KR101556269B1 - 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)에서, M 기는 도시된 대로 티에노[3,2-b]피리디닐이고, D 기는 고리 또는 고리 시스템이며, Z, Ar 및 G 기는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 특히 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제를 초래하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질병 및 질환, 예컨대 암을 치료하고, 노인성 황반 변성 (AMD) 및 당뇨 망막병증 (DR)을 포함하는 안과 질환을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제{INHIBITORS OF PROTEIN TYROSINE KINASE ACTIVITY}

본 출원은 2007년 8월 29일 출원된 미국가특허출원 60/968,673호의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 교시가 본원에 참조로서 포함된다.

본 발명은 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제를 초래하는 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

관련 분야의 개요

티로신 키나아제는 성장 인자 수용체 (예컨대 EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비수용체 (예컨대 c-src 및 bcr-abl) 키나아제로서 분류될 수 있다. 수용체 유형의 티로신 키나아제는 약 20개의 상이한 서브패밀리로 구성된다. 비수용체 유형의 티로신 키나아제는 수많은 서브패밀리로 구성된다. 이러한 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 지닌다. 수용체 티로신 키나아제는 세포막을 신장시키고, 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 트랜스멤브레인 도메인 및 단백질 중 특정 티로신 잔기를 인산화시키는 키나아제로서 작용하는 세포내 부분을 소유하여 세포 증식에 영향을 미치는 큰 효소이다. 비정상적이거나 부적합한 단백질 키나아제 활성은 이러한 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질병 상태를 발생시키는 원인이 될 수 있다.

혈관형성은 배아발생 및 창상 치유와 같은 특정한 통상의 생리적 작용의 중요한 성분이지만, 비정상적 혈관형성은 일부 병적 장애, 특히 종양 성장에 기여한다. VEGF-A (혈관 내피 성장 인자 A)는 종양의 혈관신생 (혈관형성)을 촉진시키는 핵심 인자이다. VEGF는 2가지 고친화성 수용체, 즉, fms-유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt-1 및 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체인 KDR을 통해 신호전달함으로써 내피 세포 증식 및 이동을 유도한다. 이러한 신호전달 반응은 내재성 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 활성의 수용체 이량체화 및 활성화에 결정적으로 좌우된다. 이황화물-결합된 동종이량체로서의 VEGF의 결합은 RTK 도메인의 수용체 이량체화 및 활성화를 자극한다. 키나아제 활성은 세포질 수용체 티로신 잔기를 자가인산화시키고, 이러한 잔기는 그 후 신호전달 캐스케이드의 전파에 관여하는 분자를 위한 결합 부위로서 작용한다. 다수의 경로가 둘 모두의 수용체에 대해 밝혀진 것으로 여겨지지만, KDR 신호전달이 가장 광범위하게 연구되고 있고, 미토겐 반응은 ERK-1 및 ERK-2 미토겐-활성화된 단백질 키나아제를 포함하는 것으로 제시된다.

VEGF 수용체 신호전달의 붕괴는 암에서 매우 관심을 끄는 치료 표적인데, 이는 혈관형성이 모든 고형 종양 성장을 위한 필요조건이고, 성숙 내피는 (여성 생식계통 및 창상 치유를 제외하고는) 비교적 무활동인 채로 남아있기 때문이다. VEGF 신호전달을 억제하는 다수의 실험 방법이 조사되었고, 이러한 방법으로는 중화 항체, 수용체 길항제, 가용성 수용체, 안티센스 작제물 및 우성-음성(dominant-negative) 전략을 사용하는 것이 있다.

VEGF 억제 단독에 의한 항혈관형성 치료의 매력에도 불구하고, 수 가지 문제가 이러한 방법을 제한할 수 있다. VEGF 발현 수준 자체는 다수의 다양한 자극에 의해 상승될 수 있고, 아마도 가장 중요하게는 VEGFr 억제로부터 기인되는 종양의 저산소 상태는 그 자체로 종양 침입 및 전이를 촉진시켜서 잠재적으로 암 치료제로서의 VEGF 억제제의 영향을 손상시키는 요소를 유도시킬 수 있다.

HGF (간세포 성장 인자) 및 HGF 수용체인 c-met은 VEGF 억제의 활성을 손상시키는 종양 세포의 능력에 관여한다. 종양 세포를 둘러싸고 있는 기질 섬유모세포로부터 유래되거나 종양 자체로부터 발현된 HGF는 종양 혈관형성, 침입 및 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다. 예를 들어, 특정 암세포의 침입성 성장은 HGF/c-Met (HGF 수용체) 경로를 포함하는 종양-기질 상호작용에 의해 급격하게 향상된다. 간세포에 대한 효능있는 미토겐으로 최초로 확인된 HGF는 1차적으로 기질 세포로부터 분비되고, 분비된 HGF는 파라크린 방식으로 c-Met을 발현하는 다양한 암세포의 운동 및 침입을 촉진할 수 있다. c-Met에 대한 HGF의 결합은 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK) 신호전달 경로의 수용체 인산화 및 활성화를 일으킴으로써, 암세포의 악성 거동을 향상시킨다. 더욱이, HGF/c-met 경로 자체의 자극은 VEGF 발현을 유도시킬 수 있고, 이는 그 자체로 혈관형성 활성에 직접 기여한다.

따라서, VEGF/VEGFr 신호전달 및 HGF/c-met 신호전달 둘 모두를 표적화하는 항종양 항혈관형성 전략 또는 방법이 VEGF 억제만을 극복하는 종양 세포의 능력을 회피할 수 있어서, 개선된 암 치료법을 나타낼 수 있다.

티로신 키나아제는 또한 노인성 황반 변성(AMD) 및 당뇨 망막병증(DR)과 같은 안과 질환, 질병 및 상태의 병리학의 원인이다. 이러한 질환으로 인한 실명은 망막 혈관신생의 이상과 관련되었다. 새로운 혈관의 혈성은 VEGF 및 HGF와 같은 성장 인자에 의해 조절되는데, 이들은 수용체 티로신 키나아제를 활성화시켜 신호전달 경로를 개시함으로써 황반으로 혈장을 누출시키고 시력 손실을 야기한다. 최근, Axl 수용체 티로신 키나아제가 세포 생존, 운동성 및 침습성을 조절함에 의해 혈관형성의 과정에 관련되었다. 따라서, 이러한 키나아제는 혈관신생을 포함하는 눈 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적이다.

따라서, 눈의 혈관신생을 조절하기 위한 전략 및 안구 질환을 치료하기 위한 전략을 개발할 필요가 있다.

본원에서 본 발명자들은 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met 둘 모두의 억제제와 같은, 단백질 티로신 키나아제 활성의 효능있는 억제제인 소분자를 기술한다.

본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 수용체 유형의 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환이다. 본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제이다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 VEGF 및 HGF 수용체 신호전달 둘 모두를 억제할 수 있는 이중작용 억제제이다. 따라서, 본 발명은 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met를 포함하는 단백질 티로신 키나아제 수용체 신호전달, 예컨대 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 신규한 억제제를 제공한다.

제 1 양태에서, 본 발명은 키나아제 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 복합체, 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹(scalemic) 혼합물, 이의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제공한다:

상기 식에서, D, M, Z, Ar 및 G는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제로서 유용하기 때문에, 정상 상태 및 질병 상태 둘 모두에서 키나아제의 역할을 연구하는 유용한 연구 툴이다. 일 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제로서 유용하여 정상 상태 및 질병 상태 둘 모두에서 VEGF 및 HGF의 역할을 연구하기 위한 유용한 연구 툴인 화합물을 제공한다.

본원에서 "화학식 (I)의 화합물" (또는 등가적으로, 제1 양태에 따른 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 등)에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 복합체, 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 호변이성질체에 대한 언급을 포함한다.

제 2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 복합체, 및 이들의 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체와 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.

제 3 양태에서, 본 발명은 키나아제를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 억제는 세포 및 다세포 유기체에서 일어날 수 있다. 세포의 경우, 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 세포를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 다세포 유기체의 경우, 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 유기체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 유기체는 포유동물이고, 예를 들어 영장류이고, 예를 들어 사람이다.

제 4 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 양태의 일 구체예에서, 억제된 혈관형성은 종양 성장에 필요한 것이다. 또 다른 구체예에서, 억제된 혈관형성은 망막 혈관형성이다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 예를 들어 영장류이고, 예를 들어 사람이다.

제 5 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환를 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 유기체에 투여하는 것을 포함하여, 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 유기체는 포유동물이고, 예를 들어 영장류이고, 예를 들어 사람이다.

제 6 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 특정 구체예에서, 세포 증식성 질환은 암이다. 일 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 예를 들어 영장류이고, 예를 들어 사람이다.

제 7 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 안과 질환, 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 일 구체예에서, 질환은 맥락막 혈관형성에 의해 야기된다. 이 양태의 일부 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 예를 들어 영장류이고, 예를 들어 사람이다.

제 8 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 특정 구체예에서, 질환은 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 질환은 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 반응한다. 또 다른 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 질환은 안과 질환, 질병 또는 상태이다. 이 양태의 일 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태는 맥락막 혈관형성에 의해 야기된다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 질환은 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다.

제 9 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 수용체 유형 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.

제 10 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 수용체 유형 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 일 구체예에서, 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 질환은 안과 질환, 질병 또는 상태이다. 이 양태의 또 다른 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태는 맥락막 혈관형성에 의해 야기된다.

상기 양태들은 본 발명의 특정 양태를 요약한 것에 불과하며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 이하에서는 이러한 양태 및 그 밖의 양태 및 구체예가 보다 상세히 설명된다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 수용체 단백질 키나아제 활성, 예를 들어 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met를 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 혈관형성을 억제하고, 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하고, 세포 증식성 질환 및 질병을 치료하고 안과 질환, 질병 및 상태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본원에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 반영한다. 본원에 인용된 등록 특허, 공개된 특허 출원 및 참고문헌은 각각이 참조로 포함되는 것으로 명확하게 그리고 개별적으로 표시되어 있는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 기재가 우선한다.

본 발명의 목적을 위해서, (특별히 다르게 언급되지 않는 한) 하기 정의가 이용될 것이다.

간단히 설명하면, 화학적 부분이 정의되며 일차적으로 전체에 걸쳐서 일가 화학 부분(예, 알킬, 아릴, 등)으로 일컬어진다. 그럼에도 불구하고, 그러한 용어는 본 기술분야의 전문가에게는 명확한 적절한 구조적 상황하에서는 상응하는 다가 부분을 포함하는 것으로도 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로는 일가 라디칼(예, CH₃-CH₂-)을 나타내지만, 특정의 상황에서는 이가 연결 부분이 "알킬"일 수 있고, 그러한 경우에, 당업자라면 알킬이 용어 "알킬렌"과 동일한 이가 라디칼(예, -CH₂-CH₂-)인 것으로 이해할 것이다. 유사하게, 이가 부분이 요구되고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 이가 부분, 아릴렌을 나타냄을 이해할 것이다. 모든 원자는 결합 형성을 위한 그들의 표준 원자가를 지니는 것으로 이해된다(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 S의 산화 상태에 따라서 2, 4 또는 6). 경우에 따라서, 부분은, 예를 들어, a가 0 또는 1인 (A)_a-B-로서 정의될 수 있다. 그러한 예에서, a가 0이면, 부분은 B-이고, a가 1이면 부분은 A-B-이다.

간단히 설명하면, "C_n-C_m" 헤테로시클릴 또는 "C_n-C_m" 헤테로아릴은 "n" 내지 "m"개의 원자를 고리상에(annular) 지니는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서, "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를 들어, C₅-C₆-헤테로시클릴은 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 5- 또는 6원 고리이며, 피롤리디닐(C₅) 및 피페라지닐 및 피페리디닐(C₆)을 포함하고; C₆-헤테로아릴은, 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.

용어 "히드로카르빌"은 본원에 정의된 바와 같은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 각각 의미한다. "C₀" 히드로카르빌은 공유결합을 나타내는데 사용된다. 따라서, "C₀-C₃-히드로카르빌"은 공유결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.

용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알킬기는 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 지닌다. 알킬기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 및 헥실 등을 포함한다. ("C₀-C₃-알킬"에서와 같이) "C₀" 알킬은 공유결합이다.

용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 알케닐기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.

용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 지니는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 지닌 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 알키닐기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.

본원에 정의된 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하고 그러한 기들을 연결시키는 역할을 하는, 각각 상기 정의된 바와 같은, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미한다. 알킬렌기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다. 알케닐렌기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함한다. 알키닐렌기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "카르보사이클"은 시클로알킬 또는 아릴 부분을 의미하기 위한 것이다.

용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 15개의 탄소, 대안적으로 3 내지 12개의 탄소, 대안적으로 3 내지 8개의 탄소, 대안적으로 3 내지 6개의 탄소 및 대안적으로 5 또는 6개의 탄소를 지니는 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리-시클릭 탄화수소기를 의미한다. 특정의 대안적인 구체예에서, 시클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기에 융합된다. 예시적인 시클로알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 대체된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다.

용어 "아릴"은 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 방향족 부분이다. 특정 구체예에서, 아릴은 C₆-C₁₄ 방향족 부분이고, 대안적으로 아릴기는 C₆-C₁₀ 아릴기, 대안적으로 C₆ 아릴기이다. 아릴기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬기에 공유결합된 아릴기를 포함하는 기를 의미한다. 아르알킬기가 "치환되거나 치환되지 않은"이라고 기재되는 경우, 아릴 및 알킬 부분중 어느 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 아르알킬기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 벤질, 페네틸, 및 나프틸메틸을 포함한 (C₁-C₆)알크(C₆-C₁₀)아릴이다. 간단히 설명하면, "아릴알킬"로 기재되는 경우, 이러한 용어 및 이와 관련된 용어는 "아릴-알킬"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다. 유사하게, "알킬-아릴"은 "알킬-아릴"로서 화합물 중의 기의 순서를 나타낸다.

용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 원자가 독립적으로 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 약 3 내지 약 14개의 원자를 지닌 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미한다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 비방향족이고, 이 경우 기는 헤테로시클로알킬로서도 알려져 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리가 방향족일 수 있으며; 예를 들어, 인단 및 9,10-디히드로 안트라센에서와 같이, 바이시클릭 헤테로사이클 중의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로사이클 중 하나 또는 두 개의 고리가 방향족일 수 있다. 예시적인 헤테로시클릭기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모르폴리노를 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬기에 융합된다. 그러한 융합된 헤테로사이클의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함한다. 고리상의 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물은 특별히 이러한 용어의 범위에서 배제된다.

특정 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리원자; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자; 및 탄소원자 외에 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 지니는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 비제한적으로 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함한다.

용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌"은 두 개의 다른 화학적 기들 사이에 위치하고 이들 기를 연결시키는 역할을 하는, 본원에 정의된 각각 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴기를 의미한다.

헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아제티디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 1,3-디옥솔란, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 푸라닐, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 푸릴, 푸라자닐, 헥사히드로디아제피닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로피리딜, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아지닐아제피닐, 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴) 및 크산테닐을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "아졸릴"은 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된 둘 이상의 헤테로원자를 고리 원자로서 함유하는 포화되거나 불포화된 5원 헤테로시클릭기를 의미하고, 여기서 헤테로원자 중 하나 이상은 질소 원자이다. 아졸릴기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있으나 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되고 달리 언급되지 않는 한, 부분(예, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등)이 "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 그러한 기는 1 내지 4개, 대안적으로 1 내지 3개, 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 비-수소 치환기를 지니거나 지니지 않음을 의미한다. 적합한 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 고리상의 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도기를 포함한다.

자체가 더 이상 치환되지 않은(달리 명시하지 않는 한) 바람직한 치환기는 이하와 같다:

(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,

(b) C₁-C₅ 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알케닐, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알킬아미노, C₁-C₈ 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₂-C₈ 아실, C₂-C₈ 아실아미노, C₁-C₈ 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C₁-C₈ 알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C₁-C₈ 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C₀-C₆ N-알킬 카르바모일, C₂-C₁₅ N,N-디알킬카르바모일, C₃-C₇ 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴; 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리에 융합된 아릴; C₃-C₇ 헤테로사이클, C₅-C₁₅ 헤테로아릴, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 이들 고리중 어느 고리 (상기된 것들 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다); 및

(c) -(CR³²R³³)_s-NR³⁰R³¹로서,

s가 0 (이 경우에, 질소는 치환되는 부분에 직접 결합된다) 내지 6이고,

R³² 및 R³³이 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C₁-C₄알킬이고,

R³⁰ 및 R³¹이 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 헤테로알킬, C₁-C₈ 알케닐, 카르복스아미도, C₁-C₃ 알킬-카르복스아미도, 카르복스아미도-C₁-C₃ 알킬, 아미디노, C₂-C₈히드록시알킬, C₁-C₃알킬-아릴, 아릴-C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알킬-헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 알킬-시클로알킬, 시클로알킬-C₁-C₃ 알킬, C₂-C₈ 알콕시, C₂-C₈ 알콕시-C₁-C₄ 알킬, C₁-C₈ 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C₁-C₃ 알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C₁-C₃ 알콕시카르보닐, C₁-C₈ 아실, C₀-C₈ 알킬-카르보닐, 아릴-C₀-C₈ 알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C₀-C₈ 알킬-카르보닐, 시클로알킬-C₀-C₈ 알킬-카르보닐, C₀-C₈알킬-NH-카르보닐, 아릴-C₀-C₈알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C₀-C₈알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-C₀-C₈알킬-NH-카르보닐, C₀-C₈알킬-O-카르보닐, 아릴-C₀-C₈알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C₀-C₈알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C₀-C₈알킬-O-카르보닐, C₁-C₈알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, C₁-C₈알킬-NH-설포닐, 아릴알킬-NH-설포닐, 아릴-NH-설포닐, 헤테로아릴알킬-NH-설포닐, 헤테로아릴-NH-설포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₃ 알킬-, 시클로알킬-C₁-C₃ 알킬-, 헤테로시클릴-C₁-C₃알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₃알킬-, 또는 보호기이며, 상기된 것들 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 부분으로 추가로 치환되거나 치환되지 않거나;

R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합된 N과 함께 취해져 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a), 보호기 및 (X³⁰-Y³¹-)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 헤테로시클릴은 또한 브릿징될 수 있으며(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지와 바이사이클 부분을 형성); 여기서

X³⁰이 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐-, C₂-C₈알키닐-, -C₀-C₃알킬-C₂-C₈알케닐-C₀-C₃알킬, C₀-C₃알킬-C₂-C₈알키닐-C₀-C₃알킬, C₀-C₃알킬-O-C₀-C₃알킬-, HO-C₀-C₃알킬-, C₀-C₄알킬-N(R³⁰)-C₀-C₃알킬-, N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃알킬-, N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃알케닐-, N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃알키닐-, (N(R³⁰)(R³¹))₂-C=N-, C₀-C₃알킬-S(O)_0-2-C₀-C₃알킬-, CF₃-C₀-C₃알킬-, C₁-C₈헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₃알킬-, 시클로알킬-C₁-C₃알킬-, 헤테로시클릴-C₁-C₃알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₃알킬-, N(R³⁰)(R³¹)-헤테로시클릴-C₁-C₃알킬-로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이 상기 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

Y³¹이 직접 결합, -O-, -N(R³⁰)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R³⁰)-C(O)-, -C(O)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(S)-, -C(S)-N(R³⁰)-, -N(R³⁰)-C(O)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(NR³⁰)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(NR³¹)-, -C(NR³¹)-N(R³⁰), -N(R³⁰)-C(S)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -N(R³⁰)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R³¹)-, -S(O)_0-2-, -SO₂N(R³¹)-, -N(R³¹)-SO₂- 및 -N(R³⁰)-SO₂N(R³¹)-로 구성된 군으로부터 선택되는 -(CR³²R³³)_s-NR³⁰R³¹.

