KR20140032433A - Ｎ-｛3,4-디플루오로-2-〔(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노〕-6-메톡시페닐｝-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 키랄 합성 - Google Patents

Ｎ-｛3,4-디플루오로-2-〔(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노〕-6-메톡시페닐｝-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 키랄 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 (S)- 및 (R)-에난티오머의 신규 에난티오선택적 제조 방법, 신규 중간체 화합물, 및 상기 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 (S)- 및 (R)-에난티오머 제조를 위한 상기 신규 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

Ｎ-｛3,4-디플루오로-2-〔(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노〕-6-메톡시페닐｝-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 키랄 합성{CHIRAL SYNTHESIS OF N-｛3,4-DIFLUORO-2-[(2-FLUORO-4-IODOPHENYL)AMINO]-6-METHOXYPHENYL｝-1-[23-DIHYDROXY-PROPYL]CYCLOPROPANESULFONAMIDES}
발명의 분야
본 발명은 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 (S)- 및 (R)-에난티오머의 신규 에난티오선택적 제조 방법, 신규 중간체 화합물, 및 상기 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 (S)- 및 (R)-에난티오머 제조를 위한 상기 신규 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
발명의 배경
N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 (본 원에 이후 "(S)-14", "BAY 86-9766" 또는 "RDEA 119"로 칭함)는 다른 항암 치료제로 치료가 잘 되지 않거나 듣지 않는 치료를 위해 현재 임상 시험 개발중인 매우 효능적이면서 선택적인 MEK1/2 억제제이다 [참조 1].
US 2008/0058340호 [참조 2]에 공개된 것으로 하기 반응식 A에 예시된 (S)-14의 초기 합성은 알릴 설폰아미드 치환된 코어의 오스뮴 촉매화 디하이드록실화 후, 키랄 정지상을 사용한 에난티오머의 크로마토그래피 분리를 포함한다: (S)-14의 초기 합성은 표적 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의한 분리를 필요로 하는 라세미 혼합물로서 제공한다 [참조 2].
반응식 A: US 2008/0058340호에 따른 (S)-14의 라세미 합성:
Figure pct00002
상기 반응식 A에서는, N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 (S)- 및 (R)-에난티오머의 라세미 혼합물이 생성되며, 이는 예시된 바와 같이, 단일 에난티오머를 제공하기 위해 키랄 크로마토그래피에 의해 분리되어야 한다. 최종 합성 단계 후 키랄 크로마토그래피에 의한 에난티오머의 분리는 키랄 분리 단계 외에, 동일량의 (S)-14 (RDEA 119)를 얻기 위해 모든 중간체가 두배 이상의 양으로 제공되어야 하는 커다란 문제가 있다.
상기 언급된 바와 같이, 반응식 A의 선행기술 합성에 있어서 다른 문제는 매우 독성적인 사산화오스뮴을 사용함으로써 오스뮴의 함량을 허용 수준으로 제거하기 위해 추가적인 노력이 든다는 것이다.
PCT 특허 출원으로 WO 2011/009541 A1으로 공개 [참조 7]된 것으로 하기 반응식 B에 나타내어진 (S)-14의 다른 합성은 (R)- 및 (S)-N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 및 그의 보호된 유도체의 키랄 제조에 대해 개시한다.
하기 반응식 B는 WO 2011/009541 A1 [참조 7]에 따른 (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드의 합성을 도시한다:
반응식 B
Figure pct00003
WO 2011/009541 A1호에 기술된 합성은 시판 글리시돌로부터 출발하여 알콜의 보호 및 보호된 아세틸렌과의 커플링 (단계 A)에 이어, 탈보호 (단계 B) 및 9-I-BBN으로의 요오드화 (단계 C)로 그의 HO 그룹이 모두 보호된 (단계 D) 4-요오도펜트-4-엔-1,2-디올을 제공한다. 사이클로프로필 그룹을 디올-보호된 4-요오도펜트-4-엔-1,2-디올의 알켄을 통해 도입하여 (단계 E) 보호된 3-(1-요오도사이클로프로필)프로판-1,2-디올 유도체를 형성하고, 이를 탈보호 (단계 F) 및 재보호 (단계 G)하고, 단계 H에서 그의 요오도 그룹을 설포닐 클로라이드 그룹으로 전환시킨다.
본 발명에 따라 하기 반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같이, (S)-14가 (S)-에피클로로히드린 (본 원에서 이후 "(S)-1"로서 칭하기도 함) 및 다른 한편으로 에난티오머적으로 순수한 글리시돌 유도체로부터 출발하여 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (본 원에서 이후 화합물 "(S)-7"로서 칭하기도 함)의 키랄 합성을 경유해 합성될 수 있음을 발견하게 되었고, 본 발명은 이를 제공한다.
R-에난티오머가 동일한 방식으로 제조된다.
하기 반응식 1은 본 발명에 따른 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 ((S)-7)의 키랄 합성에 사용되는 단계의 일반적인 예시이다:
반응식 1
Figure pct00004
반응식 1에서의 단계들은 상기 합성에 관여하는 모든 중간체의 (S)-에난티오머를 사용하는 (S)-7의 에난티오선택적 합성에 관한 것임을 보여준다: 당업자들이 이해하고 있는 바와 같이, (R)-7의 에난티오선택적 합성은 (S)-에난티오머 대신 모든 중간체의 (R)-에난티오머를 사용하는 것만을 제외하고, 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 (S)-7의 합성과 동일하다.
하기 반응식 2에 따라, 경제적으로 가격을 결정하는 키랄 에폭시프로판 유도체로부터 출발하여, 키랄 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 ((S)-7)을 제조하고 (상기 반응식 1), 키랄 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판 설포닐 클로라이드 (S)-10으로 전환시킨 후, 이어 최종 생성물, N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 (S)-14)로 전환시킨다.
하기 반응식 2는 본 발명에 따른 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 ((S)-7)로부터 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 ((S)-14)를 키랄 합성하는데 이용되는 단계의 일반적인 예시이다:
반응식 2
Figure pct00005
반응식 2에서의 단계들은 상기 합성에 관여하는 모든 중간체의 (S)-에난티오머를 사용하는 (S)-14의 에난티오선택적 합성에 관한 것임을 보여준다: 당업자들이 이해하고 있는 바와 같이, (R)-14의 에난티오선택적 합성은 (S)-에난티오머 대신 모든 중간체의 (R)-에난티오머를 사용하는 것만을 제외하고, 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같은 (S)-14의 합성과 동일하다.
본 발명의 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같은 RDEA 119의 합성은 79-85%의 목적 에난티오머 (S)-14 (단계 A, B, C를 통해)를 함유하는 화합물 14를 제공하고, 따라서 크로마토그래피를 통해 단 15-21%의 목적하지 않는 이성체만을 제거하면 된다. 본 발명의 합성을 이용함으로써 중간체 및 폐기물의 양뿐 아니라 (S)-14의 생산 비용을 상당히 줄일 수 있다. 그밖에도, 독성 사산화오스뮴의 사용이 방지된다.
또, 본 발명의 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같은 RDEA 119의 합성은 목적하는 에난티오머 (S)-14 (단계 E, F, G를 통해)로서 화합물 14를 제공함으로써 키랄 크로마토그래피에 의한 에난티오머 분리의 기술적인 문제와 독성 사산화오스뮴의 사용을 덜어준다. 본 발명의 합성을 이용함으로써 중간체 및 폐기물의 양뿐 아니라 (S)-14의 생산 비용을 상당히 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 반응식 1 및 2에 도시된 설포닐 클로라이드 (S-10)의 합성은 하나의 보호 단계 ((S)-1으로부터 출발하는 단계 C, 또는 (S)-8로부터 출발하는 단계 G)를 포함하여, 5 단계 (단계 A, B, C, D 및 H, 또는 단계 E, F, G, D 및 H)를 포함한다.
또, 본 발명에 따른 반응식 1 및 2에 도시된 설포닐 클로라이드 (S-10)의 합성은 (S)-8로부터 >60%의 총 수율 (단계, E, F, G, D, H)로 진행한다.
본 발명에 따른 반응식 1 및 2에 도시된 설포닐 클로라이드 (S-10)의 합성에 사용된 모든 시약 (포스포릴 클로라이드, 디메톡시프로판, 소듐 메톡사이드)은 값싸고 벌크로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 반응식 1 및 2에 도시된 설포닐 클로라이드 (S-10)의 합성은 중간체로서 키랄 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7을 제공하며, 이는 고체이고 결정화로 정제될 수 있다.
실험 섹션, 실시예 9b에서 보여지는 바와 같이, 피리딘중 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (화합물 (R)-10)와 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (화합물 12)의 반응은 기술된 조건하에서 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드 (화합물 (R)-13)를 불과 38.9%의 퍼센트 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도, 반응식 2, 단계 J 및 K에 도시된 바와 같은 본 발명의 브로마이드-촉진되는 방법은 순수한 (S)-14 생성물을 매우 우수한 수율로 제공한다: 실험 섹션, 실시예 9a에서 구체적으로 볼 수 있는 바와 같이, 놀랍게도 피리딘 및 설폴란중 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (화합물 (S)-10)와 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (화합물 12)의 반응은 기술된 조건하에서 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드 (화합물 (S)-13)를 92.2%의 퍼센트 수율로 제공하며, 따라서 실시예 9a에서의 방법과 실시예 9b에서의 방법을 직접 비교하였을 때 50%를 초과한 퍼센트 수율의 증가를 나타낸 것으로 밝혀졌다. 이는 화학 발달적 관점으로부터 방법의 생산성 및 불순물의 양 감소 면에서 확실히 유리하다.
또, 더 중요하게, 실험 섹션, 실시예 10a에서 보여지는 바와 같이, 놀랍게도:
- 피리딘 및 설폴란중 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (화합물 (S)-10)와 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (화합물 12)을 반응시키고, 이어 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드 (화합물 (S)-13)로 완전 전환한 후,
- 생성된 반응 혼합물을 염산과 교반하게 되면,
기술된 조건하에서 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 (화합물 (S)-14)를 91.6%의 퍼센트 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌으며: 이러한 실시예 10a의 "단일 포트(one pot)" 방법은 화학 발달적 관점으로부터 공정 효율 면에서 확실히 유리하다.
