BRPI0816064B1

BRPI0816064B1 - composto inibidor da atividade de proteína tirosina quinase, seu uso, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0816064B1
Application number: BRPI0816064A
Authority: BR
Inventors: Vaisburg Arkadii; Raeppel Franck; Gaudette Frédéric; Zhan Lijie; Isakovic Ljubomir; Mannion Michael; Z Zhou Nancy; Mario Saavedra Oscar; Deziel Robert; William Claridge Stephen; Raeppel Stéphane; Uno Tetsuyuki
Original assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2007-08-29
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2020-01-28
Also published as: RU2010111729A; EP2183254A1; RU2495044C2; JP2010536887A; US8404846B2; CN109970759A; DK2183254T3; AR068066A1; MY156536A; PL2183254T3; TWI571468B; BRPI0816064A2; MX2010002427A; ZA201001512B; US8389541B2; CN101932586A; CA2697795A1; US20130165477A1; US20090264440A1; EP2183254B1

Abstract

composto inibidor da atividade de proteína tirosina quinase, seu uso, e composição farmacêutica a presente invenção se refere a compostos de fórmula (i) e seu uso para inibem a atividade de proteína tirosina quinase na fórmula (i), o grupo m é tieno[3,2,b]piridinila, como mostrado a seguir, e o grupo d é um anel ou sistema de anel, e os grupos z, ar e g são como definidos aqui. a invenção se refere particularmente a compostos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase de receptores do fator de crescimento, resultando na inibição da sinalização do receptor, por exemplo, a inibição da sinalização do receptor de vegf e sinalização do receptor de hgf. a invenção da mesma forma fornece composições e métodos para tratar condições e doenças proliferativas celulares, tal como câncer, e para tratar doenças oftálmicas, incluindo degeneração macular relacionada à idade (amd) e retinopatia diabética (dr).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO INIBIDOR DA ATIVIDADE DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASE, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.

Antecedentes da Invenção

Pedidos relacionados [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório N° de Série US 60/968,673, depositado em 29 de agosto de 2007. Os ensinamentos completos do pedido referenciado acima são incorporados aqui por referência.

Campo da Invenção [002] A presente invenção se refere a compostos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase. Em particular, a invenção se refere a compostos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase dos receptores do fator de crescimento, resultando na inibição de sinalização de receptor, por exemplo, a inibição da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Mais particularmente, a invenção se refere a compostos, composições e métodos para a inibição de receptor de sinalização de VEGF e sinalização de receptor de HGF.

Sumário da Técnica Relacionada [003] Tirosina cinases podem ser classificadas como cinases receptoras e não receptoras do fator de crescimento (por exemplo EGFR, PDGFR, FGFR e erbB2) (por exemplo, c-src e bcr-abl). As tirosina cinases tipo receptoras compõem cerca de 20 subfamílias diferentes. As tirosina cinases tipo não receptoras compõem numerosas subfamílias. Estas tirosina cinases têm atividade biológica diversa. Tirosina cinases receptoras são enzimas grandes que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para os fatores de crescimento, um domínio de transmembrana, e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar um resíduo de tirosina específico em proteínas e

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2/286 consequentemente influenciar a proliferação celular. Atividade de proteína quinase aberrante ou imprópria pode contribuir para a elevação de estados de doença associados com tal atividade de quinase aberrante.

[004] Angiogênese é um componente importante de certos processos fisiológicos normais tais como embriogênese e cicatrização de ferida, porém angiogênese aberrante contribui para alguns distúrbios patológicos e em particular para o crescimento de tumor. VEGF-A (fator de crescimento endotelial vascular A) é um fator chave que promove a neovascularização (angiogênese) de tumores. VEGF induz a migração e proliferação celular endotelial por sinalização por dois receptores de alta afinidade, o receptor de tirosina quinase tipo fms, Flt-1, e o receptor contendo domínio de inserção de quinase, KDR. Estas respostas de sinalização são extremamente dependentes da dimerização e ativação de receptor da atividade de tirosina quinase receptora intrínseca (RTK). A ligação de VEGF como um homodímero ligado por dissulfeto estimula a ativação e dimerização de receptor do domínio de RTK. A atividade de quinase autofosforila resíduos de tirosina receptora citoplásmicos, que em seguida servem como sítios de ligação para moléculas envolvidas na propagação de uma cascata de sinalização. Embora múltiplas séries de reações sejam provavelmente elucidadas para ambos os receptores, a sinalização de KDR é estudada mais extensivamente, com uma resposta mitogênica sugerida para envolver proteína cinases ativadas por mitógeno de ERK-1 e ERK-2.

[005] O rompimento da sinalização de receptor de VEGF é um alvo terapêutico altamente atraente no câncer, visto que a angiogênese é uma condição prévia para todo o crescimento de tumor sólido, e que o endotélio maduro permanece relativamente inativo (com a exceção do sistema reprodutivo feminino e cicatrização de ferimento). Vários métodos experimentais para inibir a sinalização de VEGF foram

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3/286 examinados, inclusive o uso de anticorpos neutralizadores, antagonistas de receptor, receptores solúveis, construções antissentido e estratégias dominantes-negativas.

[006] Apesar da atratividade da terapia antiangiogênica apenas por inibição de VEGF, várias questões podem limitar este método. Níveis de expressão de VEGF podem por si próprios ser elevados por numerosos estímulos diversos e talvez importantemente, o estado hipóxico de tumores que resultam da inibição de VEGFr, podem levar à indução de fatores que eles promovem a invasão de tumor e metástase desse modo, potencialmente debilitando o impacto de inibidores de VEGF como terapêuticos de câncer.

[007] O HGF (fator de crescimento de hepatócito) e o receptor de

HGF, c-met, estão implicados na capacidade das células de tumor debilitar a atividade de inibição de VEGF. HGF derivado de fibroblastos estromais que circundam as células de tumor ou expresso do próprio tumor foi sugerido desempenhar um papel crítico na angiogênese de tumor, invasão e metástase. Por exemplo, o crescimento invasivo de certas células de câncer é aumentado drasticamente por interações de tumor-estromal que envolvem a série de reação de HGF/c-Met (receptor de HGF). HGF, que foi identificado originalmente como um mitógeno potente para hepatócitos é segregado principalmente de células estromais, e o HGF segregado pode promover a motilidade e invasão de várias células de câncer que expressam c-Met de uma maneira parácrina. Ligação de HGF ao c-Met leva à ativação e fosforilação de cMet da série de reação de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno/Ras (MAPK), desse modo realçando os comportamentos malignos de células cancerígenas. Além disso, a estimulação da própria série de reação de HGF/c-met pode levar à indução da expressão de VEGF, por si mesmo contribuindo diretamente para atividade angiogênica.

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4/286 [008] Desse modo, métodos ou estratégias antiangiogênicas que alvejam tanto a sinalização de VEGF/VEGFr quanto a sinalização de HGF/c-met sinalizando podem evitar a capacidade de células de tumor superarem apenas a inibição de VEGF e podem representar terapêuticos de câncer melhorados.

[009] Tirosina cinases da mesma forma contribuem para a patologia de doenças oftalmológicas, distúrbios e condições, tal como degeneração de macular relacionada à idade (AMD) e retinopatia diabética (DR). Cegueira de tais doenças foi ligada às anomalias na neovascularização retinal. A formação de vasos sanguíneos novos é regulada por fatores de crescimento tais como VEGF e HGF que ativam a tirosina cinases receptoras que resultam na iniciação das séries de reações de sinalização que levam ao vazamento de plasma na mácula, causando a perda da visão. Recentemente, a tirosina quinase receptora de Axl foi implicada no processo de angiogênese, regulandose a sobrevivência da célula, motilidade e invasões. Estas cinases são desse modo alvos atraentes para o tratamento de doenças oculares que envolvem a neovascularização.

[0010] Assim, há uma necessidade quanto a desenvolver uma estratégia para controlar a neovascularização do olho e desenvolver uma estratégia para o tratamento de doenças oculares.

[0011] Aqui nós descrevemos moléculas pequenas que são inibidores potentes da atividade de proteína tirosina quinase, tal como aquela de, por exemplo, tanto o receptor de VEGF KDR e quanto o receptor de HGF c-met.

Breve Sumário da Invenção [0012] A presente invenção fornece novos compostos e métodos para tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da

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5/286 atividade de proteína tirosina quinase de receptores do fator de crescimento. A presente invenção da mesma forma fornece novos compostos e métodos para tratar uma doença responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Em uma modalidade, a doença é uma doença proliferativa celular. Os compostos da invenção são inibidores da atividade de proteína tirosina quinase. Em uma modalidade, os compostos da invenção são inibidores de função dual, capazes de inibir igualmente a sinalização de receptor de HGF e VEGF. Consequentemente, a invenção fornece novos inibidores da sinalização de receptor de proteína tirosina quinase, tal como por exemplo, sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, incluindo o receptor de VEGF KDR e o receptor de HGF c-met.

[0013] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de

Fórmula (I) que são úteis como inibidores de quinase:

Z---Ar (I) [0014] e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos, em que D, M, Z, Ar e G são como definidos aqui. Porque os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de quinase eles são, portanto, ferramentas de pesquisa úteis para o estudo do papel das cinases em ambos estados de doença e normais. Em uma modalidade, a invenção fornece compostos que são úteis como inibidores da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF e, portanto, são ferramentas de pesquisa úteis para o estudo do papel de VEGF e HGF em ambos estados de doença e normais.

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6/286 [0015] Referência a um composto da Fórmula (I), (ou equivalentemente, um composto de acordo com o primeiro aspecto, ou um composto da presente invenção, e similares), aqui é entendida para incluir referência a N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros, enantiômeros e tautômeros dos mesmos, a menos que de outra maneira indicado.

[0016] Em um segundo aspecto, a invenção fornece composições que compreendem um composto de acordo com a presente invenção, ou um N-óxido, hidrato, solvatO, sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou complexo dos mesmos, ou uma mistura racêmica ou escalêmica, diastereômeros ou enantiômero dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente ou diluente. Por exemplo, a invenção fornece composições que compreendem um composto que é um inibidor da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente, ou diluente.

[0017] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método de inibir a atividade de quinase, por exemplo proteína tirosina quinase, por exemplo atividade de tirosina quinase de um receptor de fator de crescimento, o método compreendendo contatar a quinase com um composto de acordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente invenção. Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece um método de inibir a sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo inibindo a sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. A inibição pode ser em uma célula ou um organismo multicelular. Se em uma célula, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende contatar a célula com um composto de acordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente invenção. Se em um or

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7/286 ganismo multicelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismo um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o organismo é um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano.

[0018] Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método de inibir angiogênese, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade deste aspecto, a angiogênese a ser inibida está envolvida no crescimento de tumor. Em outra modalidade, a angiogênese a ser inibida é a angiogênese retinal. Em outra modalidade deste aspecto, o paciente é um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano.

[0019] Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores do fator de crescimento. Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo uma doença responsiva à inibição de receptor de sinalização de VEGF e sinalização de receptor de HGF, o método compreendendo administrar a um organismo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade deste aspecto, o organismo é um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano.

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8/286 [0020] Em um sexto aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença proliferativa celular, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em certas modalidades deste aspecto, a doença proliferativa celular é câncer. Em uma modalidade, o paciente é um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano.

[0021] Em um sétimo aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma doença oftálmica, distúrbio ou condição, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade deste aspecto, a doença é causada por angiogênese coroide. Em algumas modalidades deste aspecto, o paciente é um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano.

[0022] Em um oitavo aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de quinase, por exemplo inibir a atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo inibir a atividade de proteína tirosina quinase de receptores do fator de crescimento. Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para inibir sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo, para inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Em certas modalidades deste aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença

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9/286 responsiva à inibição de atividade de quinase. Em certas modalidades deste aspecto, a doença é responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em outra modalidade deste aspecto, a doença é responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Em outra modalidade de modalidade, a doença é uma doença proliferativa celular, por exemplo câncer. Em outra modalidade deste aspecto, a doença é uma doença oftálmica, distúrbio ou condição. Em uma modalidade deste aspecto, a doença oftálmica, distúrbio ou condição é causada por angiogênese coroide. Em outra modalidade deste aspecto, a doença é degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética ou edema retinal. [0023] Em um nono aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para inibir a atividade de quinase, por exemplo inibir a atividade de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo para inibir a atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para inibir a sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo para inibir a sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF.

[0024] Em um décimo aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo uma doença responsiva à inibição ou atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em outra modalidade deste aspecto, a invenção

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10/286 fornece o uso de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para tratar uma doença responsiva à inibição de sinalização de tirosina quinase tipo receptora, por exemplo uma doença responsiva à inibição da sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF. Em uma modalidade deste aspecto, a doença é uma doença proliferativa celular, por exemplo câncer. Em outra modalidade deste aspecto, a doença é uma doença oftálmica, distúrbio ou condição. Em outra modalidade deste aspecto, a doença oftálmica, distúrbio ou condição é causada por angiogênese coroide.

[0025] O antecedente simplesmente resume certos aspectos da invenção e não é pretendido que seja limitante na natureza. Estes aspectos e outros aspectos e modalidades são descritas mais completamente abaixo.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas [0026] A invenção fornece compostos e métodos para inibir a atividade de quinase, por exemplo atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo atividade de proteína quinase receptora, por exemplo o receptor de VEGF KDR e o receptor de HGF c-met. A invenção também fornece composições e métodos para inibir a angiogênese, tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, tratar condições e doenças proliferativas celulares e tratar doenças, distúrbios e condições oftálmicas. A literatura científica e de patente referida para refletir aqui o conhecimento está disponível para aqueles com experiência na técnica. As patentes emitidas, pedidos de patente publicados, e referências que são citados aqui estão por este meio incorporados por referência na mesma extensão como se cada fosse especificamente e individualmente indicado a ser incorporado por referência. No caso de inconsistências, a presente descrição prevalecerá.

[0027] Para propósitos da presente invenção, as definições seguintes serão usadas (a menos que expressamente declarado de ou

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11/286 tra maneira):

[0028] Para simplicidade, porções químicas são definidas e referidas principalmente ao longo como porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Não obstante, tais termos são da mesma forma usados para transportar porções multivalentes correspondentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas claras para aqueles versados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção alquila geralmente se refere a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em certas circunstâncias uma porção de ligação bivalente pode ser alquila, caso em que aqueles versados na técnica entenderão a alquila a ser um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo alquileno. Similarmente, em circunstâncias nas quais uma porção divalente é requerida e é declarada como sendo arila, aqueles versados na técnica entenderão que o termo arila se refere à porção divalente correspondente, arileno. Todos os átomos são entendidos por terem seu número normal de valências para a formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Na ocasião, uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais exemplos, quando a é 0, a porção é B e quando a é 1, a porção é A-B-.

[0029] Para simplicidade, referência para uma Cn-Cm heterociclila ou Cn-Cm heteroarila significa uma heterociclila ou heteroarila que têm de n a m átomos anulares onde n e m são números inteiros. Desse modo, por exemplo, uma C5-C6 heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo, e inclui pirrolidinila (C5) e piperazinila e piperidinila (C6); C6-heteroarila inclui, por exemplo, piridila e pirimidila.

[0030] O termo hidrocarbila se refere a uma alquila, alquenila ou alquinila linear, ramificada ou cíclica, cada qual como definido aqui.

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Uma C0 hidrocarbila é usada para referir-se a uma ligação covalente. Desse modo, C0-C3 hidrocarbila inclui uma ligação covalente, metila, etila, etenila, etinila, propila, propenila, propinila, e ciclopropila.

[0031] O termo alquila é pretendido significar um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, alternativamente 1-8 átomos de carbono, e alternativamente 1-6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos alquila têm de 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono e alternativamente 2-6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e similares. Uma C0 alquila (tal como em C0-C3alquila) é uma ligação covalente.

[0032] O termo alquenila é pretendido significar um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono, e alternativamente 2-6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, etenila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila.

[0033] O termoalquinila é pretendido significar um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada insaturado com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2-8 átomos de carbono, e alternativamente 2-6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.

[0034] Os termos alquileno, alquenileno, ou alquinileno como usado aqui é pretendido significar um grupo alquila, alquenila, ou alquinila, respectivamente, como aqui anteriormente definido que está posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos. Exemplos de grupos alquileno incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno e butileno. Exemplos de grupos alquenileno incluem,

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13/286 sem limitação, etenileno, propenileno, e butenileno. Exemplos de grupos alquinileno incluem, sem limitação, etinileno, propinileno, e butinileno.

[0035] O termo carbociclo como empregado aqui é pretendido significar uma porção cicloalquila ou arila.

[0036] O termo cicloalquila é pretendido significar um grupo hidrocarboneto mono- bi-, tri- ou poli-cíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado tendo cerca de 3 a 15 carbonos, alternativamente tendo 3 a 12 carbonos, alternativamente 3 a 8 carbonos, alternativamente 3 a 6 carbonos, e alternativamente 5 ou 6 carbonos. Em certas modalidades alternativas, o grupo cicloalquila é fundido em um grupo arila, heteroarila ou heterocíclico. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopenten-2-enona, ciclopenten-2-enol, ciclohex-2-enona, ciclo-hex-2-enol, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclooctila, etc.

[0037] O termo heteroalquila é pretendido significar um grupo alifático saturado, parcialmente insaturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, em que um ou mais átomos de carbono no grupo são substituídos independentemente por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, e N.

[0038] O termo arila é pretendido significar uma porção aromática mono, bi, tri ou policíclica, compreendendo um a três anéis aromáticos. Em certas modalidades, a arila é uma porção de C6C14aromática, alternativamente o grupo arila é um grupo C6-C10arila, alternativamente um grupo C6 arila. Exemplos de grupos arila incluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, e fluorenila.

[0039] Os termos aralquila ou arilalquila são pretendidos significar um grupo compreendendo um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquila. Se um grupo aralquila é descrito como opcional

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14/286 mente substituído, é pretendido que qualquer uma ou ambas dentre as porções arila e alquila podem ser independentemente opcionalmente substituídas ou não-substituídas. Em algumas modalidades, o grupo aralquila é (C1-C6)alqu(C6-C10)arila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila. Para simplicidade, quando escrito como arilalquila este termo, e termos relacionados a isto, é pretendido indicar a ordem de grupos em um composto como alquil-arila. Semelhantemente, alquil-aril é pretendido indicar a ordem dos grupos em um composto como alquil-arila.

[0040] Os termos heterociclila, heterocíclico ou heterociclo são pretendidos significar um grupo que é uma estrutura mono, bi ou policíclico tendo de cerca de 3 a cerca de 14 átomos, em que um ou mais átomos são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S. A estrutura de anel pode ser saturada, insaturada ou parcialmente insaturada. Em certas modalidades, o grupo heterocíclico é não aromático caso no qual o grupo da mesma forma conhecido como uma heterocicloalquila. Em uma estrutura bicíclica ou policíclica, um ou mais anéis podem ser aromáticos; por exemplo, um anel de um heterociclo bicíclico ou um ou dois anéis de um heterociclo tricíclico pode ser aromático, como em indano e 9,10-di-hidro antraceno. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, sem limitação, epóxi, aziridinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, oxazolidinonila, e morfolino. Em certas modalidades, o grupo heterocíclico é fundido em um grupo arila, heteroarila, ou cicloalquila. Exemplos de tais heterociclos fundidos incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolina e di-hidrobenzofurano. Especificamente excluído do escopo deste termo são compostos onde um O anular ou átomo de S é adjacente a outro átomo de O ou S.

[0041] Em certas modalidades, o grupo heterocíclico é um grupo heteroarila. Como usado aqui, o termo heteroarila é pretendido signi

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15/286 fica um grupo mono, bi, tri ou policíclico tendo 5 a 14 átomos de anel, alternativamente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 pi elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, entre um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste por exemplo em N, O, e S. Por exemplo, um grupo de heteroarila inclui, sem limitação, pirimidinila, piridinila, benzimidazolila, tienila, benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Outros exemplos de grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, dibenzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, indolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, e isoxazolila.

[0042] Os termos arileno, heteroarileno ou heterociclileno são pretendidos significar um grupo arila, heteroarila, ou heterociclila, respectivamente, como aqui anteriormente definido, que está posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos.

[0043] Exemplos de heterociclilas e heteroarilas incluem, mas não são limitados a, azepinila, azetidinila, acridinila, azocinila, benzidolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzofurila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzopiranila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, cumarinila, deca-hidroquinolinila, 1,3-dioxolano, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, di-hidroisoindolila, dihidroquinazolinila (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinila), furanila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila ou furo[2,3-b]piridinila), furila, furazanila, hexa-hidrodiazepinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, iso

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16/286 tiazolila, isoxazolinila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetanila, 2-oxoazepinila, 2-oxopiperazinila, 2oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolopiridila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrahidro-1,1-dioxotienila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofurila, tetrahidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila, tiazolidinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila), tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfoluil sulfona, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, triazinilazepinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila), e xantenila.

[0044] O termo azolila como empregado aqui é pretendido significar um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de cinco membros contendo dois ou mais heteroátomos, tais como átomos de anel, selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que pelo menos um dos heteroátomos é um átomo de nitrogênio. Exemplos de grupos azolila incluem, mas não são limitados a, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila opcionalmente substituídas.

[0045] Como empregado aqui, e a menos que de outra maneira declarado, quando uma porção (por exemplo, alquila, heteroalquila,

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17/286 cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, etc.) é descrita como opcionalmente substituída é significado que o grupo opcionalmente tem de um a quatro, alternativamente de um a três, alternativamente um ou dois, substituintes de não hidrogênio independentemente selecionados. Substituintes adequados incluem, sem limitação, grupos halo, hidróxi, oxo (por exemplo, um -CH- anular substituído por oxo é -C(O))nitro, halo-hidrocarbila, hidrocarbila, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, amino, acilamino, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, aminoalquila, acila, carbóxi, hidroxialquila, alcanossulfonila, arenossulfonila, alcanossulfonamido, arenossulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonila, acilóxi, ciano, e ureído.

[0046] Exemplos de substituintes, que não são por si mesmos também substituídos (a menos que expressamente declarado de outra maneira) são:

(a) halo, ciano, oxo, carbóxi, formila, nitro, amino, amidino, guanidino, (b) C1-C5alquila ou alquenila ou arilalquil imino, carbamoíla, azido, carboxamido, mercapto, hidróxi, hidroxialquila, alquilarila, arilalquila, C1-C8alquila, C1-C8alquenila, C1-C8alcóxi, C1-C8alkiamino, C1-C8alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-C8acila, C2-C8acilamino, CiC8alquiltio, arilalquiltio, ariltio, C1-C8alquilsulfinila, arilalquilsulfinila, arilsulfinila, C1-C8alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, C0-C6Nalquil carbamoila, C2-C15N,N-dialquilcarbamoíla, C3-C7 cicloalquila, aroíla, arilóxi, éter de arilalquila, arila, arila fundida a uma cicloalquila ou heterociclo ou outro anel de arila, C3-C7heterociclo, C5C15heteroarila ou quaisquer destes anéis fundidos ou espiro-fundidos a uma cicloalquila, heterociclila, ou arila, em que cada um dos antecedentes é também opcionalmente substituído por uma ou mais porções listadas em (a), acima; e (c) -(CR³²R³³)s-NR³⁰R³¹,

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18/286 [0047] em que s é de 0 (caso no qual o nitrogênio é ligado diretamente à porção que é substituída) a 6, [0048] R³² e R³³ são cada qual independentemente hidrogênio, halo, hidroxila ou C1-C4alquila, e [0049] R³⁰ e R³¹ são cada qual independentemente hidrogênio, ciano, oxo, hidroxila, C1-C8alquila, C1-C8heteroalquila, C1-C8alquenila, carboxamido, C1-C3alquil-carboxamido, carboxamido-C1-C3alquila, amidino, C2-C8hidroxialquila, C1-C3alquilarila, aril-C1-C3alquila, C1C3alquil-heteroarila, heteroaril-C1-C3alquila, C1-C3alquil-heterociclila, heterociclil-C1-C3alquila C1-C3alquilcicloalquila, cicloalquil-C1-C3alquila, C2-C8alcóxi, C2-C8alcóxi-C1-C4alquila, C1-C8alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aril-C1-C3alcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaril-C1-C3alcoxicarbonila, C1-C8acila, C0-C8alquil-carbonila, arilC0-C8alquil-carbonila, heteroaril-C0-C8alquil-carbonila, cicloalquil-C0C8alquil-carbonila, C0-C8alquil-NH-carbonila, aril-C0-C8alquil-NHcarbonila, heteroaril-C0-C8alquil-NH-carbonila, cicloalquil-C0-C8alquilNH-carbonila, C0-C8alquil-O-carbonila, aril-C0-C8alquil-O-carbonila, heteroaril-C0-C8alquil-O-carbonila, cicloalquil-C0-C8alquil-O-carbonila, C1-C8alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilalquilsulfonila, heteroarilsulfonila, C1-C8alquil-NH-sulfonila, arilalquil-NH-sulfonila, aril-NH-sulfonila, heteroarilalquil-NH-sulfonila, heteroaril-NH-sulfonila aroíla, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril-C1-C3alquila, cicloalquil-C1-C3alquila, heterociclil-C1C3alquila, heteroaril-C1-C3alquila, ou grupo protetor, em que cada um dos anteriores é também opcionalmente substituído por uma ou mais porções listadas em (a), acima; ou [0050] R³⁰ e R³¹ empregados juntos com o N ao qual eles são ligados formam uma heterociclila ou heteroarila cada das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em (a) acima, um grupo protetor, e (X³⁰-Y³¹-),

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19/286 em que a referida heterociclila pode da mesma forma ser ligada com ponte (formando uma porção bicíclica com uma ponte de metileno, etileno ou propileno); em que [0051] X³⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste em CiC8alquila, C2-C8alquenila, C2-C8alquinila, -C0-C3alquil-C2-C8alquenil-C0Caalquila, C0-C3alquil-C2-C8alquinil-C0-C3alquila, C0-C3alquil-O-C0Caalquila, HO-C0-C3alquila, C0-C4alquil-N(R³⁰)-C0-C3alquila,

N(R³⁰)(R³¹)-C0-C3alquila, N(R³⁰)(R³¹)-C0-C3alquenila, N(R³⁰)(R³¹)-C0C3alquinila, (N(R³⁰)(R³¹) )2-C=N, C0-C3alquil-S(O)0-2-C0-C3alquila, CF3C0-C3alquila, C1-C8heteroalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril-C1-C3alquila, cicloalquil-C1-C3alquila, heterociclil-C1Caalquila, heteroaril-C1-C3alquila, N(R³⁰)(R³¹)-heterociclil-C1-C3alquila, em que a arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicila são opcionalmente substituídas por de 1 a 3 substituintes de (a); e [0052] Y³¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação direta, -O, -N(R³⁰), C(O), -O-C(O), -C(O)-O, -N(R³⁰)-C(O), C(O)-N(R³⁰), -N(R³⁰)-C(S), -C(S)-N(R³⁰), -N(R³⁰)-C(O)-N(R³¹), -N(R³⁰)C(NR³⁰)-N(R³¹), -N(R³⁰)-C(NR³¹), C(NR³¹)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(S)-N(R³¹), N(R³⁰)-C(O)-O, -O-C(O)-N(R³¹), N(R³⁰)-C(S)-O, -O-C(S)-N(R³¹), -S(O)02, SO2N(R³¹), -N(R³¹)-SO2- e N(R³⁰)-SO2N(R³¹)-.

[0053] Uma porção que é substituída é a aquela em que um ou mais (por exemplo um a quatro, alternativamente de um a três e alternativamente um ou dois), hidrogênios foram independentemente substituídos por outro substituinte químico. Como um exemplo não limitante, fenilas substituídas incluem 2-flurofenila, 3,4-diclorofenila, 3-cloro-4flúor-fenila, 2-flúor-3-propilfenila. Como outro exemplo não limitante, noctilas substituídas incluem 2,4-dimetil-5-etil-octila e 3-ciclopentil-octila. Incluídos dentro desta definição são metilenos (-CH2-) substituídos por oxigênio para formar carbonila -CO-.

[0054] Quando há dois substituintes opcionais ligados a átomos

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20/286 adjacentes de uma estrutura de anel, tal como por exemplo uma fenila, tiofenila, ou piridinila, os substituintes, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, opcionalmente formam uma cicloalquila ou heterociclo de 5 ou 6 membros tendo 1,2, ou 3 heteroátomos anulares. [0055] Em certas modalidades, um grupo hidrocarbila, heteroalquila, heterocíclico e/ou arila é não-substituído.

[0056] Em outras modalidades, um grupo hidrocarbila, heteroalquila, heterocíclico e/ou arila é substituído por partir de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados.

[0057] Exemplos de substituintes em grupos alquila incluem, mas não são limitados a, hidroxila, halogênio (por exemplo, um único substituinte de halogênio ou múltiplos substituintes de halo; no último caso, grupos tal as CF3 ou um grupo alquila suportando Cl3), oxo, ciano, nitro, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heterociclo, arila, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra ou -NRbP(=O)2Re, em que Ra é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heterociclo ou arila;

[0058] R^b, R^c e R^d são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclo ou arila, ou os referidos R^b e R^c juntamente com o N ao qual eles são ligados formam opcionalmente um heterociclo; e R^e é alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heterociclo ou arila. Nos substituintes exemplares acima mencionados, grupos tais como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclo e arila podem ser opcionalmente substituídos.

[0059] Exemplos de substituintes em grupos alquenila e alquinila incluem, mas não são limitados a, alquila ou alquila substituída, bem

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21/286 como aqueles grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila.

[0060] Exemplos de substituintes em grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, nitro, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados acima como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, substituintes cíclicos espiro-ligados ou fundidos, por exemplo, cicloalquila espiro-ligada, cicloalquenila espiroligada, heterociclo espiro-ligado (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundido, heterociclo fundido, ou arila fundida onde a cicloalquila acima mencionada, cicloalquenila, heterociclo e substituintes de arila podem ser opcionalmente substituídos.

[0061] Exemplos de substituintes em grupos cicloalquenila incluem, mas não são limitados a, nitro, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, substituintes cíclicos espiro-ligados ou fundidos, por exemplo cicloalquila espiro-ligada, cicloalquenila espiro-ligada, heterociclo espiro-ligado (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heterociclo fundido, ou arila fundida onde a cicloalquila acima mencionado, cicloalquenila, heterociclo e substituintes de arila podem ser opcionalmente substituídos.

[0062] Exemplos de substituintes em grupos arila incluem, mas não são limitados a, nitro, cicloalquila ou cicloalquila substituída, cicloalquenila ou cicloalquenila substituída, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados acima como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, grupos cíclicos fundidos, tal como cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heterociclo fundido, ou arila fundida onde a cicloalquila acima mencionada, cicloalquenila, heterociclo e

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22/286 substituintes de arila podem por si próprios ser opcionalmente substituídos. Ainda outros exemplos de substituintes em grupos arila (fenila, como um exemplo não limitante) incluem, mas não são limitados a, haloalquila e aqueles grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila.

[0063] Exemplos de substituintes em grupos heterocílicos incluem, mas não são limitados a, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, nitro, oxo (isto é, =O), ciano, alquila, alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila. Outros substituintes de exemplos em grupos heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, substituintes cíclicos espiro-ligados ou fundidos em qualquer ponto disponível ou pontos de ligação, por exemplo cicloalquila espiro-ligada, cicloalquenila espiro-ligada, heterociclo espiro-ligado (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundido, heterociclo fundido e arila fundida onde a cicloalquila acima mencionada, cicloalquenila, heterociclo e substituintes de arila podem ser opcionalmente substituídos.

[0064] Em certas modalidades, um grupo heterocíclico é substituído em carbono, nitrogênio e/ou enxofre em um ou mais posições. Exemplos de substituintes em nitrogênio incluem, mas não são limitados a alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arilcarbonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila, ou aralcoxicarbonila. Exemplos de substituintes em enxofre incluem, mas não são limitados a, oxo e C16alquila. Em certas modalidades, nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem ser independentemente opcionalmente oxidados e heteroátomos de nitrogênio podem ser independentemente opcionalmente quaternizados.

[0065] Substituentes exemplares em grupos de anel, tais como arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, incluem halogênio, alcóxi e alquila.

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23/286 [0066] Substituintes exemplares em grupos alquila incluem halogênio e hidróxi.

[0067] Uma halo-hidrocarbila como empregado aqui é uma porção de hidrocarbila em que de um a todos os hidrogênio foi substituído por um ou mais halo.

[0068] O termo halogênio ou halo como empregado aqui se refere a cloro, bromo, flúor, ou iodo. Como aqui empregado, o termo acila se refere a uma alquilcarbonila ou substituinte de arilcarbonila. O termo acilamino se refere a um grupo amida ligado ao átomo de nitrogênio (isto é, R-CO-NH). O termo carbamoíla se refere a um grupo amida ligado ao átomo de carbonil carbono (isto é, NH2-CO). O átomo de nitrogênio de um substituinte de carbamoíla ou acilamino é adicionalmente opcionalmente substituído. O termo sulfonamido se refere a um substituinte de sulfonamida ligado pelo átomo de enxofre ou nitrogênio. O termo amino é significado incluir NH2, alquilamino, dialquilamino (em que cada alquila podem ser a mesmo ou diferente), arilamino, e grupos aminos cíclicos. O termo ureído como empregado aqui se refere a uma porção de uréia substituída ou nãosubstituída.

[0069] O termo radical como usado aqui significa uma porção química que compreende um ou mais elétrons não emparelhados.

[0070] Onde os substituintes opcionais são escolhidos de um ou mais grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes a ser escolhidos dentro de um dos grupos especificados ou dentro da combinação de todos os grupos especificados.

[0071] Além disso, substituintes em porções cíclicas (isto é, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila) incluem porções de 5 a 6 membros mono e de 9 a 14 membros bicíclicas fundidas à porção cíclica de origem para formar um sistema de anel fundido bi ou tricíclico. Substituintes em porções cíclicas da mesma forma incluem porções de 5 a 6

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24/286 membros mono e de 9 a 14 membros bicíclicas ligadas à porção cíclica de origem por uma ligação covalente para formar um sistema de bianel bi ou tricíclico. Por exemplo, uma fenila opcionalmente substitu-

não-substituída, heteroarila não-substituída, etc.) significa uma porção como definida acima que não tem quaisquer substituintes opcionais.

[0073] Um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado de três a oito membros é por exemplo um anel carbocíclico de quatro a sete membros, alternativamente um de cinco ou seis membros, saturado ou insaturado. Exemplos de anéis carbocílcicos saturados ou insaturados de três a oito membros incluem fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.

