CN103596921B - N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的手性合成 - Google Patents

N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的手性合成 Download PDF

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Abstract

Description

N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的手性合成
发明领域
本发明涉及制备N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的新型对映选择性方法、新型中间体化合物以及所述新型中间体化合物在N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的制备中的用途：
发明背景
N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺(在下文中称作“(S)-14”、“BAY86-9766”或“RDEA119”)是高活性和选择性的MEK1/2抑制剂，其目前正处于临床试验阶段，用于治疗顽固性的或对其它抗癌疗法不耐受的晚期癌症患者[1]。
以下路线A所示的在US2008/0058340[2]中公开的(S)-14的最初的合成包括在烯丙基磺酰胺取代的母核上的锇催化双羟基化，然后使用手性固定相将对映异构体色谱分离：(S)-14的原始合成提供外消旋混合物形式的目标化合物，其需要通过手性色谱法进行分离[2]。
路线A：根据US2008/0058340的(S)-14的外消旋合成：
在上述路线A中，制备了N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体的外消旋混合物，如图所示，为了提供单一对映异构体，必须通过手性色谱法对其进行分离。在合成的最后一步后通过手性色谱法将对映异构体分离是一个显著缺点，因为除了手性分离步骤，所有中间体必须制备多于两倍量以得到相同量的(S)-14(RDEA119)。
如上所提到的，现有技术(路线A的合成)的另一个缺点为使用了高毒性的四氧化锇，这需要额外的精力以降低锇含量至可接受的水平。
以下路线B所示的PCT专利申请WO2011/009541A1[7]中公开的(S)-14的另一合成中记载了(R)-和(S)-N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酰胺及其保护的衍生物的手性制备。
以下路线B说明了根据WO2011/009541A1[7]的(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙基-1-磺酰胺的合成：
WO2011/009541A1所记载的合成是从市售可得的缩水甘油开始，将其通过保护醇并与保护的乙炔偶联(步骤A)、脱保护(步骤B)并用9-I-BBN碘化(步骤C)来转化，以提供4-碘戊-4-烯-1,2-二醇，其中两个羟基都被保护(步骤D)。在二醇保护的4-碘戊-4-烯-1,2-二醇的烯烃上引入环丙基(步骤E)，以形成保护的3-(1-碘环丙基)丙烷-1,2-二醇衍生物，然后将其脱保护(步骤F)，并再次保护(步骤G)，然后在步骤H中将碘转化为磺酰氯基团。
已经发现(并且这为本发明提供了基础)，可通过从(S)-环氧氯丙烷(epichlorohydrin)(在下文中也称作化合物“(S)-1”)或者对映纯(enantiomericallypure)的缩水甘油衍生物开始手性合成1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠(在下文中也称作化合物“(S)-7”)，来合成(S)-14，如以下路线1和2所说明。
已经通过相同的方法制备了(R)-对应异构体。
以下路线1对根据本发明的1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠((S)-7)的手性合成中使用的步骤进行一般性说明：
路线1中的步骤涉及(S)-7的对映选择性合成，所述合成中包含的所有中间体使用(S)-对映异构体：如本领域技术人员所理解，(R)-7的对映选择性合成与(S)-7的合成(如上述路线1所示)相同，除了它所用的所有中间体为(R)-对映异构体，而不是(S)-对映异构体。
从价格便宜的手性环氧丙烷衍生物开始，制备了手性的1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠((S)-7)(上述路线1)，根据下述路线2，将其转化为手性1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(S)-10，进而转化为最终产物N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺((S)-14)。
以下路线2对根据本发明的由1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠((S)-7)手性合成N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺((S)-14)进行一般性说明：
路线2中的步骤涉及(S)-14的对映选择性合成，所述合成包含的所有中间体使用(S)-对映异构体：如本领域技术人员所理解，(R)-14的对映选择性合成与(S)-14的合成相同，除了它所用的所有中间体为(R)-对映异构体，而不是(S)-对映异构体。
如本发明路线1和2中描述的RDEA119的合成得到包含79%-85%的期望对映异构体(S)-14的化合物14(经步骤A、B、C)，因此仅15%-21%的不期望异构体需要通过色谱法移除。从而使用本发明的合成显著降低了中间体的量和废料以及(S)-14的生产成本。此外避免了使用毒性四氧化锇。
另外，如本发明路线1和2中描述的RDEA119的合成得到期望对映异构体(S)-14形式的化合物14(通过步骤E、F、G)，减轻了通过手性色谱法分离对映异构体以及使用毒性四氧化锇的技术问题。从而使用本发明的合成显著降低了中间体的量和废料以及(S)-14的生产成本。
根据本发明的路线1和2所描述的对磺酰氯((S)-10)的合成包括五步(步骤A、B、C、D和H或者步骤E、F、G、D和H)，其包括一个保护步骤(步骤C，从(S)-1开始或者步骤G，从(S)-8开始)。
另外，根据本发明的路线1和2所描述的磺酰氯((S)-10)的合成从(S)-8开始，以>60%的总收率进行(步骤E、F、G、D、H)。
根据本发明路线1和2所描述的磺酰氯((S)-10)的合成中使用的全部试剂(三氯氧磷、二甲氧基丙烷、甲醇钠)是廉价且大量易得的。
根据本发明路线1和2所描述的磺酰氯((S)-10)的合成提供了作为中间体的手性1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠(S)-7，其是可通过结晶纯化的固体。
如实验部分实施例9b所示，发现在所述条件下，在吡啶中，在4-二甲基氨基吡啶的存在下，1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(化合物(R)-10)与5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(化合物12)的反应仅提供38.9%百分比收率的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰胺(化合物(R)-13)。然而，令人惊奇地，如路线2(步骤J和K)所描述的本发明的溴化物促进方法以优异的收率提供纯(S)-14产物：具体如实验部分实施例9a所示，惊奇地发现，在所述条件下，在吡啶和环丁砜中，在四丁基溴化铵的存在下，1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(化合物(S)-10)与5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(化合物12)的反应提供92.2%百分比收率的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰胺(化合物(S)-13)，从而当直接将实施例9a的方法与实施例9b的方法比较时，呈现高于50%的产物百分比收率增长。从化学研发的角度，鉴于方法的生产率和降低的杂质量，这显然是有利的。
此外，更重要地，如实验部分实施例10a所示，惊奇地发现：
-在吡啶和环丁砜中，在四丁基溴化铵的存在下，将1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(化合物(S)-10)与5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(化合物12)反应，完全转化为N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰胺(化合物(S)-13)，
-然后将所得的反应混合物与盐酸搅拌，
在所述条件下以91.6%的百分比收率提供N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺(化合物(S)-14)：从化学研发的角度，就方法效率而言，实施例10a的“一锅法”显然是有利的。
此外，令人惊奇地发现，与由(S)-10制备(S)-13，并且一锅法转化为R-14(在70℃的温度下进行)相比，由(S)-10-Br制备(S)-13，并且一锅法转化为R-14(在23℃的温度下进行)，进行得更干净。
从而，本发明由(S)-10制备(S)-14的方法，特别是如在此描述和定义的由(S)-10制备(S)-14的一锅法显然具有令人惊奇的技术优势。
以下说明进一步提供上述路线1和2所示的各个步骤的全部细节及其技术优势。
I.关于上述路线1，步骤A、B、C、E、F、G和D：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯6的合成
将环丙基磺酸丁酯2用正丁基锂去质子化，并且与(S)-环氧氯丙烷(S)-1反应，以良好的收率提供氯代醇3(参见上述路线1，步骤A和以下路线3)。在四氢呋喃中，用氢氧化钠水溶液将氯代醇3定量转化为环氧化物4(参见路线1，步骤B和以下路线3)。
路线3：从(S)-环氧氯丙烷开始的环氧化物4的立体选择性合成：
由于竞争性自烷基化作用，在无添加剂下进行反应序列的第一步导致形成高达65%的副产物(参见以下路线4)。筛选了数种添加剂，如TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)、CuI、LiI，但是未显示显著改善：令人惊奇地发现，1当量的三氟化硼醚络合物导致副产物形成的显著降低：
路线4：副产物形成：
从用溴化镁进行的反应分离到作为唯一产物的1-溴-3-氯丙-2-醇，当将三乙基硼用作添加剂时，未观察到转化。
在所有测试的添加剂中，发现三氟化硼醚络合物是最有前景的。用1.0当量的三氟化硼醚络合物获得良好的结果，然而更多当量导致聚合物的形成。
在国际专利申请WO2010/145197A1[3]中公开了在0.83当量的六甲基磷酰三胺(HMPT)的存在下，环丙基磺酸异丙酯与(S)-2-(苄氧甲基)环氧乙烷的反应。由于HMPT表现致癌性和致突变性，对于工业制备，优选使用三氟化硼醚络合物作为添加剂，而不是HMPT(参见以下路线5)。
