JP5544544B2 - 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 - Google Patents
塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 Download PDFInfo
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Description
同じく塩基性薬効成分のプロプラノロールに関して脂肪酸の塩(イオン対)を形成させ、脂肪酸を変化させることにより、生成した塩の脂溶性を大きく調節できることが非特許文献2に報告されている。その結果、塩の脂溶性の増加と共に、薬効成分の経皮吸収性が向上することが示されている。
このように、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関して、主な寄与因子は何であるのかは、あまり明確になっていなかった。そのため、塩基性薬効成分の経皮吸収製剤においては、特許文献3に示されるように、酢酸を始めとする各種の有機酸が経皮吸収促進剤的に使用されて来た。
しかし、経皮吸収の主要な要素である、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関する実態については殆ど検討されていない。
(1)塩基性薬効成分の有機酸塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分としてlogPが0.5〜5である化合物と、
有機酸としてlogPが−1〜4である化合物との等モル塩と、
エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系外用剤。
(2)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(3)塩基性薬効成分が、logPが2〜5である化合物であることを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤。
(4)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3−ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(5)有機酸のlogPが−1〜2の化合物であることを特徴とする、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(6)エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(7)アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、上記(1)〜(6)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(8)塩基性薬効成分がリドカインであり、有機酸が乳酸である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(9)塩基性薬効成分がモルヒネであり、有機酸が安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3−ヒドロキシ酪酸の中から選択される、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(10)外用剤がテープ剤であることを特徴とする、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の非水系外用剤。
(12)トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分の乳酸塩。
(13)次の工程からなる塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法であって、
a)塩基性薬効成分としてlogPが0.5〜5である化合物を選択し、
b)有機酸としてlogPが−1〜4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
c)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し
d)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法。
(14)塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(15)塩基性薬効成分が、logPが2〜5である化合物であることを特徴とする、上記(13)記載の外用剤の製造方法。
(16)有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、3−ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記(13)〜(15)に記載の外用剤の製造方法。
(17)エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)〜(16)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
(18)アルコール系溶媒がイソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記(13)〜(17)のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
また、本発明の非水系外用剤の製造方法では、0.5〜5の脂溶性(logP値)を持つ塩基性薬効成分と−1〜4の脂溶性(logP値)の有機酸の等モル塩を作製し、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒に溶解、溶媒和し、更に外用製剤の基剤に溶解・分散させることによって、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤の製造方法である。即ち、当該有機酸塩の脂溶性(logP)が高くなれば、より脂溶性の高い環境(溶媒や基剤等)に溶解、均一分散し易くなる。しかし、有機酸塩の脂溶性が高くなり過ぎれば経皮吸収性が低下することから、適切な混合溶媒系を選択することによって、外用剤基剤の中への好適な当該有機酸塩の均一分散が可能となり、優れた経皮吸収性を示す外用剤が作製できることとなった。
