JP5937008B2 - ループスの治療、診断、モニタリング方法 - Google Patents
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Description
この出願は、その内容を出典明示によりここに援用する2009年10月7日出願の米国仮出願第61/278510号の優先権を主張する。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提示され、その内容を出典明示によりここに援用する配列表を含む。2010年12月27日に作成された前記ASCIIコピーはP4325R1W.txtと命名され、57896バイトのサイズである。
進行性ループスの危険性を同定し、診断し、予後予測する方法、並びにループスを治療する方法が提供される。また提供されるものは、効果的なループス治療剤を同定し、ループス治療剤に対する応答性を予測する方法である。
発明の実施態様
実施態様1
被検体におけるループスを同定する方法において、SLEリスク遺伝子座のバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここでSLEリスク遺伝子座がBLKであり、BLK遺伝子座におけるバリエーションが一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、SNPがrs922483(配列番号:13)であり、バリエーションがヒト染色体8の染色体上の位置11389322のチミンであり、被検体はループスへの罹患が疑われている方法。
実施態様2
被検体におけるループスを同定する方法において、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここで少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表4に記載された少なくとも1の遺伝子座に対して一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、被検体はループスへの罹患が疑われている方法。
実施態様3
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4遺伝子座、又は少なくとも5遺伝子座、又は少なくとも10遺伝子座、又は少なくとも13遺伝子座、又は26遺伝子座において検出される、実施態様2に記載の方法。
実施態様4
少なくとも1のSLEリスク遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、及びIL10から選択される、実施態様2に記載の方法。
実施態様5
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表4に記載されたSNPを含む、実施態様2に記載の方法。
実施態様6
被検体におけるループスを同定する方法において、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここで少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対して一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、被検体はループスへの罹患が疑われている方法。
実施態様7
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4遺伝子座、又は5遺伝子座において検出される、実施態様6に記載の方法。
実施態様8
少なくとも1の遺伝子座が、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様6に記載の方法。
実施態様9
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表6に記載されたSNPを含む、実施態様6に記載の方法。
実施態様10
表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを検出することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表4に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様1に記載の方法。
実施態様11
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを検出することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様1に記載の方法。
実施態様12
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを検出することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様10に記載の方法。
実施態様13
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを検出することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様2に記載の方法。
実施態様14
検出が、プライマー伸長法;対立遺伝子特異的プライマー伸長法;対立遺伝子特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ;対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5’ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコン使用アッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択されるプロセスを実施することを含む、実施態様1から13のいずれか一項に記載の方法。
実施態様15
