JP5881659B2 - グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアナログ - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
細胞により、経口栄養摂取に応答して血流中に分泌される42残基のペプチドである。GIPは胃酸の分泌を抑制し、それは経口グルコース摂取の後の膵ベータ細胞からのインスリンの分泌に関する強力な刺激薬であることが示されている(“インクレチン作用”)(Creutzfeldt, W., et al., 1979, Diabetologia, 16:75-85)。
おり、これらの候補の中で、GIPおよびグルカゴン様ペプチド1(“GLP−1”)のみが食後のインスリン放出の生理的刺激薬であると考えられるための必要条件を満たすようである(Nauck, et al., 1989, J. Clin. Endorinol. Metab., 69:654-662)。GIP
およびGLP−1の合同の作用は、腸膵島軸(enteroinsular axis)の完全なインクレチン作用を説明するのに十分であることが示されている(Fehmann, H. C., et al., 1989, FEBS Lett., 252:109-112)。
et al., 2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662)、代謝障害(Gault, V. A., et al., 2003, BioChem. Biophys. Res. Commun., 308:207-213)、中枢神経系疾
患、神経変性疾患、うっ血性心不全、低血糖症、ならびに摂食の減少および体重の低下が望まれる障害からなるグループから選択される疾患の治療。膵島において、GIPはインスリンの分泌を急激に増進するだけでなく、それはプロインスリンの転写および翻訳の増進を通してインスリンの産生も刺激し(Wang, et al., 1996, Mol. Cell. Endocrinol., 116:81-87)、膵ベータ細胞の成長および生存を増進する(Trumper, et al., 2003, Diabetes, 52:741-750)。膵臓に対するインスリンの分泌を増進する作用に加え、GIPはインスリンの標的組織にも直接作用して血漿グルコースを低下させる:脂肪(Eckel, et al., 1979, Diabetes, 28:1141-1142)および筋肉(O’Harte, et al., 1998, J. Endocrinol., 156:237-243)におけるグルコースの取り込みの増進、ならびに肝臓のグルコースの生成の抑制(Elahi, D., et al., 1986, Can.J. Physiol. Pharmacol., 65:A18)。
中では、インクレチン類GIPおよびGLP−1は共にジペプチジルペプチダーゼIV(“DPPIV”)により分解される。GIPのタンパク質分解に対する安定性の向上は、その受容体におけるGIPの活性を維持するだけでなく、これがさらに重要なのだが、その一部がGIP受容体の拮抗薬として働くGIP断片の生成を防ぐ(Gault, et al., 2002, J. Endocrinol., 175:525-533)。報告された修飾には、N末端のチロシンの修飾(O
’Harte, et al., 2002, Diabetologia, 45:1281-1291)、2位のアラニンの変異(Hinke, et al., 2002, Diabetes, 51:656-661)3位のグルタミン酸の変異(Gault, et al., 2003, BioChem. Biophys. Res. Commun., 308:207-213)、および13位のアラニンの変異(Gault, et al., 2003, Cell Biol. International, 27:41-46)を通した、GIPのN
末端のDPPIVによるタンパク質分解からの保護が含まれていた。
PCT公開WO 00/58360は、インスリンの放出を刺激するGIPのペプチジルアナログを開示している。特に、この出願はGIP(1-42)のN末端から少なくとも15ア
ミノ酸残基を含む特定のペプチジルアナログ、例えば1、2および3位において正確に1アミノ酸の置換または修飾を含むGIPのアナログ、例えば[Pro3]GIP(1-42)を開示して
いる。
(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-R1、
(I)
ここで:
A4はGly、Acc、Aib、またはβ-Alaであり;
A5はThr、Acc、Aib、またはSerであり;
A6はPhe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X4,X5,X6,X7,X8)PheまたはTrpであり;
A7はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A8はSer、Aib、またはThrであり;
A9はAsp、Aib、またはGluであり;
A10はTyr、Acc、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、または(X4,X5,X6,X7,X8)Pheであり;
A11はSer、Acc、Aib、NleまたはThrであり;
A12はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A13はAla、Acc、Aib、β-Ala、D-Ala、Gly、またはSerであり;
A14はMet、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A15はAsp、Aib、またはGluであり;
A16はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スク
シンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、またはPen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり;
A17はIle、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle、またはValであり;
A18はHis、Amp、Arg、2-Pal、3-Pal、または4-Pal、Phe、またはTyrであり;
A19はGln、Aib、またはAsnであり;
A20はGln、Aib、またはAsnであり;
A21はAsp、Aib、またはGluであり;
A22はPhe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe、またはTrpであり;
A23はVal、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、またはTleであり;
A24はAsn、Aib、またはGlnであり;
A25はTrp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、または(X4,X5,X6,X7,X8)Pheであり;
A26はLeu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)PheまたはTleであり;
A27はLeu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)PheまたはTleであり;
A28はAla、Aib、またはAccであり;
A29はGln、Aib、Asnであり、または欠失しており;
A30はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スク
シンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A31はGly、Acc、Aib、β-Ala、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-
アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、His、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失してお
り;
A32はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Cys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スク
シンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠
失しており;
A33はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Cys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スク
シンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠
失しており;
A34はAsn、Aib、Gln、Ser、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A35はAsp、Aib、Glu、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシン
イミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(
スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A36はTrp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、(X4,X5,X6,X7,X8)Phe
、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミ
ド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシン
イミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A37はLys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スク
シンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A38はHis、Amp、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Phe、Tyr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミ
ド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A39はAsn、Aib、Gln、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシン
イミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(
スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A40はIle、Acc、Aib、Ser、Thr、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイ
ミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A41はThr、Aib、Acc、Asn、Gln、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイ
ミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A42はGln、Acc、Aib、Asn、HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
A43はAcc、Ado、Aib、Ala、Asn、Asp、Cys、Gln、His、Phe、Thr、Trp、HN-CH((CH2)n-
N(R4R5))-C(O)、Cys(スクシンイミド-N-アルキル)、hCys(スクシンイミド-N-アルキル)、Pen(スクシンイミド-N-アルキル)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)
、hCys(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、hCys(スク
シンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)、Pen(スクシンイミド-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)であり、または欠失しており;
R1はOH、NH2、(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X2-CH2-Z0であり、ここでX2は(C0-C30)
炭化水素部分であり、Z0はH、OH、CO2H、またはCONH2であり;
R2、R3、R4およびR5のそれぞれはH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、
アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C1-C30)アシル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、置換されたアリール(C1-C30)アルキル、および置換されたアリール(C1-C30)アシルからなるグループから独立して選択され;R2が(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アシル、または置換されたアリール(C1-C30)アシルである場合、R3はH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル
、または置換されたアリール(C1-C30)アルキルであり;さらにR4が(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アシル、または置換されたアリール(C1-C30)アシルである場合、R5はH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケ
ニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-C30)アルキルであり;
nは、それぞれの出現に関して独立して1と5を含めた1から5までの整数であり;
s、t、xおよびyのそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して1と30を含めた1から30までの整数であり;ならびに
X4、X5、X6、X7およびX8のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立してH、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換された(C1-10)アルキル、アリール、置換されたアリール、OH、NH2、NO2、またはCNである。
A4はGlyであり;
A5はThrであり;
A6はPheであり;
A7はIleまたはA6cであり;
A8はSerであり;
A9はAspであり;
A10はTyrであり;
A11はSer、A5c、またはA6cであり;
A12はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、A6c、またはNleであり;
A15はAspであり;
A16はLysであり;
A17はIleであり;
A18はHisであり;
A19はGlnであり;
A20はGlnであり;
A21はAspであり;
A22はPheであり;
A23はValであり;
A24はAsnであり;
A25はTrpであり;
A26はLeuであり;
A27はLeuであり;
A28はAlaであり;
A29はGlnであり;
A30はLysであり;
A31はGly、His、Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり、または欠失しており;
A32はLys、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)であり、または欠失してお
り;
A33はLys、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、またはOrn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)であり、または欠失
しており;
A34はAsnであり、または欠失しており;
A35はAsp、Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり、または欠失しており;
A36はTrpであり、または欠失しており;
A37はLysであり、または欠失しており;
A38はHisであり、または欠失しており;
A39はAsnであり、または欠失しており;
A40はIle、A5c、A6cであり、または欠失しており;
A41はThr、A5c、A6cであり、または欠失しており;
A42はGln、Cys(Psu)であり、または欠失しており;
A43はAdo、Ala、Asn、Asp、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシン
イミド-N-(CH2)15-CH3)、His、Lys(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、Lys(N-C(O)-(CH2)14-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)、Phe、Thr、Trpであり、または欠失しており;
ただし、A7、A11、A13、A14、A31、A35、A40、A41およびA42の少なくとも1つは、天然のGIPの対応する位置のアミノ酸残基では無い。
A7はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、A6c、またはNleであり;
A31はGlyであり;
A35はAspであり;および
A42はGlnである。
A7はA6cであり;
A11はSerであり;
A13はAlaであり;
A14はMetまたはNleであり;
A31はGlyまたはOrn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり;
A32はLysであり;
A33はLysであり;
A35はAspまたはOrn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり;
A40はIleであり;
A41はThrまたはA6cであり;
A42はGlnまたはCys(Psu)であり;および
A43は欠失している。
実施例1: (A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:4);
実施例2: (A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:5);
実施例3: (A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:6);
実施例4: (A5c11, Asn43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:7);
実施例5: (Aib13, Asp43)hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:8);
実施例6: (Aib13, Nle14, A5c40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:9);
実施例7: (Aib13, A5c40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:10);
実施例8: (A5c11, Ala43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:11);
実施例9: (Aib13, Nle14, Phe43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:12);
