JP5656634B2 - タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願第60/968,673号(2007年8月29日出願)の利益を請求する。上述の参考文献の教示全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
チロシンキナーゼは、成長因子受容体(例えば、EGFR、PDGFR、FGFRおよびerbB2)型キナーゼまたは非受容体(例えば、c−srcおよびbcr−abl)型キナーゼに分類され得る。受容体型のチロシンキナーゼは、約20種類の異なるサブファミリーで構成されている。非受容体型のチロシンキナーゼには、多くのサブファミリーが存在する。これらのチロシンキナーゼは、多様な生体活性を有する。受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜に広がっており、成長因子の細胞外結合領域と、膜貫通領域と、キナーゼとして機能し、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を与える細胞内部分とを有する大きな酵素である。異常なタンパク質キナーゼ活性または不適切なタンパク質キナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する病状を発症する原因となり得る。
チロシンキナーゼは、眼の疾患、障害および状態(例えば、加齢性黄斑変性(AMD)および糖尿病性網膜症(DR))の病状にも関与している。このような疾患による失明は、網膜の新血管形成による異常と関係づけられている。
本願発明者らは、タンパク質チロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤(例えば、VEGF受容体KDRおよびHGF受容体c−metの強力な阻害剤)である低分子を記載する。
一実施形態では、本発明の化合物は、VEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達の両方を阻害可能な、2つの機能をあわせもつ阻害剤である。したがって、本発明は、VEGF受容体KDRおよびHGF受容体c−metを含む、タンパク質チロシンキナーゼ受容体のシグナル伝達(例えば、VEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達)の新規阻害剤を提供する。
「式(I)の化合物」(または同じ意味で、「第1の態様の化合物」または「本発明の化合物」など)と記載する場合、他の意味であると示されていない限り、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび複合体、ラセミ混合物およびスケールミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互変異性体を含む記載であることが理解される。
上の記載は、単に本発明の特定の態様をまとめたものであり、限定することを意図したものでは全くない。これらの態様、および他の態様と実施形態を、以下に、より詳細に説明する。
簡単にするために、化学部分は、本文全体で、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリールなど)として定義され、記載されている。しかしながら、このような用語は、当業者には明らかな適切な構造環境下で、対応する多価部分を記載するのに使用される。例えば、「アルキル」部分は、一般的に、一価の基(例えば、CH3−CH2−)を指すが、特定の環境下では、二価の結合部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルは、用語「アルキレン」と同等の二価の基(例えば、−CH2−CH2−)であると理解する。同様に、二価の基が必要な場合で、「アリール」と記載されている場合、当業者は、この用語「アリール」が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを理解する。すべての原子が、結合形成のための通常の価数を有すると理解される(すなわち、炭素は4、Nは3、Oは2、Sは、Sの酸化状態によって2、4または6)。時として、ある部分が、例えば「(A)a−B−であり、式中aは、0または1である」などと定義される場合がある。このような場合、aが0の場合、この部分は、B−であり、aが1の場合、この部分はA−B−である。
用語「アルキニル」は、1個以上の炭素−炭素三重結合を有し、2〜12個の炭素原子、または2〜8個の炭素原子、あるいは2〜6個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
用語「炭素環」は、本明細書で使用するとき、シクロアルキル部分またはアリール部分を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、飽和、部分的に不飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味することを意図し、ここで、この基に含まれる1個以上の炭素原子は、独立して、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子と交換される。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルアミノ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環または別のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7ヘテロ環、C5〜C15ヘテロアリール、これらの環のいずれかで、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合したもの(上述の基は、それぞれ、上述の(a)に列挙した1個以上の部分で、さらに任意で置換される)、
(c)−(CR32R33)s−NR30R31
ここで、sは、0(この場合、置換された部分に、窒素が直接結合している)〜6であり、R32およびR33は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1〜C4アルキルであり、R30およびR31は、それぞれ独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ヘテロアルキル、C1〜C8アルケニル、カルボキサミド、C1〜C3アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−C1〜C3アルキル、アミジノ、C2〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C3アルキルC1〜C3アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−C1〜C3アルキル、C2〜C8アルコキシ、C2〜C8アルコキシ−C1〜C4アルキル、
X30は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル−、C2〜C8アルキニル−、−C0〜C3アルキル−C2〜C8アルケニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−C2〜C8アルキニル−C0〜C3アルキル、C0〜C3アルキル−O−C0〜C3アルキル−、HO−C0〜C3アルキル−、C0−C4アルキル−N(R30)−C0〜C3アルキル−、N(R30)(R31)−C0〜C3アルキル−、
他の実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、ヘテロ環および/またはアリール基は、1〜3個の独立して選択された置換基で置換されている。
または置換アルキル、およびアルキル置換基の例として引用した基が挙げられる。置換基の他の例としては、限定されないが、スピロ結合した環状置換基または縮合した環状置換基が挙げられ、例えば、スピロ結合したシクロアルキル、スピロ結合したシクロアルケニル、スピロ結合したヘテロ環(ヘテロアリールを除く)、縮合したシクロアルキル、縮合したシクロアルケニル、縮合したヘテロ環または縮合したアリールが挙げられ、上述のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、ヘテロ環置換基およびアリール置換基は、それ自体が、任意で置換され得る。
。硫黄上の置換基の例としては、限定されないが、オキソおよびC1〜6アルキルが挙げられる。特定の実施形態では、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、独立して、任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立して、任意で四級化されていてもよい。
アルキル基の例示的な置換基としては、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
「ハロヒドロカルビル」は、本明細書で使用するとき、ヒドロカルビル部分であり、この場合、1個〜すべての水素が、1個以上のハロで置き換えられる。
任意の置換基が、「1個以上の」基から選択される場合、この定義は、特定の群から1個以上選択されるすべての置換基、または特定の群のずべての組み合わせの中から選択されるすべての置換基を含むことが理解される。
用語「キナーゼ酵素活性を阻害」は、キナーゼが、ドナー分子(例えばATP)から、特定の標的分子(基質)にリン酸基を移す性質を低下させることを意味するために使用する。例えば、キナーゼ活性の阻害率は、少なくとも約10%であり得る。本発明のいくつかの実施形態では、このようなキナーゼ活性の低下率は、少なくとも約25%、または少なくとも約50%、または少なくとも約75%、または少なくとも約90%である。他の実施形態では、キナーゼ活性は、少なくとも95%、または99%低下する。IC50値は、キナーゼ活性が、酵素が阻害されていない場合の50%まで低下する、キナーゼ阻害剤の濃度である。
用語「治療に有効な量」は、本明細書で使用するとき、患者に投与する際に所望の治療効果を生じさせる、本発明の化合物の量である。治療効果は、治療される疾患および所望の結果によって異なる。したがって、治療効果は、病状の治療であり得る。さらに、治療効果は、キナーゼ活性の阻害であり得る。「治療に有効な量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状および疾患の重篤度、処置する患者の年齢などによって異なる。当業者は、治療に有効な量を通常の作業で決定することができる。
別の実施形態では、眼の疾患、障害または状態は、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症または網膜浮腫である。
用語「治療する」、「治療」などは、本明細書で使用するとき、生物の病状の治療を含み、(i)特に、動物が、病状にかかりやすいと診断されたが、まだ発症しているとは診断されていない場合に、その病状が発生することを防ぐこと、(ii)その病状を抑制すること、すなわち、進行を部分的に止めるか、完全に止めること、(iii)病状を軽減させること、すなわち、病状の症状を回復させるか、または疾患の状態を弱めること、および(iv)病状を好転させるか、または回復させること、好ましくは、その疾患を完全になくすか、または治癒すること、のうち少なくとも1つを含む。
本発明の特定の他の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、局所、硝子体内、経強膜、眼球周辺、結膜、Tenon嚢下、前房内、網膜下、結膜下、眼球後方または小管内が挙げられる。
本発明の特定の他の実施形態では、眼の疾患、障害および状態のための投与経路としては、硝子体内注射、眼球周辺への注射および徐放性インプラントが挙げられる。
本発明の特定の他の実施形態では、眼球内注射は、硝子体の内部(硝子体内)、結膜の下(結膜下)、眼の裏側(眼球後方)、強膜、Tenon嚢の下(Tenon嚢下)で行われてもよく、デポー剤の形態であってもよい。
用語「塩」は、本明細書で使用するとき、無機および/または有機の酸および塩基を用いて形成される酸性塩および/または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が塩基性部分(例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール)と、酸性部分(例えば、限定されないが、カルボン酸)とを両方とも含む場合、双性イオン(「分子内イオン」)が形成され得、この物質も、本明細書で使用する用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される(すなわち、毒性のない(望ましくない毒性による影響が最小限であるか、全くない)、生理学的に許容される)塩が好ましいが、例えば、調製中に使用可能な単離ステップまたは精製ステップにおいて、他の塩も有用である。例えば、塩が沈殿する媒体中で本発明の化合物と、所定量(例えば、当量)の酸または塩基とを反応させることによって、または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって、本発明の化合物の塩を作成することができる。
本明細書全体で、1つ以上の化学置換基の実施形態が特定される。種々の実施形態の組み合わせも包含される。例えば、本発明は、化合物中のDの特定の実施形態を記載し、G基の特定の実施形態を記載する。したがって、一例として、Dの例が記載されたとおりであり、G基の例が記載されたとおりである化合物も、本発明の範囲内に包含される。
一実施形態によれば、本発明は、式(I)の化合物
Mは、任意に置換された、縮合ヘテロ環部分であり、
Zは、共有結合、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−S(O)0〜2−、−CH2−、−N(R5)−、−N(R5)−CH2−および−CH2−N(R5)−からなる群から選択され、
Gは、B−L−T基であり、ここで、
Bは、存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0〜2および−C(=O)−からなる群から選択され、
R39は、H、−OH、C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−C(O)−O−C1〜C6アルキル−アリールおよび二級アミノ基を保護するのに使用する保護基からなる群から選択され、但し、R36とR39とが同じ窒素に結合している場合、R36とR39の双方共が、この窒素に酸素を介して直接結合することはなく、
R2は、それぞれの場合に、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)0〜6アリール、−O(CH2)0〜6ヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、任意で置換されており、
各R3は、独立して、−HおよびR4からなる群から選択され、
R4は、(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、任意で置換されているか、または