치환된 부분은 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 4개, 대안적으로 1 내지 3개 및 대안적으로 1 또는 2개)의 수소가 또 다른 화학적 치환기로 독립적으로 바뀐 부분이다.

비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 또 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 산소로 치환되어 카르보닐 -CO-를 형성하는 메틸렌 (-CH₂-)이 이러한 정의에 포함된다.

고리 구조, 예를 들어, 페닐, 티오페닐 또는 피리디닐의 인접 원자에 결합된 두 개의 임의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 고리상에 지닌 5 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.

특정 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴기는 치환되지 않는다.

다른 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.

알킬기상의 치환기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 히드록실, 할로겐 (예, 단일 할로겐 치환기 또는 다수 할로 치환기; 후자의 경우, CF₃ 또는 Cl₃를 포함하는 알킬기), 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^e, -S(=O)₂R^e, -P(=O)₂R^e, -S(=O)₂OR^e, -P(=O)₂OR^e, -NR^bR^c, -NR^bS(=O)₂R^e, -NR^bP(=O)₂R^e, -S(=O)₂NR^bR^c, -P(=O)₂NR^bR^c, -C(=O)OR^e, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^bR^c, -OC(=O)R^a, -OC(=O)NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^bR^c, -NR^d(=O)₂NR^bR^c, -NR^dP(=O)₂NR^bR^c, -NR^bC(=O)R^a 또는 -NR^bP(=O)₂R^e를 포함하고, 여기서, R^a는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; R^b, R^c 및 R^d는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이거나, 상기 R^b와 R^c는 이들이 결합된 N과 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고; R^e는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이다. 상기된 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

알케닐 및 알키닐기 상의 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 예시적인 알킬 치환기로서 열거된 상기 기들을 포함한다.

시클로알킬기 상의 치환기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 알킬 치환기의 예로 상기 열거된 기들을 포함한다. 다른 치환기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

시클로알케닐기 상의 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 일킬, 및 예시적인 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다. 다른 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 스피로-결합 또는 융합된 시클릭 치환기, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

아릴기 상의 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 및 예시적인 알킬 치환기로 상기 열거된 것들을 포함한다. 다른 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 융합된 시클릭기, 예컨대 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴이고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴기(비제한적인 예로서, 페닐)상의 다른 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로알킬 및 예시적인 알킬 치환기로 열거된 것들을 포함한다.

헤테로시클릭기 상의 치환기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =O), 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 및 예시적인 알킬 치환기로서 열거된 기들을 포함한다. 헤테로시클릭기 상의 다른 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 어떠한 이용 가능한 결합지점 또는 결합지점들에서 스피로-결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 예를 들어 스피로-결합된 시클로알킬, 스피로-결합된 시클로알케닐, 스피로-결합된 헤테로사이클 (헤테로아릴은 배제), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 및 융합된 아릴을 포함하며, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그 자체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

특정 구체예에서, 헤테로시클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에서 치환된다. 질소 상의 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐을 포함한다. 황 상의 예시적인 치환기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 옥소 및 C_{1 - 6}알킬을 포함한다. 특정 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 산화되거나 산화되지 않으며, 질소 헤테로원자는 독립적으로 4차화되거나 그렇지 않을 수 있다.

고리기, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 상의 예시적인 치환기는 할로겐, 알콕시 및 알킬을 포함한다.

알킬기 상의 예시적인 치환기는 할로겐 및 히드록시를 포함한다.

"할로히드로카르빌"은 하나 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로에 의해 교체된 히드로카르빌 부분이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소원자에서 결합된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 나타낸다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소원자에서 결합된 아미드기(즉, NH₂-CO-)를 나타낸다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소원자는 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 용어 "설폰아미도"는 황 원자 또는 질소 원자중 하나에 의해서 결합된 설폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"는 NH₂, 알킬아미노, 디알킬아미노 (여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다), 아릴아미노, 및 시클릭 아미노기를 포함함을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 치환되지 않은 우레아 부분을 나타낸다.

용어 "라디칼"은 하나 이상의 홀전자(unpaired electron)를 포함하는 화학적 부분을 의미한다.

임의의 치환기가 "하나 이상"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정된 기중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정된 모든 기의 조합 내에서 선택되는 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 시클릭 부분(즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)상의 치환기는 모 시클릭 부분에 융합되어 바이- 또는 트리-시클릭 융합된 고리계를 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분을 포함한다. 시클릭 부분상의 치환기는 공유결합에 의해서 모 시클릭 부분에 결합되어 바이- 또는 트리-시클릭 바이-고리계를 형성하는 5-6원 모노- 및 9-14원 바이-시클릭 부분도 포함한다. 예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:

"치환되지 않은" 부분(예, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 등)은 임의의 선택적인 치환기를 지니지 않는 상기 정의된 부분을 의미한다.

포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭 고리는 예를 들어 4 내지 7원, 대안적으로 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 카르보시클릭 고리이다. 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭 고리의 예로는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다.

포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 예를 들어 하나 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 나머지 고리-구성 원자는 탄소 원자이다. 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 대안적으로 포화되거나 불포화된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 대안적으로 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다. 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릭기의 예로는 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피페라지닐, 피페라지노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 및 아제파닐이 있다.

포화되거나 불포화된 카르보시클릭기 및 헤테로시클릭기는 또 다른 포화된 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기와 축합하여 바이시클릭기, 예를 들어 포화되거나 불포화된 9 내지 12원 바이시클릭 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. 바이시클릭기로는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤즈옥사닐, 인다닐, 인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 있다.

카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기가 2개의 C_{1 -6} 알킬기로 치환될 때, 2개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬, 예를 들어 C_{1 -3} 알킬렌 사슬을 형성할 수 있다. 이렇게 가교된 구조를 지니는 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 포함한다.

용어 "키나아제 억제제" 및 "키나아제 활성의 억제제" 등은 키나아제와 상호작용하여 이의 효소적 활성을 억제할 수 있는 화합물을 나타내기 위해 사용된다.

용어 "키나아제 효소적 활성을 억제하는"은 포스페이트기를 공여 분자, 예컨대 ATP로부터 특정 표적 분자(기질)로 이동시키는 키나아제의 능력을 감소시킴을 나타내기 위해 이용된다. 예를 들어, 키나아제 활성의 억제는 약 10% 이상일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 키나아제 활성의 이러한 감소는 약 25% 이상, 대안적으로 약 50% 이상, 대안적으로 약 75% 이상, 및 대안적으로 약 90% 이상이다. 다른 구체예에서, 키나아제 활성은 95% 이상만큼, 및 대안적으로 99% 이상만큼 감소된다. IC₅₀ 값은 키나아제의 활성을 억제되지 않은 효소의 50%까지 감소시키는 키나아제 억제제의 농도이다.

용어 "VEGF 수용체 신호전달의 억제제" 및 "HGF 수용체 신호전달의 억제제"는 각각 VEGF 수용체 및 HGF 수용체와 상호작용하여 VEGF 수용체 및 HGF 수용체의 활성을 억제할 수 있는, 본원에 정의된 구조를 갖는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 활성의 감소는 약 50% 이상, 대안적으로 약 75% 이상, 및 대안적으로 약 90% 이상이다. 다른 구체예에서, 활성은 95% 이상만큼 및 대안적으로 99% 이상만큼 감소된다.

용어 "억제 유효량"은 키나아제 활성의 억제를 야기시키기에 충분한 투여량을 나타내기 위한 것이다. 키나아제는 세포, 바꾸어 말해 다세포 유기체에 존재할 수 있다. 다세포 유기체는, 예를 들어 식물, 진균 또는 동물, 예를 들어 포유동물 및 예를 들어 사람이다. 진균은 식물 또는 포유동물, 예를 들어 사람을 감염시킬 수 있어서, 식물이나 포유동물에 및/또는 위에 위치할 수 있다. 키나아제가 다세포 유기체인 경우, 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 유기체에 투여하는 단계를 포함한다.

예시적인 구체예에서, 상기 억제는 특이적이며, 즉 키나아제 억제제는 또 다른 무관한 생물학적 효과를 제공하는데 필요한 농도 미만의 억제제의 농도에서 포스페이트기를 공여 분자, 예컨대 ATP로부터 특정 표적 분자(기질)로 운반하는 키나아제의 능력을 감소시킨다. 예를 들어, 키나아제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 무관한 생물학적 효과를 제공하는데 필요한 농도보다 2배 이상, 대안적으로 5배 이상, 대안적으로 10배 이상 및 대안적으로 20배 이상 더 낮다.

본원에서 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는 환자에게 투여시 요망되는 치료 효과를 유도하는 본 발명의 화합물의 양이다. 치료 효과는 치료하려는 질환 및 요망되는 결과에 의존적이다. 이와 같이, 치료 효과는 질병-상태의 치료일 수 있다. 추가로, 치료 효과는 키나아제 활성의 억제일 수 있다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라 다양할 것이다. 치료적 유효량은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

일 구체예에서, 치료 효과는 혈관형성의 억제이다. "혈관형성의 억제"라는 표현은 억제제와 접촉시 혈관의 성장, 바람직하게는 새로운 혈관의 성장을 접촉하지 않은 혈관에 비해 저지하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 일 구체예에서, 혈관형성은 종양 혈관형성이다. "종양 혈관형성"이라는 표현은 암성 성장, 예컨대 종양을 통과하는 혈관의 증식을 의미하기 위한 것이다. 또 다른 구체예에서, 혈관형성은 눈에서의 비정상적인 혈관 형성이다.

예시적인 구체예에서, 혈관형성은 비-접촉된 혈관의 혈관형성에 비해 25% 이상, 대안적으로 50% 이상, 대안적으로 75% 이상, 대안적으로 90% 이상, 대안적으로 95% 이상, 및 대안적으로 99% 이상만큼 저지된다. 대안적으로 혈관형성은 100% 억제된다 (즉, 혈관이 크기나 수에 있어서 증가되지 않는다). 특정 구체예에서, "혈관형성의 억제"라는 표현은 비-접촉된 혈관에 비해 혈관의 수 또는 크기에 있어서의 퇴화를 포함한다. 따라서, 혈관형성을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 저지, 혈관 성장 억제를 유도할 수 있거나, 혈관 성장의 퇴화를 유도할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 치료 효과는 안과 질환, 질병 또는 상태의 치료이다. "안과 질환 또는 질병의 치료"라는 표현은 삼출 및/또는 염증 안과 질환 또는 질병, 손상된 망막 혈관 투과성 및/또는 완전성과 관련된 질병, 국소 출혈을 초래하는 망막 미세혈관 파열과 관련된 질병, 눈 뒤쪽의 질환, 망막 질환, 또는 눈 앞쪽의 질환, 또는 기타 안과 질환, 질병 또는 상태를 치료하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하기 위한 것이다.

일 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태는 이로 제한되지 않으나 노인성 황반 변성(Age Related Macular Degeneration (ARMD)), 삼출성 황반 변성(exudative macular degeneration)("웨트(wet)" 또는 혈관신생 노인성 황반 변성(wet-AMD)으로서도 공지됨), 황반 부종(macular oedema), 노인성 원반 황반 변성(aged disciform macular degeneration), 포막 황반 부종(cystoid macular oedema), 안검 부종(palpebral oedema), 망막 부종(retinal oedema), 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy), 급성 황반 신경망막병증(Acute Macular Neuroretinopathy), 중심 장액 맥락망막병증(Central Serous Chorioretinopathy), 맥락망막병증(chorioretinopathy), 맥락막 혈관신생(Choroidal Neovascularization), 신생혈관 황반병증(neovascular maculopathy), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 폐쇄 동맥 및 정맥 망막병증(obstructive arterial and venous retinopathies) (예컨대, 망막 정맥 폐색 또는 망막 동맥 폐색), 중심 망막 정맥 폐색(Central Retinal Vein Occlusion), 파종 혈관내 응고병증(Disseminated Intravascular Coagulopathy), 가지 망막 정맥 폐색(Branch Retinal Vein Occlusion), 고혈압 안저 변화(Hypertensive Fundus Changes), 안구 허혈 증후군(Ocular Ischemic Syndrome), 망막 동맥 미세동맥류(Retinal Arterial Microaneurysms), 코우츠병(Coat's Disease), 중심와부근 모세혈관확장증(Parafoveal Telangiectasis), 반-망막 정맥 폐색(Hemi-Retinal Vein Occlusion), 유두정맥염(Papillophlebitis), 중심 망막 동맥 폐색(Central Retinal Artery Occlusion), 가지 망막 동맥 폐색(Branch Retinal Artery Occlusion), 목동맥 질환(Carotid Artery Disease(CAD)), 서리가지 동맥염(Frosted Branch Angitis), 낫적혈구 망막병증(Sickle Cell Retinopathy) 및 기타 혈색소병증(Hemoglobinopathies), 혈관무늬 병증(Angioid Streaks), 질병과 같은 병인의 결과로서 발생한 황반 부종 (예컨대 당뇨 황반 부종), 눈 상해 또는 눈 수술, 예를 들어, 상해, 외상 또는 종양에 의해 생성된 망막 허혈 또는 변성, 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막 혈관염(retinal vasculitis), 안구내염(endophthalmitis), 전체안구염(panophthalmitis), 전이 안염(metastatic ophthalmia), 맥락막염(choroiditis), 망막 색소 상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 섬모체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 겉공막염(episcleritis), 시각 신경염(optic neuritis), 눈뒤 시각 신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 눈꺼풀염(blepharitis), 삼출 망막 박리(exudative retinal detachment), 각막 궤양(corneal ulcer), 결막 궤양(conjunctival ulcer), 만성 동전 각막염(chronic nummular keratitis), 타이거슨 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren's ulcer), 세균이나 바이러스 감염 또는 안과 수술에 의해 야기된 안구 염증 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기된 안구 염증 질환, 및 가려움, 흐림, 부종 및 궤양, 홍반, 다형 삼출 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 부종성 경화, 피부염, 혈관신경성 부종, 후두 부종, 성분 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 굴염, 후두염 또는 중이염을 포함하는 안구 염증 질환에 의해 야기된 증상을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태는 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 부종, 망막 정맥 폐색, 신생혈관 녹내장, 미숙아 망막병증, 망막 색소 변성, 포도막염, 각막 혈관신생 또는 증식성 유리체망막병증을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

또 다른 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태는 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증 또는 망막 부종이다.

또 다른 구체예에서, 치료 효과는 망막 혈관신생의 억제이다. "망막 혈관신생의 억제"라는 표현은 눈의 혈관, 예를 들어 망막 정맥에서 비롯된 새로운 혈관의 성장을 저지하고, 예를 들어 망막 정맥에서 비롯되어 망막의 내(유리체)면을 따라 확장되는 새로운 혈관의 성장을 저지하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다.

예시적인 구체예에서, 망막 혈관신생은 비-접촉된 혈관의 망막 혈관신생에 비해 25% 이상, 대안적으로 50% 이상, 대안적으로 75% 이상, 대안적으로 90% 이상, 대안적으로 95% 이상, 및 대안적으로 99% 이상만큼 저지된다. 대안적으로 망막 혈관신생은 100% 억제된다 (즉, 혈관이 크기나 수에 있어서 증가되지 않는다). 특정 구체예에서, "망막 혈관신생의 억제"라는 표현은 비-접촉된 혈관에 비해 혈관의 수 또는 크기에 있어서의 퇴화를 포함한다. 따라서, 망막 혈관신생을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 저지, 혈관 성장 억제를 유도할 수 있거나, 혈관 성장의 퇴화를 유도할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 치료 효과는 세포 증식의 억제이다. "세포 증식의 억제"라는 표현은 억제제와 접촉한 세포의 정상을 접촉하지 않은 세포에 비해 저지시키는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 세포 증식은 쿨터 세포 계수기 (Coulter, Miami, Fla.) 또는 혈구계를 이용하여 접촉된 세포와 비-접촉된 세포를 계수함에 의해 측정될 수 있다. 세포가 고형 성장인 경우 (예컨대 고형 종양 또는 기관), 이러한 세포 증식의 측정은 칼리퍼로 성장을 측정하고 접촉된 세포의 성장 크기를 비-접촉된 세포와 비교함에 의해 이루어질 수 있다.

