JP5664871B2 - アリピプラゾールと有機酸を有効成分とする外用剤組成物 - Google Patents
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Description
統合失調症は、一般的なタイプの精神病であり、妄想、幻覚及び他者からの徹底的引きこもりを特徴とする。統合失調症の兆候は、概して16から25歳の間に起こり、世界中で100人に1人に発症する。アルツハイマー病、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び筋ジストロフィーよりも多く見られる。早期検診及び治療により、回復及び結果を著しく改善することができ、更に、早期の治療的介入により、費用のかかる入院を避けることができる等のことが知られている。
そこで、アリピプラゾールの新たな投与方法の開拓が試みられ、経口投与のルート以外に硬膏剤の形態における経皮治療吸収システム(TTS)が試みられている(特許文献2)。しかしながら、具体的な効果については全く記載がなく、経皮吸収製剤の特徴が明確ではなかった。
また、アリピプラゾールを含む塩基性薬物とポリビニルピロリドンを主成分とする共重合体を含有する経皮吸収製剤が言及されているが、具体的な実施例はなく、リスペリドンのみが記載されている(特許文献3)。
しかし、具体的なアリピプラゾールと有機酸の組合せと効果については全く検討されていない。また、アリピプラゾールの有機酸塩に由来する経皮吸収性に関しても全く知られていない状況である。
更に、アリピプラゾールは非常に結晶性の良い化合物であるが、これらのアリピプラゾールの有機酸塩は高濃度含有の非水系経皮吸収製剤であっても、アリピプラゾールの結晶が析出することなく、保存安定性の高い経皮吸収製剤が得られることが分かった。また、アリピプラゾールの有機酸塩に好適な有機溶媒組成を見出すことができた。その結果、アリピプラゾールの有機酸塩を溶解させて外用剤組成物の作製を容易にすることができ、更にアリピプラゾールの経皮吸収性を向上させることができるようになった。
外用剤組成物の添加剤として、有機酸の添加量を増加させることにより、製剤系中の塩形成の平衡を塩の方向に傾けることができ、その結果、更にアリピプラゾールの経皮吸収性をより改善することができるようになった。これらの結果に基づき、本発明者らは本発明を完成した。
(1)アリピプラゾールの有機酸塩を製剤系中に含有する経皮吸収製剤であって、
有機酸が、芳香族スルホン酸、脂肪族スルホン酸、芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸であり、
有機酸の含量が、アリピプラゾールを1として、有機酸が0.5〜5倍モル量である、
ことを特徴とする、経皮吸収製剤。
(2)有機酸が、芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸である、上記(1)に記載の経皮吸収製剤。
(3)脂肪族カルボン酸が、水酸基及び/又はケトン基を置換基として一つ以上を含有する置換された脂肪族モノカルボン酸である、上記(2)に記載の経皮吸収製剤。
(4)置換された脂肪族モノカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、レブリン酸の中から選択されるものである、上記(3)に記載の経皮吸収製剤。
(5)芳香族カルボン酸が、安息香酸又はサリチル酸である、上記(2)に記載の経皮吸収製剤。
(6)エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれる少なくとも一つが添加されている、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(7)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(6)に記載の経皮吸収製剤。
(8)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールの中から選択される一つ以上のものである、上記(6)〜(7)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(9)アミド系溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンの中から選択される一つ以上のものである、上記(6)〜(8)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(10)エステル系溶媒およびアミド系溶媒の両方が添加されている、上記(6)〜(9)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(11)アミド系溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、上記(6)〜(10)に記載の経皮吸収製剤。
(12)エステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で添加されている、上記(6)〜(11)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(13)有機酸とアリピプラゾールが等モルの塩を形成することを特徴とする、上記(1)〜(12)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(14)経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である上記(1)〜(13)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
有機酸のlogPが−1.5〜2.5である化合物との塩を含有する、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な経皮吸収製剤。
(16)有機酸のlogPが、−1.5〜0である、上記(15)記載の経皮吸収製剤。
(17)有機酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸の中から選択されるものである、上記(15)に記載の経皮吸収製剤。
(18)エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれる少なくとも一つが添加されている、上記(15)〜(17)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(19)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(18)に記載の経皮吸収製剤。