R3およびR4は、これらが結合している共通の窒素とともに、任意で置換された5〜7員ヘテロシクリルを形成し、この任意で置換された5〜7員ヘテロシクリルは、任意で、N、O、SおよびPからなる群から選択されるヘテロ原子を環にさらに少なくとも1個含有し、
2個のR60は、非芳香族炭素に結合しているとき、オキソであり得、
Qは、0〜4個のR20で任意で置換された、C1〜C6アルキルまたは3〜10員環系であり、
L2は、−C(O)−、−C(S)−、−C(NH)−、>C=N(C1〜C6アルキル)および−CH2−からなる群から選択され、
L4は、−CH−およびNからなる群から選択され、
n1は、0〜5の整数であり、
各Xは、独立して、O、S、NH、N−アルキル、N−OH、N−O−アルキルおよびNCNからなる群から選択され、
R11およびR12は、これらが結合している原子とともに、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
R11aおよびR12aは、独立して、H、ハロゲン、−OH、置換されていない−O−(C1〜C6アルキル)、置換された−O−(C1〜C6アルキル)、置換されていない−O−(シクロアルキル)、置換された−O−(シクロアルキル)、置換されていない−NH(C1〜C6アルキル)、置換された−NH(C1〜C6アルキル)、−NH2、−SH、置換されていない−S−(C1〜C6アルキル)、置換された−S−(C1〜C6アルキル)、置換されていないC1〜C6アルキルおよび置換されたC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、または
各R13aは、独立して、H、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、OH、置換されていない−O−(C1〜C6アルキル)、置換された−O−(C1〜C6アルキル)からなる群から選択されるか、または
R12aおよびR13aは、これらが結合している原子とともに、任意で、4〜8員のシクロアルキルまたはヘテロ環系を形成し、この環系は、任意で置換されており、
R18aおよびR19aは、独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、置換されていない−O−(C1〜C6アルキル)、置換された−O−(C1〜C6アルキル)、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、部分的にフッ素化されたC1〜C6アルキル、ペルフッ素化されたC1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキルおよび−SO2(C1〜C6アルキル)からなる群から選択されるか、または
Wは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)0〜5(5〜10員シクロアルキル)、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロ環)および−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)からなる群から選択され、これらは、それぞれ任意で置換されており、
L2aおよびL3aは、独立して、CH、CH2、N、OおよびSからなる群から選択され、
L4aは、存在しないか、CH、CH2、N、OおよびSからなる群から選択され、
Uは、O、S、SO2、NHおよびN(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、C1〜C6アルキルは、−OH、−アルコキシ、アミノ、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、
E1は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−CH2N(H)−および−N(H)CH2−からなる群から選択され、
E2は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−CH2N(H)−および−N(H)CH2−からなる群から選択され、
n2は、0、1、2、3または4である。
本発明の化合物の一実施形態では、Dは、芳香族環系またはヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、1〜5個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1〜3個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1個または2個の独立して選択されるR38基で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Dは、5員または6員の芳香族環系または5員または6員のヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、1〜5個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1〜3個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1個または2個の独立して選択されるR38基で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Dは、6員のヘテロ芳香族環系であり、これらはそれぞれ、1〜5個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1〜3個の独立して選択されるR38基で任意で置換されているか、または1個または2個の独立して選択されるR38基で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Dは、1個のR38基で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Dは、1個のR38基で任意で置換されたピリジルである。
本発明の別の実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたピリジルである。
本発明の別の実施形態では、Dは、1個のR38基で置換されたイミダゾリルである。
本発明の別の実施形態では、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキルおよび−(CH2)nA4R37からなる群から選択され、例えば、−R36は(CH2)nOR37または−(CH2)nSR37であり、各nは、独立して0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、H、任意で置換されたC1〜C6アルキル、任意で置換されたC2〜C6アルケニル、任意で置換されたC2〜C6アルキニルおよび任意で置換されたC3〜C10シクロアルキルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり、jは1であり、nは2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNH(CH2)nA4R37である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)NH(CH2)2OR37であり、R37は、任意で置換されたC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)NH(CH2)3OR37であり、R37は、任意で置換されたC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)2NH(CH2)3OR37であり、R37は、任意で置換されたC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)(例えば、−(CH2)NH(CH2)2S(O)2CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−C(O)NR39(CH2)2OR37である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−C(O)NH(CH2)2OR37であり、R37は、任意で置換されたC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−C(O)O−(CH2)nNR36R39であり、R36およびR39は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−C(O)O−(CH2)nNHR36R39であり、R36およびR39は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル(例えば、−CH3)であり、nは、例えば2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択され、X1は、例えば、OまたはSである。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜3P(=O)(C1〜C6アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)nP(=O)(C1〜C3アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜3P(=O)(C1〜C3アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜3P(=O)(CH3)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNHCH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜2NH(CH2)1〜3P(=O)(C1〜C6アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜2NR39(CH2)1〜3P(=O)(C1〜C3アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1〜2NH(CH2)1〜3P(=O)(CH3)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1NR39(CH2)2P(=O)(C1〜C6アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1NH(CH2)2P(=O)(C1〜C3アルキル)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1NH(CH2)2P(=O)(CH3)2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−NR13C(O)NR13−アリールP(=O)(C1〜C3アルキル)2、−NR13C(S)NR13−アリールP(=O)(C1〜C3アルキル)2、−NR13C(O)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C3アルキル)2および−NR13C(S)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C3アルキル)2からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99から選択され、R99は、NH2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)jNH(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99から選択され、R99は、NH2である。
本発明の別の実施形態では、各R38は、独立して、−(CH2)1NH(CH2)3[O(CH2)2]3(CH2)1R99および−(CH2)1NH(CH2)2[O(CH2)2]2R99から選択され、R99は、NH2である。
本発明の別の実施形態では、R39は、HまたはC1〜C6アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R39は、Hである。
本発明の別の実施形態では、Mは、以下:
*は、Dに対する結合点であり、
†は、Zに対する結合点であり、
A1は、−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され、
Rxは、それぞれの場合に、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、C1〜C6アルキルは、任意で置換されており、
A2は、NおよびCRからなる群から選択され、Rは、−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−COOHおよび−C(O)Oアルキルからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよび−C(O)Oアルキルは、任意で置換されており、
各R80は、独立して、H、ハロゲン、NO2、シアノ、OR83、N(R83)2、CO2R83、C(O)N(R83)2、SO2R83、SO2N(R83)2、NR83SO2R83、NR83C(O)R83、NR83CO2R83、−CO(CH2)1R83、−CONH(CH2)1R83、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換されたC3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
本発明の別の実施形態では、Mは、以下:
式中、
Jは、CR80またはNであり、
R82は、H、C1〜C6アルキルまたは置換されたC1〜C6アルキル、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−アルコキシおよび−CH2OMeからなる群から選択され、
*、†、R80およびYは、上に定義されるとおりである。
式中、
†は、上に定義されるとおりであり、
R22は、−H、−C1〜C6アルキル、−Y−アリール、アルコキシ、−CH2−O−Meおよび−Bnからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、Mは、
本発明の別の実施形態では、A2は、−CH−または−C(CN)−である。
本発明の別の実施形態では、A3は、−C(Rq)−またはNであり、Rqは、H、ハロゲン、NO2、シアノ、ORr、NRrRr、CO2Rr、C(O)NRrRr、SO2Rr、SO2NRrRr、NRrSO2Rr、NRrC(O)Rr、NRrCO2Rr、−CO(CH2)0〜4Rr、−CONH(CH2)0〜4Rr、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、C1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、置換されたC3〜C7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