예시적인 구체예에서, 억제제와 접촉한 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장에 비해 25% 이상, 대안적으로 50% 이상, 대안적으로 75% 이상, 대안적으로 90% 이상, 대안적으로 95% 이상, 및 대안적으로 99% 이상만큼 저지된다. 대안적으로 세포 증식은 100% 억제된다 (즉, 접촉된 세포의 수가 증가하지 않는다). 특정 구체예에서, "세포 증식의 억제"라는 표현은 비-접촉된 세포에 비해 접촉된 세포의 수 또는 크기에 있어서의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 접촉된 세포가 성장 저지되거나, 성장 억제되거나, 프로그래밍된 세포 치사되거나 (즉 아폽토시스), 괴사 세포 치사되도록 유도할 수 있다.

일부 구체예에서, 접촉된 세포는 신생물성 세포이다. "신생물성 세포"라는 표현은 비정상적인 세포 성장을 나타내는 세포를 언급하기 위해 사용된다. 특정 구체예에서, 신생물성 세포의 비정상적인 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생물성 세포는 과다형성 세포, 시험관내 성장의 접촉 억제의 부족을 나타내는 세포, 생체내에서 전이될 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생체내에서 전이될 수 있고 제거를 시도한 후 재발될 수 있는 암 세포일 수 있다. 용어 "종양발생"은 신생물성 성장의 발생을 야기하는 세포 증식의 유도를 나타내기 위해 사용된다.

일부 구체예에서, 접촉된 세포는 동물에 존재한다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물의 세포 증식성 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 특정 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어 애완용 포유동물이다. 일부 구체예에서, 동물은 사람이다.

용어 "세포 증식성 질병 또는 질환"은 비정상적인 세포 성장, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환을 언급한다. 억제 또는 치료에 순응할 수 있는 이러한 세포 증식성 질병 또는 질환의 예로는 암이 있으나 이로 제한되지 않는다. 암의 특정 유형의 예로는 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 방광암, 전립선암, 백혈병 및 신장암이 있으나 이로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 그 신체에 존재하는 하나 이상의 신생물성 세포를 지니는 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물의 신생물성 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 목적을 위해 본원에서 사용된 용어 "환자"는 사람 및 다른 동물들, 예를 들어 포유동믈, 및 기타 유기체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료법 및 수의적 용도 둘 모두로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 예를 들어 사람이다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는", "치료" 등은 유기체의 질병-상태의 치료를 포함하고, (i) 특히 상기 동물이 질병-상태로 되기 쉬우나 아직 질병-상태로 진단되지 않았을 때, 질병-상태가 발생하는 것을 예방; (ii) 질병-상태의 억제, 즉 부분적으로 또는 완전히 이의 진행을 정지; (iii) 질병-상태의 경감, 즉 질병-상태의 징후를 역행시키거나, 질병의 징후를 개선; 및 (iv) 질병-상태의 반전 또는 역행, 바람직하게는 질병의 제거 또는 치유 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 유기체는 동물, 예를 들어 포유동물이고, 예를 들어 영장류이며, 예를 들어 인간이다. 당 분야에 공지된 대로, 전신적 대 국소적 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도 등에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의한 통상적인 실험으로 확인될 것이다. 특정 구체예에서, 용어 "치료하는", "치료" 등은 유기체의 질병-상태의 치료를 포함하고, 상기 (ii), (iii) 및 (iv) 중 하나 이상을 포함한다.

투여는 비제한적으로 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의해서일 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 다른 특정 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의해서일 수 있다.

안과 질환, 질병 및 상태를 위한 투여 경로의 예로는 전신, 눈주위, 눈뒤, 소관내, 유리체내 주입, 국소 (예를 들어, 점안제), 결막밑 주입, 테논밑(subtenon), 공막(transcleral), 앞방내(intracameral), 망막밑, 전기천공 및 서방성 임플란트가 있으나 이로 제한되지 않는다. 눈 상태에 따라 다른 투여 경로, 다른 주입 부위 또는 다른 형태의 투여가 알려져 있거나 당업자에 의해 고려될 수 있고 이는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, 안과 질환, 질병 및 상태를 위한 투여 경로는 국소, 결막밑 주입, 유리체내 주입, 또는 다른 안구 경로, 전신 주입, 또는 눈 수술 이후의 환자에 대하여 당업자에게 공지된 다른 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 특정 구체예에서, 안과 질환, 질병 또는 상태를 위한 투여 경로는 국소, 유리체내, 공막, 눈주위, 결막, 테논밑, 앞방내, 망막밑, 결막밑, 눈뒤 또는 소관내를 포함한다.

본 발명의 다른 특정 구체예에서, 안과 질환, 질병 및 상태를 위한 투여 경로는 국소 투여 (예를 들어 점안제), 전신 투여 (예를 들어 경구 또는 정맥내), 결막밑 주입, 눈주위 주입, 유리체내 주입, 및 수술 임플란트를 포함한다.

본 발명의 다른 특정 구체예에서, 안과 질환, 질병 및 상태를 위한 투여 경로는 유리체내 주입, 눈주위 주입 및 서방성 임플란트를 포함한다.

본 발명의 다른 특정 구체예에서, 안구내 주입은 유리체 (유리체내)로, 결막 아래로 (결막밑), 눈 뒤로 (눈 뒤), 공막으로, 테논의 캡슐 아래로 (테논밑)일 수 있거나, 데포 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 역시 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 본원에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이로 제한되는 것은 아니나 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 부분 및 이로 제한되는 것은 아니나 카르복실산과 같은 산성 부분 둘 모두를 함유하는 경우, 쯔비터이온 (zwitterion)("내부 염")이 형성될 수 있고 이것은 본원에서 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 다른 염도, 예컨대 제조 동안 적용될 수 있는 분리 또는 정제 단계에서 유용하나, 약제학적으로 허용되는 (즉, 무독성 (요망되지 않는 독성 효과가 최소이거나 없다)의 생리적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 당량과 같은 산 또는 염기의 소정량과 배지, 예컨대 염이 침전되는 배지 또는 수성 배지에서 반응시키고 냉동 건조시킴에 의해 형성될 수 있다.

이로 제한되는 것은 아니나 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염으로는 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄설포네이트 (예컨대, 2-히드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예컨대, 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트 (예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것들), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등이 있다.

이로 제한되는 것은 아니나 카르복실산과 같은 산성 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리성 토류 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자딘, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산의 염이 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4차화될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 상기 언급된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 독성 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 언급한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔모익산(palmoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈라투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 다른 염은 또한, 특이적으로 화학식 -NR + Z-(여기서, R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 상대이온이다)의 4차 암모늄 염을 포함하는, 당업자들에게 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 4차 염을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭, 또는 이들의 라세믹 혼합물, 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 약 30% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하는 본원에 개시된 본 발명에 따른 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 약 50% 이상, 약 80% 이상, 또는 심지어 약 90% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 다른 특정 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 약 95% 이상, 대안적으로 약 98% 이상, 및 대안적으로 약 99% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 복합체 또는 프로드럭은 실질적으로 라세믹 혼합물로서 존재한다.

발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 지닐 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 광학 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 이러한 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체, 이러한 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 부화된 혼합물, 및 이러한 화합물의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 약 30% 이상의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과량의 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 약 50% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 약 80% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량, 또는 심지어 약 90% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 약 95% 이상, 대안적으로 약 98% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재하고, 대안적으로 약 99% 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 과량으로 존재한다.

본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 지닐 수 있다. 라세믹 형태는, 예를 들어 분획 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분석될 수 있다. 개개 광학 이성질체는 키랄 전구물질/중간체 또는 라세메이트로부터 출발하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화와 같은 통상적인 방법을 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다. 용어 "프로드럭"은 담체에 공유적으로 결합된 화합물을 나타내며, 프로드럭은 포유동물 피검체에 투여되면 활성 화합물을 방출시킬 수 있다. 활성 화합물의 방출은 생체내에서 일어난다. 프로드럭은 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 주어진 화합물에서 적합한 작용기를 변형시킨다. 그러나 이렇게 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의해서나 생체내에서 원래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드럭으로는 히드록시기, 아미노기, 카르복실기 또는 유사한 기가 변형된 화합물이 있다. 프로드럭의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 에스테르 (예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등이 있다.

본 발명의 화합물은 그 자체로 또는, 예를 들어 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 생체내 가수분해될 수 있는 아미드의 형태인 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르는, 예를 들어 인체 또는 동물체에서 가수분해되어 부모(parent) 산 또는 알코올을 제공하는 약제학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C_{1 -6}-알콕시메틸 에스테르 (예컨대, 메톡시메틸), C_{1 -6}-알카노일옥시메틸 에스테르 (예컨대, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C_{3 -8}-시클로알콕시카르보닐옥시-C_{1 -6}-알킬 에스테르 (예컨대, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예컨대, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C_{1 -6}-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)을 포함하고 본 발명의 화합물의 임의의 적합한 카르복시기에서 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해 결과 분해되어 부모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르의 선택으로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합되는 모르폴리노 및 피페라지노가 있다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해될 수 있는 아미드에 대한 적합한 물질은, 예를 들어 N-C₁-C₆알킬 또는 N,N-디-C₁-C₆알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.

피검체에 투여시, 프로드럭은 대사 또는 화학적 공정에 의한 화학적 전환을 거쳐 본 발명의 화합물 또는 예를 들어 이의 염 및/또는 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들어 수화물을 포함한다.

본 명세서를 통털어, 하나 이상의 화학적 치환기의 예가 확인된다. 다양한 구체예의 조합도 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 화합물에서 D의 특정 구체예를 기술하고 G 기의 특정 구체예를 개시한다. 따라서, 예로서, D의 예가 기재된 바와 같고 G 기의 예가 기재된 바와 같은 화합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

화합물

일 구체예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 복합체, 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제공한다:

상기 식에서, D는 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 시스템으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않으며;

M은 치환되거나 치환되지 않은 융합된 헤테로시클릭 부분이고;

Z는 공유 결합, -O-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -S(O)_0-2-, -CH₂-, -N(R⁵)-, -N(R⁵)-CH₂- 및 -CH₂-N(R⁵)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

Ar은 5 내지 7원 시클로알킬, 방향족, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 시스템이고, 이들 중 임의의 기는 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는 B-L-T 기이거나,

(여기서 B는 부재하거나, -N(R¹³)-, -N(SO₂R¹³)-, -O-, -S(O)_0-2 및 -C(=O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

L은 부재하거나, -C(=S)N(R¹³)-, -C(=NR¹⁴)N(R¹³)-, -SO₂N(R¹³)-, -SO₂-, -C(=O)N(R¹³)-, -N(R¹³)-, -C(=O)C_{1- 2}알킬-N(R¹³)-, -N(R¹³)C_{1- 2}알킬-C(=O)-, -C(=O)C_0-1알킬-C(=O)N(R¹³)-, -C_{0 - 4}알킬렌, -C(=O)C_{0- 1}알킬-C(=O)OR³-, -C(=NR¹⁴)-C_{0 - 1}알킬-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C_{0- 1}알킬-C(=O)- 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리상에 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 6원 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 L 기의 알킬기는 치환되거나 치환되지 않으며;

T는 -H, -R¹³, -C_{0 - 5}알킬, -C_{0 - 5}알킬-Q, -O-C_{0 - 5}알킬-Q, -C_{0 - 5}알킬-O-Q, -N(R¹³)-C_0-5알킬-Q, -C_{0 - 5}알킬-SO₂-C_{0 - 5}알킬-Q, -C(=O)-C_{0 - 5}알킬-Q, -C(=S)-C_{0 -5}-알킬-Q, -C(=NR¹⁴)-C_{0 -5}-알킬-Q, -C_{0 - 5}알킬-N(R¹³)-Q, -C(=O)-N(R¹³)-C_{0 - 5}알킬-Q, -C(=S)-N(R¹³)-C_0-5알킬-Q, -C(=NR¹⁴)-N(R¹³)-C_{0 - 5}알킬-Q, -(C_{0 - 5}알킬-C(O))_0-1-C_{0 - 5}알킬-Q (여기서 각각의 C_{0 - 5}알킬은 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군으로부터 선택된다);

G는

기이거나,

G는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:

상기 식에서,

각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iSO_(0-2)(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_j(CH₂)_jR⁹⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jR¹⁰⁰으로 구성된 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 4, 및 대안적으로 1 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이며, x는 1 내지 6, 및 대안적으로 2-3의 정수이고, 각각의 i는 독립적으로 1 내지 3의 정수이며, 상기 R³⁸ 기의 -(CH₂)_i- 및 -(CH₂)_n- 부분들은 예를 들어 C₁-C₆알킬로 치환되거나 치환되지 않고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합 (여기서 n은 2 내지 6의 정수이다)을 포함하거나 포함하지 않으며;

R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_nA⁴R³⁷ (여기서 각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, A⁴는 O, S, SO, SO₂로 구성된 군으로부터 선택된다)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R³⁶ 기의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며, 단 R³⁶과 R³⁹ 둘 모두가 동일한 질소에 결합될 때, R³⁶과 R³⁹ 둘 모두가 산소를 통해 질소에 직접 결합되는 것은 아니며;

각각의 R³⁷ 및 R⁴¹은 독립적으로 H, -O-C₁-C₆ 알킬, -O-C₃-C₁₀ 시클로알킬, -O-(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -O-(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴), 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆ 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀ 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-(CH₂)_nA⁴-C₁-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 -O-(CH₂)_nA⁴-C₂-C₆ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 -O-(CH₂)_nA⁴-C₂-C₆ 알키닐 및 치환되거나 치환되지 않은 -O-(CH₂)_nA⁴-C₃-C₁₀시클로알킬로부터 선택되고;

R³⁹는 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, -C(O)-C₁-C₆알킬, -SO₂-C₁-C₆알킬, -C(O)-O-C₁-C₆알킬-아릴, 및 이차 아미노기를 보호하기 위해 사용된 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 R³⁶과 R³⁹ 둘 모두가 동일한 질소에 결합될 때, R³⁶과 R³⁹ 둘 모두가 산소를 통해 질소에 직접 결합되는 것은 아니며;

각각의 R⁴⁰은 독립적으로 H, C₁-C₁₀ 알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), C₃-C₁₀ 시클로알킬, 및 -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이며;

각각의 경우에 R⁹⁹는 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, P(=O)(OH)₂, -P(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -SO₃H -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_{0- 6}아릴, -O(CH₂)_{0- 6}헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T²로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않으며;

R¹⁰⁰은 4 내지 8개의 산소 원자를 함유하는 12 내지 24원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알리시클릭 매크로사이클, 예를 들어 15-크라운-5, 18-크라운-6, 또는 21-크라운-7이고;

R⁵는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₅)아실 및 C₁-C₆ 알킬-O-C(O)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 경우에 R²는 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_0-6아릴, -O(CH₂)_0-6헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T²로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않으며;

T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 구성된 군으로부터 선택되고;

각각의 R³는 독립적으로 -H 및 R⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴는 (C₁-C₆)알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 저급 헤테로시클릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나 (이들 각각은 치환되거나 치환되지 않는다),

R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 공통의 질소와 함께 취해져 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 헤테로시클릴, N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 고리상에 함유하거나 함유하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하고;

각각의 R¹³은 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_{0- 6}아릴, -O(CH₂)_0-6헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), -(CH₂)_0-5(시클로알킬), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 치환되거나 치환되지 않은 C_1-4 알킬카르보닐, 및 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않으며;

두 개의 R¹³은 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 1 내지 4개의 R⁶⁰으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알리시클릭을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로알리시클릭은 4개 이하의 헤테로원자를 고리상에 지닐 수 있고, 헤테로알리시클릭은 여기에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 지닐 수 있으며, 이 경우 아릴 또는 헤테로아릴은 추가 1 내지 4개의 R⁶⁰으로 치환되거나 치환되지 않고;

R¹⁴는 -H, -NO₂, -NH₂, -N(R³)R⁴, -CN, -OR³, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알리시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알리시클릭기로부터 선택되고;

R⁶⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -SO₂NR³R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;

두 개의 R⁶⁰은 비방향족 탄소에 결합될 때, 옥소일 수 있고;

Q는 0 내지 4개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은, C₁-C₆알킬 또는 3 내지 10원 고리 시스템이고;

각각의 R²⁰은 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -O-트리할로메틸, 옥소, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_{0- 6}아릴, -O(CH₂)_0-6헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 치환되거나 치환되지 않은 C_{1 -4} 알킬카르보닐, C_{1 -4} 알콕시, C_{1 -4} 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_{1 -4} 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 및 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않으며;

L¹은 O, S 및 N(R¹⁴)로 구성된 군으로부터 선택되고;

L²는 -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, >C=N(C₁-C₆ 알킬) 및 -CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;

L³은 -CH-, -C(C₁-C₆ 알킬)- 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;

L⁴는 -CH- 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고;

n1은 0 내지 5의 정수이고;

각각의 X는 독립적으로 O, S, NH, N-알킬, N-OH, N-O-알킬 및 NCN로 구성된 군으로부터 선택되고;

R¹¹과 R¹²는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되거나 (여기서 알킬은 치환되거나 치환되지 않는다);

R¹¹과 R¹²는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C₃-C₇시클로알킬을 형성하고;

E는 O, S, -CH₂-, -CH(C₁-C₆알킬), -N(H)-, -N(C₁-C₆알킬)-, -CH₂N(H)- 및 -N(H)CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;

R^11a와 R^12a는 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 치환되지 않은 -O-(C₁-C₆알킬), 치환된 -O-(C₁-C₆알킬), 치환되지 않은 -O-(시클로알킬), 치환된 -O-(시클로알킬), 치환되지 않은 -NH(C₁-C₆알킬), 치환된 -NH(C₁-C₆알킬), -NH₂, -SH, 치환되지 않은 -S-(C₁-C₆알킬), 치환된 -S-(C₁-C₆알킬), 치환되지 않은 C₁-C₆알킬 및 치환된 C₁-C₆알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R^11a와 R^12a는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C₃-C₇ 고리 시스템을 형성하고, 여기서 상기 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 R^13a는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, OH, 치환되지 않은 -O-(C₁-C₆알킬), 치환된 -O-(C₁-C₆알킬)로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R^12a와 R^13a는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 임의로 4 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하고, 그 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않으며;

R^14a, R^15a, R^16a 및 R^17a는 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -O-트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 치환되거나 치환되지 않은 C_{1 -4} 알킬카르보닐, C_{1 -4} 알콕시, C_{1 -4} 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_{1 -4} 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 및 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되거나 (여기서 n은 0 내지 6의 정수이며, 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않는다);