ループス治療剤へのループスの被検体の応答性を予測するための方法において、SLEリスク遺伝子座におけるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、ここでSLEリスク遺伝子座がBLKであり、BLK遺伝子座におけるバリエーションが一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、SNPがrs922483(配列番号:13)であり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンであり、BLK遺伝子座におけるバリエーションの存在が治療剤への患者の応答性を示す方法。
実施態様16
ループス治療剤へのループスの被検体の応答性を予測するための方法において、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、ここで少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表4に記載された少なくとも1の遺伝子座に対して一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションの存在が治療剤への患者の応答性を示す方法。
実施態様17
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4遺伝子座、又は少なくとも5遺伝子座、又は少なくとも10遺伝子座、又は少なくとも13遺伝子座、又は26遺伝子座において検出される、実施態様16に記載の方法。
実施態様18
少なくとも1の遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、及びIL10から選択される、実施態様16に記載の方法。
実施態様19
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表4に記載されたSNPを含む、実施態様16に記載の方法。
実施態様20
ループス治療剤へのループスの被検体の応答性を予測するための方法において、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、ここで少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対して一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションの存在が治療剤への患者の応答性を示す方法。
実施態様21
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4遺伝子座、又は5遺伝子座において検出される、実施態様20に記載の方法。
実施態様22
少なくとも1の遺伝子座が、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様20に記載の方法。
実施態様23
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表6に記載されたSNPを含む、実施態様6に記載の方法。
実施態様24
表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるさらなるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表4に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様15に記載の方法。
実施態様25
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様15に記載の方法。
実施態様26
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様24に記載の方法。
実施態様27
表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、さらなるバリエーションを被検体が含むかどうかを判定することを含み、少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが表6に記載された少なくとも1の遺伝子座に対してSNPの位置に対応したヌクレオチド位置で起こっている、実施態様16に記載の方法。
実施態様28
被検体においてループスを診断し又は予後予測する方法において、SLEリスク遺伝子座におけるバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここでSLEリスク遺伝子座がBLKであり、
(a)生物学的試料が、BLK遺伝子座におけるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)バリエーションが一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、ここでSNPがrs922483(配列番号:13)であり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンであり、
(c)BLK遺伝子座におけるバリエーションの存在が被検体の診断又は予後である方法。
実施態様29
被検体においてループスを診断し又は予後予測する方法において、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここで、
(a)生物学的試料が、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが、表4に記載されたSNPを含むか、該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションの存在が被検体におけるループスの診断又は予後である方法。
実施態様30
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4、又は少なくとも5遺伝子座、又は少なくとも10遺伝子座、又は少なくとも13遺伝子座、又は26遺伝子座において検出される、実施態様29に記載の方法。
実施態様31
少なくとも1の遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、及びIL10から選択される、実施態様29に記載の方法。
実施態様32
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表4に記載されたSNPを含む、実施態様29に記載の方法。
実施態様33