(20)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールの中から選択される一つ以上のものである、上記(18)〜(19)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(21)アミド系溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンの中から選択される一つ以上のものである、上記(18)〜(20)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(22)エステル系溶媒およびアミド系溶媒の両方が添加されている、上記(18)〜(21)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(23)アミド系溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、上記(18)〜(22)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(24)エステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で添加されている、上記(18)〜(23)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(25)有機酸が、アリピプラゾールを1として0.5〜5倍モル量含有される、上記(15)〜(24)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(26)有機酸とアリピプラゾールが等モルの塩を形成することを特徴とする、上記(15)〜(25)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(27)経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である上記(1)〜(13)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
(29)次の工程からなるアリピプラゾールの有機酸塩を製剤系中に形成させることを特徴とする経皮吸収製剤の製造方法であって、
a)有機酸としてlogPが−1.5〜2.5である化合物を選択し、アリピプラゾールの0.5〜5倍モル量の有機酸を加えて、アリピプラゾールの有機酸塩を形成する、
b)上記の有機酸塩にエステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれる少なくとも一つを加えて希釈し、
c)上記希釈溶液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な経皮吸収製剤の製造方法。
(30)有機酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸の中から選択されるものである、上記(29)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(31)エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(29)または(30)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(32)アルコール系溶媒が2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(29)〜(31)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(33)アミド系溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンの中から選択される一つ以上のものである、上記(29)〜(32)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(34)アミド系溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、上記(33)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(35)エステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で添加される、上記(29)〜(34)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(36)有機酸が、アリピプラゾールを1として0.5〜5倍モル量含有される、上記(29)〜(35)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(37)有機酸とアリピプラゾールが等モルの塩を形成することを特徴とする、上記(29)〜(36)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(38)経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である上記(29)〜(37)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
a)有機酸が、芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸であり、アリピプラゾールを1として、0.5〜5倍モル量の有機酸を加えて、アリピプラゾールの有機酸塩を形成する、
b)上記の有機酸塩に、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれる少なくとも一つを加えて希釈し、
c)上記希釈溶液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な経皮吸収製剤の製造方法。
