JP2002509874A - 塩基性アルカリ金属塩を用いて活性物質塩を遊離塩基に変換する経皮治療システムの製造方法 - Google Patents

塩基性アルカリ金属塩を用いて活性物質塩を遊離塩基に変換する経皮治療システムの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は遊離活性物質塩基を有する経皮システムの製造方法に関する。本発明は、システムの製造中に、塩基性アルカリ金属塩との反応により前記遊離活性物質塩基を活性物質塩から遊離させることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 薬用活性剤の多くは分子中に１つ以上の塩基性窒素原子を含有しており、それ
ゆえ医薬品において、遊離塩基または活性物質塩基とこの用途に適した酸との塩
として利用することができる。塩の方が水溶性に優れ（これは経口投薬において
は重要である）、さらに安定性にも優れている場合が多い。さらなる利点として
、活性物質塩はしばしばより容易に結晶化する。何れにせよ室温で結晶性を有す
るのは前記活性物質塩のみである。このような理由により、活性物質の多くは塩
の状態でのみ製造され、入手が可能である。
【０００２】 しかしながら、前記活性物質塩は極性が高く、角質層の脂肪親和性バリアを通
過する前記活性物質塩の量が治療目的の必要量に満たないため、経皮投薬には不
向きである。
【０００３】 従って、経皮システムに利用するためには活性物質塩をその遊離塩基に変換さ
せる必要がある。
【０００４】 基本的には２種類の経皮治療システム（ＴＴＳ）、つまりいわゆるマトリック
スシステムと貯蔵体システムが市場を占めている。
【０００５】 最も単純な構成のマトリックスシステムは、裏当て層、自己接着性活性物質含
有マトリックス、および使用前に取り外す保護フィルムまたはシートからなる。
より複雑な設計においては、マトリックが多層構造を有しているが、各層が自己
接着性を有する必要はない。また活性物質の輸送を制御するため、マトリックス
に薄膜を組み合わせることも可能である。
【０００６】 また、マトリックスシステムを非自己接着性活性物質含有マトリックスで構成
し、皮膚への貼付のため、活性物質を含有しないパッチを全ての方向において前
記マトリックスから突出するように重ね合わせてもよい。
【０００７】 貯蔵体システムは、活性物質不透過性のフィルムまたはシートを用いて作成さ
れた袋体と少なくとも活性物質に対して透過性を有する薄膜で構成される。上記
袋体は液体またはゲル状の活性物質調合剤で満たされている。この貯蔵体システ
ムを皮膚に固定するため、上記薄膜はほとんどの場合接着剤を備えている。この
ようなシステムもまた、使用前に取り外す保護シートを備えている。
【０００８】 当然ながら、活性物質塩からその遊離塩基への変換は技術的には何の問題もな
い。最も簡単な変換方法は、前記活性物質塩を水に溶解しＮａＯＨのような補助
塩基を加えることである。生成された活性物質塩基は、水溶性が劣るため沈殿す
るので濾過可能であるか、そうでなければ塩化メチレン等の適切な有機溶媒を用
いて抽出する必要がある。ただしこの処理方法には経皮システムの製造に使用で
きるよう前記遊離塩基を特別に加工しなければならないという欠点がある。
【０００９】 遊離塩基を直接使用する場合に比べて著しく複雑な製造工程を行わなくとも、
システム製造中にその場で遊離塩基を放出できるのが理想的な方法である。
【００１０】 このような方法はＥＰ ０ ２７２ ５６２に記載されている。記載の方法に
おいては塩基性の基を有する接着剤が使用されており、このためこれらの接着剤
自体が補助塩基として機能し、遊離塩基を遊離させることができる。この方法の
欠点は、接着剤中における塩基性の官能基の数が限られるため、わずかな量の活
性物質塩しかその遊離塩基に変換されないことである。
【００１１】 本発明の目的は活性物質の変換が可能で、しかもより多くの量で可能な、かつ
それゆえに前記先行技術における欠点を克服するような方法を開発することであ
る。
【００１２】 驚くべきことに、活性物質塩は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
、メチルエチルケトン等の有機溶媒中において、塩基性アルカリ金属塩、特にナ
トリウムまたはカリウムの三ケイ酸塩およびメタケイ酸塩等のアルカリケイ酸塩
を用いることによりその遊離塩基に変換できることがわかった。様々な水和の程
度の三ケイ酸塩やメタケイ酸塩を用いることができるが、適性に関しては等しい
