ES2297461T3 - Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. - Google Patents
Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297461T3 ES2297461T3 ES04764790T ES04764790T ES2297461T3 ES 2297461 T3 ES2297461 T3 ES 2297461T3 ES 04764790 T ES04764790 T ES 04764790T ES 04764790 T ES04764790 T ES 04764790T ES 2297461 T3 ES2297461 T3 ES 2297461T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fumaric acid
- monoalkyl
- use according
- fumarates
- fumarate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 206010007522 Cardiac asthma Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 title claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 167
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 35
- -1 ester salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class NC(=O)\C=C\C(O)=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims description 3
- LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L magnesium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O LZSWAZSVVKHFFY-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBXLVVYPGINPFI-UHFFFAOYSA-N [Ca].CCOC(=O)C=CC(=O)OCC Chemical compound [Ca].CCOC(=O)C=CC(=O)OCC OBXLVVYPGINPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 claims description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- NEDLXJJFZBSQQP-SFRQHTGFSA-L iron(2+);(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Fe+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O NEDLXJJFZBSQQP-SFRQHTGFSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L zinc;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HJSYJHHRQVHHMQ-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 2
- ISOTYEICVLHPLY-SYWGCQIGSA-L (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ISOTYEICVLHPLY-SYWGCQIGSA-L 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical class NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 32
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N methyl cyclobutanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC1 CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 4
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003678 bronchial smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- XCJYREBRNVKWGJ-UHFFFAOYSA-N copper(II) phthalocyanine Chemical compound [Cu+2].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 XCJYREBRNVKWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
El uso de derivados del ácido fumárico seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo, hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico, sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico, monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de los anteriores, para la preparación de un fármaco para el tratamiento o prevención de insuficiencia cardiaca, particularmente, insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho.
Description
Uso de derivados del ácido fumárico para tratar
la insuficiencia cardíaca y el asma.
La presente invención se refiere al uso de
derivados del ácido fumárico para la preparación de un fármaco para
el tratamiento de insuficiencia cardíaca y asma.
Se han usado con éxito ésteres dialquílicos del
ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido fumárico y sus
sales para tratar la psoriasis desde hace mucho tiempo. El uso se ha
descrito en varias patentes, véanse, por ejemplo, los documentos DE
2530372, DE 2621214, o
EP-B-0312697.
También, se ha descrito el uso de mono- y
di-ésteres del ácido fumárico para tratar enfermedades
autoinmunitarias, tales como, por ejemplo, poliartritis o
esclerosis múltiple (véanse los documentos DE 19721099.6 y DE
19853487.6) y también para el uso en medicina de trasplantes
(véanse los documentos DE 19853487.6 y DE 19839566.3). Además, se
conoce el uso de mono- y di-ésteres del ácido fumárico para tratar
enfermedades en las que interviene NF-kappa B, así
como el tratamiento de enfermedades mitocondriales y/o como
inhibidores de NF-kappa B, de los documentos DE
10101307.8 y DE 10000577.2. Todas las publicaciones mencionadas
describen mono- y di-ésteres del ácido fumárico, opcionalmente en
forma de ciertas sales.
También se conoce el uso de mono- y
di-amidas del ácido fumárico para tratar dichas
indicaciones del documento DE 10133004.9. Estas amidas se forman
con aminoácidos y preferentemente, con péptidos específicos.
Finalmente, se conocen oligómeros del ácido fumárico y su uso para
tratar dichas enfermedades, del documento DE 10217314.1.
Por asma (asma bronquial), se entiende una
dificultad respiratoria marcada y paroxística, de la que sufre
aproximadamente del 4 al 5% de la población de naciones
industrializadas, existiendo una tendencia al alza. Esta dificultad
respiratoria está basada en una obstrucción variable y reversible de
las vías respiratorias, debido a un sistema bronquial hiperactivo,
que se desencadena por estímulos exógenos y/o endógenos. Estos
incluyen factores provocadores químicos o físicos, infecciones,
esfuerzo físico y/o factores emocionales. Después de una duración
más larga de la enfermedad, se producen normalmente enfermedades
secundarias tales como bronquitis crónica, enfisema pulmonar,
bronquiectasias, atelectasias, o una enfermedad cardiopulmonar, o
una insuficiencia cardiorrespiratoria.
Dependiendo de la causa, se hace una
diferenciación entre las siguientes variantes de asma,
concretamente, asma provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas
de asma o asma cardíaco (disnea paroxística nocturna), asma nasal y
asma urémico. En particular, el asma cardíaco puede dar como
resultado una dificultad respiratoria debido a un aumento de la
congestión en la circulación pulmonar, en el caso de una
insuficiencia ventricular izquierda
Hoy en día, los
\beta-2-simpaticomiméticos,
corticosteroides, parasimpaticolíticos, teofilina, agentes
antiinflamatorios y agentes antialérgicos se administran, por
ejemplo, en el tratamiento con fármacos de y/o para mitigar, el
asma, además del medio ya probado de sólo evitar el estímulo
desencadenante.
A nivel molecular, el asma parece estar
caracterizado por un aumento de la actividad de linfocitos Th2 en
el pulmón, que sucesivamente da como resultado un aumento de la
liberación de algunas citocinas Th2 que, al final, dan lugar a las
características conocidas del asma, tales como cambio al isotipo
IgE, producción de mucosidad, y reclutamiento y activación de
eosinófilos. Además, parece que las citocinas Th2 producen la
diferenciación de más células Th2, a través de la vía de
transducción de señales conocida como JAK-STAT, de
la que resulta un círculo vicioso. También se observó un aumento de
la proliferación de células mesenquimatosas, en particular células
de músculo liso bronquial.
La denominada vía de transducción de señales
JAK-STAT ( JAnus Kinase
Signal Transducer and Activator of
Transcriptor pathway, vía de transducción de señales y
activación de la transcripción de la cinasa Janus), es una vía para
transmitir información que ha de transmitirse mediante péptidos
señal, tales como por ejemplo, citocinas, al interior de la célula
y/o el núcleo. La transducción de señales tiene lugar a través de
proteínas STAT que están presentes en el citoplasma y al principio
están inactivas; se conocen en el hombre 7 proteínas STAT
diferentes. Como resultado de una unión de un ligando a un receptor
sobre la superficie celular, estas proteínas STAT se activan
rápidamente por medio de una fosforilación, por ejemplo, por medio
de la cinasa Janus. La fosforilación da como resultado la homo- o
hetero-dimerización de las proteínas STAT, siendo
los dímeros trasportados rápidamente dentro del núcleo, donde se
unen a un promotor diana y aumentan drásticamente la velocidad de
transcripción de este promotor.
Se entiende por insuficiencia cardíaca una
incapacidad aguda o crónica del corazón para enviar el volumen de
sangre necesario para el metabolismo y/o recibir el retorno venoso
bajo esfuerzo (insuficiencia bajo esfuerzo), o ya en reposo
(insuficiencia en reposo). La insuficiencia puede presentarse como
una pura insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia
ventricular derecha, pero puede afectar también ambos
ventrículos.
El cuadro clínico de la insuficiencia cardíaca
puede atribuirse a diversas causas en cuanto a etiología, sobre
todo a cambios inflamatorios y degenerativos del miocardio y
endocardio, trastornos circulatorios coronarios, infarto de
miocardio y lesiones miocárdicas. Posteriormente, la insuficiencia
cardíaca produce cambios en la circulación periférica, trastornos
respiratorios, en particular asma cardíaco, insuficiencia renal y
trastornos del metabolismo electrolítico y edemas y una reducción
de la capacidad funcional de los músculos esqueléticos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por lo que se refiere a las indicaciones, se
diferencia entre una insuficiencia cardíaca aguda, una insuficiencia
cardíaca energética, una insuficiencia cardíaca
energético-dinámica, y una insuficiencia cardíaca
hipodinámica, también denominada síndrome de HEGGLIN II, una
insuficiencia cardíaca por alteración del ritmo cardíaco, una
insuficiencia cardíaca como resultado de arritmias cardíacas, una
insuficiencia hipoxémica, latente, primaria, compensada, relativa o
de esfuerzo y/o una insuficiencia ventricular izquierda.
Actualmente, se usan sustancias promotoras de la
contracción para el tratamiento farmacológico de la insuficiencia
cardíaca, usándose todavía hoy en día glucósidos (sobre todo
digoxina y digitoxina) para el tratamiento de las formas crónicas.
Sin embargo, en los últimos años, han adquirido mayor importancia
los vasodilatadores (nitrocompuestos y dihidralazina, bloqueantes
\alpha, antagonistas del calcio y sobre todo, inhibidores de la
ECA). Los inhibidores de la ECA son los más importantes para
tratamientos prolongados. Además, se usan diuréticos. Las formas
agudas se tratan con catecolaminas, posiblemente también con
amrinona.
Es un objeto de la invención proporcionar un
agente más para el tratamiento de insuficiencia cardíaca y asma. En
particular, es un objeto de la invención proporcionar un agente
terapéutico tanto para el asma cardíaca como para la insuficiencia
ventricular izquierda, en el área en la que se solapan una con la
otra. Es otro objeto de la invención proporcionar un agente
terapéutico para ambas indicaciones, individualmente, o en el área
en la que se solapan una con la otra, que, debido a su buena
tolerabilidad, es adecuado para un tratamiento prolongado.