(40)脂肪族カルボン酸が、水酸基及び/又はケトン基を置換基として一つ以上を含有する置換された脂肪族カルボン酸である、上記(39)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(41)置換された脂肪族カルボン酸が、乳酸、グリコール酸、レブリン酸の中から選択されるものである、上記(40)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(42)芳香族カルボン酸が、安息香酸又はサリチル酸である、上記(39)に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(43)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(39)〜(42)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(44)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、上記(39)〜(43)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(45)アミド系溶媒がN−メチル−2−ピロリドンである、上記(39)〜(44)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(46)エステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で添加される、上記(39)〜(45)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(47)有機酸とアリピプラゾールが等モルの塩を形成することを特徴とする、上記(39)〜(46)のいずれかに記載の経皮吸収製剤の製造方法。
(48)経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である上記(39)〜(47)のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
更に、溶媒組成を選択することにより、アリピプラゾールの経皮吸収性がより向上できるようになったことから、アリピプラゾールの経皮吸収製剤の製品化ができるようになった。
本発明の第一の態様は、アリピプラゾールと有機酸によって製剤系中で形成されるアリピプラゾール有機酸塩を含有する経皮吸収製剤に関する発明である。
本発明で言う「アリピプラゾール」とは、7−{4−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]ブトキシ}−3,4−ジヒドロカルボスチリル( 7−{4−[4―(2,3−dichlorophenyl)−1−piperazinyl]butoxy}−3,4−dihydro−2(1H)−quinolinone )のことを言う。
芳香族カルボン酸としては、例えば安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸等の置換又は無置換の芳香族カルボン酸を挙げることができる。有機スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メンティルスルホン酸等のアルキルスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を挙げることができる。
好ましい有機酸としては、有機酸のlogPの値が、−1.5〜2.5、好ましくは、脂肪族モノカルボン酸として−1.5〜0であるものを挙げることができ、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、3−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、P−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸を挙げることができる。より好ましい脂肪族モノカルボン酸としては、logPの値が−1.1〜−0.7である乳酸、メトキシ酢酸、グリコール酸を挙げることができる。
脂肪族ジカルボン酸としては、例えばアジピン酸やセバシン酸のような,logPの値が−0.2〜2.5の範囲にある、置換又は無置換の脂肪族ジカルボン酸を挙げることができる。より好ましくは0〜2.5の範囲の脂肪族ジカルボン酸を挙げることができる。
芳香族カルボン酸としては、例えば安息香酸やサリチル酸のようにlogPの値が1.5〜2.5の範囲にあるものを挙げることができる。より好ましいものとしては、安息香酸やサリチル酸を挙げることができる。
有機スルホン酸としては、logPの値が−0.5〜1の範囲にあるものを挙げることができる。
有機酸の添加量としては、アリピプラゾールの有機酸塩の有効量を溶液中で形成させるため、アリピプラゾールを1として、有機酸は0.5倍モル量以上が必要である。過剰の有機酸を加えると、塩の解離平衡が塩に傾くため、3倍モル量以上の有機酸が存在すれば、図3に示されるように経皮吸収性は上限に達していた。従って、有機酸を5倍モル量存在すれば充分な量である。更に有機酸の添加量として、好ましくは等モル以上で3倍モル量以下を添加すればよい。
本発明で言う「経皮吸収製剤」とは、液剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤等のことを言う。貼付剤とは、ハップ剤、硬膏剤(テープ剤)のことを言う。
本発明の経皮吸収製剤には、製剤系中でアリピプラゾールの塩を作成するため塩の形成に適切な溶媒を含有していてもよく、この溶媒としては、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒を好ましく使用することができる。更に、その剤型に応じて当業者に公知な通常使用される添加物をこの溶媒に適宜添加することができる。このような添加物として、例えば、経皮吸収促進剤、基剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、無機粒子、安定化剤、緩衝剤、pH調整剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
本発明で言う「非水系」とは、水を必須の構成要件として含まないものを言う。即ち、本発明の「非水系経皮吸収製剤」とは、水を構成要件として含まない外用剤のことであり、通常、物質や溶媒に付着あるいは吸蔵されている水分については考慮されていない。例えば、非水系経皮吸収製剤としては、経皮吸収製剤の場合、水分を構成要件として含むハップ剤はこれに該当せず、テープ剤が該当する。
好ましいものとして、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばカプリル酸トリグリセリド,カプロン酸トリグリセリド,落花生油、オリーブ油、ヒマシ油,カカオ油、水素添加油脂(例え硬化ヒマシ油等)等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、炭酸プロピレンが挙げられる。より好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンを挙げることができる。
好ましいものとしては、例えばエタノール、2−プロパノール、1−プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等が挙げられる。より好ましいものとしては、2−プロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールを挙げることができる。