被検体においてループスを診断し又は予後予測する方法において、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションの存在を被検体から得た生物学的試料において検出することを含み、ここで、
(a)生物学的試料が、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが、表6に記載されたSNPを含む又は、又は該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションの存在が被検体におけるループスの診断又は予後である方法。
実施態様34
バリエーションが少なくとも2遺伝子座、又は少なくとも3遺伝子座、又は少なくとも4遺伝子座、又は5遺伝子座において検出される、実施態様33に記載の方法。
実施態様35
少なくとも1の遺伝子座が、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様33に記載の方法。
実施態様36
少なくとも1の遺伝子座におけるバリエーションが表6に記載されたSNPを含む、実施態様33に記載の方法。
実施態様37
(a)生物学的試料が、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるさらなるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが、表4に記載されたSNPを含むか、該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションの存在が被検体におけるループス診断又は予後である、実施態様28に記載の方法。
実施態様38
(a)生物学的試料が、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるさらなるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが、表6に記載されたSNPを含むか、該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションの存在が被検体におけるループス診断又は予後である、実施態様28に記載の方法。
実施態様39
(a)生物学的試料が、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるさらなるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが、表6に記載されたSNPを含むか、該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションの存在が被検体におけるループス診断又は予後である、実施態様37に記載の方法。
実施態様40
(a)生物学的試料が、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座におけるさらなるバリエーションを含む核酸を含むことが知られているか、又は含むことが疑われ;
(b)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションが、表6に記載されたSNPを含むか、該SNPに対応したヌクレオチド位置に位置し;
(c)少なくとも1の遺伝子座におけるさらなるバリエーションの存在が被検体におけるループス診断又は予後である、実施態様29に記載の方法。
実施態様41
検出が、プライマー伸長法;対立遺伝子特異的プライマー伸長法;対立遺伝子特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ;対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5’ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコン使用アッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択されるプロセスを実施することを含む、実施態様28から40のいずれか一項に記載の方法。
実施態様42
被検体のループス症状を治療する方法において、遺伝的変異がSLEリスク遺伝子座における一塩基多型(SNP)に対応したヌクレオチド位置に存在することが知られており、SNPがrs922483(配列番号:13)であり、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンであり、該症状を治療するのに効果的な治療剤を被検体に投与することを含む方法。
実施態様43
被検体のループス症状を治療する方法において、遺伝的変異が、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座における、表4に記載された一塩基多型(SNP)に対応したヌクレオチド位置に存在することが知られており、該症状を治療するのに効果的な治療剤を被検体に投与することを含む方法。
実施態様44
被検体のループス症状を治療する方法において、遺伝的変異が、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座における、表6に記載された一塩基多型(SNP)に対応したヌクレオチド位置に存在することが知られており、該症状を治療するのに効果的な治療剤を被検体に投与することを含む方法。
実施態様45
ループス症状の被検体を治療する方法において、SLEリスク遺伝子座に遺伝的変異がある被検体の症状の治療に有効な治療剤を被検体に投与し、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、BLK遺伝子座におけるバリエーションが一塩基多型(SNP)の位置に対応したヌクレオチド位置で起こっており、SNPがrs922483(配列番号:13)であり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンである方法。
実施態様46
ループス症状の被検体を治療する方法において、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座に、表4に記載された一塩基多型(SNP)に対応したヌクレオチド位置に遺伝的変異がある被検体の症状の治療に有効な治療剤を被検体に投与することを含む方法。