El presente objeto se logra mediante el uso de
derivados del ácido fumárico para la preparación de productos
farmacéuticos o preparaciones farmacéuticas, para el tratamiento del
asma y/o insuficiencia cardíaca, en particular en seres
humanos.
Según un primer aspecto, la invención se refiere
al uso de derivados del ácido fumárico seleccionados del grupo
constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas de ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y sus mezclas,
para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento o
prevención de insuficiencia cardíaca, en particular, insuficiencia
ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho.
Según un segundo aspecto, la invención se
refiere al uso de derivados del ácido fumárico, seleccionados del
grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y sus mezclas,
para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de
asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, especialmente
asma provocada por alergias, infecciones, analgésicos, condiciones
laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas de asma, o asma
cardíaco.
La presente invención se refiere asimismo al uso
para inhibir la captación de ^{3}H-timidina por
células de músculo liso bronquial y al uso para inhibir la
proliferación de estas células como se describe más adelante.
La presente invención se refiere finalmente al
uso de los derivados anteriores del ácido fumárico, para inhibir la
activación de STAT1 inducida por PDGF.
La Fig. 1 es un gráfico de barras que muestra
el grado de infartos después de administración de DMF, isquemia y
para controles.
La Fig. 2 muestra el porcentaje de inhibición
de incorporación de ^{3}H-timidina inducida por
PDGF, en células de músculo liso bronquial, cuando se añade
DMF.
La Fig. 3 es un gráfico de barras que muestra
el porcentaje de proliferación celular de células de músculo liso
bronquial tras estimulación con PDGF, en ausencia o presencia de DMF
y/o dexametasona.
La Fig. 4 es un gráfico de barras que muestra
diámetros del ventrículo izquierdo en ratas Dahl al final de la
diástole, antes y después de 8 semanas de dieta alta en sal, en
ausencia y presencia de DMF.
Según un aspecto de la misma, la presente
invención se refiere al uso de derivados del ácido fumárico para
preparar una preparación farmacéutica, para el tratamiento de asma y
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en general.
Preferentemente, este asma está provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico,
particularmente preferida el asma cardíaco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según un segundo aspecto de la misma, la
invención se refiere también al uso de derivados del ácido fumárico
para preparar una preparación farmacéutica, para el tratamiento o
prevención de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y angina
de pecho. Dicha insuficiencia cardíaca puede ser cualquier tipo de
insuficiencia cardíaca, indiferentemente de su forma y/o etiología.
Los ejemplos de insuficiencia cardíaca que ha de tratarse según la
invención son: insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca
energética, insuficiencia cardíaca
energético-dinámica, e insuficiencia cardíaca
hipodinámica, denominada también síndrome de HEGGLIN II,
insuficiencia cardíaca por alteración del ritmo cardíaco,
insuficiencia cardíaca como resultado de arritmias cardíacas,
insuficiencia hipoxémica, latente, primaria, compensada,
descompensada, relativa, o de esfuerzo y/o insuficiencia
ventricular izquierda, lo más preferentemente insuficiencia
ventricular izquierda. El uso es también eficaz en la prevención de
estas enfermedades y/o infartos de miocardio, que incluyen primer,
segundo, o más infartos.
Estos usos están basados en el descubrimiento
que los derivados del ácido fumárico inhiben la activación de STAT1
inducida por PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
Como se ha descrito anteriormente, se asumió que, en el asma, la
activación de STAT da como resultado un cambio del patrón de
citocinas y por último, un círculo vicioso con aumento de la
actividad de las células Th2 y las consecuencias de secreción
mucosa, producción de IgE y reclutamiento de eosinófilos (A.B.
Pernis, P.B. Rothman, "JAK-STAT signalling in
asthma" en: The J. of Clin. Investigation, Vol. 10, Nº 1, mayo de
2002).
El cambio del patrón de citocinas de Th1 a Th2
que se describe en la bibliografía para la clase de sustancias de
derivados del ácido fumárico (véanse las memorias descriptivas de
las patentes mencionadas anteriormente), daría lugar más bien a
esperar una intensificación de este círculo vicioso. Por
consiguiente, no serían adecuados para el tratamiento del asma.
Sorprendentemente, resultó que los derivados del ácido fumárico
pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso de las
vías respiratorias. Esto parece tener lugar a través de la
inhibición del factor de transcripción inducible por PDGF, STAT1.
Fue posible mostrar específicamente que los derivados del ácido
fumárico pueden inhibir la activación de STAT1 inducida por PDGF y
la incorporación de timidina estimulada por PDFG en células de BSM
(músculo liso bronquial). Sin querer quedar ligado por eso, este
efecto de inhibición de la proliferación podría ser la causa de la
eficacia de los derivados del ácido fumárico en el tratamiento del
asma.
Los derivados del ácido fumárico que han de
usarse según la invención, pueden ser uno o varios, seleccionados
del grupo constituido por fumaratos de dialquilo (ésteres
dialquílicos del ácido fumárico),
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo (ésteres
monoalquílicos del ácido fumárico), sales de éster monoalquílico del
ácido fumárico (sales de éster monoalquílico del ácido fumárico) de
cationes fisiológicamente aceptables, en particular cationes de
metales alcalinos o alcalinotérreos, o cationes de metales de
transición, tales como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+},
Mg^{2+}, Ca^{2+}, Fe^{2+}, Mn^{2+} y Zn^{2+}, monoamidas
del ácido fumárico y diamidas del ácido fumárico y sus sales,
oligómeros carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y
sus mezclas.
En una realización preferida, el derivado del
ácido fumárico se selecciona del grupo constituido por ésteres
dialquílicos del ácido fumárico y ésteres monoalquílicos del ácido
fumárico opcionalmente sustituidos, en forma de ácido libre o sus
sales y sus mezclas.
En este caso, particularmente preferido es el
uso de ésteres dialquílicos del ácido fumárico de fórmula (I):
como se describen en el documento
DE 19853487.6, en los que R_{1} y R_{2}, que pueden ser los
mismos o diferentes, representan independientemente un radical
alquílico C_{1-24}, o un radical arílico
C_{5-20} y estos radicales están sustituidos
opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, nitro o ciano. Con especial preferencia,
el fumarato de dialquilo es fumarato de dimetilo, fumarato de
dietilo y/o fumarato de metilo y
etilo.
En general, un grupo alquílico ha de entenderse
como un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, de cadena
lineal, ramificado o cíclico, que tiene de 1 a 24 átomos de carbono
según la invención, que puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes. Preferentemente, el grupo alquílico es
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo,
cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
metoximetilo, 2-metoxipropilo,
3-metoxipropilo, o
2,3-dimetoxipropilo. Los más preferidos son metilo o
etilo.
Según la invención, un grupo arílico ha de
entenderse como un grupo arilo, arilo sustituido con alquilo, o
aralquilo, opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 20 átomos de
carbono, preferentemente un grupo arilo, arilo sustituido con
alquilo, o aralquilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los
grupos ilustrativos son fenilo, benzilo, fenetilo, metilfenilo,
etilfenilo, propilfenilo y butilfenilo,
t-butilfenilo, siendo fenilo y bencilo
especialmente preferidos.
Los sustituyentes de dichos grupos se
seleccionan preferentemente del grupo constituido por halógeno (F,
Cl, Br, I), hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, nitro y ciano.
También pueden usarse ventajosamente los ésteres
monoalquílicos del ácido fumárico de fórmula (II):
como se describen en el documento
DE 19721099.6, en los que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, A es hidrógeno, un catión de un metal alcalino o
alcalinotérreo, o un catión de un metal de transición
fisiológicamente aceptable, seleccionado preferentemente de
Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+},
Fe^{2+} y Mn^{2+} y n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la
valencia de
A.
Los compuestos ilustrativos de las fórmulas (I)
y (II) son éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del
ácido fumárico, éster metílico y etílico del ácido fumárico,
hidrógeno-fumarato de metilo,
hidrógeno-fumarato de etilo, fumarato de metilo
cálcico, fumarato de etilo cálcico, fumarato de metilo magnésico,
fumarato de etilo magnésico, fumarato de metilo de cinc, fumarato
de etilo de cinc, fumarato de metilo de hierro y fumarato de etilo
de hierro. Pueden usarse individualmente o como mezclas.
Preferentemente, las amidas del ácido fumárico
que han de usarse según la invención, son las descritas en el
documento DE 10133004.9. Corresponden a la fórmula general
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{a}
- representa OR_{3} o un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{4}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{3} es hidrógeno, un radical alquílico C_{1-24} de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical fenílico, o un radical arílico o aralquílico C_{6-10} y R_{4} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y
- R_{b}
- representa un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{5}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{5} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, o un radical peptídico con de 2 a 100 aminoácidos unidos por medio de un enlace de amida, en el que cada aminoácido puede ser el mismo o diferente.
La cadena lateral de un aminoácido natural o
sintético, es típicamente una cadena lateral seleccionada del grupo
constituido por las cadenas laterales de Ala, Val, Leu, Ile, Trp,
Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His,
citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar y Me-Gly.
