CN115252618A - 一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物 - Google Patents

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王超
韩秀艳
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Abstract

本发明公开了一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物，属于生物医药技术领域，具体为一种吡唑喹啉类衍生物在预防或治疗结核病药物的制备中的应用，所述吡唑喹啉类衍生物结构如通式(I)所示，其中，所述R1为异丙基或甲基；所述R2为4‑喹啉基或5‑喹啉基。本发明还公开了一种药物组合物，包括上述应用中的吡唑喹啉类衍生物。本发明中的吡唑喹啉类衍生物对于结核分歧杆菌具有良好的抑制活性，拓宽了制备治疗结核病药物的类型。

Description

一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种吡唑喹啉类衍生物在在预防或治疗结核病药物的制备的应用及其药物组合物。
背景技术
结核病(tuberculosis，简称TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)感染引起的慢性传染病，可以侵入人体全身各种器官，主要侵犯肺脏，称为肺结核病，其他如***核、骨结核、肾结核等。肺结核始终位居全国甲乙类传染病的前列，耐多药肺结核的危害也日益凸显。
目前，常用的一线抗结核药品包括链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇等；二线抗结核药品包括对氨水杨酸钠、氧氟沙星、卡那霉素、克拉霉素等。但研究显示，我国肺结核患者痰标本中的结核分枝杆菌分离菌株对4种一线抗结核药品的任一耐药率为36.8％，耐多药率为6.8％；对7种二线抗结核药品的任一耐药率为24.6％，广泛耐药率为2.1％；对11种一线和二线抗结核药品的任一耐药率为42.1％。可见，现有技术中，对于结核病的防治面临着严重的耐药问题。
因此，如何提供一种能够有效抑制结核分歧杆菌，同时对耐药结核分歧杆菌具有显著抑制作用的活性分子及候选药物是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
一种吡唑喹啉类衍生物在预防或治疗结核病药物的制备中的应用，所述吡唑喹啉类衍生物结构如通式(I)所示：
Figure BDA0003784514660000021
其中，所述R1为异丙基或甲基；
所述R2为4-喹啉基或5-喹啉基。
优选的，所述通式(I)具有以下结构：
Figure BDA0003784514660000022
其中，化合物1记载于文献1(Ao A,Hao J,Hopkins C R,et al.DMH1,a Novel BMPSmall Molecule Inhibitor,Increases Cardiomyocyte Progenitors and PromotesCardiac Differentiation in Mouse Embryonic Stem Cells[J].Plos One,2012,7.)；
化合物2记载于文献2(Mohedas A H,Xing X,Armstrong K A,et al.Developmentof an ALK2-biased BMP type I receptor kinase inhibitor.[J].Acs ChemicalBiology,2012,8(6):1291-1302.)
优选的，所述结核病包括肺结核、骨结核、***核和肾结核中的一种或几种。
一种药物组合物，包括上述应用中的吡唑喹啉类衍生物。
优选的，所述药物组合物剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
本发明公开了一种吡唑喹啉类衍生物的应用及其药物组合物，本发明中的吡唑喹啉类衍生物不仅对药物敏感型结核分枝杆菌具有显著抑制作用，对临床多药耐药菌株亦有强效抑制作用。因此，该类吡唑喹啉类衍生物为结核病尤其是耐药结核的治疗提供了候选药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中化合物1的1H NMR图谱；
图2为实施例1中化合物1的13C NMR图谱；
图3为实施例1中化合物1的HR-MS图谱；
图4为实施例2中化合物2的1H NMR图谱；
图5为实施例2中化合物2的13C NMR图谱；
图6为实施例2中化合物2的HR-MS图谱；
图7为实施例4中化合物1对结核分枝杆菌H37Ra生长曲线的影响；
图8为实施例4中化合物2对结核分枝杆菌H37Ra生长曲线的影响；
图9为实施例5中化合物1抑制结核分支杆菌H37Ra感染巨噬细胞RAW264.7；
图10为实施例5中化合物2抑制结核分支杆菌H37Ra感染巨噬细胞RAW264.7。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
一种吡唑喹啉类衍生物，具有以下结构：
Figure BDA0003784514660000051
如图1-3所示，其波谱数据如下：
HR-MS m/z 381.1694[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.56(1H,d,J＝2.4Hz)，9.04(1H,d,J＝2.4Hz)，8.96(1H,d,J＝4.8Hz)，8.71(1H,s)，8.20(1H,d,J＝7.8Hz)，8.11(1H,d,J＝7.8Hz)，7.81(4H,m)，7.62(1H,m)，7.08(2H,d,J＝7.2Hz)，4.71(1H,m)，1.30(6H,d,J＝6.0Hz)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ158.37,151.04,150.53,148.91,145.79,144.72,138.15,132.70,129.99,129.83,128.78,127.09,126.53,125.63,122.84,122.29,116.72,106.72,69.80,22.28。
实施例2
一种吡唑喹啉类衍生物，具有以下结构：
Figure BDA0003784514660000052
如图4-6所示，其波谱数据如下：