本発明の別の実施形態によれば、Zは、−O−、−S−および−NR5−からなる群から選択され、R5は、H、任意で置換された(C1〜C5)アシルおよびC1〜C6アルキル−O−C(O)からなる群から選択され、C1〜C6アルキルは、任意で置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Arは、6員の芳香族環系またはヘテロ芳香族環系である。
本発明の別の実施形態によれば、Arは、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンは、それぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Gは、
式中、
R13、R14、Q、R60およびR3は、上に定義されるとおりであり、
任意のメチレン基は、独立して、R25で任意で置換されており、
1個の炭素上にある2個のR25は、オキソであり得、
R9は、1個以上の水素原子が、−R24、−T1−R15または−NR16R17で任意で置換されたC1〜6アルキル、−N(R18)(R19)部分、およびC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチルで任意で置換された飽和または不飽和の3〜8員炭素環基またはヘテロ環基、
R24は、飽和または不飽和の3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基をあらわし、
R15、R16およびR17は、同じであっても異なっていてもよく、C1〜6アルキルまたは飽和または不飽和の3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基をあらわし、R24、R15、R16およびR17によってあらわされる3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、または飽和または不飽和の5員または6員のヘテロシクリル環で任意で置換されており、この3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基が、2個のC1〜6アルキル基で置換されている場合、この2個のアルキル基は組み合わさってアルキレン鎖を形成し得、3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基は、別の飽和または不飽和の3〜8員の炭素環基またはヘテロ環基と縮合した二環基であり得、
X3およびX4は、これらは結合している原子とともに、C3〜C4シクロアルキルを形成し、
J2は、−O−、−N(R13)−、−CH2−および−C(=O)N(R13)からなる群から選択され、
R26およびR27は、独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−N(R12b)からなる群から選択され、
R12bは、水素原子またはC1〜4アルキルであり、
各Vは、独立して、=N−および=C(H)−からなる群から選択され、
R21およびR23は、独立して、H、ハロゲン、−OH、置換されていない−O−(C1〜C6アルキル)、置換された−O−(C1〜C6アルキル)、置換されていない−O−(シクロアルキル)、置換された−O−(シクロアルキル)、置換されていない−NH(C1〜C6アルキル)、置換された−NH(C1〜C6アルキル)、−NH2、−SH、置換されていない−S−(C1〜C6アルキル)、置換された−S−(C1〜C6アルキル)、置換されていないC1〜C6アルキルおよび置換されたC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、または
dは、0、1、2または3であり、
eは、0、1、2または3であり、
fは、0または1である。
R5aは、−Hまたは任意で置換された(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、アゾリルであり、1個以上の水素原子は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロらなる群から選択される部分で、およびC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシカルボニル、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニルおよびC3〜5環状アルキルのうち1個または2個で任意に独立して置換されたアミノからなる群から選択される部分で任意で置換されている。
R22aおよびR23aは、独立して、−H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、1個または2個のC1〜4アルキルで任意で独立して置換されたアミノ、C1〜4アルコキシカルボニルC1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニルおよびC3〜5環状アルキルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態によれば、R18aおよびR19aの片方は−CF3であり、他方は−Hである。
本発明の別の実施形態によれば、R11およびR12は、それぞれ−Hである。
本発明の別の実施形態によれば、Xは、SまたはO(例えばS)である。 本発明の別の実施形態によれば、R
13はHである。
本発明の別の実施形態によれば、R11、R12およびR13は、それぞれ−Hである。
本発明の別の実施形態によれば、XはOであり、R18aおよびR19aの片方は−CF3であり、他方は−Hであり、R11、R12およびR13は、それぞれ−Hである。
本発明の別の実施形態によれば、Wは、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピローリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、これらは、任意で置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Wは、R14a、R15a、R16aおよびR17aのうち、1個以上で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Wは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Wは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されたフェニルである。
本発明の化合物の別の実施形態では、Qは、以下:
本発明の化合物の別の実施形態では、Qは、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピローリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、これらは、1〜4個のR20で任意で置換されている。
本発明の別の実施形態によれば、Qは、任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Qは、1個以上のR20で任意で置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、Qは、ハロゲンと、アルケニルまたはアルキニルのいずれかとによって置換されたフェニルである。
本発明の別の実施形態によれば、R14aおよびR15aは、両方ともHであり、R16aは、C2〜C7アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、R17aは、ハロゲン(例えばフッ素)である。
別の実施形態では、L3およびL4は、独立して、−CH−またはNである。
本発明の別の実施形態では、R39は、H、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6シクロアルキルからなる群から選択される。
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)3A4R37(例えば、−(CH2)nOR37または−(CH2)nSR37)からなる群から選択され、各nは、独立して0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)から選択される整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Gは、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37が、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37が、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37が、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37が、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Mは、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)O−(CH2)nNR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36および−C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39(CH2)nR36であり)、各jは、独立して0〜4(または1〜4、または1または2、または1)から選択される整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、iは2または3であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37が、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
各R38は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2、−NR13C(X1)NR13−アリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2および−NR13C(X1)NR13−ヘテロアリールP(=O)(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択されており(例えば、−(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1〜C6アルキル)2)、jは、0〜4(または1〜4、または1または2、または1)の整数であり、nは、0〜6(または2〜6、または2〜4、または1または2)の整数であり、R39は、HまたはC1〜C6アルキルであり、R36が、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n3(C6〜C10アリール)、−(CH2)n3(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)n3A4R37(例えば、−(CH2)n3OR37または−(CH2)n3SR37)からなる群から選択され、n3は、0〜6(または0〜4、または0〜2、または1または0、または0)の整数であり、R37は、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、C1〜C6アルキル)、またはC1〜C2アルキルであり、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり(例えば−O−)、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり(例えば、フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され)、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基(例えば、0〜4個のハロ)で任意で置換されており、
Gは、
本発明の別の実施形態では、Dは、5員または6員のアリールまたは5員または6員のヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、1個または2個の独立して選択されるR38基で任意で置換されており、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2O−、−OCH2−、−CH2−または−N(R5)−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHであり、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20で任意で置換されている。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHであり、
X3およびX4は、それぞれHであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHであり、
X3およびX4は、それぞれHであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Qは、0〜2個の独立して選択されるR20(例えば、ハロゲン(例えばF)、C1〜C6アルキルまたは−CF3)で任意で置換された、シクロプロピル、イソオキサゾールまたはフェニルである。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、0〜4個のR2基で任意で置換されており、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHであり、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20で任意で置換されている。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHであり、
X3およびX4は、それぞれHであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲン(例えば、1個のF)で置換されたフェニルであり、
Gは、
R13はHまたはC1〜C6アルキルであり、
X3およびX4は、それぞれHであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成し、