好ましいものとしては、例えばN−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。より好ましいものとしては、N−メチル−2−ピロリドンを挙げることができる。
本発明において、これら溶媒のうち、エステル系溶媒とアミド系溶媒を併用することが、経皮吸収性を向上させる点から好ましく、特に、エステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で用いることが、その経皮吸収性向上効果を高める上で好ましい。
本発明で言う「経皮吸収促進剤」とは、薬剤の経皮吸収を促進させるために貼付剤の分野で一般的に汎用される試剤のことを言う。例えば上記の有機酸、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒や、例えばメントール、リモネン等の精油類などを挙げることができる。更に、塩基性薬効成分の有機酸塩に使用したものと同じ有機酸を経皮促進剤として使用してもよいし、異なるものを使用してもよい。例えば塩基性薬効成分の酢酸塩、乳酸塩等の場合、同じ酢酸や乳酸を経皮吸収促進剤として加えてもよいし、オレイン酸やレブリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等を加えてもよい。好ましくは、メントール、N−メチル−2−ピロリドンや乳酸、オレイン酸、レブリン酸等の揮発性の低い脂肪酸を挙げることができる。
軟膏製剤の場合には、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロク、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の油類等を挙げることができる。
硬膏剤(テープ剤)の場合には、エラストマーとして例えば天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(共)重合体、ポリブテン、液状ポリイソプレン等のゴム類を挙げることができる。粘着付与剤としては、例えばポリテルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリスチレン樹脂、水素添加石油樹脂、水添ロジン等を挙げることができる。軟化剤としては、例えばプロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、例えばヤシ油、ひまし油等の脂肪酸系軟化剤、精製ラノリン等を挙げることができる。その他の成分として、必要に応じて、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類等の充填剤や抗酸化剤を加えることが出来る。
経皮吸収製剤に添加可能な界面活性剤としては、適宜必要に応じて公知の界面活性剤を使用することができる。
経皮吸収製剤に添加可能な懸濁剤又は増粘剤としては、アラビアゴム,トラガント,プルラン,ローカストビンガム,タマリンドガム,ペクチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、コロイダル徽結晶セルロース等が挙げられる。
経皮吸収製剤に添加可能な無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等を用いることができる。これらを添加することによって、皮膚に対する製剤の触感をコントロールすることができる。
なお、これらの添加物の他に、本発明の経皮吸収製剤における作用効果を妨げないものであれば、更に、その他の薬物を有する医薬品を添加することもできる。
上記のように例示した添加剤は、本発明の経皮吸収製剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
本発明の第二の態様は、アリピプラゾールの有機酸塩(平衡混合物を含む)を製剤系中に形成させ含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な経皮吸収製剤の製造方法に関する発明である。
本発明の製造方法としては、適宜公知の汎用手段を利用でき、特に次の工程を特徴とするアリピプラゾールの有機酸塩を製剤系中に形成させ含有する経皮吸収製剤の製造方法である。
a)有機酸が、芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸であり、アリピプラゾールを1として、0.5〜5倍モル量の有機酸を加えて、アリピプラゾールの有機酸塩を形成する、
b)上記の有機酸塩にエステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれる少なくとも一つを加えて希釈し、
c)上記希釈溶液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系経皮吸収製剤の製造方法である。
上記用語の定義やその他の添加物については、前項の第一の態様で記載した内容と同じである。
アリピプラゾール200mg(0.446mM)と以下の表1に記載の有機酸を等モル秤取し、テトラヒドロフラン1mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してアリピプラゾールの有機酸塩を結晶として得た。更に、酢酸エチル又はTHFを用いて再結晶を行った。得られた結晶の融点をミクロ融点測定器を使用して測定した。
赤外吸収スペクトルでは、原料のモノカルボン酸の1700〜1720cm−1付近の吸収帯は消失するが、生成すると考えられるカルボキシルイオンの吸収は、アリピプラゾールのIR吸収と重なり、識別できなかった。
アリピプラゾールの20mg(0.045mM)及び、以下の表2に示される有機酸各等モル量をサンプル容器に秤取し、次いで、溶媒組成が、質量比でセバシン酸ジエチル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:N−メチル−2−ピロリドン:プロピレングリコール(65:20:7.5:7.5)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるように調製し、アリピプラゾールの2w/w%を含有する、アリピプラゾール・有機酸塩を系中に含有する液剤を調製した。 経皮吸収性はラットの皮膚を用いて、フランツ拡散セルを使用して試験例1の方法で評価した。
その結果を表2と図1、図2に示す。
実施例2のアリピプラゾール2w/w%溶液に対して、表3に記載のモル量の乳酸を添加し、アリピプラゾールの乳酸塩を含有する液剤を作製した。これらの液剤を試験例1の方法でフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表3と図3に示した。