R^13a와 R^14a는 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 4 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하거나 형성하지 않고, 그 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않으며;

R^18a 및 R^19a는 독립적으로 H, OH, 할로겐, NO₂, 치환되지 않은 -O-(C₁-C₆알킬), 치환된 -O-(C₁-C₆알킬), CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C₁-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, 부분 플루오르화된 C₁-C₆알킬, 퍼플루오르화된 C₁-C₆알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬 및 -SO₂(C₁-C₆알킬)로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R^18a 및 R^19a는 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 1 내지 4개의 할로, 예를 들어 F로 치환되거나 치환되지 않으며;

W는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH₂)_0-5(5 내지 10원 시클로알킬), -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로시클릭) 및 -(CH₂)_0-5(헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않으며;

은 단일 또는 이중 결합이고;

X¹은

이 이중 결합일 때, O, S, CH₂, N-CN, N-O-알킬, NH 및 N(C₁-C₆알킬)로 구성된 군으로부터 선택되거나,

X¹은

이 단일 결합일 때, H, 할로겐, 트리할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, CN, 알콕시, NH(알킬) 및 알킬-티오로 구성된 군으로부터 선택되고;

L^a 및 L^1a는 독립적으로 -CH-, N, -C(할로겐)- 및 -C(C₁-C₆알킬)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

L^2a 및 L^3a는 독립적으로 CH, CH₂, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

L^4a는 부재하거나, CH, CH₂, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;

기는 방향족이거나 비방향족이고, 단, 두 개의 O는 서로 인접하지 않으며;

K 및 K¹은 독립적으로 -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(NCN)- 및 -C(R^18aR^19a)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

U는 O, S, SO₂, NH, 및 N(C₁-C₆알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₆알킬은 -OH, -알콕시, 아미노, NH(C₁-C₆알킬), N(C₁-C₆알킬)₂,

로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

U¹은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 고리 시스템이고;

E¹은 -N(H)-, -N(C₁-C₆알킬)-, -CH₂N(H)- 및 -N(H)CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;

E²는 -N(H)-, -N(C₁-C₆알킬)-, -CH₂N(H)- 및 -N(H)CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;

X²는 O, S, NH, NOH, NOMe, NOEt 및 NCN으로 구성된 군으로부터 선택되고;

n₂는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명에 따른 화합물의 일 구체예에서, D는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸ 기로 치환된다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 5 또는 6원 방향족 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리 시스템이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 6원 방향족 또는 6원 헤테로방향족 고리 시스템이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 방향족 고리 시스템이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로방향족 고리 시스템이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, D는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, 상기 기의 구성원들은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, D는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, 상기 기의 구성원들은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, D는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 티에닐, 피라졸릴이고, 이들 각각은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R³⁸ 기, 대안적으로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R³⁸ 기, 및 대안적으로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸로 치환된 페닐이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸로 치환된 피리딜이다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에서, D는 하나의 R³⁸로 치환된 이미다졸릴이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹, 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬 및 -(CH₂)_nA⁴R³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 예를 들어 -R³⁶은 (CH₂)_nOR³⁷, 또는 -(CH₂)_nSR³⁷이고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆ 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆ 알키닐 및 치환되거나 치환되지 않은 C₃-C₁₀ 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆알킬 또는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이고, 여기서 j는 1이고 n은 2이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNH(CH₂)_nA⁴R³⁷이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNH(CH₂)_nOR³⁷이고, 여기서 j는 1 또는 2이고 n은 2이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)NH(CH₂)₂OR³⁷이고, 여기서 R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)NH(CH₂)₃OR³⁷이고, 여기서 R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₂NH(CH₂)₂OR³⁷이고, 여기서 R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₂NH(CH₂)₃OR³⁷이고, 여기서 R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), 예를 들어 -(CH₂)NH(CH₂)₂S(O)₂CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)NR³⁹(CH₂)₂OR³⁷이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)NH(CH₂)₂OR³⁷이고, 여기서 R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹이고, 여기서 R³⁶ 및 R³⁹는 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -C(O)O-(CH₂)_nNHR³⁶R³⁹이고, 여기서 R³⁶ 및 R³⁹는 각각 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어 -CH₃이고 n은 예를 들어 2이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nC₃-C₇시클로알킬, 예를 들어 -(CH₂)NHC₃시클로알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 예를 들어 O 또는 S이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₃알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₃알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_nP(=O)(CH₃)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-3P(=O)(CH₃)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNHCH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-2NR³⁹(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-2NH(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-2NR³⁹(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₃알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-2NH(CH₂)_1-3P(=O)(C₁-C₃알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_1-2NH(CH₂)_1-3P(=O)(CH₃)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NR³⁹(CH₂)₂P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NH(CH₂)₂P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NH(CH₂)₂P(=O)(C₁-C₃알킬)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NH(CH₂)₂P(=O)(CH₃)₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -NR¹³C(O)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(S)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(O)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(S)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -NR¹³C(O)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₃알킬)₂, -NR¹³C(S)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₃알킬)₂, -NR¹³C(O)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₃알킬)₂ 및 -NR¹³C(S)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₃알킬)₂.로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹로부터 선택되고. 여기서 R⁹⁹는 NH₂ 및 -NR³R⁴로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹로부터 선택되고, 여기서 R⁹⁹는 NH₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)_jNH(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹로부터 선택되고, 여기서 R⁹⁹는 NH₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NH(CH₂)_2-3[O(CH₂)₂]_2-3(CH₂)_0-1R⁹⁹로부터 선택되고, 여기서 R⁹⁹는 NH₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 각각의 R³⁸은 독립적으로 -(CH₂)₁NH(CH₂)₃[O(CH₂)₂]₃(CH₂)₁R⁹⁹ 및 -(CH₂)₁NH(CH₂)₂[O(CH₂)₂]₂R⁹⁹로부터 선택되고, 여기서 R⁹⁹는 NH₂이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R³⁸은 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이고, 여기서 -(CH₂)_n- 기는 C₁-C₆알킬, 예를 들어 Me로 치환되거나 치환되지 않으며, R³⁶은 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 여기서 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 -C(O)-C₁-C₃알킬, 예를 들어 -C(O)-CH₃이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, D는 본원에 개시된 구체예에서와 같이 R³⁸로 치환되고, 할로 또는 C₁-C₆알킬로 추가로 치환된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, D는 페닐 또는 피리디닐이고, R³⁸은 C₁-C₆알킬, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 또는 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂이며, 여기서 X¹은 예를 들어 O 또는 S이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R³⁹는 H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, D는 하나 또는 2개 (대안적으로 1개)의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶으로 구성된 군으로부터 선택되며, 각각의 j는 독립적으로 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이며, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 독립적으로 선택된 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, D는 하나 또는 2개 (대안적으로 1개)의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐 (대안적으로 피리디닐)이고, 여기서 각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, D는 하나 또는 2개 (대안적으로 1개)의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 예를 들어 O 또는 S이고, j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이며, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, D는 하나 또는 2개 (예를 들어, 1개)의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어, 피리디닐)이고, 여기서 각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 예를 들어 O 또는 S이고, j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_nA⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nSR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 n은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, A⁴는 O이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, M은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조이다:

상기 식에서, *는 D와의 결합 지점을 나타내고;

은 Z와의 결합 지점을 나타내고;

A¹은 -CH₂-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(C₁-C₆ 알킬)-, -N-(Y-아릴)-, -N-OMe, -NCH₂OMe 및 N-Bn로 구성된 군으로부터 선택되고;

Y는 결합이거나 -(C(R^x)(H))_t-이고, 여기서 t는 1 내지 6의 정수이며;

각각의 경우에 R^x는 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

A²는 N 및 CR로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 -H, 할로겐, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -COOH 및 -C(O)O알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐 및 -C(O)O알킬은 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 A³은 독립적으로 CH, C-D 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 예를 들어, CH 또는 N이며;

각각의 R⁸⁰은 독립적으로 H, 할로겐, NO₂, 시아노, OR⁸³, N(R⁸³)₂, CO₂R⁸³, C(O)N(R⁸³)₂, SO₂R⁸³, SO₂N(R⁸³)₂, NR⁸³SO₂R⁸³, NR⁸³C(O)R⁸³, NR⁸³CO₂R⁸³, -CO(CH₂)₁R⁸³, -CONH(CH₂)₁R⁸³, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C₁-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₇시클로알킬, 치환된 C₃-C₇시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁸³은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;

두 개의 R⁸³은 이들이 결합된 N 원자와 함께 취해져 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, M은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조이다:

상기 식에서,

J는 CR⁸⁰ 또는 N이고;

R⁸²는 H, C₁-C₆알킬 또는 치환된 C₁-C₆알킬, -Y-(아릴), -Y-(헤테로아릴), -알콕시 및 -CH₂OMe로 구성된 군으로부터 선택되고;

여기서 *,

, R⁸⁰ 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, M은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조이다:

상기 식에서,

은 상기 정의된 바와 같고;

R²²는 -H, -C₁-C₆알킬, -Y-아릴, 알콕시, -CH₂-O-Me 및 -Bn으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, M은

이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, A¹은 S이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, A²는 -CH- 또는 -C(CN)-이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, A³는 -C(R^q)- 또는 N이고, 여기서 R^q는 H, 할로겐, NO₂, 시아노, OR^r, NR^rR^r, CO₂R^r, C(O)NR^rR^r, SO₂R^r, SO₂NR^rR^r, NR^rSO₂R^r, NR^rC(O)R^r, NR^rCO₂R^r, -CO(CH₂)_0-4R^r, -CONH(CH₂)_0-4R^r, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C₁-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₇시클로알킬, 치환된 C₃-C₇시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^r은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Z는 -O-, -S- 및 -NR⁵-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R⁵는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₅)아실 및 C₁-C₆ 알킬-O-C(O)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Z는 -O-이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Ar은 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Ar은 6원 방향족 고리 시스템이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Ar은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, G는 B-L-T이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, G는

이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

,

상기 식에서, R¹³, R¹⁴, Q, R⁶⁰ 및 R³은 상기 정의된 바와 같고;

임의의 메틸렌 기는 독립적으로 R²⁵로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

R²⁵는 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³,R⁴, -S(O)_0-2R³, -SO₂NR³R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나,

두 개의 R²⁵는 이들이 결합된 탄소 또는 탄소들과 함께 3 내지 7원 알리시클릭 또는 헤테로알리시클릭을 형성할 수 있거나,

단일 탄소 상의 두 개의 R²⁵는 옥소일 수 있고;

R⁹는 C_{1 -6} 알킬 (이러한 알킬에 존재하는 하나 이상의 수소 원자는 -R²⁴, -T¹-R¹⁵, 또는 -NR¹⁶R¹⁷에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), -N(R¹⁸)(R¹⁹) 부분 및 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기 (이는 C_{1 -6} 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C_{1 -6} 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C_1-6 알킬기에 의해 치환될 때, 두 개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나, 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있고, 여기서

T¹은 -O-, -S- 및 -NH-로 구성된 군으로부터 선택되고;

R²⁴는 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 C_{1 -6} 알킬 또는 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고; 여기서 R²⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷로 표시된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 C_{1 -6} 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C_{1 -6} 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C_{1 -6} 알킬기에 의해 치환될 때, 두 개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성하거나; 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있으며;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 (1) 수소 원자, (2) C_{1 -6} 알킬 (이는 C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알킬티오, 또는 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기 (여기서, 이러한 헤테로시클릭기는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C_{1 -6} 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 이러한 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C_{1 -6} 알킬기에 의해 치환될 때, 두 개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나, 이러한 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (3) 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기 (이는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C_{1 -6} 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 이러한 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C_{1 -6} 알킬기에 의해 치환될 때, 두 개의 알킬기는 함께 결합하여 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나, 이러한 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3 내지 8원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있다)를 나타내고;

X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₆ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나,

X³ 및 X⁴는 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₄ 시클로알킬을 형성하고;

각각의 E³은 독립적으로 -O-, -N(R¹³)-, -CH₂- 및 -S(O)_0-2로 구성된 군으로부터 선택되고;

J²는 -O-, -N(R¹³)-, -CH₂- 및 -C(=O)N(R¹³)로 구성된 군으로부터 선택되고;

J³은 -C(R²⁶)(R²⁷)-을 나타내고, 여기서

R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소 원자, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 -N(R^12b)로 구성된 군으로부터 선택되며, 이 때

R^12b는 수소 원자 또는 C_{1 -4} 알킬이고;

각각의 V은 독립적으로 =N- 및 =C(H)-로 구성된 군으로부터 선택되고;

R²¹ 및 R²³은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 치환되지 않은 -O-(C₁-C₆알킬), 치환된 -O-(C₁-C₆알킬), 치환되지 않은 -O-(시클로알킬), 치환된 -O-(시클로알킬), 치환되지 않은 -NH(C₁-C₆알킬), 치환된 -NH(C₁-C₆알킬), -NH₂, -SH, 치환되지 않은 -S-(C₁-C₆알킬), 치환된 -S-(C₁-C₆알킬), 치환되지 않은 C₁-C₆알킬 및 치환된 C₁-C₆알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R²¹ 및 R²³은 이들이 결합된 원자와 함께 취해져 C₃-C₇ 고리 시스템을 형성하고, 여기서 상기 고리 시스템은 치환되거나 치환되지 않으며;

d는 0, 1, 2 또는 3이고;

e는 0, 1, 2 또는 3이고;

f는 0 또는 1이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에서, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

여기서, 상기 화학식들 중 어느 한 화학식에서 도시된 고리 상에 있지 않은 각각의 메틸렌은 독립적으로 R²⁵로 치환되거나 치환되지 않고;

R^5a는 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹⁰은 아졸릴이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시, C_{1 -4} 알킬티오, 트리할로메틸, 니트로, 하나 또는 2개의 C_{1 -4} 알킬로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, C_{1 -4} 알콕시카르보닐 C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알킬카르보닐 및 C_{3 -5} 시클릭 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 부분으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, 두 카르보닐기 사이의 메틸렌기는 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 스피로사이클로 일치환되거나 이치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, R¹⁰은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, A⁸은 -O-, -S- 및 -NH-로 구성된 군으로부터 선택되고;

R^22a 및 R^23a은 독립적으로 -H, 할로겐, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시, C_{1 -4} 알킬티오, 트리할로메틸, 니트로, 하나 또는 2개의 C_{1 -4} 알킬로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, C_{1 -4} 알콕시카르보닐 C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알킬카르보닐 및 C_{3 -5} 시클릭 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, G는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, E, E¹, E² 또는 E³ 중 어느 것은 독립적으로 -NH-이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R^18a 및 R^19a 중 하나는 -CF₃이고 다른 하나는 -H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R¹¹ 및 R¹²는 각각 -H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, X는 S 또는 O, 예를 들어, S이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R¹³은 H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 각각 -H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, X는 O이고, R^18a와 R^19a 중 하나는 -CF₃이고, 다른 하나는 -H이며, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 각각 -H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, P¹은 P¹이 융합된 방향족 고리의 두 공유된 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리이고, 여기서 P¹은 하나 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티엘리일, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티엘리일, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각은 R14a, R15a, R16a 및 R17a 중 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 R^14a, R^15a, R^16a 및 R^17a 중 하나 이상에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 할로겐과 알케닐 또는 알키닐 중 어느 하나로 치환된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, W는 할로겐과 알케닐 또는 알키닐 중 어느 하나로 치환된 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, P¹는 P¹이 융합된 방향족 고리의 두 공유된 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원 고리이고, 여기서 P¹은 하나 내지 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티엘리일, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각은 하나 내지 4개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 하나 이상의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 할로겐과 알케닐 또는 알키닐 중 어느 하나로 치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 구체예에서, Q는 할로겐과 알케닐 또는 알키닐 중 어느 하나로 치환된 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, R^14a 및 R^15a는 둘 모두 H이고, R^16a는 C₂-C₇ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐이고, R^17a는 할로겐, 예를 들어 불소이다.