[0074] Um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou insaturado três a oito membros contém pelo menos um heteroátomo selecionado de átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Os anéis heterocíclicos saturados ou insaturados de três a oito membros por exemplo contém um ou dois heteroátomos com os átomos constituintes de anel restantes sendo átomos de carbono. O anel heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros é alternativamente um anel heterocíclico saturado ou insaturado de quatro a sete membros, alternativamente um anel heterocíclico saturado ou insaturado de cinco ou seis membros. Exemplos de grupos heterocíclicos saturados ou insaturados de três a oito membros incluem tienila, piridila, 1,2,3triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, piperazinila, piperazino, piperidila, piperidino, morfolinila, morfolino, homopiperazinila, homopiperazino, tiomorfolinila, tiomorfolino, tetra-hidropirrolila, e azepanila.

[0075] Um grupo heterocíclico e carboxílico saturado ou insaturado

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25/286 podem condensar com outro grupo heterocíclico ou saturado para formar um grupo bicíclico, por exemplo um grupo heterocíclico ou carbocíclico bicíclico saturou ou insaturado de nove a doze membros. Grupos bicíclicos incluem naftila, quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolila, 1,4benzoxanila, indanila, indolila, e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.

[0076] Quando um grupo carbocíclico ou heterocíclico é substituído por dois grupos C1-6alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se juntamente para formar uma cadeia de alquileno, por exemplo uma cadeia de C1-3 alquileno. Grupos carbocíclico ou heterocíclico tendo esta estrutura reticulada incluem biciclo[2.2.2]octanila e norbornanila.

[0077] Os termos inibidor de quinase e inibidor de atividade de quinase, e similares, são usados para identificar um composto que é capaz de interagir com uma quinase e inibir sua atividade enzimática.

[0078] O termo inibição da atividade enzimática de quinase é usado para significar a redução da capacidade de uma quinase transferir um grupo fosfato de uma molécula doadora, tal como ATP, a uma molécula alvo específica (substrato). Por exemplo, a inibição da atividade de quinase pode ser pelo menos cerca de 10%. Em algumas modalidades da invenção, tal redução da atividade de quinase é pelo menos cerca de 25%, alternativamente pelo menos cerca de 50%, alternativamente pelo menos cerca de 75%, e alternativamente pelo menos cerca de 90%. Em outras modalidades, a atividade de quinase é reduzida por pelo menos 95% e alternativamente por pelo menos 99%. O valor de IC50 é a concentração de inibidor de quinase que reduz a atividade de uma quinase a 50% da enzima não inibida.

[0079] Os termos inibidor da sinalização de receptor de VEGF e inibidor da sinalização de receptor de HGF são usados para identificar um composto tendo uma estrutura como definida aqui que é capaz respectivamente, de interagir com um receptor de VEGF e um receptor

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26/286 de HGF e inibir a atividade do receptor de VEGF e o receptor de HGF. Em algumas modalidades, tal redução de atividade é pelo menos cerca de 50%, alternativamente pelo menos cerca de 75%, e alternativamente pelo menos cerca de 90%. Em outras modalidades, a atividade é reduzida por pelo menos 95% e alternativamente por pelo menos 99%.

[0080] O termo inibição da quantidade eficaz é significado denotar uma dosagem suficiente para causar a inibição da atividade de quinase. A quinase pode estar em uma célula que, por su avez, pode estar em um organismo multicelular. O organismo multicelular pode, por exemplo, ser uma planta, um fungo ou um animal, por exemplo um mamífero e por exemplo um humano. O fungo pode estar infectando uma planta ou um mamífero, por exemplo um humano, e pode estar localizado, portanto, dentro e/ou na planta ou mamífero. Se a quinase estiver em um organismo multicelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende a etapa de administrar ao organismo um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

[0081] Em uma modalidade exemplar, tal inibição é específica, isto é, o inibidor de quinase reduz a capacidade de uma quinase transferir um grupo fosfato de uma molécula doadora, tal como ATP, para uma molécula alvo específica (substrato) em uma concentração que é mais baixa que a concentração do inibidor que é exigido para produzir outro efeito biológico não relacionado. Por exemplo, a concentração do inibidor requerida para atividade inibidora de quinase é pelo menos 2 vezes mais baixa, alternativamente pelo menos 5 vezes mais baixa, alternativamente pelo menos 10 vezes mais baixa, e alternativamente pelo menos 20 vezes mais baixa do que a concentração exigida para produzir um efeito biológico não relacionado.

[0082] O termo quantidade terapeuticamente eficaz como empregado aqui é uma quantidade de um composto da invenção que

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27/286 quando administrada a um paciente, elicia o efeito terapêutico desejado. O efeito terapêutico é dependente da doença a ser tratado e dos resultados desejados. Como tal, o efeito terapêutico pode ser o tratamento de um estado de doença. Além disso, o efeito terapêutico pode ser a inibição da atividade de quinase. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz variará, dependendo do composto, do estado de doença e de sua severidade, da idade do paciente a ser tratado, e similares. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada habitualmente por alguém versado na técnica.

[0083] Em uma modalidade, o efeito terapêutico é a inibição da angiogênese. A frase inibição da angiogênese é usada para denotar a capacidade de um composto de acordo com a presente invenção retardar o crescimento dos vasos sanguíneos, preferivelmente vasos sanguíneos novos contatados com o inibidor quando comparados aos vasos sanguíneos não contatados. Em uma modalidade, a angiogênese é angiogênese de tumor. A frase angiogênese de tumor é pretendida significar a proliferação dos vasos sanguíneos que penetram em um crescimento canceroso, como um tumor. Em outra modalidade, a angiogênese é a formação de vaso sanguíneo anormal no olho.

[0084] Em uma modalidade exemplar, a angiogênese é retardada por pelo menos 25% quando comparada à angiogênese dos vasos sanguíneos não contatados, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo menos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alternativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Alternativamente, a angiogênese é inibida por 100% (isto é, os vasos sanguíneos não aumentam no tamanho ou número). Em certas modalidades, a frase inibição da angiogênese inclui a regressão no número ou tamanho dos vasos sanguíneos, quando comparados aos vasos sanguíneos não contatados. Desse modo, um composto de acordo

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28/286 com a invenção que inibe a angiogênese pode induzir o retardamento do crescimento de vaso sanguíneo, interrupção do crescimento do vaso sanguíneo, ou induzir a regressão do crescimento do vaso sanguíneo.

[0085] Em outra modalidade, o efeito terapêutico é o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição oftálmica. A frase tratamento de uma doença ou distúrbio oftálmico é pretendida significar a capacidade de um composto de acordo com a presente invenção tratar uma doença ou distúrbio oftálmico exsudativo e/ou inflamatória, um distúrbio relacionado à integridade e/ou permeabilidade do vaso retinal prejudicado, um distúrbio relacionado à ruptura do microvaso retinal que leva à hemorragia focal, uma doença da parte de trás do olho, uma doença retiniana, ou uma doença da frente do olho, ou outra doença, distúrbio ou condição oftálmica.

[0086] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição oftálmica inclui mas não está limitada à Degeneração Macular Relacionada à Idade (ARMD), degeneração macular exsudativa (também conhecida como degeneração macular relacionada à idade neovascular ou úmida (AMD úmida), edema macular, degeneração macular disciforme relacionada à idade, edema macular cistoide, edema da pálpebra, edema retiniano, retinopatia diabética, Neurorretinopatia Macular Aguda, Coriorretinopatia Serosa Central, coriorretinopatia, Neovascularização Coroidal, maculopatia neovascular, glaucoma neovascular, retinopatias arteriais e venosas obstrutivas (por exemplo Oclusão Retinal Venosa ou Oclusão Retinal Arterial), Oclusão da Veia Retinal Central, Coagulopatia Intravascular Disseminada, Oclusão da Veia Retiniana de Galho, Mudanças de Fundo Hipertensivo, Síndrome Isquêmica Ocular, Microaneurismas Arteriais Retinianos, Doença de Coat, Telangiectasia Parafoveal, Oclusão da Veia Hemi-Retiniana, Papiloflebite, Oclusão da Artéria Retiniana Central, Oclusão da Artéria Retinia

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29/286 na de Galho, Doença da Artéria Carótida (CAD), Angiite de Galho Congelado, Retinopatia de Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angioides, edema macular que ocorrem como um resultado de etiologias tais como doença (por exemplo, Edema Macular Diabético), dano ao olho ou cirurgia de olho, isquemia retinal ou degeneração produzida por exemplo por dano, trauma ou tumores, uveíte, irite, vasculite retiniana, endoftalmite, panoftalmite, oftalmia metastática, coroidite, epitelite de pigmento de retiniana, conjuntivite, ciclite, esclerite, episclerite, neurite ótica, neurite ótica retrobulbar, ceratite, blefarite, separação retiniana exsudativa, úlcera córnea, úlcera conjuntival, ceratite numular crônica, ceratite de Tigeson, úlcera de Mooren progressiva, uma doença inflamatória ocular causada por infecção bacteriana ou viral ou por uma operação oftálmica, uma doença inflamatória ocular causada por um dano físico ao olho, e um sintoma causado por um doença inflamatória ocular incluindo coceira, rubor, edema e úlcera, eritema, eritema exsudativo multiforme, eritema nodoso, eritema anular, escleroedema, dermatite, edema angioneurótico, edema laríngeo, edema glótico, laringite subglótica, bronquite, rinite, faringite, sinusite, laringite ou otite média.

[0087] Em outra modalidade, a doença, distúrbio ou condição oftálmica inclui mas não está limitado à degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, edema retiniano, oclusão da veia retiniana, glaucoma neovascular, retinopatia da prematuridade, degeneração retiniana pigmentar, uveíte, neovascularização córnea ou vitreorretinopatia proliferativa.

[0088] Em outra modalidade, a doença, distúrbio ou condição oftálmica é degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética ou edema retiniano.

[0089] Em outra modalidade, o efeito terapêutico é a inibição da neovascularização retiniana. A frase inibição da neovascularização

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30/286 retiniana é pretendida significar a capacidade de um composto de acordo com a presente invenção retardar o crescimento dos vasos sanguíneos no olho, por exemplo vasos sanguíneos novos que originam-se de veias retinianas, por exemplo, retardar o crescimento de vasos sanguíneos novos que originam-se de veias retinianas e prolongam-se junto à superfície interno (vítrea) retiniana.

[0090] Em uma modalidade exemplar, a neovascularização retiniana é retardada por pelo menos 25% quando comparado à neovascularização retiniana de vasos sanguíneos não contatados, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo menos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alternativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Alternativamente, a neovascularização retiniana é inibida por 100% (isto é, os vasos sanguíneos não aumentam em tamanho ou número). Em certas modalidades, a frase inibição da neovascularização retiniana inclui a regressão no número ou tamanho de vasos sanguíneos, quando comparada a vasos sanguíneos não contatados. Desse modo, um composto de acordo com a invenção que inibe a neovascularização retiniana pode induzir o retardamento do crescimento do vaso sanguíneo, interrupção do crescimento do vaso sanguíneo, ou induzir a regressão do crescimento de vaso sanguíneo.

[0091] Em outra modalidade, o efeito terapêutico é inibição da proliferação celular. A frase inibição da proliferação celular é usada para denotar a capacidade de um composto de acordo com a presente invenção de retardar o crescimento de células contatadas com o inibidor quando comparada às células não contatadas. Uma avaliação da proliferação celular pode ser feita contando as células contatadas e não contatadas usando uma Contadora Celular Coulter (Coulter, Miami, Fla.) ou um hemacitômetro. Onde as células estão em um crescimento sólido (por exemplo, um tumor sólido ou órgão), uma tal avaliação da

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31/286 proliferação celular pode ser feita medindo-se o crescimento com calibradores ou comparando-se o tamanho do crescimento das células contatadas com as células não contatadas.

[0092] Em uma modalidade exemplar, o crescimento das células contatadas com o inibidor é retardado por pelo menos 25% quando comparado ao crescimento de células não contatadas, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo menos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alternativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Alternativamente, a proliferação celular é inibida por 100% (isto é, as células contatadas não aumentam em número). Em certas modalidades, a frase inibição da proliferação celular inclui uma redução no número ou tamanho de células contatadas, quando comparada às células não contatadas. Desse modo, um composto de acordo com a invenção que inibe a proliferação celular em uma célula contatada pode induzir a célula contatada a sofrer o retardamento do crescimento, sofrer interrupção do crescimento, sofrer morte celular programada (isto é, apoptose), ou sofrer morte celular necrótica.

[0093] Em algumas modalidades, a célula contatada é uma célula neoplástica. O termo célula neoplástica é usada para denotar uma célula que mostra o crescimento celular aberrante. Em certas modalidades, o crescimento celular aberrante de uma célula neoplástica é crescimento celular aumentado. Uma célula neoplástica pode ser uma célula hiperplástica, uma célula que mostra uma falta de inibição de contato do crescimento in vitro, uma célula de tumor benigno que é incapaz de metástase in vivo, ou uma célula cancerígena que é capaz de metástase in vivo e isso pode ocorrer periodicamente depois da remoção esforçada. O termo tumorigênese é usado para denotar a indução da proliferação celular que leva ao desenvolvimento de um crescimento neoplástico.

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32/286 [0094] Em algumas modalidades, a célula contatada está em um animal. Desse modo, a invenção fornece um método para tratar uma condição ou doença proliferativa celular em um animal, compreendendo administrar a um animal em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em certas modalidades exemplares, o animal é um mamífero, por exemplo um mamífero domesticado. Em algumas modalidades, o animal é um humano.

[0095] O termo condição ou doença proliferativa celular é significado para referir-se a qualquer condição caracterizada por crescimento celular aberrante, preferivelmente anormalmente proliferação celular aumentada. Exemplos de tais condições ou doenças proliferativas celulares amenas à inibição e tratamento incluem, mas não são limitados a, câncer. Exemplos de tipos particulares de câncer incluem, mas não são limitados a, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer retal, câncer de bexiga, câncer de próstata, leucemia e câncer renal. Em modalidades particulares, a invenção fornece um método para inibir a proliferação de célula neoplástica em um animal compreendendo administrar a um ter animal tendo pelo menos uma célula neoplástica presente em seu corpo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0096] O termo paciente como empregado aqui para os propósitos da presente invenção inclui os humanos e outros animais, por exemplo mamíferos, e outros organismos. Desse modo os compostos, composições e métodos da presente invenção são aplicáveis à terapia humana e aplicações veterinárias. Em certas modalidades, o paciente é um mamífero, por exemplo um humano.

[0097] O termo tratando, tratamento, ou similares, como usado aqui abrange o tratamento de um estado de doença em um organismo, e inclui pelo menos um dentre: (i) prevenção para o estado de doença

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33/286 acontecer, em particular, quando tal animal está predisposto ao estado de doença mas ainda não foi diagnosticado como tendo isto; (ii) inibição do estado de doença, isto é, parcialmente ou completamente interrompendo seu desenvolvimento; (iii) alívio do estado de doença, isto é, causando a regressão dos sintomas do estado de doença, ou melhorando um sintoma da doença; e (iv) reversão ou regressão do estado de doença, preferivelmente eliminando ou curando a doença. Em certas modalidades da presente invenção, o organismo é um animal, por exemplo um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um humano. Como é conhecido na técnica, ajustes para liberação sistêmica versus localizada, envelhecimento, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação de fármaco, a gravidade da condição, etc., podem ser necessários, e serão determináveis com a experimentação rotineira por alguém versado na técnica. Em certas modalidades, os termos tratando, tratamento, ou similares, como usado aqui abrangem o tratamento de um estado de doença em um organismo e inclui pelo menos um dentre (ii), (iii) e (iv) acima.

[0098] A administração pode estar por qualquer rotina, incluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intrarretal. Em certas modalidades, o composto da invenção é administrado intravenosamente em uma rotina de hospital. Em certas outras modalidades, a administração pode sar pela rotina oral.

[0099] Exemplos de rotinas de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem mas não são limitadas a, sistêmica, periocular, retrobulbar, intracanalicular, injeção intravítrea, tópica (por exemplo, colírios), injeção subconjuntival, subtenoniana, transcleral, intracameral, subretiniana, eletroporação, e implante de liberação prolongada. Outras rotinas de administração, outros sítios de injeção ou outras formas de administração para situações oftálmicas

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34/286 serão conhecidas ou consideradas por alguém versado na técnica e serão pretendidas estar dentro do escopo da presente invenção.

[00100] Em certas modalidades da presente invenção, rotinas de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem tópica, injeção subconjuntival, injeção intravitreal, ou outras rotinas oculares, sistemicamente, ou outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica a um paciente depois da cirurgia ocular.

[00101] Em certas outras modalidades da presente invenção, rotinas de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem tópica, intravítrea, transcleral, periocular, conjuntival, subtenoniana, intracameral, subretinal, subconjuntival, retrobulbar, ou intracanalicular.

[00102] Em certas outras modalidades da presente invenção, rotinas de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem administração tópica (por exemplo, colírios), administração sistêmica (por exemplo, oral ou intravenosa), injeção subconjuntival, injeção periocular, injeção intravítrea, e implante cirúrgico.

[00103] Em certas outras modalidades da presente invenção, rotinas de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem injeção intravítrea, injeção periocular, e implante de liberação prolongada.

[00104] Em certas outras modalidades da presente invenção, uma injeção intraocular pode ser no vítreo (intravítrea), sob a conjuntiva (subconjuntival), atrás do olho (retrobulbar), na esclerótica, sob a Cápsula de Tenon (sub-Tenoniana), ou pode ser em uma forma de depósito.

[00105] Os compostos da presente invenção formam sais que também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da invenção, por exemplo um composto de Fórmula (I), aqui é entendida para incluir referência a sais dos mesmos, a menos que de

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35/286 outra maneira indicado.

[00106] O termo sal(ais), como empregado aqui, denota sais ácidos e/ou básicos formados com bases e ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, quando um composto da presente invenção contém ambos uma porção básica, tal como porém não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida tal como porém não limitada a um ácido carboxílico, zwiteríons (sais internos) podem ser formados e ser incluídos dentro do termo sal(ais) como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos (exibindo mínimo ou nenhum efeito toxicológico indesejado), fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregados durante a preparação. Sais dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da presente invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele no qual os sais precipitamse ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[00107] Os compostos da presente invenção que contêm uma porção básica, tal como mas não limitada a uma amina ou uma piridina ou anel de imidazol, podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, hidroxietanesulfanotos (por exemplo, 2-hidroxietanossulfonatos), lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos (por exemplo, 2-naftalenosulfonatos),

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36/286 nicotinatos, nitrato, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por exemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos (tais como alqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.

[00108] Os compostos da presente invenção que contém uma porção ácida, tal como porém não limitada a um ácido carboxílico, podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Sais básicos exemplares incluem sal de amônio, sal de metal de álcali tais como sal sódico, de lítio e de potássio, sal de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio e de magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,Nbis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glicaminas, N-metil-Dglicamidas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como alquil haletos inferiores (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), dialquil sulfatos (por exemplo dimetila, dietila, dibutila e diamil sulfatos), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), aralquil haletos (por exemplo, brometos de fenetila e benzila), e outros.

[00109] Como usado aqui, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis são pretendidos significar sais que mantêm a atividade biológica desejada dos compostos acima identificados e exibem mínimo ou nenhum efeito toxicológico indesejado. Exemplos de tais sais incluem, mas não são limitados a, sais formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), e sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido sucí

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37/286 nico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e ácido poligalacturônico. Outros sais incluem sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica, que especificamente inclui o sal de amônio quaternário da fórmula --NR+Z--, em que R é hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é um contraíon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, --O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tais como benzoato, sucinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, e difenilacetato).

[00110] Outro aspecto da invenção fornece composições incluindo um composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco de um composto de acordo com a presente invenção como descrito aqui, ou uma mistura racêmica, mistura escalêmica, diastereômero, enantiômero ou tautômero do mesmo. Por exemplo, em uma modalidade da invenção, uma composição compreende um composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco de um composto de acordo com a presente invenção como descrito aqui presente em pelo menos cerca de 30% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em certas modalidades da invenção, o composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco está presente em pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 80%, ou ainda pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em certas outras modalidades da invenção, o composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco está presente em pelo menos cerca de 95%, alternativamente pelo menos cerca de 98% e alternativamente pelo menos cerca de

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99% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em outras modalidades da invenção, um composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco está presente como uma mistura substancialmente racêmica.

[00111] Alguns compostos da invenção podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros óticos, enantioméricos, diastereoisoméricos e geométricos. A invenção da mesma forma compreende todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui. Onde os compostos da invenção incluem centros quirais, a invenção abrange os isômeros enantiomericamente e/ou diasteromericamente puros de tais compostos, as misturas enantiomericamente e/ou diastereomericamente enriquecidas de tais compostos, e as misturas racêmicas e escalêmicas de tais compostos. Por exemplo, uma composição pode incluir uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros de um composto de Fórmula (I) em pelo menos cerca de 30% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em certas modalidades da invenção, o composto está presente em pelo menos cerca de 50% de excesso enantiomérico ou diastereomérico, em pelo menos cerca de 80% de excesso enantiomérico ou diastereomérico, ou ainda em pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em certas modalidades da invenção, o composto está presente em pelo menos cerca de 95%, alternativamente em pelo menos cerca de 98% de excesso enantiomérico ou diastereomérico, e alternativamente em pelo menos cerca de 99% de excesso enantiomérico ou diastereomérico.

[00112] Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tal como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cro

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39/286 matografia de coluna quiral. Os isômeros óticos individuais podem ser obtidos a partir de precursores/intermediários quirais ou dos racematos por qualquer método adequado, incluindo sem limitação, métodos convencionais, tal como, por exemplo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por cristalização.

[00113] A presente invenção da mesma forma inclui profármacos de compostos da invenção. O termo profármaco é pretendido representar um composto covalentemente ligado a um veículo, cujo profármaco é capaz de liberar o ingrediente ativo quando o profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Profármacos podem ser preparados por técnicas conhecidas por alguém versado na técnica. Estas técnicas geralmente modificam grupos funcionais apropriados em um determinado composto. Estes grupos funcionais modificados, entretanto, regeneram os grupos funcionais originais por manipulação rotineira ou in vivo. Profármacos de compostos da invenção incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico, ou um similar é modificado. Exemplos de profármacos incluem, mas não são limitado a ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,Ndimetilaminocarbonila) de grupos funcionais amino ou hidróxi em compostos da presente invenção), amidas (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino, e similares), e similares.

[00114] Os compostos da invenção podem ser administrados no estado em que se encontra ou como um profármaco, por exemplo na forma de um éster hidrolisável in vivo ou amida hidrolizável in vivo. Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido de origem ou álcool. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de C1-C6alcoximetila (por exemPetição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 45/308

40/286 plo, metoximetila), ésteres de C1-C6alcanoiloximetila (por exemplo, pivaloiloximetila), ésteres de ftalidila, ésteres de C3C8cicloalcoxicarbonilóxi-C1-C6alquila (por exemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietila); ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila (por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de C1C6alcoxicarboniloxietila (por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila) e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi apropriado nos compostos desta invenção.

[00115] Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e ésteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo do éster se decompõem para produzir o grupo hidróxi de origem. Exemplos de éteres de aaciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para produzir ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(N,N-dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para produzir carbamatos), N,N-dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados de um átomo de nitrogênio de anel por um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla. Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém grupo carbóxi é, por exemplo, uma N-C1-C6alquila ou N,N-di-C1C6alquil amida tal como N-metila, N-etila, N-propila, N,N-dimetila, Netil-N-metila ou N,N-dietil amida.

[00116] Na administração a um indivíduo, o profármaco sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto da presente invenção, ou, por exemplo, um sal e/ou solvato do mesmo. Solvatos dos compostos da presente invenção inclu

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41/286 em, por exemplo, hidrato.

[00117] Ao longo da especificação, modalidades de um ou mais substituintes químico são identificadas. Da mesma forma abrangidos são combinações de várias modalidades. Por exemplo, a invenção descreve certas modalidades de D nos compostos e descreve certas modalidades de grupo G. Desse modo, como um exemplo, da mesma forma considerado como dentro do escopo da invenção são os compostos em que os exemplos de D são como descrito e em que os exemplos do grupo G são como descritos.

Compostos [00118] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula (I):

Z---Ar (I) [00119] e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos, em que, [00120] D é selecionado a partir do grupo que consiste em um sistema de anel aromático, heteroaromático, cicloalquila ou heterocíclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 R³⁸ independentemente selecionados;

[00121] M é uma porção heterocíclica fundida opcionalmente substituída;

[00122] Z é selecionado a partir do grupo que consiste em ligação covalente, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-, -CH2-, -N(R⁵)-, -N(R⁵)-CH2e -CH2-N(R⁵)-;

[00123] Ar é um sistema de anel de cicloalquila, aromático, heterocíclico ou heteroarômatico de 5 a 7 membros qualquer dos quais é opcionalmente substituído por 0 a 4 grupos R²; e

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42/286 [00124] G é um grupo B-L-T, em que [00125] B é selecionado a partir do grupo que consiste em ausente,

-N(R¹³)-, -N(SO2R¹³)-, -O-, -S(O)0-2 e -C(=O)-;

[00126] L é selecionado a partir do grupo que consiste em ausente, -C(=S)N(R¹³)-, -C(=NR¹⁴)N(R¹³)-, -SO2N(R¹³)-, -SO2-, -C(=O)N(R¹³)-, N(R¹³)-, -C(=O)C1-2alquil-N(R¹³)-, -N(R¹³)C1-2alquil-C(=O)-, -C(=O)C01alquil-C(=O)N(R¹³)-, -C0-4alquileno, -C(=O)C0-1alquil-C(=O)OR³-, C(=NR¹⁴)-C0-1alquil-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C0-1alquil-C(=O)- e uma heterociclila de quatro a seis membros opcionalmente substituída contendo entre um e três heteroátomos anulares incluindo pelo menos um nitrogênio, em que um grupo alquila do grupo L acima mencionado é opcionalmente substituído; e [00127] T é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -R¹³, -C0-5alquila, -C0-5alquil-Q, -O-C0-5alquil-Q, -C0-5alquil-O-Q, -N(R¹³)-C05alquil-Q, -C0-5alquil-SO2-C0-5alquil-Q, -C(=O)-C0-5alquil-Q, -C(=S)-C0-5alquil-Q, -C(=NR¹⁴)-C0-5-alquil-Q, -C0-5alquil-N(R¹³)-Q, -C(=O)-N(R¹³)C0-5alquil-Q, -C(=S)-N(R¹³)-C0-5alquil-Q, -C(=NR¹⁴)-N(R¹³)-C0-5alquil-Q, -(C0-5alquil-C(O))0-1mente substituído;

[00128] ou G é

-5alquil-Q em que cada C0-5alquila é opcional-

L¹

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Rl1aRl2a ^Rl8\/^Rl9a R^14a ^R ^{x Rl3a} r>

R^17a ^Rl1\/^Rl2a X R^14a

Γ R16a

R17a

R^17a

R^11a R^12a (fW ^r^K^<^U^R^14a

R^15a

A^'k^'k¹

□14a

R11 a R12a ^^R¹^ x^$x^E1^^WJ X O O R16a

R^17a

□14a

R r?15a x² XV

W

R^17a

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	R^14a		r1 1a R12a	R^13a	R^14a
	R^15a	R^18a R^19a _X	'Ny	^⁺'\-R^15a
^Yy^e1e²	J W '	\^16a		W J 'l ^X R^16a R^17a e
X X²	R^17a	,
R11a R12a	R^13a	R^14a
		^Zj<-R^15a
> /\ 7		W J
R18a R19a R18^a	R^19a '	7^ R^16a
		_R17a _,

[00130] em que [00131] cada R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH2)nNR³⁶R³⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1C6alquila), -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, NR¹³C(X¹)NR¹³-arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X1)NR¹³heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹(CH2)i [O(CH2)i]x(CH2)jR⁹⁹, (CH2)jNR³⁹(CH2)iSO(0-2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)j R⁹⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)jR¹⁰⁰[00132] em que cada j é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 4 e alternativamente 1-2, n é um número inteiro que varia de 0 a 6, x é um número inteiro que varia de 1-6 e alternativamente 2-3, cada i é um número inteiro que varia independentemente de 1 a 3, e as porções -(CH2)i- e -(CH2)n- dos grupos R³⁸ anteriores são opcionalmente substituídas, por exemplo com C1-C6alquila, e opcionalmente incluem uma ligação tripla ou dupla de carbono-carbono onde n é um número inteiro entre 2 e 6;

[00133] R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n(C6-Cwarila), (CH2)n(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)nA⁴R³⁷, em que cada n

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45/286 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6, A⁴ é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO, SO2, e as porções alquila, cicloalquila, arila e heterociclila dos grupos R³⁶ anteriores são opcionalmente substituídos, com a condição que quando R³⁶ e R³⁹forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio, em seguida R³⁶ e R³⁹ não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente por um oxigênio;

[00134] cada R³⁷ e R⁴¹ é selecionado independentemente de H, -OC1-C6alquila, -O-C3-Cwcicloalquila, -O-(CH2)n(C6-Cwarila), -O(CH2)n(heterociclila de 5-10 membros), C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída, C2-C6alquinila opcionalmente substituída, C3-C10cicloalquila opcionalmente substituída, -O-(CH2)nA⁴-C1-C6alquila opcionalmente substituída, -O-(CH2)nA⁴C2-C6alquenila opcionalmente substituída, -O-(CH2)nA⁴-C2-C6alquinila opcionalmente substituída e -O-(CH2)nA⁴-C3-C10cicloalquila opcionalmente substituída;

[00135] R³⁹ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, C1-C6alquila, -C(O)-C1-C6alquila, -SO2-C1-C6alquila, -C(O)-O-CiC6alquil-arila e um grupo protetor para proteger grupos amino secundários, com a condição que quando R³⁶ e R³⁹ forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio, em seguida R³⁶ e R³⁹ não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente por um oxigênio;

[00136] cada R⁴⁰ é selecionado independentemente de H, C1C10alquila, -(CH2)n(C6-C10arila), C3-C10cicloalquila, e -(CH2)n (heterociclila de 5-10 membros), em que n é um número inteiro que varia de 0 a 6;

[00137] R⁹⁹ em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, trialometila, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)0-2R³, -S(O)2NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO2R³, P(=O)(OH)2, -P(=O)(C1C6alquil)2, -SO3H -C(O)R³, C1-C4alcóxi, C1-C4alquiltio, -O(CH2)0-6arila, Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 51/308

46/286

O(CH2)o-6heteroarila, -(CH2)o-5(arila), -(CH2)o-5(heteroarila),-, CiC6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, -CH2(CH2)o-4-T², em que a arila, heteroarila, Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

[00138] R¹⁰⁰ é um macrociclo heteroalicíclico opcionalmente substituído de 12 a 24-membros contendo 4 a 8 átomos de oxigênio, por exemplo 15-coroa-5, 18-coroa-6, ou 21-coroa-7;

[00139] R⁵ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, uma (C1-C5)acila opcionalmente substituída e C1-C6alquil-O-C(O), em que C1-C6alquila é opcionalmente substituída;

[00140] R² em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, trialometila, -CN, -NO2, NH2, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)0-2R³, -S(O)2NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO2R³, -C(O)R³, C1-C4alcóxi, C1C4alquiltio, -O(CH2)0-6arila, -O(CH2)0-6heteroarila, -(CH2)0-5(arila), (CH2)0-5(heteroarila), C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, CH2(CH2)0-4-T², em que a arila, heteroarila, C1-C6alquila, C2C6alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

[00141] T² é selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt e -NEb;

[00142] cada R³ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e R⁴;

[00143] R⁴ é selecionado a partir do grupo que consiste em uma (C1-C6)alquila, um arila, uma arilalquila inferior, uma heterociclila e uma heterociclilalquila inferior, cada das quais são opcionalmente substituídas, ou [00144] R³ e R⁴, empregados juntos com um nitrogênio comum ao qual eles são ligados, formam uma heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substituída, a heterociclila de cinco a sete membros opcionalmente substituída opcionalmente contendo pelo menos

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47/286 um heteroátomo anular adicional selecionado a partir do grupo consistindo em N, O, S e P;

[00145] cada R¹³ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, trialometila, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, NR3R⁴, -S(O)o-2R³, -S(O)2NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO2R³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C1C4alcóxi, C1-C4alquiltio, -O(CH2)o-6arila, -O(CH2)o-6heteroarila, -(CH2)o5(arila), -(CH2)o-5(heteroarila), -(CH2)o-5(cicloalquila), C1-C6alquila, C2C6alquenila, C2-C6alquinila, -CH2(CH2)o-4-T², uma C1-4alquilcarbonila opcionalmente substituída, e um grupo carboxílico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que a arila, heteroarila, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

[oo146] dois R¹³, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados, podem combinar-se para formar um heteroalicíclico opcionalmente substituído por entre um e quatro de R⁶⁰, em que o heteroalicíclico pode ter até quatro heteroátomos anulares, e o heteroalicíclico pode ter uma arila ou heteroarila fundida a ele, caso em que a arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um adicional a quatro de R⁶⁰;

[00147] R¹⁴ é selecionado a partir do grupo -H, -NO2, -NH2, N(R³)R⁴, -CN, -OR³, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, uma heteroaliciclilalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma arilalquila opcionalmente substituída e um heteroalicíclico opcionalmente substituído, [00148] R⁶⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, trialometila, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, -NR3R⁴, -S(O)o-2R³, SO2NR³R³, -CO2R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, N(R³)CO2R³, -C(O)R³, uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarilalquila opcional

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48/286 mente substituída e uma arilalquila opcionalmente substituída; ou [00149] dois R⁶⁰, quando ligados a um carbono não aromático, podem ser oxo;

[00150] Q é C1-C6alquila ou um sistema de anel de três a dez membros, opcionalmente substituído por entre zero e quatro de R²⁰;

[00151] cada R²⁰ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, trialometila, -O-trialometila, oxo, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, -OCF3, -NR³R⁴, -S(O)0-2R³, -S(O)2NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, C(O)SR³, C1-C4alcóxi, C1-C4alquiltio, -O(CH2)0-6arila, -O(CH2)06heteroarila, -(CH2)0-5(arila), -(CH2)0-5(heteroarila), C1-C6alquila, C2C6alquenila, C2-C6alquinila, -CH2(CH2)0-4-T², uma C1-4alquilcarbonila opcionalmente substituída, C1-4alcóxi, um amino opcionalmente substituído por C1-4alquila opcionalmente substituída por C1-4alcóxi e um grupo carboxílico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado e em que a arila, heteroarila, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, e C2-C6alquinila são opcionalmente substituídas;

[00152] L¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e N(R¹⁴);

[00153] L² é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)-, C(S)-, -C(NH)-, >C=N(C1-C6alquila) e -CH2-;

[00154] L³ é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH-, C(C1-C6alquil)- e N;

[00155] L⁴ é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH- e

N;

[00156] n1 é um número inteiro de 0 a 5;

[00157] cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, NH, N-alquila, N-OH, N-O-alquila e NCN;

[00158] R¹¹ e R¹² são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, halo, ciano e nitro, em que a

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49/286 alquila é opcionalmente substituída; ou [00159] R¹¹ e R¹², empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados, formam uma C3-C7cicloalquila;

[00160] E é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, CH2-, -CH(C1-C6alquila), -N(H)-, -N(C1-Cealquil)-, -CH2N(H)- e N(H)CH2-;

[00161] R^11a e R^12a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, -OH, -O-(C1-C6alquila) nãosubstituída, -O-(C1-C6alquila) substituída, -O-(cicloalquila) nãosubstituída, -O-(cicloalquila) substituída, -NH(C1-C6alquila) nãosubstituída, -NH(C1-C6alquila) substituída, -NH2, -SH, -S-(C1-C6alquila) não-substituída, -S-(C1-C6alquila) substituída, C1-C6alquila nãosubstituída e C1-C6alquila substituída; ou [00162] R^11a e R^12a empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um sistema de anel de C3-C7, em que o referido sistema de anel é opcionalmente substituído;

[00163] cada R^13a é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, C1-C6alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, OH, -O-(C1-C6alquila) não-substituída, O-(C1-C6alquila) substituída; ou [00164] R^12a e R^13a empregados juntos com os átomos aos quais eles são ligados opcionalmente formam um sistema de anel heterocíclico ou de cicloalquila de 4 a 8 membros, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído;

[00165] R^14a, R^15a, R^16a e R^17a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, trialometila, -Otrialometila, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, -OCF3, -NR³R⁴, -S(O)0-2R³, S(O)2NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C1-C4alcóxi, C1-C4alquiltio, O(CH2)narila, -O(CH2)nheteroarila, -(CH2)0-5(arila), -(CH2)0-5(heteroarila),

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Ci-Cealquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, -CH2(CH2)o-4-T², uma Ci4alquilcarbonila opcionalmente substituída, Ci-4alcóxi, um amino opcionalmente substituído por Ci-4alquila opcionalmente substituída por Ci4alcóxi e um grupo carboxílico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado, em que n é um número inteiro que varia de 0 a 6, e a arila, heteroarila, Ci-Cealquila, C2-Cealquenila, e C2-Cealquinila são opcionalmente substituídos; ou [00i66] R^13a e R^i4a empregados juntos com os átomos aos quais eles são ligados opcionalmente formam um sistema de anel heterocíclico ou de cicloalquila de 4 a 8 membros, cujo sistema de anel é opcionalmente substituído;

[00167] R^i8a e R^i9a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, halogênio, NO2, -O-(Ci-C6alquila) nãosubstituída, -O-(Ci-C6alquila) substituída, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CN, Ci-C6alquila, Ci-C6alquila substituída, Ci-C6alquila parcialmente fluorada, Ci-C6alquila per-fluorada, heteroalquila, heteroalquila substituída e -SO2(Ci-C6alquila); ou [00168] R^i8a e R^i9a juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um heterociclo ou cicloalquila de 3 a 6 membros cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 4 halo, por exemplo F; [00169] W é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, alquinila, -(CH2)0-5(cicloalquila de cinco a dez membros), (CH2)0-5(arila), -(CH2)0-5(heterocilic) e -(CH2)0-5(heteroaril) cada um dos quais é opcionalmente substituído; e [00170] S' é uma ligação simples ou dupla;

[00171] X¹ é selecionado a partir do grupo consistindo em O, S, CH2, N-CN, N-O-alquila, NH e N(Ci-C6alquila) quando for uma ligação dupla, ou [00172] X¹ é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, trialoalquila, alquila, alquenila, alquinila, CN, alcóxi, NH(alquila)

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51/286 e alquil-tio, quando Ν' for uma ligação simples;

[00173] L^a e L^1a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -CH-, N, -C(halogênio)- e -C(C1-C6alquil)-;

[00174] L^2a e L^3a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CH, CH2, N, O e S;

[00175] L^4a é selecionado a partir do grupo que consiste em ausen te, CH, CH2, N, O e S; e [00176] o grupo

1-4 |_3a |_2a

X¹

1a [00177] é aromático ou não aromático, contanto que dois O não se jam adjacentes um ao outro;

[00178] K e K¹ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(NCN)- e C(R^18aR^19a)-;

[00179] U é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, SO2, NH, e N(C1-C6alquila), em que a C1-C6alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -alcóxi, amino, NH(C1-C6alquila), N(C1-C6alquil)2,

alquila;

^-C6- -j-

[00180] U¹ é um sistema de anel selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substi tuída;

[00181] E¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em -N(H)-,

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N(Ci-Ceaiquli)-, -CH2N(H)- e -N(H)CH2-;

[00182] E² é seieclonado a partlr do grupo que consiste em -N(H)-, N(Ci-C6aiquli)-, -CH2N(H)- e -N(H)CH2-;

[00183] X² é seiecionado a partir do grupo que consiste em O, S, NH, NOH, NOMe, NOEt e NCN; e [00184] n2 é 0, 1,2, 3 ou 4.

