 26);
    (3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 27);
    (3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 28);
    (3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 29);
    (3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 30);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 31);
    [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41hGIP(1-42)-OH (서열번호 32);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 33);
    [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 34);
    (4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 35);
    (4-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 36);
    (3-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 37);
    (Taz1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 38);
    (3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 39);
    (3Thi1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 40);
    (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 41);
    (3F-Tyr1, Gly2, A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (서열번호 42);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 44);
    (3Cl-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 45);
    (3Br-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 46);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 47);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 48);
    (β-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 49);
    (3F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 50);
    (2F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 51);
    (αMe-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 52);
    (3NH2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 53);
    (2-Pal1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 54);
    [3(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 55);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 56);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 57);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 58);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 59);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 60);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 61);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 62);
    (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH;
    (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH;
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 63);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 64);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 65);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 66);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 67);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 68);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 69);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 70);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 71);
    (4CF3-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 72);
    (7HO-Tic1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 73);
    (4Me-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 74);
    (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 75);
    (hTyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 76);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 77);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 78);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 79);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1 D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH;
    또는 이의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, A1이 4Hppa이고; A43이 결손되고; A2, A3, A7, A11 및 A14 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은
    (4Hppa1, Aib2, A5c7, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 4);
    (4Hppa1, Aib2 , 11, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 5);
    (4Hppa1, Aib2, A5c7)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 6);
    (4Hppa1, Aib2 , 11)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 7);
    (4Hppa1, Aib2, Nle14)hGIP(1-30)-NH2; (서열번호 8);
    (4Hppa1, Aib2)hGIP(1-30)-NH2 ;(서열번호 9);
    (4Hppa1, 4Hyp3, A6c7)hGIP(1-42)-OH; (서열번호 10);
    (4Hppa1, hPro3, A6c7)hGIP(1-42)-OH (서열번호 11);
    (4Hppa1, Aib2, hPro3, Nle14)hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 12);
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, A1이 Tyr(Ac), Tyr(Me), β-Tyr, 3Br-Tyr, 3,5Br-Tyr, 3Cl-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 3I-Tyr, 3,5I-Tyr, αMe-Tyr, 2,6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3NO2-Tyr, 3OH-Tyr 또는 3(HO-CH2)Tyr이고; A2가 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly 또는 Ser이고; A3, A11, A13, A14, A40, A41 및 A43 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A2가 Aib, D-Ala 또는 Gly이고; A3, A11, A13, A14, A40, A41 및 A43 중 2 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이
    (3,5Br-Tyr1, Aib2 , 13, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 14);
    (3,5Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 16);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 17);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 18);
    (3I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 19);
    (3,5I-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 20);
    (hTyr1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 22);
    (3OH-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 30);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 31);
    [Tyr(Ac)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 32);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 33);
    [Tyr(Me)1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 34);
    (3NO2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 39);
    (3F-Tyr1, Gly2, A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (서열번호 42);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 47);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 48);
    (β-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 49);
    (3F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 50);
    (2F-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 51);
    (αMe-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 52);
    (3NH2-Tyr1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 53);
    [3(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 55);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 56);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 57);
    (2,6Me-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 58);
    (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH;
    (3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH;
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 63);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 64);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 65);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 66);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 67);