路线5：环氧化物4直接转化为二氧戊环6(参见上述路线1，步骤C)：
如以(R)-4所示，用三氟化硼醚络合物或磷钼酸水合物催化的用丙酮的环氧化物4的直接转化得到作为对映体混合物的二氧戊烷6，对映体分别具有58.2%ee和69.8%ee(路线5)。
或者，在为制备氯代醇3所优化的相同条件下，由TBDMS-和THP-保护的缩水甘油(分别为9a和9b)和环丙基磺酸丁酯(2)以良好的收率得到未外消旋化的手性二醇5(参见上述路线1，步骤E)。幸运地，可通过酸处理保护的中间体9a和9b，轻松脱除TBDMS-和THP-保护基，提供对映纯的二醇5(参见上述路线1，步骤F和以下路线6)。
路线6：从保护的缩水甘油开始的手性合成
由于竞争性自烷基化，无添加剂进行的反应导致形成高达65%的副产物(参见以下路线7)。因而筛选了数种添加剂，如TMEDA、DMI、DMPU、CuI、LiI，但是未显示显著改善(参见以下路线7)。
路线7：副产物形成
从用溴化镁进行的反应分离到作为唯一产物的1-溴-3-氯丙-2-醇，当将三乙基硼用作添加剂时，未观察到转化。在所有测试的添加剂中，发现三氟化硼醚络合物是最有前景的。用1.0当量的三氟化硼醚络合物获得良好的结果，然而更多当量导致聚合物的形成。
已公开[3]在0.83当量的六甲基磷酰三胺(HMPT)存在下，环丙基磺酸异丙酯和(S)-2-(苄氧甲基)环氧乙烷的反应。由于HMPT表现致癌性和致突变性，对于工业制备，我们优选三氟化硼醚络合物作为添加剂，而不是HMPT。
从TBDMS-以及THP-保护的缩水甘油(分别为8a和8b)和环丙基磺酸丁酯2得到未外消旋化的手性二醇5。
幸运地，通过酸处理可轻松脱除TBDMS-和THP-保护基，提供对映纯的二醇5(参见上述路线1，步骤F)。
随后通过对甲苯磺酸吡啶盐催化，用2,2-二甲氧基丙烷将手性二醇5转化为期望的二氧戊环6(参见上述路线1，步骤G)。
II.关于上述路线2，步骤H、J(和I)以及K：
通过磺酰氯(S)-10合成(S)-14
如上所示，通过使用甲醇钠代替贵得多的硫氰酸钾[1,2]，实现了磺酸钠7的合成(参见上述路线1，步骤D和以下路线8)。纯磺酸钠7用乙醇和异丙醇结晶获得。与将氰尿酰氯[5]作为氯化试剂相比，已证明在吡啶中，7与三氯氧磷[4]的反应是得到磺酰氯10的更经济方法(参见上述路线2，步骤H，和以下路线8)。用水后处理后，以良好的收率得到10，而未破坏二氧戊烷保护基。与草酰氯或三苯基膦/硫酰氯的反应[6]效率较低。通过对应的酰基苯胺11的手性HPLC评价10的对映体纯度(参见上述路线2，步骤I，和以下路线8)。通过加入溴化锂将磺酰氯10和苯胺的反应加速。
路线8：手性酰胺的合成
从磺酰氯(S)-10开始，用四丁基溴化铵作为添加剂，在70℃下，在环丁砜/吡啶(2:1)中反应，然后在水处理中进行(S)-13的酸性脱保护，来制备对映纯的(S)-14(参见上述路线2，步骤K，和以下路线9)。通过加入四丁基溴化铵将酰胺的形成加速(参见以下路线9)。
相应地，磺酰氯(R)-10得到对映异构体(R)-14(参见以下路线9)。
通过手性HPLC检测14的对映体纯度。
路线9：(S)-14的立体选择性合成
因此，在第一方面中，本发明涉及制备式(S)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺的方法：
所述制备通过以下路线1和2所示的步骤进行：
在第一方面的一实施方案中，本发明涉及制备式(S)-14化合物的方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(S)-10化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应在溴化物(如四正丁基溴化铵或溴化锂)的存在下，任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
以及，然后，
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入到所述包含式(S)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(S)-14化合物。
或者，在上述步骤J中，可使用催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)代替所述溴化物。
或者，在路线2，步骤J中，可使用式(S)-10-Br化合物：
代替化合物(S)-10。
因此，在第一方面的一实施方案中，本发明涉及制备式(S)-14化合物的方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(S)-10-Br化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
以及，然后
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入到所述包含式(S)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(S)-14化合物。
在第一方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(S)-14化合物的方法：
包括下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入到式(S)-13化合物中：
从而提供式(S)-14化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-13化合物：
通过下列步骤J制备：
其中将式(S)-10化合物：
与式12化合物反应：
所述反应在溴化物(如四正丁基溴化铵或溴化锂)的存在下，任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
或者，在上述步骤J中，可使用催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)代替所述溴化物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-13化合物：
通过下列步骤J制备：
其中将式(S)-10-Br化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-10化合物：
通过以下制备：
将式(S)-7化合物：
与氯化剂(如P(O)Cl3、PCl3或SOCl2)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(S)-10化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-10-Br化合物：
通过以下制备：
将式(S)-7化合物：
与溴化试剂(如P(O)Br3或PBr3)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(S)-10-Br化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-7化合物：
通过以下制备：
将式(S)-6化合物：
与醇钠(如甲醇钠)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(S)-7化合物。
在第一方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(S)-10化合物的方法：
其中将式(S)-7’化合物：
与氯化剂(如P(O)Cl3、PCl3或SOCl2)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(S)-10化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-7’化合物：
通过以下制备：
将式(S)-6化合物：
与醇钾(如甲醇钾)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(S)-7’化合物。
本发明第一方面的另一实施方案涉及制备式(S)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基)]环丙基磺酰胺的方法：
其包括下列步骤D：
其中将式(S)-6化合物：
与醇钠(如甲醇钠)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(S)-7化合物：
本发明第一方面的另一实施方案涉及制备式(S)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺的方法：
其包括下列步骤D：
其中将式(S)-6化合物：
与醇钾(如甲醇钾)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(S)-7’化合物：
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-6化合物：
通过以下制备：
将式(S)-4化合物：
与a)三氟化硼或b)磷钼酸水合物任选地在溶剂(如丙酮)中反应，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)，
从而提供式(S)-6化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-4化合物：
通过以下制备：
将式(S)-3化合物：
与碱(如氢氧化钠)任选地在溶剂(如水)中反应，
从而提供式(S)-4化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-3化合物：
通过以下制备：
a)将式2化合物：
与碱(如正丁基锂)任选地在溶剂(如四氢呋喃)中反应，
b)加入式(S)-1化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)，以及
c)将由此形成的去质子化的式2化合物与式(S)-1化合物反应：
从而提供式(S)-3化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-6化合物：
通过以下制备：
将式(S)-5化合物：
与2,2-二甲氧基丙烷任选地在溶剂(如四氢呋喃)中，任选地在催化剂(如对甲苯磺酸吡啶盐)的存在下反应，
从而提供式(S)-6化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-5化合物：
通过以下制备：
将式(S)-9化合物：
其中PG表示保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-9b)，
与酸(如盐酸或对甲苯磺酸)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(S)-5化合物。
在本发明第一方面的另一实施方案中，上述式(S)-9化合物：
其中PG表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-9b)，
通过以下制备：
a)将式2化合物：
与碱(如正丁基锂)任选地在溶剂(如四氢呋喃)中反应，
b)加入式(S)-8化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)，以及
c)将由此形成的去质子化的式2化合物与式(S)-8化合物反应：