[00185] Em uma modaiidade dos compostos de acordo com a presente invenção D é um sistema de anei aromático ou heteroaromático, cada um dos quais é opcionaimente substituído por 1 a 5 grupos R38 independentemente seiecionados, aiternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente seiecionados, e aiternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente seiecionados.

[00186] Em outra modaiidade de acordo com a presente invenção, D é substituído por um grupo de R38.

[00187] Em outra modaiidade de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anei de 5 ou 6 membros aromático ou 5 ou 6 membros heteroaromático cada um dos quais é opcionaimente substituído por 1 a 5 grupos R38 independentemente seiecionados, aiternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente seiecionados, e aiternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente seiecionados.

[00188] Em outra modaiidade de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anei de 6 membros aromático ou 6 membros heteroaromático cada um dos quais é opcionaimente substituído por 1 a 5 grupos R38 independentemente seiecionados, aiternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente seiecionados, e aiternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente seiecionados.

[00189] Em outra modaiidade de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anei aromático de 6 membros, opcionaimente substituído por 1 a 5 grupos R38 independentemente seiecionados, aiternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente seiecionados,

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53/286 e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

[00190] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anel heteroaromático de 6 membros, opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R38 independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

[00191] De acordo com outra modalidade da presente invenção, D é selecionado a partir do grupo que consiste em

	ΓΗ			O^ j
	^O ,	S ,		/ ,
Th-	ΓΜ-	N		.N Γ H-	^N
N ,	o ,	^S ,	'N ,
N'V s η M N ,	N'^N _u O ,	tV·^· ^kS ,	,	O'^NA ,	o N tH ,
	N'\_ ,	V^o· s ,	N ^S\ s ,	nA ii M N ,	N'^O\ s il N ,
S'^Na_s '^=:N ,	N^S\ > 1! //“f N ,	O'^N\^ '^=?N ,	L· ^N^· ,		Γ N-^- ,
r^N LXe	D*;

[00192] em que os pares de referido grupo é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados.

[00193] De acordo com outra modalidade da presente invenção, D é selecionado a partir do grupo que consiste em

'---------- ,	N^-		N -M '--------' ,
f^N _H		n^H	^N\ , N V-l·
N^ ,	\=N ,	N^ ,

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54/286

N % '' N ,	λ N C H N=N ,	N-N C /M' '--------- ,	,
N ç N ^Z ,		N-N H N ,	,
N=N ,	N^x <- n=n e	,

[00194] em que os pares do referido grupo são opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados.

[00195] De acordo com outra modalidade da presente invenção, D é fenila, piridila, furanila, imidazolila, tetra-hidropiridila, tienila, pirazolila cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38 independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

[00196] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é fenila, opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38 independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

[00197] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é piridila, opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38 independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R38 independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

[00198] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é fenila, opcionalmente substituída por um R38.

[00199] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é piridila, opcionalmente substituída por um R38.

[00200] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção,

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D é fenila, substituída por um R38.

[00201] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é piridila, substituída por um R38.

[00202] Em outra modalidade de acordo com a presente invenção, D é imidazolila, substituída por um R38.

[00203] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2)nNR36R39,(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila),(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 e C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36.

[00204] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída,(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, e -(CH2)jNR39(CH2)nR36.

[00205] Em outra modalidade da presente invenção, R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila e (CH2)nA4R37, por exemplo, -R36 é (CH2)nOR37, ou -(CH2)nSR37, em que cada n é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2C6alquenila opcionalmente substituída, C2-C6alquinila opcionalmente substituída e opcionalmente substituída C3-C10cicloalquila.

[00206] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente halo, C1-C6alquila ou -(CH2)jNR39(CH2)nR36.

[00207] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)jNR39(CH2)nR36, em que j é 1 e n é 2.

[00208] Em outra modalidade da presente invenção cada R38 é independentemente -(CH2)jNH(CH2)nA4R37.

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56/286 [00209] Em outra modalidade da presente invenção cada R38 é independentemente -(CH2)jNH(CH2)nOR37, em que j é 1 ou 2 e n é 2.

[00210] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)NH(CH2)2OR37, em que R37 é C1C6alquila opcionalmente substituída, por exemplo -CH3.

[00211] Em outra modalidade da presente invenção cada R38 é independentemente -(CH2)NH(CH2)3OR37, em que R37 é C1-C6alquila opcionalmente substituída, por exemplo -CH3.

[00212] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)2NH(CH2)2OR37, em que R37 é C1C6alquila opcionalmente substituída, por exemplo -CH3.

[00213] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)2NH(CH2)3OR37, em que R37 é C1C6alquila opcionalmente substituída, por exemplo -CH3.

[00214] Em outra modalidade da presente invenção, é independentemente cada R38 -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), por exemplo -(CH2)NH(CH2)2S(O)2CH3.

[00215] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36.

[00216] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -C(O)NR39(CH2)2OR37.

[00217] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -C(O)NH(CH2)2OR37, em que R37 é C1C6alquila opcionalmente substituída, por exemplo -CH3.

[00218] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -C(O)O-(CH2)nNR36R39.

[00219] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -C(O)O-(CH2)nNR36R39, em que R36 e R39 são cada qual independentemente C1-C6alquila, por exemplo -CH3.

[00220] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é

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57/286 independentemente -C(O)O-(CH2)nNHR36R39, em que R36 e R39 são cada qual independentemente C1-C6alquila, por exemplo -CH3, e n é por exemplo 2.

[00221] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)jNR39(CH2)nC3-C7cicloalquila, por exemplo -(CH2)NHC3cicloalquila.

[00222] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em (CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -NR13C(X1)NR13-arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e NR13C(X1)NR13-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2, em que X1 é por exemplo O ou S.

[00223] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2.

[00224] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)1-3P(=O)(C1-C6alquil)2.

[00225] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)nP(=O)(C1-C3alquil)2.

[00226] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)1-3P(=O)(C1-C3alquil)2.

[00227] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)nP(=O)(CH3)2.

[00228] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)1-3P(=O)(CH3)2.

[00229] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2.

[00230] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)jNHCH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2.

[00231] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente -(CH2)1-2NR39(CH2)1-3P(=O)(C1-C6alquil)2.

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58/286 [00232] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1-2NH(CH2)1-3P(=O)(C1-C6alquil)2.

[00233] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1-2NR39(CH2)1-3P(=O)(C1-C3alquil)2.

[00234] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1-2NH(CH2)1-3P(=O)(C1-C3alquil)2.

[00235] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1-2NH(CH2)1-3P(=O)(CH3)2.

[00236] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1NR39(CH2)2P(=O)(C1-C6alquil)2.

[00237] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1NH(CH2)2P(=O)(C1-C6alquil)2.

[00238] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1NH(CH2)2P(=O)(C1-C3alquil)2.

[00239] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38é independentemente -(CH2)1NH(CH2)2P(=O)(CH3)2.

[00240] Em outra modalidade da presente invenção cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em NR13C(O)NR13-arilP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR13C(S)NR13arilP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR13C(O)NR13-heteroarilP(=O)(C1C6alquil)2 e -NR13C(S)NR13-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2.

[00241] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em NR13C(O)NR13-arilP(=O)(C1-C3alquil)2, -NR13C(S)NR13arilP(=O)(C1-C3alquil)2, -NR13C(O)NR13-heteroarilP(=O)(C1C3alquil)2 e -NR13C(S)NR13-heteroarilP(=O)(C1-C3alquil)2.

[00242] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é selecionado independentemente de (CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, em que R99 é selecionado de NH2 e -NR3R4.

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59/286 [00243] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é selecionado independentemente de (CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, em que R99 é NH2.

[00244] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é selecionado independentemente de (CH2)jNH(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, em que R99 é NH2.

[00245] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é selecionado independentemente de -(CH2)1NH(CH2)2-3[O(CH2)2]23(CH2)0-1R99, em que R99 é NH2.

[00246] Em outra modalidade da presente invenção, cada R38 é selecionado independentemente de (CH2)1NH(CH2)3[O(CH2)2]3(CH2)1R99 e (CH2)1NH(CH2)2[O(CH2)2]2R99, em que R99 é NH2.

[00247] Em outra modalidade da presente invenção, R38 é (CH2)jNR39(CH2)nR36, em que o grupo -(CH2)n- é opcionalmente substituído por C1-C6alquila, por exemplo Me, R36 é -(CH2)n3A4R37, por exemplo -(CH2)n3OR37 em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R37 é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R39 é -C(O)-C1C3alquila, por exemplo -C(O)-CH3.

[00248] Em outra modalidade da presente invenção, D é substituído por um R38 como descrito em uma modalidade aqui, e também substituído por halo ou C1-C6alquila.

[00249] Em outra modalidade da presente invenção, D é fenila ou piridinila, e R38 é C1-C6alquila, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 (CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR13C(X1)NR13arilP(=O)(C1-C6alquil)2 ou -NR13C(X1)NR13-heteroarilP(=O)(C1C6alquil)2, em que X1 é por exemplo O ou S.

[00250] Em outra modalidade da presente invenção, R39 é H ou

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C1-C6alquila.

[00251] Em outra modalidade da presente invenção, R39 é H.

[00252] Em outra modalidade da presente invenção, D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída por um ou dois (alternativamente um) R38, em que cada referido R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR36R39, -C(O)O(CH2)nNR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR39(CH2)nR36 e -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R39 é H ou C1-C6alquila, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A4R37, por exemplo -(CH2)n3OR37 ou (CH2)n3SR37, em que cada n3 é um número inteiro independentemente selecionado que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R37 é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1C2alquila.

[00253] De acordo com outra modalidade da presente invenção, D é fenila ou piridinila (alternativamente piridinila), opcionalmente substituída por um ou dois (alternativamente um) R38, em que cada referido R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR36R39, -C(O)O-(CH2)nNR36R39, (CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), -(CH2)jNR39(CH2)nR36 e C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6

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61/286 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R39 é H ou C1-C6alquila, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, (CH2)n3(C6-C10arila), -(CH2)n3 (heterociclila de 5-10 membros) e (CH2)n3A4R37, por exemplo, -(CH2)n3OR37 ou -(CH2)n3SR37, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R37 é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila.

[00254] Em outra modalidade da presente invenção, D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída por um ou dois (alternativamente um) R38, em que cada referido R38 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, (CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR13C(X1)NR13arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR13C(X1)NR13-heteroarilP(=O)(C1C6alquil)2, em que X1 é por exemplo O ou S, j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R39 é H ou C1-C6alquila, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A4R37, por exemplo, -(CH2)n3OR37 ou -(CH2)n3SR37, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R37 é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila.

[00255] De acordo com outra modalidade da presente invenção, D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila), opcionalmente substituída por um ou dois (por exemplo, um) R38, em que cada referido R38 é

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62/286 selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, (CH2)jNR39CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR13C(X1)NR13arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR13C(X1)NR13-heteroarilP(=O)(C1C6alquil)2, em que X1 é por exemplo O ou S, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R39 é H ou C1C6alquila, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n(C6-C10arila), (CH2)n(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)nA4R37, por exemplo, -(CH2)nOR37 ou -(CH2)nSR37, em que cada n é um número inteiro independentemente selecionado que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R37 é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila.

[00256] De acordo com outra modalidade da presente invenção, A4 é O.

[00257] Em outra modalidade da presente invenção, M é uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em

A\ W/ \|	TB GO O	A^ 1 * V^N	JVWV lt ^A²£ <=:>--^r⁸⁰,	^AV^a² \\ ¹ 11 A^^^R⁸⁰
A³ Wz	JVW lt <^A² II	A³W' 1	JVW\, h ^A²	JWVL A2
a¹	R⁸⁰,	Vⁿ	00 o	av^N^r⁸⁰,
R80	Tt	r8°	Ít	d80 >/vw ^R\ lt
	A²		^A²
R⁸⁰	A^R⁸⁰	^ yN...,	00 o	r⁸⁰
,	R⁸⁰	R⁸⁰ ,

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^^a3-nA\² a^n^r⁸⁰
Ό0258] em que

* representa o ponto de ligação a D;

Ψ representa o ponto de ligação um Z;

A¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, O-, -S-, -N(H)-, -N(Ci-Cealquil)-, -N-(y-aril)-, -N-OMe, -NCH₂OMe e NBn;

Y é uma ligação ou -(C(R^x)(H))t-, em que t é um número inteiro de 1 a 6; e

R^x em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H e Ci-Cealquila, em que a C1Cealquila é opcionalmente substituída;

A² é selecionado a partir do grupo que consiste em N e CR, em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, -CN, Ci-Cealquila, C2-Cealquenila, C2-Cealquinila, -COOH e C(O)Oalquila, em que a Ci-Cealquila, C2-Cealquenila, C2-Cealquinila e C(O)Oalquila são opcionalmente substituídas;

[00259] cada A³ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em CH, C-D e N, por exemplo, CH ou N;

[00260] cada R⁸⁰ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, NO2, ciano, OR⁸³, N(R⁸³)2, CO2R⁸³, C(O)N(R⁸³)2, SO2R⁸³, SO2N(R⁸³)2, NR⁸³SO2R⁸³, NR⁸³C(O)R⁸³, NR⁸³CO2R⁸³, -CO(CH2)iR⁸³, -CONH(CH2)iR⁸³, alquilaminoalquila, alquilaminoalquinila, Ci-Cealquila, Ci-Cealquila substituída, C3Cycicloalquila, Cs-Cycicloalquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, hidroxialquila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; e [00261] cada R⁸³ é independentemente selecionado a partir do gru

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64/286 po que consiste em H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída; ou [00262] dois R⁸³ empregados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico.

[00263] Em outra modalidade da presente invenção, M é uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em

1 Z ^''Ίι N N II ? N N R⁸⁰ R⁸²	p82 U	jJZR⁸⁰n' J T N N R⁸⁰ _R82
R82 N ,-^Jt Μ I ^J N R⁸⁰ e	_R80 pZ⁵⁵⁵! ^N

[00264] em que

J é CR⁸⁰ ou N;

R⁸² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CiCealquila ou Ci-Cealquila substituída, -Y-(arila), -Y-(heteroarila), -alcóxi e -ChLOMe;

em que *, t, R⁸⁰ e Y são como definidos acima.

[00265] Em outra modalidade da presente invenção, M é uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em

/^S	*/vw It ΪΙ 1	s^	It íl		uwv It ΪΙ Ί
	Jl Λ N ,	£ *	]l J		Jl J
	7VW It ϊ\| N	/^s^	Zt/CN ϊι T		/Zt/CN
s	N ;		\|l \	s	N

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65/286

	JVUV		JVVV			JWV
	1 +		r. X			X
	ρ-Ά<		o^A_n
D-	vX J N ,	D^-*	VÀ Ji N^ ,	D-	0^	J n ,
	If	0-	JWV IAcn			JWV	-CN
	n		T II		/z 'T'	' iT
D-	\ 1 jj ⁰ N ,	D	J	D-	o^	_x JJ n	J
	q22 mTVW ' A / 1 11	^Rt² N-	JWV Jj;	D-		uwv X X
D-	<1 JJ N ,	D	N J		i\r R²²	Xl J
	jwv Tf N	R²²\ N-	>/wv -XX^cn			uwv JLt	-CN
D-	\ A i N		X J	D-	l\D	_x J]
	R²²	D	J		R²²		J
	σννν		JWV 1 +		JWV _lr
	tl	0-	Xjl	0		N Jj
	NR⁸⁰	D	J	D	>r	J
D	JVW kLt XjJ	D	Tt Ά N 1 Jj	D-	/°Ύ		-CN
0	N ,	0				'n'	J
		D 22			^r22
D	JVW	^Rt	X		X N
//	JVzGN x y	N-	X)	D-
J]
0	ⁿ	D	N J
	JWW		s/VW
D		D	X		^r22	a
//	ΓΗ	//	A^n		N^z	-CN
N		N'	a jj	D-	\\ X	X
R²²	J	R²²	J			N	e
D	ww I .
	H^CN
N
R²²

[00266] em que t é como definido acima; e

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66/286

R²² é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -CiC6alquila, -Y-arila, alcóxi, -CH2-O-Me e -Bn.

[00267] De acordo com outra modalidade da presente invenção, M é uwv tCG

N .

[00268] Em outra modalidade da presente invenção, A1 é S.

[00269] Em outra modalidade da presente invenção, A2 é -CH- ou C(CN)-.

[00270] Em outra modalidade da presente invenção, A3 é -C(Rq)ou N, em que Rq é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, NO2, ciano, ORr, NRrRr, CO2Rr, C(O)NRrRr, SO2Rr, SO2NRrRr, NRrSO2Rr, NRrC(O)Rr, NRrCO2Rr, -CO(CH2)0-4Rr, CONH(CH2)0-4Rr, alquilaminoalquila, alquilaminoalquinila, C1C6alquila, C1-C6alquila substituída, C3-C7cicloalquila, C3C7cicloalquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, hidroxialquila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterocicloalquila e heterocicloalquila substituída; em que cada Rr é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila e heterocicloalquila substituída.

[00271] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Z é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, -S- e -NR5-, em que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, uma (C1C5)acila opcionalmente substituída e C1-C6alquil-O-C(O), em que C1C6alquila é opcionalmente substituída.

[00272] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Z é -O-.

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67/286 [00273] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Ar é um sistema de anel aromático ou heteroaromático de 6 membros.

[00274] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Ar é um sistema de anel aromático de 6 membros.

[00275] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina, em que cada das referidas fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R2.

[00276] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Ar é fenila, opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R2, por exemplo, com zero e quatro halo.

[00277] Em outra modalidade da presente invenção, G é B-L-T.

[00278] Em outra modalidade da presente invenção G é [00279] Em outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

R¹³ R¹³ Rii R¹² A Y Y ^Q X o ,	_R11a _R12a R^13a R^14a ^N^^\- R^15a An A W Ί II _R18a _R19a \ x/ ^X R^16a _R17a _,
R11a R12a R^18a\ ^R19a R^14a -v ^E^^—N ''ΎΑ R¹5^aII N w j X R13a Γ R^16a _R17a _,	_R11a _R12a X R^14a V^E V^N^^/A-^R15aII ^N ( w ) X R^13a Χ,χ Γ R^16a _R17a _,

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68/286

R183 Rl9a ZR¹¹^R¹²A R^17a ,	(líF Rl4a \|_3a\./-\|_2a ^R 1 Γ 1 z^^/R^15a /E. /LV->L^1;v/ V ΓΙ li \ w ) X X¹ R^16a R^17a ,
,3.(C. £ Tl )T >^/R¹⁵a Λ -Ί Τι Ί w ) R^18a R^19a \J^Á_Ri6a R^17a ,	R^11a R^12a (/YU xV^k K^<NXu^R^14a R^15a ,
p14a _{c Λ} R^15a AÁ R^i6a R^17a ,	□ 14a z^<R^15a {} O o^^R^16a X ^O _R17a
□14a R¹¹\ R¹²a A/R^ x^EY^<X^Ev'J χ O O Rl6a R^17a ,	p14a R r?15a X^Y^E''EAí^Ri6a X Rl7a
p14a _z ^RyR'^5ax-^vE¹iEX^Wy A Π Π ^E S^R¹⁶a X X² _R17a	pila p12a R^13a R^14a EE '. Ri5a R-^rY W T R^16aR^i7a e

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.. d 13a R14^a d 11a p12a R ^R R^18a R^19a R18a R^19a 16 R17a .

[00280] Em outra modalidade dos compostos de acordo com a pre sente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

R¹³ R¹³ Λχ N ⁰⁴ ⁿr¹⁴ ,	R¹³ R¹³ N N us⁰-³ YYíV^Q N O \ _R14 _,	rt'^1-2 yV^Q O ,
Mi’¹’² _n, O O ,	¥ Y-Q O ,	R¹³ N E³ Q ^v ·.
R¹³ ^A^0-2,	R¹³ ^λ ^-3//^0-2 E3'N ,	R¹³ v^Ny^vy^j?C N^V ,
R¹³ R¹³yNxV d'O ^ν0-4	R¹³ 1 /10-4 o o ,	R13 o o ,
R¹³ O N _h0-2 vW» OO ,	R¹³ YY	o ¥ O V'S^O'Q R13 1-3,
m1-3 •y^s'N*^q R¹³ ,	Yti)^wγγχ	π /\0-3 Y^N _¥ ^NR13 O ,
^^0-^° _V ^N _¥ ^Nr13 O ,	0-3 (/¥*^qyV^Nr13 O ,	/<0-3 ^Q+^ _V ^N _Y ^N-r13 O,
R¹³ R¹³ ÁX S ,	R¹³ R¹³ N N js⁰-³ VY F^Q S O ,	Ml)¹-²yV^^qS ,

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rt)¹-² V γ γ^Υ S O ,	0-3 - _VN_¥ ^Nr13 S ,	Mj0-³ _V ^N _Y ^N-R13 s ,
R¹³ _Λ - ^^YE^q³ O ,	d 13 “ , 0-4 Y^NY**q O ,	Q R¹³ 00-4 ^,^Q O^zx0 ^V0-4
Q R¹³ 00-3 VYSH O ,	Q R¹³ 00-3 Y^Ny\h o ,	Q R¹³ 00-3 γ^Νγ\-“¹³0 H ,
1 1 YV^NR13 o ,	p13 ¹ , >0-2 vYr“^oo o ,	rt)⁰-²vY 0 ,
O O 1-3 Y%^e³'^q R¹³ ,	Q ^-^0-4 ⁰ 1 _γ0-4 Y^N;s^Q O ^xo ,	p13 O .0 1 9 R _¥<^N-q R^{13 0} ,
R¹³ νΎιτΎ o O ,	R¹³ R¹³ ^{1 1} 0-3 yVVq 0 0 ,	R¹³ η λ O N. ₃ OR³ ,
R¹³X³ X⁴ R¹³ YíX O O ,	R¹³ R¹³ ¹ Π 9 ¹ V^NYY^Q 0 0 x³ x⁴,	R13 _V ^NYY O N. ₃ OR³ ,
R¹³ R ^R 0-2 ^R13 xW^r.3 O O ,	p13 “ 1 0-2 V^Y^^c1-6alkyl O O ,	R¹³ 0 _v ^NYn< O R¹³ ,
R¹³ _n. Ye³ >^N --02^ O O ,	0-2 “13 ^0⁰¼^ ^X O O (“⁶⁰)0-4	0-2 “¹³ _ηΛ Ye³ ΎϊΥ) ^{O 0} “
r==b<(R⁶⁰)0-4 YJL/O-2 R¹³ Y E³ Y^Kz^h-2 O O (R⁶⁰)0-4,	YYQ 0 0 ,	R¹³ vM⁰hí^E!Q 2-3 O O ,
R¹³ R¹³ •,/Y/Y.vQ \ Y Yl-3 O ,	H , _q kW“ 0 0 ,	H , q vV'y“ s 0 ,

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[00281] em que R¹³, R¹⁴, Q, R⁶⁰ e R³ são como definidos acima;

[00282] qualquer grupo metileno é independentemente opcionalmente substituído por R²⁵, em que [00283] R²⁵ é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, trialometila, -CN, -NO2, -NH2, -OR³, -NR³,R⁴, -S(O)0-2R³, SO2NR³R³, -CO2R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO2R³, -N(R³)C(O)R³, N(R³)CO2R³, -C(O)R³, uma arila opcionalmente substituída, uma arilalquila opcionalmente substituída, uma heteroarilalquila opcionalmente substituída, e uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, ou [00284] dois R²⁵, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles são ligados, podem combinar-se para formar um alicíclico ou heteroalicíclico de três a sete membros, ou [00285] dois R²⁵, em um único carbono podem ser oxo;

[00286] R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma C1-6alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por -R²⁴, -T1-R¹⁵, ou -NR¹⁶R¹⁷, uma porção de N(R¹⁸)(R¹⁹) e um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros que é opcionalmente substituído por uma C1-6alquila, um C1-6alcóxi, um átomo de halogênio, nitro, uma trifluorometila, uma C1-6alcóxi carbonila, ciano, um ciano C1-6alquila, um C1-6alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel de heterociclila saturado ou insaturado de cinco ou seis membros em que, quando o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois grupos C1-6alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se jun

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72/286 tamente para formar uma cadeia de alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros, [00287] em que [00288] T1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-,

-S- e -NH-;

[00289] R²⁴ representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros;

[00290] R¹⁵, R¹⁶, e R¹⁷ que podem ser os mesmos ou diferentes, representam uma C1-6alquila ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros; em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros representado por R²⁴, R¹⁵, R¹⁶, e R¹⁷ é opcionalmente substituído por uma C1-6alquila, um Ci6alcóxi, um átomo de halogênio, nitro, uma trifluorometila, uma Ci6alcóxi carbonila, um ciano, um ciano C1-6alquila, um C1-6alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel de heterociclila saturada ou insaturada de cinco ou seis membros; e em que quando o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois grupos C16alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se juntamente para formar uma cadeia de alquileno; e em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros; e [00291] R¹⁸ e R¹⁹ que podem ser os mesmos ou diferentes, representam (1) um átomo de hidrogênio, (2) uma C1-6alquila que é opcionalmente substituída por um C1-6alcóxi, um C1-6alquiltio, ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros em que o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é opcionalmente substituído por uma C1-6alquila, um C1

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73/286 ealcóxi, um átomo de halogênio, nitro, uma trifluorometila, uma Ci6alcóxi carbonila, ciano, um ciano Ci-6alquila, um Ci-6alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel de heterociclila saturado ou insaturado de cinco ou seis membros e em que quando o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois grupos Ci6alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se juntamente para formar uma cadeia de alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros, ou (3) um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros que é opcionalmente substituído por uma Ci-6alquila, um Ci-6alcóxi, um átomo de halogênio, nitro, uma trifluorometila, uma Ci-6alcóxi carbonila, ciano, um ciano Ci6alquila, um Ci-6alquiltio, um fenóxi, uma acetila, ou um anel de heterociclila saturado ou insaturado de cinco ou seis membros e em que, quando o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros é substituído por dois grupos Ci-6alquila, os dois grupos alquila podem combinar-se juntamente para formar uma cadeia de alquileno, ou o grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a oito membros pode ser um grupo bicíclico condensado com outro grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de três a oito membros;

[00292] X³ e X⁴ são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, ciano, nitro, CiC6alquila, ou [00293] X³ e X⁴ juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam uma C3-C4cicloalquila;

[00294] cada E³ é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -O-, -N(Rⁱ³)-, -CH2- e -S(O)0-2;

[00295] J² é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-, N(Rⁱ³)-, -CH2- e -C(=O)N(Rⁱ³);

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74/286 [00296] J³ representa -C(R²⁶)(R²⁷)-, em que [00297] R²⁶ e R²⁷ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, uma C1-4alquila, um C1-4alcóxi e -N(R^12b), em que [00298] R^12b é um átomo de hidrogênio ou uma C1-4alquila;

[00299] cada V é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em =N- e =C(H)-;

[00300] R²¹ e R²³ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, -OH, -O-(C1-C6alquila) nãosubstituída, -O-(C1-C6alquila) substituída, -O-(cicloalquila) nãosubstituída, -O-(cicloalquila) substituída, -NH(C1-C6alquila) nãosubstituída, -NH(C1-C6alquila) substituída, -NH2, -SH, -S-(C1-C6alquila) não-substituída, -S-(C1-C6alquila) substituída, C1-C6alquila nãosubstituída e C1-C6alquila substituída; ou [00301] R²¹ e R²³ empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um sistema de anel de C3-C7, em que o referido sistema de anel é opcionalmente substituído;

d é 0, 1,2 ou 3,;

e é 0, 1,2 ou 3; e f é 0 ou 1.

[00302] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

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□ 11a o12a R^{18a R19a} R14^a - “VSésSr ^X TR^16a R^17a ,	_R11a _R12a X Rl4^a H ^R \/^R II I ^v^^^(à^R,5a r R^16a _R17a
R18a R19a /R¹¹\R¹²A ^r1* _v N _M R^15a ^x Ϊ R^17a ,	(l⁴J _R ¹⁴a L³Á7'L2a ^R h 1 ( 'Λ z^xxR¹''' Π Η \ w ) X X¹ R^16a R^17a ,
4C r H ll D. /-F'\„R^15a ^.—N^ _,L^a<->L^1a-Y \ Z\ l! \ ^w / ^R18a R^19a _X1 Vj_?\_R16a R^17a ,	_HR¹¹\IR¹2a H^U\ X^KK^^(u^R^14a R^15a ,
_R14a H T _R15a ,/N. ,0. ₁^/'⁺~'X^R A ^K OwJ R^16aR^17a	R^14a JÍ-^^R15a Π H >-^_R16a y o O r R X ^o p17a
r1 4a _H R\ R¹²^ ^-4-^R¹⁵· x^N \W J _χ O ^S0 R16a R^17a ,	R^14a _Vv W ’ ^x Y N Y/RYr···^ X ^H _R17a

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R^14a ' R^15a

H s/X^N...