또, 놀랍게도, (S)-10-Br로부터 (S)-13의 제조 및 R-14로의 단일 포트 전환은 70℃의 온도에서 진행하는 (S)-10으로부터 (S)-13의 제조 및 R-14로의 단일 포트 전환에 비해, 23℃의 온도에서 훨씬 깨끗하게 진행한다.
따라서, 본 원에 기술되고 정의된 바와 같은 본 발명의 (S)-10으로부터 (S)-14의 제조 방법, 특히 (S)-10으로부터 (S)-14를 제조하는 단일 포트 방법은 대단히 놀랍게도 기술적으로 유리하다.
하기 설명은 상기 반응식 1 및 2에 도시된 각 단계의 추가의 일반적인 세부사항을 그의 기술적 이점과 함께 제공한다.
I. 상기 반응식 1, 단계 A, B, C, E, F, G, 및 D와 관련:
부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 6의 합성
부틸 사이클로프로판설포네이트 2를 n-부틸리튬으로 탈양성자화하고 (S)-에피클로로히드린 (S)-1과 반응시켜 클로로알콜 3을 우수한 수율로 제공한다 (상기 반응식 1, 단계 A, 및 하기 반응식 3 참조). 테트라하이드로푸란중 수성 수산화나트륨을 사용하여 클로로알콜 3을 에폭사이드 4로 정량적으로 전환시킨다 (반응식 1, 단계 B, 및 하기 반응식 3 참조).
반응식 3: (S)-에피클로로히드린 (S)-1으로부터 출발하여 에폭사이드 4의 입체선택적 합성:
Figure pct00006
첨가제 없이 상기 순서의 제1 단계를 수행하면 경쟁적 자기 알킬화에 의한 부산물이 65% 이하로 형성된다 (하기 반응식 4 참조). TMEDA (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민), DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논), DMPU (1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논), CuI, LiI와 같은 다수의 첨가제를 스크리닝하였으나, 유의적인 개선은 나타나지 않았다: 놀랍게도, 1 당량의 삼불화붕소 에테레이트로 부산물 형성을 상당히 감소시킴을 발견하였다:
반응식 4: 부산물 형성
Figure pct00007
브롬화마그네슘을 사용하여 수행된 반응으로부터, 1-브로모-3-클로로프로판-2-올만이 생성물로서 분리되었으며, 트리에틸보란이 첨가제로 사용된 경우 전환은 관찰되지 않았다.
시험한 모든 첨가제 중에서 삼불화붕소 에테레이트가 가장 유망한 것으로 확인되었다. 1.0 당량의 삼불화붕소 에테레이트로 우수한 결과를 얻었으나, 더 많은 당량을 사용하면 중합체가 형성된다.
0.83 당량의 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 (HMPT)의 존재하에 이소프로필 사이클로프로판설포네이트와 (S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란의 반응이 국제 특허 출원 WO 2010/145197 A1호 [참조 3]에 공개되었다. HMPT는 발암성 및 돌연 변이 발생률을 높이는 특성을 나타내기 때문에, 공업적 제조를 위해 첨가제로서 HMPT 대신 삼불화붕소 에테레이트를 사용하는 것이 바람직하다 (하기 반응식 5 참조).
반응식 5: 에폭사이드 4의 디옥솔란 6으로의 직접 전환 (상기 반응식 1, 단계 C 참조):
Figure pct00008
보여지는 바와 같이, 삼불화붕소 에테레이트 또는 포스포몰리브덴산 수화물에 의해 촉매화되는 아세톤에 의한 에폭사이드 4의 (R)-4 직접 전환으로 디옥솔란 6을 각각 58.2 및 69.8% ee를 갖는 에난티오머의 혼합물로서 수득하였다 (반응식 5).
다른 한편으로, 클로로알콜 3의 제조에 대해 최적화된 동일한 조건하에서 TBDMS- 및 THP-보호된 글리시돌 (9a 및 9b, 각각) 및 부틸 사이클로프로판설포네이트 (2)로부터 키랄 디올 5를 라세미화 없이 우수한 수율로 수득하였다 (상기 반응식 1, 단계 E 참조). 다행히도, 보호된 중간체 9a 및 9b의 산성 처리로 TBDMS- 및 THP-보호 그룹을 용이하게 제거함으로써 에난티오머적으로 순수한 디올 5를 제공할 수 있었다 (상기 반응식 1, 단계 F, 및 하기 반응식 6 참조).
반응식 6: 보호된 글리시돌로부터 출발하는 키랄 합성
Figure pct00009
첨가제 없이 반응을 수행하여 경쟁적 자기 알킬화에 의한 부산물이 65% 이하로 형성되었다 (하기 반응식 7 참조). 따라서, TMEDA, DMI, DMPU, CuI, LiI와 같은 다수의 첨가제를 스크리닝하였으나, 유의적인 개선은 나타나지 않았다(하기 반응식 7 참조).
반응식 7: 부산물 형성
Figure pct00010
브롬화마그네슘을 사용하여 수행된 반응으로부터 1-브로모-3-클로로-프로판-2-올만이 단독 생성물로서 분리되었으며, 트리에틸보란이 첨가제로 사용된 경우 전환은 관찰되지 않았다. 시험한 모든 첨가제 중에서 삼불화붕소 에테레이트가 가장 유망한 것으로 확인되었다. 1.0 당량의 삼불화붕소 에테레이트로 우수한 결과를 얻었으나, 더 많은 당량을 사용하면 중합체가 형성된다.
0.83 당량의 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 (HMPT)의 존재하에 이소프로필 사이클로프로판설포네이트와 (S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란의 반응이 공개되었다 [참조 3]. HMPT는 발암성 및 돌연 변이 발생률을 높이는 특성을 나타내기 때문에, 공업적 제조를 위해 첨가제로서 HMPT 대신 삼불화붕소 에테레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
TBDMS- 뿐 아니라 THP-보호된 글리시돌 (8a 및 8b, 각각) 및 부틸 사이클로프로판설포네이트 2로부터 키랄 디올 5를 라세미화없이 수득하였다.
다행히도, 산성 처리로 TBDMS- 및 THP-보호 그룹을 용이하게 제거함으로써 에난티오머적으로 순수한 디올 5를 제공할 수 있었다 (상기 반응식 1, 단계 F 참조).
이어, 키랄 디올 5를 피리디늄 p-톨루엔설포네이트으로 촉매화되는 2,2-디메톡시프로판에 의해 목적하는 디옥솔란 6으로 우수한 수율로 전환시켰다 (상기 반응식 1, 단계 G 참조).
II. 상기 반응식 2, 단계 H, J (및 I), 및 K와 관련:
설포닐 클로라이드 (S)-10을 통한 (S)-14의 합성
상기에서 보여지는 바와 같이, 소듐 설포네이트 7의 형성을 훨씬 더 비싼 티오시안산칼륨 [참조 1,2] 대신 소듐 메톡사이드를 사용하여 달성하였다 (상기 반응식 1, 단계 D, 및 하기 반응식 8 참조). 에탄올 또는 이소프로판올로 결정화하여 순수한 소듐 설포네이트 7을 수득하였다. 피리딘중 7과 포스포릴 클로라이드의 반응 [참조 4]은 염소화 시약으로서 염화시아누르 [참조 5]에 비해 설포닐 클로라이드 10에 이르는 훨썬 더 경제적인 경로인 것으로 입증되었다 (상기 반응식 2, 단계 H, 및 하기 반응식 8 참조). 수성 후처리 후, 10을 디옥솔란 보호 그룹의 저하 없이 우수한 수율로 수득하였다. 옥살릴 클로라이드 또는 트리페닐포스핀/설퍼릴클로라이드와의 반응 [참조 6]은 덜 효과적이다. 10의 에난티오머 순도를 상응하는 아닐리드 11의 키랄 HPLC로 평가하였다 (상기 반응식 2, 단계 I, 및 하기 반응식 8 참조). 설포닐 클로라이드 10과 아닐린의 반응은 리튬 브로마이드의 첨가로 촉진되었다.
반응식 8: 키랄 아미드의 합성
Figure pct00011
설포닐 클로라이드 (S)-10으로부터 출발하여 첨가제로서 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 설폴란/피리딘 2:1 중 70℃에서 사용하고, 이어 수성 후처리동안 (S)-13을 산성 탈보호하여 에난티오머적으로 순수한 (S)-14를 수득하였다 (상기 반응식 2, 단계 K, 및 하기 반응식 9 참조). 아미드 형성은 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 첨가로 촉진되었다 (하기 반응식 9 참조).
따라서, 설포닐 클로라이드 (R)-10은 에난티오머 (R)-14를 제공한다 (하기 반응식 9 참조).
14의 에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 결정하였다.
반응식 9: (S)-14의 입체선택적 합성
Figure pct00012
따라서, 제1 측면으로, 본 발명은 하기 반응식 1 및 2에 나타내어진 하기 단계들을 통해 화학식 (S)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00013
반응식 1
Figure pct00014
반응식 2
Figure pct00015
제1 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은
i) 화학식 (S)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드 등의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J; 및, 이어
ii) 수성 광산, 예컨대 염산 등을, 상기 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
다른 한편으로, 상기 언급된 단계 J에서, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매가 상기 브로마이드 대신 사용될 수 있다.
다른 한편으로, 반응식 2, 단계 J에서, 화학식 (S)-10-Br의 화합물이 화합물 (S)-10 대신 사용될 수 있다:
Figure pct00020
따라서, 제1 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은
i) 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는　단계 J; 및, 이어
ii) 수성 광산, 예컨대 염산 등을, 상기 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
제1 측면의 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 수성 광산, 예컨대 염산 등을 화학식 (S)-13의 화합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-13의 화합물이 화학식 (S)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드 등의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는　단계 J에 의해 제조된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
다른 한편으로, 상기 언급된 단계 J에서, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매가 상기 브로마이드 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-13의 화합물은 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J에 의해 제조된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-10의 화합물은 화학식 (S)-7의 화합물을 염소화제, 예컨대 P(O)Cl3, PCl3 또는 SOCl2 등과 임의로 용매, 예컨대 피리딘 중에서 반응시켜 화학식 (S)-10의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-10-Br의 화합물은 화학식 (S)-7의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘 중에서 브롬화제, 예컨대 P(O)Br3 또는 PBr3 등과 반응시켜 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-7의 화합물은 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (S)-7의 화합물의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (S)-7'의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘 등 중에서 염소화제, 예컨대 P(O)Cl3, PCl3 또는 SOCl2 등과 반응시켜 화학식 (S)-10의 화합물을 제공하는, 화학식 (S)-10의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-7'의 화합물은 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 포타슘 알콕사이드, 예컨대 포타슘 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (S)-7'의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00041