其中PG分别表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-8a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-8b)，
从而提供式(S)-9化合物。
在第一方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(S)-14化合物的方法，其中如上述路线1和2中所示的步骤A至K的描述各自与上述路线3至9相关。
根据第二方面，本发明涉及用于制备上述式(S)-14化合物的中间体化合物。
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(S)-10-Br：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钾(S)-7’：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(S)-6：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-5：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(S)-4：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-3：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(S)-9a：
在所述第二方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2S)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-9b：
在第三方面中，本发明涉及根据上述第二方面的中间体化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途。
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(S)-10-Br：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钾(S)-7’：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(S)-6：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-5：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(S)-4：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-3：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-[(2S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(S)-9a：
在所述第三方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(S)-14化合物的用途：
1-[(2S)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-9b：
在第四方面中，本发明涉及式(R)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺的制备方法：
所述制备通过以下路线C和D中所示步骤进行：
在第四方面的另一实施方案中，本发明涉及式(R)-14化合物的制备方法，其中如上述路线C和D中所示的步骤A至K的描述各自与上述路线A和B以及路线3至9中(S)-14的制备相类似。
在第四方面的一实施方案中，本发明涉及式(R)-14化合物的制备方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(R)-10化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应在溴化物(如四正丁基溴化铵或溴化锂)的存在下，任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(R)-13化合物的反应混合物：
以及，然后
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入到所述包含式(R)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(R)-14化合物。
或者，在上述步骤J中，可使用催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)代替所述溴化物。
或者，在路线D，步骤J中，可使用式(R)-10-Br化合物：
代替式(R)-10化合物。
因此，在第四方面的一实施方案中，本发明涉及制备式(R)-14化合物的方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(R)-10-Br化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(R)-13化合物的反应混合物：
以及，然后
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入到所述包含式(R)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(R)-14化合物。
在第四方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(R)-14化合物的方法：
其包括下列步骤K：
其中将无机酸水溶液(如盐酸)加入式(R)-13化合物中：
从而提供式(R)-14化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-13化合物：
通过下列步骤J制备：
其中将式(R)-10化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应在溴化物(如四正丁基溴化铵或溴化锂)的存在下，任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(R)-13化合物的反应混合物：
或者，在上述步骤J中，可使用催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)代替所述溴化物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-13化合物：
通过下列步骤J制备：
其中将式(R)-10-Br化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应任选地在碱(如吡啶)的存在下，任选地在溶剂(如环丁砜)中进行，
从而提供包含式(R)-13化合物的反应混合物：
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-10化合物：
通过以下制备：
将式(R)-7化合物：
与氯化剂(如P(O)Cl3、PCl3或SOCl2)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(R)-10化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-10-Br化合物：
通过以下制备：
将式(R)-7化合物：
与溴化剂(如P(O)Br3或PBr3)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(R)-10-Br化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-7化合物：
通过以下制备：
将式(R)-6化合物：
与醇钠(如甲醇钠)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(R)-7化合物。
在第四方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(R)-10化合物的方法：
其中将式(R)-7’化合物：
与氯化剂(如P(O)Cl3、PCl3或SOCl2)任选地在溶剂(如吡啶)中反应，从而提供式(R)-10化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-7’化合物：
通过以下制备：
将式(R)-6化合物：
和醇钾(如甲醇钾)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(R)-7’化合物。
本发明第四方面的另一实施方案涉及制备式(R)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺的方法：
其包括下列步骤D：
其中将式(R)-6化合物：
与醇钠(如甲醇钠)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(R)-7化合物：
本发明第四方面的另一实施方案涉及制备式(R)-14的N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺的方法：
其包括下列步骤D：
其中将式(R)-6化合物：
与醇钾(如甲醇钾)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(R)-7’化合物：
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-6化合物：
通过以下制备：
将式(R)-4化合物：
与a)三氟化硼或b)磷钼酸水合物任选地在溶剂(如丙酮)中反应，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)，
从而提供式(R)-6化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-4化合物：
通过以下制备：
将式(R)-3化合物：
与碱(如氢氧化钠)任选地在溶剂(如水)中反应，
从而提供式(R)-4化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-3化合物：
通过以下制备：
a)将式2化合物：
与碱(如正丁基锂)任选地在溶剂(如四氢呋喃)中反应，
b)加入式(R)-1化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)；以及
c)将由此形成的去质子化的式2化合物与式(R)-1化合物反应：
从而提供式(R)-3化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-6化合物：
通过以下制备：
将式(R)-5化合物：
与2,2-二甲氧基丙烷任选地在溶剂(如四氢呋喃)中，并且任选地在催化剂(如对甲苯磺酸吡啶盐)的存在下反应，
从而提供式(R)-6化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-5化合物：
通过以下制备：
将式(R)-9化合物：
其中PG表示保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(R)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(R)-9b)，
