JP5878546B2 - sGC刺激剤 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2010年11月9日に出願された米国仮出願第61/411,730号、および2011年10月13日に出願された第61/546,707号の利益を主張し、それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
丸で囲まれた文字Bの記号は、環Bを表し、環Bは、フェニル、または1個または2個の窒素環原子を含有する6員のヘテロアリール環であり、
nは、0〜3から選択される整数であり、
各JBは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORB、またはC3-8脂環式基から選択され、各該C1-6脂肪族および各該C3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され、
各RBは独立して、水素、C1-6脂肪族、またはC3-8脂環式から選択され、各該C1-6脂肪族および各該C3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され、
各R3は独立して、ハロゲン、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)から選択され、
Xは、NまたはCから選択され、
各Yは独立して、C、N、O、またはSから選択され、
mは、0〜3から選択される整数であり、
各JDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、独立して、ハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−RD、C3-8脂環式環、6〜10員のアリール環、4〜8員の複素環式環、または5〜10員のヘテロアリール環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各該5〜10員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該6〜10員のアリール環、各該4〜8員の複素環式環、および各該5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され、
各RDは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され、
各Rdは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式(heterocylic)環および各該ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され、
各Rfは独立して、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式(heterocylic)環および各該ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換されるか、
代替的に、JDの同じ窒素原子に連結された2つのRDが、JDの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換されるか、あるいは
代替的に、JDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結された1つのRD、および同じJDの窒素原子に連結された1つのRdが、その同じJDの該炭素、酸素、または硫黄および該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され、
各R5は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C7-12アラルキル、C3-8シクロアルキル環、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され、各該フェニル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−NO2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)で置換され、各該C7-12アラルキルおよび各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され、
各R6は独立して、水素、C1-4アルキル、フェニル、C7-12アラルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され、該C1-4アルキルの各々、各該フェニル、各該C7-12アラルキル、および各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、R5の同じ窒素原子に連結された2つのR6が、R5の該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか、あるいは
代替的に、R5の窒素原子に連結された1つのR6、および同じR5の炭素または硫黄原子に連結された1つのR6が、同じR5の該窒素および該炭素または硫黄原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか、
あるいは、代替的に、2個の近接環D原子に結合された2個のJD基が、該2個の近接環D原子と一緒になって、縮合環Dをもたらす5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ該5〜7員の複素環は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、−O(C1-4ハロアルキル)、またはオキソによって置換され、
RCは、ハロゲン、−CN、C1-6アルキル、または環Cから選択され、
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、単環式3〜10員の脂環式環、または単環式4〜10員の複素環であり、該単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、該二環式8〜10員のヘテロアリール環、または該単環式4〜10員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、単環式5〜6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、または単環式4〜10員の複素環は、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換され、
各JCは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、および各該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか、あるいは代替的に、2個の近接環C原子に結合された2個のJC基は、該2個の近接環C原子と一緒になって、縮合環Cをもたらす5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、
各RHは独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか、
代替的に、JCの同じ窒素原子に連結された2つのRHが、JCの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7によって置換されるか、あるいは
各R7は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、またはオキソ基から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され、
各R8は独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、R7の同じ窒素原子に連結された2つのR8が、R7の該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、
RAは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルから選択されるが、該化合物が、下に表される化合物:
本開示の目的のために、化学元素は、元素の周期表、CASバージョン、化学・物理学ハンドブック、第75版、1994年に従って特定される。更に、有機化学の一般的原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Smith,M.B.and March,J.,eds.John Wiley&Sons,New York:2001に記載され、それらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
丸で囲まれた文字Bによる記号は、環Bを表し、環Bは、フェニル、1個または2個の窒素環原子を含有する、または6員のヘテロアリール環であり、
nは、0〜3から選択される整数であり、
各JBは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORB、またはC3-8脂環式基から選択され、各該C1-6脂肪族および各該C3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され、
各RBは独立して、水素、C1-6脂肪族、またはC3-8脂環式から選択され、各該C1-6脂肪族および各該C3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され、
各R3は独立して、ハロゲン、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)から選択され、
Xは、NまたはCから選択され、
各Yは独立して、C、N、O、またはSから選択され、
mは、0〜3から選択される整数であり、
各JDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、独立して、ハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−RD、C3-8脂環式環、6〜10員のアリール環、4〜8員の複素環式環、または5〜10員のヘテロアリール環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各該5〜10員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該6〜10員のアリール環、各該4〜8員の複素環式環、および各該5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され、
各RDは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各該5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され、