本発明の第一の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有する外用剤に関する発明である。
本発明で言う「塩基性薬効成分」とは、官能基として1級、2級または3級アミン構造を有し、化合物として塩基性を示す薬物であって、例えばリドカイン(lidocaine)、ジブカイン(dibucaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、プロカイン(procaine)、メピバカイン(mepivacaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、テトラカイン(tetracaine)等の局所麻酔薬、例えばジフェンヒドラミン(diphenhydramine)等の抗ヒスタミン薬、例えばトラマドール(tramadol)、ペンタゾシン(pentazocine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)等の鎮痛薬、例えば、エペリゾン(eperisone)、トルペリゾン(tolperisone)等の筋弛緩薬、例えばデキストロメトロファン(dextromethorphan)等の鎮咳薬、例えばドネペジル(donepezil)等のアセチルコリン分解抑制薬、例えばイミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、パロキセチン(paroxetine)等の抗うつ薬、アムロジピン等のカルシウム拮抗薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン等の麻薬などを挙げることができる。
好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが0.5〜5であるものを挙げることができる。より好ましいものとしては、塩基性薬効成分のlogPが2〜5であるものを挙げることができ、例えばトラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジルを挙げることができる。
好ましいものとしては、有機酸のlogPの値が、−1〜4であるものを挙げることができ、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が2〜7の短鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、3−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、P−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸を挙げることができる。より好ましいものとしては、logPの値が−1〜2であるレブリン酸、乳酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、メトキシ酢酸、ヘキサン酸、グリコール酸、3−ヒドロキシ酪酸を挙げることができる。
本発明の外用剤には、必須なものとして、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、経皮吸収促進剤を含有し、更にその剤型に応じて当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができる。このような添加物として、例えば、基剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、無機粒子、安定化剤、緩衝剤、pH調整剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
本発明で言う「非水系」とは、水を必須の構成要件として含まないものを言う。即ち、本発明の「非水系外用剤」とは、水を構成要件として含まない外用剤のことであり、通常、物質や溶媒に付着あるいは吸蔵されている水分については考慮されていない。例えば、貼付剤の中で、水分を構成要件として含むハップ剤は該当せず、硬膏剤(テープ剤)が該当する。
好ましいものとして、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばカプリル酸トリグリセリド,カプロン酸トリグリセリド,落花生油、オリーブ油、ヒマシ油,カカオ油、水素添加油脂(例え硬化ヒマシ油等)等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、炭酸プロピレンが挙げられる。より好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンを挙げることができる。
好ましいものとしては、例えばエタノール、イソプロパノール、n−プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール等の多価アルコール等が挙げられる。より好ましいものとしては、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオールを挙げることができる。
軟膏製剤の場合には、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロク、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の油類等を挙げることができる。
硬膏剤(テープ剤)の場合には、例えば天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソプチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、(メタ)アクリル酸アルキルエステル(共)重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソプチレン、ポリプテン、液状ポリイソプレン等のゴム類を挙げることができる。
外用剤に添加可能な界面活性剤としては、例えばアラビアゴム,ゼラチン,トラガント,レシチン,コレステロール等の天然乳化剤、石鹸、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル,ソルビタンモノステアレート,ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル,ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体(例えば、プルロニック等)などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