実施態様47
少なくとも1のSLEリスク遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、及びIL10から選択される、実施態様46に記載の方法。
実施態様48
ループス症状の被検体を治療する方法において、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座に、表6に記載された一塩基多型(SNP)に対応したヌクレオチド位置に遺伝的変異がある被検体の症状の治療に有効な治療剤を被検体に投与することを含む方法。
実施態様49
少なくとも1の遺伝子座が、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様48に記載の方法。
実施態様50
ループス治療剤を製造し、ループスであるか又はループスであると思われ、SLEリスク遺伝子座において一塩基多型(SNP)に対応する位置に遺伝的変異を有する被検体に薬剤を投与するための指示書と共に薬剤を包装することを含み、ここでSNPがrs922483(配列番号:13)であり、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンである方法。
実施態様51
ループス治療剤を製造し、ループスであるか又はループスであると思われ、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、表4に記載された一塩基多型(SNP)に対応する位置に遺伝的変異を有する被検体に薬剤を投与するための指示書と共に薬剤を包装することを含む方法。
実施態様52
ループス治療剤を製造し、ループスであるか又はループスであると思われ、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座において、表6に記載された一塩基多型(SNP)に対応する位置に遺伝的変異を有する被検体に薬剤を投与するための指示書と共に薬剤を包装することを含む方法。
実施態様53
ループス治療剤での治療のためにループスに罹患している患者を選択する方法において、SLEリスク遺伝子座における一塩基多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置での遺伝的変異の存在を検出することを含み、ここでSNPがrs922483(配列番号:13)であり、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンである方法。
実施態様54
ループス治療剤での治療のためにループスに罹患している患者を選択する方法において、表4に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座における、表4に記載された一塩基多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置での遺伝的変異の存在を検出することを含む方法。
実施態様55
少なくとも1のSLEリスク遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、及びIL10から選択される、実施態様54に記載の方法。
実施態様56
ループス治療剤での治療のためにループスに罹患している患者を選択する方法において、表6に記載された少なくとも1のSLEリスク遺伝子座における、表6に記載された一塩基多型(SNP)に対応するヌクレオチド位置での遺伝的変異の存在を検出することを含む方法。
実施態様57
少なくとも1のSLEリスク遺伝子座が、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様56に記載の方法。
実施態様58
検出が、プライマー伸長法;対立遺伝子特異的プライマー伸長法;対立遺伝子特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ;対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5’ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコン使用アッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択されるプロセスを実施することを含む、実施態様53から57のいずれか一項に記載の方法。
実施態様59
被検体にループスを発症するリスクがあるかどうかを評価する方法において、被検体から得た生物学的試料中において、ループスを発症するリスクを示す遺伝的サインの存在を検出することを含み、ここで、該遺伝的サインが少なくとも3つの一塩基多型(SNP)のセットを含み、各SNPが表4及び/又は表6に記載されたSLEリスク遺伝子座で生じている方法。
実施態様60
遺伝的サインが、少なくとも4つのSNP、又は少なくとも5つのSNP、又は少なくとも7つのSNP、又は少なくとも10のSNP、又は少なくとも15のSNP、又は少なくとも20のSNP、又は少なくとも30のSNPのセットを含む、実施態様59に記載の方法。
実施態様61
各SLEリスク遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、IL10、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様59に記載の方法。
実施態様62
遺伝的サインがSLEリスク遺伝子座にSNPをさらに含み、ここでSNPがrs922483(配列番号:13)であり、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンである、実施態様58に記載の方法。
実施態様63
被検体においてループスを診断する方法において、被検体から得られた生物学的試料においてループスを示す遺伝的サインの存在を検出することを含み、ここで、該遺伝的サインが少なくとも3つの一塩基多型(SNP)のセットを含み、各SNPが表4及び表6に記載されたSLEリスク遺伝子座で生じている方法。
実施態様64
遺伝的サインが、少なくとも4つのSNP、又は少なくとも5つのSNP、又は少なくとも7つのSNP、又は少なくとも10のSNP、又は少なくとも15のSNP、又は少なくとも20のSNP、又は少なくとも30のSNPのセットを含む、実施態様63に記載の方法。