Figure pct00042
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예는 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (S)-7의 화합물을 제공하는 단계 D를 포함하는 화학식 (S)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예는 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 포타슘 알콕사이드, 예컨대 포타슘 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (S)-7'의 화합물을 제공하는 단계 D를 포함하는 화학식 (S)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-6의 화합물은 화학식 (S)-4의 화합물을
a) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등, 또는
b) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 포스포몰리브덴산 수화물
과 반응시켜 화학식 (S)-6의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00049
Figure pct00050
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-4의 화합물은 화학식 (S)-3의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 물 등중에서 염기, 예컨대 수산화나트륨 등과 반응시켜 화학식 (S)-4의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00051
Figure pct00052
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-3의 화합물은
a) 화학식 2의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬 등과 반응시키고,
b) 화학식 (S)-1의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등을 첨가한 후;
c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (S)-1의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-3의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-6의 화합물은 화학식 (S)-5의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에, 임의로 촉매, 예컨대 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등의 존재하에서 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 화학식 (S)-6의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00056
Figure pct00057
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-5의 화합물은 화학식 (S)-9의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 산, 예컨대 염산 또는 p-톨루엔 설폰산 등과 반응시켜 화학식 (S)-5의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00058
Figure pct00059
상기 식에서, PG는 보호 그룹, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-9b) 등을 나타낸다.
본 발명의 제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (S)-9의 화합물은
a) 화학식 2의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬 등과 반응시키고,
b) 화학식 (S)-8의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등을 첨가한 후;
c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (S)-8의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-9의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
상기 화학식 (S)-9에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-9b)을 나타내고,
상기 화학식 (S)-8에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-8a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-8b)을 나타낸다.
제1 측면의 추가 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 반응식 1 및 2에 나타내어진 바와 같은 상기 각 단계 A 내지 K가 상기 반응식 3 내지 9와 관련해 서술된다.
제2 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 화학식 (S)-14의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (S)-10-Br에 관한 것이다:
Figure pct00063
(S)-10-Br
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 포타슘 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7'에 관한 것이다:
Figure pct00064
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판 설포네이트 (S)-6에 관한 것이다:
Figure pct00065
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-5에 관한 것이다:
Figure pct00066
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2S)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (S)-4에 관한 것이다:
Figure pct00067
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-3에 관한 것이다:
Figure pct00068
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-9a에 관한 것이다:
Figure pct00069
상기 제2 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2S)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (S)-9b에 관한 것이다:
Figure pct00070
제3 측면으로, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 상기 제2 측면에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (S)-10-Br의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00071
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 포타슘 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7'의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00072
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판 설포네이트 (S)-6의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00073
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-5의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00074
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2S)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (S)-4의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00075
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-3의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00076
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-9a의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00077
상기 제3 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2S)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (S)-9b의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00078
제4 측면으로, 본 발명은 하기 반응식 C 및 D에 나타내어진 다음 단계들을 통해화학식 (R)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00079
반응식 C
Figure pct00080
반응식 D
Figure pct00081
제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (R)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 반응식 C 및 D에 나타내어진 바와 같은 상기 각 단계 A 내지 K가 상기 반응식 A 및 B, 및 반응식 3 내지 9에서의 (S)-14의 제조와 유사하게 서술된다.
제4 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은
i) 화학식 (R)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드 등의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J; 및 이어
ii) 수성 광산, 예컨대 염산 등을 상기 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (R)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (R)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
다른 한편으로, 상기 언급된 단계 J에서, 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 등이 상기 브로마이드 대신 사용될 수 있다.
다른 한편으로, 반응식 D, 단계 J에서, 화학식 (R)-10-Br의 화합물이 화합물 (R)-10 대신 사용될 수 있다:
Figure pct00086
따라서, 제4 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은
i) 화학식 (R)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는　단계 J: 및, 이어
ii) 수성 광산, 예컨대 염산 등을 상기 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (R)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (R)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
제4 측면의 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 수성 광산, 예컨대 염산 등을 화학식 (R)-13의 화합물에 첨가하여 화학식 (R)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (R)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00091
Figure pct00092