Qは、0〜2個の独立して選択されるR20(例えば、ハロゲン(例えばF)、C1〜C6アルキル、−S(O)2(C1〜C6)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)(C1〜C6)アルキルまたは−CF3)で任意で置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジンまたはフェニルである。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Gは、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20(例えば、ハロゲン、−CF3または−C1〜C6アルキル)で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである(例えば、シクロプロピル、フェニルまたはイソオキサゾール)。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Gは、
Qは、0〜4個の独立して選択されるR20(例えば、ハロゲン、−CF3またはC1〜C6アルキル)で任意で置換された、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである(例えば、シクロプロピル、フェニルまたはイソオキサゾール)。
Mは、
Zは−O−であり、
Arは、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Gは、
Qは、0〜4個の独立して選択されるハロゲンまたはC1〜C6アルキルで任意で置換されたフェニルまたはイソオキサゾールであり、
R13はHであり、
X3およびX4は、それぞれHであるか、またはこれらが結合している炭素とともに、シクロプロピルを形成する。
以下の実施例および調製例には、本発明の製造および使用の様式およびプロセスを記載しており、限定するものではなく、例示するものである。添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神および範囲に含まれる他の実施形態が存在し得ることを、理解するべきである。
(合成スキームおよび実験手順)
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を利用した、以下に示す反応スキームまたは実施例によって調製することができる。これらのスキームを用い、本発明の化合物を製造するのに使用可能ないくつかの手順を説明する。当業者は、他の一般的な合成手順を使用してもよいことを理解するであろう。本発明の化合物は、市販の出発成分から調製することができる。当業者に周知の手順にしたがって、出発成分に対して任意の種類の置換を行い、本発明の化合物を得ることができる。
ステップ1。5−(1,3−ジオキサン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール(38)[Shafiee A.,Rastkary N.,Jorjani M.,Shafaghi B.,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,2,69−76]。
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボアルデヒド(2.9g、26.3mmol)のトルエン(20mL)溶液に、プロパン−1,3−ジオール(4.01g、52.7mmol)およびCSA(0.306g、1.317mmol)を加え、発生する水を共沸除去しながら反応混合物を加熱して24時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン〜EtOAc)で精製し、黄色油状物38(2.53g、収率57%)を得て、この物質は、放置すると固化し、黄色固体になった。MS(m/z):169.2(M+H)。
38(295g、1.754mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(0.772mL、1.929mmol、2.5M/ヘキサン)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。温度を−78℃に維持しながら、ヨウ素(445mg、1.754mmol)をTHF(2mL)に混合したものをゆっくりと滴下し、反応混合物をさらに30分間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、39(305mg、収率59%)を白色固体として得た。MS(m/z):294.1(M+H)。
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)[Klemm,L.H.;Louris,J.N.;Boisvert,W.;Higgins,C.;Muchiri,D.R.;J.Heterocyclic Chem.,22,1985,1249−1252](11.7g、69.0mmol)のTHF(300mL)溶液に、−78℃でn−BuLi溶液(30.46mL、76mmol、2.5M/ヘキサン)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。ZnCl2溶液(76.15mL、76mmol、1.0M Et2O)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。Pd(PPh3)4(2.287mg、0.104mmol)を、39(5.82g、19.79mmol)のTHF(20mL)溶液とともに加え、反応混合物をN2ガス雰囲気下、加熱して4時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウムおよびEtOAcで希釈した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をEt2Oで微粉化し、表題化合物40(5.79g、収率87%)を白色固体として得た。MS(m/z):336.1(M+H)。
40(5.9g、17.57mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(5.52g、35.1mmol)およびNaHCO3(1.346g、16.02mmol)をPh2O(7mL)中で混合し、4時間で180℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液はEtOAc)で精製し、41(2.5g、収率31%)を黄色固体として得た。MS(m/z):457.1(M+H)。
41(2.5g、5.48mmol)のMeOH(200mL)溶液に、CSA(127mg、0.548mmol)を加え、反応混合物を加熱して5時間還流させた。次いで、室温まで冷却し、固体NaHCO3を加えた。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残った固体をDCMに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をEt2Oで微粉化し、42(1.8g、収率74%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS(m/z):445.1(M+H)。
42(1.8g、4.05mmol)をアセトン(100mL)および水(100mL)に溶解し、この溶液に希HCl(20mL、2M、40.0mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、乾燥するまで濃縮した。残った固体をDCMに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をEt2Oで微粉化し、43(1.3g、収率81%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS(m/z):399.2(M+H)。
43(1.3g、3.26mmol)の乾燥DCM(50mL)懸濁物に、室温で、2−メトキシエタンアミン(1.226g、16.32mmol)、酢酸(0.98g、16.32mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.46g、16.32mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。さらにDCMを加えて希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、44(1.5g、収率100%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく、粗物質を次のステップで使用した。MS(m/z):458.2(M+H)。
44(1.5g、3.28mmol)のDCM(50mL)溶液に、室温でBoc2O(1.073mg、4.92mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc)で精製し、45(1.3g、収率71%)を黄色固体として得た。MS(m/z):558.2(M+H)。
45(1.1g、0.717mmol)をMeOH(30mL)および水(10mL)に溶かし、この溶液に、塩化アンモニウム(211mg、3.95mmol)および亜鉛(1.61g、17.76mmol)を加え、反応混合物を加熱し、24時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をDCMと水とに分配し、有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物46(1.04g、収率100%)を得て、これを粗製物のままでさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(m/z):528.1(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(48)
ステップ10。tert−ブチル(2−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(47)
ステップ11。N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(48)
47(400mg、0.568mmol)のトルエン(10mL)溶液に、室温でTFA(0.874mL、11.35mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をGilson逆相HPLC(Aquasil C18、35%MeOH水溶液から、95%MeOH水溶液の線形勾配を有する溶出液、0.05%ギ酸含有、操作時間60分間)で精製し、48を、TFA塩、白色固体として得た(305mg、収率65%)。MS(m/z):605.3(M+H)。
1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド(49)
ステップ1。tert−ブチル(2−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(47a)
ステップ2。N1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド(49)
47(357mg、0.518mmol)のトルエン(20mL)溶液に、TFA(0.799mL、20当量、10.36mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をGilson逆相HPLC(Aquasil C18、35%MeOH水溶液から、95%MeOH水溶液の線形勾配を有する溶出液、0.05%ギ酸含有、操作時間60分間)で精製し、49を、TFA塩、黄色固体として得た(270mg、収率88%)。化合物49の特性を表1に示す。
N1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(50)
化合物46(スキーム2)から出発し、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン)酸の代わりに、3−(メチル(フェニル)アミノ)−3−オキソプロピオン酸[US 2007/0004675 A−1]を用い、化合物49と同様の方法で、表題化合物50を得た。50の特性を表1に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(51)
化合物46(スキーム2)から出発し、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン)酸の代わりに、1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸[US 2007/0004675 A−1]を用い、化合物49と同様の方法で、表題化合物51を得た。51の特性を表1に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド(52)
化合物46(スキーム2)から出発し、DCM中、Hunig塩基存在下、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン)酸の代わりに、2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボニルクロリド[US 2007/0004675 A−1]を用い、化合物49と同様の方法で、表題化合物52を得た。52の特性を表1に示す。
4−ブロモ−1H−ピラゾール(5g、34.02mmol)、2−クロロエタノール(2.7mL、40.82mmol)およびPPh3(10.71g、40.82mmol)のTHF(68mL)溶液に、0℃でDEAD(6.4mL、40.8mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで処理し、得られた懸濁物を濾過した。濾液を集め、減圧下で濃縮して表題化合物75を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(m/z):209.0(M+H)。
2−メトキシエタンアミン(8.9mL、102.06mmol)および塩化物75(7.13g、34.02mmol)を、DMSO(20mL)中、60℃で5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を1N HClでさらに抽出し、酸抽出物を集め、2N NaOHで塩基性にした(pH約11)。塩基性水溶液をDCMで抽出し、DCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物76(8.44g、99%)を褐色泡状物として得た。MS(m/z):248.04(M+H)。
76(8.44g、34.02mmol)およびBoc2O(8.91g、40.82mmol)のTHF(68mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移し、EtOAc/ヘキサン(1:3)で抽出し、表題化合物77(4.2g、35%)を透明シロップ状物として得た。MS(m/z):349.08(M+1)。
77(369.3mg、1.06mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(323.2mg、1.27mmol)、Pd(PPh3)4(61.3mg、0.05mmol)およびAcOK(312.3mg、3.18mmol)をTHF(2.1mL)と混合し、窒素下で加熱し、一晩還流させた。DCMで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物78(約1.06mmol、収率100%)を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(m/z):396.2(M+H)。