と考えられる。これらのケイ酸塩は強塩基と弱酸との塩であるため、塩基として
の反応を示す。つまり弱酸と見なされる活性物質塩の存在下においては、これら
のケイ酸塩が遊離ケイ酸に変換されるということである。前記遊離ケイ酸は不安
定であり、脱水反応によりさらに重合性二酸化ケイ素になる。これにより上記の
反応が不可逆的になり、前記ケイ酸塩の塩基性度の低さにもかかわらず、前記活
性物質塩からその遊離塩基への完全な変換が可能になる。もちろん化学量的所要
量以上の前記ケイ酸塩が使用されていることが前提条件である。反応が不可逆的
であるがゆえに、前記ケイ酸塩はエタノールアミン等の他の補助塩基よりも優れ
ている。なぜなら後者の化合物は前記活性物質塩基に匹敵する塩基性度を有して
おり、過剰な量の補助塩基を使用した場合にのみ、前記活性物質塩から前記遊離
塩基へのほぼ定量的な変換が可能であるという平衡状態を引き起こすに過ぎない
からである。その上、これらの補助塩基そのものが皮膚を通過、浸透でき、局部
的な皮膚過敏や有害な副作用が生じる原因となる。
【００１３】 前記活性物質塩と前記ケイ酸塩は共に有機溶媒への溶解度が非常に低いため、
有機溶媒中でアルカリ金属ケイ酸塩、特にナトリウムおよびカリウムの三ケイ酸
塩ならびにメタケイ酸塩を上記のような用途に使用できるということは、予期し
得なかった驚くべき発見であった。これらのケイ酸塩はメタノールおよびエタノ
ール中において最高の溶解度を示したが、それでもわずか０．０１％（ｇ／ｇ）
に過ぎないことが確認された。にもかかわらず、ケイ酸塩の溶解度がさらに低い
溶媒、例えばイソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、エチルアセテ
ートおよびこれらの溶媒の混合物を使用することも可能なのである。さらに驚く
べきことに、このような低い溶解度にもかかわらず、前記活性物質塩からその遊
離塩基への完全な変換が許容可能な時間内で行える。室温下では変換の完了まで
に通常２、３日しか要せず、温度を３５℃〜４０℃に上げれば約２４時間に短縮
できる。また、カルシウムやマグネシウムのケイ酸塩の使用が試みられたが、こ
れらはその多価陽イオンにより事実上有機溶媒に不溶であるため成功しなかった
。また塩基性アルミニウムを含有する混合ケイ酸塩も同様に不向きであることが
わかっている。
【００１４】 前記変換が完了したか否かについては、顕微鏡を用いて確認することができる
。前記変換が完了していれば、有機溶媒にほとんど溶解しない前記活性物質塩の
結晶は観察されない。
【００１５】 マトリックスシステムの製造にあたっては、前記変換に使用される溶媒が有機
溶媒中に溶解されている接着剤に対して高い相溶性を有していることが重要であ
る。これは上記溶媒の場合であるが、記載の溶媒は単なる例示に過ぎない。
【００１６】 前記アルカリケイ酸塩の反応生成物は、二酸化ケイ素および前記活性物質に含
有される酸のナトリウム塩またはカリウム塩である。二酸化ケイ素は毒性が皆無
であると考えられているので、毒物学的な観点から見れば、二酸化ケイ素を前記
活性物質溶液から除去する必要はない。技術的観点から二酸化ケイ素の除去が必
要である場合は単に濾過工程を付け加えればよい。
【００１７】 また、前記塩基性ケイ酸塩そのものは実用上無害であると考えられている。こ
れら塩基性ケイ酸塩は、工業用洗剤または家庭用洗剤において、前記洗剤のｐＨ
を塩基性のｐＨにするために広く用いられており、何ら問題を生じていない。唯
一懸念されるのがこれら塩基性ケイ酸塩の塩基性度に起因する皮膚過敏であるが
、これら塩基性ケイ酸塩はマトリックスシステムに使用されるポリマーや貯蔵製
剤中での溶解度が低いため、このような問題も通常起こり得ないと思われる。塩
基性ケイ酸塩が非常に高濃度である場合に限り、マトリックスシステムにおいて
、溶解しなかったケイ酸塩の結晶が皮膚に接触し、局部的な皮膚過敏を誘発する
おそれがある。しかしながら、前記変換された活性物質溶液中における過剰なケ
イ酸塩は濾過により簡単に除去できる。また、塩基性物質の存在下で前記活性物
質の安定性が悪くなるような場合にもこのような濾過を行うことが望ましい。濾
過を行った後、前記ＴＴＳマトリックスまたは前記貯蔵体システムにおける貯蔵
体のｐＨは、他のｐＨ調製剤が付与されていない限り活性物質の塩基性度のみに
より決定される。
【００１８】 塩基性アルカリ金属塩（特にアルカリ金属ケイ酸塩、中でも特にナトリウムま
たはカリウムのメタケイ酸塩および三ケイ酸塩）を使用し、経皮治療システムの
製造中にその場で塩基性活性物質の塩をその遊離活性物質塩基に変換することは