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-13의 화합물은 화학식 (R)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드 등의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J에 의해 제조된다:
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
다른 한편으로, 상기 언급된 단계 J에서, 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 등이 상기 브로마이드 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-13의 화합물은 화학식 (R)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘 등의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J에 의해 제조된다:
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-10의 화합물은 화학식 (R)-7의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘 중에서 염소화제, 예컨대 P(O)Cl3, PCl3 또는 SOCl2 등과 반응시켜 화학식 (R)-10의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00099
Figure pct00100
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-10-Br의 화합물은 화학식 (R)-7의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘 중에서 브롬화제, 예컨대 P(O)Br3 또는 PBr3 등과 반응시켜 화학식 (R)-10-Br의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00101
Figure pct00102
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-7의 화합물은 화학식 (R)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (R)-7의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00103
Figure pct00104
제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (R)-7'의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘 등 중에서 염소화제, 예컨대 P(O)Cl3, PCl3 또는 SOCl2 등과 반응시켜 화학식 (R)-10의 화합물을 제공하는, 화학식 (R)-10의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00105
Figure pct00106
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-7'의 화합물은 화학식 (R)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 포타슘 알콕사이드, 예컨대 포타슘 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (R)-7'의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00107
Figure pct00108
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예는 화학식 (R)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (R)-7의 화합물을 제공하는 단계 D를 포함하는 화학식 (R)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예는 화학식 (R)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 포타슘 알콕사이드, 예컨대 포타슘 메톡사이드 등과 반응시켜 화학식 (R)-7'의 화합물을 제공하는 단계 D를 포함하는 화학식 (R)-14의 N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-6의 화합물은 화학식 (R)-4의 화합물을
a) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등, 또는
b) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 포스포몰리브덴산 수화물과 반응시켜 화학식 (R)-6의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00115
Figure pct00116
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-4의 화합물은 화학식 (R)-3의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 물 등중에서 염기, 예컨대 수산화나트륨 등과 반응시켜 화학식 (R)-4의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00117
Figure pct00118
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-3의 화합물은
a) 화학식 2의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬 등과 반응시키고,
b) 화학식 (R)-1의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등을 첨가한 후;
c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (R)-1의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-3의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
(R)-1
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-6의 화합물은 화학식 (R)-5의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에 및 임의로 촉매, 예컨대 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등의 존재하에서 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 화학식 (R)-6의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00122
Figure pct00123
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-5의 화합물은 화학식 (R)-9의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올 등 중에서 산, 예컨대 염산 또는 p-톨루엔 설폰산 등과 반응시켜 화학식 (R)-5의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00124
Figure pct00125
상기 식에서, PG는 보호 그룹, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (R)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (R)-9b)을 나타낸다.
본 발명의 제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 상기 언급된 화학식 (R)-9의 화합물은
a) 화학식 2의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 등 중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬 등과 반응시키고,
b) 화학식 (R)-8의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등을 첨가한 후;
c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (R)-8의 화합물과 반응시켜 화학식 (R)-9의 화합물을 제공함으로써 제조된다:
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
상기 화학식 (R)-9에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (R)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (R)-9b)을 나타내고,
상기 화학식 (R)-8에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (R)-8a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (R)-8b)을 나타낸다.
제4 측면의 추가 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 (R)-14의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 반응식 C 및 D에 나타내어진 바와 같은 상기 각 단계 A 내지 K가 상기 반응식 3 내지 9와 관련해 서술된다.
제5 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 화학식 (R)-14의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (R)-10-Br에 관한 것이다:
Figure pct00129
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 포타슘 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-7'에 관한 것이다:
Figure pct00130
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판 설포네이트 (R)-6에 관한 것이다:
Figure pct00131
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-5에 관한 것이다:
Figure pct00132
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2R)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (R)-4에 관한 것이다:
Figure pct00133
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2R)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-3에 관한 것이다:
Figure pct00134
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-9a에 관한 것이다:
Figure pct00135
상기 제5 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 화합물 부틸 1-[(2R)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (R)-9b에 관한 것이다:
Figure pct00136
제6 측면으로, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 제5 측면에 따른 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (R)-10-Br의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00137
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 포타슘 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-7'의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00138
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판 설포네이트 (R)-6의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00139
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-5의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00140
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2R)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (R)-4의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00141