Son preferidas las cadenas laterales de Gly, Ala, Val, Ile, Leu y
Me-Gly. Si R_{a} es un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{4}-COOH y R_{b} es un
radical de L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, R_{4} y
R_{5} pueden ser los mismos o diferentes. Más preferentemente,
R_{4} y R_{5} son los mismos. Lo más preferentemente, R_{4} y
R_{5} son cada uno glicina.
Alternativamente, R_{a} puede ser el radical
-OR_{3} y R_{b} puede ser un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, o un radical
peptídico, teniendo R_{5} el significado indicado anteriormente.
En este caso, el derivado del ácido fumárico es un
monoamido-fumarato de monoalquilo.
El radical peptídico está unido por medio de un
enlace de amida y tiene de 2 a 100, preferentemente de 2 a 30, lo
más preferentemente de 2 a 15 aminoácidos, que pueden ser los mismos
o diferentes. El radical peptídico R_{b} se selecciona lo más
preferentemente del grupo constituido por hormonas peptídicas,
factores de crecimiento, citocinas, neurotransmisores,
neuropéptidos, fragmentos de anticuerpo, factores de coagulación y
ciclosporinas y derivados y fragmentos de los mismos.
Preferentemente, R_{a} es metoxi o etoxi y R_{b} es Gly, Ala,
Val, Ile, Leu y Me-Gly.
Las amidas del ácido fumárico, como se han
definido anteriormente, pueden usarse individualmente o mezcladas,
o también mezcladas con los ésteres monoalquílicos o dialquílicos
del ácido fumárico definidos anteriormente.
Finalmente, pueden usarse también oligómeros
carbocíciclicos u oxacarboxílicos del ácido fumárico, como están
descritos en el documento DE 10217314.1. Contienen de 2 a 10,
preferentemente de 2 a 6 y lo más preferentemente de 2 a 3,
unidades derivadas del ácido fumárico y/o sus ésteres y/o amidas,
como se han definido anteriormente, como unidades repetidas.
Estos oligómeros del ácido fumárico se obtienen
preferentemente por medio de la polimerización (olefínica) de los
dobles enlaces C-C (para los oligómeros
carbocíclicos) y/o los dobles enlaces C-C y los
oxígenos carbonílicos de las unidades (para los oligómeros
oxacarbocíclicos). Preferentemente, las unidades derivadas del ácido
fumárico derivan de monómeros seleccionados del grupo constituido
por ácido fumárico y los fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, monoamidas del
ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo y sus sales y
sus mezclas, que se han definido anteriormente. Más preferentemente,
el oligómero sólo contiene unidades derivadas de uno o dos
monómeros. Lo más preferentemente, el oligómero contiene
exclusivamente unidades monoméricas idénticas.
Los oligómeros carbocíclicos están compuestos de
las unidades derivadas del ácido fumárico, de tal modo que las
unidades están unidas a los átomos de carbono 2 y 3 de la cadena
principal del ácido fumárico por medio de enlaces covalentes
C-C, de tal modo que se forma un oligómero
carbocíclico. La cadena principal del oligómero comprende un número
par de átomos de carbono y no contiene ningún otro monómero y/o
heteroátomo. Esta cadena principal está sustituida en cada átomo de
carbono con uno de los ácidos carboxílicos y/o grupos de amida del
ácido carboxílico de la(s) unidad(es)
monomérica(s) del ácido fumárico, de la(s) que está
formada.
Los oligómeros oxacarbocíclicos están compuestos
de los monómeros de ácido fumárico, de tal modo que las unidades
están unidas unas a otras por los átomos de carbono 1 y 3, por medio
de puentes de éter. Al mismo tiempo, la insaturación etilénica de
los átomos C_{2} y C_{3} está desplazada a C_{1} y C_{2}. De
este modo, el anillo contiene unidades de polioxipropeno en el caso
de oligómeros oxacarbocíclicos según la invención
La expresión "oligómero" usada en la
presente invención, se refiere a un número de al menos dos unidades
monoméricas de ácido fumárico. Como costumbre, el oligómero de
ácido fumárico oxacarbocíclico y/o carbocíclico contiene de 2 a 10,
preferentemente de 2 a 6 y lo más preferentemente de 2 a 3, unidades
derivadas del ácido fumárico. Preferentemente, el ácido carboxílico
y/o los grupos de amida de ácido carboxílico como sustituyentes del
ciclo, están todos en posición trans unos de otros.
En una realización preferida, se usa un
oligómero carbocíclico del ácido fumárico, que corresponde a la
siguiente fórmula (IVa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los radicales R_{c} y
R_{d} son los mismos o diferentes y se seleccionan entre radicales
de amina (-NR_{1}R_{2}), radicales de aminoácido
-NH-C(COOH)-R_{5},
radicales peptídicos que tienen de 2 a 100 aminoácidos, radicales
alcoxi (-OR_{1}) y un radical hidroxilo, siendo R_{1}, R_{2} y
R_{5} como se han definido anteriormente y siendo n un número
entero desde 2 hasta 10 ambos inclusive, preferentemente desde 2
hasta 6 ambos
inclusive.
Preferentemente, los radicales R_{c} y R_{d}
son cada uno, independientemente, un radical alcoxilo o hidroxilo,
no siendo R_{c} y R_{d}, con la mayor preferencia, al mismo
tiempo hidroxilo. De este modo, el (los) monómero(s) es
(son) preferentemente uno o varios
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo. En otra
realización, ambos radicales R_{c} y R_{d} pueden representar
un radical alcoxi -OR_{1} que, aún más preferido, es idéntico. En
este caso, el (los) monómero(s) es (son) fumaratos de
dialquilo.
Muy preferentemente, se usa, según esta
realización, el
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano,
o el
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(alcoxicarbonil)
-ciclohexano, preferentemente el
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y/o el
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
\newpage
Alternativamente, se usa el oligómero
oxacarbocíclico de fórmula (IVb):
en la que R_{c} y R_{d} son
como se han definido anteriormente y n es un número entero desde 2
hasta 10 ambos inclusive, más preferentemente desde 2 hasta 6 ambos
inclusive.
Los derivados del ácido fumárico que han de
usarse según la invención, pueden prepararse según procedimientos
conocidos, como se describe, por ejemplo, en los documentos DE
19721099.6, DE 10133004.9 o DE 10217314.1.
La preparación farmacéutica puede presentarse en
una forma adecuada para aplicación por vía oral, rectal,
transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar, o parenteral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica es adecuada para
administración por vía oral. Puede entonces presentarse en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, granulado,
disoluciones para beber, liposomas, nanopartículas, nanocápsulas,
microcápsulas, microcomprimidos, microesferas, o polvos y en forma
de granulado cargado en cápsulas o sobres, microcomprimidos
cargados en cápsulas o sobres, microesferas cargadas en cápsulas o
sobres, nanopartículas cargadas en cápsulas o sobres, o polvos
cargados en cápsulas o sobres. Preferentemente, el fármaco está
presentado en forma de nanopartículas, microesferas o
microcomprimidos, que pueden cargarse opcionalmente en sobres o
cápsulas.
Preferentemente, todas las formas farmacéuticas
orales sólidas pueden proporcionarse con un recubrimiento entérico.
Puede, por ejemplo, aplicarse sobre los comprimidos,
microcomprimidos, microesferas, etc., pero también puede aplicarse
sobre las cápsulas que las contengan.
Las formas farmacéuticas orales según la
invención pueden prepararse básicamente según el procedimiento de
compactación clásico y también por compactación directa y como
dispersiones sólidas según el procedimiento de fusión, o por medio
del procedimiento de secado por pulverización. Si se desea, puede
verterse o pulverizarse un recubrimiento entérico en porciones
sobre los núcleos de los comprimidos, en un bombo clásico de
recubrimiento, o aplicarse por medio de un aparato de lecho
fluidificado según procedimientos conocidos. Posteriormente,
después de completarse el secado, puede aplicarse un recubrimiento
de película en el mismo aparato.
Preferentemente, los derivados del ácido
fumárico para preparar las preparaciones farmacéuticas según la
invención, se usan en tal cantidad que esta preparación
farmacéutica contiene una cantidad de uno o más derivado(s)
del ácido fumárico por unidad de dosificación, que corresponde y/o
es equivalente a una cantidad de 1 a 500 mg, preferentemente de 10
a 300 mg y lo más preferentemente, de 10 a 200 mg de ácido
fumárico.
En el caso de una administración por vía
parenteral por medio de una inyección (intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intraperitoneal), la preparación está presente en una
forma adecuada para esto. Pueden usarse todos los vehículos
líquidos de costumbre adecuados para la inyección.