78(369.3mg、0.93mmol)、7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−ヨードチエノ[3,2−b]ピリジン(24)[US 2006/0287343 A1](466.6mg、1.12mmol)、Pd(PPh3)4(54mg、0.05mmol)およびNa2CO3(305mg、2.8mmol)を、DME(1.9mL)中で混合し、窒素下で加熱し、一晩還流させた。DCMで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EOAc/ヘキサン=1:1、EtOAc、5%MeOH−DCM溶液で溶出)で精製し、表題化合物79(203mg、39%)を褐色シロップ状物として得た。MS(m/z):558.2(100%)(M+H)。
ニトロ化合物79から出発し、以下に説明する化合物126合成手順(スキーム6、ステップ4、実施例49)にしたがって、表題化合物80を収率100%で得た。MS(m/z):528.3(100%)(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(81)
アミン80(スキーム3)から出発し、化合物48(実施例12)と同様の方法で、表題化合物81を得た。81の特性を表2に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(82)
アミン80(スキーム3)から出発し、1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸の代わりに1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパン−カルボン酸を用い、化合物51(実施例15)と同様の方法で、表題化合物82を得た。82の特性を表2に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(83)
アミン80(スキーム3)から出発し、1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸を用い、化合物51(実施例15)と同様の方法で、表題化合物83を得た。83の特性を表2に示す。
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(84)
アミン80(スキーム3)から出発し、3−(メチル(フェニル)アミノ)−3−オキソプロピオン酸を用い、化合物50(実施例14)と同様の方法で、表題化合物84を得た。84の特性を表2に示す。
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(2−メトキシエチルアミノ)プロパノイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(102)
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(85)[US 2007/0004675 A1](150mg、0.40mmol)およびK2CO3(223.4、1.62mmol)の懸濁物に、塩化アクリロイル(131.3mL、1.62mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物98(172mg、収率100%)を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS(m/z):426.1(M+1)。
化合物98(171.0mg、0.4mmol)および2−メトキシエタンアミン(0.14mL,1.62mmol)のTHF(98.1mL)溶液を室温で一晩撹拌した。DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を1N HClで抽出し、酸性の水相に1N NaOHを加えて塩基性にし(pH約11)、DCMで抽出した。DCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物99(89.0mg、収率45%)をクリーム色泡状物として得た。MS(m/z):501.2(M+1)。
化合物99(89mg、0.178mmol)のTHF(1.778mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(46.6mg、0.213mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲルカラムに入れ、5%MeOH−CH2Cl2溶液で溶出させ、表題化合物100(106mg、収率99%)を赤色シロップ状物として得た。MS(m/z):601.3(M+1)。
ニトロ化合物100から出発し、以下に説明する化合物126合成手順と同じ手順(スキーム6、ステップ4)にしたがい、表題化合物101を得た。MS(m/z):571.3(M+1)。
化合物84と同様の方法で(実施例27、表2)、表題化合物102を得た。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.72(dd,J=6.6,1.6Hz,,1H),7.87(dd,J=12.5,1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.52−7.36(m,7H),7.12(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),6.77−6.73(m,1H),4.95−4.34(m,2H),3.91(t,J=5.7Hz,0.9H),3.82(t,J=5.7Hz,1.1H),3.69−3.66(m,2H),3.43(s,3H),3.38−3.35(m,2H),3.34(s,2H),3.33(s,3H),3.28(m,2H),2.98(t,J=6.0Hz,1.1H),2.91(t,J=6.0Hz,0.9H),2.84(m,1.1H),2.74(m,0.9H)(二塩酸塩と推定される)。MS(m/z):646.3(M+1)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド(110)
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−ヨードチエノ[3,2−b]ピリジン(24)[US 2006/0287343 A1](5.00g、12.01mmol、スキーム4)]、5−ホルミル−2−フランボロン酸(2.19g,15.19mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(422mg、0.6mmol)、Na2CO3(8.53g、80.50mmol)を、DME/エタノール/水混合物(60mL/40mL/40mL)中で攪拌して懸濁させ、窒素を用いて15分間脱気し、窒素下、65℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。ケーキを水およびAcOEtで順次洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、AcOEtで抽出した。抽出物を水、飽和塩化アンモニウム溶液、水および塩水で順次洗浄し、濃縮した。残渣をケーキと合わせ、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液は、AcOEt/DCM:10/90から20/90、次いでMeOH/DCM:5/95)で精製し、次いでAcOEtで微粉化し、アルデヒド107(3.886g、収率84%)を淡粘土色固体として得た。MS(m/z):385.0(M+H)。
107(2.00g、5.20mmol)、2−メトキシエチルアミン(1.954g、26.02mmol)、NaBH(OAc)3(5.52g、26.02mmol)および酢酸(1.49mL、26.02mmol)の無水ジクロロメタン懸濁物を、窒素下室温で5日間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3溶液(pH8〜9)を注意深く加えて反応を停止させ、DCMで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物108を黄色から橙色の粘着性油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(m/z):444.2(M+H)。
化合物45(スキーム1)および化合物126(スキーム6)と同様の手順にしたがって、108から、2ステップで表題化合物109を黄色粘着性泡状物として得た。MS(m/z):514.3(M+H)。
化合物52の合成に使用する手順(実施例16、表1)と同様の手順にしたがって、2ステップで表題化合物110をオフホワイト色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.59(s,1H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),7.86(dd,J=12.9,2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.67−7.61(m,2H),7.50(t,J=8.7Hz,1H),7.48−7.40(m,3H),7.18(tt,J=7.4,1.1Hz,1H),7.09(d,J=3.1Hz,1H),6.64(dd,J=5.5,1.0Hz,1H),6.47(d,J=3.5Hz,1H),4.02−3.91(m,4H),3.78(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.26−2.06(m,1H).MS(m/z):602.3(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド(128)
ステップ1。6−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ニコチンアルデヒド(123)
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−ヨードチエノ[3,2−b]ピリジン(24)[US 2006/0287343 A1](6g、14.42mmol)のジオキサン(40mL)溶液に、6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒド(3.22g、17.30mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.500g、0.433mmol)およびヘキサメチルジスタンナン(3.29mL、15.86mmol)を加えた。混合物を100℃で20時間加熱した。次いで、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムに移し、DCM/MeOH(100/0、99/1、98/2、97/3)で溶出させ、表題化合物123(2.864g、収率50%)を得た。MS(m/z):396.1(M+H)。
123(700mg、1.77mmol)および2−メトキシエタンアミン(185μL、160mg、2.12mmol)を、DCM(7mL)中で混合し、室温で10分間攪拌した。次いで、NaBH(OAc)3(526mg、2.48mmol)で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機相を集め、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、4〜8%MeOH/DCMの勾配を用いて精製し、124(675mg、収率65%)を得た。MS(m/z):455.2(M+H)。
124(470mg、1.03mmol)および無水Boc(338mg、1.55mmol)のTHF(10mL)溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、溶出液としてEtOAcを用いて精製し、125(443mg、収率77%)を得た。MS(m/z):555.2(M+H)。
125(443mg、0.80mmol)およびNH4Cl(37mg、0.68mmol)を、EtOH/水=2:1混合物(10.5mL)に溶解し、この溶液を鉄粉末(380mg、6.79mmol)で処理し、還流下で1時間攪拌した。反応混合物をセライト栓で濾過し、濃縮して表題化合物126を得て、これをさらに精製することなく使用した(440mg、収率100%)。MS(m/z):525.2(M+H)。
126(100mg、0.19mmol)およびiso−Pr2NEt(133μL、99mg、0.76mmol)のDCM(2mL)溶液を、0℃で3−オキソ−3−フェニルイミダゾリン−1−カルボニルクロリド(51mg、0.23mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(5mL)と飽和NaHCO3溶液(5mL)とに分配した。有機相を集め、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで、0〜5%MeOH−EtOAc溶液を溶出液として用いて精製し、127(61mg、44%)を得た。MS(m/z):713.3(M+H)。
127(61mg、0.08mmol)のDCM溶液にHClガスを吹き込んだ。フラスコを密閉し、混合物を室温で30時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過によって集め、DCMで洗浄し、128(52mg、収率84%)を、三塩酸塩と推定されるものとして得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.59(s,1H),9.34(br.s,2H),8.75(s,1H),8.62(d,J=5.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.38(d,J=8.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.86(dd,J=12.9,2.4Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),7.4−7.6(m,4H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),6.81(d,J=5.5Hz,1H),4.25(m,2H),3.95(m,4H),3.62(m,2H),3.29(s,3H),3.13(br.s,2H).MS(m/z):613.3(M+H)。