与酸(如盐酸或对甲苯磺酸)任选地在溶剂(如甲醇)中反应，
从而提供式(R)-5化合物。
在本发明第四方面的另一实施方案中，上述式(R)-9化合物：
其中PG表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(R)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(R)-9b)，
通过以下制备：
a)将式2化合物：
与碱(如正丁基锂)任选地在溶剂(如四氢呋喃)中反应，
b)加入式(R)-8化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，例如三氟化硼醚络合物(如三氟化硼四氢呋喃络合物或三氟化硼***络合物)，以及
c)将由此形成的去质子化的式2化合物与式(R)-8化合物反应：
其中PG分别表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(R)-8a)或者四氢吡喃基(化合物(R)-8b)，
从而提供式(R)-9化合物。
在第四方面的另一实施方案中，本发明涉及制备式(R)-14化合物的方法，其中如上述路线C和D中所示的步骤A至K的描述各自与路线3至9相关。
根据第五方面，本发明涉及用于制备上述式(R)-14化合物的中间体。
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(R)-10-Br：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钾(R)-7’：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(R)-6：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-5：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(R)-4：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2R)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-3：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(R)-9a：
在所述第五方面的一实施方案中，本发明涉及化合物：
1-[(2R)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-9b：
在第六方面中，本发明涉及根据上述第五方面的中间体化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途。
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(R)-10-Br：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钾(R)-7’：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(R)-6：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-5：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(R)-4：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-[(2R)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-3：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(R)-9a：
在所述第六方面的一实施方案中，本发明涉及以下化合物用于制备上述式(R)-14化合物的用途：
1-[(2R)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-9b：
在本发明的内容中，本领域技术人员会理解，任选地存在于本发明方法的任意反应步骤中的术语“溶剂”意指在其中其它物质溶解形成溶液的任意物质，例如但并不限于极性溶剂，如极性质子性溶剂(如水、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等)；极性非质子性溶剂(如1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、环丁砜、吡啶或二甲基亚砜等)；或非极性溶剂(如戊烷、己烷、苯、甲苯、***、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯等)；或以上所列溶剂的任意混合物。
会理解，在本发明的内容范围内可将上述实施方案中的定义任意组合。
当阅读以下作为本发明说明的实施例后，会对本发明更好地理解。下列实施例无论以任何方式都不构成对本发明的限制，本发明范围如本发明内容中所描述以及所附权利要求书中所定义。
实验部分
实施例
使用的缩写：
在实施例中使用的下列缩写具有以下含义：
一般性描述
可分别如参考文献2中的实施例12，步骤B和实施例50，步骤B制备环丙基磺酸丁酯2和5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺。其它所有试剂均市售可得。
实施例1：合成取代的1-(2-羟基丙基)环丙基磺酸丁酯的一般方法(GP1)：
将环丙基磺酸丁酯2(1.2g,6.7mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在5分钟之内加入正丁基锂(1.6M在正己烷中,5.0mL,8.1mmol)。将混合物搅拌30分钟，并且加入环氧丙烷衍生物1或8(8.1mmol)，然后加入三氟化硼***络合物(0.84mL,6.7mmol)。将溶液在-78℃下搅拌，持续1h，移除冷却浴，并且继续搅拌，持续另外2小时。对于水性后处理，加入稀盐酸(10%,0.8mL)、水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层在40℃下浓缩，以得到相应的1-(2-羟基丙基)环丙基磺酸丁酯3。
根据GP1制备了下列化合物：
实施例1a：1-[(2S)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-3
从(S)-环氧氯丙烷(S)-1以81.3%的收率得到(S)-3。
Rf:0.19(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
MS(DCI):m/z=288.0[M+NH4]+(100),271[M+H]+(14)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=0.90-1.04(m,4H)1.15-1.23(m,1H)1.39-1.57(m,4H)1.67-1.80(m,2H)1.90(dd,J=15.28,8.68Hz,1H)2.15(dd,J=15.41,3.67Hz,1H)2.5–3.0(br.s,2H)3.51-3.73(m,2H)4.13-4.34(m,3H)ppm
实施例1b：1-[(2R)-3-氯-2-羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-3
从(R)-环氧氯丙烷(R)-1以98.7%的收率得到(R)-3。分析数据参见(S)-3。
实施例1c：1-(3-氯-2-羟基丙基)环丙基磺酸丁酯(消旋体-3)
从环氧氯丙烷以72.5%的收率得到消旋体-3。分析数据参见(S)-3
实施例1d：1-[(2S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(S)-9a
从叔丁基(二甲基)[(2S)-环氧乙烷-2-基甲氧基]硅烷以100%的收率制备(S)-9a(粗产物)。
Rf:0.43(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
GC-MS:m/z=384.1[M+NH4]+(100),367.0[M+H]+(8)
未经进一步纯化，将粗产物转化为(S)-5
实施例1e：1-[(2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙基}环丙基磺酸丁酯(R)-9a
从叔丁基(二甲基)[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]硅烷以100%的收率制备(R)-9a(粗产物)。
GC-MS:70%(R)-9a,7%(R)-5
Rf:0.43(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
MS(DCI):m/z=384.0[M+NH4]+(34),367.1[M+H]+(38),270.1[M(R)-2+NH4]+(100)
未经进一步纯化，将粗产物转化为(R)-5
实施例1f：1-[(2R)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-9b
从2-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]四氢-2H-吡喃以100%的收率制备(R)-9b(粗产物)，并且未经纯化转化为(R)-5。
Rf:0.29(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
MS(DCI):m/z=354.0[M+NH4]+(5),337.1[M+H]+(4),270.1[M(R)-2+NH4]+(100),253.1[M(R)-2+H]+(15)
实施例2：合成1-(环氧乙烷-2-基甲基)环丙基磺酸丁酯4的一般方法(GP2)：
向3(22.1mmol)在四氢呋喃(29mL)中的溶液加入氢氧化钠(33.2mmol)在水(22mL)中的溶液，并且将混合物在室温下过夜搅拌至完全转化(TLC硅胶，甲苯/乙酸乙酯5:1)。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)洗涤，将有机层浓缩，并且将粗产物通过色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯5:1)纯化。根据GP2制备了下列化合物：
实施例2a：1-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(S)-4
从(S)-3以85.0%的收率得到(S)-4
Rf:0.40(硅胶，甲苯/乙酸乙酯5:1)
MS(DCI):m/z=252.1[M+NH4]+(100),235.0[M+H]+(10),
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=0.89-1.06(m,4H)1.14-1.23(m,1H)1.37-1.55(m,4H)1.61-1.79(m,3H)2.40(m,J=15.28,4.52Hz,1H)2.48(dd,J=4.89,2.69Hz,1H)2.76-2.85(m,1H)3.14-3.23(m,1H)4.25(td,J=6.48,0.98Hz,2H)ppm.
