JP5963678B2 - 病状を治療するためのアンチセンス分子及び方法 - Google Patents
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Description
当業者は、本明細書に記載される発明において、具体的に記載されている発明以外の変形例及び変更例も可能であることを理解するであろう。本発明は、全てのかかる変形例及び変更例を含むことを理解されたい。また、本発明は、個々に又は集合的に明細書中に言及又は指示される工程、特徴、組成物、及び化合物の全て、並びに前記工程又は特徴のうちの任意の及び全ての組み合わせ又は任意の2以上を含む。
H#A/D(x:y)
最初の文字は、種を表す(例えば、H:ヒト、M:マウス、C:イヌ)。
「#」は、標的ジストロフィンエキソン番号を表す。
「A/D」は、それぞれ、エキソンの最初と最後のアクセプタースプライス部位又はドナースプライス部位を示す。
(x y)は、「−」又は「+」がそれぞれイントロン配列又はエキソン配列を示すアニーリング座標を表す。一例として、A(−6+18)は、標的エキソンの前のイントロンの最後の6塩基と、標的エキソンの最初の18塩基を示す。最も近接するスプライス部位は、アクセプターであるので、これら座標の前に「A」と記載する。ドナースプライス部位におけるアニーリング座標は、アンチセンス分子のアニーリング部位に対応する最後の2つのエキソン塩基と最初の18個のイントロン塩基を表すD(+2−18)と記載することができる。A(+65+85)によって表される全体がエキソンであるアニーリング座標は、即ち、そのエキソンの最初から65番目のヌクレオチドと85番目のヌクレオチドとの間の部位である。
アンチセンス分子が、プレmRNA配列内のエキソンにおけるスプライシングに関与しているヌクレオチド配列を標的としている場合、エキソンの正常なスプライシングが阻害されて、スプライシング機構がマチュアなmRNAからマチュアなエキソン全体をバイパスしてしまうことがある。エキソンスキッピングを誘導するアンチセンスオリゴヌクレオチドの概念を図2に示す。
本発明は第1の態様によれば、選択された標的に結合してエキソンスキッピングを誘導可能であるアンチセンス分子が提供される。ジストロフィン遺伝子転写産物のエキソンにおいてエキソンスキッピングを誘導するためには、表1Aに示す化合物の群からアンチセンス分子を選択することが好ましい。
本発明に従って用いられるアンチセンス分子は、固相合成の周知技術を通して簡便に且つルーチンに製造することができる。かかる合成を行うための設備は、例えば、Applied Biosystems(Foster City,Calif.)を含む幾つかの供給元によって販売されている。修飾固体支持体においてオリゴヌクレオチドを合成するための1つの方法は、米国特許第4,458,066号明細書に記載されている。
また、本発明は、遺伝子疾患を治療する目的のために利用することができる予防剤又は治療剤として用いてもよい。
また、遺伝子疾患を調節する医薬を製造するための本発明のアンチセンス分子の使用も本発明により扱われる。
また、本発明は、遺伝子疾患を有する患者を治療するためのキットであって、好適な容器に包装されている少なくとも1つのアンチセンス分子と、その使用説明書とを含むキットを提供する。
全てのエキソンに適用することができる一貫した傾向は存在しないと考えられるので、アンチセンス分子の設計における合理的なアプローチを開発するという本発明者らの試みは完全には成功しなかった。したがって、最も有効であり、したがって、最も治療に役立つアンチセンス分子化合物の同定が、経験的な研究の結果であった。
どのアンチセンス分子が望ましい効率を達成するかを判定するために、エキソンスキッピング手順の結果の濃度測定分析を実施した。増幅産物を2%アガロースゲルで分画し、エチジウムブロマイドで染色し、Chemi−Smart 3000ゲルドキュメンテーションシステム(Vilber Lourmat,Marne La Vallee)によって画像を取得した。次いで、製造業者の説明書に従ってゲルドキュメンテーションシステム(Bio−Profil,Bio−1Dバージョン11.9,Vilber Lourmat,Marne La Vallee)を用いてバンドを分析した。
エキソン17を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いて、ヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン2を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン3を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン4を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図4は、H4A(+11+40)[配列番号33]及びH4D(+14−11)[配列番号34]のカクテルを用いるエキソン4のスキッピングを示す。
エキソン5を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。H5D(+26−05)は、エキソン5の低レベルのスキッピングでさえも誘導することができなかったので、好ましくないアンチセンス分子とみなされる。しかし、エキソンスキッピングエンハンサーエレメントを標的とする可能性があるH5A(+35+65)[配列番号1]は、図5に示す標的エキソンのスキッピングの誘導について非常に効率的であることが見出されており、エキソン5のスキッピングを誘導するのに好ましい化合物であるとみなされる。
エキソン6を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン7を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン8を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図6を参照されたい。
エキソン9を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン10を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。エキソン10及び周囲のエキソンのスキッピングを誘導する単一アンチセンスオリゴヌクレオチド分子及びカクテルの例については図7を参照されたい。単一アンチセンスオリゴヌクレオチド分子H10A(−05+16)[配列番号37]は、エキソン9〜14のスキッピングを誘導することができ、一方、H10A(+98+119)[配列番号38]との組み合わせは、エキソン10単独及びエキソン9〜12のスキッピング(一部はエキソン10〜12のスキッピング)を誘導することができた。H10A(−05+16)とH10A(+130+149)との組み合わせは、エキソン10及びエキソン9〜12のスキッピングを誘導することができた。
エキソン11を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図37を参照されたい。
エキソン12を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図38を参照されたい。
エキソン13を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン14を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図8を参照されたい。
エキソン16を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン17を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン18を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図9を参照されたい。
エキソン19を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン20を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン23を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。エキソン23を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。H23(+69+98)−SNPは、既に文書化されている一塩基多型(SNP)を含有する。
エキソン24を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン25を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。オリゴヌクレオチドH25A(+95+119)−DupAは、患者特異的アンチセンス分子である。
エキソン26を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図10を参照されたい。
エキソン31を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン32を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン34を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン35を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン36を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図11を参照されたい。
エキソン38を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン39を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン41を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン42を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン43を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図12を参照されたい。
エキソン44を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図13及び39を参照されたい。
エキソン45を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図14及び40を参照されたい。
エキソン46を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図15及び44を参照されたい。
エキソン44〜46を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン47を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図16を参照されたい。
エキソン48を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図17を参照されたい。
エキソン49を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図18を参照されたい。
エキソン50を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図19及び33を参照されたい。
エキソン51を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図20及び41を参照されたい。
エキソン52を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図42を参照されたい。
エキソン53を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図43を参照されたい。
エキソン54を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図21を参照されたい。
エキソン55を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図22を参照されたい。
エキソン56を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図23を参照されたい。
エキソン57を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図24を参照されたい。
エキソン59を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図25を参照されたい。
エキソン60を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図26を参照されたい。