Según una realización preferida, el fármaco que
ha de prepararse según la invención puede contener lo siguiente,
individualmente o en mezcla: de 10 a 500 mg de fumarato de
dialquilo, en particular fumarato de dimetilo y/o fumarato de
dietilo, de 10 a 500 mg de fumarato de alquilo cálcico, en
particular fumarato de metilo cálcico y/o fumarato de etilo
cálcico, de 0 a 250 mg de fumarato de alquilo de cinc, en particular
fumarato de metilo de cinc y/o fumarato de etilo de cinc, de 0 a
250 mg de hidrógeno-fumarato de alquilo, en
particular hidrógeno-fumarato de metilo y/o
hidrógeno-fumarato de etilo y de 0 a 250 mg de
fumarato de alquilo magnésico, en particular fumarato de metilo
magnésico y/o fumarato de etilo magnésico, correspondiendo la suma
de dichas cantidades a un equivalente de 1 a 500 mg,
preferentemente de 10 a 300 mg y lo más preferentemente de 10 a 200
mg de ácido fumárico.
Las preparaciones según la invención que se usan
con especial preferencia, contienen exclusivamente fumarato de
dimetilo en una cantidad de 10 a 300 mg.
Según una realización especialmente preferida,
la preparación farmacéutica está presente en forma de
microcomprimidos o microesferas. Tienen preferentemente un tamaño
y/o un diámetro medio de \leq 5000 micrómetros, preferentemente
de 300 a 2500 micrómetros, en particular de 300 a 1000 micrómetros
para microesferas y de 1000 a 2500 micrómetros para
microcomprimidos. Debido a la administración de los derivados del
ácido fumárico en forma de microcomprimidos, lo que es preferido
según la invención, pueden reducirse además las irritaciones
gastrointestinales y/o efectos secundarios que no pueden excluirse
en la administración de comprimidos de una dosis unitaria
convencional. Presumiblemente, esto está basado en el hecho que los
microcomprimidos, preferentemente microcomprimidos con
recubrimiento entérico, ya están distribuidos en el estómago y de
este modo, entran en el intestino por porciones, donde se liberan
las sustancias activas en dosis más pequeñas localmente, siendo la
dosis completa la misma. Debido a esto, puede evitarse la
irritación local de las células epiteliales del intestino,
resultando de esto una mejor tolerabilidad gastrointestinal de los
microcomprimidos cuando se compara con los comprimidos
convencionales.
Para explicar el uso según la invención, se dan
a continuación diversos ejemplos para la preparación de
preparaciones farmacéuticas preferidas. Los ejemplos son sólo para
fines ilustrativos, pero no restringen la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de comprimidos con película con un
recubrimiento entérico, que contienen 100.0 mg de la sal fumarato
de monometilo-Ca, que corresponden a 78 mg de ácido
fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 10 kg
de la sal fumarato de monometilo-Ca, se mezclan
intensamente y se homogenizan por medio de un tamiz 800. Luego, se
prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 21 kg
de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 2 kg de
celulosa microcristalina (Avicel PH 101®), 0,6 kg de
polivinilpirrolidona (PVP, Kollidon® 25), 4 kg de Primogel®, 0,3 kg
de ácido silícico coloidal (Aerosil®).
El ingrediente activo se añade a toda la mezcla
en polvo, se mezcla, se homogeniza por medio de un tamiz 200 y se
elabora con una disolución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona
(PVP, Kollidon® 25) del modo usual, en gránulos aglutinantes y
luego se mezcla con la fase exterior en estado seco. La última
consiste en 2 kg de un denominado complejo FST, que contiene 80% de
talco, 10% de ácido silícico y 10% de estearato magnésico.
Después, la mezcla se comprime en comprimidos
convexos con un peso de 400 mg y un diámetro de 10,0 mm por el
procedimiento usual. En vez de estos procedimientos clásicos de
compactación, pueden usarse también para preparar comprimidos otros
procedimientos tales como compactación directa o dispersiones
sólidas según el procedimiento de fusión y el procedimiento de
secado por pulverización.
Una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP®
50), se disuelve en una mezcla de disolventes que consiste en 2,50
l de agua desmineralizada, 13 l de acetona Ph. Helv. VII y 13 l de
etanol (94% en peso) y luego se añaden 0,240 kg de aceite de ricino
(Ph. Eur. II) a la disolución. La disolución se vierte o se
pulveriza en porciones sobre los núcleos de los comprimidos, en un
bombo de recubrimiento de un modo convencional.
Después del secado correspondiente, el
recubrimiento de película se aplica posteriormente. Dicho
recubrimiento consiste en una solución de 4,8 kg de Eudragit® E al
12,5%, 0,34 kg de talco Ph. Eur. II, 0,52 kg de óxido de titanio
(VI) de Cronus RN 56®, 0,21 kg de laca coloreada
ZLT-2 blue (Siegle) y 0,12 kg de polietilenglicol
6000 Ph. Helv. VII, en una mezcla de disolventes que consiste en 8,2
kg de 2-propanol Ph. Helv. VII, 0,06 kg de
triacetato de glicerol (Triacetin®) y 0,2 kg de agua
desmineralizada. La distribución homogénea en el bombo de
recubrimiento o el lecho fluidificado, es seguida de secado y pulido
del modo usual.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de cápsulas con recubrimiento
entérico, que contienen 86,5 mg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca y 110 mg de fumarato de dimetilo, que
corresponden a un total de 150 mg de ácido fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se mezclan
intensamente 8,65 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca y 11 kg de fumarato de dimetilo, con
una mezcla que consiste en 15 kg de almidón, 6 kg de lactosa Ph.
Helv. VII, 2 kg de celulosa microcristalina (Avicel®), 1 kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® 25) y 4 kg de Primogel® y se
homogeneízan por medio de un tamiz 800.
Junto con una solución acuosa de
polivinilpirrolidona al 2% (Kollidon® 25), toda la mezcla en polvo
se elabora del modo usual en un granulado aglutinante y se mezcla
con la fase exterior en estado seco. Dicha fase exterior consiste
en 0,35 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil®), 0,5 kg de
estearato magnésico y 1,5 kg de talco Ph. Helv. VII. La mezcla
homogénea se carga luego en porciones de 500,0 mg en cápsulas
apropiadas, que luego se proporcionan con un recubrimiento entérico
(resistente al ácido gástrico), que consiste en ftalato de
hidroxipropil-etilcelulosa y aceite de ricino como
agente emoliente, de la manera de costumbre.
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 87,0 mg de la sal fumarato de
monoetilo-Ca, 120 mg de fumarato de dimetilo, 5,0
mg de la sal fumarato de monoetilo-Mg y 3,0 mg de la
sal fumarato de monoetilo-Zn, que corresponden a un
total de 164 mg de ácido fumárico (comprimidos
"forte").
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 8,7
kg de la sal fumarato de monometilo-Ca, 12 kg de
fumarato de dimetilo, 0,5 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Mg y 0,3 kg de la sal fumarato de
monoetilo-Zn, se mezclan intensamente y se
homogenizan por medio de un tamiz 800. Se prepara una mezcla de
excipiente de la composición siguiente: 18 kg de derivado de almidón
(STA-RX 1500), 0,3 kg de celulosa microcristalina
(Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon 120), 4 kg de Primogel,
0,25 kg de ácido silícico coloidal (Aerosil). Toda la mezcla en
polvo se añade a la mezcla del ingrediente activo, se homogeneíza
por medio de un tamiz 200 y se elabora del modo usual con una
solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25), para
obtener un granulado aglutinante y se mezcla en estado seco con la
fase exterior, que consiste en 0,5 kg de estearato magnésico y 1,5
kg de talco. Luego, la mezcla en polvo se comprime por el
procedimiento convencional en microcomprimidos convexos, con una
masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
El recubrimiento entérico (resistente al ácido
gástrico) se aplica en un aparato de lecho fluidificado. Para
lograr resistencia a los ácidos gástricos, se disuelven porciones de
una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP
50) en una mezcla de los siguientes disolventes: 13 l de acetona,
13,5 l de etanol al 94% en peso, desnaturalizado con cetona al 2% y
2,5 l de agua desmineralizada y se añaden 0,240 kg de aceite de
ricino como agente emoliente a la solución terminada y se aplica en
porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo usual.
Recubrimiento de película: después de completar
el secado, se aplica luego una suspensión de la siguiente
composición, como recubrimiento de película, en el mismo aparato:
0,340 kg de talco, 0,4 kg de óxido de titanio (VI) de Cronus RN 56,
0,324 kg de laca coloreada L red 86837, 4,8 kg de Eudragit E al
12,5% y 0,12 kg de polietilenglicol 6000 pH 11 XI, en una mezcla de
disolventes de la siguiente composición: 8,17 kg de
2-propanol, 0,2 kg de agua desmineralizada y 0,6 kg
de triacetato de glicerol (Triacetin).
Los microcomprimidos gastrorresistentes se
analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan luego en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 120,0 mg de fumarato de dimetilo, que
corresponden a 96 mg de ácido fumárico.
Tomando las precauciones necesarias (máscara
respiratoria, guantes, ropa de protección, etc.), se trituran 12 kg
fumarato de dimetilo y se homogeneízan por medio de un tamiz 800. Se
prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 17,5
kg de derivado de almidón (STA-RX® 1500), 0,30 kg de
celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 0,75 kg de PVP
(Kollidon® 120), 4 kg de Primogel®, 0,25 kg de ácido silícico
coloidal (Aerosil®). Toda la mezcla en polvo se añade a la mezcla
del ingrediente activo, se mezcla, se homogeneíza por medio de un
tamiz 200, se elabora del modo usual con una solución acuosa al 2%
de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), para obtener un granulado
aglutinante y se mezcla en estado seco con la fase exterior, que
consiste en 0,5 kg de estearato magnésico y 1,5 kg de talco.