_; H - R^i6aX X^{2 H} _R17a d1 1a o12a H N

R^14a

R^18a

R^15a

R^16a

R^17a e

R11a R12a H

R^18a

R^14a

R^15a

R^16a

R^17a [00303] Em outra modalidade da presente invenção, G é seleciona do a partir do grupo que consiste em

H 0-1 _n o O N 'OR³ ,	H ^O m0-3 _OH _,	_v ^HyV4^(r60)0·⁴ 0-2 ^,
μι ⁰ ~0-2 ^,	^(R⁶⁰)0-4 aV? ^O 0-2 ^,	H ⁰ ^_k ^e3 /d60\ 0-2 ^(R )0-4 ^,
H O O R¹³ ,	H , .0-2H vVAS o o ^{0 4},	H H _n o ./N. -N. ,^0^-3 V Y Y^Q S O ,
zx0-2 H E³ (R⁶⁰)0-4,	0-2 H OO VVY^'^_R60₎ 0 0 ^{(R )0}-⁴,	h r^~E3 O O ,
_/^r(R⁶⁰)0-4 O ^X [C E³ O O ,	H ^r13 Y^Nrv-R13 O O ,	H ij0-2 O ^E !^T(R²⁰)0-3 ,

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O £>(R²⁰)0-3 ^N ' ^Z R5a ^,	p5a H 1 \| ——/p20\ yWW ^{(R )0-3} O O ,	^v T ' ,
H R^5a V^N T'%^NuK..y ₍r²⁰)0-3 O O ,	H ⁰ m0-3 V^NY>^V _(r20. 0 R5a O ^{(R )0-3} ^,	λΜ-χ O IR⁵⁸ /p20\ \ η (R )0-3 ,
H O ν^Νγ%^³o R^5a ,	<<_<(R⁶⁰)0 4 ^^<)0-2 H E y ^{N N} '0-2 0 0 (R⁶⁰)0-4,	A^e³ HI γ~~-/ό60\ s-N_x____/N^> ^(R )0-4 ^v YT A-2 o 0 ,
,,0-2 NH n ' 0- 1Γ7Ι O O ,	, .0-2 H A3 vK.Nyk OO V(R⁶⁰)0-4 ,	/^>(R⁶⁰)0-4 10-2 H E O O (R⁶⁰)0-4,
H \ π η X 4(r²⁰)0-3 O N OR³ ,	H χΒ0-3^\ X II II \\ ^(R²⁰)0-3 O N OR³ e	H H T W0-3 0 ,

[00304] em que cada metileno em quaisquer das fórmulas anteriores, exceto aquelas em um anel descrito, é independentemente opcio nalmente substituído por R²⁵;

[00305] R^5a é -H ou uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída;

[00306] R¹⁰ é uma azolila, em que um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em um halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquiltio, trialometila, nitro, amino opcionalmente independentemente substituído por uma ou duas de C1-4alquila, uma Ci4alcoxicarbonila C1-4alquila, uma C1-4alquilcarbonila e uma C3-5 alquila cíclica.

[00307] Em outra modalidade dos compostos de acordo com a pre

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78/286 sente invenção, um grupo metileno entre dois grupos carbonila é mono- ou dissubstituído por uma (C1-C6)alquila opcionalmente substituída ou um espirociclo opcionalmente substituído.

[00308] Em outra modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção, R¹⁰ é selecionado a partir do grupo que consiste em

R^23a		R^23a	A⁸^_R22a
	-R^22a	^A^R^22a	^jT^r
\\ /0		\ II	N \
NA⁸	,	a^n ,	R^23a e
	-R^22a

N^N	,

[00309] em que A⁸ é selecionado a partir do grupo que consiste em

-O-, -S- e -NH-; e [00310] R^22a e R^23a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, C1-4alquila, C1-4alcóxi, Ci4alquiltio, trialometila, nitro, amino opcionalmente independentemente substituído por uma ou duas de C1-4alquila, uma C1-4alcoxicarbonila Ci4alquila, uma C1-4alquilcarbonila e uma C3-5 alquila cíclica.

[00311] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

Η H s 0 ,	H H ^N S O	OMe Ό ,	H H VN^Nv/X Y Y S O	(halo)i_4 ,
H H VN^N^^S. ' Y Y Ύ /> S O ,	H H V7 WY S O ^,	H H WO ,
H H [\\ ^{N N} S O ,	H H χ^Νγ^ΝΥΎΊ S O ^,	H H WT S O	^Ydle.
H H ,—. ^{N N} s o	H H S O LV,	H H WY S O	x/^OMe II ^X'^ZXOMe OMe ,

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79/286

H H s o W CO2Me	O H H K \ΝγΝ^Λθ S O	H H Χ^ΥΎΊ s o Y/O ,
Η H OMe Wt)) OMe,	H H x Y Y ΪΊ s o LA γ OMe OMe ,	H H ^OH s o VA ^,
H H ^OH 'WÇ OH,	H H χ Y Y YY S O γ oh OH ,	H H ⁰ Y^N^^N^^Y<DMe s o Oh ,
H H 0 WvY S O U-V ,	H H XW s o e	Wo.

[00312] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

H H	H H	F	H H	Y/F
xAVv	x-W	Η Ί	Wí
S O \A' ^,	S O	,	s o k.	xY e
H H wn s o F.	H H xvY	Y	H H \7 xvYt	Ya
S O		S O \

[00313] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

H xV O	H vn o YY ,	H vy O	H ^0MeV.
H \N V	H ^F Χ/Νχ,Λχ li IN	1—1	Me
^Ν
O	o YY ,	O	O W ,
H	H	H	H
Υ^Νγ	''X'Vx-.X^x	VNk /	χΑν-Λ
	Y \|i i		lí T nh
O	O Υ>Ν ,	O	O V/ ,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 85/308

80/286

H M^e H 'Vrci ,	H H ΎϊΧν.
H H o O ^L\_/NH_j	H '._:^_Ί ^ο·· O O ^l^NH ,
H ΎΤΌ.	H H O O \/ ^,
H H ^OH w ,	H H \W_Y\ O O N^ ,
^h^Q O ^H OMe,	H H ^nOT/oMe.
'ⁿ/j^h€ ,	Wô.
w,.	H H C^F3 ,
H V ^Me ’Ym,	H E V^N^X/N^^ ^Λ Y Y if ι ο ο ,
H V V N s/X/N π u ^,	“ΥΤΌ.
vN^vNÍY ΪΎΌ,	H / \ ·7^..^Ν < O O ,
H / \ WVjP) o ο ,	H / \ ^ΎΎ^Νγν ο ο 'χχΑ. F,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 86/308

81/286

η rv £	Η /---\ OMe
Me F W.	η ν ^Me F ’“Μι
η Χ''''ν—Ζ \ Λ^Νγ^Νγ^ΝΑ>^ρ O O ,	ο ο ,
Η 1 Ν—/ \ O O ,	Η / \ •^ΎΎ^ΝγΑ S O XX ^,
Η / \ s ο ÇxA, F,	Η Ν—Ζ^Χ ^Y^nJ O S ,
/^Η^· ;^ / - ^f O ο ,	^{Η Ν} ο ο ,
\^νυ^^νΌ O ,	-¾¾
Η θ' ΎΤΌ.	v^NrÇ^NO ο ο ,
Η Η τ π Ι ι CF3 O ηΧ ,	Η Η X Ν Ν χ/Χχ, ^χ ' ^Τ Τ 1 CF3 O \V'>
Η Η O^Me CF3 o XX ^,	Η Η Ν O CF3 XX ^,
Η Η ^Ν O CF3 ,	O ο ,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 87/308

82/286

H H F ,	H H ΎΓρ OMe,
H H ' n tcl, ^,	,/í^x/F H 1 1 \^N^S^> O ^O2 ,
H M^e f e	H 1 1 ^λ Y Y TT O O

[00314] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

H yN	Y O	xy	,	-Y
O	F ,
					íN /=\
H				H Γ	<0
\^N				Ύγ^
	O	,		O	CF3 ^,
H		Ol		H H	ΓΊ1
V^N-			Ό	*Y	H ,
	O	F	,	O
		r^N			'N /=λ
H		£Y'n-	w	H Γ
	O	CF3	,	O	Me ^,
		^N			sN N-Me
H \^N'		^JN-	w
	O		,	O	CF3 ,
		r^N		H H	O
H
		M Y		V_YN	'N jYY H AY ,
	O	NH2	,	O

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 88/308

83/286

r=N		MeO
5í^NY^	-N ) χ ^N
O CF3 ,	O	CF3 ,
,, ,, O	H f
H H li	N—/
ⁿ n
_OH _,	O	O ^,
H H ^O .V^N _YN A O^H e	H γΝχ>	rN / A/N~\
O	CF3

[00315] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

H H F 'TÁ F~pF F,	H H _VN^N ^x Y O	»N, T O ,
H H yN./N^n O o A- ,	H Y ^{N N} O ' ,
H H Y-N^N^ ^x Y r O	0 N ^,	H H ^{N N}	o^ ú ^,
H H iu-N^N^ π Τι 1 O ,	H 1 ^NN O ,
H H -νΝκΛ^ ^x Y O	O F ,	H H -^N^N x γ O	^0 ,
H H _xn_n. O	H H ^NN O	YYe

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 89/308

84/286

H H F o

[00316] De acordo com outra modalidade da presente invenção, G é selecionado a partir do grupo que consiste em

[00317] De acordo com outra modalidade da presente invenção, qualquer dentre E, E1, E2 ou E3 são independentemente -NH-.

[00318] De acordo com outra modalidade da presente invenção, um dentre R18a e R19a é -CF3 e o outro é -H.

[00319] De acordo com outra modalidade da presente invenção, R11 e R12 são cada qual -H.

[00320] De acordo com outra modalidade da presente invenção, X é S ou O, por exemplo, S.

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 90/308

85/286 [00321] De acordo com outra modalidade da presente invenção,

R13 é H.

[00322] De acordo com outra modalidade da presente invenção,

R11, R12 e R13 são cada qual -H.

[00323] De acordo com outra modalidade da presente invenção, X é O, um dentre R18a e R19a é -CF3 e o outro é -H, e R11, R12 e R13 são cada qual -H.

[00324] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é selecionado a partir do grupo que consiste em

[00325] em que P¹ é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois átomos de carbono compartilhados do anel aromático ao qual P¹é fundido, e em que P¹ opcionalmente contém entre um e três heteroátomos.

[00326] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,2,3,4tetra-hidronaftila, indanila, benzodioxanila, benzofuranila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroisoquinolila, pirrolila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila,tetrahidropiridinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, benzotieliila, e oxadiazolila; cada qual opcionalmente substituída.

[00327] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,2,3,4Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 91/308

86/286 tetra-hidronaftila, indanila, benzodioxanila, benzofuranila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroisoquinolila, pirrolila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila,tetrahidropiridinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, benzotieliila, e oxadiazolila; cada qual opcionalmente substituída por um ou mais de R14a, R15a, R16a e R17a.

[00328] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é fenila, opcionalmente substituída.

[00329] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é fenila, opcionalmente substituída por um ou mais de R14a, R15a, R16a e R17a.

[00330] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é substituído por um halogênio e uma alquenila ou alquinila.

[00331] De acordo com outra modalidade da presente invenção, W é fenila substituída por um halogênio e uma alquenila ou alquinila.

[00332] Em outra modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado a partir do grupo que consiste em

^(R²⁰)ü-4 , e //=7\(R²⁰)0-3

N [00333] em que P¹ é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois átomos de carbono compartilhados do anel aromático ao qual P¹ é fundido, e em que P¹ opcionalmente contém entre um e três heteroá tomos.

[00334] Em outra modalidade dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, indanila, benzodioxanila, benzo

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 92/308

87/286 furanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroisoquinolila, pirrolila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila,tetra-hidropiridinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, triazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, octa-hidroindolila, octahidroisoindolila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, tienila, benzotieliila, e oxadiazolila; cada qual opcionalmente substituída por entre um e quatro de R²⁰, em que [00335] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Q é fenila, opcionalmente substituída.

[00336] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Q é fenila, opcionalmente substituída por um ou mais de R20.

[00337] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Q é substituído por um halogênio e uma alquenila ou alquinila.

[00338] De acordo com outra modalidade da presente invenção, Q é fenila substituída por um halogênio e uma alquenila ou alquinila. [00339] De acordo com outra modalidade da presente invenção, R14a e R15a são ambos H, R16a é C2-C7 alquenila ou C2-C6alquinila e R17a é halogênio, por exemplo flúor.

[00340] Em outra modalidade, L3 e L4 são independentemente CH- ou N.

[00341] Em outra modalidade da presente invenção, R39 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila e C1C6cicloalquila [00342] Em outra modalidade da presente invenção, D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R38 independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R38 independen

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88/286 temente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R38 indepen dentemente selecionado;

[00343] [00344]

W₃X x

M é A³ N R⁸⁰;

Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00345] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³1

N

R¹² _R11

O

Q ,11a

E

X

R¹³

[00346] em

R¹³X³ X⁴ R¹³ w-c

O O

R^14a

12a R^13aI

N ,19a

W

R^16a

R17a

R^15a que Q é opcionalmente substituído por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00347] Em outra modalidade da presente invenção, [00348] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 94/308

89/286 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00349] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O(CH2)nNR³⁶R³⁹,

-(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ (por exemplo (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n(C6Cwarila), -(CH2)n(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)nA⁴R³⁷, por exemplo -(CH2)nOR³⁷ ou -(CH2)nSR³⁷, em que cada n é um número inteiro independentemente selecionado que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00350] M é A^N^R⁸⁰;

[00351] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00352] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e r¹³ r¹³ r¹² [00353] G é

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 95/308

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opcionalmente substituído por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00354] Em outra modalidade da presente invenção, [00355] D é fenila ou piridinila (por exemplo piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados;

[00356] [00357]

A^AA2

ΗI A

M é AN R⁸⁰;

Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo -O-;

[00358] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e [00359] G

R¹³ R¹³ R1¹ R¹²

N^/N

Q

R¹³X³ X⁴ R¹³

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 96/308

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opcionalmente substituído por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionados, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00360] Em outra modalidade da presente invenção, [00361] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00362] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O(CH2)nNR³⁶R³⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (por exemplo (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n3(C6Cwarila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 97/308

92/286 alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou CiC6alquila, por exemplo, Ci-C6alquila, alternativamente Ci-C2alquila;

A¹ t

Ά² [00363]

A³^N r⁸⁰;

[00364] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo -O-;

[00365] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ Rii R¹²

I I ^R\/^R R¹3X3 _X4 _R13 α^νΧ^ν<3 [00366] G é XO , o o ^{0 3}

R^17a , em que Q é opcionalmente substituído por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, Ci-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00367] Em outra modalidade da presente invenção, [00368] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 98/308

93/286 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou grupos R³⁸ independentemente selecionados;

[00369] [00370]

[00371] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ Ri R¹² [00372] G é XO

R¹³X³ x⁴ R¹³

WY°3

O O

R^17a , em que Q é opcionalmente substituído por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00373] Em outra modalidade da presente invenção, [00374] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3

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94/286 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00375] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O(CH2)nNR³⁶R³⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (por exemplo (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6Cwarila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo -(CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número intei ro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou CiC6alquila, por exemplo C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00376]

[00377] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00378] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e [00379] G é

X

R¹³ i

R¹³X³ X⁴ R¹³

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[00380] Em outra modalidade da presente invenção, [00381] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados;

[00382]

[00383] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00384] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo, com entre zero e quatro halo; e [00385] G é

R¹³ *^NY

X O

R¹³X³ x⁴ R¹³

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96/286

[00386] Em outra modalidade da presente invenção, [00387] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00388] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O(CH2)nNR³⁶R³⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (por exemplo, (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n3(C6Cwarila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2,

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97/286 alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou CiC6alquila, por exemplo, Ci-C6alquila, alternativamente Ci-C2alquila;

[00389] [00390]

M é ;

[00391] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo, selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ Rii R¹²

I ' ^R\/^R R¹3x3 χ4 R13 [00392] G é XO , o o ^{0 3}

[00393] Em outra modalidade da presente invenção, [00394] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 103/308

98/286 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou grupos R³⁸ independentemente selecionados;

[00395]

[00396] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00397] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

G [00398]

H H

N

F,

H em que os referidos gruH N

H N

H

N^^r

CF3 O _H H_N ou O ^CF3

H H ^x Y

F O N'O

H H N_x -N pos fenila de G são opcionalmente substituídos por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionados, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 104/308

99/286 [00399] Em outra modalidade da presente invenção, [00400] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00401] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O(CH2)nNR³⁶R³⁹,

-(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(C1-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (por exemplo, (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6Cwarila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1C6alquila, por exemplo C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00402] M [00403] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00404] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 105/308

100/286

[00405] G é

N

O

H N

H

H

V^N

O O

O

H N

CF3 ^O

ou

em que os referidos grupos fenila de G são opcionalmente substituídos por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00406] Em outra modalidade da presente invenção, [00407] D é fenila ou piridila (por exemplo, piridila) cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ indepen-

dentemente selecionados;

[00408] M é [00409] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00410] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 106/308

101/286 por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e [00411] G é

^N

S

O

H N

H

H γ-N

H N

H N

CF3 ^O

ou

O O

em que os referidos grupos fenila de G são opcionalmente substituídos por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionados, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00412] Em outra modalidade da presente invenção, [00413] D é fenila ou piridila (por exemplo, piridila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemen te selecionados, em que [00414] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)OPetição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 107/308

102/286 (CH2)nNR³⁶R³⁹, -(CH2)jNR³⁹(CH2)iS(O)j(Ci-C6alquila), (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶ e -C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, (por exemplo, (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶) em que cada j é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), i é 2 ou 3, R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n3(C6Cwarila), -(CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (preferivelmente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

M é ;

Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, [00415] [00416] por exemplo, -O-;

[00417] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e [00418] G é

H H

N·___N

O

H

V^N

_f ^NwVj

O O K-+

H N

O O

S

H

H H

O

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 108/308

103/286

H N

ou

em que os referidos grupos fenila de G são opcionalmente substituídos por a partir de 0 a 4 (alternativamente 0 a 2, alternativamente 1) R²⁰ independentemente selecionado, em que cada R²⁰ é selecionado a partir de, por exemplo, halogênio, trialometila, alcóxi, C1-C6alquila opcionalmente substituída, C2-C6alquenila opcionalmente substituída ou C2-C6alquinila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R²⁰ é halogênio. Em al gumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo.

[00419] Em outra modalidade da presente invenção, [00420] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00421] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X¹)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1-C6alquila, por

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 109/308

104/286

exemplo, Ci-C6alquila, alternativamente Ci-C2alquila;

[00422] M é A^N^R⁸⁰;

[00423] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00424] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e r¹³ r¹³

R¹¹ R¹² [00425] G é

15a

R^16a

R^15a

[00426] Em outra modalidade da presente invenção, [00427] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ indepen

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 110/308

105/286 dentemente selecionados, em que [00428] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR3⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X1)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00429] M é a³^nr⁸⁰;

[00430] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵), por exemplo, -O-;

[00431] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ R1¹ R¹² ^^Y [00432] G é

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 111/308

106/286

[00433] Em outra modalidade da presente invenção, [00434] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00435] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X1)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternatiPetição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 112/308

107/286 vamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou Ci-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00436] [00437]

M é ;

[00438] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ r11 R¹²

I ' \/^R R13y3 _X4 R13

W^Aq ÁYUC [00439] G é XO , o o ^{0 3}

[00440] Em outra modalidade da presente invenção, [00441] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independen

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 113/308

108/286 temente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00442] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X1)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1-C6alquila, por exemplo. C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00443] M [00444] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00445] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

R¹³ R¹³ Rii R¹²

N^N^ [00446] G é

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 114/308

109/286

[00447] Em outra modalidade da presente invenção, [00448] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00449] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X¹)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-Cwcicloalquila, -(CH2)n3(C6-Cwarila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternatiPetição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 115/308

110/286 vamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou Ci-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00450] [00451]

M é ;

[00452] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

S

[00453]

H H N^ ,N

G

F,

H

F,

H N

H H

O N~q

H N

ou

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111/286 [00454] Em outra modalidade da presente invenção, [00455] D é fenila ou piridinila (por exemplo, piridinila) cada das quais é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos R³⁸ independentemente selecionados, alternativamente 1 a 3 grupos R³⁸ independentemente selecionados, e alternativamente 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que [00456] cada referido R³⁸ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila, -(CH2)nP(=O)(C1C6alquil)2, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2, -NR¹³C(X1)NR¹³arilP(=O)(C1-C6alquil)2 e -NR¹³C(X¹)NR¹³-heteroarilP(=O)(C1-C6alquil)2 (por exemplo, -(CH2)jNR³⁹CH2(CH2)nP(=O)(C1-C6alquil)2), em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), R³⁹ é H ou C1-C6alquila, e R³⁶ é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OH, C1-C6alquila, C3-C10cicloalquila, -(CH2)n3(C6-C10arila), (CH2)n3(heterociclila de 5-10 membros) e -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, (CH2)n3OR³⁷ ou -(CH2)n3SR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), e R³⁷ é H ou C1-C6alquila, por exemplo, C1-C6alquila, alternativamente C1-C2alquila;

[00457] M [00458] Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-, por exemplo, -O-;

[00459] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, por exemplo selecionada a partir do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R², por exemplo com entre zero e quatro halo; e

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112/286

[00460] G é

N

H N

H

H

V^N

O

H N

O

H N

CF3 ^O

ou

O O

[00461] Em outra modalidade da presente invenção, [00462] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados;

[00463] [00464] aYYA2

H L A

M é AN R⁸⁰;

Z é -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- ou -N(R⁵)-;

[00465] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e [00466] G é

R¹³X³ X⁴ R¹³ ^N¥r^Nc ou

R¹³ R¹³

N^/N^mq

Π ^0-3

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 118/308

113/286 em que Q é opcionalmente substituído por de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00467] Em outra modalidade da presente invenção, [00468] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados;

* \X yS) [00469] M é n ;

[00470] Z é -O-;

[00471] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e [00472] o ^-, em que Q é opcional mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00473] Em outra modalidade da presente invenção, [00474] D é uma arila de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que R³⁸ é C1C6alquila ou -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e o grupo -(CH²)n- é opcionalmente substituído por C1-C6alquila (por exemplo Me), R³⁶ é (CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3oR³⁷, em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H ou C(O)-C1-C3alquila (por exemplo, -C(O)-CH3);

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 119/308

114/286

C * ν' [00475] M é <;

[00476] Z é -O-;

[00477] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e [00478] o ^-, em que Q é opcional mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00479] Em outra modalidade da presente invenção, [00480] D é imidazolila, piridinila ou fenila cada das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos R³⁸ independentemente selecionados, em que R³⁸ é C1-C6alquila ou -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e o grupo -(CH2)n- é opcionalmente substituído por C1-C6alquila, por exemplo Me, R³⁶ é -(CH2)n3A⁴R³⁷, por exemplo, -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H ou -C(O)-C1-C3alquila (por exemplo, -C(O)-CH3);

[00481] M é n ;

[00482] Z é -O-;

[00483] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e

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115/286

R¹³X³ X4 R¹³

R¹³ R¹³ íl '0-3 , o , em que Q é opcional[00484] G é o o ⁰³ ou mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

Em outra modalidade da presente invenção,

D é imidazolila substituída por C1-C6alquila (por exemplo, [00485] [00486]

Me) e -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que

R³⁹ é H;

R³⁷ é Ci-C6alquila opcionalmente substituída, e

n ;

Z é -O-;

Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, [00487] [00488] [00489] cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e

R¹³X³ x⁴ R¹³ r^Q

0-3

R¹³ R¹³

N N^.Q

Π '0-3 ~ , o , em que Q é opcional[00490] G é o o ⁰³ ou mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00491] Em outra modalidade da presente invenção, [00492] D é imidazolila substituída em um átomo de nitrogênio com C1-C6alquila (por exemplo, Me) e em um átomo de carbono com (CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4,

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116/286 alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

e * ν' [00493] M é <;

[00494] Z é -O-;

[00495] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e [00496] o ^-, em que Q é opcional mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00497] Em outra modalidade da presente invenção, [00498] D é imidazolila substituída por C1-C6alquila (por exemplo, Me) e -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

C * ν' — [00499] M é n ;

[00500] Z é -O-;

[00501] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por exemplo, um F; e

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 122/308

117/286

R13X3 _χ4 r13 r¹³ r¹³

NyN^Q

Π '0-3 . , ο , em que Q é opcional[00502] G é ο o ⁰³ ou mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00503] Em outra modalidade da presente invenção, [00504] D é imidazolila substituída por Ci-C6alquila (por exemplo, Me) e -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativa mente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é Ci-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

»/vw [00505] M é <;

[00506] Z é -O-;

[00507] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por exemplo, um F;

r¹³x³ x⁴ r¹³ r¹³ r¹³ vV-q [00508] G é ο ο ou ο , [00509] em que [00510] R¹³ é H; e [00511] Q é opcionalmente substituído por de 0 a 4 R²⁰ independen temente selecionados.

[00512] Em outra modalidade da presente invenção, [00513] D é imidazolila substituída por Ci-C6alquila (por exemplo, Me) e -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 123/308

118/286 um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

vC ' [00514] M é n ;

[00515] Z é -O-;

[00516] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por exemplo, um F;

r¹³x³ x⁴ r¹³ r¹³ r¹³

ATX [00517] G é o o ou o , [00518] em que [00519] R¹³ é H;

[00520] X³ e X⁴ são cada qual H ou empregados juntos com o carbono ao qual eles são ligados é ciclopropila; e [00521] Q é cicloalquila, heteroarila ou fenila, opcionalmente substituída por de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00522] Em outra modalidade da presente invenção, [00523] D é imidazolila substituída por C1-C6alquila (por exemplo, Me) e -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída (por exemplo Me), e R³⁹ é H;

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 124/308

119/286

n ;

Z é -O-;

Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por [00524] [00525] [00526] exemplo, um F;

R¹³X³ X4 R¹³ _r , V

G é o o ou

R¹³

I

N\

R¹³i

N.

em que

R¹³ é H;

X³ e X4 são cada qual H ou empregados juntos com o car[00527] [00528] [00529] [00530] bono ao qual eles são ligados é ciclopropila; e [00531] Q é ciclopropila, isoxazol ou fenila, opcionalmente substituído por de 0 a 2 R²⁰ independentemente selecionados, por exemplo halogênio (por exemplo F), C1-C6alquila ou -CF3.

[00532] Em outra modalidade da presente invenção, [00533] D é piridinila substituída por -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia inde pendentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

»/vw s^At mC [00534] M é <;

[00535] Z é -O-;

[00536] Ar é uma arila de 6 membros ou heteroarila de 6 membros, cada das quais é opcionalmente substituída por 0 a 4 grupos R²; e

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 125/308

120/286 r13_x3 _χ4 r13 r¹³ r¹³

Π '0-3 ,-., , ο , em que Q é opcional[00537] G é ο o ⁰³ ou mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00538] Em outra modalidade da presente invenção, [00539] D é piridinila substituída por -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶é -(CH2)nsOR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia inde pendentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é CiC6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

[00540] [00541] [00542] exemplo, um F;

t n ;

Z é -O-;

fenila substituída

Ar é por pelo menos um halogênio, por

R¹³x³ X⁴ R¹³

W<3

OO ou r¹³ r¹³

Ζ/Ζγ-Q

Π '0-3 ~ .

ο , em que Q é opcional[00543] G é mente substituído por a partir de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00544] Em outra modalidade da presente invenção, [00545] D é piridinila substituída por -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶é -(CH2)nsOR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia inde pendentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 126/308

121/286

2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é CiC6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

s^-At tOJ [00546] M é n ;

[00547] Z é -O-;

[00548] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por exemplo, um F;

[00549]

R¹³X³ X⁴ R¹³ _r, νΫΛ

G é o o ou p13 p13 p13 p13 n_vL π ^Q . á π ^Q

O , por exemplo, O [00550] em que [00551] R¹³ é H; e [00552] Q é opcionalmente substituído por de 0 a 4 R²⁰ independen temente selecionados.

[00553] Em outra modalidade da presente invenção, [00554] D é piridinila substituída por -(CH2)jnR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶é -(CH2)n3oR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia independentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

JWV s^-Ax tUj [00555] M é n ;

[00556] Z é -O-;

[00557] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por exemplo, um F;

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122/286

	R¹³X³ X⁴ R¹³	R¹³ R¹³	R¹³ R¹³
	, Yⁿ?V'q ’	<ⁿYⁿ'q '	Y^N'Q
[00558]	G é o o ou	o , por exemplo,	O

[00559] em que [00560] R¹³ é H;

[00561] X³ e X⁴ são cada qual H ou empregados juntos com o carbono ao qual eles são ligados é ciclopropila; e [00562] Q é cicloalquila, heteroarila ou fenila, opcionalmente substituída por de 0 a 4 R²⁰ independentemente selecionados.

[00563] Em outra modalidade da presente invenção, [00564] D é piridinila substituída por -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4 (alternativamente 1 a 4, alternativamente 1 ou 2, alternativamente 1), n é um número inteiro de 0 a 6 (alternativamente 2 a 6, alternativamente 2 a 4, alternativamente, 1 ou 2), e R³⁶é -(CH2)n3OR³⁷ em que cada n3 é um número inteiro que varia inde pendentemente de 0 a 6 (alternativamente 0 a 4, alternativamente 0 a 2, alternativamente 1 ou 0, alternativamente 0), em que o R³⁷ é C1C6alquila opcionalmente substituída (preferivelmente eu), e R³⁹ é H;

[00565] [00566] [00567]

tOO M é n ; Z é -O-; Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio, por

exemplo, um F;

[00568] [00569] [00570] [00571]

r¹³x³ x⁴ r¹³ r¹³ r¹³ r¹³ r¹³ l\/l II II yWq yⁿyⁿ-q Yⁿ _Y ⁿ'Q G é o o ou o , por exemplo, o , em que R¹³ é H ou C1-C6alquila; X³ e X⁴ são cada qual H ou empregados juntos com o car-

bono ao qual eles são ligados é ciclopropila; e

[00572]

Q é ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, piridina ou fenila,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 128/308

123/286 opcionalmente substituída por de 0 a 2 R²⁰ independentemente selecionados, por exemplo, halogênio (por exemplo F), C1-C6alquila, S(O)2(C1-C6)alquila, -C(O)NH2, -C(O)(C1-Ce)alquila ou -CF3.

[00573] Em outra modalidade da presente invenção, [00574] D é tetra-hidropiridina substituída por C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4, n é um número inteiro de 0 a 6, e R³⁶ é -(CH2)n3OR³⁷ em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6, em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

[00575] [00576] [00577]

n ;

Z é -O-;

Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio; e

R¹³X³X⁴ R¹³ R13 r13

G é o o ou o , [00578] [00579] pila, fenila ou isoxazol), opcionalmente substituída por de 0 a 4 R²⁰ inQ é cicloalquila, heteroarila ou fenila (por exemplo cicloprodependentemente selecionados (por exemplo, halogênio, -CF3 ou -C1C6alquila).

[00580] Em outra modalidade da presente invenção [00581] D é tetra-hidropiridina substituída em nitrogênio com C(O)(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4, n é um número inteiro de 0 a 6, e R³⁶ é -(CH2)n3oR³⁷ em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6, em que o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H;

[00582] M é [00583] Z é -O-;

[00584] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio; e

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 129/308

124/286

R¹³X³ X⁴ R¹³

G é o o ou

R¹³ R¹³n^n^q

Π ^0-3

O [00585] [00586] pila, fenila ou isoxazol), opcionalmente substituída por de 0 a 4 R²⁰ inQ é cicloalquila, heteroarila ou fenila (por exemplo cicloprodependentemente selecionados (por exemplo halogênio, -CF3 ou -C1C6alquila).

[00587] Em outra modalidade da presente invenção, [00588] D é fenila substituída por -(CH2)jNR³⁹(CH2)nR³⁶, em que j é um número inteiro de 0 a 4, n é um número inteiro de 0 a 6, e o grupo (CH2)n- é opcionalmente substituído por C1-C6alquila, R³⁶ é (CH2)n3oR³⁷, em que n3 é um número inteiro que varia de 0 a 6, o R³⁷ é C1-C6alquila opcionalmente substituída, e R³⁹ é H ou -C(O)-C1-C3alquila;

[00589] M é [00590] Z é -O-;

[00591] Ar é fenila substituída por pelo menos um halogênio; e r¹³x³ x⁴ r¹³ r¹³ r¹³ rnncooi Π U0.3 \ Υ ^0-3 [00592] G é o o ou o ; em que [00593] Q é fenila ou isoxazol opcionalmente substituído por de 0 a 4 halogênio independentemente selecionado ou C1-C6alquila;

[00594] R¹³ é H; e [00595] X³ e X⁴ são cada qual H ou empregados juntos com o carbono ao qual eles são ligados é ciclopropila.

[00596] Certos compostos das fórmulas acima geralmente podem ser preparados de acordo com os seguintes Esquemas. Tautômeros e solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos das fórmulas acima estão da mesma forma dentro do escopo da presente invenção. Méto dos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem estar na forma

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125/286 livre, de hidrato ou de sal, e podem ser obtidos por métodos exemplificados pelos esquemas seguintes abaixo.

[00597] Os exemplos seguintes e preparações descrevem a maneira e processo de preparar e usar a invenção e são ilustrativos em vez de limitantes. Deve ser entendido que pode haver outras modalidades que incluem-se no espírito e escopo da invenção como definidos pelas reivindicações anexas até aqui.

[00598] Exemplos de compostos de acordo com a invenção incluem aqueles descritos nos exemplos abaixo. Compostos foram nomeados usando o Chemdraw Ultra versão 10.0 ou versão 8.0.3, que estão disponíveis por Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, ou foram derivados a partir deste.

[00599] Os dados apresentados aqui demonstram os efeitos inibidores dos inibidores de quinase da invenção. Estes dados levam a pessoa a esperar razoavelmente que os compostos da invenção não sejam úteis apenas para a inibição da atividade de quinase, atividade de proteína tirosina quinase, ou outras modalidades dos mesmos, tal como, sinalização de receptor de VEGF e sinalização de receptor de HGF, mas também como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer e crescimento de tumor. Esquemas sintéticos e Procedimentos Experimentais [00600] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação ou exemplos ilustrados abaixo utilizando métodos conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica. Estes esquemas servem para exemplificar alguns procedimentos que podem ser usados para preparar os compostos da invenção. Alguém versado na técnica reconhecerá que outros procedimentos sintéticos gerais podem ser usados. Os compostos da invenção podem ser preparados de componentes de partida que são comercialmente disponíveis. Qualquer tipo de substituições pode ser feito aos

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126/286 componentes de partida para obter os compostos da invenção de acordo com os procedimentos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Exemplos Particulares

Esquema 1

Cl

N

Me /

CSA, tolueno, refluxo

Cl	Me
A-'S	N
N^	— N

1.

no₂

NaHCO3, Ph₂O 180oC

Acetona/água dil. HCl

MeO

NH

NH4Cl, Zn

MeOH,H₂O refluxo

NaBH(OAc)3, HOAC, DCM

xx^-OMe Boc2O, DCM, RT

(2-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-blpiridin-2-il)-1-metil-1Himidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (46)

Etapa 1. 5-(1,3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol (38) [Shafiee A., Rastkari N., Jorjani M., Shafaghi B., Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2002, 2, 69-76] [00601] Em uma solução de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldeído (2,9

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127/286 g, 26,3 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionado propano-1,3-diol (4,01 g, 52,7 mmols) e CSA (0,306g, 1,317 mmol) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo com remoção azeotrópica da água evoluída durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada em TA, diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO3. Foi secada em seguida em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna (EtOAc a 80% em Hexano para EtOAc) proporcionou 38 (2,53 g, 57% de rendimento) como um óleo amarelo que solidificou-se em repouso em um sólido amarelo. MS (m/z): 169,2 (M+H).