塩基性薬効成分の有機酸塩の物性(脂溶性と荷電の様子、全体形状等)に応じて、好適な界面活性剤を使用して、外用剤の基剤中への当該有機酸塩の分散性を高めることができる。好ましいものとしては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。より好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油,グリセリンモノステアレート,ソルビタンモノオレート等の非イオン系界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
本発明の第二の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有し、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法に関する発明である。
本発明の製造方法としては、適宜公知の汎用手段を利用でき、特に次の工程を特徴とする塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法である。即ち、
(1)塩基性薬効成分としてlogPが0.5〜5である化合物を選択し、
(2)有機酸としてlogPが−1〜4である化合物を選択して等モル塩を形成する、
(3)上記等モル塩をエステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒に溶解し、
(4)上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法である。
外用剤の基剤は、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤(テープ剤)等の相違によって、その組成内容が異なり、基剤の脂溶性も異なっている。一方、塩基性薬効成分と有機酸の脂溶性が高ければ、脂溶性のより高い基剤に分散し易くなる傾向があり、塩基性薬効成分の有機酸塩の脂溶性が高くなれば、逆にある所から経皮吸収性が低下する傾向が見られる。従って、上記のように、塩基性薬効成分としてlogPが0.5〜5の化合物と、有機酸としてlogPが−1〜4である化合物との間の塩が好ましい。更に、塩基性薬効成分としてlogPが2〜5の化合物と有機酸としてはlogPが−1〜2である化合物との間の塩がより好ましい。
例えば、塩基性薬効成分としてペンタゾシン(logP:3.7)を使用し、各種の有機酸塩の液剤を作製した場合、図2に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。一方、塩基性薬効成分としてリドカイン(logP:2.1)を使用した場合には、図10に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。表12で示されるように、リドカインの場合には、ペンタゾシンの場合よりも脂溶性がより高い脂肪酸を使用することが可能になっている。
しかし、エステル系溶媒及び/又はアルコール系溶媒を適宜選択することによって、当該有機酸塩を溶媒和し、物質移動を調整することができる。更には界面活性剤を加えることによって、当該有機酸塩の基剤内への分散化を図ることが出来る。その結果、軟膏剤や硬膏剤(テープ剤)等においても、これら溶媒と界面活性剤の選択を行うことにより、より良好な経皮吸収性を有する軟膏製剤や硬膏剤(テープ剤)を製造することが出来るようになった。
ペンタゾシン(pKa8.0)500mg(1.75mM)とレブリン酸225mg(1.75mM)をテトラヒドロフラン0.5mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してペンタゾシンのレブリン酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm−1):1710(レブリン酸の4位カルボニル)、1580(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料のレブリン酸の1700〜1720cm−1付近の幅広い吸収帯が幅の狭い吸収帯に変化し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1580cm−1)が現れた。
塩基性薬効成分と等モルのレブリン酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例1と同様にして以下の塩基性薬効成分とレブリン酸の塩を定量的に得た。
リドカイン(pKa7.9)234mg(1mM)と乳酸102mg(含量88.5%、1mM)をテトラヒドロフラン1mLに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してリドカインの乳酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル(neat、cm−1):1590(カルボキシルアニオンのカルボニル)
赤外吸収スペクトルでは、原料の乳酸の1730cm−1付近の吸収帯が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収(1590cm−1)が現れた。
塩基性薬効成分と等モルの乳酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例3と同様にして以下の塩基性薬効成分と乳酸の塩を定量的に得た。
ペンタゾシン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸81mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する、ペンタゾシン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
アミトリプチリン200mg(0.7mM)をサンプル容器に秤取し、レブリン酸84mg(0.7mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