HR-MS m/z 353.1381[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.54(1H,d,J＝2.4Hz)，8.97(1H,d,J＝2.4Hz)，8.95(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz)，8.57(1H,s)，8.41(1H,d,J＝8.4Hz)，8.07(1H,d,J＝8.4Hz)，7.84(4H,m)，7.52(1H,dd,J＝8.4,4.2)，7.10(2H,d,J＝8.4Hz)，3.83(3H,s)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.07,150.88,150.41,148.68,145.63,144.53,134.91,132.50,130.32,129.64,128.77,128.67,128.65,126.89,126.10,122.36,121.85,115.19,108.24,55.79。
实施例3
化合物1和化合物2对结核分枝杆菌的抑制作用：
基于微孔板的AlamarBlue实验，检测化合物1和2对结核分枝杆菌的抑制率及最小抑菌浓度，具体实验步骤如下：
(1)准备浓度为106CFU/mL的病原菌悬液，以500μL/孔加入至48孔板；
(2)将化合物1或2按照二倍稀释法加入到步骤(1)所得含菌液的48孔板，浓度梯度设置为2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM；同时设置添加抗结核药物异烟肼(INH浓度为0.4μM)处理孔为阳性对照组，只含有菌液的处理孔为空白对照组；
(3)将步骤(2)所得48孔板用封口膜密封，放至37℃恒温培养箱，培养7天后取出，加入400μL刃天青显色液进行显色；
(4)显色期间，实时观察48孔板中每个孔液体的颜色变化，直到空白对照组颜色由蓝色变为粉色，取出48孔板；
(5)用荧光酶标仪检测48孔板中每个孔的液体在550nm激发和600nm发射波长下的荧光值，去除培养基和刃天青的背景后，计算活性抑制率；其中，活性抑制率＝1-(化合物处理组荧光强度/空白对照组荧光强)×100％，且最低抑菌浓度为活性抑制率为90％时的化合物浓度。
结果如表1所示，化合物1和化合物2分别对敏感菌株H37Ra、H37Rv和耐药菌株MDR35163、MDR 35205的活性抑制率。根据表1可以得知，通过上述方法，化合物1和化合物2对上述结核分枝杆菌具有显著的抑制活性，且当化合物1浓度为0.5μM以上，或化合物2浓度为1μM以上时，其抑制活性高于INH对照组。
表1
Figure BDA0003784514660000071
实施例4
化合物1和2对结核分枝杆菌H37Ra生长曲线的影响，具体实验步骤如下：
采用三角摇瓶，在25mL体积的7H9-S培养基中进行生长曲线的测定。
将生长对数期的H37Ra菌液稀释至OD595吸光度为0.1作为初始菌液浓度；将稀释的H37Ra菌液均匀分装至三角摇瓶中，设置不同浓度化合物处理组，空白对照组和异烟肼对照组(INH浓度为0.4μM)。其中化合物1处理组中，化合物1的浓度分别为0.25μM、0.5μM、2μM，化合物2处理组中，化合物2的浓度分别为0.5μM、2μM。将三角摇瓶放置37℃摇床震荡培养；选择在第0，1，3，5，7天的时候，测定三角摇瓶中菌液OD595吸光度值，最终绘制不同实验组的生长曲线。
结果如图7、8所示，可以看出，与空白对照组相比，化合物1和2对结核分枝杆菌H37Ra的生长增殖抑制效果显著，在第7天能够达到与INH对照组几乎相同的抑制效果。
实施例5
化合物1和2对结核分枝杆菌H37Ra感染巨噬细胞RAW264.7的影响，具体实验步骤如下：
(1)将RAW264.7细胞进行消化、计数后，调整细胞浓度为2×105个/mL，作为铺板的细胞悬液，以500μL/孔的添加量加入到24孔板中，然后放置37℃CO2恒温培养箱培养12h；
(2)将步骤(1)中的24孔板从恒温培养箱中取出后，利用PBS缓冲液洗涤细胞2次，按照MOI＝10:1的感染比例，向24孔板中加入含有H37Ra的DMEM培养基，37℃CO2恒温培养箱培养感染4h；
(3)打开步骤(2)所得感染4h的24孔板，利用PBS缓冲液洗涤细胞3次，加入500μL含化合物1或2的DMED(含10％胎牛血清)培养基，同时以化合物浓度为0的处理孔为空白对照，以及设置添加抗结核药物异烟肼(INH浓度为0.4μM)处理孔为阳性对照组，在37℃CO2恒温培养箱继续培养48h；其中含化合物1的DMED培养基中，化合物1的浓度分别为0μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM，化合物2处理组中，化合物2的浓度分别为0μM、1.25μM、2.5μM。
(4)取出步骤(3)所得24孔板，利用PBS缓冲液小心洗涤细胞3次，每孔加入200μL浓度为0.05％的SDS溶液对细胞进行裂解，释放出巨噬细胞内的H37Ra；
(5)将步骤(4)所得细胞裂解液接种于7H11-S固体平板，放置37℃培养箱中培养3-4周，对平板上的菌落进行荷菌量(Colony-Forming Units，CFU)的统计。
结果如图9、图10所示，相较于对照组细胞内的荷菌量，化合物1和2于1.25μM较低浓度与细胞共孵育时，既能够显著降低细胞内的病原菌数量，表明化合物能够抑制结核分枝杆菌H37Ra对巨噬细胞的侵袭感染；同时，亦表明化合物1和2能够有效杀灭细胞内的病原菌。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (5)

1.一种吡唑喹啉类衍生物在预防或治疗结核病药物的制备中的应用，其特征在于，所述吡唑喹啉类衍生物结构如通式(I)所示：
Figure FDA0003784514650000011
其中，所述R1为异丙基或甲基；
所述R2为4-喹啉基或5-喹啉基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述通式(I)具有以下结构：
Figure FDA0003784514650000012
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核病包括肺结核、骨结核、***核和肾结核中的一种或几种。
4.一种用于预防或治疗结核病的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3中任一项所述的应用中的吡唑喹啉类衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种用于预防或治疗结核病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
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