Luego, la mezcla en polvo se comprime por el
procedimiento convencional en microcomprimidos convexos, con una
masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
Para lograr resistencia a los ácidos gástricos,
se disuelven, por ejemplo, porciones de una solución de 2,25 kg de
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP,
Pharmacoat® HP 50) en una mezcla de los siguientes disolventes: 13
l de acetona, 13,5 l de etanol (94% en peso, desnaturalizado con
cetona al 2%) y 1,5 l de agua desmineralizada. Se añade aceite de
ricino (0,24 kg) como agente emoliente a la solución terminada y se
aplica en porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo
usual.
Después de completar el secado, se aplica luego
una suspensión de la siguiente composición, como recubrimiento de
película, en el mismo aparato: 0,34 kg de talco, 0,4 kg de óxido de
titanio (VI) de Cronus RN 56, 0,324 kg de laca coloreada L red
86837, 4,8 kg de Eudragit E al 12,5% y 0,12 kg de polietilenglicol
6000 pH 11 XI, en una mezcla de disolventes de la siguiente
composición: 8,17 kg de 2-propanol, 0,2 kg de agua
desmineralizada y 0,6 kg de triacetato de glicerol (Triacetin).
Los microcomprimidos gastrorresistentes se
analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan luego en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas, que contienen 120,0 mg de diamida de diglicina del ácido
fumárico, que corresponden a 96 mg de ácido fumárico.
Se trituran 12 kg de diamida de glicina del
ácido fumárico y se homogeneízan como se ha indicado anteriormente.
Se prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente:
23,2 kg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 200), 3 kg de
croscarmelosa sódica
(AC-Di-SOL-SD-711),
2,5 kg de talco, 0,1 kg de ácido silícico anhidro (Aerosil® 200) y
1 kg de estearato magnésico. Toda la mezcla en polvo se añade a la
mezcla de ingrediente activo y se mezcla homogéneamente. Luego, la
mezcla en polvo se comprime por compactación directa en
microcomprimidos convexos, con una masa bruta de 10,0 mg y un
diámetro de 2,0 mm.
Posteriormente, se prepara una solución de 0,94
g de Eudragit® en isopropanol que, adicionalmente, contiene 0,07 kg
de ftalato de dibutilo. Esta solución se pulveriza sobre los núcleos
de los comprimidos. Luego, se prepara una dispersión de 17,32 kg de
Eudragit® L D-55 y una mezcla de 2,8 kg de
microtalco, 2 kg de macrogol 6000 y 0,07 kg de dimeticona en agua y
se pulveriza sobre los núcleos.
Posteriormente, los microcomprimidos entéricos
se analizan con respecto a sus ingredientes y se cargan en cápsulas
de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se sellan.
Preparación de microcomprimidos entéricos en
cápsulas que contienen 60,0 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 30 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
Se trituran 6,0 kg de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 3,0 kg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano,
se mezclan intensamente y se homogeneízan por medio de tamiz 800.
Se prepara una mezcla de excipiente de la composición siguiente: 18
kg de derivado de almidón (STA-RX 1500®), 0,30 kg de
celulosa microcristalina (Avicel PH 101), 0,75 kg de PVP (Kollidon
120), 4,00 kg de Primogel, 0,25 kg de ácido silícico coloidal
(Aerosil). El ingrediente activo se añade a toda la mezcla en polvo
y se homogeneíza por medio de un tamiz 200 y se elabora con una
solución acuosa al 2% de polivinilpirrolidona (Kollidon K25) del
modo usual en gránulos aglutinantes y luego se mezcla en estado
seco con la fase exterior. La última consiste en 0,50 kg de
estearato magnésico y 1,50 kg de talco. Después, la mezcla en polvo
se comprime por el procedimiento usual en microcomprimidos
convexos, con una masa bruta de 10,0 mg y un diámetro de 2,0 mm.
El recubrimiento entérico (gastrorresistente) se
vierte sobre los núcleos de los comprimidos en un bombo clásico de
recubrimiento. Para lograr resistencia a los ácidos gástricos, se
disuelven porciones de una solución de 2,250 kg de ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Pharmacoat HP
50) en una mezcla de los siguientes solventes: 13,00 l de acetona,
13,5 l de etanol al 94% en peso, desnaturalizado con cetona al 2% y
2,50 l de agua desmineralizada y se añaden 0,240 kg de aceite de
ricino como agente emoliente a la solución terminada y se aplica en
porciones sobre los núcleos de los comprimidos del modo usual.
Recubrimiento de película: después de completar
el secado, se aplica una suspensión de la siguiente composición,
como recubrimiento de película, en el mismo aparato: 0,340 kg de
talco, 0,400 kg de óxido de titanio (VI) de Cronus RN 56, 0,324 kg
de laca coloreada L red 86837, 4,800 kg de Eudragit E al 12,5% y
0,120 kg de polietilenglicol 6000 pH 11 XI, en una mezcla de
disolventes de la siguiente composición: 8,170 kg de
2-propanol, 0,200 kg de agua desmineralizada y
0,600 kg de triacetato de glicerol (Triacetin).
Posteriormente, los microcomprimidos entéricos
se analizan con respecto a sus ingredientes activos y se cargan en
cápsulas de gelatina dura con el peso neto correspondiente y se
sellan.
Preparación de una suspensión para aplicación
por vía parenteral, que contiene 60,0 mg de de
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano
y 30 mg de
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano.
Ingredientes | mg/ml |
r-1,t-2,c-3,t-4-tetraquis(metoxicarbonil)ciclobutano | 60,00 |
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(metoxicarbonil)-ciclohexano | 30,00 |
Metilcelulosa | 0,25 |
Citrato sódico dihidratado | 30,00 |
Alcohol bencílico | 9,00 |
Ácido p-hidroxi-benzoico de metilo | 1,80 |
Ácido p-hidroxi-benzoico de propilo | 1,20 |
Agua para inyección | c.s. hasta \hskip1cm 1,00 |
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes mencionados anteriormente se
elaboran para obtener una suspensión parenteral, usando técnicas
habituales.
Se examinaron los efectos del fumarato de
dimetilo en el presente experimento, usando el modelo de isquemia
aguda y reperfusión de la rata. Con este fin, se dividieron ratas
macho sanas en tres grupos, con 17 animales cada uno. En los
ensayos, se provocó una isquemia durante 45 minutos por medio de una
oclusión de una arteria estando expuesto el corazón y,
posteriormente, se llevó a cabo la reperfusión durante 120 minutos.
Finalmente, se desencadenó un infarto de miocardio por medio de una
reoclusión y se determinó el área de riesgo por medio de tinción
con azul de ftalocianina.
La administración de la sustancia de ensayo se
llevó a cabo por vía intravenosa al comienzo de la primera
oclusión. El grupo control recibió DMSO al 0,02% (0,5 ml/kg de peso
corporal), el grupo de DMF recibió 10 mg de fumarato de dimetilo en
DMSO al 0,02% (0,5 ml/kg de peso corporal). Los animales fueron
sometidos a precondicionamiento isquémico en el segundo grupo (2
veces 5 minutos cada una, isquemia y reperfusión).
Los resultados se representan en la figura 1.
Evidentemente, tanto el fumarato de dimetilo (DMF) como el
precondicionamiento isquémico (IPC) limitaron el daño del infarto a
un grado estadísticamente significativo en los experimentos, siendo
el área de riesgo similar en los 3 grupos. De este modo, los datos
prueban que el fumarato de dimetilo usado puede reducir
significativamente el tamaño del infarto y prevenir de este modo una
insuficiencia cardíaca.
El tratamiento exitoso del asma implica tres
diferentes vías: (1) la reducción de la liberación de los mediadores
inflamatorios en respuestas alérgicas, (2) la inhibición de la
invasión de linfocitos T y (3) la inhibición de la proliferación de
células mesenquimatosas. Los glucocorticoides, que son el
tratamiento elegido para el asma, han mostrado inhibir la
proliferación de células mesenquimatosas. Este ensayo puede usarse,
de este modo, para cribar otras posibles sustancias activas para el
tratamiento del asma.
Se cultivaron células de músculo liso bronquial
(BSM) en RPMI, albúmina al 0,3% y DMSO al 0,1%, a 37ºC, en
presencia de 0, 1, 5, 10 y 20 ng/ml de PDGF, con y sin fumarato de
dimetilo a 10^{-5} M.
Después de un periodo predeterminado de tiempo,
se añadieron 5 \muCi de ^{3}H-timidina al medio
de cultivo y la incubación continuó durante 24 horas más. La
incorporación se detuvo finalmente por medio de centrifugación,
retirada del sobrenadante, lavado y lisis de las células. La
incorporación de ^{3}H-timidina se midió
determinando la radiactividad de las células sometidas a la lisis
celular en un dispositivo de centelleo líquido, en comparación con
el control. Los resultados se muestran en la figura 2 como valores
porcentuales, comparados con el control (100%). La adición de PDGF
aumenta evidentemente la incorporación de
^{3}H-timidina y, de este modo, la proliferación
celular, mientras que este aumento se reduce significativamente tras
la adición de fumarato de dimetilo.