トラマドール200mg(0.76mM)をサンプル容器に秤取し、ヘキサン酸88mg(0.76mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを2w/w%含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。
リドカイン200mg(0.85mM)をサンプル容器に秤取し、乳酸85mg(90.2%、0.85mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、リドカインを2w/w%含有する、リドカイン・乳酸塩の液剤を作製した。
モルヒネ(pKa7.9)の143mg(0.50mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表3の有機酸(0.45mM)を秤取し該容器に添加し、メタノール0.5mlで溶解し均一溶液とした。風乾してメタノールを除去し、結晶又は粘稠溶液を得た。この結晶又は粘稠溶液を一部分取し、IR吸収スペクトルを測定した。
IR機種:FT/IR−6300typeA
測定方法:ATR(試料全反射法)
モルヒネ(分子量285.4)の20mg(0.07mM)をサンプル容器に秤取し、以下の表4の組成(w/w%)になるよう有機酸(0.07mM)を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:N−メチルピロリドン:2−プロパノール(39:20:8:30)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、モルヒネを2w/w%含有する、モルヒネ・有機酸塩の液剤を作製した。
経皮吸収性はラットの皮膚を用いて、フランツ拡散セル(透過面積:2.83cm2、レセプター液容量:12mL)を使用して試験例1に準じて評価した。
その結果を表4と図1に示す。
分子量245〜380付近の塩基性薬効成分8種の経皮吸収性を比較検討するため、実施例5〜8の液剤組成に準じて、各塩基性薬効成分200mgを秤取し、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が10gになるように調製し、2%の塩基性薬効成分を含有する液剤を作製した。
上記8種の液剤と、実施例10の液剤の各100μLを分取し、試験温度32℃でフランツ拡散セル(透過面積:1cm2、レセプター液容量:8mL)を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
(1)ラット皮膚: 5週令のウィスターラット(雄)の腹部摘出皮膚
(2)レセプター溶液:生理食塩水:エタノール(10:1)
(3)透過薬物の濃度測定:HPLC−ES法(225nm)
5週齢のウイスター系ラットを用いて、試験前日にバリカンを用いて腹部を除毛しておき、エーテルにて安楽死後、腹部皮膚を摘出した。その腹部皮膚を縦型拡散セル(有効拡散面積:1cm2)に挟み、角質層側に表5に記載の各サンプルを、また、真皮層側に生理的食塩水/エタノール(10:1)溶液を適用した。実験開始後3時間目または6時間目に生理的食塩水を100μLサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をHPLCにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。
液剤添加後の3時間後の薬効成分の透過量を表5に示す。
logP計算値は、Perspectives in Drug Discovery and Design、19巻、47頁(2000年)の計算式によって計算された、PubMedで公表されている値を使用した。
同様に、塩基性薬効成分の有機酸塩に関しても、有機酸の脂溶性の増大に伴って、経皮吸収性は一般的にベル型の曲線を示すことが明らかとなった。
実施例5の方法に準じて、10mLサンプル容器にペンタゾシン20mg(0.07mM)を秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール:2−プロパノール(45:25:15:6:2:2:5)である溶媒を加えて、全量が1000mgになるようにした。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを2w/w%含有する表6の有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表6と図2、図3に示した。
アミトリプチリン20mgを用いて、実施例6と同様にして、アミトリプチリンを2w/w%含有する以下の表5に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表7と図4、図5に示した。
トラマドール20mgを用いて、実施例7と同様にして、トラマドールを2w/w%含有する以下の表8に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表8と図6、図7に示した。
ドネペジル20mgを用いて、試験例2と同様にして、ドネペジル2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表9と図8、図9に示した。
イミプラミン20mgを用いて、試験例2と同様にして、イミプラミン2w/w%を含有する以下の表10に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表10に示した。
リドカイン200mgを用いて、実施例8と同様にして、リドカイン2w/w%を含有する以下の表9に示す有機酸塩の液剤(1000mg)を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表11と図10に示した。
a)モルヒネ(logP:0.8)のような脂溶性が低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が−1.1〜4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。実施例10に見られるように、−0.5〜2.4の範囲の有機酸がより好ましいものであった。
b)リドカイン(logP:2.1)やトラマドール(logP:2.4)のような比較的脂溶性の低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が−1〜4.2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。より好ましい有機酸としては、logP値が−0.6〜3の範囲のものを挙げることができる。