実施例10: (A5c11, Thr43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:13);
実施例11: (A6c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:14);
実施例12: (Aib13, Trp43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:15);
実施例13: (A5c11, Ado43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:16);
実施例14: (A6c11, 14, 40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:17);
実施例15: [A6c7, Cys(Psu)42]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:18);
実施例16: (A6c7, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:19);
実施例17: (A6c7, 41, Nle14)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:20);
実施例18: [A6c7, Orn35(N-C(O)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:21);
実施例19: [A6c7, Orn31(N-C(O)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:22);
実施例20: (A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:23);
実施例21: (A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:24);
実施例22: [A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:25);
実施例23: [A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:26);
実施例24: [A5c11, Orn43(N-C(O)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:27);
実施例25: [A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH
(SEQ ID NO:28);
実施例26: [A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH
(SEQ ID NO:29);
実施例27: [A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:30);
実施例28: (A5c11)hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:31);
実施例29: (A5c11, His31)hGIP(1-31)-NH2 (SEQ ID NO:32);
実施例30: (A5c11, 14)hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);
実施例31: (A5c11, 41, Cys32)hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:34);
実施例32: (A5c11, 41, Cys33)hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:35);
実施例33: (A5c11, 41, Cys43)hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:36);
実施例34: [A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:37);
実施例35: [A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:38);
実施例36: [A5c11, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:39);
実施例37: [A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH
(SEQ ID NO:40);
実施例38: [A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH
(SEQ ID NO:41);
実施例39: [A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:42);
実施例40: [A5c11, Lys43(N-C(O)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:43);
実施例41: [A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:44);および
実施例42: [A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:45)。
PEGからなるグループから選択されてCys(スクシンイミド-N-5K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-10K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-20K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-30K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-40K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-50K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-60K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-5K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-10K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-20K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-30K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-40K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-50K PEG)、hCys(スクシンイミド-N-60K PEG)、Pen(ス
クシンイミド-N-5K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-10K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-20K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-30K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-40K PEG)、Pen(スクシンイミド-N-50K PEG)、またはPen(スクシンイミド-N-60K PEG)を形成している。
ミド-N-PEG)がそのアミノ酸残基の位置のいずれか1箇所に配置される。
あってよく、例えば(A5c11,41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:4)である。
実施例43: [A5c11, 41, Cys32(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:46);
実施例44: [A5c11, 41, Cys33(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:47);
実施例45: [A5c11, 41, Cys43(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:48);
実施例46: [A5c11, 41, Cys43(スクシンイミド-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:49);
実施例47: [A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:50);
実施例48: [A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:51);
実施例49: [A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:52);
実施例50: [A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:53);
実施例51: [A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:54);
実施例52: [A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:55);
実施例53: [A5c11, Nle14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:56);
実施例54: [A5c11, Nle14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:57);
実施例55: [A5c11, Nle14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:58);