Se cultivaron células de músculo liso bronquial
en placas de 96 pocillos, hasta que alcanzaron una confluencia de
60-70%. Luego, las células fueron privadas durante
48 h en un medio de RPMI sin suero que contenía albúmina al 0,3%.
Una hora antes de la estimulación de la proliferación celular con 10
ng/ml de PDGF, las células fueron tratadas con (a) DMF a 10^{-5}
M, (b) dexametasona (dexa) a 10^{-8} M, o (c) DMF a 10^{-5} M y
dexa a 10^{-8} M. Como controles se usaron células sin tratar
(solamente tampón). Las células se trataron durante 36 h y después
se añadieron 4 \muCi de ^{3}H-timidina durante 8
horas más. Las células fueron sometidas a una lisis célular, la
^{3}H-timidina incorporada a ADN fue unida a
membranas de filtro y la incorporada medida por cpm en un
dispositivo de centelleo líquido. Los resultados se muestran en la
figura 3, en porcentaje frente a los controles (100%) y se comparan
con la proliferación inducida por PGDF.
Cuando se trataron células con dexa sola (a
10^{-8} M), que es una dosis terapéuticamente relevante, se
redujo la proliferación celular hasta aproximadamente 117 \pm 11%.
Se observó una reducción comparable con DMF a 10^{-5} M (116
\pm 4%). La administración combinada de DMF y dexa con estas
concentraciones, dio como resultado una disminución sinérgica de la
proliferación celular hasta niveles cercanos a los niveles
iniciales (95 \pm 11%). Estos resultados muestran que el DMF puede
ser útil en el tratamiento de asma, o por sí mismo y también en
combinación con dexametasona o glucocorticoides en general.
En una realización especialmente preferida para
el tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas, tal tratamiento es entonces en combinación con un
glucocorticoide. La administración puede ser en la misma unidad de
dosificación o en unidades de dosificación diferentes. La
administración puede ser en paralelo o de modo secuencial.
Preferentemente, el glucocorticoide se selecciona del grupo
constituido por dexametasona, cortisona, hidrocortisona,
prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona,
triamcinolona, betametasona, beclometasona, budenosida,
flunisonida, fluticasona y sales farmacéuticamente aceptables y
derivados de los mismos. Lo más preferentemente, el gluticorticoide
es dexametasona.
Se administraron diariamente diversas dosis de
DMF a ratas Dahl, que son sensibles a la sal, y se les puso una
dieta alta en sal. Después de 8 semanas de tratamiento, se
determinaron los diámetros del ventrículo izquierdo al final de la
diástole en grupos de ensayo y controles, mediante un análisis
ecocardiográfico.
Los grupos medidos fueron los control (0 mg de
DMF; n = 9); grupo 1 (2 x 5 mg de DMF/kg/d; n = 9) y grupo 2 (2 x
15 mg DMF/kg/d; n = 11).
En el análisis ecocardiográfico, el DMF previno
la dilatación del ventrículo izquierdo después de 8 semanas de
dieta alta en sal, de una manera dependiente de la dosis.
Específicamente, en los grupos de DMF, el diámetro interno del
ventrículo izquierdo permaneció en el mismo intervalo que los
valores iniciales (véase la figura 4). Por contraste, los animales
del grupo control mostraron un ventrículo izquierdo con aumento de
tamaño, indicando una dilatación del ventrículo izquierdo. De
manera importante, la dilatación del ventrículo izquierdo señala la
transición de una hipertrofia compensada a una insuficiencia
cardíaca descompensada. Por consiguiente, el DMF retarda la
transición a una insuficiencia cardíaca y previene de este modo los
infartos de miocardio.
Claims (17)
1. El uso de derivados del ácido fumárico
seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de
los anteriores, para la preparación de un fármaco para el
tratamiento o prevención de insuficiencia cardíaca, particularmente,
insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina
de pecho.
2. El uso de derivados del ácido fumárico
seleccionados del grupo constituido por fumaratos de dialquilo,
hidrógeno-fumaratos de monoalquilo, sales de éster
monoalquílico del ácido fumárico, monoamidas del ácido fumárico,
sales de monoamida del ácido fumárico, diamidas del ácido fumárico,
monoamido-fumaratos de monoalquilo, oligómeros
carbocíclicos y oxacarbocíclicos de estos compuestos y mezclas de
los anteriores, para la preparación de un fármaco para el
tratamiento de asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
en general, especialmente asma provocado por alergias, infecciones,
analgésicos, condiciones laborales, o esfuerzo físico, formas mixtas
de asma, o asma cardíaco.
3. El uso según la reivindicación 2, en
combinación con un glucocorticoide, seleccionado preferentemente del
grupo constituido por dexametasona, cortisona, hidrocortisona,
prednisolona, prednisona, metilprednisolona, fluocortolona,
triamcinolona, beclometasona, budenosida, flunisonida, fluticasona,
betametasona y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de
los mismos.
4. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de uno o más
ésteres dialquílicos del ácido fumárico, de formula I:
en la que R_{1} y R_{2}, que
pueden ser los mismos o diferentes, representan independientemente
un radical alquílico C_{1-24} saturado o
insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un radical arílico
C_{5-20} y en la que dichos radicales pueden
estar sustituidos opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I),
hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, nitro o
ciano.
5. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de uno o más
ésteres monoalquílicos del ácido fumárico, de fórmula II:
en la
que
- -
- R_{1} representa un radical alquílico C_{1-24} saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, o un radical arílico C_{5-20};
- -
- A representa hidrógeno, un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo, o un catión de un metal de transición fisiológicamente aceptable, seleccionado preferentemente de Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+}, Fe^{2+} y Mn^{2+} y
- -
- n es igual a 1 ó 2 y corresponde a la valencia de A.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el derivado del ácido
fumárico se selecciona de uno o más compuestos de las fórmulas (I)
y (II) y sus mezclas.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
el derivado del ácido fumárico se selecciona del grupo constituido
por éster dimetílico del ácido fumárico, éster dietílico del ácido
fumárico, éster metílico y etílico del ácido fumárico,
hidrógeno-fumarato de metilo,
hidrógeno-fumarato de etilo, fumarato de metilo
cálcico, fumarato de etilo cálcico, fumarato de metilo magnésico,
fumarato de etilo magnésico, fumarato de metilo de cinc, fumarato
de etilo de cinc, fumarato de metilo de hierro, fumarato de etilo de
hierro y sus mezclas.
8. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico se selecciona de una o más
amidas del ácido fumárico, de fórmula general III:
en la
que
- R_{a}
- representa OR_{3} o un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{4}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{3} es hidrógeno, un radical alquílico C_{1-24} de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical fenílico, o un radical arílico o aralquílico C_{6-10} y R_{4} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético; y
- R_{b}
- representa un radical de D- o L-aminoácido -NH-CHR_{5}-COOH unido por medio de un enlace de amida, en el que R_{5} es una cadena lateral de un aminoácido natural o sintético, o un radical peptídico con de 2 a 100 aminoácidos unidos por medio de un enlace de amida, aminoácidos que pueden ser los mismos o diferentes.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
la cadena lateral de un aminoácido natural o sintético se selecciona
del grupo constituido por las cadenas laterales de Ala, Val, Leu,
Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg,
His, citrulina, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar y
Me-Gly, preferentemente Gly, Ala, Val, Ile, Leu y
Me-Gly.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que
R_{a} es el radical -OR_{3} y R_{b} es un radical de
L-aminoácido
-NH-CHR_{5}-COOH, o un radical
peptídico, siendo R_{5} como se ha definido en la reivindicación
8.
11. El uso según las reivindicaciónes 1, 2 ó 3,
en el que el derivado del ácido fumárico es un oligómero
carbocíclico que consiste en 2 a 10 partes de ácido fumárico como
partes repetidas, en el que las partes del ácido fumárico derivan
de monómeros seleccionados del grupo constituido por ácido fumárico,
fumaratos de dialquilo, hidrógeno-fumaratos de
monoalquilo, monoamidas del ácido fumárico, diamidas del ácido
fumárico, monoamido-fumaratos de monoalquilo y sus
sales y sus mezclas.
12. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que los radicales alquílicos que
tienen de 1 a 24 átomos de carbono, se seleccionan del grupo
constituido por metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, ciclopentilo,
2-etilhexilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo,
cicloheptilo, octilo, vinilo, alilo,
2-hidroxietilo, 2- ó
3-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
metoximetilo, 2-metoxipropilo,
3-metoxipropilo, o
2,3-dimetoxipropilo, preferentemente metilo o
etilo.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco se proporciona en
una forma adecuada para administración por vía oral, rectal,
transdérmica, dérmica, oftalmológica, nasal, pulmonar, o
parenteral.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
el fármaco se proporciona en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, cápsulas, granulado, soluciones para beber, liposomas,
nanopartículas, nanocápsulas, microcápsulas, microcomprimidos,
microesferas, o polvos y en forma de gránulos cargados en cápsulas o
sobres, microcomprimidos cargados en cápsulas o sobres,
microesferas cargadas en cápsulas o sobres, nanopartículas cargadas
en cápsulas o sobres, o polvos cargados en cápsulas o sobres.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el fármaco está presente en forma de nanopartículas, microesferas o
microcomprimidos, que pueden cargarse opcionalmente en sobres o
cápsulas.