实施例2b：1-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲基]环丙基磺酸丁酯(R)-4
从(R)-3以86.3%的收率得到(R)-4。分析数据参见(S)-4
实施例2c：1-(环氧乙烷-2-基甲基)环丙基磺酸丁酯(消旋体-4)
从消旋体-3以92.5%的收率得到消旋体-4。分析数据参见(S)-4
实施例3：通过9a的酸性脱保护合成1-(2,3-二羟基丙基)环丙基磺酸丁酯5的一般方法(GP3)：
向9a(6.7mmol)中加入盐酸(10%,4ml)和甲醇(24.5mL)，并且将其搅拌，直至TLC(硅胶，己烷/乙酸乙酯3:1)表明完全转化(1小时)。对于水性处理，加入乙酸乙酯(50mL)，并且将其用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)洗涤。将有机层浓缩，并且将残留油状物通过色谱法(硅胶，1.己烷/乙酸乙酯3:1，2.乙酸乙酯)纯化。
根据GP3，制备了下列化合物：
实施例3a：1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(S)-5
从(S)-9a以97.1%的收率得到(S)-5
Rf:0.36(硅胶，乙酸乙酯)；
MS(DCI):m/z=270.1[M+NH4]+(100),253.1[M+H]+(17)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=0.90-1.03(m,4H)1.12-1.19(m,1H)1.38-1.54(m,4H)1.68-1.79(m,2H)1.84(dd,J=15.41,9.29Hz,1H)2.00(dd,J=15.41,3.42Hz,1H)2.55(m,1H)3.23(d,J=3.91Hz,1H)3.47(dt,J=11.37,5.81Hz,1H)3.60-3.72(m,1H)4.11(dt,J=6.11,2.81Hz,1H)4.25(td,J=6.60,1.47Hz,2H)ppm
实施例3b：1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-5
从(R)-9a以88.2%的收率得到(R)-5
Rf:0.36(硅胶，乙酸乙酯)
MS(DCI):m/z=270.1[M+NH4]+(100),253.1[M+H]+(17)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=0.90-1.03(m,4H)1.12-1.19(m,1H)1.38-1.54(m,4H)1.68-1.79(m,2H)1.84(dd,J=15.41,9.29Hz,1H)2.00(dd,J=15.41,3.42Hz,1H)2.55(m,1H)3.23(d,J=3.91Hz,1H)3.47(dt,J=11.37,5.81Hz,1H)3.60-3.72(m,1H)4.11(dt,J=6.11,2.81Hz,1H)4.25(td,J=6.60,1.47Hz,2H)ppm
实施例3c：通过(R)-9b的水解制备1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酸丁酯(R)-5
将(R)-9b粗品(10mmol)溶解于甲醇(38mL)中，加入对甲苯磺酸(30mg)，并且搅拌，持续5.5小时，直至反应完毕(TLC，硅胶，乙酸乙酯)。将混合物浓缩，并且将残留物通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物。
收率：1.1g，40.4%
Rf:0.36(硅胶，乙酸乙酯);
MS(DCI):m/z=270.1[M+NH4]+(100),253.1[M+H]+(17)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=0.90-1.03(m,4H)1.12-1.19(m,1H)1.38-1.54(m,4H)1.68-1.79(m,2H)1.84(dd,J=15.41,9.29Hz,1H)2.00(dd,J=15.41,3.42Hz,1H)2.55(m,1H)3.23(d,J=3.91Hz,1H)3.47(dt,J=11.37,5.81Hz,1H)3.60-3.72(m,1H)4.11(dt,J=6.11,2.81Hz,1H)4.25(td,J=6.60,1.47Hz,2H)ppm
实施例4：从二醇5合成1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]环丙基磺酸丁酯6的一般方法
向5(0.6g,4.0mmol)在四氢呋喃(2.4mL)中的溶液加入2,2-二甲氧基丙烷(1.5ml,11.9mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(29.9mg,0.1mmol)。将其搅拌过夜，直至转化完全(TLC，硅胶，乙酸乙酯)。加入乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，将有机层用盐水(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，并在40℃下浓缩。将残留物用色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯3:1)纯化。
实施例4a：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(S)-6
从(S)-5以84.1%的收率得到(S)-6
Rf:0.40(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
MS(DCI):m/z=310.1[M+NH4]+(27),293.0[M+H]+(100),277.0(6),235.0(14),196.0(3)
1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ=0.83-0.96(m,4H)1.12-1.20(m,1H)1.27(s,3H)1.31(s,3H)1.33-1.44(m,4H)1.62-1.70(m,2H)1.75(dd,J=15.11,8.32Hz,1H)2.27(dd,J=15.15,4.31Hz,1H)3.46(dd,J=8.05,6.98Hz,1H)4.05(dd,J=8.16,6.10Hz,1H)4.12-4.22(m,2H)4.28-4.39(m,1H)ppm
实施例4b：1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(R)-6
从(R)-5以74.8%的收率得到(R)-6
Rf:0.40(硅胶，正己烷/乙酸乙酯3:1)
MS(DCI):m/z=310.1[M+NH4]+(27),293.0[M+H]+(100),277.0(6),235.0(14),196.0(3)
1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ=0.83-0.96(m,4H)1.12-1.20(m,1H)1.27(s,3H)1.31(s,3H)1.33-1.44(m,4H)1.62-1.70(m,2H)1.75(dd,J=15.11,8.32Hz,1H)2.27(dd,J=15.15,4.31Hz,1H)3.46(dd,J=8.05,6.98Hz,1H)4.05(dd,J=8.16,6.10Hz,1H)4.12-4.22(m,2H)4.28-4.39(m,1H)ppm
实施例5：直接从环氧化物4合成1-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]环丙基磺酸丁酯6的一般方法(GP4)
根据GP4制备了下列化合物：
实施例5ai)：从环氧化物(R)-4合成1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(R)-6
向(R)-4(12.5g,53.3mmol)在115mL丙酮中的溶液加入三氟化硼***络合物(1.8g,12.8mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(235mL)和碳酸钠饱和水溶液(235mL)，分离有机层并且真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，并且用水洗涤两次(每次50mL)。将有机层真空浓缩。
收率：15.3g,98.1%
光学纯度：58.2%ee(通过相应的酰基苯胺(R)-11的手性HPLC测定)
实施例5aii):从(R)-4合成1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸丁酯(R)-6
向(R)-4(0.6g,2.5mmol)在5mL丙酮中的溶液加入磷钼酸水合物(50mg,0.03mmol)，将其在室温下搅拌2小时，直到TLC(硅胶，乙酸乙酯)表明完全转化。将粗品通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到油状物。
收率：0.65g，86.8%
光学纯度：69.8%ee(通过相应的酰基苯胺(R)-11的手性HPLC测定)
实施例6：合成1-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基}环丙基磺酸钠7的通用方法(GP5)
向6(0.5g,1.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3.3mL)中的溶液加入甲醇钠(30%在甲醇中，0.49mL,2.6mmol)的溶液。将其在回流温度下搅拌直到转化完全(TLC，硅胶，乙酸乙酯)(1.5小时)，并且在45℃下浓缩，得到固体。将固体与己烷(5mL)搅拌，通过过滤分离，从乙醇(3.5mL/g)或异丙醇(8.0mL/g)在回流温度下结晶，并且在45℃下真空干燥。
根据GP5制备了下列化合物：
实施例6a：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠(S)-7
从(S)-6以定量的收率得到(S)-7。
MS:m/z=281.0[M+Na]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.36-0.50(m,2H)0.78-0.90(m,2H)1.23(s,3H)1.26(s,3H)1.69(dd,J=14.18,7.58Hz,1H)1.91-2.01(m,1H)3.48(t,J=7.70Hz,1H)4.02(dd,J=7.82,5.87Hz,1H)4.44(s,1H)ppm