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)(4.02g、23.70mmol)のTHF(150mL)溶液[Klemm,L.H.;Louris,J.N.;Boisvert,W.;Higgins,C.;Muchiri,D.R.;J.HeterocyclicChem.,22,1985,1249−1252]を、アセトニトリル/ドライアイス浴中で−40℃まで冷却した。n−BuLi(9.95mL、24.88mmol、2.5Mヘキサン)をシリンジで滴下した。暗色混合物を15分間攪拌した。塩化亜鉛(24.88mL、24.88mmol、1Mエーテル)をシリンジで加えた。混合物を0℃まで加温し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.095g、0.948mmol)を加えた。暗色混合物を10分間攪拌し、6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒド(4.41g、23.70mmol)を加えた。混合物を還流するまで加熱すると、沈殿物をすぐに生成した。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、2mL NH4Clを加えて反応を停止させ、一晩放置した。吸引濾過によって固体を単離し、少量のTHFで洗浄し、水(200mL)とEtOAc(100mL)との混合物に懸濁させ、吸引濾過で単離し、最後に酢酸(100mL)で微粉化し、減圧下で乾燥し、表題化合物136(4.95g、収率76%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.13(s,1H),9.14(d,J=1.4Hz,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.39(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.65(d,J=4.9Hz,1H).MS(m/z):275.1(M+H)。
136(2.69g、9.79mmol)、エチレングリコール(2.184mL、39.2mmol)および(1R)−(−)−10−ショウノウスルホン酸(0.227g、0.979mmol)のトルエン(150mL)懸濁物を、Dean−Starkトラップを取り付け、還流するまで加熱した。3時間後、混合物を冷却し、セライト濾過した(熱いままで)。濾液を水、NaHCO3(飽和水溶液)、NaOH(aq)および塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮し、化合物137(2.77g、収率89%)をオフホワイト色固体として得た。MS(m/z):319.1(M+H)。
ステップ3:2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(138)
上述の化合物41(スキーム1)の合成手順にしたがって、但し、化合物40を化合物137に代え、表題化合物138を収率72%で得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.64(d,J=5.5Hz,1H),8.49(dd,J=10.4,2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.23−8.21(m,1H),8.00(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.73(t,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=5.5Hz,1H),5.89(s,1H),4.12−4.06(m,2H),4.04−3.98(m,2H).MS(m/z):440.1(M+H)。
上述の化合物126(スキーム6)合成法にしたがって、但し、化合物125を化合物138に代え、表題化合物139を収率95%で得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.50(d,J=5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.96(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.11(t,J=9.0Hz,1H),6.60(d,J=5.3Hz,1H),6.53(dd,J=13.1,2.5Hz,1H),6.44(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),5.87(s,1H),5.55(s,2H),4.11−4.07(m,2H),4.00−3.97(m,2H).MS(m/z):410.2(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(142)
ステップ1。N−(4−(2−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(140)
乾燥DMF(20mL)中、アニリン139(スキーム7)(0.46g、1.1mmol)に、1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(0.46g、2.2mmol)、DIPEA(0.98mL、5.6mmol)およびHATU(1.07g、2.81mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。酢酸エチルと水とに分配し、有機相を集め、水、1M NaOH、飽和NH4Clおよび塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液は、2%メタノール/酢酸エチル)で精製し、140(0.23g、収率34%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.37(s,1H),9.98(s,1H),8.68(s,1H),8.53(d,J=5.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.90(dd,J=13.1,2.0Hz,1H),7.62(d,J=7.6,2H),7.53−7.46(m,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.66(d,J=5.3Hz,1H),5.88(s,1H),4.11−3.97(m,4H),1.47(br s,4H).MS(m/z):597.2(M+H)。
化合物140(0.22g、0.37mmol)をアセトン(50mL)に溶解し、無色溶液を得た。反応混合物を水(20mL)およびTFA(2mL)で希釈し、加熱して2時間還流させた。次いで、冷却し、濃縮した。沈殿した生成物を吸引濾過で単離した。この湿った固体に少量のトルエン(5mL)を加え、混合物を濃縮し、水を共沸させて除去した。残渣を減圧下で乾燥し、アルデヒド141(0.21g、収率103%)を得た。MS(m/z):553.2(M+H)。
アルデヒド141(0.20g、0.362mmol)および2−メトキシエチルアミン(0.158mL、1.810mmol)をTHF(50mL)に溶解し、無色溶液を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.384g、1.810mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。2−メトキシエチルアミン(0.158mL、1.810mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.384g、1.810mmol)をさらに加え、混合物をさらに20時間攪拌した。次いで、濃縮し、水とジクロロメタンとに分配した。有機相を集め、H2O、1M NaOHおよび塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をGilson逆相HPLC(Aquasil C18、40〜90%MeOH/水、30分、約20分間溶出させる)で精製し、凍結乾燥し、表題化合物142を得た。出発物質(50mg)も単離した。
回収した出発物質を、上述の反応条件で、但し酢酸(5mL)中で、メトキシエチルアミン1mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.030gを用いて再び処理した。5分間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を上述のようにGilson逆相HPLCで精製した。単離した生成物(表題化合物142)を、無色固体として上述の物質と合わせた(0.13g、収率59%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.38(s,1H),9.99(s,1H),8.55(s,1H),8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=9.4Hz,1H),7.92−7.87(m,2H),7.62(d,J=7.5Hz,2H),7.52−7.43(m,2H),7.34−7.27(m,2H),7.08−7.04(m,1H),6.64(d,J=5.5,2H),3.77(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),1.47(s,4H).MS(m/z):612.3(M+H)。
6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒド(5g、26.9mmol)のDCM(40mL)溶液に、2−メトキシエチルアミン(2.80mL、32.3mmol)を加えた。10分後、この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(7.98g、37.6mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。この反応混合物に、DCM(100mL)、水(50mL)およびNH4Cl(50mL)を加えた。有機相を集め、水層をDCMで抽出した(100mL×3回)。有機溶液を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、DCM/MeOH=98/2〜95/5で溶出させて精製し、表題物質143(2.958g、収率45%)を褐色油状物として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.31(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),3.69(s,2H),3.37(t,J=5.8Hz,2H),3.22(s,3H),2.60(t,J=5.8Hz,2H).MS(m/z):245.1(M+H)。
143(13.072g、53.3mmol)のTHF(40mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(14.86mL、64.0mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc:7/3、6/4、5/5で溶出させて精製し、表題化合物144(16.196g、収率88%)を黄色油状物として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.26(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),7.64−7.58(m,2H),4.39(s,2H),3.40−3.33(m,4H),3.20(s,3H),1.41−1.31(m,9H).MS(m/z):345.2(M+H)。
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1)(8.84g、52.1mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(20.86mL、52.1mmol)を加えた。30分後、塩化亜鉛(52.1mL、52.1mmol)(1Mエーテル)を−78℃で加え、反応混合物を室温まで加温した。1時間後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.004g、0.869mmol)および144(6g、17.38mmol)をTHF(25mL)と混合したものを加え、混合物を加熱して1時間還流させた。次いで、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配した。有機層を集め、水層をEtOAcで抽出した(100mL×3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン/EtOAc:5/5、3/7、0/10で溶出させて精製し、化合物145を得た(5.41g、収率72%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.43−3.35(m,4H),3.22(s,3H),1.43−1.33(m,9H).MS(m/z):434.2(M+H)。
4−アミノ−2−フルオロフェノール(1.933g、15.21mmol)のDMSO(30mL)溶液に、カリウム tert−ブトキシド(2.017g、17.97mmol)を加えた。30分後、塩化物145(6g、13.83mmol)を加え、反応混合物を100℃で45分間加熱した。混合物を冷却し、40〜45℃で水(250mL)に注ぎ、30分間攪拌した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し(30mL×2回)、一晩乾燥した。粗固体をEt2O(50mL)で1時間微粉化し、表題化合物126(4.18g、収率58%)を褐色固体として得た。MS(m/z):525.2(M+H)。
4−アミノ−3−フルオロフェノールのDMSO(12mL)溶液に、カリウム tert−ブトキシド(0.824g、7.34mmol)を加えた。30分後、中間体145(2.451g、5.65mmol)を加え、反応混合物を100℃で1.5時間分間加熱した。混合物を冷却し、40〜45℃で水(50mL)に注ぎ、30分間攪拌した。EtOAc(40mL)、DCM(40mL)および水(40mL)を加え、HClを加えてpHを7に調整した。濾紙で濾過することによって固体を除去し、二相に分離した。有機層を集め、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、DCM/MeOH:99/1、98/2、95/5で溶出させて精製し、中間体126aを得た(0.952g、収率32%)。MS(m/z):525.2(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル(6−(7−(2−フルオロ−4−(1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(146)
アニリン126(0.58g、1.1mmol)およびDIPEA(0.58mL、0.43g、3.3mmol)を乾燥DMF(20mL)と混合し、これに1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(0.35g、1.5mmol)およびHATU(0.72g、1.9mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。