各Rdは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式(heterocylic)環および各該ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され、
各Rfは独立して、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され、各該複素環式(heterocylic)環および各該ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環、各該フェニル、および各該5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5よって置換されるか、
代替的に、JDの同じ窒素原子に連結された2つのRDが、JDの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5よって置換されるか、あるいは
代替的に、JDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結された1つのRD、および同じJDの窒素原子に連結された1つのRdが、その同じJDの該炭素、酸素、または硫黄および該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され、
各R5は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C7-12アラルキル、C3-8シクロアルキル環、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され、各該フェニル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−NO2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)で置換され、各該C7-12アラルキルおよび各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され、
各R6は独立して、水素、C1-4アルキル、フェニル、C7-12アラルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され、該C1-4アルキルの各々、各該フェニル、各該C7-12アラルキル、および各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲン置換されるか、
代替的に、R5の同じ窒素原子に連結された2つのR6が、R5の該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか、あるいは
代替的に、R5の窒素原子に連結された1つのR6、および同じR5の炭素または硫黄原子に連結された1つのR6が、同じR5の該窒素および該炭素または硫黄原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか、
あるいは、代替的に、2個の近接環D原子に結合された2個のJD基が、該2個の近接環D原子と一緒になって、縮合環Dをもたらす5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつ該5〜7員の複素環は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、−O(C1-4ハロアルキル)、またはオキソによって置換され、
RCは、ハロ、−CN、C1-6アルキル、または環Cから選択され、環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、単環式3〜10員の脂環式環、または単環式4〜10員の複素環であり、該単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、該二環式8〜10員のヘテロアリール環、または該単環式4〜10員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、該フェニル、単環式5〜6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、または単環式4〜10員の複素環は、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換され、
各JCは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、該4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、および各該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか、あるいは代替的に、2個の近接環C原子に結合された2個のJC基は、該2個の近接環C原子と一緒になって、縮合環Cをもたらす5〜7員の複素環を形成し、該5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し、
各RHは独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され、各該4〜8員の複素環式(heterocylic)環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、各該C1-6脂肪族、各該C3-8脂環式環、各該4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか、
代替的に、JCの同じ窒素原子に連結された2つのRHが、JCの該窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各該4〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7によって置換されるか、あるいは
各R7は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、またはオキソ基から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され、
各R8は独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され、各該シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換されるか、
代替的に、R7の同じ窒素原子に連結された2つのR8がは、R7の該窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し、各該5〜8員の複素環式環および各該5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、
RAは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルから選択されるが、該化合物が、下に表される化合物:
式IAまたは式IBの化合物は、下に図示され説明されるスキームおよび実施例に従って調製されてもよい。別途明記されない限り、出発物質および種々の中間体は、商業的供給源から得ても、市販の化合物から調製されても、または周知の合成方法を使用して調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示される式IAまたは式IBの化合物を調製するプロセスである。
式IAまたはIBの化合物において、環D上の任意のブロモ置換基(すなわち、JDがBrであるとき)を、下に示される手順を用いてアミノ置換基へと変換して、JDとして−NH2を有する対応する化合物を得ることができる。同様に、式IAまたはIBの化合物において、環C上の任意のブロモ置換基(すなわち、JCがBrであるとき)を、下に示される手順を用いてアミノ置換基へと変換して、JCとして−NH2を有する対応する化合物を得ることができる。下記の反応スキームにおいて、化合物I−19を例として使用して、式IAまたはIBの化合物におけるブロモ環置換基、例えば、JDとしてのBrの、アミノ環置換基、例えば、JDとしての−NH2への変換を示す。
「薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書で使用されるとき、式IAまたは式IBの化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。薬品における使用のために、式IAまたは式IBの化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかしながら、他の塩が、式IAまたは式IBの化合物の、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン等の別の分子の組み込みを伴ってもよい。対イオンは、親化合物に対する電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であってもよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造中に1個を超える荷電原子を有してもよい。多数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合の実例では、多数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容される塩は、1個以上の荷電原子および/または1個以上の対イオンを有することができる。
本明細書に開示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、薬学的組成物または「製剤」として製剤化されてもよい。
本開示は、肺高血圧症、動脈性高血圧症、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、***機能不全、および他の関係する心血管障害等の、NOの濃度における増加が望ましい場合がある種々の疾患を治療および/または予防するための、単独でのまたは1つ以上の更なる薬剤と組み合わせた、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激剤、その薬学的製剤、およびそれらの使用に関する。
(1)末梢または心臓血管障害/病態:
・肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性高血圧症、および関連する肺管再構築(例えば、限局性血栓症および右心肥大症);肺高血圧(pulmonary hypertonia);原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症(腫瘍、寄生虫、または異物に起因する)、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症;組織球症X、リンパ管腫症、および肺血管圧迫(アデノパシー、腫瘍、または線維形成性縦隔炎に起因する等)