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2R)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-3의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00142
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-9a의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00143
상기 제6 측면의 일 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (R)-14의 화합물을 제조하기 위한, 부틸 1-[(2R)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (R)-9b의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00144
본 발명과 관련하여, 본 발명의 방법의 임의 반응 단계에 임의로 존재하는 용어 "용매"는 당업자들이 이해하고 있는 바와 같이 용액을 형성하기 위해 다른 물질들을 용해하는 임의 물질로서 이해되어야 하며, 예컨대 극성 용매, 예컨대 극성 프로톤성 용매, 예를 들면 물, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 또는 포름산 또는 아세트산 등; 극성 비프로톤성 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 설폴란, 피리딘 또는 디메틸설폭사이드 등; 또는 비극성 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트 등; 또는 상술된 용매의 임의 혼합물이 예시되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
상기 언급된 구체예에 주어진 정의의 모든 조합들이 본 발명에 포함될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명을 설명하기 위해 제공되는 하기 실시예로서 본 발명이 더 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 어떤 식으로든 본 원 명세서에 기술되고 청구범위에 정의된 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
실험 섹션
실시예
사용된 약어:
실시예 사용된 하기 약어들은 다음의 의미를 가진다:
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
DMI 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
conc. 농축
h 시간
THF 테트라하이드로푸란
1H-NMR 양성자핵자기공명 분광분석: 화학적 시프트(δ)는 ppm으 로 주어진다.
s 단일선
bs 브로드한 단일선
d 이중선
dd 이중선의 이중선
t 삼중선
통례
부틸 사이클로프로판설포네이트 2 및 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민은 [각각 참조 2, 실시예 12, 단계 B, 및 실시예 50, 단계 B]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 모든 시약들은 구입하여 사용하였다.
실시예 1: 치환된 부틸 1-[2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트의 일반 합성법 (GP1):
THF (24 mL) 중 부틸 사이클로프로판설포네이트 2 (1.2 g, 6.7 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬 (n-헥산중 1.6M, 5.0 mL, 8.1 mmol)을 5 분내에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 에폭시프로판 유도체 1 또는 8 (8.1 mmol)을 첨가한 뒤, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (0.84 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고, 냉각조를 제거한 후, 교반을 2 시간 더 계속하였다. 수성 후처리로서, 희석 염산 (10%, 0.8 mL), 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 유기층을 40℃에서 농축하여 상응하는 부틸 1-[2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 3을 수득하였다.
GP1에 따라 하기 화합물을 제조하였다 :
실시예 1a : 부틸 1-[(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-3
Figure pct00145
(S)-3을 (S)-에피클로로히드린 (S)-1으로부터 81.3% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.19 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
MS (DCI): m/z = 288.0 [M+NH4]+(100), 271 [M+H]+(14)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.90 - 1.04 (m, 4 H) 1.15 - 1.23 (m, 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=15.28, 8.68 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=15.41, 3.67 Hz, 1 H) 2.5 - 3.0 (br. s, 2H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 4.13 - 4.34 (m, 3 H) ppm
실시예 1b : 부틸 1-[(2R)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-3
Figure pct00146
(R)-3을 (R)-에피클로로히드린 (R)-1로부터 98.7% 수율로 수득하였다. 분석 데이터 (S)-3 참조 .
실시예 1c : 부틸 1-[3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 rac-3
Figure pct00147
rac-3을 에피클로로히드린으로부터 72.5% 수율로 수득하였다. 분석 데이터 (S)-3 참조.
실시예 1d : 부틸 1-[(2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-9a
Figure pct00148
(S)-9a를 tert-부틸(디메틸)[(2S)-옥시란-2-일메톡시]실란으로부터 100% 수율로 제조하였다 (조 생성물).
Rf: 0.43 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
GC-MS: m/z = 384.1 [M+NH4]+(100), 367.0 [M+H]+(8)
조 생성물을 추가 정제없이 (S)-5로 전환시켰다.
실시예 1e : 부틸 1-[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-9a
Figure pct00149
(R)-9a를 tert-부틸(디메틸)[(2R)-옥시란-2-일메톡시]실란으로부터 100% 수율로 제조하였다 (조 생성물).
GC-MS: 70% (R)-9a, 7% (R)-5
Rf: 0.43 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
MS (DCI): m/z = 384.0 [M+NH4]+(34), 367.1 [M+H]+(38), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100)
조 생성물을 추가 정제없이 (R)-5로 전환시켰다.
실시예 1f : 부틸 1-[(2R)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-9b
Figure pct00150
(R)-9b를 2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]테트라하이드로-2H-피란으로부터 100% 수율로 제조하고 (조 생성물), 정제없이 (R)-5로 전환시켰다.
Rf: 0.29 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
MS (DCI): m/z = 354.0 [M+NH4]+(5), 337.1 [M+H]+(4), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100), 253.1 [M(R)-2 +H]+ (15)
실시예 2 : 부틸 1-[옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 4 (GP2)의 일반 합성법 :
테트라하이드로푸란 (29 mL) 중 3 (22.1 mmol)의 용액에 물 (22 mL) 중 수산화나트륨 (33.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 완전 전환 (TLC 실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1)될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하고, 유기층을 농축한 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. GP2에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 2a : 부틸 1-[(2S)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (S)-4
Figure pct00151
(S)-4를 (S)-3로부터 85.0% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.40 (실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 5:1)
MS (DCI): m/z = 252.1 [M+NH4]+(100), 235.0 [M+H]+(10),
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 2.40 (m, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 2.48 (dd, J=4.89, 2.69 Hz, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.25 (td, J=6.48, 0.98 Hz, 2 H) ppm.
실시예 2b : 부틸 1-[(2R)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (R)-4
Figure pct00152
(R)-4를 (R)-3으로부터 86.3% 수율로 수득하였다. 분석 데이터 (S)-4 참조.
실시예 2c : 부틸 1-[옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 rac-4
Figure pct00153
rac-4를 rac-3으로부터 92.5% 수율로 수득하였다. 분석 데이터 (S)-4 참조.
실시예 3 : 9a의 산성 탈보호에 의한 부틸 1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 5의 일반 합성법 (GP3) :
9a (6.7 mmol)에 염산 (10%, 4 ml) 및 메탄올 (24.5 mL)을 첨가하고, LC (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)가 완전 전환을 나타낼 때까지 교반하였다 (1 시간). 수성 후처리로서, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다 (2 x 20 mL). 유기층을 농축하고, 잔류 오일을 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 1. 헥산/ 에틸 아세테이트 3:1, 2. 에틸 아세테이트).
GP3에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 3a : 부틸 1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-5
Figure pct00154
(S)-5를 (S)-9a로부터 97.1% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.36 (실리카겔, 에틸 아세테이트);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+(100), 253.1 [M+H]+(17)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
실시예 3b : 부틸 1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-5