c)ペンタゾシン(logP:3.7)のような脂溶性が中程度化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が−1〜3.0の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
d)アミトリプチリン(logP:4.9)のような脂溶性が高い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性(logP値)が−1〜2の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
10mLサンプル容器にそれぞれ20mgのリドカインとアミトリプチリンを秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μmL(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して均一化し、リドカインとアミトリプチリンをそれぞれ2w/w%含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表13(リドカイン)と表14(アミトリプチリン)に示した。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の下限は、例えばリドカイン単独の場合には、乳酸(−0.6)となる。しかし、アミノトリプチリンが共存すると親水性の高いグリコール酸(−1.1)の場合でも、あまり経皮吸収性が低下していない。従って、更に下限は下がることになる。一方、アミトリプチリンの場合には、単独の場合も、リドカイン共存の場合も同様にグリコール酸(−1.1)のような親水性の高いものであっても、経皮吸収性が向上していることが分かった。
好適な有機酸の脂溶性(logP)の上限は、リドカインの場合には、脂溶性が4.2までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与えるが、それより脂溶性が高ければ経皮吸収性は不良である。一方、アミトリプチリンの場合には、脂溶性が2.4までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与える。それより脂溶性が高ければ、経皮吸収性はあまり良くない。このように、アミトリプチリンよりも脂溶性の低いリドカインの方が、より高い脂溶性の有機酸まで使用できることが示された。
10mLサンプル容器に20mgのリドカインと40mgのアミトリプチリンを秤取し、これらと等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル:中鎖脂肪酸トリグリセリド:セバシン酸ジエチル:N−メチルピロリドン:プロピレングリコール:l−メントール(45:25:15:6:2:2)である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が920mgになるように調整する。次いで、イソプロパノールを103μml(80mg)添加し、全量が1000mgになるようにした。室温下、超音波を照射して、リドカイン2w/w%、アミトリプチリン4w/w%を含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を100μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表15(リドカイン)と表16(アミトリプチリン)に示した。
有機酸のlogP計算値は、試験例1と同様にPubChemの数値を使用した。
*)リドカイン20mgとアミトリプチリン40mgと溶媒を加えて900mgとし、イソプロパノールを100mgを加えて、全量1000mgとした。この溶液を使用してラットの皮膚透過性試験を行なった。
上記の表16の結果から、アミトリプチリンの経皮吸収性に関しては、アミトリプチリンの含量が高くなれば、レブリン酸や酢酸の塩においては、用量相関が見られ経皮吸収性が増大する傾向が見られた。しかし、乳酸やグリコール酸のような親水性の有機酸では用量相関が見られなかった。
以上のように、塩基性薬効成分は、複数存在しても、それぞれが単独に存在する場合と同様の経皮吸収性が得られた。それ故、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤とアミトリプチリン等の抗うつ薬の合剤においても、単独の製剤処方の組合せとして考えられることが分かった。
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、以下の表17の各有機酸を等モル秤取して添加する。攪拌し、均一化した後に、流動パラフィンを加えて合計10.00gの粘稠液剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を200μL分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表17に示し、併せて試験例7の結果と対比した。
有機酸のlogP計算値は、試験例1と同様に、PubChemの値を使用した。
イソステアリン酸塩からヘキサン酸塩までは均一に分散した澄明な溶液となったが、安息香酸からグリコール酸の間の有機酸塩は均一に分散し難く、静置すると有機塩(イオン液体)が二層分離する傾向にあった。
一方、試験例7の結果では、経皮吸収性が600μg/cm2以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が−0.6〜1.9の範囲のものであることが分かる。
以上のことから、リドカインの有機酸塩の経皮吸収性は、存在環境の影響を受けやすいことが示された。即ち、リドカイン有機酸塩の存在する基剤の脂溶性が高くなれば、経皮吸収に好適な有機酸塩は、より高い脂溶性を持つ有機酸が使用可能になる傾向が見られた。また、流動パラフィンのような脂溶性の高い基剤の中では、リドカイン有機酸塩は、有機酸の脂溶性が1.9以上であると均一に混合する。しかし、有機酸の脂溶性が1.6以下であると均一に混合せず二層分離する傾向であった。そのため、有機酸のlogPが1.6以下の場合には、経皮吸収性にバラツキが生じている。