또 다른 구체예에서, L³ 및 L⁴는 독립적으로 -CH- 또는 N이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R³⁹는 H, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어 -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ (예를 들어 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 독립적으로 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_nA⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nSR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 n은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어 -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, (예를 들어 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어 -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어 -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고,

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, (예를 들어 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어 C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서

상기 각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어 C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리딜 (예를 들어, 피리딜)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리딜 (예를 들어, 피리딜)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)O-(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶ 및 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 내지 2, 대안적으로 1)로부터 독립적으로 선택된 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, i는 2 또는 3이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (바람직하게는 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어 -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어, 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어, 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 페닐 또는 피리디닐 (예를 들어 피리디닐)이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 대안적으로 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기, 및 대안적으로 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서

각각의 상기 R³⁸은 독립적으로 할로, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂, -NR¹³C(X¹)NR¹³-아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ 및 -NR¹³C(X¹)NR¹³-헤테로아릴P(=O)(C₁-C₆알킬)₂ (예를 들어, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(=O)(C₁-C₆알킬)₂)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로 1 또는 2)의 정수이고, R³⁹는 H 또는 C₁-C₆알킬이고, R³⁶은 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n3(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n3(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어, -(CH₂)_n3OR³⁷ 또는 -(CH₂)_n3SR³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 H 또는 C₁-C₆알킬, 예를 들어, C₁-C₆알킬, 대안적으로 C₁-C₂알킬이고;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-, 예를 들어, -O-이고; Ar은, 예를 들어 각각이 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고;

G는

이고, 여기서 G의 페닐기는 0 내지 4개 (대안적으로 0 내지 2개, 대안적으로 1개)의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 R²⁰은, 예를 들어, 할로겐, 트리할로메틸, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 C₂-C₆알키닐로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R²⁰은 할로겐이다. 일부 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R² 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

M은

이고;

Z는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂- 또는 -N(R⁵)-이고; Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

M은

이고;

Z는 -O-이고; Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 5 또는 6원 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R³⁸은 C₁-C₆알킬 또는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이고, 이 때 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, -(CH₂)_n- 기는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me)로 치환되거나 치환되지 않고, R³⁶은 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 여기서 각각의 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H 또는 -C(O)-C₁-C₃알킬 (예를 들어, -C(O)-CH₃)이고;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 이미다졸릴, 피리디닐 또는 페닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R³⁸ 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R³⁸은 C₁-C₆알킬 또는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이고, 이 때 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, -(CH₂)_n- 기는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me)로 치환되거나 치환되지 않고, R³⁶은 -(CH₂)_n3A⁴R³⁷, 예를 들어 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 여기서 각각의 n3은 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H 또는 -C(O)-C₁-C₃알킬 (예를 들어, -C(O)-CH₃)이고;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me) 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 질소 원자 상에서 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me)로 치환되고 탄소 원자 상에서 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶으로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me) 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me) 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

이고,

여기서 R¹³은 H이고;

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me) 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

이고,

여기서 R¹³은 H이고;

X³ 및 X⁴는 각각 H이거나 이들이 결합된 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 C₁-C₆알킬 (예를 들어 Me) 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 이미다졸릴이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬 (예를 들어 Me)이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

이고,

여기서 R¹³은 H이고;

X³ 및 X⁴는 각각 H이거나 이들이 결합된 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;

Q는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R²⁰, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 F), C₁-C₆알킬 또는 -CF₃로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 이속사졸 또는 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 피리디닐이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 0 내지 4개의 R² 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 피리디닐이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

이고, 여기서 Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 피리디닐이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

, 예를 들어

이고,

여기서 R¹³은 H이고;

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 피리디닐이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

, 예를 들어

이고,

여기서 R¹³은 H이고;

X³ 및 X⁴는 각각 H이거나 이들이 결합된 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 (CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 피리디닐이고, 여기서 j는 0 내지 4 (대안적으로 1 내지 4, 대안적으로 1 또는 2, 대안적으로 1)의 정수이고, n은 0 내지 6 (대안적으로 2 내지 6, 대안적으로 2 내지 4, 대안적으로, 1 또는 2)의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 각각의 n3은 독립적으로 0 내지 6 (대안적으로 0 내지 4, 대안적으로 0 내지 2, 대안적으로 1 또는 0, 대안적으로 0)의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬 (바람직하게는 Me)이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나의 F로 치환된 페닐이고;

G는

, 예를 들어

이고,

여기서 R¹³은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

X³ 및 X⁴는 각각 H이거나 이들이 결합된 탄소와 함께 취해져 시클로프로필을 형성하고;

Q는 0 내지 2개의 독립적으로 선택된 R²⁰, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 F), C₁-C₆알킬, -S(O)₂(C₁-C₆)알킬, -C(O)NH₂, -C(O)(C₁-C₆)알킬 또는 -CF₃으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딘 또는 페닐이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 테트라히드로피리딘이고, 여기서 j는 0 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 n3은 0 내지 6의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;

G는

이고,

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰ (예를 들어 할로겐, CF₃ 또는 C₁-C₆알킬)으로 치환되거나 치환되지 않은, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 (예를 들어 시클로프로필, 페닐 또는 이속사졸)이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 테트라히드로피리딘이고, 여기서 j는 0 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 n3은 0 내지 6의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;

G는

이고,

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R²⁰ (예를 들어 할로겐, -CF₃ 또는 C₁-C₆알킬)으로 치환되거나 치환되지 않은, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 (예를 들어 시클로프로필, 페닐 또는 이속사졸)이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서,

D는 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶로 치환된 페닐이고, 여기서 j는 0 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이고, -(CH₂)_n- 기는 C₁-C₆ 알킬로 치환되거나 치환되지 않고, R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, 이 때 n3은 0 내지 6의 정수이고, R³⁷은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆ 알킬이고, R³⁹는 H 또는 -C(O)-C₁-C₃알킬이며;

M은

이고;

Z는 -O-이고;

Ar은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;

G는

이고, 여기서

Q는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 할로겐 또는 C₁-C₆알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 이속사졸이고;

R¹³은 H이고;

X³ 및 X⁴는 각각 H이거나 이들이 결합된 탄소와 함꼐 취해져 시클로프로필을 형성한다.

상기 화학식의 특정 화합물들은 일반적으로 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 화학식의 화합물들의 호변이성질체 및 용매화물 (예컨대 수화물)도 본 발명의 범위 내에 있다. 용매화 방법은 당 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 수화물 또는 염 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 예시된 방법에 의해 수득될 수 있다.

하기 실시예 및 제법은 본 발명을 제작하고 이용하는 수단과 방법을 기술하며 제한이 아닌 예시이다. 여기에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신 및 범위 내에 다른 구체예가 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.

본 발명에 따른 화합물의 예는 하기 실시예에 개시된 것들을 포함한다. 화합물은 Cambridgesoft.com (100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140)을 통해 시판되는 켐드로 울트라 버젼(Chemdraw Ultra version 10.0) 또는 버젼 8.0.3을 이용하여 명명되거나 이로부터 유래되었다.

본원에 제시된 데이터는 본 발명의 키나아제 억제제의 억제 효과를 입증한다. 이러한 데이터는 본 발명의 화합물이 키나아제 활성, 단백질 티로신 키나아제 활성 또는 이의 다른 예, 예컨대 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 유용할 뿐만 아니라 암과 종양 성장을 포함하는 증식성 질환을 치료하기 위해 치료제로서도 유용함을 타당하게 예측하도록 한다.

합성 반응식 및 실험 절차

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 하기 도시된 반응식 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 일부 절차를 예시하는 기능을 한다. 당업자는 다른 일반적 합성 절차가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 시판되는 출발 성분들로부터 제조될 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 절차에 따라 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 출발 성분에 대해 임의의 종류의 치환이 이루어질 수 있다.

특정 실시예

반응식 1

3차-부틸 (2-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (46)

단계 1. 5-(1,3-디옥산-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 ( 38 ) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi B., Arch . Pharm . Pharm . Med . Chem. 2002, 2, 69-76]

톨루엔 (20 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (2.9 g, 26.3 mmol)의 용액에 프로판-1,3-디옥 (4.01 g, 52.7 mmol) 및 CSA (0.306g, 1.317 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 방출되는 물을 공비 제거하면서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 이후 이것을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% EtOAc에서 EtOAc)에 의해 정제시켜 화합물 38 (2.53 g, 57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고 이것을 지속적으로 황색 고체로 고형화시켰다. MS (m/z): 169.2 (M+H).

단계 2. 5-(1,3-디옥산-2-일)-2- 요오도 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 ( 39 )

건조 THF (10 mL) 중 화합물 38 (295 g, 1.754 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.772 mL, 1.929 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 첨가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 온도를 -78℃로 유지하면서 THF (2 mL) 중 요오드 (445 mg, 1.754 mmol)를 천천히 적가하고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고 물을 첨가시켜 켄칭시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하고, 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 화합물 39 (305 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 294.1 (M+H).

단계 3. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 ( 40 )

THF (300 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterocyclic Chem ., 22, 1985, 1249-1252] (11.7 g,, 69.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (30.46 mL, 76 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. ZnCl₂ (76.15 mL, 76 mmol, Et₂O 중 1.0 M)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. Pd(PPh₃)₄ (2.287 mg, 0.104 mmol)를 THF (20mL) 중 화합물 39 (5.82 g, 19.79 mmol)의 용액과 함께 첨가하고 반응 혼합물을 N₂ 가스의 대기하에 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 반응물을 실온까지 냉각하고, 수산화암모늄 및 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 Et₂O로 분쇄시켜 표제 화합물 40 (5.79g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 336.1 (M+H).

단계 4. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-7-(2- 플루오로 -4-니 트로페녹 시) 티에노 [3,2-b]피리딘 ( 41 )

Ph₂O (7 mL) 중 화합물 40 (5.9 g, 17.57 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (5.52 g, 35.1 mmol) 및 NaHCO₃ (1.346 g, 16.02 mmol)의 혼합물을 180℃로 4시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DCM으로 희석하고, 여과시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc)에 의해 잔류물을 정제시켜 화합물 41 (2.5 g, 31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 457.1 (M+H).

단계 5. 2-(5-( 디메톡시메틸 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-7-(2- 플루오로 -4-니트로페녹시) 티에노 [3,2-b]피리딘 ( 42 )

MeOH (200 mL) 중 화합물 41 (2.5 g, 5.48 mmol)의 용액에 CSA (127 mg, 0.548 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 이것을 실온까지 냉각하고 고체 NaHCO₃를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et₂O로 분쇄하여 화합물 42 (1.8 g, 74% 수율)를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. MS (m/z): 445.1 (M+H).

단계 6. 2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메 틸-1H- 이미다졸 -5- 카르브알데히드 ( 43 )

아세톤 (100 mL)과 물 (100 mL) 중 화합물 42 (1.8 g, 4.05 mmol)의 용액에 희석된 HCl (20 mL, 2M, 40.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 이것을 농축 건조시켰다. 잔류 고체를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et₂O로 분쇄하여 화합물 43 (1.3 g, 81% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. MS (m/z): 399.2 (M+H).

단계 7. N-((2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-2- 메톡시에탄아민 ( 44 )

건조 DCM (50 mL) 중 화합물 43 (1.3 g, 3.26 mmol)의 현탁액에 실온에서 2-메톡시에탄아민 (1.226 g, 16.32 mmol), 아세트산 (0.98 g, 16.32 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.46 g, 16.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 추가의 DCM으로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 화합물 44 (1.5 g, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 미정제물로서 이용하였다. MS (m/z): 458.2 (M+H).

단계 8. 3차- 부틸 (2-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 45 )

DCM (50 mL) 중 화합물 44 (1.5 g, 3.28 mmol)의 용액에 실온에서 Boc₂O (1.073 mg, 4.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리액 EtOAc) 화합물 45 (1.3 g, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 558.2 (M+H).

단계 9. 3차- 부틸 (2-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 46 ).

MeOH (30 mL)과 물 (10 mL) 중 화합물 45 (1.1 g, 0.717 mmol)의 용액에 염화암모늄 (211 mg, 3.95 mmol) 및 아연 (1.61 g, 17.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 46 (1.04 g, 100% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 미정제물로서 이용하였다. MS (m/z): 528.1 (M+H).

반응식 2

실시예 12

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드 (48)

단계 10. 3차- 부틸 (2-(7-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바 메이트 ( 47 )

EtOH (5 mL)와 톨루엔 (5 mL)의 혼합물 중 화합물 46 (375 mg, 0.711 mmol)의 용액에 실온에서 페닐아세틸 이소티오시아네이트 (189 mg, 1.066 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (용리액 헥산 중 80% EtOAc에서 EtOAc로의 구배)에 의해 건조시켜 화합물 47 (400 mg, 80%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 705.2 (M+H).

단계 11. N -(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐카르바모티오일 )-2- 페닐아세트아미드 ( 48 )

톨루엔 (10 mL) 중 화합물 47 (400 mg, 0.568 mmol)의 용액에 TFA (0.874 mL, 11.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (아쿠아실 C₁₈, 용리액 물 중 35% MeOH에서 0.05% 포름산을 지니는 물 중 95% MeOH로의 선형 구배, 60분 동작)에 의해 정제시켜 화합물 48을 백색 고체로서 (305 mg, 65% 수율) TFA 염으로서 수득하였다. MS (m/z): 605.3 (M+H).

실시예 13

N¹-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (49)

단계 1. 3차- 부틸 (2-(7-(2- 플루오로 -4-(3-옥소-3-( 페닐아미노 ) 프로판아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 (2- 메톡시에 틸) 카르바메이트 ( 47a )

DMF (8 mL) 중 화합물 46 (333 mg, 0.631 mmol)의 용액에 실온에서 3-옥소-3-(페닐아미노)프로판산 (226 mg, 2 eq, 1.262 mmol) 및 EDC (242 mg, 2 eq, 1.262 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 농축 건조시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (용리액 헥산 중 80% EtOAc에서 EtOAc로의 구배)에 의해 정제시켜 화합물 47a (357 mg, 82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 689.4 (M+H).

단계 2. N ¹ -(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H- 이 미다졸-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )- N ³ - 페닐말론아미드 ( 49 )

톨루엔 (20 mL) 중 화합물 47 (357 mg, 0.518 mmol)의 용액에 TFA (0.799 mL, 20 eq, 10.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 길슨 역상 HPLC (아쿠아실 C₁₈, 용리액 물 중 35% MeOH에서 0.05% 포름산을 지니는 물 중 95% MeOH로의 선형 구배, 60분 동작)에 의해 정제시켜 화합물 49를 황색 고체로서 (270 mg, 88% 수율) TFA 염으로서 수득하였다. 화합물 49의 특성은 표 1에 제공된다.

실시예 14

N ¹-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-메틸-N ³-페닐말론아미드 (50)

화합물 46 (반응식 2)에서 출발하고, 3-(메틸(페닐)아미노)-3-옥소프로판산 [US 2007/0004675 A-1]을 3-옥소-3-(페닐아미노)프로판산 대신 이용하여, 표제 화합물 50을 화합물 49와 유사하게 수득하였다. 화합물 50의 특성은 표 1에 제공된다.

실시예 15

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (51)

화합물 46 (반응식 2)에서 출발하고, 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 [US 2007/0004675 A-1]을 3-옥소-3-(페닐아미노)프로판산 대신 이용하여, 표제 화합물 51을 화합물 49와 유사하게 수득하였다. 화합물 51의 특성은 표 1에 제공된다.

실시예 16

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (52)

화합물 46 (반응식 2)에서 출발하고, 2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르보닐 클로라이드 [US 2007/0004675 A-1]를 DCM 중 후닉(Hunig's) 염기의 존재하에 3-옥소-3-(페닐아미노)프로판산 대신 이용하여, 표제 화합물 52를 화합물 49와 유사하게 수득하였다. 화합물 52의 특성은 표 1에 제공된다.

표 1

반응식 3

3차-부틸 2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트 (80)

단계 1. 4- 브로모 -1-(2- 클로로에틸 )-1H- 피라졸 (75)

THF (68 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5 g, 34.02 mmol), 2-클로로에탄올 (2.7 mL, 40.82 mmol) 및 PPh₃ (10.71 g, 40.82 mmol)의 용액에 0℃에서 DEAD (6.4 mL, 40.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 이후 이것을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 처리하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 75를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (m/z): 209.0 (M+H).

단계 2. 2-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)-N-(2- 메톡시에틸 ) 에탄아민 (76)

DMSO (20 mL) 중 2-메톡시에탄아민 (8.9 mL, 102.06 mmol) 및 클로라이드 75 (7.13 g, 34.02 mmol)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 소듐 비카르보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 1N HCl로 추가로 추출하고 산 추출물을 수집하고 2N NaOH (pH ~ 11)로 염기화시켰다. 염기성 수용액을 DCM으로 추출하고, DCM 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 76 (8.44 g, 99%)을 갈색 포말 (foam)로서 수득하였다. MS (m/z): 248.04 (M+H).

단계 3. 3차- 부틸 2-(4- 브로모 -1H- 피라졸 -1-일)에틸(2- 메톡시에틸 ) 카르바메 이트 (77)

THF (68 mL) 중 화합물 76 (8.44 g, 34.02 mmol) 및 Boc₂O (8.91 g, 40.82 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 컬럼으로 옮기고 EtOAc/헥산 1:3으로 용리시켜 표제 화합물 77 (4.2 g, 35%)을 투명한 시럽으로서 수득하였다. MS (m/z): 349.08 (M+1).

단계 4. 3차- 부틸 2-메톡시에틸(2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보 롤란-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸) 카르바메이트 (78)

THF (2.1 mL) 중 화합물 77 (369.3 mg, 1.06 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (323.2 mg, 1.27 mmol), Pd(PPh₃)₄ (61.3 mg, 0.05 mmol) 및 AcOK (312.3 mg, 3.18 mmol)의 혼합물을 밤새 질소 하에 가열 환류시켰다. 이후 이것을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 화합물 78 (~1.06 mmol, 100% 수율)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (m/z): 396.2 (M+H).

단계 5: 3차-부틸 2-(4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸(2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 79)

DME (1.9 mL) 중 화합물 78 (369.3 mg, 0.93 mmol), 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘 (24) [US 2006/0287343 A1] (466.6 mg, 1.12 mmol), Pd(PPh₃)₄ (54 mg, 0.05 mmol) 및 Na₂CO₃ (305 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 밤새 질소 하에 가열 환류시켰다. 이후 이것을 DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리액 EOAc/Hex 1:1, EtOAc, DCM 중 5% MeOH로 정제시켜 표제 화합물 79 (203 mg, 39%)를 갈색 시럽으로서 수득하였다. MS (m/z): 558.2 (100%) (M+H).

단계 6. 3차- 부틸 2-(4-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 (80)

니트로 화합물 79에서 출발하고 화합물 126의 합성을 위해 하기 개시된 절차에 따라서 (반응식 6, 단계 4, 실시예 49), 표제 화합물 80을 100% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 528.3 (100%) (M+H).

실시예 24

N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-페닐아세트아미드 (81)

아민 80 (반응식 3)에서 출발하여 표제 화합물 81을 화합물 48 (실시예 12)과 유사하게 수득하였다. 화합물 81의 특성은 표 2에 제공된다.

실시예 25

N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (82)

아민 80 (반응식 3)에서 출발하고, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판-카르복실산을 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 대신 이용하여 표제 화합물 82를 화합물 51 (실시예 15)과 유사하게 수득하였다. 화합물 82의 특성은 표 2에 제공된다.

실시예 26

N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (83)

아민 80 (반응식 3)에서 출발하고, 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산을 이용하여 표제 화합물 83을 화합물 51 (실시예 15)과 유사하게 수득하였다. 화합물 83의 특성은 표 2에 제공된다.

실시예 27

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (84)

아민 80 (반응식 3)에서 출발하고, 3-(메틸(페닐)아미노)-3-옥소프로판산을 이용하여 표제 화합물 84를 화합물 50 (실시예 14)과 유사하게 수득하였다. 화합물 84의 특성은 표 2에 제공된다.

표 2

반응식 4

실시예 33

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(3-(2-메톡시에틸아미노)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (102)

단계 1. 1-(4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디 히드로피 리딘-1(2H)-일) 프로프 -2-엔-1-온 (98)

아크릴로일 클로라이드 (131.3 mL, 1.62 mmol)를 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (85) [US 2007/0004675 A1] (150 mg, 0.40 mmol) 및 K₂CO₃ (223.4 1.62 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 이것을 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 98 (172 mg, 100% 수율)을 수득하였고 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (m/z): 426.1 (M+1)^.