実施態様65
各SLEリスク遺伝子座が、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、IL10、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3から選択される、実施態様63に記載の方法。
実施態様66
遺伝的サインがSLEリスク遺伝子座にSNPをさらに含み、ここでSNPがrs922483(配列番号:13)であり、SLEリスク遺伝子座がBLKであり、バリエーションがヒト染色体8における染色体上の位置11389322のチミンである、実施態様63に記載の方法。
実施態様67
検出が、プライマー伸長法;対立遺伝子特異的プライマー伸長法;対立遺伝子特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ;対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5’ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコン使用アッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択されるプロセスを実施することを含む、実施態様59から66のいずれか一項に記載の方法。
本明細書の解釈の目的で、以下の定義が適用され、必要な場合はいつでも、単数で使用した用語には複数形も含まれ、その逆もしかりである。この明細書及び付随する請求項に使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」には、内容に他に明確に示されないならば、複数の指示対象が含まれる。よって、例えば「a protein」なる指示対象には複数のタンパク質が含まれ;「a cell」なる指示対象には細胞の混合物が含まれる。以下に示す何れかの定義が、出典明示によってここに援用された何れかの文献と矛盾する場合には、以下に記載する定義が優先する。
ループスに関連するヌクレオチド変異がここでは提供される。これらの変異は、ループスのバイオマーカーを提供し、及び/又は、ループスの発症、持続及び/又は進行の素因となり又は寄与する。従って、ここに開示される発明は、例えばループスの診断及び治療に関する方法及び組成物における様々な設定において有用である。
上記の方法の何れかに係る核酸は、ゲノムDNA;ゲノムDNAから転写されるRNA;又はRNAから産生されるcDNAでありうる。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来しうる。核酸は、その供給源から直接得られる場合、又はそれがその供給源に見出される核酸のコピーである場合、特定の供給源「に由来する(から誘導された)」という。
上記され又は先に提案された用途での使用のために、キット又は製造品も提供される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような一又は複数の容器手段を密に閉じ込めて収容するように区画化されている運搬手段を含み得、容器手段の各々は該方法で使用される別個の手段の一つを含む。例えば、容器手段の一つは、標識されているか又は検出可能に標識されうるプローブを含みうる。そのようなプローブは、SLEリスク遺伝子座を含むポリヌクレオチドに対して特異的なポリヌクレオチドでありうる。キットが標的核酸を検出するために核酸ハイブリダイゼーションを利用する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを収容する容器、及び/又は酵素、蛍光又は放射性標識などのリポーター分子に結合した、アビジン又はストレプトアビジンなどのビオチン結合タンパク質のようなレポーター手段を含む容器を有していてもよい。
また、本発明には、ループス治療剤、又はその薬学的に許容可能な組成物の販売方法であって、標的とする相手に対し、採取した試料がここに開示される遺伝子バリエーションの存在を示すループスを有する患者又は患者の集団の治療に、本薬剤又は本薬剤の薬学的組成物の使用を促す、指示する、及び/又は明確に述べることを含む方法が提供される。
新規なSLEリスク遺伝子座の同定
方法及び被検体
被検体
SLE症例の選別及び遺伝子タイピング、全ゲノム連関スキャン(GWAS)に使用される試料並びにニューヨークヘルスプロジェクト(NYHP)コレクション(Mitchell等, J Urban Health 81(2):301-10 (2004))からのコントロールは先に記載された(Hom等, N Engl J Med 358(9):900-9 (2008))。以下に詳述するように、SLE症例は、3つの症例シリーズから構成された:a) NIH/NIAMSが資金供給した管理機関である自己免疫性バイオマーカー協力ネットワーク(ABCoN:Autoimmune Biomarkers Collaborative Network)(Bauer等, PLoS medicine 3(12):e491 (2006))から338の症例、及び複数自己免疫性疾患遺伝子共同体(MADGC:Multiple Autoimmune Disease Genetics Consortium)(Criswell等, Am J Hum Genet 76(4):561-71 (2005))から141の症例;b) カリフォルニアサンフランシスコ大学(UCSF)ループス遺伝子プロジェクト(Seligman等, Arthritis Rheum 44(3):618-25 (2001);Remmers等, N Engl J Med 357(10):977-86 (2007))から613の症例、及び;c) ピッツバーグメディカルセンター大学(UPMC)(Demirci等, Ann Hum Genet 71(Pt 3):308-11 (2007))から335の症例とファインスタインメディカルリサーチ研究所で集められた8の症例。コントロールは1861のNYHPコレクションからの試料、公的に利用できるiControlDBデータベース(Illumina Inc.から入手可能)からの1722の試料、及び公的に利用できる国際癌研究所癌遺伝子マーカーの感受性(CGEMS)National Cancer Institute Cancer Genetic Markers of Susceptibility プロジェクト(URL:cgems.cancer.govで入手可能)からの4564の試料であった。