・心臓および腎合併症(例えば、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全)からもたらされる、急性および慢性冠状血圧増加、動脈性高血圧症(hypertension)、ならびに血管障害;鬱血性心不全;心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血性発作等の血栓塞栓性障害および虚血症;安定もしくは不安定狭心症;不整脈;拡張機能障害;冠不全等の、高血圧(high blood pressure)および冠血流減少に関係する障害、
・アテローム性動脈硬化症(例えば、内皮損傷、血小板および単球粘着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連する);再狭窄(例えば、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術(PTA)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、およびバイパス手術後に発症する);炎症、
・慢性肝臓病、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲン、および総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変;壊死性炎症性のおよび/もしくは免疫学的起源の肝臓病、ならびに
(2)腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全(例えば、蓄積/堆積および組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎(glomerunephritis)に起因する);前立腺肥大症;***機能不全;女性性機能不全および失禁等の、泌尿生殖系障害。
(a)肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症;組織球症X、リンパ管腫症、または肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態、
(b)肝硬変、あるいは(c)腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、***機能不全、または女性性機能不全から選択される、泌尿生殖系障害。
肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、***機能不全、または女性性機能不全。
肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性高血圧症、および関連する肺管再構築、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、または特発性肺高血圧症。
本明細書に記載される化合物および薬学的組成物は、1つ以上の更なる治療剤との併用療法において使用され得る。活性剤が別個の投薬製剤中にある、1つを超える活性剤との併用治療について、活性剤は、別個にまたは併せて投与されてもよい。更に、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与の前、それと並行して、またはその後であってもよい。
(3−メチル−2−ブテニル)オキシ−L−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポ(carpoic)酸、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびL−チロシル−L−アルギニン等);N−アルキル−N’−ヒドロキシグアニジン(N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシグアニジンおよびN−ブチル−N’−ヒドロキシグアニジン等)、N−アリール−N’−ヒドロキシグアニジン(それぞれ、−F、−Cl、−メチル、−OH置換基を担持する、N−フェニル−N’−ヒドロキシグアニジンおよびそのパラ置換誘導体等);3−(トリフルオロメチル(trifluormethyl))プロピルグアニジン等のグアニジン誘導体;ならびにCali et al.(2005,Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721−736)において概説され、そこに引用される参考文献に開示される他のもの。
例えば、シルデナフィル(Viagra(登録商標))、ならびにアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル(Cialis(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))、およびウデナフィル等の他の関係する薬剤;アルプロスタジル;ならびに
ジピリダモール等の、PDE5阻害剤。
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬:アムロジピン(Norvasc)、アラニジピン(Sapresta)、アゼルニジピン(Calblock)、バルニジピン(HypoCa)、ベニジピン(Coniel)、シルニジピン(Atelec、Cinalong、Siscard)、クレビジピン(Cleviprex)、エホニジピン(Landel)、フェロジピン(Plendil)、ラシジピン(Motens、Lacipil)、レルカニジピン(Zanidip)、マニジピン(Calslot、Madipine)、ニカルジピン(Cardene、Carden SR)、ニフェジピン(Procardia、Adalat)、ニルバジピン(Nivadil)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Baymycard、Sular、Syscor)、ニトレンジピン(Cardif、Nitrepin、Baylotensin)、プラニジピン(Acalas);
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬:ベラパミル(Calan、Isoptin)
ベンゾチアゼピン:ジルチアゼム(Cardizem);
ンタン;アンブリセンタンは、米国においてLetairis(登録商標)として市販される;2008年に臨床試験に入った、二重/非選択的エンドセリンアンタゴニストであるアクテリオン−1。
・クマリン(ビタミンKアンタゴニスト):大半が米国および英国において使用される、Warfarin(登録商標)(クマジン);主に他の国において使用される、Acenocoumarol(登録商標)およびPhenprocoumon(登録商標);Phenindione(登録商標);
・以下のもの等のヘパリンおよび誘導体材料:ヘパリン;低分子量ヘパリンである、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス;
・以下のもの等の直接トロンビン阻害剤:アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトラン;米国では承認されていない、キシメラガトラン(Exanta(登録商標));
・アルテプラーゼ等の、血栓を溶解させ、動脈の閉塞を取り除くために使用される、組織プラスミノーゲン活性化剤。
・最初のACE阻害剤である、カプトプリル(商標名Capoten(登録商標))およびゾフェノプリル等の、スルフヒドリル含有薬剤;
・エナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標));ラミプリル(Altace/Tritace/Ramace/Ramiwin(登録商標));キナプリル(Accupril(登録商標))ペリンドプリル(Coversyl/Aceon(登録商標));リシノプリル(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril(登録商標))およびベナゼプリル(Lotensin(登録商標))等の、ジカルボン酸塩含有薬剤;
・以下のもの等のホスホン酸塩含有薬剤:ホシノプリル;
・以下のもの等の天然産ACE阻害剤:乳製品、とりわけ発酵乳の摂取後に天然に生じるカゼインおよびホエーの分解生成物である、カソキニン(Casokinins)およびラクトキニン(lactokinins);生菌ラクトバチルス・ヘルベティカスによって産生される、またはカゼインに由来する、ラクトトリペプチドVal−Pro−ProおよびIle−Pro−Proもまた、ACE阻害および抗高血圧機能を有する。
・非選択的薬剤:アルプレノロール(登録商標)、ブシンドロール(登録商標)、カルテオロール(登録商標)、カルベジロール(登録商標)(更なるα遮断活性を有する)、ラベタロール(登録商標)(更なるα遮断活性を有する)、ナドロール(登録商標)、ペンブトロール(登録商標)(内因***感神経刺激作用を有する)、ピンドロール(登録商標)(内因***感神経刺激作用を有する)、プロプラノロール(登録商標)、およびチモロール(登録商標);
・β1−選択的薬剤:アセブトロール(登録商標)(内因***感神経刺激作用を有する)、アテノロール(登録商標)、ベタキソロール(登録商標)、ビソプロロール(登録商標)、セリプロロール(登録商標)、エスモロール(登録商標)、メトロプロロール(登録商標)、およびネビボロール(登録商標);
・β2−選択的薬剤:ブタキサミン(登録商標)(弱いαアドレナリン作動性アゴニスト活性)。
・I型(ナトリウムチャネル遮断薬):キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン
・III型(カリウムチャネル遮断薬):アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール
・V型:アデノシン、ジゴキシン。
・主に抗不整脈薬として使用されるアデノシンアゴニストである、アデノカード(登録商標);
・アルファ遮断薬(アドレナリンの血管収縮性効果を遮断する);
・心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP);
・エタノール;
・肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を触発することによって、タンパク質C3a、C4a、およびC5aの働きを補完するヒスタミン誘導物質;
・小規模な血管拡張効果を有する、マリファナにおける主要な活性化学物質である、テトラヒドロカンナビノール(THC);
・ケシ中で見出されるアルカロイドである、パパベリン。
・β2アゴニスト:サルブタモール(登録商標)またはアルブテロール(一般的なブランド名:ベントリン)およびテルブタリン(登録商標)は、COPD症状の迅速な軽減のための短時間作用型β2アゴニストである。サルメテロール(登録商標)およびホルモテロール(登録商標)等の長時間作用型β2アゴニスト(LABA);
・抗コリン作働性薬:イプラトロピウム(登録商標)は、最も広範に処方される短時間作用型抗コリン作働性薬である。チオトロピウム(登録商標)は、COPDにおける最も一般的に処方される長時間作用型抗コリン作働性薬である;
・気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤である、テオフィリン(登録商標)。
チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル(flufenisal))、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、およびテノキシカン(tenoxican))、サリチル酸塩(例えば、アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、ならびにピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)等の、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)。
本明細書に記載される化合物および薬学的製剤は、キット中に含有されてもよい。キットは、各々が個々にパッケージ化もしくは製剤化された、2つ以上の薬剤の単回もしくは多回用量を含んでもよく、または組み合わせてパッケージ化もしくは製剤化された、2つ以上の薬剤の単回もしくは多回用量を含んでもよい。故に、1つ以上の薬剤が、第1の容器中に存在し得、キットは、任意に、1つ以上の薬剤を第2の容器中に含み得る。その容器またはその複数の容器は、パッケージ内に配置され、パッケージは、任意に、投与または投薬量指示書を含み得る。キットは、シリンジまたは薬剤を投与するための他の手段、ならびに希釈剤または製剤化のための他の手段等の更なる構成要素を含み得る。故に、キットは、以下のものを含み得る:a)本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む薬学的組成物、ならびにb)容器またはパッケージング。キットは任意に、本明細書に記載される方法のうちの1つ以上(例えば、本明細書に記載される疾患および障害のうちの1つ以上を予防するまたは治療すること)において、薬学的組成物を使用する方法を説明する使用説明書を含んでもよい。キットは任意に、共同療法使用のために、本明細書に記載される1つ以上の更なる薬剤、薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む、第2の薬学的組成物を含んでもよい。キット中に含有される、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物および第2の薬学的組成物は任意に、同じ薬学的組成物中に組み合わされてもよい。
エタノール(8.9mL)中のオキサゾール−4−カルボヒドラジド(228mg、1.794mmol)の溶液に、ピコリンイミドアミド(picolinimidamide)塩酸塩(283mg、1.79mmol)を添加した。オレンジ色の溶液を100℃で50時間加熱した後、溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン(2×4mL)と共沸させて、514mgの粗物質を得た。187mgの粗物質(0.75mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、75mg、1.9mmol)で一度に、周囲温度で処理した。20分間撹拌した後、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(0.136mL、1.12mmol)を添加した。溶液を更に45分間撹拌し、その時点で溶液を水(75mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(2×50mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、オレンジ色の油として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜100%酢酸エチル)による精製により、褐色の固体として、4−(1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)オキサゾール、I−12(58mg、0.18mmol、2ステップにわたって収率24%)、および茶色の固体として、4−(1−(2−フルオロベンジル)−5−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキサゾール、I−13(21mg、0.06mmol、2ステップにわたって収率8.7%)を得た。
化合物I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−11、I−16、I−20、I−21、I−24、I−25、I−26、I−27、I−28、I−29、I−30、I−31、I−32、I−58、I−59、I−51、I−52、I−45、I−46、およびI−54、ならびに中間体−1を、同様に、一般的スキームAに要約され、実施例1および実施例2によって例示される条件を使用して調製した。
化合物I−1を、白色の固体(2ステップにわたって収率9.4%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてピコリノヒドラジド(picolinohydrazide)およびピコリンイミドアミド、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
化合物I−2を、透明の油(20%)として、2ステップにわたって、一般的手順Aに従って、ステップ1においてベンゾヒドラジド、およびステップ2において2−アミジノピリジン塩酸塩および2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
I−16および中間体−1を、それぞれ、白色の固体(49%)および灰白色の固体(39%)として、一般的手順Aに従って(ステップ2のみ)、市販の2−(5−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジンおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
化合物I−21を、白色の固体(16%)として、2ステップにわたって、一般的手順Aに従って、ステップ1においてシクロプロパンカルボヒドラジドおよび2−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
化合物I−24を、透明の油(2ステップにわたって17%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてシクロブタンカルボヒドラジドおよび2−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。他の異性体は、この実験において単離されなかった。
化合物I−25およびI−26を、白色の固体(2ステップにわたって、それぞれ、26%および16%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−アミジノピリジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
化合物I−27を、白色の固体(2ステップにわたって48%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてベンゼンヒドラジドおよび2−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
化合物I−28を、透明の油(2ステップにわたって48%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1において酢酸ヒドラジドおよび2−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
これらの2つの位置異性体、I−29およびI−30を、白色の固体(20%、I−30)および薄黄色の固体(26%、I−29)として、2ステップにわたって、一般的手順Aに従って、ステップ1においてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
これらの位置異性体、I−31およびI−32を、白色の固体(2ステップにわたって、それぞれ、I−31およびI−32について29%および23%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてピコリノヒドラジドおよび2−アミジノピリミジン塩酸塩、ならびにステップ2において2−フルオロベンジルブロミドを使用して合成した。
ステップ2:DMF中の3−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾール塩酸塩(1当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(2.1当量)を添加した。10分後、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(1.1当量)を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。ブラインを使用して、反応物を反応停止処理した。塩化メチレンを使用して、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。SiO2クロマトグラフィーにより、収率13.5%で固体として、3−(1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾール、および収率15.7%で固体として、3−(1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリミジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)イソオキサゾールを得た。
ステップ2:DMF中の4−(3−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チアゾール(1当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(2.1当量)を添加した。10分後、1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(1.1当量)を添加し、反応を一晩室温で撹拌した。ブラインを使用して、反応物を反応停止処理した。塩化メチレンを使用して、水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。SiO2クロマトグラフィーにより、収率1%で固体として、4−(3−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)チアゾール、および収率1%で固体として、4−(5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾールを得た。
化合物I−54
I−54:1H NMR(400MHz、CDCl3)8.55(dd、1H)、8.50(d、1H)、8.36(dd、1H)、7.98(d、1H)、7.48(dd、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.00−7.14(m、3H)、6.10(s、2H)。