光学纯度：>99.9%ee
(从(S)-8，通过步骤E、F、G、D(参见上述路线1)得到)
(通过相应的酰基苯胺(S)-11的手性HPLC测定)
实施例6b：1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酸钠(R)-7
从(R)-6以定量的收率得到(R)-7。
MS:m/z=281.0[M+Na]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.36-0.50(m,2H)0.78-0.90(m,2H)1.23(s,3H)1.26(s,3H)1.69(dd,J=14.18,7.58Hz,1H)1.91-2.01(m,1H)3.48(t,J=7.70Hz,1H)4.02(dd,J=7.82,5.87Hz,1H)4.44(s,1H)ppm
光学纯度：99.4%ee由(R)-8a获得的(R)-7
99.7%ee由(R)-8b获得的(R)-7
(通过相应的酰基苯胺(R)-11的手性HPLC测定)
实施例7：合成1-{[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯10的一般方法(GP6a和GP6b)
GP6a：冷却下，向7(0.50g,1.9mmol)在吡啶(5mL)中的悬浮液加入三氯氧磷(P(O)Cl3)(0.30g,1.9mmol)，并且将混合物在室温下过夜搅拌。将悬浮液加入到水(10mL)和甲苯(15mL)中。分离水层，并且用甲苯(10mL)洗涤。将合并的有机层在45℃下浓缩。加入两部分甲苯(每部分5mL)，并且将甲苯移除，以除去任意痕量的盐酸。
根据GP6a制备了下列化合物：
实施例7a：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(S)-10
从(S)-7以96.0%的收率得到(S)-10。
Rf:0.53(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=255.1[M+H]+(100),223.1(40),196.2(10),148.2(4)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=1.29-1.37(m,4H)1.39(s,3H)1.56-1.65(m,1H)1.70-1.87(m,2H)2.06(dd,J=15.41,9.05Hz,1H)2.56-2.67(m,1H)3.59(dd,J=7.83,7.09Hz,1H)4.15(dd,J=8.07,6.11Hz,1H)4.40(d,J=6.11Hz,1H)ppm
实施例7b：1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(R)-10
从(R)-7以86.2%的收率得到(R)-10。
Rf:0.53(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=255.1[M+H]+(100),223.1(40),196.2(10),148.2(4)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=1.29-1.37(m,4H)1.39(s,3H)1.56-1.65(m,1H)1.70-1.87(m,2H)2.06(dd,J=15.41,9.05Hz,1H)2.56-2.67(m,1H)3.59(dd,J=7.83,7.09Hz,1H)4.15(dd,J=8.07,6.11Hz,1H)4.40(d,J=6.11Hz,1H)ppm
GP6b：在60℃下，在10分钟内向7(5.0g,19.0mmol)在36mL吡啶中的悬浮液加入氯化亚砜(SOCl2)(13.8g,116.0mmol)在甲苯(38mL)中的溶液。在60℃下将混合物搅拌，持续30分钟。将其冷却至室温，然后加入甲苯(75mL)，并且将反应悬浮液加入至冷水(60mL)中。分离有机层，并且用冷水洗涤两次(每次60mL)。将合并的有机层在50℃下浓缩。
根据GP6b制备了下列化合物：
实施例7c：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰氯(S)-10
从(S)-7以95.1%的收率得到(S)-10。
实施例7-Br：合成1-{[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴10-Br的一般方法(GP6-Br)
冷却下，向7(5.00g,19.4mmol)在50mL吡啶中的悬浮液加入三溴氧磷(P(O)Br3)(8.33g,29.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌，持续1小时。将悬浮液加入到水(100mL)和甲苯(150mL)中。分离水层，并且用甲苯(100mL)洗涤。将合并的有机层在45℃下浓缩。加入两部分甲苯(每部分50mL)，并且将甲苯移除，以除去任意痕量的盐酸。
根据GP6-Br制备了下列化合物：
实施例7d.1：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(S)-10-Br
从(S)-7以89.8%的收率得到(S)-10-Br。
Rf:0.53(硅胶，正己烷/乙酸乙酯2:1)
MS(DCI):m/z=317.9,315.9[M+NH4]+(20),301.0,299.0[M+H]+(100),196.2(18),136.1(46),130.2(16),102.2(70)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=1.31-1.43(m,1H)1.34(s,3H)1.40(s,3H)1.61-1.69(m,1H)1.69-1.77(m,1H)1.84(m,1H)2.04(dd,J=15.41,9.05Hz,1H)2.57-2.64(m,1H)3.60(dd,J=8.19,6.72Hz,1H)4.16(dd,J=8.31,6.11Hz,1H)4.39(dd,J=6.24,3.06Hz,1H)ppm
实施例7e：1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰溴(R)-10-Br
根据GP6-Br，从(R)-7以86.9%的收率得到(R)-10-Br。
Rf:0.55(硅胶，正己烷/乙酸乙酯2:1)
MS(DCI):m/z=318.0,316.0[M+NH4]+(25),301.0,299.0[M+H]+(100),238.2(20),221.1(34),196.1(70),180.1(20)
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ=1.31-1.43(m,1H)1.34(s,3H)1.40(s,3H)1.61-1.69(m,1H)1.69-1.77(m,1H)1.84(m,1H)2.04(dd,J=15.41,9.05Hz,1H)2.57-2.64(m,1H)3.60(dd,J=8.19,6.72Hz,1H)4.16(dd,J=8.31,6.11Hz,1H)4.39(dd,J=6.24,3.06Hz,1H)ppm
实施例8：合成1-{[2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基}环丙基磺酰胺11的一般方法(GP7)
在室温下，向10(0.67mmol)在二氯甲烷(0.35mL)中的溶液加入溴化锂(57.9mg,0.67mmol)、吡啶(270μL,3.3mmol)和苯胺(54.7μL,0.6mmol)。将悬浮液过夜搅拌，加入二氯甲烷(5mL)，将有机层用盐酸(2.5%,每次17mL)洗涤三次，硫酸镁干燥，并且浓缩至橙色油状物。
6的对映体纯度通过手性HPLC(CHIRALPAKIB,5μm，柱长25cm，内径4.6mm；柱温箱温度35℃；洗脱液正己烷/乙醇95:5v/v；流速1.0mL/分钟；检测波长228nm；保留时间(R)-11约10.6分钟，(S)-11约13.4分钟)来测定。
根据GP7制备了下列化合物：
实施例8a：1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-N-苯基环丙基磺酰胺(S)-11
从(S)-10以70.0%的收率得到(S)-11。
Rf:0.48(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=329.0[M+NH4]+(67),312.2[M+H]+(100),254.1(35),223.1(5).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.80-0.92(m,1H)0.92-1.01(m,1H)1.07(s,2H)1.16-1.24(m,3H)1.26(s,3H)1.89-2.02(m,1H)2.02-2.18(m,1H)3.41(s,1H)3.96(s,1H)4.15-4.31(m,1H)7.09(s,1H)7.18-7.27(m,1H)7.29(d,J=7.34Hz,2H)9.80(br.s,1H)ppm
实施例8b：1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-N-苯基环丙基磺酰胺(R)-11
从(R)-10以81.9%的收率得到(R)-11。
Rf:0.48(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=329.0[M+NH4]+(67),312.2[M+H]+(100),254.1(35),223.1(5).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.80-0.92(m,1H)0.92-1.01(m,1H)1.07(s,2H)1.16-1.24(m,3H)1.26(s,3H)1.89-2.02(m,1H)2.02-2.18(m,1H)3.41(s,1H)3.96(s,1H)4.15-4.31(m,1H)7.09(s,1H)7.18-7.27(m,1H)7.29(d,J=7.34Hz,2H)9.80(br.s,1H)ppm
实施例9a:N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰胺(S)-13的合成
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(参考文献2，实施例50，步骤B)(0.9g,2.3mmol)和四丁基溴化铵(0.74g,2.3mmol)在吡啶(0.76mL)和环丁砜(1.5mL)中的混合物加入(S)-10(0.8g,3.0mmol)。将其在70℃下搅拌，持续18小时。将其用乙酸乙酯(20mL)和盐酸(10%,5mL)稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)