    (3Br-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 68);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 69);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 70);
    (3MeO-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 71);
    (hTyr1, Aib2, A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 76);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 77);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (서열번호 78);
    (3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 79);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드)]hGIP(1-43)-OH;
    또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, A1이 3Br-Phe, 3Cl-Phe, 4CN-Phe, 3F-Phe, 4F-Phe, 3,4F-Phe, 3,4,5F-Phe, 3,5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe 또는 3OH-Phe이고; A2가 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly 또는 Ser이고; A11이 A5c이고; A14 및 A41 중 하나 이상이 천연 GIP에 대응되는 위치의 아미노산 잔기가 아닌, 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제7항에 있어서, A2가 Aib인 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이
    (4NH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 21);
    (4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 24);
    (3,4,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 25);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 26);
    (3,4F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 27);
    (3,5F-Phe1, Aib2, A5c11, Nle14)hGIP(1-42)-OH (서열번호 28);
    (3OH-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 29);
    (4F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 35);
    (4CN-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 41);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 44);
    (3Cl-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 45);
    (3Br-Phe1, Aib2, A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 46);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (서열번호 59);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 60);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 61);
    (3F-Phe1, Aib2, A5c11, 14, 41, His43)hGIP(1-43)-OH (서열번호 62);
    또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 1, 2 및 3번 위치에서 각 아미노산이 치환되거나 변형된 화합물이거나 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 (4Hppa1, Aib2, hPro3, Nle14])hGIP(1-30)-NH2 (서열번호 12) 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1과 A2 사이의 펩타이드 결합이 슈도펩타이드 결합으로 치환된 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A1-A2이 A1-Ψ-(CH2-NH)A2인 화합물 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 [Tyr1-Ψ(CH2-NH)Gly2, A5c11, 41]hGIP(1-42)-OH (서열번호 43) 또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서, 공유 결합된 PEG 모이어티를 더 포함하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 PEG 모이어티가 Cys(말레이미드), hCys(말레이미드), 또는 Pen(말레이미드) 링커를 통해 상기 화합물에 연결되어, Cys(숙신이미드-N-PEG), hCys(숙신이미드-N-PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-PEG)가 형성된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 페길화(PEGylation)가 16, 30 및 31-43번 위치의 아미노산 잔기들 중 어느 하나의 위치에서 이루어져, 그에 따라 16, 30 및 31-43 중 임의의 하나의 아미노산 잔기 위치에 Cys(숙신이미드-N-PEG), hCys(숙신이미드-N-PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-PEG)이 위치하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 페길화가 32, 33 및 43 중 임의의 하나의 아미노산 잔기 위치에서 이루어져, 그에 따라 32, 33 및 43 중 임의의 하나의 아미노산 잔기 위치에 Cys(숙신이미드-N-PEG), hCys(숙신이미드-N-PEG), 또는 Pen(숙신이미드-N-PEG)이 위치하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 PEG 모이어티의 분자량이 약 2,000 내지 80,000인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 PEG가 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, 및 60K PEG로 이루어진 군으로부터 선택되어, Cys(숙신이미드-N-5K PEG), Cys(숙신이미드-N-10K PEG), Cys(숙신이미드-N-20K PEG), Cys(숙신이미드-N-30K PEG), Cys(숙신이미드-N-40K PEG), Cys(숙신이미드-N-50K PEG), Cys(숙신이미드-N-60K PEG), hCys(숙신이미드-N-5K PEG), hCys(숙신이미드-N-10K PEG), hCys(숙신이미드-N-20K PEG), hCys(숙신이미드-N-30K PEG), hCys(숙신이미드-N-40K PEG), hCys(숙신이미드-N-50K PEG), hCys(숙신이미드-N-60K PEG), Pen(숙신이미드-N-5K PEG), Pen(숙신이미드-N-10K PEG), Pen(숙신이미드-N-20K PEG), Pen(숙신이미드-N-30K PEG), Pen(숙신이미드-N-40K PEG), Pen(숙신이미드-N-50K PEG), Pen(숙신이미드-N-60K PEG)가 형성된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 상기 숙신이미드-N-PEG가 선형인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 선형의 숙신이미드-N-PEG가 숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-PEG인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제18항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 상기 숙신이미드-N-PEG가 분지형인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 분지형 숙신이미드-N-PEG가 숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(PEG)-CH2-PEG인 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물은
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 80);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 81);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 82);
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 83);
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-60K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, Aib2, A5c11, Nle14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (서열번호 84);
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    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys43(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys32(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
    [3Cl-Tyr1, D-Ala2, A5c11, 14, Cys33(숙신이미드-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2;
    또는 그의 약학적인 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체를 유효량으로 포함하는 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제24항 또는 제25항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에게서 GIP 수용체로부터 작용제 효과를 도출하는 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에게서 GEP 수용체로부터 길항제 효과를 도출하는 방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에게서 GIP-수용체 결합에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 GIP-수용체 결합에 의해 매개되는 질환 또는 증상은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 인슐린 내성, 포도당 불내인성, 지방간, 글루카곤증, 기도의 분비성 장애, 대사성 장애, 관절염, 골다공증, 중추신경계 질환, 재협착증, 신경퇴행성 질환, 신부전, 울혈성 심부전, 신장증 증후군, 간경변, 폐 부종, 고혈압, 및 음식물 섭취 절제 및/또는 체중 감소가 요구되는 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 당뇨병은 2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 관련 장애의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 당뇨병 관련 장애는 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose), 이상지질혈증(dyslipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 인슐린 내성(insulin resistance)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 제2 요인을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제2 요인은 글루코코르티코이드 과다, 성장 호르몬 과다, 크롬 친화성 세포종(pheochromocytoma) 및 약물 유발성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 치료 방법.
  41. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체 또는 제28항 또는 제29항에 따른 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에게서 인슐린 분비를 자극하는 방법.
  42. GIP-수용체 유사체의 결합 손상과 관련된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 GIP-수용체 결합성 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 따른 펩타이드 유사체의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 췌장 β 세포의 세포자살을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.