Etapa 2. 5-(1,3-Dioxan-2-il)-2-iodo-1-metil-1H-imidazol (39).

[00602] Em uma solução de 38 (295 g, 1,754 mmol) em THF seco (10 mL) a -78^oC foi adicionado n-BuLi (0,772 mL, 1,929 mmol, solução de 2,5 M em hexano) e a mistura reacional foi agitada durante 20 min. Iodo (445 mg, 1,754 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota lentamente mantendo a temperatura a -78^oC e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 30 min, e extinguida pela adição de água e em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio, separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna (20% EtOAc/Hexano) proporcionou 39 (305 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 294,1 (M+H).

Etapa 3. 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7-clorotieno [3,2-b]piridina (40).

[00603] Em uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterociclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11,7 g, 69,0 mmols) em THF (300 mL) foi adicionado a -78^oC, uma solução de n-BuLi (30,46 mL, 76 mmols, 2,5 M em hexano) e a mistura reacional foi agitada durante 10 min. Uma solução de ZnCl2 (76,15 mL, 76 mmols, 1,0 M em Et2O) foi adicionada e a mistura foi agitada em TA durante 10 min. Pd(PPh3)4

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128/286 (2,287 mg, 0,104 mmol) foi adicionado juntamente com uma solução de 39 (5,82 g, 19,79 mmols) em THF (20 mL) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de gás N2 durante 4 horas. A reação foi resfriada em seguida em TA, e diluída com hidróxido de amônio e EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O material resultante foi triturado com Et2O para proporcionar o composto do título 40 (5,79g, 87% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z): 336,1 (M+H).

Etapa 4. 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7-(2-flúor-4nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina, (41).

[00604] Uma mistura de 40 (5,9 g, 17,57 mmols), 2-flúor-4-nitrofenol (5,52 g, 35,1 mmols) e NaHCOs (1,346 g, 16,02 mmols) em Ph2O (7 mL) foi aquecida a 180^oC durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada em TA e diluída com DCM, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) proporcionou 41 (2,5 g, 31% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (m/z):

457.1 (M+H).

Etapa 5. 2-(5-(Dimetoximetil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7-(2-flúor-4nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridina (42).

[00605] Em uma solução de 41 (2,5 g, 5,48 mmols) em MeOH (200 mL) foi adicionado CSA (127 mg, 0,548 mmol) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Foi em seguida resfriada em TA e NaHCO3 sólido foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O sólido residual foi dissolvido em DCM, lavado com água, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi triturado com Et2O para proporcionar 42 (1,8 g, 74% de rendimento) que foi usado sem qualquer outra purificação. MS (m/z):

445.1 (M+H).

Etapa 6. 2-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1Himidazol-5-carbaldeído (43).

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129/286 [00606] Em uma solução 42 (1,8 g, 4,05 mmols) em acetona (100 mL) e água (100 mL) foi adicionado HCl diluído (20 mL, 2M, 40,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. Foi concentrada em seguida até a secura. O sólido residual foi dissolvido em DCM, lavado com água, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi triturado com Et2O para proporcionar 43 (1,3 g, 81% de rendimento) que foi usado sem outra purificação. MS (m/z):

399,2 (M+H).

Etapa 7. N-((2-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoxietanamina (44) [00607] Em uma suspensão de 43 (1,3 g, 3,26 mmols) em DCM seco (50 mL) em TA foi adicionado 2-metoxietanamina (1,226 g, 16,32 mmols), ácido acético (0,98 g, 16,32 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (3,46 g, 16,32 mmols), e a mistura reacional foi agitada em TA durante 24 horas. Foi diluída em seguida com DCM adicional e lavada com solução de NaHCOs saturada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para proporcionar 44 (1,5 g, 100% de rendimento) como um óleo amarelo que foi usado bruto na próxima etapa sem outra purificação. MS (m/z): 458,2 (M+H).

Etapa 8. (2-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1Himidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (45) [00608] Em uma solução de 44 (1,5 g, 3,28 mmols) em DCM (50 mL) em TA foi adicionado Boc2O (1,073 mg, 4,92 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) para proporcionar 45 (1,3 g, 71% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (m/z): 558,2 (M+H).

Etapa 9. (2-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil1H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (46).

[00609] Em uma solução de 45 (1,1 g, 0,717 mmol) em MeOH (30

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130/286 mL) e água (10 mL) foi adicionado cloreto de amônio (211 mg, 3,95 mmols) e zinco (1,61 g, 17,76 mmols) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada em

TA em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a fase orgânica foi coletada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título 46 (1,04 g, 100% de rendimento) que foi usado bruto na próxima etapa sem outra purificação. MS (m/z): 528,1 (M+H).

EtOH/Tolueno

EDC/DMF

48: Exemplo 13

Exemplo 12

M-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (48)

Etapa 10. (2-(7-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureído)fenóxi)tieno[3,2b]piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (47).

[00610] Em uma solução de 46 (375 mg, 0,711 mmol) em uma mis

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131/286 tura de EtOH (5 mL) e tolueno (5 mL) em TA foi adicionado isotiocianato de fenilacetila (189 mg, 1,066 mmol) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 3 horas. A mistura foi concentrada até a secura em seguida purificada por cromatografia de coluna (eluente um gradiente de EtOAc a 80% em hexano para EtOAc), para proporcionar 47 (400 mg, 80%) como um sólido vermelho. MS (m/z): 705,2 (M+H).

Etapa 11. M-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida (48) [00611] Em uma solução de 47 (400 mg, 0,568 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado TFA (0,874 mL, 11,35 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC de Fase Reversa Gilson (Aquasil C18, eluente um gradiente linear de MeOH a 35% em água para MeOH a 95% em água com ácido fórmico a 0,05%, ciclo de 60 min) para proporcionar 48 como um sólido branco, (305 mg, 65% de rendimento) como o sal de TFA. MS (m/z): 605,3 (M+H).

Exemplo 13

N¹-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida (49)

Etapa 1. (2-(7-(2-Flúor-4-(3-oxo-3-(fenilamino)propanamido)fenóxi) tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil) carbamato de terc-butila (47a).

[00612] Em uma solução de 46 (333 mg, 0,631 mmol) em DMF (8 mL) em TA foi adicionado ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico (226 mg, 2 eq, 1,262 mmol) e EDC (242 mg, 2 eq, 1,262 mmol), e a mistura reacional foi agitada em TA durante 24 horas. Foi concentrada até a secura em seguida purificada por cromatografia de coluna (eluente um gradiente de EtOAc a 80% em hexano para EtOAc), para proporcionar 47a (357 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco. MS (m/z):

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689,4 (M+H).

Etapa 2. N¹-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-fenilmalonamida (49).

[00613] Em uma solução de 47 (357 mg, 0,518 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado TFA (0,799 mL, 20 eq, 10,36 mmols) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 5 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC de Fase Reversa Gilson (Aquasil C18, eluente um gradiente linear de MeOH a 35% em água para MeOH a 95% em água com ácido fórmico a 0,05%, ciclo de 60 min) para proporcionar 49 como um sólido amarelo (270 mg, 88% de rendimento) como o sal de TFA. A caracterização do composto 49 é fornecida na Tabela 1.

Exemplo 14

M⁷-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-V³-metil-V³-fenilmalonamida (50) [00614] O composto do título 50 foi obtido similarmente ao composto 49 a partir do composto 46 (esquema 2) e usando ácido 3(metil(fenil)amino)-3-oxopropanoico [US 2007/0004675 A-1] em vez de ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico. A caracterização de 50 é fornecida na Tabela 1.

Exemplo 15

V-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1 -dicarboxamida (51) [00615] O composto do título 51 foi obtido similarmente ao composto 49 a partir do composto 46 (esquema 2) e usando ácido 1(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico [US 2007/0004675 A-1] em vez de ácido 3-oxo-3-(fenilamino)propanoico. A caracterização de 51 é fornecida na Tabela 1.

Exemplo 16

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M-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1carboxamida (52) [00616] O composto do título 52 foi obtido similarmente ao composto 49 a partir do composto 46 (esquema 2) e usando cloreto de 2-oxo3-fenilimidazolidina-1-carbonila [US 2007/0004675 A-1] na presença da base de Hunig em DCM em vez de ácido 3-oxo-3(fenilamino)propanoico. A caracterização de 52 é fornecida na Tabela

1.

Tabela 1

Composto N°	Exemplo N°	Estrutura	Caracterização
49	13	H H γγΥΫ*Ή O O ⁰ \ N^_N^/^0Meí XZAJJ H N	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,60 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,56 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (m, 2H). LCMS: 589,3 (M+H). (sal de monoformiato) MS (m/z): 589,3 (M+H).
50	14	H 1 o o ⁰ \ f-Aís^S N^^_N'''\Y^0Me \|l JLz/A I] h A'' ^N	¹H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ (ppm) 10,29 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 7.90 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,46 (m, 10 H), 3,91 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), (sal de monoformiato). MS (m/z): 603,3 (M+H).
51	15	VyW^HYh o o ,/X-S N^^_N-'\-'^OMe [1 A J h ^N	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,46 (s, 1H),10,01 (s, 1H), 9,5 (s, 2H), 8,70 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 3H),

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Composto N°	Exemplo N°	Estrutura	Caracterização
			7.31 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 1,47 (s, 4H) (sal de tris- trifluoroacetato). MS (m/z): 615,3 (M+H).
52	16	H 1 1 ΥΎ Y Y Y η O	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,51 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,16 (t, J = 7,04, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,68 (m, 3H). (sal de tristrifluoroacetato) MS (m/z): 616,3 (M+H).

H .^-^O'^M

Esquema 3

N

HN

Cl

Br ---------►

DEAD/PPh_{3 C}|

Br

MeO

N N

Boc₂O

Br ----Boc

N

Br

AcOK/Pd(PPh₃)₄

N N

Boc

I

NO₂

N

MeO

Na2CO3, CsF

Pd(PPh3)4

MeO

Fe/NH₄Cl

N Boc

2-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1il)etila (2-metoxietil)carbamato de terc-butila (80)

Etapa 1.4-Bromo-1-(2-cloroetil)-1H-pirazol (75) [00617] Em uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (5 g, 34,02 mmols),

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2-cloroetanol (2,7 mL, 40,82 mmols) e PPh3 (10,71 g, 40,82 mmols) e em THF (68 mL) a 0°C foi adicionado DEAD (6,4 mL, 40,8 mmols). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com éter e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título 75 que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (m/z): 209,0 (M+H).

Etapa 2. 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(2-metoxietil)etanamina (76) [00618] Uma solução de 2-metoxietanamina (8,9 mL, 102,06 mmols) e cloreto 75 (7,13 g, 34,02 mmols) em DMSO (20 mL) foi aquecida a 60 °C 5h. A mistura foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi também extraída com 1N de HCl e o extrato ácido foi coletado e basificado com 2N de NaOH (pH ~ 11). A solução aquosa básica foi extraída com DCM, o extrato de DCM foi secado em sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título 76 (8,44 g, 99%) como espuma marrom. MS (m/z): 248,04 (M+H).

Etapa 3. 2-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)etil(2-metoxietil)carbamato de tercbutila (77) [00619] Uma solução de 76 (8,44 g, 34,02 mmols) e Boc2O (8,91 g, 40,82 mmols) em THF (68 mL) foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi transferida sobre uma coluna de cromatografia rápida e eluída com EtOAc/Hexano 1:3, para proporcionar o composto do título 77 (4,2 g, 35%) como xarope transparente. MS (m/z): 349,08 (M+1).

Etapa 4. 2-Metoxietil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1-il)etil) carbamato de terc-butila (78) [00620] Uma mistura de 77 (369,3 mg, 1,06 mmol),

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136/286 bis(pinacolato)diboro (323,2 mg, 1,27 mmol), Pd(PPh3)4 (61,3 mg, 0,05 mmol) e AcOK (312,3 mg, 3,18 mmols) em THF (2,1 mL) foi aquecida durante a noite em refluxo sob nitrogênio. Foi diluído em seguida com DCM, lavado com água, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrado sob pressão reduzida proporcionando bruto 78 (~1,06 mmol, 100% de rendimento) isso foi usado na próximo etapa sem outra purificação. MS (m/z): 396,2 (M+H).

Etapa 5: 2-(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1Hpirazol-1-il)etil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (79) [00621] Uma mistura de 78 (369,3 mg, 0,93 mmol), 7-(2-flúor-4nitrofenóxi)-2-iodotieno[3,2-b]piridina (24) [US 2006/0287343 A1] (466,6 mg, 1,12 mmol), Pd(PPhs)4 (54 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 (305 mg, 2,8 mmols) em DME (1,9 mL) foi aquecida durante a noite em refluxo sob nitrogênio. Foi diluída em seguida com DCM, lavada com água, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida, eluentes EOAc/Hex 1:1, EtOAc, MeOH a 5% em DCM proporcionando o composto do título 79 (203 mg, 39%) como xarope marrom. MS (m/z):

558,2 (100%) (M+H).

Etapa 6. 2-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1Hpirazol-1-il)etil (2-metoxietil)carbamato de terc-butila (80) [00622] A partir do composto 79 e seguindo o procedimento descrito abaixo para a síntese do composto 126 (Esquema 6, Etapa 4, exemplo 49), o composto do título 80 foi obtido em 100% de rendimento. MS (m/z): 528,3 (100%) (M+H).

Exemplo 24

N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(2-metoxietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (81) [00623] O composto do título 81 foi obtido similarmente ao composto 48 (exemplo 12), porém começando da amina 80 (esquema 3). A

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137/286 caracterização de 81 é fornecida na Tabela 2.

Exemplo 25

N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(2-metoxietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida (82) [00624] O composto do título 82 foi obtido similarmente ao composto 51 (exemplo 15), porém começando da amina 80 (esquema 3) e usando ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico em vez de ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico. A caracterização de 82 é fornecida na Tabela 2.

Exemplo 26

N-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(2-metoxietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (83) [00625] O composto do título 83 foi obtido similarmente ao composto 51 (exemplo 15), porém começando da amina 80 (esquema 3) e usando ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico. A caracterização de 83 é fornecida na Tabela 2.

Exemplo 27

N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(2-(2-metoxietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N³-metil-N³-fenilmalonamida (84) [00626] O composto do título 84 foi obtido similarmente ao composto 50 (exemplo 14), porém começando da amina 80 (esquema 3) e usando ácido 3-(metil(fenil)amino)-3-oxopropanoico. A caracterização de 84 é fornecida na Tabela 2.

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138/286

Tabela 2

Composto N°	Exemplo N°	Estrutura	Caracterização
81	24	H H fΎ ϊ ϊ TT \/> o s n^\ ΖάΧ _N J MeO^ ^^N^ ^X ^N ^N^ H	1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 12,5 (br, 1H), 11,85 (br, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41(s, 1H), 8,11(dd, J = 0,6 Hz, 1H), 8,07(d, J = 12,13 Hz, 1H), 7,75(s, 1H), 7,74 - 7,50 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 5H), 6,62 (dd, J = 5,5 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 4,45(t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,59-3,53 (m, 3H), 3,36- 3,33 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H) (presumivelmente um sal de dicloridrato), MS (m/z): 605,2 (M+1).
82	25	/yWrr F O N MeO^ /^N~' H	¹H RMN (400 MHz, MeCN-d3) δ (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 12,7, 2,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,13 7,08 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 6,5, 0,8 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 6,3, 6,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 4H)

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139/286

Composto N°	Exemplo N°	Estrutura	Caracterização
			(presumivelmente sal de bis-trifluoroacetato), MS (m/z): 633,2 (M+1).
83	26	(γΛγτ xz O n>OÒ MeO^ ^-^N^ H	1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm): 10,06 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 4H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 5,5, 5,1 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 5,3, 4,9 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 5,3, 4,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,24 (dd, J = 5,3, 4,7 Hz, 2H), 1,65-1,62 (m, 4H) sal de di TFA, MS (m/z): 615,2 (M+1).
84	27	M^e H fY^NVr^NYY nXtíS MeO^ ^-^N^ ^^N^ ^N^ H	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 8,79 (br, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 7H), 6,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 6,3, 6,1 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 5,3, 4,9 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,23

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140/286

Composto N°	Exemplo N°	Estrutura	Caracterização
			(s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,18 (m, 2H) (presumivelmevte sal de dicloridrato). MS (m/z): 603,3 (M+1).

no₂

Esquema 4

K₂CO₃

101 102: Exemplo 33

Exemplo 33

N1-(3-Flúor-4-(2-(1 -(3-(2-metoxietilamino)propanoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N³-metil-N³fenilmalonamida (102)

Etapa 1. 1-(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona (98) [00627] Cloreto de Acriloíla (131,3 mL, 1,62 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin4-il)tieno[3,2-b]piridina (85) [US 2007/0004675 A1] (150 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 (223,4 1,62 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi em seguida filtrada e concentrada sob pressão reduzida proporcionando o composto do título 98 (172

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141/286 mg, 100% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (m/z): 426,1 (M+1).

Etapa 2. 1 -(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(2-metoxietilamino)propan-1-ona (99) [00628] Uma solução do composto 98 (171.0 mg, 0,4 mmol) e 2metoxietanamina (0,14mL, 1,62 mmol) em THF (98,1mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Foi em seguida diluída com DCM, lavada com bicarbonato de sódio aquoso e água. A fase orgânica foi extraída com 1N de HCl, a fase ácida aquosa foi basificada por adição de 1N de NaOH (pH ~11) e extraída com DCM. O extrato de DCM foi secado em sulfato de sódio anidroso e concentrado sob pressão reduzida proporcionando o composto do título 99 (89,0 mg, 45% de rendimento) como espuma creme. MS (m/z): 501,2 (M+1).

Etapa 3: 3-(4-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin -1(2H)-il)-3-oxopropil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (100) [00629] Em uma solução de composto 99 (89 mg, 0,178 mmol) em THF (1,778 mL) dicarbonato de di-terc-butila (46,6 mg, 0,213 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida sobre uma coluna de sílica-gel e eluída com MeOH a 5% em CH2Cl2, proporcionando o composto do título 100 (106 mg, 99% de rendimento) como um xarope vermelho. MS (m/z): 601,3 (M+1).

Etapa 4: 3-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-oxopropil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (101) [00630] A partir do composto nitro 100, o composto do título 101 foi obtido seguindo os mesmos procedimentos como descrito abaixo para a síntese do composto 126 (Esquema 6, Etapa 4). MS (m/z): 571,3 (M+1).

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142/286

Etapas 5 e 6. M⁷-(3-Flúor-4-(2-(1-(3-(2-metoxietilamino)propanoil)1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-V³-metil-V³fenilmalonamida (102) [00631] O composto do título 102 foi obtido similarmente ao composto 84 (exemplo 27, Tabela 2) [00632] ¹H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,72 (dd, J = 6,6, 1,6

Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 12,5, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 7H), 7,12 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,95-4,34 (m, 2H), 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 0,9H), 3,82 (t, J = 5,7 Hz, 1,1 H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 1,1H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 0,9H), 2,84 (m, 1,1H), 2,74 (m, 0,9H) (presumivelmente sal de di-cloridrato). MS (m/z):

646,3 (M+1).

Esquema 5

BoC2O, Et3N, DMAP, DCM, rt ferro, NH₄Cl, MeOH/água, refluxo

107:R=-CHO

108: R=-CH,NHCH,CH,OMe

MeO

109

110: Exemplo 36

Exemplo 36

V-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)furan-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida (110)

Etapa 1. 5-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)furan-2carbaldeído (107) [00633] Uma suspensão agitada de 7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-2iodotieno[3,2-b]piridina (24) [US 2006/0287343 A1] (5,00 g, 12,01 mmols, esquema 4)], ácido 5-formil-2-furanborônico (2,19g, 15,19

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143/286 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (422 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (8,53 g, 80,50 mmols) em uma mistura de DME/etanol/água (60 mL /40 mL /40 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e aquecida a 65°C durante cinco horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e filtrada. A massa foi lavada sucessivamente com água e AcOEt. O filtrado e as lavagens foram combinados, extraídos com AcOEt. O extrato foi lavado sucessivamente com água, solução saturada de cloreto de amônio, água e salmoura, e concentrado. O resíduo foi combinado com a massa, absorvido em sílica-gel e submetido à cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluentes AcOEt/DCM: 10/90 a 20/90, em seguida MeOH/DCM: 5/95) seguido por trituração com AcOEt, para proporcionar o aldeído 107 (3,886 g, 84% de rendimento) como um sólido de argila pálido. MS (m/z): 385,0 (M+H).

Etapa 2. M-((5-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)furan-2il)metil)-2-metoxietanamina (108) [00634] Uma suspensão de 107 (2,00 g, 5,20 mmols), 2metoxietilamina (1,954 g, 26,02 mmols), NaBH(OAc)3 (5,52 g, 26,02 mmols) e ácido acético (1,49 mL, 26,02 mmols) em diclorometano anidroso foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante cinco dias. A mistura reacional foi extinguida em seguida cuidadosamente com uma solução saturada de NaHCO3 (pH 8-9), e extraída com DCM. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidroso, filtrado, e concentrado para proporcionar o composto do título 108 como um óleo pegajoso laranja amarelado. O material foi usado na próximo etapa sem outra purificação. MS (m/z): 444,2 (M+H).

Etapas 3 e 4. (5-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2il)furan-2-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila /109) [00635] O composto do título 109 foi obtido em 2 etapas de 108 como uma espuma pegajosa amarela, seguindo os procedimentos si

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144/286 milares ao composto 45 (Esquema 1) e composto 126 (Esquema 6). MS (m/z): 514,3 (M+H).

Etapas 5 e 6. V-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)furan-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1carboxamida (110) [00636] O composto do título 110 foi obtido em duas etapas de acordo com procedimentos similares àqueles usados para a síntese do composto 52 (exemplo 16, Tabela 1) como um sólido quase branco 1H

RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,59 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 7,18 (tt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 5,5, 1,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,02-3,91 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H),

3,24 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,26-2,06 (m, 1H). MS (m/z):

602,3 (M+H).

[00637] Compostos 111-113 (exemplos 37-39) foram preparados em duas etapas da amina 109 similarmente ao composto 48 (esquema 2, exemplo 12,) e 51 (Tabela 2). A caracterização dos compostos 111113 (exemplos 37-39) é fornecida na Tabela 3.

H

111-113: Exemplos 37-39

Tabela 3

Composto N°	Ex. N°	R	Nome	Caracterização
111	37	, ^H 4^νίγή S o	N-(3-flúor-4-(2(5-((2metoxietilamino)metil)furan-2il)tieno[3,2b]piridin-7-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,5512,30 (m, 1H), 12,05-11,60 (m, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 12,3, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H),

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145/286

Composto N°	Ex. N°	R	Nome	Caracterização
			iló- xi)fenilcarbamoti oil)-2fenilacetamida	7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,39 7,25 (m, 5H), 7,09 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), um NH está ausente, MS (m/z): 591,2 (M+H).
112	38	3 H ΫΓΑ S O F	N-(3-flúor-4-(2(5-((2metoxietilamino)metil)furan-2il)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamoti oil)-2-(4fluorofenil)acetamida	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), (ppm): 12,5612,38 (m, 1H), 11,94-11,74 (m, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 12,3, 1.2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,42 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), um NH está ausente, MS (m/z): 609,2 (M+H).
113	39	.. \7 h nu	N-(3-flúor-4-(2(5-((2metoxietilamino)metil)furan-2il)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,38 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 13,2, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (t, J

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Composto N°	Ex. N°	R	Nome	Caracterização
				= 5,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,52-1,44 (m, 4H), MS (m/z): 601,3 (M+H).

[00638] Compostos 114-115 (exemplos 40-41) foram preparados a partir de 5-bromopicolinaldeído (Wang X., Rabbat, P., O'Shea P., Tillyer R., Grabovski E.J.J., Reider P.S., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4335) e 7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-2-iodotieno[3,2-b]piridina (24) [US 2006/0287343 A1] de acordo com os procedimentos sintéticos similares àqueles mostrados no Esquema 5. A caracterização de compostos 114-115 (exemplos 40-41) é fornecida na Tabela 4.

R²

114-115: Exemplos 40-41

Tabela 4

Composto N°	Ex. N°	R¹	R²	Nome	Caracterização
114	40	H	. H ΥΥΥΊ S O	N-(3-flúor-4-(2(6-((2metoxietilamino)metil)piridin -3-il)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbam otioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSOd₆): 12,50 (bs, 1H), 11,84 (bs, 1H), 9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7,32 - 7,35 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,68 (bd, J = 5,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), MS (m/z): 602,3 (M+H).

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Composto N°	Ex. N°	R¹	R²	Nome	Caracterização
115	41	H	. H ViYl S O wk ^v F	N-(3-flúor-4-(2(6-((2metoxietilamino)metil)piridin -3-il)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbam otioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	1H RMN (400 MHz, DMSOde): 12,47 (bs, 1H), 11,83 (bs, 1H), 9,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,35 - 7,39(m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 6,69 (bd, J = 5,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), MS (m/z): 620,3 (M+H).

Esquema 6

dioxano, 100°C

/^nh₂

NaBH(OAc)₃

N^zN

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Exemplo 49

N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamida (128) Etapa 1. 6-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il) nicotinaldeído (123) [00639] Em uma solução de 7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-2-iodotieno[3,2b]piridina (24) [US 2006/0287343 A1] (6 g, 14,42 mmols) em dioxano (40 mL) foi adicionado 6-bromopiridina-3-carbaldeído (3,22 g, 17,30 mmols), tetracistrifenilfosfina paládio (0,500 g, 0,433 mmol) e hexametildistanano (3,29 mL, 15,86 mmols). A mistura foi aquecida a 100^oC durante 20h. Foi em seguida concentrado e adsorvido em sílica-gel, transferido sobre uma coluna de sílica-gel e eluído com DCM/MeOH (100/0, 99/1, 98/2, 97/3) para proporcionar o composto do título 123 (2,864 g, 50% de rendimento). MS (m/z): 396,1 (M+H).

Etapa 2: N-((6-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil)-2-metoxietanamina (124) [00640] Uma mistura de 123 (700 mg, 1,77 mmol) e 2metoxietanamina (185 qL, 160 mg, 2,12 mmols) em DCM (7 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Foi tratada em seguida com NaBH(OAc)3 (526 mg, 2,48 mmols) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com solução de NaHCO3 saturada (20 mL). A fase orgânica foi coletada, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida usando o gradiente MeOH/DCM a 4-8% para proporcionar 124 (675 mg, 65% de rendimento). MS (m/z): 455,2 (M+H).

Etapa 3: (6-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (125) [00641] Uma solução de 124 (470 mg, 1,03 mmol) e Boc anidrido (338 mg, 1,55 mmol) em THF (10 mL) foi agitada durante a noite em

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149/286 temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida usando EtOAc como o eluente, para proporcionar 125 (443 mg, 77% de rendimento. MS (m/z): 555,2 (M+H).

Etapa 4: (6-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila 6126) [00642] Uma solução de 125 (443 mg, 0,80 mmol) e NH4Cl (37 mg, 0,68 mmol) em mistura de 2:1 de EtOH/água (10,5 mL) foi tratada com pó de ferro (380 mg, 6,79 mmols) e agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada em seguida por uma almofada de celite e concentrada para proporcionar o composto do título 126 que foi usado sem outra purificação (440 mg, 100% de rendimento). MS (m/z): 525,2 (M+H).

Etapa 5. (6-(7-(2-Flúor-4-(2-oxo-3-fenilimidazolidina-1-carboxamido) fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila 6127) [00643] Uma solução de 126 (100 mg, 0,19 mmol) e iso-Pr2NEt (133 qL, 99 mg, 0,76 mmol) em DCM (2 mL) foi tratado com cloreto de 3oxo-3-fenilimidazolina-1-carbonila (51 mg, 0,23 mmol) a 0^oC e agitada em temperatura ambiente durante 2 hrs. A mistura reacional foi em seguida concentrada e dividida entre EtOAc (5 mL) e solução saturada de NaHCOs (5 mL). A fase orgânica foi coletada, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 0-5% de MeOH em EtOAc como um eluente, para proporcionar 127 (61 mg, 44%). MS (m/z): 713,3 (M+H).

Etapa 6. N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2-oxo-3-fenilimidazolidina-1carboxamida (128) [00644] Gás HCl foi borbulhado em uma solução de 127 (61 mg,

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0,08 mmol) em DCM. O frasco foi tampado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O precipitado formado foi coletado por filtração e lavado com DCM para proporcionar 128 (52 mg, 84% de rendimento), presumivelmente como um sal de tricloridrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ (ppm): 10,59 (s, 1H), 9,34 (br.s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 12,9, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,13 (br.s, 2H). MS (m/z): 613,3 (M+H).

Esquema 7

4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)_________-3fluoroanilina (139)

Etapa 1.6-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)nicotinaldeído (136) [00645] Uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1) (4,02 g,

23,70 mmols) em THF (150 mL) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterociclic Chem., 22, 1985, 12491252] foi resfriada a -40^oC em um banho de gelo de seco/acetonitrila. n-BuLi (9,95 mL, 24,88 mmols, 2,5M em hexanos) foi adicionado por seringa, gota a gota. A mistura escura foi agitada durante 15 min. Cloreto de zinco (24,88 mL, 24,88 mmols, 1M em éter) foi adicionado por seringa. A mistura foi aquecida a 0^oC em seguida tetracistrifenilfosfina paládio (1,095 g, 0,948 mmol) foi adicionado. A mistura escura foi agi

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151/286 tada durante 10 min e 6-bromopiridina-3-carbaldeído (4,41 g, 23,70 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo e um precipitado formou-se rapidamente. Depois de 3 h, a mistura reacional foi resfriada em TA, extinguida durante a noite com 2 mL de NH4Cl e deixada durante a noite. O sólido foi isolado através de filtração por sucção, enxaguada com quantidade pequena de THF e suspensa em uma mistura de água (200 mL) e EtOAc (100 mL), isolada através de filtração por sucção e finalmente triturada com ácido acético (100 mL) e secada a vácuo para proporcionar o composto do título 136 (4,95 g, 76% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,13 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H). MS (m/z): 275,1 (M+H).

Etapa 1. 2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotieno[3,2-b]piridina (137) [00646] Uma suspensão de 136 (2,69 g, 9,79 mmols), etileno glicol (2,184 mL, 39,2 mmols), e ácido (1R)-(-)-10-canforsulfônico (0,227 g, 0,979 mmol) em tolueno (150 mL) foi aquecida em refluxo com uma armadilha Dean-Stark. Depois de 3 h, a mistura foi resfriada e filtrada através de celite (enquanto ainda quente). O filtrado foi lavado com água, NaHCOs (aq., sat.), NaOH (aq) e salmoura. A solução foi secada em seguida em MgSO4 e concentrada para proporcionar o composto 137 (2,77 g, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z): 319,1 (M+H).

Etapa 3: 2-(5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)-7-(2-flúor-4-nitrofenóxi)tieno [3,2-b]piridina (138) [00647] Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese do composto 41 (esquema 1), porém substituindo o composto 40 pelo composto 137, o composto do título 138 foi obtido em 72% de rendimento. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,68 (d, J = 1,8 Hz,

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1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H). MS (m/z): 440,1 (M+H).

Etapa 4: 4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-

3-fluoroanilina (139) [00648] Seguindo o procedimento descrito acima para a síntese do composto 126 (Esquema 6), porém substituindo o composto 125 pelo composto 138, o composto do título 139 foi obtido em 95% de rendimento. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 13,1, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H). MS (m/z): 410,2 (M+H).

Esquema 8

139

140

TFA;

Acetona 7H₂O; Δ

OHC

MeO ²

NaBH(OAc)₃

AcOH/THF;2 dias

MeO

142: Exemplo 51

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Exemplo 51

N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (142) Etapa 1. N-(4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)-3-fluorofenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (140) [00649] Em anilina 139 (Esquema 7) (0,46 g, 1,1 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado ácido 1(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,46 g, 2,2 mmols), DIPEA (0,98 mL, 5,6 mmols) e HATU (1,07 g, 2,81 mmols) e a mistura foi agitada em TA durante 18 h. Foi dividida em seguida entre acetato de etila e água; a fase orgânica foi coletada, lavada com água, 1M de NaOH, NH4Cl saturado, e salmoura, secada (MgSÜ4), filtrada e concentrada. Cromatografia de sílica-gel do resíduo (eluente 2% de metanol/acetato de etila) proporcionou 140 (0,23 g, 34% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 13,1,2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,11-3,97 (m, 4H), 1,47 (br s, 4H). MS (m/z): 597,2 (M+H).

Etapa 2. N-(3-Flúor-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (141) [00650] Composto 140 (0,22 g, 0,37 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mL) para produzir uma solução incolor. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e TFA (2 mL), e aquecida em refluxo durante 2 h. Foi resfriada em seguida e concentrada. O produto precipitado foi isolado através de filtração por sucção. Uma quantidade pequena de tolueno (5 mL) foi adicionada ao sólido úmido, e a mistura foi concentrada para remover a água azeotropicamente. O resíduo foi secado A vácuo para fornecer o aldeído 141 (0,21 g, 103% de rendimento). MS

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154/286 (m/z): 553,2 (M+H).

Etapa 3: N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (142) [00651] Aldeído 141 (0,20 g, 0,362 mmol) e 2-metoxietilamina (0,158 mL, 1,810 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) para produzir uma solução incolor. Trisacetoxiboroidreto de sódio (0,384 g, 1,810 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 20 h. 2Metoxietilamina adicional (0,158 mL, 1,810 mmol) e trisacetoxiboroidreto de sódio (0,384 g, 1,810 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante um adicional de 20 h. Foram em seguida concentrados, divididos entre água e diclorometano. A fase orgânica foi coletada, lavada com H2O, 1M de NaOH, e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de Fase Reversa Gilson (Aquasil C18, MeOH/água a 40-90%, 30 min, eluentes ~20 min) e liofilizado, para proporcionar o composto do título 142. Material de partida (50 mg) foi da mesma forma isolado.