收率：1.3g,92.2%
Rf=0.46(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=613.3[M+H]+(100),555.2(30),459.1(20),393.0(45)267.1(10),219.0(5)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.82-1.02(m,4H)1.24(s,3H)1.29(s,3H)2.07(dd,J=15.28,7.70Hz,1H)2.35(dd,J=15.28,4.52Hz,1H)3.46(t,J=7.70Hz,1H)3.83(s,3H)4.03(m,J=7.34Hz,2H)4.19-4.29(m,1H)6.48(td,J=8.80,4.65Hz,1H)7.07(dd,J=12.59,7.21Hz,1H)7.33(d,J=8.56Hz,1H)7.36-7.41(br.s,1H)7.56(dd,J=10.76,1.71Hz,1H)9.14(s,1H)ppm
从(S)-10-Br以100%的收率得到(S)-13
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(参考文献2，实施例50，步骤B)(0.9g,2.3mmol)在吡啶(0.76mL)和环丁砜(1.5mL)中的混合物加入(S)-10-Br(0.94g,3.0mmol)。将其在23℃下搅拌，持续18小时。将其用乙酸乙酯(20mL)和盐酸(10%,5mL)稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)纯化。
收率：1.4g,100.0%
实施例9b：N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}环丙基磺酰胺(R)-13的合成
将(R)-10(400mg,1.57mmol)、5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(618mg,1.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(38mg,0.31mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在50℃下搅拌，持续45小时。真空移除溶剂，并且将残留物通过色谱法(硅胶，1.二氯甲烷，2.甲醇)纯化，得到820mg粗产物。
Rf=0.28(硅胶，二氯甲烷)
将粗产物通过第二次色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)纯化。
收率：350mg,38.9%
Rf=0.46(硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)
MS(DCI):m/z=613.3[M+H]+(100),555.2(30),459.1(20),393.0(45)267.1(10),219.0(5)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.82-1.02(m,4H)1.24(s,3H)1.29(s,3H)2.07(dd,J=15.28,7.70Hz,1H)2.35(dd,J=15.28,4.52Hz,1H)3.46(t,J=7.70Hz,1H)3.83(s,3H)4.03(m,J=7.34Hz,2H)4.19-4.29(m,1H)6.48(td,J=8.80,4.65Hz,1H)7.07(dd,J=12.59,7.21Hz,1H)7.33(d,J=8.56Hz,1H)7.36-7.41(br.s,1H)7.56(dd,J=10.76,1.71Hz,1H)9.14(s,1H)ppm
实施例10a.1:N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺(S)-14的合成
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(参考文献2，实施例50，步骤B)(0.9g,2.3mmol)和四丁基溴化铵(TBAB)(0.74g，2.3mmol)在吡啶(0.76mL)和环丁砜(1.5mL)中的混合物加入(S)-10(0.8g，3.0mmol)。将其在70℃下搅拌，持续18小时，以实现到(S)-13的完全转化。将反应混合物与盐酸(10%,4mL)搅拌，持续1小时。将其用乙酸乙酯(20mL)稀释，将有机层用水洗涤两次(30mL，2×15mL)，用硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。
收率：1.2g,91.6%
Rf:0.12(硅胶，乙酸乙酯)
MS(DCI):m/z590.1[M+NH4]+(40),573.0[M+H]+(28),395.0(76),372.9(18),269.0(100),247.0(25),130.0(20),114.0(16)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.88-1.04(m,4H)1.79(dd,J=14.98,9.41Hz,1H)2.32(dd,J=14.92,2.38Hz,1H)3.21-3.37(m,2H)3.56-3.66(m,1H)3.83(s,3H)4.50(d,J=5.32Hz,1H)4.57(t,J=5.53Hz,1H)6.49(td,J=8.85,4.55Hz,1H)7.03(dd,J=12.62,7.24Hz,1H)7.34(d,J=9.29Hz,1H)7.45(br.s,1H)7.56(dd,J=10.91,1.86Hz,1H)9.04(br.s,1H)ppm
光学纯度：>99.9%ee
从(S)-13(由(S)-10-Br制备)得到(S)-14
将(S)-13(1.3g,2.1mmol)在吡啶(0.76mL)、环丁砜(1.5mL)和盐酸(10%,4mL)中的混合物搅拌，持续1.5小时。将其用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释，将有机层用水洗涤两次(30mL，2×15mL)，用硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。
收率：1.1g,91.6%
Rf:0.12(硅胶，乙酸乙酯)
MS(DCI):m/z590.1[M+NH4]+(40),573.0[M+H]+(28),395.0(76),372.9(18),269.0(100),247.0(25),130.0(20),114.0(16)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.88-1.04(m,4H)1.79(dd,J=14.98,9.41Hz,1H)2.32(dd,J=14.92,2.38Hz,1H)3.21-3.37(m,2H)3.56-3.66(m,1H)3.83(s,3H)4.50(d,J=5.32Hz,1H)4.57(t,J=5.53Hz,1H)6.49(td,J=8.85,4.55Hz,1H)7.03(dd,J=12.62,7.24Hz,1H)7.34(d,J=9.29Hz,1H)7.45(br.s,1H)7.56(dd,J=10.91,1.86Hz,1H)9.04(br.s,1H)ppm
光学纯度：>99.5%ee
实施例10b：N-{3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧基苯基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]环丙基磺酰胺(R)-14
将(R)-13(120mg,0.6mmol)在四氢呋喃(2.5mL)和盐酸(10%,2mL)中的溶液在室温下搅拌，直到TLC(硅胶，乙酸乙酯)表明完全转化(2小时)。加入乙酸乙酯(2.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)，将水层用乙酸乙酯(2.0mL)萃取，将合并的有机层用水洗涤(2×2mL)，无水硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法(硅胶，1.乙酸乙酯，2.乙酸乙酯/甲醇10:1)纯化。
收率：61mg,54.4%
Rf:0.12(硅胶，乙酸乙酯)
MS(DCI):m/z590.1[M+NH4]+(40),573.0[M+H]+(28),395.0(76),372.9(18),269.0(100),247.0(25),130.0(20),114.0(16)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.88-1.04(m,4H)1.79(dd,J=14.98,9.41Hz,1H)2.32(dd,J=14.92,2.38Hz,1H)3.21-3.37(m,2H)3.56-3.66(m,1H)3.83(s,3H)4.50(d,J=5.32Hz,1H)4.57(t,J=5.53Hz,1H)6.49(td,J=8.85,4.55Hz,1H)7.03(dd,J=12.62,7.24Hz,1H)7.34(d,J=9.29Hz,1H)7.45(br.s,1H)7.56(dd,J=10.91,1.86Hz,1H)9.04(br.s,1H)ppm
光学纯度：>99.9%ee
从(R)-10-Br得到(R)-14
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(参考文献2，实施例50，步骤B)(0.8g,2.0mmol)在吡啶(0.68mL)和环丁砜(1.3mL)中的混合物加入(R)-10-Br(0.7g,2.4mmol)。将其在23℃下搅拌，持续18小时以实现到(R)-13的完全转化。将反应混合物与盐酸(10%,6mL)搅拌，持续1.5小时。将其用乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)稀释，将有机层用水洗涤两次(30mL,2×15mL)，用硫酸镁干燥，并且浓缩为固体。将固体通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。
收率：1.1g,90.5%
Rf:0.12(硅胶，乙酸乙酯)