エキソン61を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン62を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン63を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図27を参照されたい。
エキソン64を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図28を参照されたい。
エキソン65を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン66を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図29を参照されたい。
エキソン67を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図30を参照されたい。
エキソン68を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。図31を参照されたい。
エキソン69を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。エキソン69及び70の両方を除去するためのH69A(+32+60)及びH70A(−06+18)のカクテルを示す図32を参照されたい。
エキソン70を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン71を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン72を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン73を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン74を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
エキソン76を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製し、上記方法と同様の方法を用いてヒト筋肉細胞においてエキソンスキッピングを誘導する能力について試験した。
Claims (71)
- 下記(i)〜(xvii)からなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
(i)標的領域がアニーリング部位H45A(−09+25)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(ii)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+25)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(iii)標的領域がアニーリング部位H45A(−06+25)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(iv)標的領域がアニーリング部位H45A(−12+19)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(v)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+19)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な22塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(vi)標的領域がアニーリング部位H45A(−09+19)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(vii)標的領域がアニーリング部位H45A(−09+16)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(viii)標的領域がアニーリング部位H45A(−12+16)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(ix)標的領域がアニーリング部位H45A(−10+20)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な30塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(x)標的領域がアニーリング部位H45A(−08+19)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な27塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xi)標的領域がアニーリング部位H45A(−07+25)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な32塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xii)標的領域がアニーリング部位H45A(−12+22)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xiii)標的領域がアニーリング部位H45A(−09+22)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xiv)標的領域がアニーリング部位H45A(−06+22)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xv)標的領域がアニーリング部位H45A(−06+28)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xvi)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+22)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び
(xvii)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+28)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、エキソン45のスキッピングを誘導するアニーリング部位に特異的に結合し、
前記エキソン45標的領域が、下記式で表されることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
H45A(x y)・・・(式)
「H」は、ヒトを示し、「45」は、標的ジストロフィンエキソン番号45を表し、「A」は、エキソンの最初のアクセプタースプライス部位を示し、(x y)は、「−」又は「+」がそれぞれイントロン配列又はエキソン配列を示すアニーリング座標を表す。 - アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、N−2置換プリン、N−6置換プリン、及びO−6置換プリンから選択されるヌクレオ塩基修飾又は置換を含む請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 下記(ii)、(v)、(xvi)及び(xvii)からなる群から選択される請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、
(ii)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+25)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(v)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+19)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な22塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xvi)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+22)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、
(xvii)標的領域がアニーリング部位H45A(−03+28)である、ヒトジストロフィンプレmRNAのエキソン45標的領域と100%相補的な31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 配列番号11、55、61〜66、228、230、231、237、239、242、243、244、及び245で表される塩基配列から選択される塩基配列からなる請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 5−置換ピリミジンを含む請求項4に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 下記(i)〜(xvii)からなる群から選択される塩基配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
(i) GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:11)、
(ii) GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:55)、
(iii) GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:61)、
(iv) CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:62)、
(v) CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:63)、
(vi) CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:64)、
(vii) UGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:65)、
(viii) UGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:66)、
(ix) CCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUA(配列番号:228)、
(x) CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGA(配列番号:230)、
(xi) GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAG(配列番号:231)、
(xii) GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:237)、
(xiii) GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:239)、
(xiv) GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:242)、
(xv) GCCGCUGCCCAAUGACAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:243)、
(xvi) GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:244)、及び