我々は過去にSLE症例試料の選択と遺伝子タイピングを記載した(Hom等, N Engl J Med 358(9):900-9 (2008))。全SLE症例は自己報告に加え遺伝子タイピングによって確かめられたヨーロッパ系の北アメリカ人であった。SLEの診断(米国リウマチ学会(ACR)規定の判定基準 [Hochberg等, Arthritis Rheum 40(9):1725[1997]の4以上の達成)は、医療記録検査(94%)又は治療するリウマチ専門医(6%)による文書での判定基準によって全症例において確認された。これらの症例のための臨床データは他に提示した(Seligman等, Arthritis Rheum 44(3):618-25 (2001);Criswell等, Am J Hum Genet 76(4):561-71 (2005);Bauer等, PLoS medicine 3(12):e491 (2006);Demirci等, Ann Hum Genet 71(Pt 3):308-11 (2007);Remmers等, N Engl J Med 357(10):977-86 (2007))。NYHP試料の遺伝子タイピング及び選別は前述した(Hom等, N Engl J Med 358(9):900-9 (2008))。表1には、場所により組織化された提供された試料の数が記載されている。
以下に記載された品質管理基準をパスした10848のSNPでカスタムアレイを設計した。完全なアレイは12864のSNPを有していたが、2016のSNPが品質管理基準を通らず、10848のSNPが分析に進んだ。カスタムアレイは、SLE全ゲノム連関スキャンにおける名目上P<0.05に基づいて選択された3188のSNPと、25の過去に報告されたSLEリスク遺伝子座からの505のSNPと、他の自己免疫疾患から確認されたリスク対立遺伝子について文献探索後に選択された42のSNPと、人口部分構造の確認及びコントロールに使用される7113のSNPから構成された。後者のグループは、大陸の人口差を定めるために使用されたSNP(Kosoy, R等, Hum. Mutat. 30:69-78 (2009))及びヨーロッパ人口部分構造に対してリッチ化されたSNP(Tian, C等, PLoS Genet 4, e4 (2008))を含んでいた。カスタムアレイは、そのiSelect Custom BeadChip及び以下に記載される品質管理フィルターをパスしたSNPに対して与えたrs同定数を使用してイルミナ社(Illumina, Inc.)により製造された。
合衆国のデータでは、全体で1464の合衆国症例と3078の合衆国コントロールを、カスタム12Kチップともここでは呼ばれる上述のカスタムイルミナチップで遺伝子タイピングした。我々は、ストリンジェントな品質管理(QC)条件を使用し、高品質データが、最終分析に確実に含まれるようにした。すなわち、我々は、>5%の欠けているデータを有する116の個体を除外し、b)潜在的連関性に基づいた279の個体、及び州毎の同一性(IBS)状態(PI Hat>0.15)に基づく複製試料を除外した。我々は、a)<5%の欠けているデータ、b)ハーディー・ワインベルグ平衡(HWE)p値>1×10−6、c)微量の対立遺伝子頻度(MAF)>0.01%、及びd)症例とコントロールとの間の差次的欠損に対する検定において、p値>1×10−5を有するSNPのみを含めた。また、SNPをバッチ効果について検査した。上記フィルターの適用後、1144の症例と3003のコントロール、及び11024のSNPの最終セットを分析に利用することができた。PLINKを使用して全てのQC検定を実施した(Purcell等, Am J Hum Genet 81(3):559-75 (2007))。
各複製コホートについて、我々は、祖先情報マーカを使用して可能な集団層別化を修正した。ストリンジェントな品質管理基準をパスした5486の相関していない祖先情報マーカーのサブセットを使用し、ソフトウェアEIGENSTRATを用いて、遺伝的変異の上位10の主成分を推察した(Price等, Nat Genet 38(8):904-09 (2006))。各試料セットから外れ値を除去した(σ>6として定義)。すなわち、我々は合衆国コホートから27の遺伝的外れ値を、スウェーデンコホートから45の外れ値をそれぞれ除去した。第1の2の固有ベクトルに沿って、合衆国及びスウェーデンの複製コレクションの双方に、ある程度の集団層別化が観察された。症例−コントロール層別化に対して修正するために、我々は、次の方法の一つを使用した:(1)我々は、遺伝子型データが利用可能であれば、合衆国の複製データセット及びスウェーデンのデータセットに、EIGENSTRATに導入されたコクラン-アーミテージ検定統計量の修正を適用した;(2)我々はインピュートされたスウェーデンデータの分析に、ロジスティック回帰モデルにおける共変数として主成分を使用した。
合衆国データについて、検定統計量におけるいくつかのインフレーションが、連関性に対して未修正1-自由度の対立遺伝子検定を実施した後に観察された(PLINK [Purcell, S等. Am J Hum Genet 81:559-75 (2007)])。合衆国試料における集団層別化について修正するために、5486の相関していない祖先情報マーカーを使用する主成分分析(EIGENSTRAT)を実施した。第1に、我々は遺伝的外れ値を除去した(σ>6として定義)。第2に、コクラン-アーミテージ傾向のカイ二乗検定統計量を、1129の症例及び2991のコントロールにおいて、遺伝子タイピングされたSNPについて算出し、第1の4つの固有ベクトルを使用してEIGENSTRATにおいて、各SNPの検定統計値を調節した。各SNPについての検定統計量をベースにした両側p値を算出した。集団層別化の修正後、合衆国試料におけるλgcは1.05であった。