MS(DCI):m/z590.1[M+NH4]+(40),573.0[M+H]+(28),395.0(76),372.9(18),269.0(100),247.0(25),130.0(20),114.0(16)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=0.88-1.04(m,4H)1.79(dd,J=14.98,9.41Hz,1H)2.32(dd,J=14.92,2.38Hz,1H)3.21-3.37(m,2H)3.56-3.66(m,1H)3.83(s,3H)4.50(d,J=5.32Hz,1H)4.57(t,J=5.53Hz,1H)6.49(td,J=8.85,4.55Hz,1H)7.03(dd,J=12.62,7.24Hz,1H)7.34(d,J=9.29Hz,1H)7.45(br.s,1H)7.56(dd,J=10.91,1.86Hz,1H)9.04(br.s,1H)ppm
光学纯度：>99.6%ee
14的对映体纯度通过手性HPLC(CHIRALPAKAD-H,5μm，柱长25cm，内径4.6mm；柱温箱温度35℃；洗脱液正己烷/异丙醇8:2v/v；流速1.5mL/分钟；检测波长300nm；保留时间(S)-14约10分钟，(R)-14约16分钟)来测定。
参考文献
[1]C.Iverson,G.Larson,C.Lai,L.-T.Yeh,C.Dadson,P.Weingarten,T.Appleby,T.Vo,A.Maderna,J.-M.Vernier;R.Hamatake,J.N.Miner,B.Quart,CancerRes.2009,69,6839-6847
[2]美国专利申请：2008/0058340
[3]PCT专利申请：WO2010/145197A1
[4]S.Fujita,Synthesis1982,423
[5]G.Blotny,TetrahedronLett.2003,44,1499-1501
[6]J.Huang,T.S.WidlanSki,TetrahedronLett.1992,33,2657-2660
[7]PCT专利申请：WO2011/009541A1

Claims (54)

1.化合物，其为：
1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}环丙烷磺酰溴(S)-10-Br：
2.制备式(S)-14化合物的方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(S)-10化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应在溴化物的存在下，任选地在碱的存在下，任选地在溶剂中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
以及，然后，
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液，加入到所述包含式(S)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(S)-14化合物。
3.权利要求2的方法，其中所述溴化物为四正丁基溴化铵或溴化锂。
4.权利要求2或3的方法，其中所述碱为吡啶。
5.权利要求2或3的方法，其中所述溶剂为环丁砜。
6.权利要求4的方法，其中所述溶剂为环丁砜。
7.权利要求2或3的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
8.权利要求4的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
9.权利要求5的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
10.权利要求6的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
11.制备式(S)-14化合物的方法：
其包括：
i)下列步骤J：
其中将式(S)-10-Br化合物：
与式(12)化合物反应：
所述反应任选地在碱的存在下，任选地在溶剂中进行，
从而提供包含式(S)-13化合物的反应混合物：
以及，然后，
ii)下列步骤K：
其中将无机酸水溶液，加入到所述包含式(S)-13化合物的反应混合物中，
从而提供式(S)-14化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述碱为吡啶。
13.权利要求11或12的方法，其中所述溶剂为环丁砜。
14.权利要求11或12的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
15.权利要求13的方法，其中所述无机酸水溶液为盐酸。
16.权利要求2的方法，其中所述式(S)-10化合物：
通过以下制备：
将式(S)-7化合物：
与氯化剂任选地在溶剂中反应，从而提供式(S)-10化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述氯化剂为P(O)Cl3、PCl3或SOCl2。
18.权利要求16或17的方法，其中所述溶剂为吡啶。
19.权利要求11的方法，其中所述式(S)-10-Br化合物：
通过以下制备：
将式(S)-7化合物：
与溴化剂任选地在溶剂中反应，从而提供式(S)-10-Br化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述溴化剂为P(O)Br3、PBr3或SOBr2。
21.权利要求19或20的方法，其中所述溶剂为吡啶。
22.权利要求16或19的方法，其中所述式(S)-7化合物：
通过以下制备：
将式(S)-6化合物：
与醇钠任选地在溶剂中反应，从而提供式(S)-7化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述醇钠为甲醇钠。
24.权利要求22的方法，其中所述溶剂为甲醇。
25.权利要求22的方法，其中所述式(S)-6化合物：
通过以下制备：
将式(S)-4化合物：
与a)三氟化硼，任选地在溶剂中反应，其中所述三氟化硼任选地为络合物形式，
或与b)磷钼酸水合物，任选地在溶剂中反应，
从而提供式(S)-6化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述溶剂为丙酮。
27.权利要求25或26的方法，其中所述络合物形式的三氟化硼为三氟化硼醚络合物。
28.权利要求27的方法，其中所述三氟化硼醚络合物为三氟化硼四氢呋喃络合物或者三氟化硼***络合物。
29.权利要求25的方法，其中所述式(S)-4化合物：
通过以下制备：
将式(S)-3化合物：
与碱任选地在溶剂中反应，
从而提供式(S)-4化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
31.权利要求29或30的方法，其中所述溶剂为水。
32.权利要求29的方法，其中所述式(S)-3化合物：
通过以下制备：
a)将式(2)化合物：
与碱，任选地在溶剂中反应，
b)加入式(S)-1化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，并且
c)将由此形成的去质子化的式(2)化合物与式(S)-1化合物反应：
从而提供式(S)-3化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述碱为正丁基锂。
34.权利要求32或33的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
35.权利要求32或33的方法，其中所述络合物形式的三氟化硼为三氟化硼醚络合物。
36.权利要求34的方法，其中所述络合物形式的三氟化硼为三氟化硼醚络合物。
37.权利要求35的方法，其中所述三氟化硼醚络合物为三氟化硼四氢呋喃络合物或者三氟化硼***络合物。
38.权利要求36的方法，其中所述三氟化硼醚络合物为三氟化硼四氢呋喃络合物或者三氟化硼***络合物。
39.权利要求22的方法，其中所述式(S)-6化合物：
通过以下制备：
将式(S)-5化合物：
与2，2-二甲氧基丙烷任选地在溶剂中，任选地在催化剂的存在下反应，从而提供式(S)-6化合物。
40.权利要求39的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
41.权利要求39或40的方法，其中所述催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐。
42.权利要求39的方法，其中所述式(S)-5化合物：
通过以下制备：
将式(S)-9化合物：
其中PG表示保护基，
与酸任选地在溶剂中反应，
从而提供式(S)-5化合物。
43.权利要求42的方法，其中所述保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-9b)。
44.权利要求42或43的方法，其中所述酸为盐酸或对甲苯磺酸。
45.权利要求42或43的方法，其中所述溶剂为甲醇。
46.权利要求44的方法，其中所述溶剂为甲醇。
47.权利要求42的方法，其中所述式(S)-9化合物：
其中PG表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-9a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-9b)，
通过以下制备
a)将式(2)化合物：
与碱任选地在溶剂中反应，
b)加入式(S)-8化合物和三氟化硼，所述三氟化硼任选地为络合物形式，以及
c)将由此形成的去质子化的式(2)化合物与式(S)-8化合物反应：
其中PG分别表示叔丁基二甲基甲硅烷基(化合物(S)-8a)或者四氢吡喃基(化合物(S)-8b)，
从而提供式(S)-9化合物。
48.权利要求47的方法，其中所述碱为正丁基锂。
49.权利要求47或48的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
50.权利要求47或48的方法，其中所述络合物形式的三氟化硼为三氟化硼醚络合物。
51.权利要求49的方法，其中所述络合物形式的三氟化硼为三氟化硼醚络合物。
52.权利要求50的方法，其中所述三氟化硼醚络合物为三氟化硼四氢呋喃络合物或者三氟化硼***络合物。
53.权利要求51的方法，其中所述三氟化硼醚络合物为三氟化硼四氢呋喃络合物或者三氟化硼***络合物。
54.化合物在制备式(S)-14化合物中的用途：
所述化合物为：
1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}环丙烷磺酰溴(S)-10-Br：
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