[00652] O material de partida recuperado foi ressubmetido às condições de reação menos em ácido acético (5 mL), com 1 mL de metoxietilamina e 0,030 g de trisacetoxiboroidreto de sódio. Depois de agitar durante 5 min., a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de Fase Reversa Gilson como anteriormente. O produto isolado -composto do título 142 foi combinado com aquele anteriormente (0,13 g, 59% de rendimento) como um sólido incolor. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ (ppm): 10,38 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,5, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J =

5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,47 (s, 4H). MS (m/z): 612,3 (M+H).

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155/286

Esquema 9

Boc

126a

Etapa 1. N-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (143) [00653] Em uma solução de 6-bromopiridina-3-carbaldeído (5 g, 26,9 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado 2-metoxietilamina (2,80 mL, 32,3 mmols). Depois de 10 min., triacetoxiboroidreto de sódio (7,98 g, 37,6 mmols) foi adicionado à mistura e agitado em TA durante 17h. DCM (100 mL), água (50 mL) e NH4Cl (50 mL) foram adicionados à mistura reacional. A fase orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluente 98/2 a 95/5 de DCM/MeOH, para proporcionar o título 143 (2,958 g, 45% de rendimento) como um óleo marrom. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,31 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS (m/z): 245,1 (M+H).

Etapa 2. (6-Bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (144) [00654] Em uma solução de 143 (13,072 g, 53,3 mmols) em THF

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156/286 (40 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (14,86 mL, 64,0 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 16h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluente Hexano/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, para proporcionar o composto do título 144 (16,196 g, 88% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ (ppm): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 1,41-1,31 (m, 9H). MS (m/z): 345.2 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2metoxietil)carbamato de terc-butila (145) [00655] Em uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1) (8,84 g,

52,1 mmols) em THF (100 mL) a -78^oC foi adicionado n-butil lítio (20,86 mL, 52,1 mmols). Depois de 30 min, cloreto de zinco (52,1 mL,

52,1 mmols) (1M em éter) foi adicionado a -78^oC e a mistura reacional foi aquecido em TA Depois de 1h, tetracistrifenilfosfina paládio (1,004 g, 0,869 mmol) e 144 (6 g, 17,38 mmols) em THF (25 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1h. Foi em seguida dividida entre solução de NaHCOs aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x100mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluentes Hexano/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, para proporcionar o composto 145 (5,41 g, 72% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,43-1,33 (m, 9H). MS (m/z): 434,2 (M+H).

Etapa 4. (6-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (126) [00656] Em uma solução de 4-amino-2-fluorofenol (1,933 g, 15,21

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 162/308

157/286 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,017 g, 17,97 mmols). Depois de 30 min, cloreto 145 (6 g, 13,83 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100^oC durante 45 min. A mistura foi resfriada em seguida vertida em água (250 mL) a 40-45^oC e agitada durante 30 min. O precipitado foi coletado através de filtração, lavado com água (2 x 30 mL) e secado durante a noite. O sólido bruto foi triturado com Et2O (50 mL) durante 1h, para proporcionar o composto do título 126 (4,18 g, 58% de rendimento) como um sólido marrom. MS (m/z): 525,2 (M+H).

Etapa 5. (6-(7-(4-Amino-3-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (126a) [00657] Em uma solução de 4-amino-3-fluorofenol em DMSO (12 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,824 g, 7,34 mmols). Depois de 30 min, o intermediário 145 (2,451 g, 5,65 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100 ^oC durante 1,5h. Foi em seguida resfriado, vertido em água (50 mL) a 40-45^oC e agitado durante 30 min. EtOAc (40 mL), DCM (40 mL) e água (40 mL) foram adicionados e o pH foi ajustado a 7 por adição de HCl. Os sólidos foram removidos por filtração por um filtro de papel e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi coletada, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluente DCM/MeOH: 99/1, 98/2, 95/5, para proporcionar o intermediário 126a (0,952 g, 32% de rendimento). MS (m/z): 525,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 163/308

158/286

Esquema 10

146

TFA; DCM;ta

Exemplo 52

N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida Etapa 1: (6-(7-(2-Flúor-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxami-do)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (146) [00658] Em anilina 126 (0,58 g, 1,1 mmol) e DIPEA (0,58 mL, 0,43 g, 3,3 mmols) em DMF seco (20 mL) foram adicionados ácido 1-(4fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,35 g, 1,5 mmol) e HATU (0,72 g, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante 18 h. Foi dividida em seguida entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi lavada com água, 1M de NaOH, salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (acetato de etila) proporcionou o composto do título 146 (0,60 g, 74% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,528,49 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 5,1 Hz 1H), 4,47 (s, 2H), 3,42-3,30 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,46-1,30 (m, 13H), MS (m/z): 730,1 (M+H).

Etapa 2. N-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 164/308

159/286 dicarboxamida (147) [00659] Ao composto 146 (0,59 g, 0,81 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A solução foi agitada durante 18 h em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e 1M de NaOH, e filtrada para remover os insolúveis. A fase orgânica foi coletada, lavada com 1M de NaOH, salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para proporcionar o composto do título 147 (0,35 g, 69% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,46 (br s, 4H). MS (m/z): 630,1 (M+H).

Esquema 11

149: Exemplo 53

Exemplo 53

1-(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia

Etapa 1. (6-(7-(2-Flúor-4-(3-(5-metilisoxazol-3-il)ureído)fenóxi)-tieno [3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (148) [00660] Em uma solução de trifosgênio (1,00 g, 3,4 mmols) em di

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 165/308

160/286 clorometano (50 mL) a 0^oC foi adicionado 3-metil-5-aminoisoxazol (1,0 g, 10,2 mmols). A mistura foi aquecida em TA e agitada durante 1 h. DIPEA (3,6 mL, 20,4 mmols) foi adicionado para proporcionar uma suspensão de cloreto de carbamila. A metade desta suspensão foi adicionada a uma solução de anilina 126 (0,26 g, 0,50 mmol) em porções pequenas. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h, em seguida resfriada. Foi lavada em seguida com água, 1M de NaOH, e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (5% de metanol/ acetato de etila) do resíduo forneceu 148 (0,28 g, 87% de rendimento). MS (m/z): 649,2 (M+H).

Etapa 2: 1 -(3-Flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia (149) [00661] Ao composto 148 (0,27 g, 0,42 mmol) em diclorometano (75 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A solução foi agitada durante 18 h em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e 1M de NaOH, e filtrada para remover os insolúveis. A fase orgânica foi coletada, lavada com 1M de NaOH, salmoura, secada (MgSO4 anidroso), filtrada, e concentrada. O resíduo foi triturado com éter para proporcionar o composto do título 149 (0,10 g, 45% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 9,67 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, J =

5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (m/z): 549,1 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 166/308

161/286

Esquema 12

I

BOC2O; DMAP

Et3N; CH2Cl2

NaBH4;

TiCp DME/DCM

i) (COCl)2; cat. DMF DCM; ta ii) MeOCH2CH2NH2 THF

152

Bo c

153

Boc

N^^\

OMe

O /O

O O

O

154

Pd(PPh3)4; AcOK; tolueno; Δ; 3h

N

F

NBoc

NH2

155

NO2

Zn; NH4Cl; MeOH/H2O; Δ

156

3-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenetil(2metoxietil)carba-mato de terc-butila (156)

Etapa 1: 2-(3-Iodofenil)-N-(2-metoxietil)acetamida (151) [00662] Em uma solução de ácido 3 iodofenilacético (1,12 g, 4,3 mmols) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,75 mL, 8,6 mmols) e DMF (0,05 mL). A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF seco (40 mL) e 2-metoxietilamina (2,0 mL, 23 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi coletada, lavada com 1M de HCl, água, NaHCO3 saturado, salmoura, secada (MgSÜ4), filtrada e concentrada para proporcionar o 151 puro (1,23 g, 89%). ¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,26 -

7,24 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,443,40 (m, 4H), 3,32 (s, 1H). MS (m/z): 320,1 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 167/308

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Etapas 2 e 3. 3-Iodofenetil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila, (153) [00663] Em TiCl4 (1M em diclorometano, 7,5 mL, 7,5 mmols) em TA foi adicionado boroidreto de sódio (0,60 g, 15 mmols) resultando em uma solução azul escura. Isto foi adicionado a uma solução de amida 151 (1,22 g, 3,8 mmols) em DME (70 mL) e a mistura escura resultante foi agitada durante 20 h. A mistura foi concentrada, o resíduo dividido entre diclorometano e NH4OH(aq), e filtrado. O filtrado foi separado, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar a amina bruta 152. Este material foi dissolvido em diclorometano (100 mL), e Boc2O (1,06 g, 4,8 mmols), DMAP (0,055 g, 0,63 mmol) e trietilamina (0,80 mL, 5,6 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em TA durante 3 h. Foi lavado em seguida com água, NaHCO3 saturado, salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado. Cromatografia de sílica-gel (15% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto do título 153 (0,95 g, 79% de rendimento). MS (m/z): 305,9 (M-Boc+H).

Etapa 4. 2-Metoxietil(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenetil)carbamato de terc-butila (154) [00664] Composto 153 (0,95 g, 2,3 mmols), bis(pinacolato)diboro (0,65 g, 2,6 mmols), acetato de potássio (0,80 g, 8,2 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,20 g, 0,17 mmol) foram suspensos em tolueno (75 mL). A mistura foi desgaseificada com um fluxo de N2 e aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada em seguida e o tolueno foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para proporcionar o composto do título 154 que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

Etapa 5. 3-(7-(2-Flúor-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenetil(2metoxietil)carbamato de terc-butila (155)

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163/286 [00665] lodotienopiridina 24 (esquema 4) (0,89 g, 2,1 mmols) e boronato 154 (2,3 mmols) foram dissolvidos em DME seco (100 mL). Fluoreto de césio (0,96 g, 6,3 mmols) e bicarbonato de sódio (0,60 g,

7,1 mmols) foram dissolvidos em água (5 mL cada) e adicionados à mistura reacional. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,10 g, 0,086 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em seguida em refluxo durante 18 h, e resfriada. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (25-75% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto do título 155 (0,44 g, 37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) δ (ppm): 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 10,6,

2,7 Hz, 1H), 8,22-8,18 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,45-3,25 (m, 6H), 3,23 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,25 (m, 9H). MS (m/z): 568,3 (M +H).

Etapa 6. 3-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenetil(2metoxietil)carbamato de terc-butila (156) [00666] Ao composto nitro 155 (0,44 g, 0,78 mmol) e pó de zinco (0,65 g, 10 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado cloreto de amônio (0,075 g, 1,4 mmol) em água (6 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 h, em seguida resfriada, filtrada através de celite e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (70% de acetato de etila/hexanos) proporcionou o composto do título 156 (0,36 g, 88% de rendimento). MS (m/z): 538,3 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 169/308

164/286

Esquema 13

N-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (157)

Etapas 1 e 2. N-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)tieno [3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (157) [00667] Em uma solução de 156 (0,17 g, 0,32 mmol) em 1:1 de etanol/tolueno absoluto (20 mL), isotiocianato de p-fluorofenilacetila (0,11 g, 0,56 mmol) em 1:1 de etanol/tolueno absoluto (5 mL) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 2 h em TA Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (75% EtOAc/hexano) para produzir o produto Boc-protegido intermediário [não mostrado no esquema] como um sólido branco. Este material foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL) e agitado durante 6 h em TA A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de Fase Reversa Gilson (coluna Aquasil C-18, 35 -85% de MeOH/H2O +

HCO2H, 30 min. gradiente de eluição linear) e liofilizada para proporcionar o composto do título 157 (0,100 g, 50% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) δ (ppm): 8,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

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7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,92-2,82 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H) (presumivelmente como um sal de formiato), MS (m/z): 633,2 (M+H).

Exemplo 56

N-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamide (159)

Etapa 1. 3-(7-(2-Flúor-4-(1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido) fenóxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenetil(2-metoxietil)carbamato de tercbutila (158) [00668] Em anilina 156 (0,17 g, 0,32 mmol) em DMF seco (6 mL) foi adicionado ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (0,22 g, 1,1 mmol), DIPEA (0,3 mL, 0,2 g, 1,5 mmol), e HATU (0,50 g, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante 18 h. Foram divididos em seguida entre acetato de etila e água, a fase orgânica foi coletada, lavada com água, NaHCOs (aq), salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Cromatografia de sílica-gel (75% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto do título 158 (0,14 g, 62% de rendimento). MS (m/z): 725,3 (M+H).

Etapa 2. N-(3-Flúor-4-(2-(3-(2-(2-metoxietilamino)etil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (159) [00669] Composto 158 (0,14 g, 0,20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (2 mL) e agitado durante 6 h em TA A mistura foi concentrada, purificada por HPLC de fase reversa (coluna Aquasil C-18, 35 -85% de MeOH/H2O + HCO2H, 30 min. eluição de gradiente linear) e liofilizada para proporcionar o composto do título 159 (0,080 g, 65% de rendimento). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,72

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7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,53 - 7,39 (m, 3H), 7,32 - 7,27 (m,

3H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 5,7 Hz,

2H), 3,22 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 4H); 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 1,48-1,46 (m, 4H) (presumivelmente como um sal de formiato). MS (m/z): 625,3 (M+H).

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
166	59	H H O^Me ΥΎ Y ϊ ΪΊ /^S, /=\ N '-- HN—t '-OMe N-(3-flúor-4-(2-(4-((2- metoxietilami- no)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2metoxifenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) 12,56 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,54 (d, J = 5,5, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,11 (m, 2H) (presumivelmente sal de bis- trifluoroacetato). MS (m/z): 631,2 (M+H).
167	60	H H O^Me vyrvvS ο o ο /=\ ¢. N '— HN—t '—OMe M-(3-flúor-4-(2-(4-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-M3-(2metoxifenil)malonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) 10,6 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,06 (m, 1H),7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,30 (m,

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			3H), 3,12 (m, 2H) (presumivelmente sal de bistrifluoroacetato). MS (m/z): 615,3 (M+H).
168	61	H H XX o o Χχ o AxS /==\ í _N )-- HN£ ^F OMe M-(3-flúor-4-(2-(2-flúor-4-((2metoxietilami- no)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-M3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) 10,59 (s,1H), 10,21 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), (presumivelmente sal de monoformiato). MS (m/z): 603,3 (M+H).
170	63	H H [ Y Y Y \|\| ] OMe AJ S O / O / N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((1metoxipropan-2ilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,0011,70 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (bd, J = 12,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 7,26 (m, 5H), 6,65 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 9,4, 5,5 Hz, 1H),

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2,83-2,73 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H), dois NH está ausente. MS (m/z): 615,3 (M+H).
171	64	H H f Y ¥ ¥ ¥ η OMe S O XjíA. / ^F — N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((1metoxipropan-2ilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (bd, J = 12,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7.23 - 7,15 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), sistema AB (, UM = 3,83, B = 3,75, ESPETE = 14,2 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H), três NH está ausente. MS (m/z): 633,2 (M+H).
172	65	YrWri OMe /X/ O O W¹ / O / '— N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((1metoxipropan-2ilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 13,1, 2,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,55 7,44 (m, 4H), 7,34 - 7,28

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(m, 2H), 7,07 (tt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1H), sistema AB (Da = 3,90, Db = 3,83, J = 14,0 Hz, 2H), um CH2 é sobreposto com pico de água residual, 3,26 (s, 3H), 2,92-2,82 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), um NH está ausente. MS (m/z): 625,3 (M+H). (presumi- velmente sal de monoformiato),
174	67	H H N N ^MeO ? \ ii π π '---\ s o HN^X ^{0 F} N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(3-((1metoxipropan-2ilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (bs, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 4H), 7,19 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,90-3,74 (m, 4H), 3,32-3,16 (m, 5H), 2,79 (Hex, J = 6,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), três NH estão ausentes. MS (m/z): 633,2 (M+H).
175	68	H H “A ' •Όκό ^F N N-(3-flúor-4-(2-(3-((N-(2-	¹H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ (ppm): Mistura de Rotâmeros, 12,46 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,53 (dd, J =

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxietil)acetamido)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	5,5, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 17,6, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69 e 4,60 (2s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,48-3,41 (m, 4H), 3,21 e 3,19 (2s, 3H), 2,12 e 2,02 (2s, 3H). MS (m/z): 661,2 (M+H).
178	71	H H F^^X^-N ^N ^Me° \ \|T Y π 11 Ί —\ Y-Y s o HN^ ° ^F QW N N-(3-flúor-4-(2-(3-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, de DMSO) δ (ppm): 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H). MS (m/z): 619.2 (M+H)
179	72	H H F^^X/N^/N\/X /x '^Λ ΤΎ Y Tjl X .. ° ° XX HN^ ° ^F OOÓ — N N-(3-flúor-4-(2-(3-((2-	¹H RMN (400 MHz, de DMSO) δ (ppm): 11,07 (s, 1H), 10,63s, 1H), 8,51 (d,

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxietilami- no)metil)fenil)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenilcarbamoil)- 2-(4-fluorofenil)acetamida	J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (bs, 1H), 7,83 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 4H), 7,39 7,34 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), MS (m/z): 603,2 (M+H).
180	73	Η H ?^Me K ,N. _N. A, ^MeV ΥΎ y ΥιΊ hn—, 9 < vco N-(3-flúor-4-(2-(3-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2metoxifenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, d DMSO) δ (ppm): 12,56 (bs, 1H), 11,76 (bs, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,098,03 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 4H), 7,28 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H). MS (m/z): 631,4 (M+H).
181	74	H H N ____N ^MeO2^S γγ γ γγη _O^^ ^{s o} HN^ ^O OO N	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,50

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		N-(3-flúor-4-(2-(3-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	(s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 4H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 6,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 (bs, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 2H, oculto sob sinal de água), 3,15-3,00 (m, 5H). MS (m/z): 649,4 (M+H).
182	75	H H F^x^N x/~x/<x ^{MeO S} Yi γ τΥη -\ YY S O HN^ ^{O F} OW — N N-(3-flúor-4-(2-(3-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 7,51 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), MS (m/z): 667,2 (M+H).
183	76	H H Υϊ Y Y ΥΊ A ti s o \./-χ, O F ^S NH MeO_:S—' N-(3-flúor-4-(2-(4-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3,	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 12,4

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173/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), MS (m/z): 667,2 (M+H).
184	77	H H YY T ϊ ΎΥ NH -=⁷ ^N MeOY^-' N-(3-flúor-4-(2-(4-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,50 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 5H), 6,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H). MS (m/z): 649,2 (M+H).
186	79	yyWq A,/ O O Yt~CO /—NH ^=^{7 V}'-^N MeO_:S^ N-(3-flúor-4-(2-(4-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,45 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,65 (bs, 2H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 13,2, 2,0 Hz, 1H),

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 179/308

174/286

Composto N°

Ex.

N°

Estrutura

Caracterização fenilciclopropano-1,1- 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), dicarboxamida 7,63 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz,

1H),	, 7,55	(dd,	J =	8,8, 2,0
Hz,	1H),	7,51	(t,	J = 8,8
Hz,	1H),	7,31	(t,	J = 7,2
Hz,	2H),	7,07	(t,	J = 7,2
Hz,	1H),	6,76	(d,	J = 5,6
Hz,	1H),	4,29	(t,	J = 5,2
Hz,	2H),	3,6	7-3	,60 (m,

187

H I

N. /\,N·

MeO₂S

M-(3-flúor-4-(2-(4-((2(metilsulfonil)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-M3metil-M3-fenilmalonamida

2H), 3,44-3,34 (m, 2H),

3,15 (s, 3H), 1,53-1,45 (m, 4H) (presumivelmente sal de cloridrato). MS (m/z): 659,2 (M+H).

Ã RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,31 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6

Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4

Hz, 2H), 7,80 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,28 (m, 10 H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24-3,19 (m, 5H), 3,03 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H) (presumivelmente sal de formiato). MS (m/z): 647,2

192

Me

N-(3-flúor-4-(2-(3-((2(M+H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,41 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 180/308

175/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxietilami- no)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida	(s, 0,5H, formato), 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 13,2, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,44 (m, 6H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,53-1,44 (m, 4H) (semi-sal de formiato). MS (m/z): 611,3 (M+H).
193	86	H H ^MeOv_ ΎΎ ϊ Ύ Τη —\ AJ o o \x HN\ ⁰ cxó — N M-(3-flúor-4-(2-(3-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-M3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,59 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,01 (bs, 2H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (dt, J = 7,2, 1.6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 12.8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 7,54 (m, 4H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8.8, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 2H) (provavelmente sal de formiato). MS (m/z): 585,3 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 181/308

176/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
194	87	H H τϊY Y Yη /%/ S O O Y>YÔ /—NH ^^N MeS—' N-(3-flúor-4-(2-(4-((2- (metiltio)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,51 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 6,69 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,22- 3,14 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H) (presumivelmente sal de formiato), MS (m/z): 617,2 (M+H).
195	88	H H ΧΤίΤΟς π. s-vAt, M Ml J MeS^ N-(3-flúor-4-(2-(4-((2- (metiltio)etilamino)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 7,52 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H) (presumivelmente sal de formiato), MS (m/z): 635,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 182/308

177/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
205	98	H H Υϊ γ γ γ η O. /T~\ MeO^ /—C p—Y l\| Ί ^NH ^^N^ 4-(7-(2-flúor-4-(3-(2- fenilace- til)tioureído)fenóxi)tieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(2- metoxietil)benzamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,50 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 - 7,94 (m, 5H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,39 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,513,42 (m, 4H), 3,28 (s, 3H). MS (m/z): 615,2 (M+H).
207	100	'χιΑό ^X- HN^ λ N-(3-flúor-4-(2-(4-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ(ppm): 10,42 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 13,1, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,48 (m, 4H) (presumivelmente sal de cloridrato). MS (m/z): 611,3 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 183/308

178/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
208	101	v—7 OMe vyÇYÂ o o AV N - HN^ ^O\ N-(3-flúor-4-(2-(4-((2- metoxietilami- no)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(2metoxifenil)ciclopropano-1,1 dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,28 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,22 (s, br, 2H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 3H), 7,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,58 (m, 4H) (presumivelmente sal de cloridrato). MS (m/z): 641.3 (M+H).
209	102	H H ^F χτγτά ^O\ N-(3-flúor-4-(2-(4-((2metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(2fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,41 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 9,12 (s, br, 2H), 8,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,54 (m, 2H), 7,38 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 6,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,91 (S, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,29 (s, 3), 3,10 (m, 4H) (presumivelmente sal de cloridrato), MS (m/z): 619,1 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 184/308

179/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
211	104	H H o o λ—x XHÍJ HN^ '--' N MeO M-(3-flúor-4-(2-(4-(2-(2metoxietilamino)etil)fenil)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilôxi)fenil)-N3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,60 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 - 7,10 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,002,86 (m, 6H) (presumivelmente sal de formiato), MS (m/z): 599,3 (M+H).
212	105	H H ΥΎ y jii -Αχ/ S O ‘χ^’ H I ⁰ iXO N N N-(3-flúor-4-(2-(1-(2-(2metoxietilamino)etil)-1Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7-ilôxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,50 (s, 1H),11,84 (s, 1H), 8,68 (s, br, 2H), 8,45 (d, J =5,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7.55 - 7,48 (m, 2H), 7,34 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 4H) (presumivelmente sal de formiato). MS (m/z):

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 185/308

180/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			605,3 (M+H).
213	106	H H _h prm, N-(3-flúor-4-(2-(1-(2-(2metoxietilamino)etil)-1Himidazol-4-il)tieno[3,2-b]piridin7-ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,70 (s, br, 2H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,9, 2.2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7.56 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 5,7, 0,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,15-3,12 (m,2H) (presumivelmente sal de ácido trifluoroacético). MS (m/z): 623,2 (M+H).
215	108	H H TT Y T j H XXÒ /.^/N^^S N O N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)tiofen-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,49 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 9,03 (de de br s, 2H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 13,3, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,54-53 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m, 5H), 7,29 7,26 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H),

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 186/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			3,14-3,12 (m, 2H) (presumivelmente sal de ácido trifluoroacético). MS (m/z): 607,1 (M+H).
218	111	H H Xrrro r-O-Ob’ P N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil) piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, CHeCN-cfe) δ (ppm): 12,51 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9,3 (br,s, 1H), 8,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H), 6,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (m, 2H) (presumivelmente trissal de HCl), MS (m/z): 602,2 (M+H).
219	112	H H ^iro o-oV )— N N NH O N-(3-flúor-4-(2-(6-((2metoxietilamino)metil) piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,53 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 9,48 (br,s, 2H), 8,69 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,2 7,4 (m, 7H), 6,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,55 (s, 2H) (presumivelmente trissal de HCl). MS

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 187/308

182/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(m/z): 602,2 (M+H).
220	113	H H ° XJTnó /— NH N ^^N /° N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil) de piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil carbamotioil)-2-(2- metoxifenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMS°-d₆) δ (ppm): 12,59 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 9,61 (br,s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,6-4,0 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,12 (s, 2H) (presumivelmente trissalt de HCl), MS (m/z): 632,3 (M+H).
223	116	H 1 χητΌ uwó^F — NH —N N M-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-M3-metil-M3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, Me°Hd4) δ (ppm): 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 12,7, 2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,5 (m, 7H), 3,88 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,81 (t, 2H) (presumivel- mente sal de HCl). MS (m/z): 600,3 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 188/308

183/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
224	117	. . HN —O N-(3-flúor-4-(2-(6-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-fenilciclopropano1,1-dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,38 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (br,s, 0,6H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 4H) (presumivelmente como sal de formiato), MS (m/z): 612,2 (M+H).
225	118	,çn.....íⁿo._p cwõ^F )—n n HN —O M-(3-flúor-4-(2-(6-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-M3-(4-fluorofenil)-M3metilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,39 (m, 3H), 6,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,82 (t, J = 5,5 Hz, 3H). MS (m/z): 618,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 189/308

184/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
229	122	H H ^eO ΥΎ ¥ π Ύη HN^x ^O OCÔ N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(3-((1metoxipropan-2ilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2fenilacetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 4H), 7,35 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,114,02 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,40 (s, J = 5,5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,16-3,11 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 3H), MS (m/z): 615,2 (M+H).
230	123	H H F^X^x..,- N s.-. N I 1 ϊ Y I ] ^{S 0} NH s N-(4-(2-(4- ((ciclopropilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,48 (br s, 1H), 11,85 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 7,36 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,19 (septet, J = 3,7 Hz, 1H), 0,45-0,38 (m, 4H) (presumivelmente sal de formiato), MS (m/z): 601,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 190/308

185/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
231	124	v/Wp o^ ^{O O} 1^— NH /SjY — N N-(4-(2-(4- ((ciclopropilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)- N-fenilciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,39 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,85 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,5, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,06 (sept, J = 3,5, 1H), 0,39-0,27 (m, 4H) (presumivelmente sal de formiato). MS (m/z): 593,2 (M+H).
233	126	F.C ^{O O} U N N-(3-flúor-4-(2-(4-((2,2,2trifluoroetilamino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-Nfenilciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 4H), 7,32 7,27 (m, 2H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,02 (quint, J = 6,7, 1H), 1,46 (br s, 4H). MS (m/z): 635,2 (M+H).
235	128	H H ^F ' ' xXY O o YX MeO^_\ O ^N^^y/vS ^_N N	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,64

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 191/308

186/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		M-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-M3-fenilmalonamida	(s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,50 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,5 Hz, 2H). MS (m/z): 586,3 (M+H).
236	129	H 1 YfrrVh o o vF MeO^ ^{0 F} '-NH .S^As '“N '^N M-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-M3-(4-fluorofenil)-M3metilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,28 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 12,9, 2,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H). MS (m/z): 618,3 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 192/308

187/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
237	130	H H Yfrrn O O MeO^ O ^F YKO --N M-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-N3-(4fluorofenil)malonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,61 (s, 1H); 10,32 (s, 1H); 8,57 (s, J = 1,4, 1H); 8,52 (d, J = 5,5, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,91 (d, J = 2,2, 1H); 7,89 - 7,86 (m, 1H); 7,66 - 7,60 (m, 2H); 7,51 (t, J = 8,8, 1H); 7,44 (dd, J = 9,0, 2,0, 1H); 7,20 - 7,14 (m, 2H); 6,68 (d, J = 5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H). MS (m/z): 604,2 (M+H).
244	137	^F H H f Ύ Y Y ρ Ί s o _Y A Ατ\/=\ / 11 JLM r⁽ⁱ HN^ N-(2-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,27 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) (presumivelmente sal de tricloridrato). MS (m/z): 620,1 (M+H).
252	145	H H IVV^NV^NV& / ΪΎ Y Ty± _ÇA> ^{O N}-Y\ ff-\ zS'-fAs MeO—\ /—ξ J J NH \=N 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(3-	¹H RMN (DMSO-de) d(ppm) 1H: 9,89 (s, 1H); 9,41 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,32

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 193/308

188/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	(s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 10,0, 1,8, 1H); 7,75 (dd, J = 13,1, 2,3, 1H); 7,46 (t, J = 9,0, 1H); 7,30 - 7,27 (m, 1H); 6,66 (d, J = 5,3, 1H); 6,51 (s, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,40 (t, J = 5,7, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,5, 2H); 1,29 (s, 9H), LRMS(ESI): (calc.) 591,2 (encont.) 591,2 (MH)+
253	146	H H ^F YyvyS OMe O 'X-IH λ—Λ ^cf3 ^N n 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(2-flúor-5(trifluorometil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,60 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 13,1, 2,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 3H), 7,28 (bd, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,13 (bs, 2H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08-12,96 (m, 2H), um NH não é observado (presumivelmente sal de trifluoroacetato de). MS (m/z): 630,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 194/308

189/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
254	147	0 o _H iTWTn MeO ^N N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- m etoxietilamino)m eti l)furan-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,42 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H, sal de formiato), 7,90 (dd, J = 13,3, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), um CH é mascarado por pico de água, 3,24 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,51-1,43 (m, 4H), um NH está ausente. MS (m/z): 619,2 (M+H).
255	148	. xWo, MeO^ ]=O ^{O F} rí (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((N-(1metoxipropan-2il)acetamido)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) (ppm): mistura de rotâmeros, 10,42 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,06 e 8,02 (2s, 1H), 7,95 7,77 (m, 3H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,41 e 7,35 (2d, J = 8.2 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4,73-4,17 (m, 3H), 3,42-3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,16 e 1,93

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 195/308

190/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(2s, 3H), 1,53-1,42 (m, 4H), 1,09-1,00 (m, 3H), MS (m/z): 685,3 (M+H)
256	149	. H H ^O O γγΥ'Α < A J o ^H ^mChij ^=N 2-benzoil-N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)hidrazinacarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,36 (br, 1H), 9,37 (br, 1H), 8,57-8,49 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 3H), 7,78(d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,52 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,28 (br, 1H), MS (m/z): 587,3 (M+H).
257	150	o^ ⁰ MAf /-¾ ^F ChXj NH 0 N-(3-flúor-4-(2-(6-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,41 (br,s, 4H). MS (m/z): 630,3 (M+H).
258	151	\ AY 0 CF3 MeO^_\ )=O 0 Νχύ N (S)-N-(3-flúor-4-(2-(4-((N-(1-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): mistura de rotâmeros, 10,92 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 5,5, 3,5

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 196/308

191/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxipropan-2il)acetamido)metil)fenil)tieno[3, 2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-1-fenil5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida	Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 e 8,03 (2s, 1H), 7,96 (dd, J = 13,7, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 7,51 (m, 7H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,74-4,16 (m, 3H), 3,42-3,24 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,16 e 1,93 (2s, 3H), 1,09-1,01 (m, 3H), MS (m/z): 718,3(M+H).
259	152	^F H H MeO—, ^O \ ⁿ^Aa^s1a \=N Y 1-(2-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,248,17 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,6, 2,7, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 6,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), MS (m/z): 549,1 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 197/308

192/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
260	153	°^MeH H í \| ϊ ϊ \| í > s o k A Aat\ / [l / r° N ⁷ HN ' 2-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxi-4(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamotioil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,70 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,82 (m, 5H),3,58 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,15 (m, 2H). MS (m/z): 632,1 (M+H).
261	154	H 'V IVvMv Tl U zXX O ¹ MeO^\ O NH ,S-X% YMI; 3-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-1,1-diisopropilureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,55 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2.2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 13,0, 2,3 Hz, 1H), 7,37 7,33 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 3,83 (sept, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 12H), MS (m/z): 552.2 (M+H).
262	155	H H 1 T Y ϊ o YyYk o MeO^ O O \ ^N S \=N N^ 1-(2-metóxi-4-(2-(5-((2-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,01 (s, 1H), 8,76 (bs, 1H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 198/308

193/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3il)ureia	(d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1.6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (m/z): 561,1 (M+H).
263	156	OMe (—N , ΛΜϋΟ AJ O CF3 MeO—^O NH z— AOJ N N N-(2-metóxi-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,86 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (bs, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 5H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,93-3,81 (m, 5H), 3,45 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,76 (bt, J = 5,1 Hz, 2H), MS (m/z): 675,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 199/308

194/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
264	157	_{H H} O^Me GWl A > o o \ o^ /—\ /—X Jl J 'NH '' N N-(4-fluorofenil)-N-(2-metóxi-4(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,67 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7.21 - 7,16 (m, 2H), 7,12 7,09 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2,64-2,62 158(m, 2H), 1,61-1,56 (m, 4H). MS (m/z): 642,2 (M+H).
265	158	MeO^ O N-(2-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-1-fenil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 8,34 (s, 2H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H). MS (m/z): 663,2 (M+H).