Figure pct00155
(R)-5를 (R)-9a로부터 88.2 수율로 수득하였다.
Rf: 0.36 (실리카겔, 에틸 아세테이트);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+(100), 253.1 [M+H]+(17)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
실시예 3c : (R)-9b의 가수분해에 의한 부틸 1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-5의 제조
Figure pct00156
조 (R)-9b (10 mmol)를 메탄올 (38 mL)에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산 (30 mg)을 첨가한 후, 반응이 완료될 때까지 (TLC, 실리카겔, 에틸 아세테이트) 5.5 시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다.
수율: 1.1 g, 40.4%
Rf: 0.36 (실리카겔, 에틸 아세테이트);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+(100), 253.1 [M+H]+(17)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
실시예 4 : 디올 5로부터 부틸 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-사이클로프로판설포네이트 6의 일반 합성법
THF (2.4 mL) 중 5 (0.6 g, 4.0 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (1.5 ml, 11.9　mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (29.9 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이를 밤새 완전 전환 (TLC, 실리카겔, 에틸 아세테이트)될 때까지 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 첨가하였다; 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 40℃에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하였다.
실시예 4a : 부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-6
Figure pct00157
(S)-6을 (S)-5로부터 84.1% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.40 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+(27), 293.0 [M+H]+(100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
실시예 4b : 부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-6
Figure pct00158
(R)-6을 (R)-5로부터 74.8% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.40 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 3:1)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+(27), 293.0 [M+H]+(100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
실시예 5 : 에폭사이드 4로부터 직접 부틸 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-사이클로프로판설포네이트 6의 일반 합성법 (GP4)
GP4에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 5a i) : 에폭사이드 (R)-4로부터 부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-6의 합성
Figure pct00159
115 mL 아세톤중 (R)-4 (12.5 g, 53.3 mmol)의 용액에 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.8 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (235 mL) 및 포화 수성 탄산나트륨 (235 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 물로 2회 (각각 50 mL) 세척하였다. 유기층을 진공중에 농축하였다. 수율: 15.3 g, 98.1%
광학 순도: 58.2% ee (상응하는 아닐리드 (R)-11의 키랄 HPLC로 결정)
실시예 5a ii) : (R)-4로부터 부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-6의 합성
Figure pct00160
5 mL 아세톤중 (R)-4 (0.6 g g 2.5 mmol)의 용액에 포스포몰리브덴산 수화물 (50 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 TLC (실리카겔, 에틸 아세테이트)가 완전 전환을 나타낼 때까지 2 시간동안 교반하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 제공하였다.
수율: 0.65 g, 86.8%
광학 순도: 69.8% ee (상응하는 아닐리드 (R)-11의 키랄 HPLC로 결정)
실시예 6 : 소듐 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-사이클로프로판설포네이트 7의 일반 합성법 (GP5)
1,2-디메톡시에탄 (3.3 mL) 중 6 (0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 (메탄올중 30%, 0.49 mL, 2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 환류 온도하에 완전 전환 (TLC, 실리카겔, 에틸 아세테이트)될 때까지 (1.5 시간) 교반하고, 45℃에서 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 헥산 (5 mL)과 함께 교반하고, 여과로 분리한 뒤, 환류 온도하에 에탄올 (3.5 mL per g) 또는 이소프로판올 (g당 8.0 mL)로 결정화한 다음, 45℃에서 진공중에 건조시켰다.
GP5에 따라 하기 화합물을 제조하였다 :
실시예 6a : 소듐 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7
Figure pct00161
(S)-7을 (S)-6으로부터 정량적 수율로 수득하였다.
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
광학 순도: >99.9% ee
(단계 E, F, G, D를 통해 (S)-8로부터 수득 (상기 반응식 1 참조)
(상응하는 아닐리드 (S)-11의 키랄 HPLC로 결정)
실시예 6b : 소듐 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-7
Figure pct00162
(R)-7을 (R)-6으로부터 정량적 수율로 수득하였다.
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
광학 순도: 99.4% ee (R)-7, (R)-8a로부터 수득
99.7% ee (R)-7, (R)-8b로부터 수득
(상응하는 아닐리드 (R)-11의 키랄 HPLC로 결정)
실시예 7 : 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 10의 일반 합성법 (GP6a 및 GP6b)
GP6a: 5 mL 피리딘중 7 (0.50 g, 1.9 mmol)의 현탁액에 포스포릭 트리클로라이드 (P(O)Cl3) (0.30 g, 1.9 mmol)를 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 현탁액을 물 (10 mL) 및 톨루엔 (15 mL)에 첨가하였다. 수성층을 분리한 후, 톨루엔 (10 mL)으로 세척하였다. 모아진 유기층을 45℃에서 농축하였다.톨루엔 두 분획 (각각 5 mL)을 첨가하고, 탈거하여 미량의 염산을 모두 제거하였다.
GP6a에 따라 하기 화합물을 제조하였다 :
실시예 7a : 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (S)-10
Figure pct00163
(S)-10을 (S)-7로부터 96.0% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.53 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+(100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
실시예 7b : 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (R)-10
Figure pct00164
(R)-10을 (R)-7로부터 86.2% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.53 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+(100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
GP6b: 36 mL 피리딘중 7 (5.0 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 톨루엔 (38 mL) 중 티오닐 클로라이드 (SOCl2) (13.8 g, 116.0 mmol)의 용액을 60℃에서 10 분간 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30 분동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 톨루엔 (75 mL)을 첨가하고, 반응 현탁액을 빙수 (60 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 빙수로 2회 세척하였다 (각각 60 mL). 모아진 유기층을 50℃에서 농축하였다.
GP6b에 따라 하기 화합물을 제조하였다 :
실시예 7c : 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 클로라이드 (S)-10
Figure pct00165
(S)-10을 (S)-7로부터 95.1% 수율로 수득하였다.
실시예 7-Br : 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 10-Br의 일반 합성법 (GP6-Br)
50 mL 피리딘중 7 (5.00 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 포스포릭 트리브로마이드 (P(O)Br3) (8.33 g, 29.0 mmol)를 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 현탁액을 물 (100 mL) 및 톨루엔 (150 mL)에 첨가하였다. 수성층을 분리한 후, 톨루엔 (100 mL)으로 세척하였다. 모아진 유기층을 45℃에서 농축하였다. 톨루엔 두 분획 (각각 50 mL)을 첨가하고, 탈거하여 미량의 염산을 모두 제거하였다.
GP6-Br에 따라 하기 화합물을 제조하였다 :
실시예 7d.1 : 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (S)-10-Br
Figure pct00166
(S)-10-Br을 (S)-7로부터 89.8% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.53 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (DCI): m/z = 317.9, 315.9 [M+NH4]+(20), 301.0, 299.0 [M+H]+(100), 196.2 (18), 136.1 (46), 130.2 (16), 102.2 (70)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
실시예 7e : 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (R)-10-Br
Figure pct00167
(R)-10-Br을 (R)-7로부터 GP6-Br에 따라 86.9% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.55 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 2:1)