実施例56: [A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K
PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:59);
実施例57: [A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K
PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:60);
実施例58: [A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K
PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:61);
実施例59: [A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:62);
実施例60: [A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:63);
実施例61: [A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-20K-PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:64);
実施例62: [A5c11, 14, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:65);
実施例63: [A5c11, 14, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:66);および
実施例64: [A5c11, 14, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:67)。
Abu: α-アミノ酪酸
Acc: 1-アミノ-1-シクロ(C3-C9)アルキルカルボン酸
A3c: 1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
A4c: 1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸
A5c: 1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸
A6c: 1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
Act: 4-アミノ-4-カルボキシテトラヒドロピラン
Ado: 12-アミノドデカン酸
Aib: α-アミノイソ酪酸
Aic: 2-アミノインダン-2-カルボン酸
AlaまたはA: アラニン
β-Ala: ベータ-アラニン
Amp: 4-アミノ-フェニルアラニン;
Apc: 4-アミノ-4-カルボキシピペリジン:
ArgまたはR: アルギニン
hArg: ホモアルギニン
AsnまたはN: アスパラギン
AspまたはD: アスパラギン酸
Aun: 11-アミノウンデカン酸
Ava: 5-アミノ吉草酸
Cha: β-シクロヘキシルアラニン
CysまたはC: システイン
Dhp: 3,4-デヒドロプロリン
Dmt: 5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Gaba: γ-アミノ酪酸
GlnまたはQ: グルタミン
GluまたはE: グルタミン酸
GlyまたはG: グリシン
HisまたはH: ヒスチジン
4Hppa: 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸
3Hyp: 3-ヒドロキシプロリン
4Hyp: 4-ヒドロキシプロリン
hPro: ホモプロリン
IleまたはI: イソロイシン
4Ktp: 4-ケトプロリン
LeuまたはL: ロイシン
LysまたはK: リシン
MetまたはM: メチオニン
Nle: ノルロイシン
NMe-Tyr: N-メチル-チロシン
1Nalまたは1-Nal: β-(1-ナチフル)アラニン
2Nalまたは2-Nal: β-(2-ナチフル)アラニン
Nle: ノルロイシン
Nva: ノルバリン
Orn: オルニチン
2Palまたは2-Pal: β-(2-ピリジニル)アラニン
3Palまたは3-Pal: β-(3-ピリジニル)アラニン
4Palまたは4-Pal: β-(4-ピリジニル)アラニン
Pen: ペニシラミン
PheまたはF: フェニルアラニン
(3,4,5F)Phe: 3,4,5-トリフルオロフェニルアラニン
(2,3,4,5,6)Phe: 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルアラニン
ProまたはP: プロリン
Psu: N-プロピルスクシンイミド
SerまたはS: セリン
Taz: β-(4-チアゾリル)アラニン
3Thi: β-(3-チエニル)アラニン
ThrまたはT: スレオニン
Thz: チオプロリン
Tic: テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tle: tert-ロイシン
TrpまたはW: トリプトファン
TyrまたはY: チロシン
ValまたはV: バリン。
Act: アセトニトリル
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
BSA: ウシ血清アルブミン
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMF: ジメチルホルムアミド
DTT: ジチオスレイトール(dithiothrieitol)
ESI: エレクトロスプレーイオン化
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IBMX: イソブチルメチルキサンチン
LC-MS: 液体クロマトグラフィー−質量分析
Mtt: メチルトリチル
NMP: N-メチルピロリドン
5K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカー
を含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約5,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
10K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約10,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
20K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約20,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
30K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約30,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
40K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約40,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
50K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約50,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
60K PEG: ポリエチレングリコールであって、他の官能基または部分、例えばリンカーを含んでいてよく、下記で定義されるように直鎖状または分枝状のどちらかであり、約60,000の平均総分子量を有するポリエチレングリコール
tBu: tert-ブチル
TIS: トリイソプロピルシラン
Trt: トリチル
TFA: トリフルオロ酢酸
Z: ベンジルオキシカルボニル
“Cys(スクシンイミド-N-アルキル)”は次の構造を有する:
’は繋がれて環系を形成していてよい。N末端アミノ酸に関しては、その略語は(R2R3)N-CI(R’)-CO-の構造を表し、ここでR2およびR3は上記の式(I)で定義されたものである
。
ID NO:3)によっても表され、それはカッコの間に置かれた天然の配列から置換されたア
ミノ酸(例えば、hGIP中のAla2の代わりにA5c2)を有する。カッコの間の数字は、そのペプチド中に存在するアミノ酸の番号を表す(例えば、hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:1)はhGIPに関するペプチド配列のアミノ酸1〜42である)。hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:2)中
の名称“NH2”は、そのペプチドのC末端がアミド化されていることを示し;hGIP(1-42) (SEQ ID NO:1)またはhGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:1)はC末端が遊離酸であることを意味する。
、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、アルキルアリール、または置換されたアルキルアリールである。
置換された-C1-20アルキル、-CF3、-OCH3、-OCF3、および-(CH2)0-20-COOHからなるグル
ープから選択される1個以上の置換基で置き換えられているアルキルを指す。異なる態様において、1、2、3または4個の置換基が存在する。-(CH2)0-20-COOHの存在は、結果
としてアルキル酸の生成をもたらす。-(CH2)0-20-COOHを含む、またはそれで構成される
アルキル酸の例には、2-ノルボルナン酢酸、tert-酪酸および3-シクロペンチルプロピオ
ン酸が含まれる。
からなるグループから選択される。異なる態様において、アリールは0、1、2、3または4個の置換基を含む。