단계 2. 1-(4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디 히드로피 리딘-1(2H)-일)-3-(2- 메톡시에틸아미노 )프로판-1-온 (99)

THF (98.1mL) 중 화합물 98 (171.0 mg, 0.4 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (0.14mL, 1.62 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후 이것을 DCM으로 희석하고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 물로 세척하였다. 유기상을 1N HCl로 추출하고, 1N NaOH (pH ~11)을 첨가시켜 수성 산성상을 염기화하고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 99 (89.0 mg, 45% 수율)를 크림색 포말로서 수득하였다. MS (m/z): 501.2 (M+1).

단계 3: 3차- 부틸 3-(4-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-3- 옥소프로필(2-메톡시에틸)카르바메이트 (100)

THF (1.778 mL) 중 화합물 99 (89 mg, 0.178 mmol)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트 (46.6 mg, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 실리카 겔 컬럼에 붓고, CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용리시켜 표제 화합물 100 (106 mg, 99% 수율)을 적색 시럽으로서 수득하였다. MS (m/z): 601.3 (M+1).

단계 4: 3차- 부틸 3-(4-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-일)-3- 옥소프로필(2-메톡시에틸)카르바메이트 (101)

니트로 화합물 100으로부터 출발하여, 화합물 126을 합성하기 위해 하기 기술된 동일한 절차 (반응식 6, 단계 4)에 따라서 표제 화합물 101을 수득하였다. MS (m/z): 571.3 (M+1).

단계 5 및 6. N ¹ -(3- 플루오로 -4-(2-(1-(3-(2- 메톡시에틸아미노 ) 프로파노일 )-1,2,3,6-테 트라히드 로피리딘-4-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )- N ³ - 메틸 - N ³ -페닐말론아미드 ( 102 )

화합물 84 (실시예 27, 표 2)와 유사하게 표제 화합물 102를 수득하였다.

반응식 5

실시예 36

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)푸란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (110)

단계 1. 5-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)푸란-2-카 르브알데히 드 ( 107 )

DME/에탄올/물 (60 mL/40 mL/40 mL)의 혼합물 중 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘 (24) [US 2006/0287343 A1] (5.00 g, 12.01 mmol, 반응식 4)], 5-포르밀-2-푸란보론산 (2.19g, 15.19 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (422 mg, 0.6 mmol), Na₂CO₃ (8.53 g, 80.50 mmol)의 교반된 현탁액을 15분 동안 질소로 탈기시키고, 65℃에서 질소하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고, 여과하였다. 케익을 물과 AcOEt로 연속하여 세척하였다. 여액 및 세척물을 합치고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 물, 염화암모늄의 포화 용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 케익과 합치고, 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하고 (용리액 AcOEt/DCM: 10/90 내지 20/90, 이후 MeOH/DCM: 5/95) AcOEt로 분쇄하여, 알데히드 107 (3.886 g, 84% 수율)을 옅은 색 클레이 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 385.0 (M+H).

단계 2. N -((5-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2- b ]피리딘-2-일)푸란-2-일) 메틸 )-2- 메톡시에탄아민 ( 108 )

무수 디클로로메탄 중 화합물 107 (2.00 g, 5.20 mmol), 2-메톡시에틸아민 (1.954 g, 26.02 mmol), NaBH(OAc)₃ (5.52 g, 26.02 mmol) 및 아세트산 (1.49 ml, 26.02 mmol)의 현탁액을 실온에서 질소하에 5일 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 NaHCO₃ (pH 8-9)의 포화 용액으로 조심스럽게 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 108을 황색-오렌지색 점착성 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (m/z): 444.2 (M+H).

단계 3 및 4. 3차- 부틸 (5-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2- b ]피리딘-2-일)푸란-2-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 109 )

화합물 45 (반응식 1) 및 화합물 126 (반응식 6)과 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물 109를 황색 점착성 포말로서 화합물 108로부터 2단계로 수득하였다. MS (m/z): 514.3 (M+H).

단계 5 및 6. N -(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )푸란-2-일) 티에노 [3,2- b ]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-3- 페닐이미다졸리딘 -1- 카르복스아미드 ( 110 )

화합물 52 (실시예 16, 표 1)를 합성하기 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따른 2 단계로 표제 화합물 110을 오프-화이트(off-white) 고체로서 수득하였다.

화합물 48 (반응식 2, 실시예 12) 및 화합물 51 (표 2)과 유사하게 화합물 111-113 (실시예 37-39)을 아민 109로부터 2 단계로 제조하였다. 화합물 111-113 (실시예 37-39)의 특성은 표 3에 제공된다.

표 3

5-브로모피콜린알데히드 (Wang X., Rabbat P., O'Shen P., Tillyer R., Grabovski E.J.J., Reider P.S., Tetrahedron Lett . 2000, 41, 4335) 및 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘 (24) [US 2006/0287343 A1]으로부터 출발하여 반응식 5에 도시된 것과 유사한 합성 절차에 따라서 화합물 114-115 (실시예 40-41)를 제조하였다. 화합물 114-115 (실시예 40-41)의 특성은 표 4에 제공된다.

표 4

반응식 6

실시예 49

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (128)

단계 1. 6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 니코틴알데히드 ( 123 )

디옥산 (40 mL) 중 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘 (24) [US 2006/0287343 A1] (6 g, 14.42 mmol)의 용액에 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (3.22 g, 17.30 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.500 g, 0.433 mmol) 및 헥사메틸디스탄난 (3.29 mL, 15.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후 이것을 농축시키고, 시릴카 겔 위에 흡착시키고, 실리카 겔 컬럼으로 옮기고, DCM/MeOH (100/0, 99/1, 98/2, 97/3)로 용리시켜 표제 화합물 123 (2.864 g, 50% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 396.1 (M+H).

단계 2: N-((6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2- 메톡시에탄아민 ( 124 )

DCM (7 mL) 중 화합물 123 (700 mg, 1.77 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 (185 □L, 160 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 이것을 NaBH(OAc)₃ (526 mg, 2.48 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 4-8% MeOH/DCM 구배를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 124 (675 mg, 65% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 455.2 (M+H).

단계 3: 3차- 부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 125 )

THF (10 mL) 중 화합물 124 (470 mg, 1.03 mmol) 및 Boc 무수물 (338 mg, 1.55 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc를 용리액으로서 이용하여 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 125 (443 mg, 77% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 555.2 (M+H).

단계 4: 3차- 부틸 (6-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 126 )

EtOH/물 (10.5 mL)의 2:1 혼합물 중 화합물 125 (443 mg, 0.80 mmol) 및 NH₄Cl (37 mg, 0.68 mmol)의 용액을 철 분말 (380 mg, 6.79 mmol)로 처리하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 126을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다 (440 mg, 100% 수율). MS (m/z): 525.2 (M+H).

단계 5. 3차- 부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4-(2-옥소-3- 페닐이미다졸리딘 -1- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 127 )

DCM (2 mL) 중 화합물 126 (100 mg, 0.19 mmol) 및 이소-Pr₂NEt (133 □L, 99 mg, 0.76 mmol)의 용액을 3-옥소-3-페닐이미다졸린-1-카르보닐 클로라이드 (51 mg, 0.23 mmol)로 0℃에서 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc (5 mL)와 NaHCO₃ 포화 용액 (5 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 0-5% MeOH 구배를 용리액으로서 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 127 (61 mg, 44%)을 수득하였다. MS (m/z): 713.3 (M+H).

단계 6. N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-2-옥소-3- 페닐이미다졸리딘 -1- 카르복스아미드 ( 128 )

HCl 가스를 DCM 중 화합물 127 (61 mg, 0.08 mmol)의 용액으로 버블링시켰다. 플라스크를 캡핑하고, 혼합물을 실온에서 30븐 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 DCM으로 세척하여 화합물 128 (52 mg, 84% 수율)을, 아마도 트리히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.

반응식 7

4-(2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (139)

단계 1. 6-(7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -2-일) 니코틴알데히드 ( 136 )

THF (150 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) (4.02 g, 23.70 mmol)의 용액 [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterocyclic Chem ., 22, 1985, 1249-1252]을 아세토니트릴/드라이 아이스 조에서 -40℃로 냉각하였다. n-BuLi (9.95 mL, 24.88 mmol, 헥산 중 2.5M)을 주사기로 적가하였다. 짙은 색 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화아연 (24.88 mL, 24.88 mmol, 에테르 중 1M)을 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시킨 다음, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (1.095 g, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 짙은 색 혼합물을 10분 동안 교반하고, 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (4.41 g, 23.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시켰고, 침전물이 빠르게 형성되었다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2 mL NH₄Cl로 켄칭시키고, 밤새 정치시켰다. 고체를 흡입 여과에 의해 분리하고, 소량의 THF로 헹구고, 물 (200 mL)과 EtOAc (100 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 흡입 여과에 의해 분리하고, 마지막으로 아세트산 (100 mL)으로 분쇄하고 진공으로 건조시켜 표제 화합물 136 (4.95 g, 76% 수율)을 수득하였다.

단계 1. 2-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘-2-일)-7- 클로로티에노[3,2-b]피리 딘 ( 137 )

톨루엔 (150 mL) 중 화합물 136 (2.69 g, 9.79 mmol), 에틸렌 글리콜 (2.184 mL, 39.2 mmol), 및 (1R)-(-)-10-캄포르설폰산 (0.227 g, 0.979 mmol)의 현탁액을 딘-스타크 트랩에서 가열 환류시켰다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다 (여전히 가온하면서). 여액을 물, NaHCO₃ (수성, 포화됨), NaOH (수성) 및 염수로 세척하였다. 이후 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 137 (2.77 g, 89% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 319.1 (M+H).

단계 3: 2-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘-2-일)-7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘 ( 138 )

화합물 41 (반응식 1)을 합성하기 위해 상기 개시된 절차에 따르나 화합물 137 대신 화합물 40을 이용하여 표제 화합물 138을 72% 수율로 수득하였다.

단계 4: 4-(2-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3- 플루오로아닐린 ( 139 )

화합물 126 (반응식 6)을 합성하기 위해 상기 개시된 절차에 따르나 화합물 138 대신 화합물 125을 이용하여 표제 화합물 139를 95% 수율로 수득하였다.

반응식 8

실시예 51

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (142)

단계 1 . N-(4-(2-(5-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일 옥 시)-3- 플루오로페닐 )-N- 페닐시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드 ( 140 )

건조 DMF (20 mL) 중 아닐린 139 (반응식 7) (0.46 g, 1.1 mmol)에 산 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.46 g, 2.2 mmol), DIPEA (0.98 mL, 5.6 mmol) 및 HATU (1.07 g, 2.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고: 유기상을 수집하고, 물, 1M NaOH, 포화된 NH₄Cl, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 2% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 화합물 140 (0.23 g, 34% 수율)을 수득하였다.

단계 2. N-(3- 플루오로 -4-(2-(5- 포르밀피리딘 -2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시) 페닐 )-N- 페닐시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드 (141)

화합물 140 (0.22 g, 0.37 mmol)을 아세톤 (50 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 TFA (2 mL)로 희석하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 이것을 냉각하고 농축시켰다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하였다. 소량의 톨루엔 (5 mL)을 습윤 고체에 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 물을 공비적으로 제거하였다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 알데히드 141 (0.21 g, 103 % 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 553.2 (M+H).

단계 3: N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티 에노[ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-N- 페닐시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드 ( 142 )

알데히드 141 (0.20 g, 0.362 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.158 mL, 1.810 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 소듐 트리스아세톡시보로히드라이드 (0.384 g, 1.810 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 2-메톡시에틸아민 (0.158 mL, 1.810 mmol) 및 소듐 트리스아세톡시보로히드라이드 (0.384 g, 1.810 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 농축하고, 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수집하고, H₂O, 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 길슨 역상 HPLC (아쿠아실 C₁₈, 40-90% MeOH/물, 30분, 용리 ~20분)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물 142를 수득하였다. 출발 물질 (50 mg)도 분리하였다.

회수된 출발 물질을 반응 조건으로 재처리하였으며, 이 때 아세트산 (5 mL)에서, 1 mL의 메톡시에틸아민 및 0.030 g의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 이용한 것이 예외였다. 5분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 길슨 역상 HPLC에 의해 종전대로 정제하였다. 분리된 생성물 - 표제 화합물 142를 상기 생성물 (0.13 g, 59 % 수율)과 무색 고체로서 합쳤다.

반응식 9

단계 1. N-((6- 브로모피리딘 -3-일) 메틸 )-2- 메톡시에탄아민 ( 143 )

DCM (40 mL) 중 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (5 g, 26.9 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민 (2.80 mL, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (7.98 g, 37.6 mmol)를 혼합물에 첨가하고 이것을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. DCM (100 mL 물 (50 mL 및 NH₄Cl (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 수집하고 유기층을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피, 용리액 98/2 내지 95/5 DCM/MeOH로 정제시켜 표제 화합물 143 (2.958 g, 45% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2. 3차- 부틸(6-브로모피리딘-3-일)메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 144 )

THF (40 mL) 중 화합물 143 (13.072 g, 53.3 mmol)의 용액에 디-3차-부틸 디카르보네이트 (14.86 mL, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피, 용리액 헥산/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5으로 정제시켜 표제 화합물 144 (16.196 g, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3. 3차- 부틸 (6-(7- 클로로티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메 틸( 2-메톡시에틸)카르바메이트 ( 145 )

THF (100 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) (8.84 g, 52.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (20.86 mL, 52.1 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 염화아연 (52.1 mL, 52.1 mmol) (에테르 중 1M)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, THF (25 mL) 중 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.004 g, 0.869 mmol) 및 화합물 144 (6 g, 17.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이후 이것을 포화된 NaHCO₃ 수용액과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기층을 수집하고 수성층을 EtOAc (3x100mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피, 용리액 헥산/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10로 정제시켜 화합물 145 (5.41 g, 72% 수율)를 수득하였다.

단계 4. 3차- 부틸 (6-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 126 )

DMSO (30 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (1.933 g, 15.21 mmol)의 용액에 칼륨 3차-부톡사이드 (2.017 g, 17.97 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 클로라이드 145 (6 g, 13.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 40-45℃에서 물 (250 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켰다. 미정제 고체를 Et₂O (50 mL)로 1시간 동안 분쇄시켜 표제 화합물 126 (4.18 g, 58% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 525.2 (M+H).

단계 5. 3차- 부틸 (6-(7-(4-아미노-3- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 126a )

DMSO (12 mL) 중 4-아미노-3-플루오로페놀의 용액에 칼륨 3차-부톡사이드 (0.824 g, 7.34 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 145 (2.451 g, 5.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이후 이것을 냉각시키고, 40-45℃에서 물 (50 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. EtOAc (40 mL), DCM (40 mL) 및 물 (40 ml)을 첨가하고, HCl을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 고체를 여과지를 통해 여과에 의해 제거하고, 두 개의 상을 분리시켰다. 유기층을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피, 용리액 DCM/MeOH: 99/1, 98/2, 95/5로 정제시켜 중간체 126a (0.952 g, 32% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 525.2 (M+H).

반응식 10

실시예 52

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복스아미드

단계 1: 3차- 부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4-(1-(4- 플루오로페닐카르바모일 )- 시클로프로판카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2-메톡시에틸) 카르바메이트 ( 146 )

건조 DMF (20 mL) 중 아닐린 126 (0.58 g, 1.1 mmol) 및 DIPEA (0.58 mL, 0.43 g, 3.3 mmol)에 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.35 g, 1.5 mmol) 및 HATU (0.72 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 물, 1M NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물 146 (0.60 g, 74% 수율)을 수득하였다.

단계 2. N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-N-(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복 스아미드 ( 147 )

디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 146 (0.59 g, 0.81 mmol)에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 1M NaOH 사이에서 분배시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기상을 수집하고, 1M NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 147 (0.35 g, 69 % 수율)을 수득하였다.

반응식 11

실시예 53

1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아

단계 1. 3차-부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4-(3-(5- 메틸이속사졸 -3-일) 우레이도 )페녹시)- 티에노[3,2-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 148 )

디클로로메탄 (50 mL) 중 트리포스젠 (1.00 g, 3.4 mmol)의 용액에 0℃에서 3-메틸-5-아미노이속사졸 (1.0 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. DIPEA (3.6 mL, 20.4 mmol)를 첨가하여 카르바밀 클로라이드 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액의 반을 아닐린 126 (0.26 g, 0.50 mmol)의 용액에 소량 부분들로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음 냉각하였다. 이후 이것을 물, 1M NaOH, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물의 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 화합물 148 (0.28 g, 87% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 649.2 (M+H).

단계 2: 1-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5- 메틸이속사졸 -3-일) 우레아 ( 149 )

디클로로메탄 (75 mL) 중 화합물 148 (0.27 g, 0.42 mmol)에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 1M NaOH 사이에서 분배시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기상을 수집하고, 1M NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 149 (0.10 g, 45 % 수율)를 수득하였다.

반응식 12

3차-부틸 3-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)페네틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 (156)

단계 1: 2-(3- 요오도페닐 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아미드 ( 151)

디클로로메탄 (50 mL) 중 3 요오도페닐아세트산 (1.12 g, 4.3 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.75 mL, 8.6 mmol) 및 DMF (0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 건조 THF (40 mL)에 용해시키고, 2-메톡시에틸아민 (2.0 mL, 23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기상을 수집하고, 1M HCl, 물, 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 농축시켜 순수한 151 (1.23 g, 89 %)을 수득하였다.

단계 2 및 3. 3차-부틸 3- 요오도페네틸(2-메톡시에틸)카르바메이트 , ( 153 )

TiCl₄ (디클로로메탄 중 1M, 7.5 mL, 7.5 mmol)에 실온에서 소듐 보로히드라이드를 첨가하여 (0.60 g, 15 mmol) 짙은 청색 용액을 생성하였다. 이것을 DME (70 mL) 중 아미드 151 (1.22 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 짙은 색 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 NH₄OH_(aq), 사이에서 분배시키고, 여과시켰다. 여액을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 미정제 아민 152를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, Boc₂O (1.06 g, 4.8 mmol), DMAP (0.055 g, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 물, 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 표제 화합물 153 (0.95 g, 79 % 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 305.9 (M-Boc+H).