、前記先行技術に鑑みて著しい改良といえる。前記変換は非常に穏やかな条件で
起こり、活性物質塩基を単離する必要もなければ補助塩基の反応生成物を分離さ
せる必要もない。また、未反応の前記ケイ酸塩が過剰に存在したとしても、前記
経皮システムに組み込まれる以上、副作用等のおそれがないためやはり分離する
必要はない。
【００１９】 実施例 （実施例１） ２０ｇの（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−[プロピル[２−（２−
チエニル）エチル]アミノ]−１−ナフトール塩酸塩を、メタケイ酸ナトリウム８
．０ｇまたは三ケイ酸ナトリウム９．１ｇと共に、３５ｍｌのエタノール中にて
室温で４８時間攪拌する。この時、前記活性物質溶液を直ちに濾過し、６ｇのポ
リビニルピロリドン（バイエル（Bayer）社製：コリドン（Kollidon）Ｆ９０） を２５％（ｇ／ｇ）の濃度になるようにエタノールに溶解したものを加えると共
に、抗アミノ性シリコン接着剤（ダウコーニング（Dow Corning）社製：Ｑ７− ４３０１）の７０％のヘプタン溶液を２５０ｇ加え、このようにして得た塊を次
いで機械により攪拌し均質化させてもよい。
【００２０】 次いで、パッチマトリックスを調製するため、この塊を粘着性を備えた適切な
フィルム上にコーティングし、５０℃で２０分間乾燥させ前記溶媒を除去する。
乾燥したマトリックスフィルムのコーティング重量は５０ｇ／ｍ2である。
【００２１】 この乾燥したマトリックスフィルムを厚みが２３μｍのポリエステルフィルム
で積層し、この完成した積層体から各プラスターを打ち抜く。 （実施例２） ２５ｇの（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−[プロピル[２−（２−
チエニル）エチル]アミノ]−１−ナフトール塩酸塩を、メタケイ酸ナトリウム１
４．７ｇまたは三ケイ酸ナトリウム１６．８ｇと共に、４０ｍｌのエタノール中
にて室温で４８時間攪拌する。この時、前記活性物質溶液を直ちに濾過し、オレ
イルアルコールを９．２ｇ、ポリアクリレート接着剤（ナショナル スターチ
アンド ケミカル（National Starch & Chemical）社製：デュロタック（Durota
k） ３８７−２２８７）の５２％溶液を６３．２ｇ、ユードラギット（Eudragit
）Ｅ １００（ロームパーマ（Roehm−Pharma）社製）の４０％（ｇ／ｇ）溶液を
２２．８ｇ加え、このようにして得た塊を次いで機械により攪拌し均質化させて
もよい。
【００２２】 次いで、パッチマトリックスを調製するため、この塊を粘着性を備えた適切な
フィルム上にコーティングし、５０℃で２０分間乾燥させて前記溶媒を除去する
。乾燥したマトリックスフィルムのコーティング重量は８０ｇ／ｍ2である。
【００２３】 この乾燥したマトリックスフィルムを厚みが２３μｍのポリエステルフィルム
で積層し、この完成した積層体から各プラスターを打ち抜く。 （実施例３） ５０ｇのスコポラミン臭化水素酸塩を、メタケイ酸ナトリウム１３．８ｇまた
は三ケイ酸ナトリウム１５．７ｇと共に、４０ｍｌのエタノール中にて室温で４
８時間攪拌する。この時、前記活性物質溶液を直ちに濾過し、オレイン酸３２ｇ
とポリアクリレート接着剤（ナショナル スターチ アンド ケミカル（National
Starch & Chemical）社製：デュロタック（Durotak） ３８７−２２５３）の５ ２％溶液４８０ｇとを加え、このようにして得た塊を次いで機械により攪拌し均
質化させてもよい。
【００２４】 次いで、パッチマトリックスを調製するため、この塊を粘着性を備えた適切な
フィルム上にコーティングし、５０℃で２０分間乾燥させ溶媒を除去する。乾燥
したマトリックスフィルムのコーティング重量は９０ｇ／ｍ2である。
【００２５】 この乾燥したマトリックスフィルムを厚みが２３μｍのポリエステルフィルム
で積層し、この完成した積層体から各プラスターを打ち抜く。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA74 AA78 AA81 AA84 BB31 DD27 DD37 DD38 EE01 FF34 FF68 4C084 AA16 BA44 MA63 NA10 ZA021 ZA022 ZA081 ZA082 ZA121 ZA122 ZA421 ZA422 ZA591 ZA592 ZA711 ZA712 ZB131 ZB132 4C086 AA01 AA02 BB02 MA01 MA63 NA10 NA11 ZA03 ZA08 ZA12 ZA42 ZA59 ZA71 ZB13