この発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成により調製することができる。例えば、Stewart, J. M., et al., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 第2版を参照。R1がNH-X2-CH2-CONH2、すなわち、Z0 = CONH2である場合、そのペプチドの
合成はRinkアミドMBHA樹脂にカップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-CONH2を用いて出発する。R1がNH-X2-CH2-COOH、すなわち、Z0 = COOHである場合、そのペプチドの合成はWang樹脂
にカップリングしたFmoc-HN-X2-CH2-COOHを用いて出発する。この特定の工程に関して、
2モル当量のFmoc-HN-X2-COOH、HBTUおよびHOBtならびに10モル当量のDIPEAを用いる。
カップリングの時間は約8時間である。
らの残基およびそれらのすぐ後ろの残基に関するカップリング時間は2時間である。
ば-C(O)X3は、完了した樹脂を塩化メチレン中で3モル当量の遊離酸およびジイソプロピ
ルカルボジイミド両方と約1時間混合することによる、遊離酸、例えば-X3COOHのN末端
アミノ酸の遊離アミンへのカップリングにより結合させることができる。3-フルオロ-4-
ヒドロキシフェニル酢酸のように遊離酸が遊離のヒドロキシル基を含む場合、カップリングは追加の3モル当量のHOBTと共に実施されるべきである。
Liberty Peptide Synthesizer (CEM;米国ノースキャロライナ州マシューズ)上で、0.1
mmoleスケールで、マイクロ波支援Fmoc化学を用いる固相ペプチド合成を用いてペプチドを組み立てた。プレロードされた(Pre-loaded)Fmoc-Cys(Trt)-Wang樹脂(0.59 mmole/g;Novabiochem,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてC末端酸ペプチド(C-terminal acid peptide)を生成した。その樹脂(0.17 g)を50 mlコニカルチューブの中に、15 mlのジメチルホルムアミド(DMF)と共に置き、合成機上の樹脂の位置に入れた。次いでその
樹脂を、自動化されたプロセスにより定量的に反応容器に移した。0.1 mmoleスケールで
の合成のための標準的なLiberty合成プロトコルを用いた。このプロトコルには、DMF中の0.1M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む20% ピペリジン7 mlを用いた最初の
処理によるN末端のFmoc部分の脱保護が含まれている。その最初の脱保護の工程は、マイクロ波電力(45ワット、最大温度75℃)および窒素による泡立て(3秒間オン/7秒間オフ)を用いて30秒間であった。次いで反応容器から液体を排出し(drained)、それ
が3分間の期間であること以外は第1の処理と同じである第2のピペリジン処理を行った。次いで樹脂から液体を排出し、DMFで数回、完全に洗浄した。次いでDMF中で0.2Mのストック溶液として調製した保護されたアミノ酸Fmoc-Thr(tBu)-OH(2.5 ml, 5当量)、続いて1.0 mlのDMF中0.45M (4.5当量) HBTU [2-(1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート]を添加した。これに続き0.5 mlのNMP
(N-メチルピロリジノン(N-methylpyrrollidinone))中2M (10当量) DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)を添加した。カップリングの工程は、20ワットのマイクロ波電力、7
5℃の最大温度、および同程度の窒素による泡立てを用いて5分間行った。
力オフ、続いて第2ラウンドの30秒間のマイクロ波電力オン(50ワット)、次いで再び30秒間のマイクロ波電力無し。次いで樹脂から液体を排出し、DMFで完全に洗浄した
。次のアミノ酸(Advanced Chemtech,米国ケンタッキー州ルイスビル)を用いた:サイク
ル1: Fmoc-Thr(OtBu)-OH; サイクル2: Fmoc-Ile-OH; サイクル3: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サ
イクル4: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル5: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル6: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル7: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル8: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル9: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル10: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル11: Fmoc-Gly-OH; サイクル12: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル13: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル14: Fmoc-Ala-OH; サイク
ル15: Fmoc-Leu-OH; サイクル16: Fmoc-Leu-OH; サイクル17: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル18: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル19: Fmoc-Val-OH; サイクル20: Fmoc-Phe-OH; サイクル21: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル22: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル23: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル24: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル25: Fmoc-Ile-OH; サイクル26: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル27: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル28: Fmoc-Met-OH; サイクル29: Fmoc-Ala-OH; サイクル30: Fmoc-Ile-OH; サイクル31: Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(psiMe,Me,Pro)-OH; サイクル32: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル33: Fmoc-Ser(tBu)-OH; サイクル34: Fmoc-A6c-OH. サイクル35: Fmoc-Phe-OH; サイクル36: Fmoc-Gly-Thr(psiMe,Me,Pro)-OH; サイクル37: Fmoc-Glu(OtBu)-OH; サイクル38: Fmoc-Ala-OH;およびサイクル39: Fmoc-Tyr(tBu)-OH。Fmoc-His(Trt)-OHに関するカップリングのプロトコルは、標準的なプロトコル
を少し修正したバージョンであった。最初の2分間マイクロ波電力をオフにし、続いてマイクロ波電力オンで4分間(20ワット;最大温度50℃)行った。一度ペプチドのバックボーンが完成したら、標準的なピペリジン処理を用いてN末端のFmoc基を除去した。次いで樹脂をDMFで完全に洗浄し、次いで移動用の溶媒としてDMFを用いて50 mlコニカルチ
ューブに戻した。
ーテル中で再懸濁した。そのエーテルでの仕上げを合計2回行った。最後のエーテルでの洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。ペプチドのペレットを8 mlのアセトニトリル(Acn)、続いて8 mlの脱イオン水中で再懸濁し、完全に溶解させた。
次いでそのペプチド溶液を質量分析により分析した。エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分析は4970.7ダルトンの質量を含む主生成物を同定した;これはその直鎖状生成物と一致する。その粗生成物(おおよそ500 mg)を、250 x 4.6 mm C18カラム(Phenomenex;米国カリフォルニア州トーランス)を用いるHPLCにより、30分間にわたる2〜80%アセト
ニトリル(0.1% TFA)の勾配を用いて分析した。次いでその粗製のペプチドを、N-プロピルマレイミド(Pma)を用いて誘導体化し、システイン側鎖上のプロピルスクシンイミド(Psu)誘導体を生成した。その粗製の直鎖状ペプチドを、炭酸アンモニウムを用いてpH 6.5に調節した水の中で5 mg/mlで溶かした(brought up)。5当量のPmaを、30秒間一定して攪拌しながら添加した。過剰なPmaを5当量のジチオスレイトール(DTT)を用いて抑えた(quenched)。次いでその誘導体化したペプチドの溶液を質量分析により分析した。質量分析は、5109.7ダルトンの質量を含む主生成物を同定した;これは望まれるPsu誘導体化生成物と
一致する。次いでその生成物を分取HPLCにより前回と同様の勾配を用いて精製した。その精製された生成物を、純度に関してHPLCにより(96.60%)、および質量分析により(5108.9
ダルトン)分析し、続いて凍結乾燥した。凍結乾燥の後、10.3 mgの精製された生成物が得られ、これは2%の収率を表している。
Liberty Peptide Synthesizer (CEM;米国ノースキャロライナ州マシューズ)上で、0.1
mmoleスケールで、マイクロ波支援Fmoc化学を用いる固相ペプチド合成を用いてペプチド