단계 4. 3차-부틸 2-메톡시에틸(3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페네틸 ) 카르바메이트 ( 154 )

화합물 153 (0.95 g, 2.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.65 g, 2.6 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.80 g, 8.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.20 g, 0.17 mmol)을 톨루엔 (75 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 N₂ 흐름으로 탈기시키고, 환류하에 3시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 154를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

단계 5. 3차-부틸 3-(7-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 페네틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 155 )

요오도티에노피리딘 24 (반응식 4) (0.89 g, 2.1 mmol) 및 보로네이트 154 (2.3 mmol)를 건조 DME (100 mL)에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (0.96 g, 6.3 mmol) 및 소듐 비카르보네이트 (0.60 g, 7.1 mmol)를 물 (각각 5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.10 g, 0.086 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (25-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 표제 화합물 155 (0.44 g, 37% 수율)를 수득하였다.

단계 6. 3차- 부틸 3-(7-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일) 페네틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 156 )

메탄올 (50 mL) 중 니트로 화합물 155 (0.44 g, 0.78 mmol) 및 아연 더스트(dust) (0.65 g, 10 mmol)에 물 (6 mL) 중 염화암모늄 (0.075 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 표제 화합물 156 (0.36 g, 88% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 538.3 (M+H).

반응식 13

실시예 55

N-(3-플루오로-4-(2-(3-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (157)

단계 1 및 2. N-(3- 플루오로 -4-(2-(3-(2-(2- 메톡시에틸아미노 )에틸) 페닐 ) 티 에노[ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐카르바모티오일 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드 ( 157 )

1:1 무수 에탄올/톨루엔 (20 mL) 중 화합물 156 (0.17 g, 0.32 mmol)의 용액에 1:1 무수 에탄올/톨루엔 (5 mL) 중 p-플루오로페닐아세틸 이소티오시아네이트 (0.11 g, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (75% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 중간체 Boc-보호된 생성물 [반응식에 도시되지 않음]을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아스테산 (3 mL)에 용해시키고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 길슨 역상 HPLC (아쿠아실 C-18 컬럼, 35-85% MeOH/H₂O + HCO₂H, 30 분, 선형 구배 용리)에 의해 정제하고 냉동 건조시켜 표제 화합물 157 (0.100 g, 50 % 수율)을 수득하였다.

실시예 56

N-(3-플루오로-4-(2-(3-(2-(2-메톡시에틸아미노)에틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복스아미뎀 (159)

단계 1. 3차- 부틸 3-(7-(2- 플루오로 -4-(1-( 페닐카르바모일 ) 시클로프로판카르복스아미도 ) 페녹시 )- 티에노[3,2-b]피리딘 -2-일) 페네틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이 트 (158)

건조 DMF (6 mL) 중 아닐린 156 (0.17 g, 0.32 mmol)에 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (0.22 g, 1.1 mmol), DIPEA (0.3 mL, 0.2 g, 1.5 mmol), 및 HATU (0.50 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기상을 수집하고, 물, NaHCO_{3 ( aq )}, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 표제 화합물 158 (0.14 g, 62% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 725.3 (M+H).

단계 2. N-(3- 플루오로 -4-(2-(3-(2-(2- 메톡시에틸아미노 )에틸) 페닐 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-N- 페닐시클로프로판 -1,1- 디카르복스아미드 ( 159 )

화합물 158 (0.14 g, 0.20 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (아쿠아실 C-18 컬럼, 35-85% MeOH/H₂O + HCO₂H, 30분. 선형 구배 용리)에 의해 정제하고, 냉동 건조시켜 표제 화합물 159 (0.080 g, 65 % 수율)를 수득하였다.

반응식 14

실시예 179

1- 시클로프로필 -3-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )-1- 메틸 -1H-이 미 다졸-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (287)

DCM (1 ml) 중 화합물 286 (150 mg, 0.233 mmol, 화합물 47 또는 47a와 유사하게 수득됨, 반응식 2)의 용액에 트리에틸실란 (37.9 mg, 0.326 mmol, 1.4 eq.), TEA (3.3 mg, 0.0033 mmol, 0.14 eq,) 및 Pd(OAc)2 (2.089 mg, 0.04 eq, 9.31 μM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 가열 환류시켰다. 3일 후 반응을 중단하고 (완전하지 않음) 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (EtOAc 중 30% MeOH) 표제 화합물 287 (21 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물 287의 특성은 표 6에 제공된다.

반응식 15

실시예 180

1-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티에노 [3,2-b]피리딘-7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 (289)

단계 1: 3차-부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4- 우레이도페녹시 ) 티에노 [3,2- b ]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 ) 카르바메이트 ( 288 )

AcOH (13.6 mL) 중 화합물 126 (3.0 g, 5.72 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (5.2 mL) 중 소듐 시아네이트 (0.743 g, 11.44 mmol, 2 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 현탁액으로 변화시켰다. 30분 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 생성물 케익을 물 (2x 20 mL)로 세척하고, 진공으로 건조시키고, 바이오티지(Biotage) SP1 플래시 정제 시스템 (용리 구배 EA/MeOH, 100/0 내지 90/10)으로 정제시켜 화합물 288을 백색 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 3.52 mmol, 62% 수율). MS (m/z): 568.4 (M+H).

단계 2: 1-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티 에노[ 3,2- b ]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 ( 289 )

DCM (11.6 mL) 중 화합물 288 (0.33 g, 0.581 mmol)의 용액에 TFA (0.53 mL, 6.98 mmol, 12 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 바이오티지 SP1 플래시 정제 시스템 (용리 구배 DCM/MeOH/NH₄OH, 95/5/0.1 내지 9/1/0.2)으로 정제시켜 화합물 289를 백색 고체 (0.256 g, 0.548 mmol, 94% 수율)로서 수득하였다. 화합물 289의 특성은 표 6에 제공된다.

반응식 16

실시예 191

N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-페닐-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (303)

단계 1. 1- 페닐이미다졸리딘 -2- 티온 ( 301 )

1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (4.51 g, 25.3 mmol)을 THF (230 mL) 중 N-페닐에틸렌디아민 (3 mL, 23.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 첨가하고, 용액을 1N HCl로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 301 (1.45 g, 8.13 mmol, 35.3% 수율)을 수득하였다. m/z: 179.1 (M+H)⁺

단계 2. 3차-부틸 (6-(7-(2- 플루오로 -4-(3- 페닐 -2- 티옥소이미다졸리딘 -1- 카르복스아미도 ) 페녹시 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일) 메틸 (2- 메톡시에틸 )카르바메이트 ( 302 )

디포스젠 (0.023 ml, 0.191 mmol)을 한 부분으로 THF (3.81 ml) 중 화합물 126 (반응식 6 또는 9) (0.200 g, 0.381 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 강하게 교반하였다. 1-페닐이미다졸리딘-2-티온 (301, 0.102 g, 0.572 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중 60%) (0.046 g, 1.143 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 EtOAc에 현탁시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비용 HPLC (컬럼: 루나 C18 (2), 5.0cm ID; 구배: 물 중 80% MeOH 내지 95% MeOH, 60분)에 의해 정제시켜 표제 화합물 302 (0.068 g, 0.093 mmol, 24.5 % 수율)를 크림색 고체로서 수득하였다. m/z: (M+1)⁺ 729.4 (100%).

단계 2. N-(3- 플루오로 -4-(2-(5-((2- 메톡시에틸아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일) 티 에노[ 3,2-b]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 )-3- 페닐 -2- 티옥소이미다졸리딘 -1- 카르복스아미드 ( 303 )

TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 DCM (1.000 ml) 중 화합물 302 (0.093 g, 0.128 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 잔류물을 DCM에 용해시키고, 1N NaOH 용액, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 303 (0.0714 g, 0.109 mmol, 85 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

표 6

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 7에 도시한다.

표 7

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 8에 도시한다.

표 8

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 9에 도시한다.

표 9

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 10에 도시한다.

표 10

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 11에 도시한다.

표 11

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 12에 도시한다.

표 12

본 발명에 따른 다른 화합물들을 표 13에 도시한다.

표 13

약제학적 조성물

일 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 비제한적으로 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내 또는 직장내를 포함하는 임의의 경로에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 다른 특정 구체예에서, 투여는 예를 들어 경구 경로에 의해서일 수 있다.

담체의 특성은 투여 경로에 의존적일 것이다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템에 적합성이고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 또는 당해 널리 공지되어 있는 그 밖의 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제조는 예를 들어 문헌(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990)에 기술되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 상기 언급된 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 유지하며, 원치않는 독성 효과는 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염을 언급한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔모익산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈라투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 화합물은 또한, 특이적으로 화학식 -NR + Z-(여기서, R은 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 상대이온이다)의 4차 암모늄 염을 포함하는, 당업자들에게 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 4차 염으로서 투여될 수 있다.

활성 화합물은 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으며 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효 용량 범위는 전달되어야 하는 모 화합물의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 용량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 추산되거나, 당업자들에게 공지되어 있는 다른 방법에 의해 추산될 수 있다.

VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제

또 다른 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제가 요망되는 세포를 본 발명에 따른 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하기 때문에, 이들은 생물학적 공정에서 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 역할에 대한 시험관내 연구를 위한 유용한 연구 툴이다. 이 구체예의 한 실시예에서, 상기 방법은 접촉된 세포의 세포 증식의 억제를 초래한다.

검정 실시예

c- met 및 VEGF 활성의 억제

하기 프로토콜을 이용하여 본 발명의 화합물을 검정하였다.

검정 실시예 1

시험관내 수용체 티로신 키나아제 검정 (c- Met / HGF 수용체 및 VEGF 수용체 KDR )

이러한 실험은 재조합 인간 c-Met/HGF 수용체의 효소 활성 및 VEGF 수용체 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력을 결정한다.

c-Met 또는 c-Met IC의 세포내 도메인에 상응하는 1.3-kb cDNA (Genbank 수탁 번호 NP000236-1 아미노산 1078 내지 1337)를 이러한 효소의 히스티딘-태깅된 변형체의 생성을 위해 pBlueBacHis2A 벡터 (Invitrogen)의 BamHI/XhoI 부위내로 클로닝시켰다. 이러한 작제물을 사용하여 제조업자의 지시 (Invitrogen)에 따라 Bac-N-Blue^TM 시스템을 사용하여 재조합 바큘로바이러스를 생성시켰다.

c-Met IC 단백질은 재조합 바큘로바이러스 작제물에 의한 감염시 Hi-5 세포 (Trichoplusia Ni)에서 발현되었다. 요약하면, 현탁액에서 성장시키고 무혈청 배지 (겐타마이신이 보충된 Sf900 II)에서 약 2 X 10⁶ 세포/ml의 세포 밀도로 유지시킨 Hi-5 세포를 회전 진탕기상에서 120rpm에서 교반하며 27℃에서 72시간 동안 상기 언급된 바이러스를 사용하여 0.2의 감염 다중도(MOI)로 감염시켰다. 감염된 세포를 398g에서 15분간 원심분리시킴으로써 수거하였다. 세포 펠렛을 정제가 수행될 때까지 -80℃에서 동결시켰다.

세포 추출 및 정제에서 설명된 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. C-Met IC 재조합 바큘로바이러스로 감염된 동결된 Hi-5 세포 펠렛을 해동시키고, 세포 그램 당 완충액 3 ml를 사용하여 완충액 A (20mM Tris pH 8.0, 10% 글리세롤, 1㎍/ml 펩스타틴, 2㎍/ml 아프로티닌 및 류펩틴, 50㎍/ml PMSF, 50㎍/ml TLCK 및 10μM E64, 0.5mM DTT 및 1mM 레바미솔(Levamisole))에 천천히 재현탁시켰다. 현탁액을 다운스(Dounce) 균질화시킨 후, 이를 22500g에서 4℃에서 30분간 원심분리시켰다. 상청액 (세포 추출물)을 c-Met IC의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.

상청액을 0.05M NaCl이 보충된 완충액 B (20mM Tris pH 8.0, 10% 글리세롤)로 평형시킨 Q세파로오스FF 컬럼 (Amersham Biosciences)상으로 로딩시켰다. 평형 완충액으로 10 컬럼 부피 (CV) 세척을 수행한 후, 결합된 단백질을 완충액 B 중의 0.05 내지 1M NaCl의 5 CV 염 선형 구배를 사용하여 용리시켰다. 전형적으로, 선택된 분획의 전도도는 6.5 내지 37 mS/cm 였다. 이러한 Q세파로오스 용리물은 0.33M의 추정 NaCl 농도를 지녔고, NaCl 농도를 0.5M로 증가시키기 위해 5M NaCl 용액으로 보충되고, 또한 15mM의 최종 이미다졸 농도를 달성하기 위해 5M 이미다졸 (pH 8.0) 용액으로 보충되었다. 이러한 물질을 15mM 이미다졸이 보충된 완충액 C (50mM NaPO₄ pH 8.0, 0.5M NaCl, 10% 글리세롤)로 평형시킨 HisTrap 친화성 컬럼 (GE Healthcare)상으로 로딩시켰다. 평형 완충액으로 10 CV 세척하고, 완충액 C + 40mM 이미다졸로 8 CV 세척한 후, 결합된 단백질을 완충액 C 중의 이미다졸의 8 CV 선형 구배 (15 내지 500mM)을 사용하여 용리시켰다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 C-Met IC 풍부 분획을 SDS-PAGE 분석을 기초로 하여 풀링시켰다. 이러한 효소의 풀(pool)을 완충액 D (25mM HEPES pH 7.5, 0.1M NaCl, 10% 글리세롤 및 2mM-메르캅토에탄올)에 대한 PD-10 컬럼 (GE Healthcare)을 사용하여 완충액 교환시켰다. 최종 C-Met IC 단백질 제제 농도는 약 0.5 mg/ml이고, 순도는 약 80% 이었다. 정제된 c-Met IC 단백질 저장액(stock)을 1mg/ml의 BSA로 보충시키고, 분액화하고, 효소 검정에서 사용할 때까지 -80℃에서 동결시켰다.

VEGF 수용체 KDR의 경우, VEGFR2 또는 KDR의 촉매 도메인에 상응하는 1.6-kb cDNA (Genbank 수탁 번호 AF035121 아미노산 806 내지 1356)를 이러한 효소의 GST-태깅된 변형체의 생성을 위해 pDEST20 게이트웨이(Gateway) 벡터 (Invitrogen)의 Pst I 부위내로 클로닝시켰다. 이러한 작제물을 사용하여 제조업자의 지시 (Invitrogen)에 따라 Bac-to-Bac^TM 시스템을 사용하여 재조합 바큘로바이러스를 생성시켰다.

GST-VEGFR2_{806 -1356} 단백질은 재조합 바큘로바이러스 작제물에 의한 감염시 Sf9 세포 (Spodoptera frugiperda)에서 발현되었다. 요약하면, 현탁액에서 성장시키고 무혈청 배지 (겐타마이신이 보충된 Sf900 II)에서 약 2 X 10⁶ 세포/ml의 세포 밀도로 유지시킨 Sf9 세포를 회전 진탕기상에서 120rpm에서 교반하며 27℃에서 72시간 동안 상기 언급된 바이러스를 사용하여 0.1의 감염 다중도(MOI)로 감염시켰다. 감염된 세포를 398g에서 15분간 원심분리시킴으로써 수거하였다. 세포 펠렛을 정제가 수행될 때까지 -80℃에서 동결시켰다.

세포 추출 및 정제에서 설명된 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. GST-VEGFR2_806-1356 재조합 바큘로바이러스로 감염된 동결된 Sf9 세포 펠렛을 해동시키고, 세포 그램 당 완충액 3 ml를 사용하여 완충액 A (1㎍/ml 펩스타틴, 2㎍/ml 아프로티닌 및 류펩틴, 50㎍/ml PMSF, 50㎍/ml TLCK 및 10μM E64 및 0.5mM DTT가 보충된 PBS pH 7.3)에 천천히 재현탁시켰다. 현탁액을 다운스 균질화시키고 1% 트리톤 X-100을 균질화물에 첨가시킨 후, 이를 22500g에서 4℃에서 30분간 원심분리시켰다. 상청액 (세포 추출물)을 GST-VEGFR2_{806 -1356}의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.

상청액을 PBS pH 7.3으로 평형시킨 GST-아가로오스 컬럼 (Sigma) 상으로 로딩시켰다. PBS pH 7.3 + 1% 트리톤 X-100으로 4 컬럼 부피 (CV) 세척하고, 완충액 B (50mM Tris pH 8.0, 20% 글리세롤 및 100mM NaCl)로 4 CV 세척한 후, 결합된 단백질을 5mM DTT 및 15mM 글루타티온이 보충된 완충액 B의 5 CV로 단계 용리시켰다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 GST-VEGFR2_{806 -1356} 부화 분획, 즉, 높은 O.D.₂₈₀을 지닌 분획을 U.V. 추적을 기초로 하여 풀링시켰다. 최종 GST-VEGFR2_{806 -1356} 단백질 제제 농도는 약 0.7 mg/ml이고, 순도는 약 70% 이었다. 정제된 GST-VEGFR2_{806 -1356} 단백질 저장액을 분액화하고, 효소 검정에서 사용할 때까지 -80℃에서 동결시켰다.

c-Met/HGF 수용체 및 VEGFR/KDR의 억제는 DELFIA^TM 검정 (Perkin Elmer)에서 측정하였다. 기질 폴리(Glu₄, Tyr)을 흑색의 고결합성 폴리스티렌 96-웰 플레이트상으로 고정시켰다. 코팅된 플레이트를 세척하고, 4℃에서 저장하였다. 검정 동안, 효소를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 4분간 얼음상에서 억제제 및 Mg-ATP와 사전 인큐베이션시킨 후, 코팅된 플레이트로 옮겼다. 후속 키나아제 반응은 10 내지 30분간 30℃에서 일어났다. 검정에서 ATP 농도는 C-Met에 대해 10 uM (5X Km) 및 VEGFR/KDR에 대해 0.6 uM (2X Km)이었다. 효소 농도는 25 nM (C-Met) 또는 5 nM (VEGFR/KDR) 이었다. 인큐베이션 후, 키나아제 반응을 EDTA로 켄칭시키고, 플레이트를 세척하였다. 인산화된 생성물을 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 MoAb와 인큐베이션시킴으로써 검출하였다. 플레이트를 세척한 후, 결합된 MoAb를 제미니 스펙트라맥스 (Gemini SpectraMax) 판독기 (Molecular Devices)로 시간 분석 형광에 의해 검출하였다. 화합물을 농도 범위에 걸쳐 평가하고, IC₅₀ (효소 활성의 50% 억제를 나타내는 화합물의 농도)를 측정하였다. 결과는 표 2, 컬럼 B 및 C에 제시된다.