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 200/308

195/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
266	159	H H / ) \|\| I [ O MeO\ ^O /^Z ^N ^nhs '=N X 1-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(3flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) (ppm): 9,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), MS (m/z): 563.2 (M+H).
267	160	H H O^Me V o Ό MeO—·, ⁰ ^N ^S N X 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(2-metoxifenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) (ppm): 9,69 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,0, 1.6 Hz, 1H), 6,67 (d, J =

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 201/308

196/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			5,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), MS (m/z): 574,2 (M+H).
268	161	H H MeO^x O 1 '^NH S^^X, Me N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-m-tolilureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,68 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 13,5, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (bs, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H). MS (m/z): 558,1 (M+H).
269	162	H H /— N ^^N^ HN^ MeO 1-(3-flúor-4-(2-(6-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,63 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (m,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 202/308

197/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		il)ureia	1H), 6,64 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (m/z): 549,1 (M+H).
270	163	YfWn 1 ± Y Jl ^H ^N N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1-metil1H-imidazol-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm) (ppm): 10.40 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,80, 2H), 6,95 (s, 1H), 6.67 (d, J = 5,28 Hz, 1H)k, 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3.40 (t, J =5,68 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5.68 Hz, 2H), 1,46 (s, 4H). MS (m/z): 633,7 (M+H).
271	164	H H ^^v'Sr'Nx/^ ΧΧΌ MeO—·, ^O \| MlH j—^CF3\=N Y 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,24 (bs, 2H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (bd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1H), 3,81 (s,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 203/308

198/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H). MS (m/z): 612,3 (M+H).
272	165	H 1 F^\_/N N TY MeO—y O ^NH ,S^/X ^N N 3-(3-Flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-1,1-dimetilureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,65 (s, 1H); 8,57 (d, J =1,6, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,6, 1H); 7,90 (dd, J = 8,2, 2,4, 1H); 7,74 - 7,71 (m, 1H); 7,40 - 7,37 (m, 2H); 6,64 (d, J = 5,5, 1H); 3,79 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,95 (s, 6H); 2,67 (t, J = 5,7, 2H), MS (m/z): 496,3 (M+H)
273	166	MeO^ O F N-(2-Flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,66 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,558,53 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,23-8,21 (m, 1H); 7,99 (t, J = 8,8, 1H); 7,88 (dd, J = 8,0, 2,2, 1H); 7,61 - 7,58 (m, 2H); 7,43 - 7,40 (m, 1H); 7,19 - 7,13(m, 3H); 6,75 (d, J = 5,3, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,40 (t, J = 5,7, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,64 (t, J = 5,3, 2H); 1,60-1,55 (m, 4H). MS (m/z): 630,3 (M+H)

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 204/308

199/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
274	167	H H /—NH ^=N ''^^N MeO—' 1-allil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,93 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 13,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,16 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 6,43 (m, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 17,2 Hz), 5,08 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 10,2 Hz), 3,77 (s, 2H), 7,74 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,23 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz). MS (m/z): 508,3 (M+H).
275	168	H H II χτΎ /— NH '=N ^A MeO—'' 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(2fluorobenzil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,03 (s, 1H0, 8,56 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 13,5 Hz), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 6,81 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, J = 5,5 Hz), 4,36 (d, 2H, J =

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 205/308

200/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			6,0 Hz), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz). MS (m/z): 576,3 (M+H).
276	169	H H \| 1 T I VMe ^{O n}~o' MeO ^O HN^A_O ν-χχ 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- m etoxietilamino)m eti l)furan-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,66 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 0,8 Hz, 3H), um o NH é missiMg, MS (m/z): 538,3 (M+H).
277	170	H H i MeO^ O '⁼N ''nn 1-Ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(5((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J = -13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J = 9,0, 1H); 7,20 (d, J = 8,2, 1H); 6,666,62 (m, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 206/308

201/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(s, 3H); 2,65 (d, J = 5,7, 2H); 2,57-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,440,41 (m, 2H), MS (m/z): 508,3 (M+H).
278	171	H H Λν^Νκ/κ ΓΤ π 1 o γ ^F /— NH ^=N '^^N MeO—' 1-ciclo-hexil-3-(3-flúor-4-(2-(5((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 6,1 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,79 (s, 2H), [3,44 (2H)], 3,23 (s, 3H), 2,66 (t, 2H, 5,5 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 6H). MS (m/z): 550,4 (M+H).
279	172	H H ^^^N^N^N 1 1 1 1 o A^A o EtO^ ⁰ \ ⁿ^xx5 N N 1-(4-(2-(5-((2- etoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3- fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol- 3-il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,77 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,00 (s, 2H); 8,73 (d, J =1,4, 1H); 8,55 (d, J = 5,5, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,38 (d, J = 8,0, 1H); 8,08 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H); 7,75 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H); 7,47 (t, J = 9,0, 1H); 7,31 - 7,28 (m, 1H); 6,70 (dd, J = 5,5, 0,7,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 207/308

202/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			1H); 6,56 (d, J = 1,0, 1H); 4,28 (s, 2H); 3,63 (t, J = 5,0, 2H); 3,50 (q, 7,0, 2H); 3,16 (br s, 2H); 2,38 (d, J = 0,7, 3H); 1,16 (t, J = 7,1, 3H), MS (m/z): 563,3 (M+H).
280	173	H H ^F ^{F Me}NH \=N EtO^ 1-(4-(2-(5-((2- etoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)-3-(2-flúor-5metilfenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,45 (s, 1H), 8,97 (br,s, 2H), 8,72 (d, 1H, (dd, 1H, J = J = 1,4 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,42 (s, H) 8,38 (d, 1H, J = 8, Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,2 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 7,8 Hz), 7,78 (dd, IH, J = 2,6 Hz, J = 13,3 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = II, 1 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,27 (m, 2H), [3,2-3,6 (9H)], 2,27 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (m/z): 590,4 (M+H).
281	173	EtO . O ^{O O} ' N n^ N-(4-(2-(5-((2- Etoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,41 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,57 (d, J = 1,4, 1H); 8,52 (d, J = 5,5, 1H); 8,32 (s, 1H);

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 208/308

203/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		fluorofenil)-N-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	8,21 (d, J = 9,8, 1H); 7,94 7,88 (m, 2H); 7,67 - 7,62 (m, 2H); 7,54 - 7,44 (m, 2H); 7,17 - 7,12 (m, 2H); 6.65 (d, J = 5,5, 1H); 3,79 (s, 2H); 3,44 (t, J = 5,9, 2H); 3,41 (q, J = 7,7, 2H); 2.66 (t, J = 5,7, 2H); 1,10 (t, J = 7,0, 3H). MS (m/z): 644,4 (M+H).
282	175	H H F^%_-N N n Ύ 1 t T o ⁰ \ \ (1H j ^N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- m etoxi etilamino)metil)-1-m etil- 1H-imidazol-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(5metilisoxazol-3-il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 9,67 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). MS (m/z): 552,3 (M+H).
283	176	H 1 YyYyVi _Aa O O MeO O X γ-'Ά Sv\ ' XVATj HN^-O M-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)furan-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-M3-metil-M3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H, sal de formiato), 7,80 (bd, J = 13,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 7H), 7,09 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,78

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 209/308

204/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(s, 2H), um CH2 é mascarado por água, 3,24 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 5H), 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), um NH está ausente (como sal de formiato). MS (m/z): 589,3 (M+H).
284	177	h₂n '“O \_. H H •ν γηχτ- '-N N 1- (4-(2-(5-(15-amino-6,9,12trioxa-2-azapentadecil)piridin- 2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)-3-(2-flúor-5(trifluorometil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,52 (s, 1H); 8,58 (d, J =1,6, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,52-8,48 (m, 1H); 8,35 (s, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,88 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H); 7,81 (dd, J = 13,1, 2,4, 1H); 7,52 - 7,40 (m, 3H); 7,36 - 7,33 (m, 1H); 6,68 (d, J = 5,3, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,50-3,40 (m, ~12H, no topo do pico de água); 2,80 (t, J = 7,4, 2H); 2,54 (t, J = 7,1, 2H); 1,73 (quint, J = 7,4, 2H); 1,68 (quint, J = 7,4, 2H) (sal de formiato). MS (m/z): 775,5 (M+H).
285	178	uai—» H H X · ⁰ 1- (4-(2-(5-((2-(2-(2- Aminoet- óxi)etóxi)etilamino)metil)piridin- 2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,39 (s, 1H); 8,58 (d, J =1,6, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,52-8,50 (m, 1H); 8,33 (s, 3H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H);

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 210/308

205/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		fluorofenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia	7,80 (dd, J = 13,1, 2,4, 1H); 7,52 - 7,40 (m, 3H); 7,35 - 7,32 (m, 1H); 6,68 (d, J = 5,5, 1H); 3,79 (s, 2H); 3,56-3,48 (m, ~8H, no topo do pico de água); 2,91 (t, J = 5,3, 2H); 2,66 (t, J = 5,6, 2H) (como sal de formiato). MS (m/z): 703,4 (M+H).

Esquema 14

Et₃SiH, Pd(OAc)₂

TEA, DCM,TA

287: Exemplo 179

286

Exemplo 179

-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (287) [00670] Em uma solução de 286 (150 mg, 0,233 mmol, obtido similarmente ao composto 47 ou 47a, esquema 2) em DCM (1 mL) foi adicionado trietilsilano (37,9 mg, 0,326 mmol, 1,4 eq.), TEA (3,3 mg,

0,0033 mmol, 0,14 eq,) e Pd(OAc)2 (2,089 mg, 0,04 eq, 9,31 μΜ) e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3 dias. A reação foi interrompida depois de 3 dias (não concluída) e a mistura reacional foi extraída com EtOAc e água. A fase orgânica foi coletada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna (30% de MeOH em EtOAc) proporcionou o composto do título 287

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 211/308

206/286 (21 mg, 18% de rendimento) como um sólido amarelo. A caracterização de composto 287 é fornecida na Tabela 6.

Esquema 15

H

O

288

NH₂

TFA, DCM, ita

94%

62%

O

NaOCN, AcOH/água ta

O

289: Exemplo 180

Exemplo 180

1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (289)

Etapa 1: (6-(7-(2-Flúor-4-ureidofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (288) [00671] Em uma solução do composto 126 (3,0 g, 5,72 mmols) em AcOH (13,6 mL) a 0^oC foi adicionado uma solução de cianato de sódio (0,743 g, 11,44 mmols, 2 eq.) em água (5,2 mL). A mistura foi agitada em TA durante 20h. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura reacional se transformou em uma suspensão. Depois de 30 min, o sólido foi coletado por filtração e a massa de produto foi lavada com água (2x 20 mL), secada à vácuo e purificada por Sistema de Sistema Purificação Rápida Biotage SP1 (eluente um gradiente de EA/MeOH, 100/0 a 90/10) para proporcionar 288 como um sólido branco (2,0 g, 3,52 mmols, 62% de rendimento). MS (m/z): 568,4 (M+H).

Etapa 2:______1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridina-7-ilóxi)fenil)ureia (289) [00672] Em uma solução do composto 288 (0,33 g, 0,581 mmol) em DCM (11,6 mL) foi adicionado TFA (0,53 mL, 6,98 mmols, 12 eq.). A

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 212/308

207/286 mistura reacional foi agitada em TA durante 24h, concentrada e o resíduo foi purificado por Sistema de Purificação Rápida Biotage SP1 (eluente um gradiente de DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1 a 9/1/0,2) para proporcionar 289 como um sólido branco (0,256 g, 0,548 mmol, 94% de rendimento). A caracterização do composto 289 é fornecida na Tabela 6.

Esquema 16

S

Im Im

. ^Cl ^Cl

ci ci

302

TFA

301

Legenda do esquema:

- Exemplo

Exemplo 191

N-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-fenil-2-tioxoimidazolidina-1-carboxamida (303)

Etapa 1. 1-fenilimidazolidina-2-tiona (301) [00673] 1,1'-Tiocarbonildiimidazol (4,51 g, 25,3 mmols) foi adicionado a uma solução de N-feniletilenodiamina (3 mL, 23,02 mmols) em THF (230 mL) e a mistura foi agitada durante 2h em temperatura ambiente. DCM foi adicionado e a solução foi lavada com 1N de HCl, sePetição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 213/308

208/286 cada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida proporcionando o composto do título 301 (1,45 g, 8,13 mmols,

35,3% de rendimento). m/z: 179,1 (M+H)+

Etapa 2. (6-(7-(2-Flúor-4-(3-fenil-2-tioxoimidazolidina-1carboxamido)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2metoxietil)carbamato de terc-butila (302) [00674] Difosgênio (0,023 mL, 0,191 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 126 (esquema 6 ou 9) (0,200 g, 0,381 mmol) em THF (3,81 mL) e a mistura reacional agitada vigorosamente durante 2 h. 1-Fenilimidazolidina-2-tiona (301, 0,102 g, 0,572 mmol) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,046 g, 1,143 mmol) foram adicionados consecutivamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 1 h. A mistura bruta foi em seguida suspensa em EtOAc, lavada com água, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Luna C18 (2), 5,0cm ID; gradiente: MeOH a 80% para MeOH a 95% em água, 60 min) proporcionando o composto do título 302 (0,068 g, 0,093 mmol, 24,5% de rendimento) como sólido cremoso. m/z: (M+1)⁺ 729,4 (100%).

Etapa 2. N-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-fenil-2-tioxoimidazolidina-1carboxamida (303) [00675] TFA (1 mL, 12,98 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 302 (0,093 g, 0,128 mmol) em DCM (1,000 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com 1N de solução de NaOH, água, secado em sulfato de sódio anidroso e concentrado proporcionando o composto do título 303 (0,0714 g, 0,109 mmol, 85% de rendimento) como sólido branco.

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209/286

Tabela 6

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
287	179	H H , O^^ 1-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(5((2-metoxietilamino)metil)-1metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,75 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 8,13 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,96 (t, J = 9,19 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,28 (m, 2H), 3,92 (bs, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,23 (t, J = 5,09 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 0,24 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 510,58 (encont.) 511,4 (MH)+
289	180	H ΓΎ AJ o o T /^-NH An n O 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSOd₆) δ (ppm): 8,97 (s, 1H); 8,68 (d, J = 1,6, 1H); 8,52 (d, J = 5,5, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,33 (d, J = 7,8, 1H); 8,02 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H); 7,73 (dd, J = 14,2, 2,3, 1H); 7,37 (t, J = 9,0, 1H); 7,17 - 7,15 (m, 1H); 6,65 (d, J = 4,5, 1H); 6,05 (s, 2H); 4,14 (s, 2H); 3,54 (t, J = 5,1, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,03 (t, J = 5,1, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 467,5 (encont.) 468,3 (MH)+

[00676] Outros compostos são mostrados de acordo com a presente invenção na Tabela 7.

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 215/308

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Tabela 7

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
293	183	v Yr τΊ h _O^^ ^{o o} M-(4-(2-(5-((2-(2-(2- Aminoetó- xi)etóxi)etilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)-M3-metil-M3fenilmalonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 1H: 10,38 (s, 1H); 8,57 (d, J = 1,6, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H); 7,80 (d, J = 13,2, 1H); 7,50 - 7,42 (m, 3H); 7,41 - 7,32 (m, 4H); 6,67 (d, J = 5,3, 1H); 3,79 (s, 2H); 3,55-3,47 (m, 8H); 3,23-3,21 (m, 5H); 2,83 (t, J = 5,5, 2H); 2,66 (t, J = 5,7, 2H). MS (M/Z): (calc.) 673,3 (encont.) 673,4
294	184	Ukl__ H H ^N 1 ' A zV O 1-(4-(2-(5-((2-(2-(2- Aminoetó- xi)etóxi)etilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 1H: 10,66 (1H), 8,60 (s, 1H); 8,55-8,53 (m, 1H); 8,408,34 (m, 2H); 8,28-8,24 (m, 1H); 7,93 - 7,90 (m, 1H); 7,82 - 7,78 (m, 1H); 7,45 - 7,35 (m, 2H); 6,706,68 (m, 1H); 6,60-6,57 (m, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,60-3,50 (m, 8H); 2,932,90 (m, 2H); 2,70-2,65 (m, 2H); 2,37 (s, 3H). MS (M/Z): (calc.) 622,2 (encont.) 622,4

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211/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
298	188	H H F^^\.zN_vN.. I Y oY O Me^ O YCO ^N N 1-(3-Flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3metilureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 1H: 8,96 (s, 1H); 8,69 (d, J = 1,4, 1H); 8,53 (d, J = 5,3, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,34 (d, J = 8,2, 1H); 8,04 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H); 7,72 (dd, J = 13,7, 2,5, 1H); 7,37 (t, J = 9,2, 1H); 7,19 - 7,16 (m, 1H); 6,65 (d, J = 5,4, 1H); 6,20 (q, J = 4,6, 1H); 4,18 (s, 1H); 3,56 (t, J = 5,3, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,10-3,06 (m, 2H); 2,66 (d, J = 4,5, 3H). MS: (calc.) 482,2 (encont.) 482,3 (MH)+
298a	188 a	c¹ H H ι ι p \ ^o γ O^ O ' ' <Y/ Y j 1-(2-cloro-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3(5-metilisoxazol-3-il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,97 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,17 (s, 3H). MS: (calc.) 564,1 (en- cont.) 565,3 (MH)+

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 217/308

212/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		1 O^NH T H ν T Me^ O \^H /^svS	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 1H: 8,58-8,56 (m, 2H); 8,36 (s, 1H); 8,25 (d, J = 8,0, 1H); 7,90 (dd, J = 8,2, 1,8); 7,68 (q, J = 4,5,
299	189	^N l< 3-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)biurete	2H); 7,59 - 7,50 (m, 2H); 7,22 - 7,18 (m, 1H); 6,84 (d, J = 5,3, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,67 (d, J = 4,5, 6H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H). MS: (calc.) 539,3 (encont.) 539,3 (MH)+

[00677] Outros compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na Tabela 8.

Tabela 8

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
				¹H RMN (400 MHz,
				DMSO-cfe) δ (ppm):
				12,572 (s, 1H), 9,22 br,
		ΟΛΤΛ s o	,F	2H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz,
		Ό	1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz,
		/ nh s^	Ô	1H), 8,45 (s, 1H), 8,38
		OMe X=N A'	N	(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13
303	191	N-(3-flúor-4-(2-(5-((2-		(dd, J = 2,1 Hz, J = 8,2
		metoxietilamino)metil)p	iridin-2-	Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,3
		il)tieno[3,2-b]piridin-7-i	lóxi)fenil)-3-	Hz, J = 11,7 Hz, 1H),
		fenil-2-tioxoimidazolidi	na-1-	7,55 - 7,50 (m, 4H), 7,42
		carboxamida		- 7,38 (m, 2H), 6,75 (dd,
				J = 0,8 Hz, J = 4,7 Hz,
				1H), 4,28-4,22 (m, 4H),

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213/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			4,14-4,09 (m, 2H), 3,62 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (m, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 315,2 (73%), (M+1)+ 629,4 (100%).
304	192	⁰ H H ^Ph H Y Π ^H O \.γ_χ O / NH * λ S < xXlJ OEt '—N ''ιγ 2-benzoil-N-(4-(2-(5-((2etoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)hidrazinecarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,36 (s, 1H), 9,42 (br, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,53-8,48 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 3H), 7,77 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,36 (m, 5H), 6,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,52-3,42 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 301,2 (100%), (M+1)+ 601,4 (64%).
305	193	fí \— Y \ H ^fO ^F ^S ^{N S} OMe \=N N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3(4-fluorofenil)-2-tioxoimidazolidina1-carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,52 (s, 1H), 8,57 (br, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 12,7 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 3H), 6,7 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,23 (dd, J =

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 219/308

214/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			8,7 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,7 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 3,41 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 4,09 (t, J = 3,41 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 324,2 (73%). (M+1)+ 647,4 (100%)
306	194	7 \ O H C θΎχΑ ^S o ^S OMe '^N X N-(2-cloro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3fenil-2-tioxoimidazolidina-1carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,40 (s, 1H), 8,56-8,54 (m, 2H), 8,32-8,28 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,49 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,49 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 323,1 (58%), 324 (39%); (M+1)+ 645,4 (100%), 647,4 (48%).
307	195	/A^ⁿÇZn .. n f A F ϊ ΥΎ ^{F S O} /— NH /r~V S...VX < ^VA>AA J OMe '—N N N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,39 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 0,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,1 Hz, J =

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 220/308

215/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3(2-fluorofenil)-2-tioxoimidazolidina1-carboxamida	8,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,6 Hz, J = 12,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,46 - 7,34 (m, 3H), 6,7 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,04 (m, 2H) 3,80 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 324,2 (89%), (M+1)+ 647,4 (100%).
308	196	A—Y H ^{s o} LA_O / NH A A S-Ya < OMe '—N n 3-ciclopropil-N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2- tioxoimidazolidina-1-carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,60 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dd J = 12,8 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 5,4 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,063,02 (m, 1H), 2,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 0,87-0,84 (m 4H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 297,2 (100%), (M+1)+

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 221/308

216/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			593,3 (32%).
309	197	Oa^?nyVy^f ^s ° cç, ( YHl J N-(4-(2-(5-((2- etoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3fluorofenil)-3-fenil-2tioxoimidazolidina-1-carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,54 - 7,51 (m, 5H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 6,7 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,43 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,11 (t, J = 5,8 Hz, 3H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 322,3 (89%), (M+1)+ 643,4 (100%).
310	198	Q _ ' \—N ' H Vw s ο LxA O < YXX j OMe '—N N 3-benzil-N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-2tioxoimidazolidina-1-carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,5 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 0,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,5 Hz, J = 12,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 6H), 6,70 (dd, J = 0,7Hz J = 5,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,78 (s,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 222/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2H), 3,64 (m, 2H), 3,41 (t, H=5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 322,3 (100%), (M+1)+ 643,4 (51%).
311	199	N—N^^ H ^s xa / NH λ * S./'X. < xhIj OMe '—N n N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3propil-2-tioxoimidazolidina-1carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,52 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 0,7 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, 2,1 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,6 Hz, J = 12,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,66- 1,61 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 298,2 (100%), (M+1)+ 595,4 (51%).
312	200		¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,48 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 0,7

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 223/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		P mx OMe '^N n^ N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3(3-fluorofenil)-2-tioxoimidazolidina1-carboxamida	Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,5 Hz, J = 12,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7.24 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 324,2 (100%), (M+1)+ 647,3 (46%).
313	201	^{N H}Ap ^{S O} LAo ^N OMe '^N n^ N-(2,3-diflúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3fenil-2-tioxoimidazolidina-1carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 12,62 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 0,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 7,51 (m, 4H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 0,8 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 4,28-4,24 (m, 2H), 4,154,01 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,8 Hz,

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 224/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS (m/z): (M+2)+2 /2 324,2 (100%), (M+1)+ 647,3 (55%)

[00678] Outros compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
318	204	H S^Ãs ^F \=N N^ ^H O 1-(3-flúor-4-(2-(6-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSOde) δ (ppm): 9.44 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,27 (br,s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,90 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 13,7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,17 (s, 2H), 3,89 (s,

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,76 (br,s, 2H) LRMS(ESI): (calc.) 467,1 (encont.) 468,3 (MH)+
319	205	H / NH N P 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)tioureia	1H RMN (400 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm): 9,96 (s, 1H); 8,56 (d, J = 1.6, 1H); 8,52 (d, J = 5,5, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 7,8, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H); 7,81 (dd, J = 12,5, 2,0, 1H); 7,47 (t, J = 9,0, 1H); 7,29 - 7,26 (m, 1H); 6,67 (d, J = 4.7, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,40 (t, J = 5,7, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,5, 2H), LRMS(ESI):

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			(calc.) 483,1 (encont.) 484,3 (MH)+
320	206	//' '/' S^^x ^F hhIj ,^NH ^x' _N O N-(3-flúor-4-(2-(4-((2- metoxietilamino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 10,42(s, 1H), 10,01(s, 1H), 8,51(d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04(s, 1H), 7,91(dd, J = 2,4 e 13,6 Hz, 1H), 7,87 - 7,83(m, 2H), 7,65 - 7,61(m, 2H), 7,54 - 7,44(m, 4H), 7,19 - 7,12(m, 2H), 6,60(dd, J = 0,8 e 5,6 Hz, 1H), 3,81(s, 2H), 3,42(t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25(s, 3H), 2,70(t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,50- 1,43(m, 4H), LRMS(ESI): (calc.) 628,2 (encont.) 629,5 (MH)⁺

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
322	208	H H ^F _ο£ΓΓφ F CF3 \ vaj j Aⁿ n NH O \ 1-(3-flúor-4-(2-(6-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia	1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,50 (s, 1H), 9,00 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 7,3 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 12,9 Hz), 7.4 - 7,6 (4H), 7,24 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,41 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz) LRMS(ESI): (calc.) 629,1 (encont.) 630,5 (MH)⁺

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
329	215	H H z+X-N N ⁰ 1 ^F \ VAJ j N N^ ^H O 1-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(6-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8,18 (d, 1H, J = 5,3 Hz0, 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 3,57 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,94 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 0,20 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 0,00 (s, 2H), LRMS(ESI): (calc.) 507,2 (encont.) 508,4 (MH)⁺

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
332	218	H H ^F /^-NH ^=N ^'''n O 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fluorofenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,0 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 13,1 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,38 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,21 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J = 5,7 Hz) LRMS(ESI): (calc.) 561,2 (encont.) 562,5 (MH)⁺

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
333	219	H H Xr o O \ /⁼\ H₂N 43 o \ / í //A JI J ² NH N 'Ά 3-(3-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureído)benzamida	¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,20 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,89 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,98 (bs, 2H), 3.49 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,922,83 (m, 2H), um NH está ausente (pro- vavelmente devido à so-

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			breposição de sinal com os sinais de solventes) LRMS(ESI): (calc.) 586,64 (encont.) 587,5 (MH)+
336	222	H H X o ç /— NH \=N MeO ' 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,29 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H),

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 232/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			6,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), um NH está ausente (pro- vavelmente devido à sobreposição de sinal com os sinais de solvente) LRMS(ESI): (calc.) 621,7 (encont.) 622,4(MH)+
337	223	H H ^F /—NH ^N _N O 1-(2,5-difluorofenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98 (m, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 13,1

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			Hz), 7,43 (t, 1H, J = 9,0 Hz0, 7,25 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,75 (s, 2H), [3,34 (2H)], 3,21 (s, 3H), 2,62 (br,s, 2H), 2,22 (br,s, 1H) LRMS(ESI): (calc.) 579,2 (encont.) 580,4 (MH)⁺
338	224	H H ΥΪ Y YY \ -Ά/' O N-o MeO \ )=O ⁰ /' N (S)-N-(4-(7-(2-flúor-4-(3-(5-metilisoxazol-3- il)ureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)benzil)-N- (1-metoxipropan-2-il)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): mistura de rotâmeros, 9,64 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,06 e 8,02 (2s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 234/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,586,52 (m, 1H), 4,74-4,16 (m, 3H), 3,42-3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,54- 2,47 (m, 3H), 2,16 e 1,93 (2s, 3H), 1,09- 1,00 (m, 3H), LRMS(ESI): (calc.) 603,66 (encont.) 604,5 (MH)⁺
339	225	H H YT Y Yy \ _GY 0 ^N'O 'MeOx )=O ^O /Υη W N-((6-(7-(2-flúor-4-(3-(5-metilisoxazol-3- il)ureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3- il)metil)-N-(2-metoxietil)acetamida	1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,66 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,50-8,45 (m, 2H); 8,32 (s, 0,3H); 8,28 (s, 0,7H); 8,24 (d, J = 8,0, 0,3H); 8,18 (d, J = 8,0, 0,7H); 7,78 - 7,68 (m, 2H); 7,42 (t, J = 9,0,

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			1H); 7,25 - 7,21 (m, 1H); 6,64-6,61 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,67 (s, 0,6H); 4,54 (s, 1,4H); 3,50- 3,40 (m, 4H); 3,19 (s, 1,9H); 3,16 (s, 1,1H); 2,33 (s, 3H); 2,08 (s, 2,2H); 2,00 (s, 0,8H) (2,3:1 mistura de rotâmeros) LRMS(ESI): (calc.) 591,2 (encont.) 591,3 (MH)+
340	226	H H ^Yz^xNs_ O MeO- \ ^O ^NAc —;x N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3- il)metil)-N-(2-metoxietil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8,74 (s, 1H); 8,55-8,49 (m, 2H); 8,35 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,28 (d, J = 8,6, 0,3H); 8,22 (d, J = 0,7H, 0,7H); 7,80 - 7,68 (m, 2H); 7,38 (t, J = 9,0, 1H);

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			7.24 - 7,19 (m, 1H); 6,66-6,56 (m, 2H); 4,71 (s, 0,6H); 4,59 (s, 1,4H); 3,533,41 (m, 4H); 3.24 (m, 2,2H); 3,20 (m, 0,8H); 2,57-2,50 (m, 1H); 2,13 (s, 2,2H); 2,05 (s, 0,8H); 0,670,63 (m, 2H); 0,41-0,40 (m, 2H), (3:1 mis- tura de rotâmeros) LRMS(ESI): (calc.) 550,2 (encont.) 550,5 (MH)+

[00679] São mostrados outros compostos de acordo com a presente invenção em Tabela 10.

Tabela 10

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
341	227	H H F\//. / N N . XJ N 1-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2-

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia
342	228	F H H I xrrr-à / ? h IL /YA JI J ^N N1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida
343	229	H H YT YY YY x-Ay o o 1 Ϊ ^F h IL AA J J ^N ^14 N1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): LRMS(ESI): (calc.) 606,2 (encont.) 607.5 (MH)⁺
344	230	H H ^F _ι ΥΤφ ^CF3 h H AA J. J N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia
345	231	H H ^F ΥΪΤ U N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(2-fluorofenil)ureia

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
346	232	H H F^X/NvzNvz^ XXI xx _n / Ϊ ^F N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1- metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)ureia
347	233	H H ^F _; xrrò ^F h H #—X II J ^N 1-(2,5-difluorofenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia
348	234	H H ^F _OXXT u O \ O 'NH / ; M VAI J \=n 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-fluorofenil)ureia
349	235	H H ^F ΧΤΪ p ^F \=N 1-(2,5-difluorofenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia

[00680] Outros compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na Tabela 11.

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Tabela 11

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
350	236	H H ^^NvzA^/K ^F NH ^N ^^N MeO^ N-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenilcarbamoil)-2-(4fluorofenil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,09(s, 1H), 10,64(s, 1H),9,16(s, 1H), 8,72(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,43(s, 1H), 8,38(d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7,84(d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,42(m, 2H), 7,41 - 7,32(m, 2H), 7,20 7,15(m, 2H), 6,72(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28(s, 2H), 3,75(s, 2H), 3,62-3,58(m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,22-3,12(m, 2H), LRMS(ESI): (calc.) 603.6 (encont.) 604,4 (MH)⁺
351	237	H H \ if Y Yy MeO^ O N-_O ^NH ^O ^x\ \ S^-Ύ. yn y-% II \ ^O '-- N 1-(3-flúor-4-(2-(1-(3-(2metoxietilamino)propanoil)-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3- il)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,72 (br, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,0 Hz, J = 12,9 Hz, 1H), 7,57 (d, H=6,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,62 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J =

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235/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			1 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,672,56 (m, 3H), 2,37 (d, J = 0,8 Hz, 3H) , LRMS(ESI): (calc.) 594,7 (encont.) 595,5 (MH)⁺
352	238	H H \ T Y V MeO^ o Ymh o ^x—\ /—\ S-^/Y /γ ⁿO N 1-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(1-(3-(2metoxietilamino)propanoil)-1,2,3,6tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1H: 8,79 (br, 1H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,3 Hz, J = 13,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,63 (br, 1H), 6,58 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,632,52 (m, 4H), 0,67- 0,62 (m, 2H), 0,44-

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236/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			0,40 (m, 2H) , LRMS(ESI): (calc.) 553,7 (encont.) 554,5 (MH)⁺
353	239	H H ^F vyvyS ' . ^O y X CF3 ΥΧΛ A ^O— N 1-(3-flúor-4-(2-(1-(3-(2- metoxietilamino)propanoil)-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,08 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,59 (dd, J = 2,3 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,2 Hz, J = 13,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 3H), 7,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07- 3,01 (m, 4H), 2,81- 2,72 (m, 3H), 2,62 (m, 1H). LRMS(ESI): (calc.) 675,7 (encont.) 676,5 (MH)⁺
354	240	H H r\_/YX J ^NH N O	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,24 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J =

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		1-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3(piridin-3-il)ureia	2,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,10 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 8,0), 7,71 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 13,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 5,1 Hz, J = 8,2 Hz), 7,25 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,73 (s, 2H), [3,3 2H], 3,19 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 5,7 Hz) LRMS(ESI): (calc.) 544,2 (encont.) 545,5 (MH)⁺
355	241	H H ^F F^^/N^N^/U XTíV /=\ CF3 'YLTáI j MeO^ )=O N-((6-(7-(2-flúor-4-(3-(2-flúor-5(trifluorometil)fenil)ureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin2-il)piridin-3-il)metil)-N-(2metoxietil)acetamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): mistura de rotâmeros; 9,52 (s, 1H), 9,02 e 9,01 (2s, 1H), 8,59 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 8,37 e 8,34 (2s, 1H), 8,29 e 8,23 (2d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,56 - 7,40 (m, 3H),

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			7,30 - 7,24 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,71 e 4,59 (2s, 2H), 3,53-3,38 (m, 4H), 3,24 e 3,21 (2s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H). LRMS(ESI): (calc.) 671,16 (encont.) 672,5 (MH)⁺
356	242	H H ^F ΓΛ o ψ Me-N Me ^O \| '—' Al /=\ CF3 hXIj N 1-(3-flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4metilpiperazin-1il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2-flúor-5(trifluorometil)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,49(s, 1H), 8,98(s, d, 1H, J = 2,4Hz), 8,56(dd, 1H, J1=7,0 Hz, J2=2,0 Hz),8,48(d, 1H, J = 5,5Hz), 8,00(s, 1H), 7,81(d, 2H, J = 8,2Hz), 7,74(dd, J1=2,4 Hz, J2=12,9Hz),7,49 7,39(m, 5H), 7,23(d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,59(d, 1H, J = 5,5Hz), 3,50(s, 2H), 2,50-2,28(m, 12H), 2,13(s, 3H), 2,11(s, 3H), LRMS(ESI): (calc.) 710,2 (encont.) 711,5 (MH)⁺

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239/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
357	243	H H ^\/N___Nk/x ^NH X'-J _N MeO^ 1-ciclopentil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,61 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,47(d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 13,5 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,09 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 7,1 Hz) LRMS(ESI): (calc.) 535,2 (encont.) 536,4 (MH)⁺
358	244	H H A /-NH '_N^ MeO^ 1-(ciclopropilmetil)-3-(3-flúor-4-(2-(5((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): DMSO-d69,20 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,2 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J = 13,7 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,70 (m,

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			1H), 6,45 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,59 (s, 2H), 3,22 (t, 2H, 5,7 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,54 (s, 1H), 0,76 (m, 1H), 0,23 (m, 2H), 0,01 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 521,2 (encont.) 522,4 (MH)⁺
359	245	H H ^F ΧΤΙΧΛ / ^{0 F Me}^-x^^N ,S-¥\ h II XÁ X ΰ N 1-(2,4-difluorofenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5- ((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m,3H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,13 (m, 2H) , LRMS(ESI): (calc.) 582,60 (encont.) 583,5 (MH)⁺
360	246	H H í\| Ί F^^\z N N χΑΑ ΥΪ Y AxA o O xkY /^NH N N MeO^ 1-benzil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2-	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,0 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H),

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 246/308

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Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
		metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,6 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 5H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 6,82- 6,79 (m, 1H), 5,28 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , LRMS(ESI): (calc.) 557,6 (encont.) 558,5 (MH)⁺
361	247	h ifA ι T ^YwA /— NH '—N N Me°^ 3-flúor-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamato de benzila	¹H RMN (400 MHz, DMS°-d6) δ (ppm): 10,2 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 7,33 (m, 7H), 6,65 (dd, J = 0,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 5,19 (s,

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242/286

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
			2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , LRMS(ESI): (calc.) 558,6 (encont.) 559,4 (MH)⁺
362	248	H H \ \| ___N,/\/ r T Y YmY o ⁰ 1 /A\ ^F aCyaaj ^NH N N 0 1-(ciclo-hexilmetil)-3-(3-flúor-4-(2-(5- ((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): DMSO-d6 8,80 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,33 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,19 (s, 3H), 2,90 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 5,3 Hz0, 1,62 (m, 5H), 1,34 (m, 1H), 1,11 (m, 3H), 0,86 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 563,2 (encont.) 564,5 (MH)⁺

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243/286 [00681] Outros compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na Tabela 12.