化合物146(0.59g、0.81mmol)をジクロロメタン(50mL)と混合し、これにTFA(3mL)を加えた。この溶液を18時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと1M NaOHとに分配し、濾過し、不溶性物質を除去した。有機相を集め、1M NaOH、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して表題化合物147を得た(0.35g、収率69%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.40(s,1H),10.01(s,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.51(d,J=5.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.92−7.87(m,2H),7.65−7.61(m,2H),7.52−7.43(m,2H),7.17−7.12(m,2H),6.64(d,J=5.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),1.46(br s,4H).MS(m/z):630.1(M+H)。
1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
ステップ1。tert−ブチル(6−(7−(2−フルオロ−4−(3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレイド)フェノキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル(2−メトキシエチル)カルバメート(148)
トリホスゲン(1.00g、3.4mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃で3−メチル−5−アミノイソオキサゾール(1.0g、10.2mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。DIPEA(3.6mL、20.4mmol)を加え、カルバミルクロリド懸濁物を得た。この懸濁液の半分量を、アニリン126溶液(0.26g、0.50mmol)に少量ずつ加えた。混合物を加熱して2時間還流させ、冷却した。次いで、水、1M NaOHおよび塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/酢酸エチル)によって148を得た(0.28g、収率87%)。MS(m/z):649.2(M+H)。
化合物148(0.27g、0.42mmol)をジクロロメタン(75mL)と混合し、これにTFA(3mL)を加えた。この溶液を18時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと1M NaOHとに分配し、濾過して不溶性物質を除去した。有機相を集め、1M NaOH、塩水で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで微粉化し、表題化合物149を得た(0.10g、収率45%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):9.67(s,1H),9.23(s,1H),8.56(d,J=1.4Hz,1H),8.51(d,J=5.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.73(dd,J=12.9,2.3Hz,1H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),6.65(d,J=5.5Hz,1H),6.55(s,1H),3.77(s,2H),3.40(t,J=5.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),2.36(s,3H).MS(m/z):549.1(M+H)。
ステップ1:2−(3−ヨードフェニル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド(151)
3−ヨードフェニル酢酸(1.12g、4.3mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、塩化オキサリル(0.75mL、8.6mmol)およびDMF(0.05mL)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣を乾燥THF(40mL)に溶解し、2−メトキシエチルアミン(2.0mL、23mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を集め、1M HCl、水、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、純粋な151(1.23g、89%)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64−7.61(m,2H),7.26−7.24(m,1H),7.10−7.06(m,1H),5.81(br s,1H),3.49(s,2H),3.44−3.40(m,4H),3.32(s,1H).MS(m/z):320.1(M+H)。
ステップ2および3。tert−ブチル 3−ヨードフェネチル(2−メトキシエチル)カルバメート(153)
化合物153(0.95g、2.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.65g、2.6mmol)、酢酸カリウム(0.80g、8.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.20g、0.17mmol)をトルエン(75mL)に懸濁させた。混合物をN2流で脱気し、還流下で3時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下でトルエンを除去した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、有機相を集め、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して表題化合物154を得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ5。tert−ブチル 3−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェネチル(2−メトキシエチル)カルバメート(155)
ニトロ化合物155(0.44g、0.78mmol)および亜鉛粉(0.65g、10mmol)をメタノール(50mL)と混合し、これに塩化アンモニウム(0.075g、1.4mmol)を水(6mL)と混合したものを加えた。得られた混合物を加熱して2時間還流させ、冷却し、セライト濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)によって、表題化合物156を得た(0.36g、収率88%)。MS(m/z):538.3(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(157)
ステップ1および2。N−(3−フルオロ−4−(2−(3−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(157)
156(0.17g、0.32mmol)を、1:1無水エタノール/トルエン(20mL)に溶解し、この溶液に、p−フルオロフェニルアセチルイソチオシアネート(0.11g、0.56mmol)を1:1無水エタノール/トルエン(5mL)と混合したものを加え、反応物を室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(75%EtOAc/ヘキサン)で精製し、中間体であるBoc保護された生成物[スキーム中には示されていない]を白色固体として得た。この中間体をジクロロメタン(20mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解し、室温で6時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をGilson逆相HPLC(Aquasil C−18カラム、35〜85%MeOH/H2O+HCO2H、30分、線形勾配を有する溶出液)で精製し、凍結乾燥して表題化合物157を得た(0.100g、収率50%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):8.55(d,J=5.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),8.03−8.00(m,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.57−7.53(m,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.40−7.35(m,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21−7.16(m,2H),6.67(d,J=5.5Hz,1H),3.84(s,2H),3.43(t,J=5.5Hz,2H),3.24(s,3H),2.92−2.82(m,4H),2.79(t,J=5.5Hz,2H)(ギ酸塩と推定される)。MS(m/z):633.2(M+H)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−(2−(2−メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(159)
アニリン156(0.17g、0.32mmol)を乾燥DMF(6mL)と混合し、これに1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(0.22g、1.1mmol)、DIPEA(0.3mL、0.2g、1.5mmol)およびHATU(0.50g、1.3mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を集め、水、NaHCO3(aq)、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(75%酢酸エチル/ヘキサン)によって、表題化合物158を得た(0.14g、収率62%)。MS(m/z):725.3(M+H)。
化合物158(0.14g、0.20mmol)をジクロロメタン(20mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で6時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLC(Aquasil C−18カラム、35〜85%MeOH/H2O+HCO2H、30分、線形勾配を有する溶出液)で精製し、凍結乾燥して表題化合物159を得た(0.080g、収率65%)。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):10.37(s,1H),9.98(s,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J=12.9Hz,1H),7.76−7.74(m,1H),7.72−7.68(m,1H),7.63−7.60(m,2H),7.53−7.39(m,3H),7.32−7.27(m,3H),7.08−7.03(m,1H),6.59(d,J=5.5Hz,1H),3.38(t,J=5.7Hz,2H),3.22(s,3H);2.84−2.78(m,4H);2.72(t,J=5.7Hz,2H);1.48−1.46(m,4H)(ギ酸塩と推定される)。MS(m/z):625.3(M+H)。
1−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)ウレア(287)
286(150mg、0.233mmol、化合物47または47a、スキーム2と同様の方法で得た)のDCM(1mL)溶液に、トリエチルシラン(37.9mg、0.326mmol、1.4当量)、TEA(3.3mg、0.0033mmol、0.14当量)およびPd(OAc)2(2.089mg、0.04当量、9.31M)を加え、反応混合物を加熱して3日間還流させた。3日後に反応を停止させ(完結していない)、反応混合物をEtOAcおよび水で抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(30%MeOH−EtOAc溶液)で精製し、表題化合物287(21mg、収率18%)を黄色固体として得た。化合物287の特性を表6に示す。
(1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)ウレア(289))
化合物126(3.0g、5.72mmol)のAcOH(13.6mL)溶液に、0℃で、シアン酸ナトリウム(0.743g、11.44mmol、2当量)の水(5.2mL)溶液を加えた。混合物を室温で20時間攪拌した。水(100mL)を加えると、反応混合物は懸濁物になった。30分後、固体を濾過によって集め、生成物のケーキを水で洗浄し(20mL×2回)、減圧下で乾燥し、Biotage SP1 Flash Purification System(EA/MeOH、100/0〜90/10の勾配を有する溶出液)で精製し、288を白色固体として得た(2.0g、3.52mmol、収率62%)。MS(m/z):568.4(M+H)。
化合物288(0.33g、0.581mmol)のDCM(11.6mL)溶液に、TFA(0.53mL、6.98mmol、12当量)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、濃縮し、残渣をBiotage SP1 Flash Purification System(DCM/MeOH/NH4OH、95/5/0.1〜9/1/0.2の勾配を有する溶出液)で精製し、289を白色固体として得た(0.256g、0.548mmol、収率94%)。化合物289の特性を表6に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(303)
N−フェニルエチレンジアミン(3mL、23.02mmol)のTHF(230mL)溶液に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(4.51g、25.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。DCMを加え、溶液を1N HClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物301を得た(1.45g、8.13mmol、収率35.3%)。m/z:179.1(M+H)+。