を組み立てた。プレロードされたFmoc-Gln(Trt)-Wang樹脂(0.59 mmole/g;Novabiochem,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてC末端酸ペプチドを生成した。その樹脂(0.17 g)を50 mlコニカルチューブの中に、15 mlのジメチルホルムアミド(DMF)と共に置き、合成機上の樹脂の位置に入れた。次いでその樹脂を、自動化されたプロセスにより定量的に反応容器に移した。0.1 mmoleスケールでの合成のための標準的なLiberty合成プロトコルを用いた。このプロトコルには、DMF中の0.1M N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を含む20% ピペリジン7 mlを用いた最初の処理によるN末端のFmoc部分の脱保護が含まれている。その最初の脱保護の工程は、マイクロ波電力(45ワット、最大温度75℃)および窒素による泡立て(3秒間オン/7秒間オフ)を用いて30秒間であった。次いで反応容器から液体を排出し、それが3分間の期間であること以外は第1の処理と同じである第2のピペリジン処理を行った。次いで樹脂から液体を排出し、DMFで数回、完全に洗浄
した。次いでDMF中で0.2Mのストック溶液として調製した保護されたアミノ酸Fmoc-Thr(tBu)-OH(2.5 ml, 5当量)、続いて1.0 mlのDMF中0.45M (4.5当量) HBTU [2-(1H-ベンゾ-トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート]を添加した。これに続き0.5 mlのNMP (N-メチルピロリジノン(N-methylpyrrollidinone))中2M
(10当量) DIPEA (ジイソプロピルエチルアミン)を添加した。カップリングの工程は、20ワットのマイクロ波電力、75℃の最大温度、および同程度の窒素による泡立てを用いて5分間行った。
。次のアミノ酸(Advanced Chemtech,米国ケンタッキー州ルイスビル)を用いた:サイク
ル1: Fmoc-Thr(tBu)-OH; サイクル2: Fmoc-Ile-OH; サイクル3: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル4: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル5: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル6: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル7: Fmoc-Orn(Mtt)-OH; サイクル8: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル9: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル10: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル11: Fmoc-Gly-OH; サイクル12: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル13: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル14: Fmoc-Ala-OH; サイクル15: Fmoc-Leu-OH; サイクル16: Fmoc-Leu-OH; サイクル17: Fmoc-Trp(Boc)-OH; サイクル18: Fmoc-Asn(Trt)-OH; サイクル19: Fmoc-Val-OH; サイクル20: Fmoc-Phe-OH; サイクル21: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル22: Fmoc-Gln(Trt)-OH; サイクル23: Fmoc-Gln(Trt)-OH;
サイクル24: Fmoc-His(Trt)-OH; サイクル25: Fmoc-Ile-OH; サイクル26: Fmoc-Lys(Boc)-OH; サイクル27: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル28: Fmoc-Met-OH; サイクル29: Fmoc-Ala-OH; サイクル30: Fmoc-Ile-OH; サイクル31: Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(psiMe,Me,Pro)-OH; サイクル32: Fmoc-Asp(OtBu)-OH; サイクル33: Fmoc-Ser(tBu)-OH; サイクル34: Fmoc-A6c-OH; サイクル35: Fmoc-Phe-OH; サイクル36: Fmoc-Gly-Thr(psiMe,Me,Pro)-OH; サイクル37: Fmoc-Glu(OtBu)-OH; サイクル38: Fmoc-Ala-OH;およびサイクル39: Boc-Tyr(tBu)-OH。Fmoc-His(Trt)-OHに関するカップリングのプロトコルは、標準的なプロトコルを少し修正したバージョンであった。最初の2分間マイクロ波電力をオフにし、続いてマイクロ波電力オンで4分間(20ワット;最大温度50℃)行った。一度ペプチドのバックボーンが完成したら、樹脂を12 mlのジクロロメタン(DCM)中1%トリフルオロ酢酸(TFA) / 5%トリイソプロピルシラン(TIS)で5分間、N2の散布の程度(sparge rate)を5秒間のオンおよび10秒間のオフで処理した。次いで樹脂から液体を排出し、再度DCM中1% TFA / 5% TISで5分間処理した。オルニチン側鎖からMtt部分を効果的に除去するため、これを合計
7回行った。その樹脂をDCMを用いて数回、完全に洗浄し、次いでオルニチンのδN上の
残留したTFA塩を中和するために標準的なピペリジン処理により処理した。DMF中0.2M溶液として調製したミリスチン酸(CH3-(CH2)12-COOH; AldRiCH,米国ミズーリ州セントルイス)を、標準的なアミノ酸のカップリングのプロトコルを用いてオルニチン側鎖にカップリ
ングさせた。次いで樹脂をDMFで完全に洗浄し、次いで移動用の溶媒としてDMFを用いて50
mlコニカルチューブに戻した。
ーテル中で再懸濁した。そのエーテルでの仕上げを合計2回行った。最後のエーテルでの洗浄の後、ペプチドを風乾させて残留したエーテルを除去した。ペプチドのペレットを8 mlのアセトニトリル(Acn)、続いて8 mlの脱イオン水中で再懸濁し、完全に溶解させた。
次いでそのペプチド溶液を質量分析により分析した。エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分析は5205.1ダルトンの質量を含む主生成物を同定した;これは望まれる直鎖状生成物と一致する。その粗生成物(おおよそ500 mg)を、250 x 4.6 mm C18カラム(Phenomenex;米国カリフォルニア州トーランス)を用いるHPLCにより、30分間にわたる2〜80%アセ
トニトリル(0.1% TFA)の勾配を用いて分析した。分析的HPLCは、50%の純度を有する生成
物を同定した。次いでそのペプチドを、C18カラムを備えた分取HPLC上で、同様の溶離勾
配を用いて精製した。その精製された生成物を、純度に関してHPLCにより(97.40%)、および質量分析により(5204.6ダルトン)再分析し、続いて凍結乾燥させた。凍結乾燥の後、6.2 mgの精製された生成物が得られ、これは1.2%の収率を表している。
A.インビトロhGIP受容体結合アッセイ
ヒトの組換えGIP受容体を発現しているCHO-K1クローン細胞を、氷冷した50mM トリ
ス-HCl中でBrinkman Polytron(設定6、15秒)を用いてホモジナイズし、次いで39,000 gでの10分間の遠心分離を2回、間で新しい緩衝液に再懸濁して行うことにより、イ
ンビトロ受容体結合アッセイのための膜を調製した。そのアッセイに関して、洗浄した膜調製物の部分量(aliquots)を、50mM トリス-HCl、0.1 mg/mlバシトラシン、および0.1% BSA中0.05nM [125I]GIP (おおよそ2200 Ci/mmol)と共に25℃で100分間保温した。最
終的なアッセイ体積は0.5 mlであった。Brandel濾過マニホールドを用いてGF/Cフィルタ
ー(0.5%ポリエチレンイミンに予め浸したもの)を通して急速に濾過することにより、保温を終了させた。次いでそれぞれのチューブおよびフィルターを、5 ml部分量の氷冷した
緩衝液で3回洗浄した。特異的な結合は、結合した全ての放射性リガンドから1000nMのGIPの存在下で結合した放射性リガンドを引いたものとして定義された。本明細書で例示した化合物に関するインビトロhGIP受容体結合のデータを表2に示す。
GIPペプチド(50 μL 1 mg/ml)を450μLの血漿(ヒトまたはラット)に添加し、短時間ボルテックスし(vertexed)、37℃で保温した。0、1、2、3、4、8、24、32、48、56、72時間の時点のような様々な時点において50 μLを分離し、マイクロ遠心チューブの中で5 μLのギ酸および150 μLのアセトニトリルと混合し、ボルテックスし(vertexed)、10K rpmで10分間遠心分離した。上清を注入バイアルに移し、LC-MSにより分析した。LC-MSシステムはESIプローブを有するAPI4000質量分析器で構成されていた。
正イオンモードおよび完全スキャン検出を用いた。HPLCでの分離を、Luna 3μ C8 (2), 2
x 30 mmカラム上で、90% Aから90% Bまでの勾配を用いて、0.3 ml/分の流速において1
0分間で実施した。緩衝液Aは水中1%ギ酸であり、緩衝液Bは1%ギ酸アセトニトリルであった。本明細書で例示した化合物に関するヒトおよびラットの血漿内半減期のデータを表2に示す。
1 x 105個のヒトの組換えGIP受容体を発現しているCHO-K1細胞またはRIN-5Fインス
リノーマ細胞を、24ウェル細胞培養プレート(Corning Incorporate,米国ニューヨーク州コーニング)の中に一夜まいた。そのアッセイに関して、細胞を0.55mM IBMX(Sigma,米国ミズーリ州セントルイス)を含むpH 7.3に調節したハンクス緩衝塩溶液(Sigma,米国ミ