有機酸のpKa値が脂肪族カルボン酸よりも低く、塩の解離平衡が、塩が形成される方向に傾き易い有機酸として、芳香族カルボン酸とスルホン酸を選択した。アリピプラゾールの有機酸塩を実施例2と同様にして作製した。まず、以下の表4に示される有機酸を使用し、各等モル量添加して攪拌し、アリピプラゾールを2w/w%含有する、アリピプラゾール・有機酸塩を系中に含有する液剤を作製した。
経皮吸収性は実施例2と同様にして評価した。
その結果を表4と図2に示す。
実施例3の、アリピプラゾール2w/w%溶液(溶媒組成:セバシン酸ジエチル(以下、DES)/中鎖脂肪酸トリグリセリド/N−メチル−2−ピロリドン(以下、NMP)/プロピレングリコール=65/20/7.5/7.5 以下、溶媒A)に2倍モル量の乳酸を添加し、アリピプラゾールの乳酸塩を含有する液剤を作製した。更に、表5に記載のように、アリピプラゾール、2倍モル量の乳酸および溶媒組成の液剤を作製した。これらの液剤を試験例1の方法でフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表5と図4に示した。
実施例5のNo.2(アリピプラゾール10w/w%、2倍モル量の乳酸)の液剤を中心にして、表6に記載するように溶媒組成を変化させた液剤を作製した。これらの液剤を試験例1の方法でフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表6と図5に示した。
アリピプラゾール有機酸塩を製剤系中に形成して含有する経皮吸収製剤の経皮吸収性を比較検討するため、実施例2〜6の液剤の各100μLを分取し、試験温度32℃でフランツ拡散セル(透過面積:1cm2、レセプター液容量:8mL)を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
(1)ラット皮膚: 5週令のウィスターラット(雄)の腹部摘出皮膚
(2)レセプター溶液:生理食塩水:エタノール(10:1)
(3)透過薬物の濃度測定:HPLC−ES法(230nm)
市販のラット腹部冷凍皮膚(5週齢のウイスター系ラット)を縦型拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に挟み、角質層側に表5に記載の各サンプルを、また、真皮層側に生理的食塩水/エタノール(10:1)溶液を適用した。実験開始後3時間目、6時間目、9時間目に生理的食塩水を100μLサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をHPLCにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。その結果、図1〜図5に示されるようなアリピプラゾールの有機酸塩の経皮吸収性を評価することが出来た。
更に、本発明で得られたアリピプラゾールの有機酸塩およびそれらの平衡混合物に対して、有機溶媒、経皮吸収促進剤、界面活性剤等を適宜選択して使用し、外用剤組成物の基剤中にアリピプラゾールを溶解または分散させ、所望の経皮吸収性を示す外用剤組成物を作製することができる。このように本発明は、経皮吸収性の良好なアリピプラゾールの経皮吸収製剤を提供するものである。
Claims (11)
- アリピプラゾールの乳酸塩を製剤系中に含有する経皮吸収製剤であって、
乳酸の含量が、アリピプラゾールを1として、0.5〜5倍モル量であり、
有機溶媒として、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれ、
少なくともエステル系溶媒とアミド系溶媒が1:1〜1:4の組成で添加されており、
上記エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものであり、
上記アミド系溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンの中から選択される一つ以上のものである、
ことを特徴とする、経皮吸収製剤。 - アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールの中から選択される一つ以上のものである、請求項1に記載の経皮吸収製剤。
- アミド系溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項1又は2に記載の経皮吸収製剤。
- 乳酸が、アリピプラゾールを1として0.5〜3倍モル量含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 乳酸が、アリピプラゾールと等モル量含有される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤。
- 次の工程からなる、アリピプラゾールの乳酸塩を製剤系中に形成させることを特徴とする経皮吸収製剤の製造方法であって、
a)アリピプラゾールを1として、0.5〜5倍モル量の乳酸を加えて、アリピプラゾールの乳酸塩を形成する、
b)上記の乳酸塩にエステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒の中から選ばれ、
エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものであり、
アミド系溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドンの中から選択される一つ以上のものであり、
少なくとも上記エステル系溶媒および上記アミド系溶媒が1:1〜1:4の組成である溶媒を加えて希釈し、
c)上記希釈溶液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な経皮吸収製剤の製造方法。 - 乳酸が、アリピプラゾールを1として0.5〜3倍モル量含有される、請求項7に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
- アルコール系溶媒が2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールの中から選択される一つ以上のものである、請求項7又は8に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
- アミド系溶媒が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
- 経皮吸収製剤が、非水系経皮吸収製剤である請求項7〜10のいずれか1項に記載の経皮吸収製剤の製造方法。
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