これらを(白色の固体、2ステップにわたって、それぞれ1.5%および2.7%)として、一般的手順Aに従って、ステップ1においてピリミジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩およびオキサゾール−4−カルボヒドラジドを使用して合成した。
化合物I−15、I−18、I−19、I−36、I−37、I−38、I−39、I−40、I−41、I−55、I−56、I−62、およびI−63を、上述の一般的手順Bに従って、次の条件に従って合成した。
化合物I−15を、薄黄色の固体(3ステップにわたって33%)として、一般的手順Bに従って、ステップ1において2−シアノチアゾールを使用して合成した。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
化合物I−19およびI−18を、白色の固体(3ステップにわたって、それぞれ、13%および8%)として、一般的手順Bに従って、ステップ1において6−ブロモピコリノニトリルを使用して合成した。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
MS:[M+H]=416、418(臭素同位体)。
これらの化合物を、一般的手順Bに従って、ステップ1において4−ブロモピコリノニトリルを使用して合成した(白色の固体、3ステップにわたって、それぞれ、33%および24%)。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
これらの化合物を、一般的手順Bに従って、ステップ1において5−フルオロピコリノニトリルを使用して合成した(白色の固体、3ステップにわたって、それぞれ22%および20%)。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
これらの化合物を、一般的手順Bに従って、ステップ1において2−シアノチアゾールを使用して合成した(灰白色の固体、3ステップにわたって、それぞれ11%および30%)。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−4−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
これらの化合物を、一般的手順Bに従って、ステップ1においてピラジン−2−カルボニトリルを使用して合成した(灰白色の固体、3ステップにわたって、それぞれ14%および38%)。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−4−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
これらの化合物を、一般的手順Bに従って、ステップ1においてオキサゾール−4−カルボニトリルを使用して合成した、(3ステップにわたって、それぞれ、褐色の固体3%、および白色の固体5%)。その後のステップを、記載されるように、一般的手順Aに従って、それぞれのステップにおいてチアゾール−2−カルボン酸ヒドラジドおよび2−フルオロベンジルブロミドを使用して行った。
この化合物を一般的手順Cに従って調製した。
化合物I−10、I−17、I−67、I−49、およびI−50を、一般的手順Dを用いて調製した。
化合物I−17を、灰白色の固体(収率12%)として、2−(3−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン(中間体1)から合成した。この実験において、温度を140℃まで高め、更なる当量のピラゾールおよび水素化ナトリウムを反応中に添加した。
化合物I−33およびI−34を、一般手順Eに従って調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(9.5mL)中の2−(5−ブロモ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン(I−16、0.95g、2.9mmol)の溶液に、シアン化カリウム(0.928g、14.3mmol)を添加した。溶液を100℃で22時間加熱した後、溶液を酢酸エチル(125mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、オレンジ色の油として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜15%酢酸エチル)による精製により、白色の固体として、1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニトリル、I−33(250mg、0.90mmol、収率31%)を得た。
メタノール中(3.6mL)の1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボニトリル(I−33、100mg、0.358mmol)および炭酸カリウム(198mg、1.43mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.1mmol)を添加した。溶液を70℃で1.25時間加熱し、その時点で溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、固体を綿栓に通して濾去した。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水(50mL)ならびにジクロロメタンおよび2−プロパノールの5:1混合物(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。結果として生じた粗1−(2−フルオロベンジル)−N’−ヒドロキシ−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシイミドアミドに、オルトギ酸トリメチル(trimethyl orthorfomate)(4.5mL、41mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(3.4mg、0.018mmol)を添加した。溶液を100℃1.5時間で加熱し、過剰のオルトギ酸エステルを真空で除去して、鈍黄色の固体として、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜80%酢酸エチル)による精製により、白色の固体として、3−(1−(2−フルオロベンジル)−3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、I−34(52mg、0.16mmol、2ステップにわたって収率46%)を得た。
化合物I−14、I−22、I−44、I−47、I−64、I−65、I−66、I−53、I−68を、一般的手順Fを用いて調製した。
I−14:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.92(d、1H)、7.59(d、1H)、7.55(見かけのt、1H)、7.14(d、1H)、7.22(m、1H)、7.07−6.98(m、3H)、6.56(d、1H)、6.22(s、2H)、4.74(広域のs、2H)ppm。MS:[M+H]=353。
化合物I−22を、一般的手順Fに従って、白色の固体(収率81%)として、2−(5−(6−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(I−18)から合成した。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)を内因性で発現する、ヒト胎児由来腎臓細胞(HEK293)を使用して、試験化合物の活性を評価した。sGC受容体を刺激する化合物は、cGMPの細胞内濃度の増加を引き起こすはずである。HEK293細胞を、200μL容量のウシ胎児血清(10%最終)およびL−グルタミン(2mM最終)を補充したダルベッコ変法イーグル培地中に、ポリ−D−リジンコーティングされた96ウェル平底プレート中、1×105細胞/ウェルの密度で播種し、一晩、37℃で増殖させた。培地を吸引し、細胞を1倍ハンクス平衡塩溶液(200μL)で洗浄した。細胞を次いで、15分間、37℃で、0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(200μL)とともにインキュベートした。試験品を次いでアッセイ混合物(2μL)に添加し、10μΜニトロプルシドナトリウム(SNP)の存在下で、37℃で10分間インキュベートした。10分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を吸引し、0.1M HCl(200μL)を細胞に添加した。プレートを、4℃で30分間、0.1M HCl中でインキュベートして反応を停止し、細胞を溶解させた。プレートを次いで、1,200gで5分間、室温で遠心分離した。上清を収集し、分析のために新たな平底96ウェルプレートに移した。ビヒクル対照は、DMSO(1%)を使用して行った。既知のsGC刺激剤であるBAY 41−2272を、陽性対照として使用した。
A=0%〜<5%
B=5%〜<10%
C=10%〜<20%
D=20%〜<40%
E=40%〜<60%
Enzo Inc.(P/N:ALX−201−177)から入手したヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素(hsGC)を使用して、試験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物は、0.1Mトリス(pH8.0)、0.5mg/mL BSA(pH8.0)、2mM DTT、2mM MgCl2、300μΜ GTP、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)、および5ngヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素を含有した。DMSO中の試験化合物を次いで添加し(2μL、10または30μΜ最終濃度)、37℃で30分間インキュベートした(200μL、96ウェルプレート型)。対照は、2μL、DMSOを使用して行った。30分間のインキュベーション後、反応を、200μLの冷メタノールの添加により停止した。プレートを次いで、3,200rpmで10分間、室温で遠心分離した。上清(200μL)を収集し、分析のために新たな96ウェルプレートに移した。
A=増加なし〜<1倍増加
B=1倍〜<2倍増加
C=2倍〜<5倍増加
D=5倍〜<10倍増加
E=10倍〜<20倍増加
F=20倍〜<50倍増加
N=未決定