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 15, en el que las formas farmacéuticas orales
sólidas están provistas de un recubrimiento entérico.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco contiene una
cantidad de derivado(s) del ácido fumárico que corresponde
de 1 a 500 mg de ácido fumárico.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10341530 | 2003-09-09 | ||
DE10341530 | 2003-09-09 | ||
DE10360869A DE10360869A1 (de) | 2003-09-09 | 2003-12-23 | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
DE10360869 | 2003-12-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2297461T3 true ES2297461T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=34276548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04764790T Active ES2297461T3 (es) | 2003-09-09 | 2004-09-03 | Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20070027076A1 (es) |
EP (2) | EP1663197B1 (es) |
AT (1) | ATE380027T1 (es) |
AU (1) | AU2004269903B2 (es) |
BR (1) | BRPI0410805A (es) |
CA (1) | CA2526586C (es) |
DE (1) | DE602004010531T2 (es) |
DK (1) | DK1663197T3 (es) |
ES (1) | ES2297461T3 (es) |
MX (1) | MXPA06002657A (es) |
NO (1) | NO335991B1 (es) |
PL (1) | PL1663197T3 (es) |
RU (1) | RU2313339C2 (es) |
SI (1) | SI1663197T1 (es) |
WO (1) | WO2005023241A1 (es) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
EP1372634B1 (de) | 2001-01-12 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | Verwendung von fumarsäureamiden |
PL1663197T3 (pl) | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
EP2801354B1 (en) | 2004-10-08 | 2017-02-08 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
LT2653873T (lt) | 2007-02-08 | 2022-10-10 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti |
RS55215B1 (sr) * | 2007-02-08 | 2017-02-28 | Biogen Ma Inc | Neuroprotekcija kod demijelinizacionih bolesti |
DE102008030023A1 (de) | 2008-06-16 | 2009-12-17 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit |
MX2011001341A (es) * | 2008-08-19 | 2011-03-29 | Xenoport Inc | Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso. |
KR101699912B1 (ko) | 2009-01-09 | 2017-01-25 | 포워드 파마 에이/에스 | 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제 |
EP2663291A1 (en) * | 2011-01-10 | 2013-11-20 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation- binding polymers and calcium and/or magnesium cations, and uses thereof |
SI2718257T1 (en) | 2011-06-08 | 2018-04-30 | Biogen Ma Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF HIGH QUALITY CRYSTALINIC DIMETHY OF FUMARAT |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
KR20140129136A (ko) | 2012-02-07 | 2014-11-06 | 제노포트 인코포레이티드 | 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 |
MX370785B (es) * | 2012-02-07 | 2020-01-06 | Biogen Ma Inc | Composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de dimetilo. |
US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
US20150157590A9 (en) | 2012-11-05 | 2015-06-11 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate |
EP2934503B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
KR101814474B1 (ko) | 2013-03-14 | 2018-01-12 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도 |
WO2014160633A1 (en) * | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート,インコーポレイティド | (n,n−ジエチルカルバモイル)メチル メチル(2e)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
CA2940845C (en) | 2014-02-24 | 2019-09-24 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
US9326965B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
WO2016074684A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
DK3253377T3 (da) | 2015-02-08 | 2021-07-12 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monomethylfumarat-prodrug-sammensætninger |
MA41785A (fr) * | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
EP3273951B1 (en) | 2015-03-27 | 2020-07-29 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating psoriasis |
CA2987895A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US10213411B2 (en) * | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
DE102015117882A1 (de) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Mehrdad Ghashghaeinia | Pharmazeutische Zusammensetzung |
US9993265B2 (en) * | 2015-12-01 | 2018-06-12 | Lsi Solutions, Inc. | Percuscopic access device and cleaning obturator |
US10463642B2 (en) * | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1153927A (en) | 1966-08-25 | 1969-06-04 | Wilhelm Hoerrmann | Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina |
DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
SE7612534L (sv) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning |
JPS5283957A (en) | 1975-12-01 | 1977-07-13 | Henkel & Cie Gmbh | Medicine for treating metabolic obstruction of calcium |
DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
JPS5824104B2 (ja) | 1977-12-06 | 1983-05-19 | 博衛 小川 | フマル酸製剤 |
DE2840498C2 (de) | 1978-09-18 | 1980-04-10 | Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis |
DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
DE3233830A1 (de) | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Perfluoralkyl-malein- und -fumarsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als schmutzabweisendes mittel |
US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
JPS61194020A (ja) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
GB2176999B (en) | 1985-06-22 | 1989-07-12 | Stanley Stewart Davis | Sustained release medicament |
US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
US5214196A (en) | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
DE69132329T2 (de) * | 1990-04-25 | 2000-11-30 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinonderivat |
DE4014252A1 (de) | 1990-05-04 | 1991-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer |
US5484610A (en) | 1991-01-02 | 1996-01-16 | Macromed, Inc. | pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery |
AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
IT1251166B (it) | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
FR2694693B1 (fr) | 1992-07-28 | 1994-10-28 | Abrax Bio Labs Sa | Composition pharmaceutique à base de flavopéréirine et son utilisation dans un traitement contre le virus VIH. |
US5434185A (en) | 1993-05-17 | 1995-07-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method for inhibiting angiogenesis with aurintricarboxylic acid, its analogues or salts |
CA2164837A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Raymond K. Brown | Therapeutic compositions and methods of use |
JPH06345644A (ja) | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Unitika Ltd | 自己免疫性疾患治療剤 |
CA2125763C (en) | 1993-07-02 | 2007-08-28 | Maurice Kent Gately | P40 homodimer of interleukin-12 |
EP0677039B1 (en) | 1993-11-04 | 1999-03-10 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
ATE201680T1 (de) | 1994-03-16 | 2001-06-15 | Cenes Ltd | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin säure- additions-salze |
US6576236B1 (en) | 1994-07-01 | 2003-06-10 | Dana Farber Cancer Institute | Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain |
GB2291422A (en) | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
US5763190A (en) | 1994-09-21 | 1998-06-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for the identification of compounds capable of inducing the nuclear translocation of a receptor complex comprising the glucocoticoid receptor type II and viral protein R interacting protein |
CN1125141A (zh) | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
JP2535141B2 (ja) | 1995-01-17 | 1996-09-18 | 中外製薬株式会社 | フマル酸含有徐放性製剤 |
US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
CN1195988A (zh) | 1995-09-13 | 1998-10-14 | 武田药品工业株式会社 | 免疫抑制剂 |
EP0852233A4 (en) | 1995-09-21 | 1999-09-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | CYCLOSPORIN PHOSPHATE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION |
HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
JP4004567B2 (ja) | 1996-02-14 | 2007-11-07 | アステラス製薬株式会社 | Wb2663b物質を含有する免疫抑制剤 |
KR970064620A (ko) | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
WO1997044054A2 (en) | 1996-05-22 | 1997-11-27 | University Of Alberta | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor |
WO1997048405A1 (fr) | 1996-06-21 | 1997-12-24 | Jury Evgenievich Belyaev | Produit semi-fini permettant d'obtenir des bases de medicaments, bases de medicaments obtenues a l'aide ce dernier et variantes, et medicament faisant appel a ces bases et variantes |
EP2298350A3 (en) | 1996-07-26 | 2011-06-08 | Susan P. Perrine | Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders |
WO1998027970A2 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
ATE555780T1 (de) | 1997-10-24 | 2012-05-15 | John P Blass | Nahrungsergänzungsmittel für metabolische hirnleistungsstörungen |
US20050245612A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Blass John P | Pharmaceutical compositions for metabolic insufficiencies |
ATE215817T1 (de) | 1998-01-22 | 2002-04-15 | Zentaris Ag | Feste miltefosin enthaltende arzneimittel zur oralen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
US6537584B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-03-25 | Macromed, Inc. | Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
JP2003521935A (ja) | 2000-02-11 | 2003-07-22 | フイラデルフイア・ヘルス・アンド・エデユケーシヨン・コーポレーシヨン | 骨髄細胞のニューロン細胞への分化およびそのための使用 |
AU2001271824A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Johns Hopkins School Of Medicine | Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes |
AU2001292818A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Beth Israel Deaconness Medical Center | Use of transcription factors for treating inflammation and other diseases |