검정 실시예 2

MKN45 세포에서 c- Met 인산화의 억제

하기 검정을 이용하여 c-Met 인산화의 억제를 측정하였다.

c-Met 수용체를 상피 기원의 종양으로부터 유래된 다수의 암세포주에서 발현시켰다. MKN45 위 암종 세포에서, c-Met 유전자를 증폭시켜, 수용체의 수 배의 과발현 및 이의 항시적(constitutive) 활성화를 초래하였다. 이런 이유로, 항시적으로 높은 수준의 ERK1/2도 HGF-첨가 자극과 별개로 이러한 세포에서 검출되었다 (Smolen GA, Sordella R, Muir B, Mohapatra G, Barmettler A, Archibald H, et al. Amplification of MET may identify a subset of cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinase inhibitor PHA-665752. Proc Natl Acad Sci U S A 2006). 본 발명자들은 이러한 세포에서 c-Met 인산화를 추적하는 민감한 방법을 개발하였다. c-Met 억제제의 조기 생성을 이용한 이전의 연구에서, 본 발명자들은 새로운 ELISA 전략 및 표준 웨스턴 블롯 절차를 이용하여 c-Met 인산화를 억제하기 위한 IC₅₀들이 c-MET의 활성화 자가촉매 티로신 잔기에 대해 유도된 항체와 동일하였음을 확인하였다 (Tyr Y1230-34-35).

세포 처리: MKN45 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI 배지에서 3x10⁴개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트의 웰에 시딩하였다. HA-TPR-RON 발현 293T (클론 18) 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 3x10⁴개 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트의 웰에 시딩하였다. 세포를 48시간 동안 성장시킨 후, 대상 화합물로 처리하였다. 억제제를 지시된 용량으로 세 개의 웰에서 배지에 첨가하였다. 3시간 처리 후, 배지를 흡출시키고, 50 μL/웰의 저장성 용해 완충제 (25 mM HEPES pH 7.5, 1 mM 4-(2- 아미노에틸 ) 벤젠설포닐 플루오라이드 히드로클로 라이드를 지니는 10mM NaCl, 200 μM 소듐 오르소바나데이트, 1 mM 소듐 플루오라이드, 10 ㎍/mL의 류펩틴, 10 ㎍/mL의 아프로티닌/mL, 1 ㎍/mL의 펩스타틴 및 50 ㎍/mL의 Na - p -토실-L-리신 클로로메틸 케톤 히드로클로라이드)에서 1회의 냉동-해동 사이클로 세포를 용해시켰다.

직접 ELISA 에 의한 인산화된 c- Met 의 검출: 처리 플레이트의 웰로부터의 용해질 샘플 (5 μL)을 고 결합 화이트 폴리스티렌 96-웰 플레이트(Corning)의 웰에서 80 μL의 결합 완충제 (25 mM HEPES pH 7.5, 200mM NaCl)로 옮겼다. 밤새 4℃에서 단백질 결합 인큐베이션 후, 용해질을 흡출시키고, 웰을 5% BSA가 보충된 TBST에서 37℃로 1시간 동안 블록킹하였다. 플레이트를 5% BSA가 보충된 TBST에서 1시간 동안 실온에서 1/15000으로 희석된 일차 항체 항-포스포-티로신 (Milipore, 4G10)과 인큐베이션하였다. 플레이트를 플레이트 워셔 (SkanWasher, Molecular Devises) 상에서 3회 세척하고, 5% BSA가 보충된 TBST에서 1시간 동안 실온에서 1/15000으로 희석된 리포터 항체 항-토끼-호스래디시 퍼옥시다아제 (Sigma)와 인큐베이션하였다. 플레이트를 플레이트 워셔를 TBST로 이용하여 3회 세척하고, 이어서 화학발광 기질 용액 (ECL, Roche)과 인큐베이션하였다. 화학발광 신호를 폴라 스타 옵티마 장치 (Polar Star Optima apparatus, BMG LabTech) 상에서 획득하였다.

세 개 샘플의 평균 값을 이용하여 4-파라메터 적합 모델을 이용한 IC₅₀ 곡선을 그렸다. 이 곡선은 예를 들어 GraFit 5.0 소프트웨어를 이용하여 계산되었다. 검정 표준화를 목적으로, 각 실험용 시험 플레이트에 내부 대조군을 포함시켰다. 결과는 표 2, 컬럼 F에 제시된다.

검정 실시예 3

c- MET 의존적인 운동성의 억제

c-Met 수용체의 이의 리간드 HGF에 의한 활성화는 세포 이동의 조절에 연관된 신호 전달 경로를 유발한다. 전립선 암종 세포 DU145는 높은 수준의 c-Met 수용체를 발현시키고 세포 산란에 의한 세포 기재 검정에서 HGF에 반응하는 것으로 나타났다 (Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiya K, Matsumoto K, Nakamura T, et al. Effects of hepatocyte growth factor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cells. Urology 2001;58(6):1064-9). A549 세포는 높은 수준의 c-Met를 발현시키고, 창상을 치유하는 세포 기재 검정과 관련하여 HGF로 자극시 운동성을 나타내는 것으로 나타난 폐 암종 세포이다 (Nakamura T, Matsumoto K, Kiritoshi A, Tano Y, Nakamura T. Induction of hepatocyte growth factor in fibroblasts by tumor-derived factors affects invasive growth of tumor cells: in vitro analysis of tumor-stromal interactions. Cancer Res 1997;57(15):3305 -13).

DU145 에서 산란 검정. 　산란 검정을 DU145 전립선 암종 세포에 대해 이전에 개시된 대로 (Miura H, Nishimura K, Tsujimura A, Matsumiya K, Matsumoto K, Nakamura T, et al. Effects of hepatocyte growth factor on E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in DU145 prostate cancer cells. Urology 2001;58(6):1064-9) 지시된 대로 변형시켜 수행하였다. 간단히 말해, DU145 세포를 (ATCC) 10% FBS가 보충된 MEM 배지에서 24-웰 플레이트에 7 x 0³개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 48시간 동안 배양시켜 세포의 작은 밀집한 콜로니를 형성시켰다. 이어서 억제제를 소정 범위의 용량 (0.00032- 10 uM)으로 3시간 동안 첨가하였다. 이후 HGF를 첨가시켜 세포가 이동하도록 자극하고 (인간 HGF 유전자를 과발현시키는 293T 세포로부터 조건화된 배지의 형태에서), 배양을 추가로 24시간 동안 계속하였다. IC₅₀ 값은 산란시 억제 효과를 생성하는 마지막 용량으로서 정의된다. 표준화를 위해, DU145 산란 검정을 위한 각 시험 플레이트마다 대조군을 포함시켰다. 결과는 표 2, 컬럼 E에 제시된다.

A549 세포에서 창상 치유 검정. A549 세포 (ATCC)를 10% FBS가 보충된 DMEM 저 글루코오스 배지에서 24-웰 플레이트에 7.5 x 0⁴개 세포/웰 밀도로 시딩하고, 성장 융합(confluence)시켰다 (48 h). 억제제를 소정 범위의 용량 (0.00032- 10 uM)으로 3시간 동안 배지에 첨가하였고, 이 시점에 세포를 P1000 피펫 끝으로 긁어 내어 갭(gap)을 도입하였다. 이후 HGF를 첨가시켜 세포가 이동하도록 자극하고 (인간 HGF 유전자를 과발현시키는 293T 세포로부터 조건화된 배지의 형태에서), 배양을 추가로 24시간 동안 계속하였다. IC₅₀ 값은 갭 클로징(gap closing)을 25% 넘게 억제하는 마지막 용량으로서 정의된다. 표준화를 위해, 각 검정 플레이트마다 대조군을 포함시켰다. 결과는 표 2, 컬럼 D에 제시된다.

생물학적 검정 결과

상기 검정에 의해 측정된 본 발명에 따른 일부 화합물들의 활성을 표 2에 제시한다. 표에서, "a"는 250 나노몰 미만의 농도에서의 억제 활성을 나타내고; "b"는 250 나노몰 이상이나 500 나노몰 미만의 농도에서의 억제 활성을 나타내고, "c"는 500 나노몰 이상이나 1000 나노몰 미만에서의 억제 활성을 나타내고, "d"는 1000 나노몰 이상에서의 억제 활성을 나타낸다.

표 2

검정 실시예 4

생체내 고형 종양 질병 모델

이러한 시험은 고형 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.

종양 이종이식편을 1X10⁶ U87, A431 또는 SKLMS 세포/마우스의 피하 주입에 의해 암컷 무흉선 CD1 마우스 (Charles River Inc.)의 옆구리에 확립시켰다. 확립된 경우, 종양을 누드 마우스 숙주에서 연속적으로 피하 계대하였다. 이러한 숙주동물로부터의 종양 단편을 후속 화합물 평가 실험에서 사용하였다. 화합물 평가 실험을 위해, 약 20g 중량의 암컷 누드 마우스에 외과적 이식에 의해 도너(donor) 종양으로부터의 ~30 mg의 종양 단편을 피하 이식시켰다. 종양의 크기가 약 100 mm³ (이식 후, ~7 내지 10일)가 된 경우, 동물을 무작위화하고 처리군 및 대조군으로 분리하였다. 각각의 군에는 6 내지 8마리의 종양 함유 마우스가 있었고, 이들 각각은 귀에 태그를 하여 실험 내내 개별적으로 추적하였다.

마우스를 칭량하고, 1일째에서 출발하여 종양 측정치를 캘리퍼에 의해 매주 3회 취하였다. 이러한 종양 측정치를 널리 공지된 식 (L+W/4)³ 4/3π에 의해 종양 부피로 전환시켰다. 대조 종양이 약 1500 mm³의 크기에 도달하면 실험을 종료하였다. 이러한 모델에서, 화합물 처리 군의 평균 종양 부피의 변화/대조군 (비처리 또는 비히클 처리)의 평균 종양 부피의 변화 x 100 (ΔT/ΔC)을 100에서 공제하여, 각각의 시험 화합물에 대해 종양 성장 억제율 (%TGI)를 수득하였다. 종양 부피 이외에, 동물의 체중을 3주까지 매주 2회 모니터링하였다. 이 결과를 표 3에 제시한다. 표에서, "A"는 25% 미만의 종양 성장 억제를 나타내고, "B"는 25% 이상이나 50% 미만의 종양 성장 억제를 나타내고, "C"는 50% 이상이나 75% 미만의 종양 성장 억제를 나타내고, "D"는 75% 이상의 종양 성장 억제를 나타낸다.

표 3. 비히클로서 염수 중 PEG 400/0.1N HCl (40/60)을 이용하여 매일 경구로 투여된 선택된 화합물의 생체내 효능

검정 실시예 5

생체내 콜로이드 혈관신생( CNV ) 모델

이 시험은 CNV 진행을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. CNV는 노인성 황반 변성(AMD)을 겪는 환자에서 심각한 시력 상실의 주된 원인이다.

수컷 브라운-노르웨이 래트 (Japan Clea Co., Ltd.)를 이 연구에 이용하였다.

래트를 펜토바르비탈의 복막내 주입에 의해 마취시키고, 오른쪽 동공을 0.5% 트로피카미드 및 0.5%의 페닐에프린 히드로클로라이드로 확장시켰다. 오른쪽 눈에 그린 레이져 포토코아귤레이터 (Green laser Photocoagulator, Nidex Inc., Japan)의 슬릿 램프 전달 시스템을 이용하여 망막 혈관 사이에 6회의 레이져 화상을 입혔고 힐론(Healon™, AMO Inc)을 구비한 현미경 슬라이드 글라스를 콘택트 렌즈로서 이용하였다.

레이져 파워는 0.1초 동안 100 또는 200 mW였고, 스폿 직경은 100 ㎛였다. 레이져 화상시, 버블 생성이 관찰되었고, 이것은 CNV 생성에 중요한 브루크 막의 파열을 나타낸다.

레이져 조사 후 (0일) SAS 소프트웨어 (SAS institute Japan, R8.1)을 이용하여 래트를 이들의 체중에 따라 그룹으로 나누었다. 동물을 마취시킨 후, 오른쪽 동공을 확장시키고 (상기 언급된 대로), 동물의 오른쪽 눈에 화합물 또는 비히클을 유리체내 주입 (5 또는 10 μL/눈)에 의해 30 및/또는 100 nmol/눈의 용량으로 1일 및/또는 3일 및/또는 7일째에 투여하였다. 화합물은 주입 전에 CBS, PBS, 또는 다른 적절한 비히클에 용해되거나 현탁되었다.

10일째에, 동물을 에테르로 마취시키고, 고분자량 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-덱스트란 (SIGMA, 2 x 10⁶ MW)을 꼬리 정맥을 통해 주입하였다 (20 mg/래트). FITC-덱스트란을 주입한 지 30분 후, 동물을 에테르나 이산화탄소로 안락사시키고, 눈을 제거하여 10% 포르말린 중성 완충 용액으로 고정하였다. 1시간에 걸친 고정 후에, 안구로부터 각막, 수정체 및 망막을 제거함에 의해 RPE-맥락막-공막의 편평한 대를 수득하였다. 편평한 대를 현미경 슬라이드 상에서 50% 글리세롤에 놓고, 레이져에 의해 태워진 부분을 형광 현미경을 이용하여 사진으로 찍었다 (Nikon Corporation, 여기 필터: 465-495 nm, 흡수 필터: 515-555 nm). 사진 상에서 관찰된 고-형광 구역을 싸이언(Scion) 이미지를 이용하여 측정함에 의해 CNV 구역을 수득하였다.

6회 화상의 평균 CNV 구역을 CNV 구역의 개별 값으로서 이용하였고, 화합물 처리군의 평균 CNV 구역을 비히클 처리군의 것과 비교하였다. 본 발명의 일부 화합물을 이용한 결과를 표 4에 제시하며, 이는 CNV 진행의 억제%로서 표시된다 ("A"는 30%를 초과하거나 이와 동등한 억제를 나타내고, "B"는 10% 이상 30% 미만의 억제를 나타낸다).

표 4

Claims (74)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물:
   

   

   
   상기 식에서, D는

   

   으로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, 및 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹로 구성된 군으로부터 선택되고,
   각각의 j는 독립적으로 0 내지 4의 범위의 정수이고, n은 0 내지 6의 범위의 정수이고, x는 1 내지 6의 범위의 정수이고, 각각의 i는 독립적으로 1 내지 3의 범위의 정수이고, 상기 R³⁸기의 -(CH₂)_i- 및 -(CH₂)_n- 모이어티(moieties)는 알킬로 치환되거나 치환되지 않으며;
   R³⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴) 및 -(CH₂)_nA⁴R³⁷로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 n은 독립적으로 0 내지 6의 범위의 정수이고, A⁴는 공유 결합, O, S, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되고, Ar은 0 내지 4개의 R²기가 치환된 6원 방향족 고리 시스템이며;
   G는

   

   이고,
   R³⁷은 독립적으로 H, 및 C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고,
   R³⁹는 H, C₁-C₆ 알킬, -C(O)-(C₁-C₆)알킬, -C(O)-O-(C₁-C₆)알킬-아릴 및 2차 아미노기를 보호하는 데 사용되는 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 R³⁶ 및 R³⁹ 둘 모두가 동일한 질소에 결합되는 경우, R³⁶ 및 R³⁹ 둘 모두가 산소를 통해 질소에 직접 결합되는 것은 아니며;
   각각의 경우에 R⁹⁹는 독립적으로 -H 및 -NH₂으로 구성된 군으로부터 선택되고;
   각각의 경우에 R²는 독립적으로 H, 할로겐, 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택되고,
   각각의 R³는 독립적으로 -H 및 R⁴로 구성된 군으로부터 선택되고;
   R⁴는 (C₁-C₆)알킬이며;
   각각의 R¹³은 독립적으로 -H, -C(O)R³, -(CH₂)_0-5(아릴), C₁-C₆ 알킬, 및 포화 또는 불포화 3 내지 7원 카르복실기 또는 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택되고;
   Q는 0 내지 4개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬 또는 3 내지 10원 고리 시스템이고;
   각각의 R²⁰은 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -S(O)_0-2R³, -C(O)NR³R³, -(CH₂)_0-5(아릴) 및 C₁-C₆ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
   X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C₁-C₆ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, X³ 및 X⁴는 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₄ 시클로알킬을 형성한다.
2. 제 1항에 있어서, 상기 D가

   

   인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 D가 R³⁸이 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 Ar이 0 내지 4개의 R²기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
5. 삭제
6. 제 1항에 있어서,
   상기 D가

   

   이고 R³⁸이 -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶이고, 여기서 R³⁶은 -(CH₂)_n3OR³⁷이고, R³⁷은 C₁-C₆ 알킬이고, n3은 0 내지 6의 정수이고, R³⁹는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
7. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 구조들 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물:
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   
   

   

   및
   

   
8. 제 7항에 있어서, 화합물이 하기 구조들 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물:
   

   

   
   

   
9. 제 8항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물:
   

   
10. 제 8항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물:
    

    
11. 제 1항 내지 제 4항 및 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 노인성 황반 변성, 당뇨 망막병증, 망막 부종, 망막 정맥 폐색, 신생혈관 녹내장, 미숙아 망막병증, 망막 색소 변성, 포도막염, 각막 혈관신생, 증식성 유리체망막병증 또는 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
12. 환자의 혈관형성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 및 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
13. 환자의 세포 증식성 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 및 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
14. 환자의 안과 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 및 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
15. 환자의 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 및 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물.
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