ズーリ州セントルイス)500 μl中で10分間前保温した(preincubated)。次いでGIPまたはそのアナログを、100 nMの濃度で添加した。37℃で30分間の保温の後、プレートを氷上に置き、500 μlの氷冷無水エタノールを添加して反応を止めた。ウェルの内容物
を集め、4℃において2,700 gで20分間遠心分離して細胞破壊片を除去した。上清中のcAMPレベルを放射性免疫測定 (New England Nuclear,米国マサチューセッツ州ボストン)
により決定した。
おおよそ275〜300 gの体重を有するオスのスプラーグドーリーラットを実験の対象として用いた。処理の前の日に、クロロハイドレートの下で頚静脈を通して右心房カニューレを挿入した。それぞれのカニューレを100 u/mlヘパリン生理食塩水で満たし、結んだ。化合物またはビヒクル(生理食塩水/0.25% BSA)を投与する前に、おおよそ18時間ラットを絶食させた。実験の日に、化合物の部分量を解かし、室温に戻し、完全にボルテックスした。溶液から生じる化合物のあらゆる兆候に関して注意深くチェックした。化合物/グル
コースの注入の10分前に、500 μlの血液試料を吸い出し、等体積のヘパリン添加生理
食塩水(10 u/ml)と入れ替えた。時間0において、カニューレを通して500 μlの血液試料を吸い出した。次に、ビヒクルまたは化合物の適切な用量のどちらかをカニューレの中に注入し、グルコース(1 g/kg)またはビヒクルの溶液で押し入れた。最後に、500 μlの体
積のヘパリン添加生理食塩水(10 u/ml)を用いて残ったグルコースをカニューレを通して
押し入れた。さらに500 μlの血液試料を、グルコースの投与の2.5、5、10、およ
び20分後に吸い出した;それぞれの直後に500 μlのヘパリン添加生理食塩水(10 u/ml)をカニューレを通して大量瞬時(bolus)静脈内注入した。血漿を血液試料から遠心分離に
より集め、インスリン含有量に関するアッセイまで−20℃で保管した。
この発明のペプチドは、医薬的に許容できる塩類の形で提供することができる。その塩類の例には、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモ酸(pamoic acid))、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)およびポリマー性の酸(例え
ばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー類)により形成される塩類が含まれるが、それらに限定されない。本発明のペプチドの塩を作る典型的な方法は当技術では周知であり、標準的な塩交換の方法により成し遂げることができる。従って、本発明のペプチドのTFA塩(TFA塩は分取HPLCを用いてTFAを含む緩衝溶液で溶離することによるペプチドの精製の結果
得られる)は別の塩に、例えばそのペプチドを少量の0.25 N酢酸水溶液中で溶解することにより酢酸塩に変換することができる。得られた溶液をセミ分取(semi-prep)HPLCカラム(Zorbax, 300 SB, C-8)に適用する。そのカラムを(1)0.1N酢酸アンモニウム水溶液で0.5時間、(2)0.25N酢酸水溶液で0.5時間、および(3)4 ml/分の流速における直線勾配(30分間にわたる20%〜100%の溶液B)(溶液Aは0.25 N酢酸水溶液であり;溶液B
はアセトニトリル/水80:20中0.25 N酢酸である)を用いて溶離する。ペプチドを含む画
分を集め、凍結乾燥させる。
する。米国特許第5,821,221号は、生理活性薬剤およびキトサンを含むポリマー性徐放性組成物を教示する。米国特許第5,916,883号は、生理活性薬剤およびシクロデキストリンを含む徐放性組成物を教示する。PCT公開WO99/38536は、生理活性薬剤の吸収性徐放性組成物を教示する。PCT公開WO00/04916は、療法薬、例えばペプチドを含む微粒子を水中油プロセスで作るためのプロセスを教示する。PCT公開WO00/09166は、療法薬、例えばペプチドおよびリン酸化ポリマーを含む複合体を教示する。PCT公開WO00/25826は、療法薬、例えばペプチドおよび重合可能ではないラクトンを含むポリマーを含む複合体を教示する。
Claims (15)
- 式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩
(R2R3)-Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38- A39-A40-A41-A42-A43-R1、
(I)
ここで:
A4はGlyであり;
A5はThrであり;
A6はPheであり;
A7はIleまたはA6cであり;
A8はSerであり;
A9はAspであり;
A10はTyrであり;
A11はA5c、またはA6cであり;
A12はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、A6c、またはNleであり;
A15はAspであり;
A16はLysであり;
A17はIleであり;
A18はHisであり;
A19はGlnであり;
A20はGlnであり;
A21はAspであり;
A22はPheであり;
A23はValであり;
A24はAsnであり;
A25はTrpであり;
A26はLeuであり;
A27はLeuであり;
A28はAlaであり;
A29はGlnであり;
A30はLysであり;
A31はGly、His、Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり、または欠失しており;
A32はLys、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)であり、または欠失しており;
A33はLys、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、またはOrn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)であり、または欠失しており;
A34はAsnであり、または欠失しており;
A35はAsp、Orn(N-C(O)-(CH2)12-CH3)であり、または欠失しており;
A36はTrpであり、または欠失しており;
A37はLysであり、または欠失しており;
A38はHisであり、または欠失しており;
A39はAsnであり、または欠失しており;
A40はIle、A5c、A6cであり、または欠失しており;
A41はThr、A5c、A6cであり、または欠失しており;
A42はGln、Cys(Psu)であり、または欠失しており;
A43はAdo、Ala、Asn、Asp、Cys、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)、Cys(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)、His、Lys(N-C(O)-(CH2)10-CH3)、Lys(N-C(O)-(CH2)14-CH3)、Orn(N-C(O)-(CH2)14-CH3)、Phe、Thr、Trpであり、または欠失しており;および
R1はOH、NH2、(C1-C30)アルコキシ、またはNH-X2-CH2-Z0であり、ここでX2は(C0-C30)炭化水素部分であり、Z0はH、OH、CO2H、またはCONH2であり;
R2およびR3のそれぞれは、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C1-C30)アシル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、置換されたアリール(C1-C30)アルキル、および置換されたアリール(C1-C30)アシルからなるグループから独立して選択され;但し、R2が(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換された(C1-C30)アシル、または置換されたアリール(C1-C30)アシルである場合、R3はH、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)アルキル、置換された(C1-C30)ヘテロアルキル、置換された(C2-C30)アルケニル、置換された(C2-C30)アルキニル、または置換されたアリール(C1-C30)アルキルであり;
ただし、A7、A11、A13、A14、A31、A33、A35、A40、A41、A42およびA43の少なくとも2つは、天然のhGIPの対応する位置のアミノ酸残基では無く、さらに共有結合的に連結されたPEG部分を含んでいてもよい。 - 請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩:
ここで:
A4はGlyであり;
A5はThrであり;
A6はPheであり;
A7はIleであり;
A8はSerであり;
A9はAspであり;
A10はTyrであり;
A11はA5c、またはA6cであり;
A12はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、またはNleであり;
A15はAspであり;
A16はLysであり;
A17はIleであり;
A18はHisであり;
A19はGlnであり;
A20はGlnであり;
A21はAspであり;
A22はPheであり;
A23はValであり;
A24はAsnであり;
A25はTrpであり;
A26はLeuであり;
A27はLeuであり;
A28はAlaであり;
A29はGlnであり;
A30はLysであり;
A31はGlyであり;
A32はLysであり;
A33はLysであり;
A34はAsnであり;
A35はAspであり;
A36はTrpであり;
A37はLysであり;
A38はHisであり;
A39はAsnであり;
A40はIle、またはA5cであり;
A41はThr、またはA5cであり;
A42はGlnであり;
A43はAsn、Asp、Hisであり、または欠失している。 - (A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:4);
(A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:5);
(A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:6);