MS (DCI): m/z = 318.0, 316.0 [M+NH4]+(25), 301.0, 299.0 [M+H]+(100), 238.2 (20), 221.1 (34), 196.1 (70), 180.1 (20)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
실시예 8 : 1-{[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드 11의 일반 합성법 (GP7)
디클로로메탄 (0.35 mL) 중 10 (0.67 mmol)에 리튬 브로마이드 (57.9 mg, 0.67 mmol), 피리딘 (270 ㎕, 3.3 mmol) 및 아닐린 (54.7 ㎕, 0.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반한 후, 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고, 유기층을 염산으로 3회 세척한 다음 (2.5%, 각각 17 mL), 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다.
6의 에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 결정하였다 (CHIRALPAK IB, 5　㎛ 칼럼 길이 25 cm, 내경 4.6 mm; 칼럼 오븐의 온도 35℃; 용리제 n-헵탄/에탄올 95:5 v/v; 유량 1.0 mL/min; 검출 파장 228 nm; 체류 시간 (R)-11 약 10.6 분, (S)-11 약 13.4 분).
GP7에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 8a : 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-N-페닐사이클로프로판설폰아미드 (S)-11
Figure pct00168
(S)-11을 (S)-10으로부터 70.0% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.48 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+(67), 312.2 [M+H]+(100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
실시예 8b : 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-N-페닐사이클로프로판설폰아미드 (R)-11
Figure pct00169
(R)-11을 (R)-10으로부터 81.9% 수율로 수득하였다.
Rf: 0.48 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+(67), 312.2 [M+H]+(100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
실시예 9a : N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드의 합성 (S)-13
Figure pct00170
피리딘 (0.76 mL) 및 설폴란 (1.5 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 [2, 실시예 50, 단계 B 참조] (0.9 g, 2.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.74 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 (S)-10 (0.8 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이를 70℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염산 (10%, 5 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.3 g, 92.2%
Rf= 0.46 (실리카겔 헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 613.3 [M+H]+(100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
(S)-13을 (S)-10-Br로부터 100.0% 수율로 수득하였다.
피리딘 (0.76 mL) 및 설폴란 (1.5 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 [참조 2, 실시예 50, 단계 B] (0.9 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 (S)-10-Br (0.94 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이를 23℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염산 (10%, 5 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.4 g, 100.0%
실시예 9b : N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설폰아미드 (R)-13의 합성
Figure pct00171
피리딘 (5 mL) 중 (R)-10 (400 mg, 1.57 mmol), 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (618 mg, 1.57 mmol) 및 4-디메틸 아미노피리딘 (38 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 50℃에서 45 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 탈거하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카겔 1. 디클로로메탄, 2. 메탄올)에 의해 정제하여 820 mg의 조 생성물을 수득하였다.
Rf= 0.28 (실리카겔, 디클로로메탄)
조 생성물을 이차 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다.
수율: 350 mg 38.9%
Rf= 0.46 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)
MS (DCI): m/z = 613.3 [M+H]+(100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
실시예 10a.1 : N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 (S)-14의 합성
Figure pct00172
피리딘 (0.76 mL) 및 설폴란 (1.5 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 [참조 2, 실시예 50, 단계 B] (0.9 g, 2.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB) (0.74 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 (S)-10 (0.8 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 이를 70℃에서 18 시간동안 교반하여 (S)-13으로 완전 전환시켰다. 반응 혼합물을 염산 (10%, 4 mL)과 함께 1 시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 유기층을 물로 2회 세척한 뒤 (30　mL, 2x 15 mL), 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 1.2 g, 91.6%
Rf: 0.12 (실리카겔, 에틸 아세테이트)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+(40), 573.0 [M+H]+(28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
광학 순도: >99.9% ee
(S)-14을 (S)-10-Br로부터 제조된 (S)-13으로부터 수득하였다.
피리딘 (0.76 mL), 설폴란 (1.5 mL) 및 염산 (10%, 4 mL) 중 (S)-13 (1.3 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 유기층을 물로 2회 세척한 후 (30　mL, 2x 15 mL), 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 1.1 g, 91.6%
Rf: 0.12 (실리카겔, 에틸 아세테이트)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+(40), 573.0 [M+H]+(28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
광학 순도: >99.5% ee
실시예 10b : N-{3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드 (R)-14
Figure pct00173
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 및 염산 (10%, 2 mL) 중 (R)-13 (120 mg, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 TLC (실리카겔, 에틸 아세테이트)가 완전 전환을 나타낼 때까지 (2 시간) 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2.5 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2.0 mL)로 추출한 뒤, 모아진 유기층을 물로 세척하고 (2 x 2 mL), 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔 1. 에틸 아세테이트, 2. 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)에 의해 정제하였다.
수율: 61 mg 54.4%
Rf: 0.12 (실리카겔, 에틸 아세테이트)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+(40), 573.0 [M+H]+(28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
광학 순도: >99.9% ee
(R)-14를 (R)-10-Br로부터 수득하였다
피리딘 (0.68 mL) 및 설폴란 (1.3 mL) 중 5,6-디플루오로-N1-(4-플루오로-2-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민 [참조 2, 실시예 50, 단계 B] (0.8 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 (R)-10-Br (0.7 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 23℃에서 18 시간동안 교반하여 (R)-13으로 완전 전환시켰다. 반응 혼합물을 염산 (10%, 6 mL)과 함께 1.5 시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하고, 유기층을 물로 2회 세척한 뒤 (30　mL, 2x 15 mL), 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 1.1 g, 90.5%
Rf: 0.12 (실리카겔, 에틸 아세테이트)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+(40), 573.0 [M+H]+(28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
광학 순도: >99.6% ee
14의 에난티오머 순도를 키랄 HPLC로 결정하였다 (CHIRALPAK AD-H, 5 ㎛ 칼럼 길이 25 cm, 내경 4.6 mm; 칼럼 오븐의 온도 35℃; 용리제 n-헵탄/이소프로판올 8:2 v/v; 유량 1.5 mL/min; 검출 파장 300nm; 체류 시간 (S)-14 약 10 분, (R)-14 약 16 분).
참조:
[1] C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A.　Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847
[2] 2008/0058340으로 공개된 미국 특허 출원
[3] WO 2010/145197 A1으로 공개된 PCT 특허 출원
[4] S. Fujita, Synthesis 1982, 423
[5] G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501
[6] J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660
[7] WO 2011/009541 A1으로 공개된 PCT 특허 출원