Tabela 12

Comp. N°	Ex. N°	Estrutura
363	249	H M^{e F} X’i r G S^^ CF3 r\ AA J J /— NH ' N ^X^^x _N^ MeO '’ 3-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)-1-(2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)-1-metilureia
364	250	H H F^^xN^N^k X⁷ ϊ η γ~\ ΑΑΑ J /— NH ^Ν MeO^ 1-ciclopentil-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia
365	251	H H Xr ⁷ X η—λ COMe X χχΎ j ^NH \=N ^X^_N MeO^ 1- (3-acetilfenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin- 2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia
366	252	H H F^X^N^N O ,fp\ AAA J /—\ /^N ^λ—' N —N_N^ Me

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Comp. N°	Ex. N°	Estrutura
		1-ciclopropil-3-(3-flúor-4-(2-(4-((metil(2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)amino)metil)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia
367	253	H H f^^/N n , O MeO. .. / Y • ΪΗ1 J O O N ^^_N (2-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)- 1-metil-1H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de benzila

[00682] Outros compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na Tabela 13.

Tabela 13

Composto N°	Ex. N°	Estrutura	Caracterização
368	254	H H F\N N ! o Cl ^MeO^^N^Y\/vSl h II AA L l\| ^N N 1-(4-clorofenil)-3-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHZ, DMSO-D6) δ (PPM): 9,27 (S, 1H), 9,11 (S, 1H), 8,48 (D, J = 5,48 HZ, 1H), 7,87 (S, 1H), 7,70 (M, 1H), 7,46 (D, J = 9 HZ, 2H), 7,41 (T, J = 7,82 HZ, 1H), 7,30 (D, J = 8,80 HZ, 2H), 7,21 (M, 1H), 6,95 (S, 1H), 6,65 (D, J = 5,28 H, 1H), 3,88 (S, 3H), 3,79 (S, 2H), 3,39 (M, 2H), 3,21 (S, 3H), 2,71 (M, 2H) , LRMS(ESI): (CALC.) 581,06 (ENCONT.) 581,4 (MH)+

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255

H / \ O O MeO—·, O ^NhS N Y N-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1carboxamida

¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,56 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 6,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (bs, 4H), 3,78 (s, 2H), um CH2 é mascarado por água, 3,33 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), um NH está ausente, LRMS(ESI): (calc.) 630,66 (encont.) 631,5 (MH)+

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370	256	MeO^ % ^{0 0} \xò N N-(3-flúor-4-(2-(5-((N-(2metoxietil)acetamido)metil)piridin-2il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4fluorofenil)-2-oxoimidazolidina-1carboxamida	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): mistura de rotâmeros, 10,56 (s, 1H), 8,58-8,46 (m, 2H), 8,40-8,20 (m, 2H), 7,90 - 7,74 (m, 2H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,73-6,66 (m,1H), 4,71 e 4,59 (2s, 2H), 3,96 (bs, 4H), 3,54-3,40 (m, 4H), 3,24 e 3,20 (2s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H), LRMS(ESI): (calc.) 672,7 (encont.) 673,3 (MH)+
371	257	H H XX ϊ XX O OCF₃ ^MeO^xx_N^..M .Z h L j—X X ^N 1-(3-flúor-4-(2-(5-((2metoxietilamino)metil)-1-metil-1Himidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7ilóxi)fenil)-3-(4- (trifluorometóxi)fenil)ureia	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,12 (s, 1H), 0,02 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) (, 3,73 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,67 Hz, 2H), LRMS(ESI): (calc.) 630,6 (encont.) 632,5 (MH)+

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Composições farmacêuticas [00683] Em uma modalidade, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com a invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente, ou diluente. Composições da invenção podem ser formuladas por qualquer método bem conhecido na técnica e podem ser preparadas para administração por qualquer rotina, incluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intrarretal. Em certas modalidades, composições da invenção são administradas intravenosamente em uma rotina de hospital. Em certas outras modalidades, a administração pode ser por, por exemplo, a rotina oral.

[00684] As características do veículo dependerão da rotina de administração. Como usado aqui, o termo farmaceuticamente aceitável significa um material não tóxico que é compatível com um sistema biológico como uma célula, cultura celular, tecido, ou organismo, e isso não interfere com a eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s). Desse modo, as composições de acordo com a invenção podem conter, além do inibidor, diluentes, cargas, sais, tampões, estabilizadores, solubilizadores, e outros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação de formulações farmaceuticamente aceitáveis são descritas em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^aEdição, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

[00685] Como usado aqui, o termo sal(ais) farmaceuticamente aceitável(éis) se refere a sais que mantêm a atividade biológica desejada dos compostos acima identificados e exibem mínimo ou nenhum efeito toxicológico indesejado. Exemplos de tais sais incluem, mas não são limitados a, sais formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), e sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido máli

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248/286 co, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido poligalacturônico. Os compostos podem da mesma forma ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica que especificamente incluem o sal de amônio quaternário da fórmula --NR+Z--, em que R é hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é um contra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, --O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tais como benzoato, sucinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, e difenilacetato).

[00686] O composto ativo é incluído no diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para liberar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz sem causar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. A faixa de dosagem eficaz dos derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser calculados com base no peso do composto de origem a ser liberado. Se o derivado exibe a atividade por si próprio, a dosagem eficaz pode ser calculada como anteriormente usando o peso do derivado, ou por outros meios conhecidos por aqueles versados na técnica.

Inibição da Sinalização de Receptor de VEGF e Sinalização de Receptor de HGF [00687] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibir a sinalização de receptor de VEGF e a sinalização de receptor de HGF em uma célula, compreendendo contatar uma célula na qual a inibição de receptor de sinalização de VEGF e sinalização de receptor de HGF é desejada com um inibidor da sinalização de receptor de VEGF e da sinalização de receptor de HGF de acordo com a invenção. Porque o composto da invenção inibe a sinalização de receptor de

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VEGF e sinalização de receptor de HGF, elas são ferramentas de pesquisa úteis para estudo in vitro do papel da sinalização de receptor de VEGF e da sinalização de receptor de HGF em processos biológicos. Em um exemplo desta modalidade, o método causa uma inibição da proliferação celular das células contatadas.

EXEMPLOS DE ENSAIO

Inibição da Atividade de VEGF e c-met [00688] Os seguintes protocolos foram usados para analisar os compostos da invenção.

Exemplo de Ensaio 1

Ensaios de Tirosina Quinase Receptora In Vitro (receptor de cMet/HGF e receptor de VEGF KDR) [00689] Estes testes medem a capacidade dos compostos de inibir a atividade enzimática da atividade enzimática de receptor de VEGF e receptor de c-Met/HGF humano recombinante.

[00690] Um cDNA de 1,3 kb que correspondem ao domínio intracelular de c-Met ou c-Met IC (número de acesso Genbank NP000236-1 1078 a 1337 aminoácidos) é clonado nos sítios de BamHI/XhoI do vetor do vetor pBlueBacHis2A (Invitrogen) para a produção de uma versão alvejada por histidina dessa enzima. Este constructo é usado para gerar o baculovírus recombinante usando o sistema de Bac-N-Blue^®de acordo com as instruções do fabricante (Invitrogen).

[00691] A proteína de c-Met IC é expressa em células Hi-5 (Trichoplusia Ni) na infecção com o constructo de baculovírus recombinante. Brevemente, as células Hi-5 crescidas na suspensão e mantidas em meio livre de soro (Sf900 II suplementado com gentamicina) em uma densidade celular de cerca de 2 X 10⁶ células/mL são infectadas com os vírus supracitados em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,2 durante 72 horas a 27^oC com agitação em 120 rpm em um agitador giratório. Células infectadas são colhidas por centrifugação em 398g

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250/286 durante 15 min. Os péletes celulares são congelados a -80^oC até que a purificação seja realizada.

[00692] Todas as etapas descritas na purificação e extração da célula são realizadas a 4^oC. Péletes de célula Hi-5 congelados infetados com o baculovírus recombinante IC de C-Met são descongelados e suavemente ressuspensos Tampão A (20mM de Tris pH 8,0, glicerol a 10%, 1pg/mL de pepstatina, 2pg/mL de Aprotinina e leupeptina, 50pg/mL de PMSF, 50pg/mL de TLCK e 10μΜ de E64, DTT a 0,5mM e Levamisol a 1mM) usando 3 mL de tampão por grama de células. A suspensão é Dounce homogeneizada depois que é centrifugada em 22500g, 30 min., 4^oC. O sobrenadante (extrato celular) é usado como material de partida para purificação de IC de c-Met.

[00693] O sobrenadante é carregado sobre uma coluna QsepharoseFF (Amersham Biosciences) equilibrado com Tampão B (Tris a 20mM pH 8,0, glicerol a 10%) suplementado com 0,05M de NaCl. Seguindo uma lavagem de dez colunas (CV) com tampão de equilíbrio, as proteínas ligadas são eluídas com um gradiente linear de sal de CV 5 com abrangência de 0,05 a 1M de NaCl em tampão B. Tipicamente, a condutividade das frações selecionadas classifica-se entre 6,5 e 37 mS/cm. Este eluato de Qsepharose tem uma concentração de NaCl calculada de 0,33M e é suplementado com uma solução de NaCl de 5M para aumentar a concentração de NaCl em 0,5M e também com uma solução de imidazol de 5M (pH 8,0) para alcançar uma concentração de imidazol final de 15mM. Este material é carregado sobre uma coluna de afinidade de HisTrap (GE Healthcare) equilibrado com Tampão C (NaPO4 a 50mM pH 8,0, NaCl a 0,5M, glicerol a 10%) suplementado com imidazol a 15mM. Depois de uma lavagem de CV 10 em com tampão de equilíbrio e uma lavagem de CV 8 com tampão C + imidazol a 40mM, as proteínas ligadas são eluídas com um gradiente linear de CV 8 (15 a 500mM) de imidazol em tampão C. Frações enri

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251/286 quecidas com IC de C-Met desta etapa de cromatografia são agrupadas com base na análise de SDS-PAGE. Este pool de enzima sofre troca de tampão usando a coluna PD-10 (GE Healthcare) contra o tampão D (HEPES a 25mM pH 7,5, 0,1M de NaCl, glicerol a 10% e βmercaptoetanol a 2mM). Concentrações de preparações de proteína C-Met IC são cerca de 0,5 mg/mL com pureza que se aproxima de 80%. Matérias primas de proteína c-Met IC purificadas são suplementadas com BSA em 1mg/mL, aliquotadas e congeladas a -80^oC antes do uso no ensaio enzimático.

[00694] No caso de receptor de VEGF KDR, um cDNA de 1,6-kb que correspondem ao domínio catalítico de VEGFR2 ou KDR (número de acesso de Genbank AF035121 806 a 1356 aminoácidos) é clonado no sítio Pst I do vetor pDEST20 Gateway (Invitrogen) para a produção de uma versão alvejada por GST dessa enzima. Este constructo é usado para gerar o baculovírus recombinante usando o sistema Bacto-BacTM de acordo com as instruções do fabricante (Invitrogen).

[00695] A proteína GST-VEGFR2806-1356 é expressa em células Sf9 (Spodoptera frugiperda) na infecção com o constructo de baculovírus recombinante. Brevemente, as células Sf9 crescidas na suspensão e mantidas em meio livre de soro (Sf900 II suplementada com gentamicina) em uma densidade celular de cerca de 2 X 106 células/mL são infectadas com os vírus supracitados em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 durante 72 horas a 27^oC com agitação em 120 rpm em um agitador giratório. As células infectadas são colhidas por centrifugação em 398g durante 15 min. Os péletes celulares são congelados a -80^oC até que a purificação seja realizada.

[00696] Todas as etapas descritas na purificação e extração da célula são realizadas a 4^oC. Os péletes de célula Sf9 congelados infectados com o baculovírus recombinante GST-VEGFR2806-1356 são descongelados e suavemente ressuspensos em tampão A (PBS pH

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7,3 suplementada com 1pg/mL de pepstatina, 2pg/mL de Aprotinina e leupeptina, 50pg/mL de PMSF, 50pg/mL de TLCK e 10pM de E64 e DTT a 0,5mM) usando 3 mL de tampão por grama de células. A suspensão é Dounce homogeneizada e Triton X-100 a 1% é adicionada ao homogenado depois do qual é centrifugada a 22500g, 30 min., 4^oC. O sobrenadante (extrato celular) é usado como material de partida para purificação de GST-VEGFR2806-1356.

[00697] O sobrenadante é carregado sobre uma coluna de GSTagarose (Sigma) equilibrado com PBS pH 7,3. Seguindo uma lavagem de volume de coluna (CV) quatro com PBS pH 7,3 + Triton X-100 a 1% e lavagem de CV 4 com tampão B (Tris a 50mM pH 8,0, glicerol a 20% e NaCl a 100mM), as proteínas ligadas são eluídas da etapa com 5 CV do tampão B suplementado com DTT a 5mM e glutationa a 15mM. Frações enriquecidas com GST-VEGFR2806-1356 desta etapa de cromatografia são agrupadas com base no traço de U.V. isto é, frações com O.D.280 alto. Concentrações de preparações de proteína GST-VEGFR2806-1356 finais são cerca de 0,7 mg/mL com pureza que se aproxima de 70%. Matérias-primas de proteína GSTVEGFR2806-1356 purificadas são aliquotadas e congeladas a -80^oC antes do uso em ensaio enzimático.

[00698] A inibição do receptor c-Met/HGF e VEGFR/KDR é medida em um ensaio de DELFIATM (Perkin Elmer). O substrato poli(Glu4,Tyr) é imobilizado em placas de 96 cavidades de poliestireno de alta ligação pretas. As placas revestidas são lavadas e armazenadas a 4°C. Durante o ensaio, as enzimas são pré-incubadas com inibidor e Mg-ATP em gelo em placas de 96 cavidades de polipropileno, durante 4 minutos, e em seguida transferidas para as placas revestidas. A reação de quinase subsequente ocorre a 30 °C durante 10-30 minutos. As concentrações de ATP no ensaio são 10 uM para C-Met (5X o Km) e 0,6 uM para VEGFR/KDR (2X o Km). A concentração da

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253/286 enzima é 25 nM (C-Met) ou 5 nM (VEGFR/KDR). Depois da incubação, as reações de quinase são extinguidas com EDTA e as placas são lavadas. O produto fosforilado é detectado por incubação com MoAb anti-fosfotirosina rotulado por Európio. Depois da lavagem das placas, MoAb ligado é detectado por fluorescência resolvida com o tempo em uma leitora Gemini SpectraMax (Molecular Device). Os compostos são avaliados em uma faixa de concentrações e IC50’s (concentração de compostos que produzem 50% de inibição de atividade enzimática) são determinados. Os resultados são mostrados na Tabela 2, colunas B e C

Exemplo de Ensaio 2

Inibição de fosforilação c-Met em células MKN45 [00699] O ensaio seguinte é usado para determinar a inibição de fosforilação de c-Met.

[00700] O receptor de c-Met é expresso em numerosas linhagens de célula cancerígena derivadas de tumores de origem epitelial. Em células de carcinoma gástrico MKN45, o gene de c-Met é ampliado, resultando na múltiplas superexpressões do receptor e sua ativação constitutiva. Por esta razão, níveis constitutivamente altos ERK1/2 são da mesma forma detectados nestas células, independentemente da estimulação adicionada de HGF (Smolen GA, Sordella R, Muir B, Mohapatra G, Barmettler A, Archibald H, e outro. A amplificação de MET pode identificar um subconjunto de cânceres com sensibilidade extrema ao inibidor de tirosina quinase seletivo PHA-665752. Proc Natl Acad Sci USA 2006). Foi desenvolvido um método sensível para seguir a fosforilação c-Met nestas células. Em estudos anteriores com geração mais recente de inibidores de c-Met, foram estabelecidos que a ICõos para a inibição da fosforilação c-Met seria idêntica usando este novo método de ELISA e procedimento de mancha do oeste padrão, com anticorpos direcionados contra os resíduos de tirosina de auto

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254/286 catálise de ativação de c-MET (Tyr Y1230-34-35).

[00701] Tratamentos de célula: Células MKN45 são semeadas em cavidades de placas de 96 cavidades em uma densidade de 3x10⁴ células/cavidade em meio de RPMI suplementado com FBS a 10%. HATPR-RON expressando células 293T (clone 18) são semeadas em cavidades de placas de 96 cavidades em uma densidade de 3x10⁴ células/cavidade em meio de DMEM suplementado com FBS a 10%. As células são crescidas durante 48 h antes do tratamento com os compostos de interesse. Inibidores são adicionados ao meio em cavidades triplicadas nas doses indicadas. Depois de 3 h de tratamento, os meios são aspirados e as células são lisadas antes de um ciclo de congelamento-descongelamento em 50 qL/cavidade de tampão de lise hipotônico (HEPES a 25 mM pH 7,5, NaCl a 10mM com cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonila a 1 mM, 200 pM de ortovanadato de sódio, fluoreto de sódio a 1 mM, 10 pg/mL de leupeptina, 10 pg/mL de aprotinina/mL, 1 qg/mL de pepstatina e 50 qg/mL de cloridrato de clorometil cetona de Na-p-tosil-L-lisina.

[00702] Detecção de c-Met fosforilado por ELISA direto: Amostras de lisado (5 qL) de cavidades de placas de tratamento são transferidas para 80 qL de tampão de ligação (HEPES a 25 mM pH 7,5, NaCl a 200mM) em cavidades de placas de 96 cavidades de polistereno brancas de alta ligação (Corning). Depois de uma incubação de ligação de proteína durante a noite a 4 °C, os lisados são aspirados e as cavidades são bloqueadas durante 1h a 37 °C em TBST suplementado com BSA a 5%. As placas são incubadas com os anticorpos primários antifosfotirosina (Millipore, 4G10) diluídos 1/15000 em TBST suplementado com BSA a 5% durante 1 h em temperatura ambiente. As placas são lavadas 3 vezes em uma lavadora de placa (SkanWasher, Molecular Devise), e incubadas com o anticorpo repórter peroxidase de rábano picante anti-coelho (Sigma) diluído 1/15000 em TBST suplementa

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255/286 do com BSA a 5%, durante 1 h em temperatura ambiente. As placas são lavadas 3 vezes com TBST usando uma lavadora de placa e subsequentemente incubadas com solução de substrat quimiluminescente (ECL, Roche). O sinal de luminescência é capturado em um mecanismo Polar Star Optima (BMG LabTech).

[00703] Valores médios das amostras triplicadas são usados para preparar as curvas de IC50 usando um modelo de ajuste de 4 parâmetros. Estas curvas são calculadas usando, por exemplo, software GraFit 5.0. Para propósito de padronização de ensaio, um controle interno é incluído em cada placa de teste experimental. Os resultados são mostrados na Tabela 2, coluna F.

Exemplo de Ensaio 3

Inibição de motilidade dependente de c-MET [00704] A ativação do receptor de c-Met por seu ligante HGF induz as séries de reações de transdução de sinal implicadas no regulamento da migração celular. As células de carcinoma de próstata DU145 foram mostrados para expressar os níveis altos do receptor de c-Met e responder ao HGF em ensaios com base em célula por dispersão celular (Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiia K, Matsumoto K, Nakamura T, e outro. Effects of hepatocyte growth factor on Ecadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cell. Urology 2001;58(6):1064-9). As células A549 são células de carcinoma pulmonar que também mostrarm expressar níveis altos de c-Met, e exibem a motilidade na excitação com HGF no contexto de ensaios com base em célula de cicatrização de ferimento (Nakamura T, Matsumoto K, Kiritoshi A, Tano Y, Nakamura T. Induction of hepatocyte growth factor in fibroblast by tumor-derived factors affects invasive growth of tumor cells: in vitro analysis of tumor-stromal interactions. Cancer Res 1997;57(15):3305 -13).

[00705] Ensaios de dispersão em DU145. O ensaio de dispersão

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256/286 é realizado como previamente descrito (Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiia K, Matsumoto K, Nakamura T, e outro. Effects of hepatocyte growth factor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cells. Urology 2001;58(6):1064-9) para células de carcinoma de próstata DU145 com as modificações indicadas. Em resumo, células DU145 (ATCC) são semeadas em placas de 24 cavidades em uma densidade de 7x103 células/cavidade em meio MEM suplementado com FBS a 10% e cultivadas durante para 48 h, para permitir a formação de colônias compactas pequenas de células. Inibidores são subsequentemente adicionados em uma faixa de doses (0,00032 -10 uM) durante 3 h. As células são em seguida estimuladas para migrar-se pela adição de HGF (na forma de meio condicionado de células 293T que em superexpressam o gene HGF humano) e a cultura é continuada durante mais 24 h. Os valores de IC50 são definidos como a última dose que criou um efeito inibidor na dispersão. Com a finalidade de padronização, um controle é realizado em todas as placas de teste para os ensaios de dispersão de DU145. Os resultados são mostrados na Tabela 2, coluna E.

[00706] Ensaio de cicatrização de ferimento em células A549. Células A549 (ATCC) são semeadas em meio de glicose baixo de DMEM suplementado com FBS a 10% em placas de 24 cavidades em uma densidade de 7,5x10⁴ células/cavidade e crescidas em confluência (48 h). Inibidores foram adicionados ao meio em uma faixa de doses (0,00032 -10 uM) durante 3 h, ponto em que uma abertura é introduzida raspando-se as células com a extremidade de uma pipeta P1000. As células são em seguida estimuladas para migrar-se pela adição de HGF (na forma de meio condicionado de células 293T que superexpressam o gene HGF humano) e a cultura é continuada durante 24 h. Os valores de IC50 são definidos como a última dose que inibiu a abertura que fecha-se por mais que 25%. Com a finalidade de pa

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257/286 dronização, um controle é realizado em todas as placas de ensaio. Os resultados são mostrados na Tabela 2, coluna D.

RESULTADOS DE ENSAIO BIOLÓGICO [00707] As atividades de alguns dos compostos de acordo com a invenção medida pelos ensaios anteriores são exibidas na Tabela 2. Na tabela, a indica atividade inibidora em uma concentração menor que 250 nanomolar; b indica a atividade inibidora em uma concentração > 250 mas < 500 nanomolar, c indica atividade inibidora em > 500 mas < 1000 nanomolar; e d indica atividade inibidora > 1000 nanomolar.

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TABELA 2

A	B	C	D	E	F
Estrutura	IC50 de CMET (μΜ)	IC50 de VEGFR (μΜ)	IC50 de CICATRIZAÇÃO DE FERIMENTO DE A549 (μΜ)	IC50 DE INIB. DA DISP. DE DU145 (μΜ)	ELISA DE CMET EM IC50 DE MKN45 (μM)
H H F^^X,, Xx N \χΧ-\ X-0. ΎΎ Y ΥΎΥ ' \ AJ S O Yxdx HN^x ^{0 F} oax5 '—' N	a	a	b	b	a
H H -o ? \| T π T Ύ \| \ f /X Y S O \xV HN—\ \| Y-W \=/ N	a	a	b	a	a
H H F^XxN.___N. -0 π ^Y ni —\ AJ o o LA hA ^{0 F} c^oô '—' N	a	b	d	b	b

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Continuação...

H H ⁰ ^_O\ ΎΎ ^Y ^Oíj o cr5	a	a	b	b	a
xj t VO HN^ ⁰ CMzÔ	a	a	d	d	a
H H -o .-- I i y Y I i \ -' /\X S O HN^ 0 '----' N	a	a	b	b	a
H H ^N k/x/x t XT T s u / ^{NH S} \=/ N^	a	a	b	b	b

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Continuação...

d	d	a
b	b	a
b	b	a

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Continuação...

H H F^X/ A ^N ΆΑ-Ά Γ ϊ Y Y γη A. 1 s o LA O F O^NH ' ^{7 V}' N O=S—' 1	a	a	b	b	a
H H Af\AAx/\z^ YY γ γ γη A Aso A A o^nh ^{7 7 v}n S ' II O	a	a	b	b	a
H H /ΧΖΧΑ/Α/Α η η Y γ γ γ \ζ ο s LA / NH N A ο ⁷ /	a	b	b	b	a

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Continuação...

H H í η π Y YY A A o s A A. F O axY /--NH N ^ A O—' /	a	a	b	a	a
vYAY Αχ ti o o < A ^ο^νΖΎΑΛ ti AA '^n	a	a	a	a	a
H H ⁰ ΓΪ π π Y η o^JJ ^{s 0} M ^f AHIJ ,-NH N N O-* /	a	a	b	b	a

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Continuação...

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H H Υϊ π Y π x-A JJ s o O S/^zz h Mu x^/N^ZO N O	a
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b	b	c
b	d	a
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263/286

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Continuação...

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H H ^F^v^Nv^NW^ ΥϊY ΥΥη A Ji s o \<í-' 0 < s^y-L KHl j /NH ' ⁷ N O /	a	a	d	b	a

264/286

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Continuação...

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H N

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265/286

Continuação...

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266/286

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Continuação...

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267/286

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Continuação...

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268/286

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Continuação...

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b	b	b

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Continuação...

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270/286

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Continuação...

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Continuação...

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a	a	a
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Continuação...

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Continuação...

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276/286

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Continuação...

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Exemplo de Ensaio 4

Modelo de Doença de Tumor Sólido In Vivo [00708] Este teste mede a capacidade dos compostos inibirem o crescimento de tumor sólido.

[00709] Xenoenxertos de tumor são estabelecidos no flanco de camundongos CD1 atímicos fêmea (Charles River Inc.), por injeção subcutânea de 1X106 U87, A431 ou SKLMS células/camundongo. Logo que estabelecidos, os tumores são em seguida passados serialmente s.c. em hospedeiros de camundongos nus. Fragmentos de tumor destes animais hospedeiros são usados em experiências de avaliação de composto subsequentes. Nas experiências de avaliação de composto, camundongos nus fêmeas pesando aproximadamente 20g são implantados s.c. por implantação cirúrgica com fragmentos de tumor de ~30 mg de tumores de doador. Quando os tumores são aproximadamente 100 mm3 no tamanho (~7-10 dias depois da implantação), os animais são randomizados e separados em grupos de tratamento e de controle. Cada grupo contém 6-8 camundongos transportando tumor, cada um dos quais é etiquetado na orelha e seguidos individualmente ao longo da experiência.

[00710] Os camundongos são pesados e as medidas do tumor são tiradas por calibradores três vezes por semana, começando no Dia 1. Estas medidas de tumor são convertidas em volume de tumor pela fórmula bem conhecida (L+W/4)3 4/3π. A experiência é terminada quando os tumores de controle alcançarem um tamanho de aproximadamente 1500 mm³. Neste modelo, a mudança no volume de tumor médio para um grupo tratado com composto/ a mudança no volume de tumor médio do grupo de controle (veículo não tratado ou tratado) x 100 (AT/AC) é subtraído de 100 para produzir o % de inibição de crescimento de tumor (% de TGI) para cada composto teste. Além dos volumes de tumor, o peso corporal dos animais é monitorado duas vezes

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279/286 por semana por até 3 semanas. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Na tabela, A indica a inibição do crescimento de tumor em menos que 25%; B indica a inibição do crescimento de tumor em > 25% mas < 50%; C indica a inibição de crescimento de tumor de > 50% mas < 75%; e D indica a inibição de crescimento de tumor de > 75%.

Tabela 3. Eficácia In vivo de compostos selecionados dosados oralmente diariamente usando PEG 400/0,1 N de HCl em solução salina (40/60) como um veículo

Estrutura	Dosagem (mg/kg)	Tipo de tumor	Duração de experiência (dias)	Inibição de Crescimento de Tumor (%)
H H H^ ^{0 F} OYÒ	20	MNNG HOS	6	A
MKN45	7	C
H H -μ wrn HN—\ [ A \Zy~v0 N	20	MKN45	7	B
t _Λ H H Arp) /^-nh MeO^	20	MKN45	8	A
R .. H H Arm, /Ά ^F r~ NH N^ MeO^	20	MKN45	8	B

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280/286

^MeO^N rx/Yj	20	MKN45	8	D
H H O^Me Y	20	MKN45	8	B
H H γτηχ	20	U87MG	12	A
H H yΎ y y n A> S O %/ O n^TyS MeO^ vYn^ ^N^ H	20	U87MG	10	B
ΧτΎό .S-Tís h I/d<3 ^AO N MeO^^	20	SKLMS 40	13	C
1 H pfYV^Z M ^{O O} AAo N^ (^S YY MeO^ ^^NY YYn^ ^N^ H	40	MKN45	14	A
XrWo ΓΛ ,sT\ Y Hl J NH MeO2S^	20	U87MG	10	C
H H XrTTO (Tx^_0Me	20	MKN45	13	C

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281/286

		A549	12	B
SKLMS 40	13	A
H H XX JJ U ? \ 1 IH j ^N 'n ^N	40	MKN45	14	B
20	13	B
H 1 ΡΤΠΌ Γ\ «Xk ^F H Hl J [—NH N n r	20	MKN45	13	C
A549	12	C
U87MG	12	B
SKLMS 40	13	A
xWo MeO^ O MIH π S^A H XXO	20	MKN45	13	D
A549	12	C

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282/286

		U87MG	12	D
SKLMS 40	13	C
H 1 ΧΤΤϊΧζ MeO^ O x ΚΪ j	20	MKN45	13	B
A549	12	A
MeO^ O '“N N	20	U87MG	12	D
SKLMS 40	13	D
MDAM B231	13	D
F H H /XXX'x/X/\ f T T T \| Ί 3XX S o <, X O F ίΆ\/=\ / II A/g / \ / ^O HN^	15	H1437	16	A
H H F^XxNx/NxX • AA	20	U87MG	13	D

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283/286

		SKLMS	15	D
Panc-1	13	D
H H XHv MeO^ O L- 'Μ'.: ^Ύ	20	HCT11 6	13	C
X/Wo, MeO	20	Panc-1	13	D
/^O γτ X H ^Ph / 0 HN /—t S~_xA, M-l N	20	Panc-1	13	A
-•nAr· o^ ^{o o} çmy ^F NH ⁰	20	U87MG	13	D
°^Me H H zMxYA/m/\ l i ϊ ϊ T 1 Λ J S O kA, /yw-k / II ΙΧλ Y r° N IIN	20	SKLMS 40	15	B
H H /MsAA £HX> MeO^ 0 0' (SyS \=N	20	SKLMS 40	15	D

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Exemplo de Ensaio 5

Modelo de neovascularização coroidal in vivo (CNV) [00711] Este teste mede a capacidade dos compostos inibirem o progresso de CNV. CNV é a causa principal da perda da visão severa em pacientes que sofrem de degeneração macular relacionada à idade (AMD).

[00712] Ratos de Brown-Norway machos (Japan Clea Co., Ltd.) foram usados nestes estudos.

[00713] Ratos foram anestesiados por injeção intraperitoneal de pentobarbital, e a pupila direita foi dilatado com tropicamida a 0,5% e cloridrato de fenilefrina a 0,5%. O olho direito recebeu 6 queimaduras a laser entre os vasos retinais usando um sistema de liberação de lâmpada de fenda de Green laser Photocoagulator (Nidex Inc., Japan), e vidro de lâmina de microscópio com Healon® (AMO Inc) usado como uma lente de contato. A força do laser foi 100 ou 200 mW durante 0,1 segundo e diâmetro da mancha foi de 100 pm. No momento da queimadura à laser, a produção de bolha foi observada, que é uma indicação de ruptura da membrana de Bruch que é importante para geração de CNV.

[00714] Os ratos foram divididos nos grupos com base em seu peso corporal usando o software SAS (SAS institue Japan, R8.1) depois da irradiação à laser (Dia 0). Depois que os animais foram anestesiados, e a pupila direita dilatada (como acima mencionado), o olho direiro do animal recebeu o composto ou veículo por injeção intravítrea (5 ou 10 pL/olho) em doses de 30 e/ou 100 nmol/olho no Dia 1 e/ou Dia 3 e/ou Dia 7. Os compostos foram dissolvidos ou suspensos em CBS, PBS,

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285/286 ou outros veículos adequados antes da injeção.

[00715] No Dia 10, os animais foram anestesiados com éter, e isotiocianato de fluoresceína de alto peso molecular alto (FITC)-dextrana (SIGMA, 2 χ 10⁶ MW) foram injetados por uma veia do rabo (20mg/rato). Aproximadamente 30 min depois da injeção de FITCdextrana, os animais foram eutanizados por éter ou dióxido de carbono, e os olhos foram removidos e fixados com solução de tampão neutra de formalina a 10%. Depois de mais de 1 hora de fixação, as montagens fixas de RPE-coroide-esclera foram obtidas removendo-se a córnea, lente e retina dos globos oculares. As montagens fixas foram montadas em glicerol a 50% em uma lâmina de microscópio, e a porção queimada por laser foi fotografada usando um microscópio de fluorescência (Nikon Corporation, filtro de excitação: 465495nm, filtro de absorção: 515-555nm). A área de CNV foi obtida por medida de área de hiper-fluorescência observada na fotografia usando a imagem de Scion.

[00716] A área de CNV média de 6 queimaduras foi usada como um valor individual da área de CNV, e a área de CNV média do grupo tratado com composto foi comparada com aquela do grupo tratado com veículo. Os resultados são mostrados com alguns compostos da presente invenção na Tabela 4 e são indicados como % de inibição do progresso de CNV (A indica maior que ou igual a 30% de inibição, e B indica > 10% a < 30% inibição).

Tabela 4

Composto N° (Ex N.)	% de Inibição do Progresso de CNV
13(49)	A
116(223)	B
80(187)	A

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Composto N° (Ex N.)	% de Inibição do Progresso de CNV
14(50)	B
146(253)	A
145(252)	B
148(255)	A
161(268)	B
162(269)	A
163(270)	A
167(274)	A
170(277)	A
173(280)	A
177(284)	A

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado

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2/11

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3/11

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4/11

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5/11

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6/11

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 298/308
7/11

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 299/308
8/11

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 300/308
9/11

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10/11

Petição 870190062201, de 04/07/2019, pág. 302/308
11/11 e

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguintes estrutura:

3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de cólon, câncer retal, câncer de bexiga, câncer de próstata, leucemia e câncer renal.