(A5c11, Asn43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:7);
(A5c11, Ala43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:11);
(A5c11, Thr43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:13);
(A6c11, 14, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:14);
(A5c11, Ado43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:16);
(A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:23);
(A5c11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:24);
[A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:25);
[A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:26);
[A5c11, Orn43(N-C(O)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:27);
[A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:28);
[A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:29);
[A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)15-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:30);
(A5c11, His31)hGIP(1-31)-NH2 (SEQ ID NO:32);
(A5c11, 14)hGIP(1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);
(A5c11, 41, Cys32)hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:34);
(A5c11, 41, Cys33)hGIP(1-42)-NH2 (SEQ ID NO:35);
(A5c11, 41, Cys43)hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);
[A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:37);
[A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)10-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:38);
[A5c11, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:39);
[A5c11, Cys32(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:40);
[A5c11, Cys33(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:41);
[A5c11, Cys43(スクシンイミド-N-(CH2)11-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:42);
[A5c11, Lys43(N-C(O)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:43);
[A5c11, Orn32(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:44);もしくは
[A5c11, Orn33(N-C(O)-(CH2)14-CH3), His43]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:45);
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - (A5c11, 41)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:4);
(A5c11, 40)hGIP(1-42)-OH (SEQ ID NO:5);
(A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:6);
(A5c11, Asn43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:7); もしくは
(A5c11, 14, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:23)
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項2に記載の化合物。 - (A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:6);
(A5c11, 41, Cys43)hGIP(1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);もしくは
[A5c11, Lys43(N-C(O)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:43);
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項3に記載の化合物。 - (A5c11, His43)hGIP(1-43)-OH (SEQ ID NO:6);
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項4に記載の化合物。 - A7はIleであり;
A13はAlaまたはAibであり;
A14はMet、A5c、A6c、またはNleであり;
A31はGlyであり、または欠失しており;
A35はAspであり、または欠失しており;および
A42はGlnであり、または欠失している
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - 5K PEG、10K PEG、20K PEG、30K PEG、40K PEG、50K PEG、および60K PEGからなるグループから選択される共有結合的に連結されたPEG部分を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項8に記載の化合物であって、スクシンイミドリンカーを介してCys残基に共有結合したPEG部分を含み、Cys(スクシンイミド-N-5K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-10K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-20K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-30K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-40K PEG)、Cys(スクシンイミド-N-50K PEG)、またはCys(スクシンイミド-N-60K PEG)残基を形成している、前記化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
- [A5c11, 41, Cys32(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:46);
[A5c11, 41, Cys33(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:47);
[A5c11, 41, Cys43(スクシンイミド-N-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:48);もしくは
[A5c11, 41, Cys43(スクシンイミド-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:49);
である、請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。 - [A5c11, 41, Cys43(スクシンイミド-N-30K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:49);
またはその医薬的に許容できる塩である、請求項10に記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- GIP受容体の結合により仲介される病気または疾患を治療するために使用される、請求項12に記載の医薬組成物であって、前記の病気または疾患が1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、脂肪肝、グルカゴノーマ、気道の分泌障害、代謝障害、関節炎、骨粗鬆症、中枢神経系疾患、再狭窄、神経変性疾患、腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、硬変、肺水腫、高血圧、および摂食の減少および/または体重の低下が望まれる障害からなるグループから選択される、医薬組成物。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 高血糖症、高インスリン血症、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性からなるグループから選択される、糖尿病に関連する障害を治療するために使用される、請求項12に記載の医薬組成物。
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