胸部大動脈輪を、体重275〜299gの(イソフルランで)麻酔されたオスSprague−Dawleyラットから切り離した。組織を即座に、95%O2および5%CO2で30分間通気させた、氷冷クレブス‐ヘンゼライト液に移した。結合組織の除去に続いて、大動脈切片を4つの輪(各々約2mm)に切り分け、2つのL字形フック上に吊り下げ、一方のフックは、組織溶液槽(Schuler Organ Bath,Harvard Apparatus)の底部で固定し、他方は、力変換器(F30力変換器、Harvard Apparatus)に接続した。溶液槽は、37℃まで加熱し、95%O2および5%CO2で通気した、クレブス‐ヘンゼライト液(10mL)を含有した。環に0.3〜0.5gの初張力をかけ、1.0gの静止張力まで60分間にわたって徐々に高めた。環をクレブス‐ヘンゼライト液(37℃まで加熱し、95%O2および5%CO2で通気した)で、安定なベースラインが得られるまで15分間隔ですすいだ。輪は、調整の必要なしに1.0gの静止張力が維持されると(およそ10分間にわたって)、安定であると見なした。輪を次いで、100μLの10μg/mLフェニレフリン保存液を添加することによって、100ng/mLフェニレフリンを用いて収縮させた。安定な収縮を達成した組織を次いで、累積の用量依存的様態で、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製された試験化合物を用いて処理した。場合によっては、組織を3回、5分の期間にわたって、クレブス‐ヘンゼライト液(37℃まで加熱し、95%O2および5%CO2で通気した)ですすぎ、ベースラインで安定化させ、次いで他の試験品またはDMSO効果の特性評価のために使用した。全てのデータは、Harvard Apparatusによって提供されるHSE−ACADソフトウェアを使用して収集した。弛緩効果パーセントを、マイクロソフト・エクセルにおいて、100ng/mLフェニレフリン処理の記録された張力値を0%阻害として使用して算出し、組織を緩衝液で洗浄した後、組織の元の静止張力を100%阻害として使用する。EC50値は、GraphPadプリズムソフトウェアを用いて生成された濃度−反応曲線から算出した。
A=0%〜<10%
B=10%〜<20%
C=20%〜<40%
D=40%〜<60%
E=60%〜<80%
F=80%〜<100%
G=100%〜<120%
N=未決定
**得られたEC50値についてのコードは次の通りである:
A=0μΜ〜<1μΜ
B=1μΜ〜<2μΜ
C=2μΜ〜<3μΜ
N=未決定
Claims (89)
- 式IAもしくはIB:
丸で囲まれた文字Bによる記号は、環Bを表し、環Bは、フェニルまたは6員のヘテロアリール環であり、ここで前記6員のヘテロアリール環は、1個または2個の窒素環原子を含有し;
nは、0〜3から選択される整数であり;
各JBは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORB、またはC3-8脂環式基から選択され;各前記C1-6脂肪族および各前記C3-8脂環式基は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され;
各RBは独立して、水素、C1-6脂肪族、またはC3-8脂環式から選択され;各前記C1-6脂肪族および各前記C3-8脂環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR3で置換され;
各R3は独立して、ハロゲン、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)から選択され;
環Dは、m個のJ D で置換された、式IBの5員のヘテロアリール環または式IAの6員のヘテロアリール環であり;
Xは、NまたはCから選択され;
各Yは独立して、C、N、O、またはSから選択され;
mは、0〜3から選択される整数であり;
各JDは、炭素または窒素環原子上の置換基であり、かつ独立して、ハロゲン、−NO2、−ORD、−SRD、−C(O)RD、−C(O)ORD、−C(O)N(RD)2、−CN、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−RD、C3-8脂環式環、6〜10員のアリール環、4〜8員の複素環式環、または5〜10員のヘテロアリール環から選択され;各前記4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各前記5〜10員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、各前記6〜10員のアリール環、各前記4〜8員の複素環式環、および各前記5〜10員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され;
各RDは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され;各前記4〜8員の複素環式(heterocylic)環および各前記5〜6員のヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、各前記4〜8員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5で置換され;
各Rdは独立して、水素、C1-6脂肪族、−(C1-6脂肪族)−Rf、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され;各前記複素環式(heterocylic)環および各前記ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、各前記4〜8員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され;
各Rfは独立して、C3-8脂環式環、4〜8員の複素環式環、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール環から選択され;各前記複素環式(heterocylic)環および各前記ヘテロアリール環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、各前記4〜8員の複素環式環、各前記フェニル、および各前記5〜6員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換されるか;
代替的に、JDの同じ窒素原子に連結されたRDの2つは、JDの前記窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換されるか;あるいは
代替的に、JDの炭素、酸素、または硫黄原子に連結されたRDの1つ、および同じJDの窒素原子に連結されたRdの1つは、その同じJDの前記炭素、酸素、または硫黄および前記窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR5によって置換され;
各R5は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C7-12アラルキル、C3-8シクロアルキル環、C1-4ハロアルキル、C1-4シアノアルキル、−OR6、−SR6、−COR6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−N(R6)C(O)R6、−N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−N(R6)SO2R6、フェニル、またはオキソ基から選択され;各前記フェニル基は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−NO2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、または−O(C1-4ハロアルキル)最大3つで置換され;各前記C7-12アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され;
各R6は独立して、水素、C1-4アルキル、フェニル、C7-12アラルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され;前記C1-4アルキル、各前記フェニル、各前記C7-12アラルキル、および各前記シクロアルキル基の各々は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換されるか;
代替的に、R5の同じ窒素原子に連結されたR6の2つは、R5の前記窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記5〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか;あるいは
代替的に、R5の窒素原子に連結されたR6の1つ、および同じR5の炭素または硫黄原子に連結されたR6の1つは、同じR5の前記窒素および前記炭素または硫黄原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記5〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有するか;
あるいは、代替的に、2個の近接環D原子に結合された2個のJD基は、前記2個の近接環D原子と一緒になって、縮合環Dをもたらす5〜7員の複素環を形成し、前記5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;かつ前記5〜7員の複素環は、任意にかつ独立して、ハロゲン、−OH、−NH2、−NH(C1-4アルキル)、−N(C1-4アルキル)2、−CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、−O(C1-4アルキル)、−O(C1-4ハロアルキル)、またはオキソ最大3つによって置換され;
RCは、ハロ、−CN、C1-6アルキル、または環Cから選択され;
環Cは、フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、単環式3〜10員の脂環式環、または単環式4〜10員の複素環であり;前記単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、前記二環式8〜10員のヘテロアリール環、または前記単環式4〜10員の複素環は、N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し;前記フェニル、単環式5〜6員のヘテロアリール環、二環式8〜10員のヘテロアリール環、または単環式4〜10員の複素環は、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換され;
各JCは独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-6脂肪族、−ORH、−SRH、−N(RH)2、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され;前記4〜8員の複素環式環は、N、O、またはSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、および各前記4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか;あるいは代替的に、2個の近接環C原子に結合された2個のJC基は、前記2個の近接環C原子と一緒になって、縮合環Cをもたらす5〜7員の複素環を形成し;前記5〜7員の複素環は、N、O、またはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し;