このリドカイン有機酸塩の結果から、リドカイン以外の塩基性薬物の有機酸塩に関しても、基剤中に有機酸塩を分散または溶解させる溶媒系を工夫することにより、有機酸塩の溶媒和を行い、溶解性や分散性の向上を図ることができる。更に有機酸塩の存在する基剤の脂溶性を調整し、有機酸塩の経皮吸収性を好適なものにすることができる。例えば、アルコール系溶媒等のプロトンドナーと、エステル系溶媒のプロトンアクセプター等を適宜組合せ、量比を適宜選択して添加し、有機酸塩の存在環境(基剤中への分散性や基剤の脂溶性)を調整することができる。
サンプル容器にリドカイン2.00gを秤量し、乳酸0.86g(90.2%含量)を等モル秤取する。以下の量比の溶媒(炭酸プロピレン、1,3−ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン/1:1:0.32:0.18)を0.5g添加し攪拌する。その後、流動パラフィンを7.04g加えて合計10.00gの軟膏製剤を作製した。これらのリドカイン20%含有粘稠液剤を約200μl分取し、試験例1と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表18に示し、併せて試験例7と実施例13の結果と対比した。
一方、現実のテープ剤を作製するために使用可能な溶媒と有機酸としては、揮発性があり、特有の臭気を持つものは使用することは困難である。また、溶媒や有機酸によっては皮膚刺激が強く、皮膚の赤発や炎症を惹起することもある。そのため、使用できる溶媒や有機酸は限定されてくる。
そこで、表18の有機酸の中では、揮発性や皮膚刺激性の少ないものとしてレブリン酸と乳酸が考えられた。特に乳酸を用いれば、以下の表19に示すように基剤の影響を受け難いと考えられる。
(1)20%リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
a)経皮吸収性に対する影響:
以下の表20の組成(w/w%)で秤取したSIS、テルペン樹脂をトルエンに溶解し、ポリブテン、BHT,MGS、流動パラフィン、溶媒等を加え、加熱混合した。リドカイン、乳酸(90.2%含量)を添加し、均一な膏体を得た。得られた膏体を塗工し、トルエンを蒸発させテープ剤を作成した。
テープ剤の経皮吸収性は、試験例1に準じてフランツセルを用いて測定し、試験開始から6時間後の経皮吸収性(μg/cm2)を評価した。これらの結果を併せて表20に記載した。
上記各リドカインテープ剤の組織内浸透性を評価するため、約2cm角に切った赤身の牛肉に試剤のテープ剤を貼付し、4℃で24時間静置した。肉片を試剤貼付面から2mmごとに切り出し、貼付面から0〜2mm、2〜4mm、4〜6mmの3つの画分に分けた。各々の画分ごとに、肉片をすり潰し、メタノールにてリドカインを抽出した。メタノール中のリドカイン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
この結果を図12に示す。この結果によれば、炭酸プロピレンやN−メチル−2−ピロリドンを基剤に添加すれば、リドカイン乳酸塩は優れた組織内浸透性を示すことが明らかとなった。
a)経皮吸収性に対する影響:
前項(1)a)と同様にして、溶媒組成の異なるリドカイン乳酸塩のテープ剤を以下の表21の組成(w/w%)で作製した。経皮吸収性は、試験例1と同様にして測定した。更に、組織内浸透性を前項(1)b)に記載の方法で測定した。
以下の表21に経皮吸収性の結果を併せて示す。なお、組織内浸透性の結果は図13に示した。
以上のように、溶媒はリドカイン乳酸塩の溶媒和や基剤の脂溶性を調整するだけでなく、経皮促進剤として働き、更に、組織内浸透性にも寄与することが分かった。
従って、リドカイン乳酸塩に関して適切な経皮吸収性と良好な組織内浸透性をバランス良く持ったテープ剤を作製するためには、炭酸プロピレンと1,3−ブタンジオールを中心として各種の溶媒を選択し、量比を選択することによって、実施可能であることが示された。
a)界面活性剤の種類:
添加する界面活性剤の有無あるいはその種類による経皮吸収性への影響を評価した。前項(1)a)に準じて、以下の表22の組成(w/w%)の30%リドカイン乳酸塩のテープ剤を作製した。経皮吸収性は、試験例1に準じてリドダーム基準で各テープ剤の経皮吸収性を評価した。その結果を、以下の表22に併せて示す。
・MGS:ステアリン酸モノグリセリド
・HCO−60:ポリオキシエチレンヒマシ油
・基準物質としてリドダーム(登録商標:Endo社、リドカイン含量5%)を用いた。リドダームのフランツセルでの経皮吸収性を1として、相対値で経皮吸収性を表示した。
更に、界面活性剤として、MGSを使用した場合には、界面活性剤がない場合と比較して、経皮吸収性が約2倍向上することが示された。
界面活性剤を組み合わせてHLB値を調節し、リドカイン乳酸塩に関して好適なHLB値の範囲を検討した。実施例13(1)に準じて、以下の表23の組成(w/w%)のテープ剤を作製した。試験例1に準じてフランツセルにより各テープ剤の経皮吸収性を評価し、以下の表23に併せて示す。
この図14より、界面活性剤のHLB値が6〜12の範囲であれば、より優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
本発明で得られた塩基性薬効成分の有機酸塩は、更に溶媒、界面活性剤等を適宜選択して外用剤の基剤中に溶解または分散させ、所望の剤形の外用剤とすることができる。このように本発明は、経皮吸収性と組織内浸透性のバランスが取れた、一つ又は複数の塩基性薬効成分を含有する外用剤を提供するものである。
Claims (4)
- 塩基性薬効成分の有機酸等モル塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分が、logPで0.5〜5である化合物(但し、リスペリドンを除く)であり、
有機酸が、乳酸又は安息香酸であり、
エステル系溶媒及びアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系テープ剤。 - 塩基性薬効成分が、logPが2〜5である化合物であることを特徴とする、請求項1記載の非水系テープ剤。
- エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、請求項1又は2に記載の非水系テープ剤。
- アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、2−プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、請求項1〜3のいずれかに記載の非水系テープ剤。
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