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離活性物質塩基を含有する経皮システムの製造方法であって
    、塩基性アルカリ金属塩を用いた変換により、前記システムの製造中に前記遊離
    活性物質塩基を活性物質塩から遊離させることを特徴とする経皮システムの製造
    方法。
  2. 【請求項２】 前記塩基性アルカリ金属塩としてケイ酸塩を用いることを特徴
    とする請求項１に記載の遊離活性物質塩基を含有する経皮システムの製造方法。
  3. 【請求項３】 前記ケイ酸塩としてケイ酸ナトリウムまたはケイ酸カリウムを
    用いることを特徴とする請求項２に記載の遊離活性物質塩基を含有する経皮シス
    テムの製造方法。
  4. 【請求項４】 前記ケイ酸塩として三ケイ酸塩またはメタケイ酸塩を用いるこ
    とを特徴とする請求項２または３に記載の遊離活性物質塩基を含有する経皮シス
    テムの製造方法。
  5. 【請求項５】 前記の変換が有機溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項
    １〜４のいずれか１つ以上に記載の遊離活性物質塩基を含有する経皮システムの
    製造方法。
  6. 【請求項６】 前記有機溶媒としてエタノール、メタノール、メチルエチルケ
    トン、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはこ
    れらの混合物を用いることを特徴とする請求項５に記載の遊離活性物質塩基を含
    有する経皮システムの製造方法。
  7. 【請求項７】 前記活性物質塩を前記塩基性アルカリ金属塩と共に前記有機溶
    媒中に懸濁させ、この溶液を前記活性物質塩の定量的な変換が起こるまで攪拌し
    た後、経皮または局所システムの製造のため、有機溶媒中に溶解されたポリマー
    塊に付与することを特徴とする請求項５に記載の経皮システムの製造方法。
  8. 【請求項８】 前記の溶解されたポリマー塊が接着剤であることを特徴とする
    請求項７に記載の経皮システムの製造方法。
  9. 【請求項９】 前記変換後、かつポリマー塊への付与以前に、前記塩基性アル
    カリ金属塩および前記活性物質塩の前記溶液または懸濁液を濾過することを特徴
    とする請求項７に記載の経皮システムの製造方法。
  10. 【請求項１０】 マトリックスシステムの製造のため、粘着性を備えた適切な
    (abhesively equipped)フィルムまたはシート上に前記ポリマー塊をコーティン グし、前記溶媒を乾燥させて除去し、その乾燥させたフィルムを適切なフィルム
    またはシートで積層し、このようにして得た積層体から経皮システムを打ち抜く
    ことを特徴とする請求項８または９に記載の経皮システムの製造方法。
  11. 【請求項１１】 貯蔵体システムの製造のため、前記活性物質塩の変換が完全
    に終了し、必要に応じてさらに補助物質の追加が行われた後に、不透過性の裏当
    て層と少なくとも活性物質に対して透過性を有する薄膜とで構成された袋体に前
    記溶液を充填することを特徴とする請求項８または９に記載の経皮システムの製
    造方法。
  12. 【請求項１２】 前記袋体の前記薄膜に、皮膚への接着のための接着層が設け
    られていることを特徴とする請求項１１に記載の経皮システムの製造方法。
  13. 【請求項１３】 前記活性物質が、抗高血圧剤、鎮吐薬、抗パーキンソン薬、
    抗鬱薬、抗喘息薬、鎮痛剤または抗アレルギー剤の群に属することを特徴とする
    請求項１に記載の経皮システムの製造方法。
  14. 【請求項１４】 前記活性物質がＤ２−作働薬であり、特に（−）−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−６−[プロピル[２−（２−チエニル）エチル]アミノ]−
    １−ナフトールであることを特徴とする請求項１に記載の経皮システムの製造方
    法。
JP2000540810A 1998-03-30 1999-03-20 塩基性アルカリ金属塩を用いて活性物質塩を遊離塩基に変換する経皮治療システムの製造方法 Expired - Lifetime JP4240813B2 (ja)

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