各RHは独立して、水素、C1-6脂肪族、C3-8脂環式環、または4〜8員の複素環式環から選択され;各前記4〜8員の複素環式(heterocylic)環は、O、N、またはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し;各前記C1-6脂肪族、各前記C3-8脂環式環、各前記4〜8員の複素環式環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7で置換されるか;
代替的に、JCの同じ窒素原子に連結されたRHの2つは、JCの前記窒素原子と一緒に、4〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し、各前記4〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意にかつ独立して、最大3つのR7によって置換されるか;あるいは
各R7は独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-8シクロアルキル環、−OR8、−SR8、−N(R8)2、またはオキソ基から選択され;各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換され;
各R8は独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC3-8シクロアルキル環から選択され;各前記シクロアルキル基は、任意にかつ独立して、最大3つのハロゲンで置換されるか;
代替的に、R7の同じ窒素原子に連結されたR8の2つは、R7の前記窒素原子と一緒に、5〜8員の複素環式環または5員のヘテロアリール環を形成し;各前記5〜8員の複素環式環および各前記5員のヘテロアリール環は、任意に、N、O、またはSから独立して選択される最大2個の更なるヘテロ原子を含有し;ならびに
前記化合物が、下に表される化合物:
- 環Bが、フェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1〜3から選択される整数であり、各JBが独立して、ハロゲン、C1-6脂肪族、または−ORBから選択される、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが独立して、フルオロまたはクロロから選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、C1-6脂肪族である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、メチルまたはエチルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、ハロゲン原子から選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、フルオロまたはクロロである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- JBが、フルオロである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 少なくとも1つのJBが、環Bとトリアゾリル環との間のメチレンリンカーの結合部位に対してオルトである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが独立して、フルオロまたはクロロから選択される、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JBが、フルオロである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、1であり、環Bと前記トリアゾリル環との間の前記メチレンリンカーの前記結合部位に対してオルトである前記JBが、フルオロである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、6員のヘテロアリール環である、請求項1もしくは3〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、ピリジル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Bが、ピリミジニル環である、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IAの環DにおけるXが、環炭素原子であり、それが、任意に置換される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IAの環DにおけるXが、Nである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IBの環Dにおける前記4つのYのうちの1つが、N、O、またはSから選択され、環Dにおける残りの3つのYが、炭素原子であり、前記炭素原子が、任意に置換される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。
- mが、0である、請求項21〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが、1、2、または3から選択される整数であり、各JDが独立して、ハロゲン、C1-6脂肪族、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、−SRD、−ORD、または任意に置換されたC3-8脂環式環から選択される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、ハロゲン原子から選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、クロロまたはフルオロから選択される、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、C1-6脂肪族またはC3-8脂環式環から選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである、請求項28に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、メチル、エチル、またはシクロプロピルである、請求項29に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JDが独立して、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、−N(Rd)SO2RD、または−ORDから選択される、請求項25に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rdが独立して、C1-4アルキルまたは水素から選択され、各RDが独立して、水素またはC1-4アルキルから選択される、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rdが独立して、水素またはメチルから選択され、各RDが独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rdおよび各RDが独立して、水素またはメチルから選択される、請求項33に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mが、1、2、または3であり、各JDが独立して、メチル、フルオロ、−N(RD)2、−N(Rd)C(O)RD、−N(Rd)C(O)ORD、−SO2RD、−SO2N(RD)2、または−N(Rd)SO2RDから選択され、各Rdおよび各RDが独立して、水素またはメチルから選択される、請求項25に記載の化合物。
- RCが、−CNまたはハロである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RCが、C1-6アルキルである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RCが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルから選択される、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RCが、環Cである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式3〜10員の脂環式環、または単環式4〜10員の複素環であり;前記フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、または単環式4〜10員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換される、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、フェニル、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式3〜6員の脂環式環、または単環式4〜6員の複素環であり;前記フェニル、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、または単環式4〜6員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換される、請求項40に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、単環式3〜6員の脂環式環である、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、シクロプロピルである、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、シクロブチルである、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、シクロペンチルである、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、シクロヘキシルである、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、1〜3のJCによって置換される4員の脂環式環、1〜3のJCによって置換される5員の脂環式環、または1〜3のJCによって置換される6員の脂環式環であり、各JCが独立して、ハロゲンから選択される、請求項42に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、最大3つのJCによって任意にかつ独立して置換される、フェニルである、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、非置換フェニルである、請求項48に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、1〜3のJCによって置換され、各JCが独立して、ハロゲン、C1-6脂肪族、−NH2、−CN、または−O(C1-6脂肪族)から選択される、請求項48に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、−O(C1-4アルキル)、−CN、または