(xvii) GCCGCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:245)、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含むことを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 300nM以下の濃度でエキソンスキッピングを誘導する請求項1から6のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 25nM以下の濃度でエキソンスキッピングを誘導する請求項1から6のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- RNaseHを活性化しない請求項1から8のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 骨格のヌクレオシド間連結が、自然界には存在しないヌクレオシド間連結で置換された請求項1から9のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 自然界には存在しないヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェートである請求項10に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 修飾ホスフェートが、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロモルホリデート、ホスホロピペラジデート、及びホルホロアミデートからなる群から選択される請求項11に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- ペプチド核酸である請求項1から8のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- アンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布、又は細胞内取り込みを高める1以上の部分又はコンジュゲートが化学的に連結された請求項1から13のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- ポリエチレングリコール鎖が化学的に連結された請求項14に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から15のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩の少なくともいずれかと、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項1から15のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項16に記載の組成物。
- 筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである請求項17に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩又は組成物。
- 筋ジストロフィーを調節する医薬を製造するための請求項1から15のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- エキソン45のスキッピングの誘導に使用するための請求項1から15のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩の少なくともいずれかを含むことを特徴とする組成物。
- 塩基配列:GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:11)を含む34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:55)を含む28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:61)を含む31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:62)を含む31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:63)を含む22塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:64)を含む28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:UGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:65)を含む25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:UGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:66)を含む28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:CCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUA(配列番号:228)を含む30塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:CAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGA(配列番号:230)を含む27塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAG(配列番号:231)を含む32塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAUACC(配列番号:237)を含む34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAAGAU(配列番号:239)を含む31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:242)を含む28塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCGCUGCCCAAUGACAUCCUGGAGUUCCUGUAA(配列番号:243)を含む34塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:244)を含む25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 塩基配列:GCCGCUGCCCAAUGCCAUCCUGGAGUUCCUG(配列番号:245)を含む31塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩であって、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列が、5−置換ピリミジン塩基を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシド間連結が、修飾ホスフェート結合であり、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ポリエチレングリコール鎖と化学的に連結されていることを特徴とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩。 - 請求項21に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項22に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項23に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項24に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項25に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項26に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項27に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項28に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項29に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項30に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項31に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項32に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項33に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項34に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項35に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項36に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項37に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含むことを特徴とする組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項21に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項38に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項22に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項39に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項23に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項40に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項24に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項41に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項25に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、は請求項42に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項26に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項43に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項27に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項44に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項28に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項45に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項29に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項46に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項30に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項47に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項31に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項48に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項32に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項49に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項33に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項50に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項34に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項51に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項35に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項52に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項36に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項53に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療方法に使用するための請求項37に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項54に記載の組成物。
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