我々は加重zスコア法を使用してメタアナリシスを実施した。異なるコホートにわたる結果を組合せるために、ヒトゲノムの対立遺伝子を、C/G及びA/T SNPに関連した曖昧さを回避するために、国立生物工学情報センター(NCBI)の36参照配列の順方向ストランドに配向させた。ヒトゲノムのNCBI参照配列は、URL www.ncbi.nlm.nih.govから入手可能である。また、Pruitt等, Nucl. Acids Res. 35 (データーベース号):D61-D65 (2007)を参照。各コホートに対するP値を、任意の参照対立遺伝子に対して効果の方向を考慮してzスコアに転換させた。加重したzスコアの合計を、各コホートの試料サイズの平方根により、各zスコアを加重し、ついで、全試料サイズの平方根で合計を割ることにより算出した。スウェーデン及び合衆国の複製コホートに対する組合せzスコアを、片側p値に転換させた。メタアナリシスzスコアを両側p値に転換させ、連関性の証拠を評価した。我々は、5×10−8の閾値を通過したSNPが、SLEと圧倒的に関連していると考えた。全ゲノム有意性をパスしなかった1×10−5未満の組合せp値を有する遺伝子座は、強力な候補であると考えた。自由に入手可能なMETALソフトウェアパッケージ(URL www.sph.umich.edu/csg/abecasis/Metalで入手可能)を使用し、メタアナリシス法を実施した。プールされたオッズ比を算出するために、我々は、METALソフトウェアにより実行されるコクラン-マントル-ヘンチェル(CMH)法を使用した.オッズ比を、各SNPに対するリスク対立遺伝子に対して算出した。また、コントロールにおける加重平均対立遺伝子頻度を、各SNPのリスク対立遺伝子に対して算出した。
我々の複製研究において1×10−5未満のメタp値を有するSNPと、SLEに以前から関連しているSNPについて、我々は、説明された分散パーセントを算出した。SLEが、平均0及び分散1で正規分布している基礎的傾向スコアを有すると仮定する傾向閾値モデルを使用した。我々は、母集団においてSLEの有病率は0.1%と仮定した。各遺伝子型の閾値を算出するために、我々は、コントロールにおける対立遺伝子頻度と、我々の分析からのオッズ比(OR)に対応する効果量(エフェクトサイズ)を使用した。
トップシグナル間のエピスタシス効果を探すために、我々は表2、4及び6の全てのSNPのリストをコンパイルし、PLINKにおいて実行されるエピスタシスオプションを使用し、各複製コホートにおいて交互作用分析を実施した。より大きな統計的検出力を達成するために、我々は症例のみの分析(case-only analysis)を実施した。検定の数を修正した後、いずれのSNP-SNP交互作用も、p<0.05のレベルでの有意性は見出されなかった。
SLEとの強い連関性を示す各ゲノム領域において、我々は最も強いシグナルを示すSNPを選択した。我々はこのSNPにおける条件に対してPLINKを使用し、SLEとの強い連関性を示す他のSNPを探した。
近年の全ゲノム関連(GWA)及び候補遺伝子研究にて、全ゲノム有意性(P<5×10−8)を達成する、少なくとも15の共通リスク対立遺伝子を同定する。これらには、自己抗体の適応免疫及び生成にとって重要な遺伝子(HLAクラスII対立遺伝子、BLK、PTPN22、及びBANK1)、及び先天免疫及びインターフェロンシグナル伝達における役割を担っている遺伝子(ITGAM、TNFAIP3、STAT4、及びIRF5) (Cunninghame Graham, D.S等, Nat. Genet. 40:83-89 (2008);Graham, R.R等, Nat. Genet. 40(9):1059-61 (2008);Graham, R.R等, J Intern Med 265:680-88 (2009);Harley, J.B等, Nat. Genet. 40:204-10 (2008);Hom, G等, N Engl J Med 358:900-9 (2008);Kozyrev, S.V等, Nat. Genet. 40:211-6 (2008);Sawalha, A.H等, PLoS ONE 3:e1727 (2008);Sigurdsson, S等, Am J Hum Genet 76:528-37 (2005))が含まれる。付加的なリスク遺伝子座の同定を、我々は、1310の症例及び7859のコントロールの最新GWAS75において、名目上P値<0.05を示す2466の遺伝子座からのSNPの標的複製研究にて実施した。また我々は、25の過去に報告されたSLEリスク遺伝子座からのSNP、他の自己免疫疾患に関連している35の遺伝子座からの42のSNP、及び7000超の祖先情報マーカーを遺伝子タイピングした。実験の設計の概説を図1に示す。上述したSNPをイルミナカスタムSNPアレイに導入した。合衆国及びスウェーデンからの独立した症例及びコントロールにおいて、アレイを遺伝子タイピングした。823のスウェーデンコントロールをイルミナ310K SNPアレイを使用して遺伝子タイピングし、上の方法で記載されたようにして変異体を分析した。
表中の全対立遺伝子は、報告されている変異体と同一であるか又は報告されている変異体に対してr2>0.8を有し、同じ方向の効果を持つ同じリスク対立遺伝子である。位置(塩基対)はHG18座標で報告される。試料、個体及び組合せP値、リスク対立遺伝子頻度及びORは表2の凡例に記載された通りである。組合せ補正P値は、過去に報告された35のリスク遺伝子座に対するボンフェローニ補正P値である。他の自己免疫連関:T1D=I型糖尿病、AMD=加齢黄斑変性、MS=多発性硬化症、IBD=炎症性腸疾患及びPS=乾癬。拡張された要約統計及び検定された変異体の完全なリストについては表7を参照。aはGWAS試料から方法に記載されたようにしてインピュートされ、複製試料において直接遺伝子タイピングされたマーカーを示す。
BLKに対する原因対立遺伝子の再配列化及び同定
上で検討したように、BLKは全ゲノム有意性(P<5×10−8)を達成するSLEに関連したリスク遺伝子座として同定された。この連関性の遺伝学的基礎をさらに特徴付け、原因対立遺伝子を同定するために、我々は以下に記載するような、BLK遺伝子座の再配列化研究及びレポーター遺伝子発現アッセイを実施した。
順方向:CCACCTCTCTTCCGCCTTTCTCAT(配列番号:1);
逆方向:TTTCATGGCTTGTGGCTTTCTGCC(配列番号:2)。変異誘発に使用されたプライマーを以下の表10に列挙する。
Claims (14)