−NH2から選択される、請求項50に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、1〜2のJCによって置換されるフェニルである、請求項51に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、フルオロ、メチル、−CN、または−OCH3から選択される、請求項51もしくは52に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、最大3つのJCによって任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、非置換5〜6員のヘテロアリール環である、請求項54に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cとしての前記5〜6員のヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルから選択される、請求項54もしくは55に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cとしての前記5〜6員のヘテロアリール環が、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジン−3−イルから選択される、請求項56に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cとしての前記5〜6員のヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、またはピリジニルから選択される、請求項57に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cとしての前記5〜6員のヘテロアリール環が、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−3−イル、チエン−2−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、またはピリミジン−4−イルから選択され;任意にかつ独立して、最大2つのJCで置換される、請求項58に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、ハロゲン、C1-6脂肪族、−CN、−NH2、または−O(C1-6脂肪族)から選択される、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、1〜3のJCによって置換されるチエニルまたはピリジニルであり、各JCが独立して、ハロゲン、C1-6脂肪族、−NH2、または−O(C1-6脂肪族)から選択される、請求項60に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、C1-6脂肪族から選択される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択される、請求項62に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各JCが独立して、ハロゲン原子、メチル、−NH2、または−OCH3から選択される、請求項61に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、二環式7〜10員のヘテロアリール環である、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、ベンゾフラン−2−イル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾチエニル、またはインドリルである、請求項65に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、ベンゾフラン−2−イル、フロ[3,2−b]ピリジニル、またはベンゾチエニルである、請求項66に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IAを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式IBを有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- RCが、ハロ、−CN、または−C1-6アルキルである、請求項73に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式3〜10員の脂環式環、または単環式4、5もしくは6員の複素環から選択され;前記フェニル環、単環式5もしくは6員のヘテロアリール環、単環式3〜8員の脂環式環、または単環式4、5もしくは6員の複素環の各々が、任意にかつ独立して、最大3つのJCで置換される、請求項76に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、フェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、アゼチジニル環、チアゾリル環、またはオキサゾリル環から選択される、請求項77に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、チアゾリル環またはオキサゾリル環である、請求項78に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、チアゾール−2−イル環、チアゾール−4−イル環、オキサゾール−2−イル環、またはオキサゾール−4−イル環から選択される、請求項79に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 環Cが、チアゾール−2−イル環またはチアゾール−4−イル環である、請求項80に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 対象における疾患、健康状態、または障害を治療するための請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記疾患、健康状態、または障害が、
(a)肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症;組織球症X、リンパ管腫症、および肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態;
(b)急性および慢性冠状血圧増加、動脈性高血圧、心疾患、脳卒中、脳虚血、もしくは腎不全からもたらされる血管障害、鬱血性心不全、血栓塞栓性障害、虚血症、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作、安定もしくは不安定狭心症、不整脈、拡張機能障害、冠不全から選択される、高血圧および冠血流減少に関係する健康障害;
(c)アテローム性動脈硬化症、再狭窄、経皮的冠動脈形成術もしくは炎症;
(d)肝硬変、肝線維症、肝星細胞活性、肝線維コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積、壊死性炎症性のおよび/もしくは免疫学的起源の肝臓病;あるいは
(e)腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、前立腺肥大、***機能不全、女性性機能不全、および失禁から選択される、泌尿生殖系障害である、医薬組成物。 - 前記疾患、健康状態、または障害が、
(a)肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症; 左心室機能不全、低酸素血症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、高地への慢性的曝露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の血液凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫症に関連もしくは関係する、肺高血圧症;組織球症X、リンパ管腫症、または肺血管圧迫から選択される、末梢または心臓血管障害または健康状態;
(b)肝硬変、あるいは
(c)腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、***機能不全、または女性性機能不全から選択される、泌尿生殖系障害である、請求項83に記載の医薬組成物。 - 前記疾患、健康状態、または障害が、肺高血圧症(pulmonary hypertension)、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、限局性肺血栓症、右心肥大症、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、特発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎臓病もしくは慢性腎機能不全からもたらされる腎不全、***機能不全、または女性性機能不全である、請求項84に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、健康状態、または障害が、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、および関連する肺血管再構築、肺高血圧(pulmonary hypertonia)、原発性肺高血圧症、続発性肺高血圧症、家族性肺高血圧症、散発性肺高血圧症、前毛細血管肺高血圧症、または特発性肺高血圧症である、請求項85に記載の医薬組成物。
- 1つ以上の更なる治療剤との併用療法において使用するための、請求項84〜86のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の更なる治療剤が、内皮由来放出因子(edothelium−derived releasing factor)、NOドナー、cGMP濃度を増大する物質、一酸化窒素合成酵素基質、eNOS転写を増強する化合物、NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化剤、ヘム依存性sGC刺激剤;cGMP分解阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン誘導体、抗高脂血症、抗凝血剤、抗血小板薬、ACE阻害剤、酸素補充、ベータ遮断薬、抗不整脈剤、利尿剤、外来性血管拡張薬、気管支拡張薬、コルチコステロイド、栄養補助食品、PGD2受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、非ステロイド性抗喘息薬、非ステロイド性抗炎症薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、または抗糖尿剤から選択される、請求項87に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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