Claims (17)

  1. 다음중에서 선택되는 화합물 :
    1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (S)-10-Br :
    Figure pct00174

    1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (R)-10-Br :
    Figure pct00175

    포타슘 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7':
    Figure pct00176

    포타슘 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-7':
    Figure pct00177

    부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-6 :
    Figure pct00178

    부틸 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (R)-6 :
    Figure pct00179

    부틸 1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-5 :
    Figure pct00180

    부틸 1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-5 :
    Figure pct00181

    부틸 1-[(2S)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (S)-4 :
    Figure pct00182

    부틸 1-[(2R)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (R)-4 :
    Figure pct00183

    부틸 1-[(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-3 :
    Figure pct00184

    부틸 1-[(2R)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-3 :
    Figure pct00185

    부틸 1-[(2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-9a :
    Figure pct00186

    부틸 1-[(2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (R)-9a :
    Figure pct00187

    부틸 1-[(2S)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (S)-9b :
    Figure pct00188

    부틸 1-[(2R)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (R)-9b :
    Figure pct00189
    .
  2. i) 화학식 (S)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란 등 중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J; 및, 이어
    ii) 수성 광산, 예컨대 염산을, 상기 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법 :
    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193
  3. i) 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J; 및 이어
    ii) 수성 광산, 예컨대 염산을, 상기 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법 :
    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197
  4. 수성 광산, 예컨대 염산을 화학식 (S)-13의 화합물에 첨가하여 화학식 (S)-14의 화합물을 제공하는 단계 K를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법 :
    Figure pct00198

    Figure pct00199
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (S)-13의 화합물이 화학식 (S)-10의 화합물을 브로마이드, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 리튬 브로마이드의 존재하, 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J에 의해 제조되는 방법 :
    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202
  6. 제 4 항에 있어서, 화학식 (S)-13의 화합물이 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에, 임의로 용매, 예컨대 설폴란중에서 화학식 (12)의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-13의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 제공하는 단계 J에 의해 제조되는 방법 :
    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205
  7. 제 2 항 또는 5 항에 있어서, 화학식 (S)-10의 화합물이 화학식 (S)-7의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘중에서 염소화제, 예컨대 P(O)Cl3, PCl3 또는 SOCl2와 반응시켜 화학식 (S)-10의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00206

    Figure pct00207
  8. 제 3 항 또는 6 항에 있어서, 화학식 (S)-10-Br의 화합물이 화학식 (S)-7의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 피리딘중에서 브롬화제, 예컨대 P(O)Br3, PBr3 또는 SOBr2와 반응시켜 화학식 (S)-10-Br의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00208

    Figure pct00209
  9. 제 7 항 또는 8 항에 있어서, 화학식 (S)-7의 화합물이 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드와 반응시켜 화학식 (S)-7의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00210

    Figure pct00211
  10. 화학식 (S)-6의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올중에서 소듐 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드와 반응시켜 화학식 (S)-7의 화합물을 제공하는 단계 D를 포함하는 화학식 (S)-14의 화합물의 제조 방법 :
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214
  11. 제 9 항 또는 10 항에 있어서, 화학식 (S)-6의 화합물이 화학식 (S)-4의 화합물을,
    a) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물, 또는
    b) 임의로 아세톤과 같은 용매 중에서 포스포몰리브덴산 수화물과 반응시켜 화학식 (S)-6의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00215

    Figure pct00216
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 (S)-4의 화합물이 화학식 (S)-3의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 물중에서 염기, 예컨대 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 (S)-4의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00217

    Figure pct00218
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 (S)-3의 화합물이
    a) 화학식 2의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고,
    b) 화학식 (S)-1의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물을 첨가한 후;
    c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (S)-1의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-3의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221
  14. 제 9 항 또는 10 항에 있어서, 화학식 (S)-6의 화합물이 화학식 (S)-5의 화합물을, 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에, 임의로 촉매, 예컨대 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에서 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 화학식 (S)-6의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00222

    Figure pct00223
  15. 제 14 항에 있어서, 화학식 (S)-5의 화합물이 화학식 (S)-9의 화합물을 임의로 용매, 예컨대 메탄올중에서 산, 예컨대 염산 또는 p-톨루엔 설폰산과 반응시켜 화학식 (S)-5의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    상기 식에서, PG는 보호 그룹, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-9b)을 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 (S)-9의 화합물이
    a) 화학식 2의 화합물을, 임의로 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예컨대 n-부틸리튬과 반응시키고;
    b) 화학식 (S)-8의 화합물 및 임의로 복합물 형태의 삼불화붕소, 예컨대 삼불화붕소 에테레이트 복합물, 예를 들면 삼불화붕소 테트라하이드로푸란 복합물, 또는 삼불화붕소 디에틸에테르 복합물 등을 첨가한 후;
    c) 형성된 탈양성자화된 화학식 2의 화합물을 화학식 (S)-8의 화합물과 반응시켜 화학식 (S)-9의 화합물을 제공함으로써 제조되는 방법:
    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    상기 화학식 (S)-9에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-9a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-9b)을 나타내고,
    상기 화학식 (S)-8에서, PG는 t-부틸디메틸실릴 그룹 (화합물 (S)-8a) 또는 테트라하이드로피라닐 그룹 (화합물 (S)-8b)을 각각 나타낸다.
  17. 화학식 (S)-14의 화합물을 제조하기 위한, 다음 중에서 선택되는 화합물의 용도 :
    Figure pct00229

    1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포닐 브로마이드 (S)-10-Br :
    Figure pct00230

    포타슘 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-7':
    Figure pct00231

    부틸 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}사이클로프로판설포네이트 (S)-6 :
    Figure pct00232

    부틸 1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-5 :
    Figure pct00233

    부틸 1-[(2S)-옥시란-2-일메틸]사이클로프로판설포네이트 (S)-4 :
    Figure pct00234

    부틸 1-[(2S)-3-클로로-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-3 :
    Figure pct00235

    부틸 1-[(2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시프로필]사이클로프로판설포네이트 (S)-9a :
    Figure pct00236

    부틸 1-[(2S)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]사이클로프로판 설포네이트 (S)-9b :
    Figure pct00237
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