- 被検体におけるループスを同定する方法であって、被験体由来の生物学的試料中で、少なくとも一の全身性エリテマトーデス(SLE)リスク遺伝子座においてバリエーションの存在を検出することを含み、ここで、少なくとも一のSLEリスク遺伝子座が、TNIP1を含み、ここで、TNIP1でのバリエーションが、配列番号:78に示された塩基配列におけるrs7708392での一塩基多型(SNP)のシトシン対立遺伝子であって、被検体がループスへの罹患を疑われている、方法。
- BLK遺伝子座におけるバリエーションの存在を検出することをさらに含み、ここで、BLKにおけるバリエーションが、配列番号:13に示された塩基配列におけるrs922483での一塩基多型(SNP)のチミン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、PRDM1をさらに含み、そして、PRMD1でのバリエーションが、配列番号:79に示された塩基配列におけるrs6568431でのSNPのアデニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、JAZF1をさらに含み、そして、JAZF1でのバリエーションが、配列番号:80に示された塩基配列におけるrs849142でのSNPのチミン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、UHRF1BP1をさらに含み、そして、UHRF1BP1でのバリエーションが、配列番号:81に示された塩基配列におけるrs11755393でのSNPのグアニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、IL10をさらに含み、そして、IL10でのバリエーションが、配列番号:82に示された塩基配列におけるrs3024505でのSNPのアデニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、IFIH1をさらに含み、そして、IFIH1でのバリエーションが、配列番号:83に示された塩基配列におけるrs1990760でのSNPのチミン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、CFBをさらに含み、そして、CFBでのバリエーションが、配列番号:84に示された塩基配列におけるrs641153でのSNPのグアニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、CLEC16Aをさらに含み、そして、CLEC16Aでのバリエーションが、配列番号:85に示された塩基配列におけるrs12708716でのSNPのアデニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の遺伝子座が、IL12Bをさらに含み、そして、IL12Bでのバリエーションが、配列番号:86に示された塩基配列におけるrs6887695でのSNPのグアニン対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- ループス治療剤へのループスを有する被検体の応答性を予測するための方法であって、バリエーションの存在が被験体がループス治療薬に応答するであろうことを示す、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 被検体にループスを発症するリスクがあるかどうかを評価する方法であって、被検体由来の生物学的試料中において、ループスを発症するリスクを示す遺伝的サインの存在を検出することを含み、ここで、該遺伝的サインが、TNIP1と、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、IL10、IFIH1、CFB、CLEC16A、IL12B、及びSH2B3からなる群から選択される二の遺伝子座とを含む少なくとも3つの全身性エリテマトーデス(SLE)リスク遺伝子座でバリエーションを含み、ここで、
TNIP1でのバリエーションが、配列番号:78に示された塩基配列におけるrs7708392での一塩基多型(SNP)のシトシン対立遺伝子であって、
PRDM1でのバリエーションが、配列番号:79に示された塩基配列におけるrs6568431でのSNPのアデニン対立遺伝子であって、
JAZF1でのバリエーションが、配列番号:80に示された塩基配列におけるrs849142でのSNPのチミン対立遺伝子であって、
UHRF1BP1でのバリエーションが、配列番号:81に示された塩基配列におけるrs11755393でのSNPのグアニン対立遺伝子であって、
IL10でのバリエーションが、配列番号:82に示された塩基配列におけるrs3024505でのSNPのアデニン対立遺伝子であって、
IFIH1でのバリエーションが、配列番号:83に示された塩基配列におけるrs1990760でのSNPのチミン対立遺伝子であって、
CFBでのバリエーションが、配列番号:84に示された塩基配列におけるrs641153でのSNPのグアニン対立遺伝子であって、
CLEC16Aでのバリエーションが、配列番号:85に示された塩基配列におけるrs12708716でのSNPのアデニン対立遺伝子であって、及び
IL12Bでのバリエーションが、配列番号:86に示された塩基配列におけるrs6887695でのSNPのグアニン対立遺伝子である、方法。 - BLK遺伝子座におけるバリエーションの存在を検出することをさらに含み、ここで、BLKでのバリエーションが、配列番号:13に示された塩基配列におけるrs922483での一塩基多型(SNP)のチミン対立遺伝子である、請求項12に記載の方法。
- 検出が、プライマー伸長法;対立遺伝子特異的プライマー伸長法;対立遺伝子特異的ヌクレオチド取り込みアッセイ;対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ;5’ヌクレアーゼアッセイ;分子ビーコン使用アッセイ;及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択されるプロセスを実施することを含む、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
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