  44. 제42항에 있어서, 췌장 β 세포의 포도당 의존적인 증식의 효능 강화용 약제의 제조용인 것을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110043689A (ko) 2008-08-07 2011-04-27 입센 파마 에스.에이.에스 Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ｇｉｐ)의 유사체
WO2010016938A2 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Ipsen Pharma S.A.S. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues
MX2011001031A (es) 2008-08-07 2011-04-26 Ipsen Pharma Sas Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa.
DK2549276T3 (en) * 2009-08-10 2015-06-08 Ucl Business Plc Reversible, covalent bonding of functional molecules
AR080592A1 (es) * 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US9023986B2 (en) * 2010-10-25 2015-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide analogs
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
SE536738C2 (sv) 2012-11-02 2014-07-01 Heatcore Ab Värmeväxlarplatta för plattvärmeväxlare, plattvärmeväxlare innefattande sådana värmeväxlarplattor och anordning för uppvärmning innefattande plattvärmeväxlaren
CA2916884C (en) 2013-03-01 2021-02-09 Stealth Biotherapeutics Corp Methods for the treatment of mitochondrial disease
CN105407906A (zh) 2013-03-01 2016-03-16 康德生物医疗技术公司 预防或治疗巴斯综合征的方法和组合物
UA118558C2 (uk) * 2013-05-28 2019-02-11 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Пептидна сполука
WO2014209905A2 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Stealth Peptides International, Inc. Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions
US10968266B2 (en) 2014-09-05 2021-04-06 University Of Copenhagen GIP peptide analogues
JP2018012644A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 武田薬品工業株式会社 ペプチド化合物
CN105061566A (zh) * 2015-09-05 2015-11-18 苏州普罗达生物科技有限公司 拟胰岛素多肽及其应用
IL296682A (en) 2015-12-23 2022-11-01 Amgen Inc A method for treating or improving metabolic disorders using gastric inhibitory peptide receptor binding proteins in combination with glucagon-like peptide 1 agonists
CA3024962A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptide compound
US11174298B2 (en) * 2016-11-09 2021-11-16 James P. Tam Preparation and use of ginsentides and ginsentide-like peptides
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
JP2020521784A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ユニバーシティ オブ コペンハーゲン 長時間作用性ｇｉｐペプチド類似体
CA3097939A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Novo Nordisk A/S Gip derivatives and uses thereof
CN110684082B (zh) * 2019-10-08 2021-12-10 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 Gip和glp-1双激动多肽化合物及药学上可接受的盐与用途
CN115916812A (zh) * 2020-03-25 2023-04-04 武田药品工业株式会社 Gip受体激动剂肽化合物及其用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562175A (en) * 1984-02-03 1985-12-31 Ding Chang Synthetic peptides
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
WO1998024464A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
US7091183B1 (en) 1996-12-03 2006-08-15 Boston Medical Center Corporation Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
JP3842042B2 (ja) 1998-01-29 2006-11-08 ポリ−メド・インコーポレーテッド 吸収可能なマイクロ粒子
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
AR020650A1 (es) 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
DE69935614T2 (de) 1998-11-02 2007-11-29 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Lactongruppen tragende absorbierbare polymere
AR021576A1 (es) 1998-12-07 2002-07-24 Ipsen Pharma Sas Analogos del peptido 1-similar al glucagon, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20050037004A (ko) * 1998-12-07 2005-04-20 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. Ｇｌｐ-1의 유사체
DE60012721D1 (de) * 1999-03-29 2004-09-09 Uutech Ltd Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
JP4455813B2 (ja) * 2001-04-06 2010-04-21 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー ２つの溶液間の相互作用を促進するための方法
TWI240632B (en) * 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
RU2339398C2 (ru) * 2002-10-22 2008-11-27 Уэйрейта Фармасьютиклз, Инк. Лечение диабета
JP2006506386A (ja) 2002-10-22 2006-02-23 ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 糖尿病の処置
KR20050047030A (ko) * 2003-11-13 2005-05-19 한미약품 주식회사 약물의 캐리어로서 유용한 ＩｇＧ Ｆｃ 단편 및 그의제조방법
JP2007536214A (ja) * 2003-12-16 2007-12-13 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１類似体
EP1853627A2 (en) * 2005-02-11 2007-11-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006121904A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use
EP1943274A2 (en) * 2005-09-08 2008-07-16 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
US20090286722A1 (en) 2005-09-08 2009-11-19 Utech Limited Analogs of Gastric Inhibitory Polypeptide as a Treatment for Age Related Decreased Pancreatic Beta Cell Function
EP1942115A4 (en) 2005-10-26 2009-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd AGGLUTINABLE GLP-1 ANALOGUE AND PROLONGED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2008021560A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
KR20110043689A (ko) * 2008-08-07 2011-04-27 입센 파마 에스.에이.에스 Ｎ-말단이 변형된 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드(ｇｉｐ)의 유사체

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