JP2002148784A (ja) * | 2000-11-07 | 2002-05-22 | Tokyo Ohka Kogyo Co Ltd | 化学増幅型ポジ型レジスト塗布液及びそれを用いたレジストパターン形成方法 |
WO2002038141A2 (en) | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment |
DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
EP1372634B1 (de) * | 2001-01-12 | 2009-11-11 | Biogen Idec International GmbH | Verwendung von fumarsäureamiden |
MXPA02010149A (es) | 2001-02-14 | 2004-08-19 | Matthias Rath | Composiciones de compuestos bioquimicos comprendidos en el metabolismo de bioenergia de las celulas y metodo de uso.. |
RU2189813C1 (ru) | 2001-06-01 | 2002-09-27 | Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии | Лекарственное средство антигипоксического действия |
BR0210867A (pt) | 2001-07-06 | 2004-06-29 | Lifecycle Pharma As | Processo para a preparação de um material particulado, métodos para aglomeração controlada de um material sólido finamente disperso, para melhorar a biodisponibilidade de uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa, e para melhorar a vida em prateleira de uma composição farmacêutica, material articulado, composição farmacêutica, uso de um veìculo, material particulado farmacêutico, e, uso de aluminossilicato de magnésio e/ou de aluminometassilicato de magnésio |
US20030104997A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-06-05 | Black Ira B. | Multi-lineage directed induction of bone marrow stromal cell differentiation |
EP1435930A2 (en) | 2001-10-15 | 2004-07-14 | National Research Council Of Canada | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications |
PL223471B1 (pl) | 2002-03-15 | 2016-10-31 | Cypress Bioscience Inc | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego |
DE10214031A1 (de) | 2002-03-27 | 2004-02-19 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation |
US20040034083A1 (en) | 2002-04-18 | 2004-02-19 | Stephenson Diane T. | Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s) |
DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
US6830759B2 (en) | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
RS51934B (en) | 2003-08-08 | 2012-02-29 | Biovail Laboratories International Srl. | BUPROPION HYDROCHLORIDE TABLE WITH MODIFIED RELEASE |
PL1663197T3 (pl) | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
DE10342423A1 (de) | 2003-09-13 | 2005-04-14 | Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden |
BRPI0508075A (pt) | 2004-03-31 | 2007-07-17 | Bpsi Holdings Inc | revestimentos entéricos para substratos de ingestão oral |
EP2801354B1 (en) | 2004-10-08 | 2017-02-08 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
EP1812374A1 (en) | 2004-11-10 | 2007-08-01 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
JP2008520717A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 多発性硬化症についての処置 |
US7638119B2 (en) | 2004-12-02 | 2009-12-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of diminishing the symptoms of neurodegenerative disease |
EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101189225A (zh) | 2005-02-16 | 2008-05-28 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗剂活性的杂芳基取代的吡嗪基-哌嗪-哌啶 |
WO2006088920A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
CN101189238A (zh) | 2005-02-16 | 2008-05-28 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶 |
WO2006088921A2 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
EP1856097B1 (en) | 2005-02-16 | 2012-07-11 | Schering Corporation | Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity |
WO2006088840A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity |
CN101163692B (zh) | 2005-02-16 | 2012-01-18 | 先灵公司 | 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪 |
DE102005022845A1 (de) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
EP1959969A2 (en) | 2005-07-01 | 2008-08-27 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress |
US20100144651A1 (en) | 2005-07-07 | 2010-06-10 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
WO2007006307A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
EP1940382A2 (en) | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
US20080299196A1 (en) | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
US20080089861A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-04-17 | Went Gregory T | Combination therapy for treatment of demyelinating conditions |
BRPI0716174A2 (pt) | 2006-09-01 | 2013-09-24 | Cv Therapeutics Inc | mÉtodos e composiÇÕes para aumentar a tolerabilidade de paciente durante mÉtodos de imagem do miocÁrdio. |
LT2653873T (lt) | 2007-02-08 | 2022-10-10 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti |
RS55215B1 (sr) | 2007-02-08 | 2017-02-28 | Biogen Ma Inc | Neuroprotekcija kod demijelinizacionih bolesti |
US20080274182A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-06 | Regina Helena Alida Boekema | Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials |
EP2170311A4 (en) | 2007-05-16 | 2011-10-19 | Avalon Pharmaceuticals | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING AUTOIMMUNE DISEASES |
MX2011001341A (es) | 2008-08-19 | 2011-03-29 | Xenoport Inc | Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso. |
KR101699912B1 (ko) | 2009-01-09 | 2017-01-25 | 포워드 파마 에이/에스 | 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제 |
NZ617130A (en) | 2009-04-29 | 2015-06-26 | Biogen Ma Inc | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
ES2555279T3 (es) | 2010-02-12 | 2015-12-30 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
EA201391578A1 (ru) | 2011-05-26 | 2014-05-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Способы лечения рассеянного склероза и сохранения и/или увеличения содержания миелина |
SI2718257T1 (en) | 2011-06-08 | 2018-04-30 | Biogen Ma Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF HIGH QUALITY CRYSTALINIC DIMETHY OF FUMARAT |
US9421273B2 (en) | 2011-12-16 | 2016-08-23 | Biogen Ma Inc. | Silicon-containing fumaric acid esters |
MX370785B (es) | 2012-02-07 | 2020-01-06 | Biogen Ma Inc | Composiciones farmacéuticas que contienen fumarato de dimetilo. |
GB201208850D0 (en) | 2012-05-18 | 2012-07-04 | Alphaptose Gmbh | Tri-subsituted glycerol compounds for use in the treatment of clinically isolated syndrome and/or multiple sclerosis |
-
2004
- 2004-09-03 PL PL04764790T patent/PL1663197T3/pl unknown
- 2004-09-03 CA CA2526586A patent/CA2526586C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-03 AT AT04764790T patent/ATE380027T1/de active
- 2004-09-03 SI SI200430558T patent/SI1663197T1/sl unknown
- 2004-09-03 EP EP04764790A patent/EP1663197B1/en active Active
- 2004-09-03 ES ES04764790T patent/ES2297461T3/es active Active
- 2004-09-03 EP EP07121903A patent/EP1913942B1/en active Active
- 2004-09-03 US US10/571,241 patent/US20070027076A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-03 MX MXPA06002657A patent/MXPA06002657A/es active IP Right Grant
- 2004-09-03 DK DK04764790T patent/DK1663197T3/da active
- 2004-09-03 DE DE602004010531T patent/DE602004010531T2/de active Active
- 2004-09-03 WO PCT/EP2004/009835 patent/WO2005023241A1/en active IP Right Grant
- 2004-09-03 RU RU2005141547/15A patent/RU2313339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 BR BRPI0410805-1A patent/BRPI0410805A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-03 AU AU2004269903A patent/AU2004269903B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-03-24 NO NO20061340A patent/NO335991B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-17 US US12/884,573 patent/US8980832B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-12 US US14/656,505 patent/US20160030374A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1913942B1 (en) | 2009-11-11 |
ATE380027T1 (de) | 2007-12-15 |
WO2005023241A1 (en) | 2005-03-17 |
AU2004269903B2 (en) | 2010-09-02 |
US20110124615A1 (en) | 2011-05-26 |
US20160030374A1 (en) | 2016-02-04 |
EP1663197B1 (en) | 2007-12-05 |
EP1913942A2 (en) | 2008-04-23 |
MXPA06002657A (es) | 2006-06-05 |
BRPI0410805A (pt) | 2006-06-27 |
NO335991B1 (no) | 2015-04-13 |
RU2313339C2 (ru) | 2007-12-27 |
CA2526586C (en) | 2010-03-16 |
EP1913942A3 (en) | 2008-05-21 |
RU2005141547A (ru) | 2006-06-10 |
EP1663197A1 (en) | 2006-06-07 |
DE602004010531T2 (de) | 2008-07-03 |
AU2004269903A1 (en) | 2005-03-17 |
PL1663197T3 (pl) | 2008-09-30 |
US8980832B2 (en) | 2015-03-17 |
DK1663197T3 (da) | 2008-01-07 |
CA2526586A1 (en) | 2005-03-17 |
SI1663197T1 (sl) | 2008-06-30 |
US20070027076A1 (en) | 2007-02-01 |
DE602004010531D1 (de) | 2008-01-17 |
NO20061340L (no) | 2006-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2297461T3 (es) | Uso de derivados del acido fumarico para tratar la insuficiencia cardiaca y el asma. | |
RU2459621C2 (ru) | Применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии | |
JP3553883B2 (ja) | フマル酸誘導体を含有する移植医療における治療剤 | |
ES2308347T3 (es) | Combinaciones sinergicas que comprenden un inhibidor de renina para enfermedades cardiovasculares. | |
US5300300A (en) | Controlled release gastroresistant pharmaceutical formulations for oral administration containing bile acids and their salts | |
JPH0597676A (ja) | 胆汁酸を含有する経口投与用の胃液耐性のある製剤 | |
AU2017201728A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates | |
US20040054001A1 (en) | Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors | |
JP2016522831A (ja) | 炎症を予防および治療するためのクリオピリン阻害剤 | |
JP5908527B2 (ja) | 慢性虚血における亜硝酸塩の使用 | |
JP2018520999A (ja) | 炎症および線維症のペプチド治療 | |
CZ230094A3 (en) | The use of pentoxyphyllin for preparing a pharmaceutical preparation | |
WO2016074684A1 (en) | Fumaric acid derivatives for medical use | |
WO2009071097A1 (en) | Use of hypothermia inducing drugs | |
JP2007523827A (ja) | 混合性白血病遺伝子の再構成を伴う急性リンパ芽球性白血病の処置方法 | |
JP5437331B2 (ja) | 心臓機能を改善するための医薬組成物及びその方法 |