126(スキーム6または9)(0.200g、0.381mmol)のTHF(3.81mL)溶液に、ジホスゲン(0.023mL、0.191mmol)を一度に加え、反応混合物を激しく2時間攪拌した。1−フェニルイミダゾリジン−2−チオン(301、0.102g、0.572mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中60%)(0.046g、1.143mmol)を順次加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。粗混合物をEtOAcで懸濁させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Luna C18(2)、5.0cm ID;勾配:80%MeOH水溶液から95%MeOH水溶液、60分)で精製し、表題化合物302(0.068g、0.093mmol、収率24.5%)をクリーム状固体として得た。m/z:(M+1)+729.4(100%)。
302(0.093g、0.128mmol)のDCM(1.000mL)懸濁物にTFA(1mL、12.98mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、1N NaOH溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物303(0.0714g、0.109mmol、収率85%)を白色固体として得た。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、当該技術分野で周知の任意の方法によって配合され得、任意の経路(限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮の、局所、経鼻、気管または直腸内が挙げられる)で投与するように調製することができる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、病院で静脈投与される。特定の他の実施形態では、例えば、経口経路で投与され得る。
担体の性質は、投与経路によって変わる。本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容される」は、細胞、細胞培養物、組織または臓器のような生体系に適合性を有し、活性成分の生体活性を妨害しない、毒性のない物質を意味する。したがって、本発明の組成物は、阻害剤に加え、希釈剤、賦形剤、塩、バッファ、安定化剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含有し得る。医薬的に許容される処方物の調製は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,ed.A.Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990に記載されている。
(VEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達の阻害)
別の実施形態では、本発明は、VEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達を阻害することが望ましい細胞と、本発明のVEGF受容体のシグナル伝達阻害剤およびHGF受容体のシグナル伝達阻害剤とを接触させるステップを含む、細胞においてVEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達を阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、VEGF受容体のシグナル伝達およびHGF受容体のシグナル伝達を阻害するため、生体プロセスにおいて、VEGFおよびHGFの役割をin vitroで調べる研究ツールとして有用である。この実施形態の一実施形態では、この方法によって、接触した細胞の細胞増殖を阻害する。
(c−metおよびVEGFの活性阻害)
以下のプロトコルを使用し、本発明の化合物をアッセイする。
(アッセイの実施例1)
受容体型チロシンキナーゼのin vitroアッセイ(c−Met/HGF受容体およびVEGF受容体KDR)
これらの試験は、化合物が、組み換えヒトc−Met/HGF受容体の酵素活性およびVEGF受容体の酵素活性を阻害する性質を測定する。
c−Metまたはc−Met ICの細胞内領域に対応する1.3kb cDNA(Genbank寄託番号NP000236−1 アミノ酸1078〜1337)を、この酵素のヒスチジンタグ化態様を製造するために、pBlueBacHis2Aベクター(Invitrogen)のBamHI/XhoI部位でクローン化する。この構築物を使用し、Bac−N−BlueTMシステムを用い、製造業者(Invitrogen)の指示にしたがって組み換えバキュロウイルスを作成する。
MKN45細胞における、c−Metリン酸化の阻害
以下のアッセイを使用し、c−Metリン酸化の阻害を決定する。
c−Met受容体は、上皮由来の腫瘍から得た多くの癌細胞株で発現する。MKN45胃癌細胞で、c−Met遺伝子は増幅し、この受容体を数倍過剰発現させ、構造的に活性化させる。このため、HGFを加えたことによる刺激とは独立して、構造的に高レベルのERK1/2も、この細胞で検出される(Smolen GA,Sordella R,Muir B,Mohapatrag、Barmettler A,Archibald H,et al.Amplification of MET may identify a subset of cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitor PHA−665752.Proc Natl Acad Sci U S A 2006)。本願発明者らは、これらの細胞において、c−Metリン酸化を調べる高感度の方法を開発した。前の世代のc−Met阻害剤を用いた以前の試験で、本願発明者らは、c−METの自己触媒チロシン残基(Tyr Y1230−34−35)の活性化に対する抗体を用いて、c−Metリン酸化阻害のIC50が、新規ELISAでの試みと、標準的なウェスタンブロット手順とで同じであることを確かめた。
3ッ組のサンプルの平均値を用い、4パラメータフィットモデルを用い、IC50曲線を作成する。この曲線は、例えば、GraFit 5.0ソフトウェアを用いて算出する。アッセイを標準化するために、それぞれの実験の試験プレートには内部標準が含まれている。結果を表2のF列に示す。
c−MET依存性の運動の阻害
リガンドHGFによってc−Met受容体が活性化すると、細胞の運動制御に関与するシグナル伝達経路を誘発する。前立腺癌細胞DU145は、高濃度のc−Met受容体を発現し、細胞散乱による細胞アッセイにおいて、HGFに応答することが示されている(Miura H,Nishimura K,Tsujimura A,Matsumiya K,Matsumoto K,Nakamura T,et al.Effects of hepatocyte growth factor on E−cadherin−mediated cell−cell adhesion in DU145 prostate cancer cells.Urology 2001;58(6):1064−9)。A549細胞は、高濃度のc−Metを発現し、細胞を用いた創傷治癒アッセイにおいて、HGFを用いて刺激すると運動性を示すことがわかっている肺癌細胞である(Nakamura T,Matsumoto K,Kiritoshi A,Tano Y,Nakamura T.Induction of hepatocyte growth factor in fibroblasts by tumor−derived factors affects invasive growth of tumor cells:in vitro analysis of tumor−stromal interactions.Cancer Res 1997;57(15):3305−13)。
(生物学的アッセイの結果)
上述のアッセイで測定した、本発明のいくつかの化合物の活性を表2に示す。表中、「a」は、250nM未満の濃度で阻害活性があることを示し、「b」は、250nM以上で、500nM未満の濃度で阻害活性があることを示し、「c」は、500nM以上で、1000nM未満の濃度で阻害活性があることを示し、「d」は、1000nM以上で阻害活性があることを示す。
in vivo固体腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物の固形腫瘍増殖を阻害する能力を測定するものである。
1×106細胞/マウスのU87、A431またはSKLMSを皮下注射することによって、メスの無胸腺CD1マウス(Charles River Inc.)の脇腹に腫瘍異種移植片を定着させる。定着させた後、ヌードマウス宿主で、腫瘍を皮下で連続的に継代する。この宿主動物から得た腫瘍フラグメントを、その後に行う化合物評価実験で使用する。化合物評価実験のために、体重約20gのメスヌードマウスに、ドナー腫瘍から約30mgの腫瘍フラグメントを外科的に皮下移植する。腫瘍の大きさが約100mm3になったら(移植してから約7〜10日後)、動物を無作為に治療群と対照群に分ける。それぞれの群には、6〜8匹の腫瘍を有するマウスが含まれており、それぞれ耳にタグが付けられており、実験中は、個別に経過を監視する。
表3。PEG 400/0.1N HCl塩水(40/60)をビヒクルとして用い、1日に1回、選択した化合物を経口投与した場合の、in vivoでの効力
in vivo脈絡膜新生血管(CNV)モデル
この試験は、化合物のCNVの進行を阻害する能力を測定するものである。CNVは、加齢性黄斑変性(AMD)患者において、重篤な失明を引き起こす主因である。
この試験では、オスのBrown−Norwayラット(Japan Clea Co.,Ltd.)を使用した。
ペントバルビタールをラットの腹腔内に注射し、麻酔し、0.5% トロピカミドおよび0.5% 塩酸フェニレフリンを用い、右の瞳孔を広げた。Green laser Photocoagulator(Nidex Inc.,Japan)のスリットランプデリバリーシステムを用い、網膜の血管の間を6箇所レーザで焼き、HealonTM(AMO Inc)を用いた顕微鏡スライドガラスをコンタクトレンズとして使用した。レーザの出力は、0.1秒間で100mWまたは200mWであり、スポット直径は100μmであった。レーザで焼いている間に、泡の発生がみられた。この現象は、CNV発生にとって重要なBruch膜の破壊の指標である。
10日目に、動物をエーテルで麻酔し、高分子量のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)−デキストラン(SIGMA、2×106MW)を尾の静脈から注射した(20mg/ラット)。FITC−デキストランを注射して約30分後、動物をエーテルまたは二酸化炭素で安楽死させ、眼を取り出し、10%ホルマリン中性バッファ溶液で固定化した。固定化して1時間経過後、眼球から角膜、水晶体および網膜を除去することによって、RPE−脈絡膜−強膜の平坦な面を得た。この平坦な面を、顕微鏡用スライド上で50% グリセロールにのせ、レーザで焼いた部分を蛍光顕微鏡(Nikon Corporation、励起フィルタ:465〜495nm、吸収フィルタ:515〜555nm)で撮影した。Scion画像を用い、写真で過剰に蛍光を発している部分を測定することによって、CNV領域を得た。
Claims (12)
- 式(I)の化合物
式中、Dは、
各jは、独立して、0〜4の整数であり、nは、0〜6の整数であり、xは、1〜6の整数であり、各iは、独立して、1〜3の整数であり、上述のR38基の−(CH2)i−部分および−(CH2)n−部分は、任意でアルキルにより置換されており、
R36は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員ヘテロシクリル)および−(CH2)nA4R37からなる群から選択され、各nは、独立して、0〜6の整数であり、A4は、O、S、およびSO2からなる群から選択され、
Mは、
Zは、−O−であり、
Arは、6員の芳香族環系であり、0〜4個のR2基で置換されており、
Gは、
R37は、それぞれ独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R39は、H、C1〜C6アルキル、−C(O)−C1〜C6アルキル、−C(O)−O−C1〜C6アルキル−アリールおよび二級アミノ基を保護するのに使用する保護基からなる群から選択され、但し、R36とR39との双方が同じ窒素に結合している場合、R36とR39の双方共が、この窒素に酸素を介して直接結合することはなく、
R99は、それぞれの場合に、独立して、−Hおよび−NH2からなる群から選択され、
R2は、それぞれの場合に、独立して、−H、ハロゲン、−NH2およびC1〜C4アルコキシからなる群から選択され、
各R3は、独立して、−HおよびR4からなる群から選択され、
R4は、(C1〜C6)アルキルであり、
各R13は、独立して、−H、−C(O)R3、−(CH2)0〜5(アリール)、C1〜C6アルキル、および飽和または不飽和の3〜7員の炭素環(carboxyclic)基からなる群から選択され、
Qは、0〜4個のR20で任意で置換された、C1〜C6アルキルまたは3〜10員環系であり、
各R20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−S(O)0〜2R3、−C(O)NR3R3、−(CH2)0〜5(アリール)およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、
X3およびX4は、それぞれ独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、または
X3およびX4は、これらは結合している原子とともに、C3〜C4シクロアルキルを形成し、
*は、Dに対する結合点であり、
†は、Zに対する結合点である、化合物。 - R38が、−(CH2)jNR39(CH2)nR36である、請求項1に記載の化合物。
- Dが、
- Arが、フェニルであり、0〜4個のR2基で任意で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Dが、
- 化合物が、以下の構造の1つを有する、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、以下の構造を有する、請求項6に記載の化合物。
- 化合物が、以下の構造を有する、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性に関する阻害活性を有する医薬組成物。
- タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 患者における血管形成を阻害する方法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 患者における眼の疾患を治療する方法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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