JP5602639B2 - 新規３−アミノアルキル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療上の使用 - Google Patents

Description

本発明は、新規３−アミノアルキル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療上の使用に関する。

本発明の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシン（ＡＶＰ）Ｖ_１ａ受容体に対して強い親和性と高い選択性を示し、さらに本発明の化合物の中にはＡＶＰＶ_１ｂ受容体に対して強い親和性を示すものもある。

ＡＶＰは、抗利尿効果および動脈圧調節効果が知られているホルモンである。ＡＶＰは、複数種の受容体：Ｖ_１（Ｖ_１ａ、Ｖ_１ｂ）またはＶ_２を刺激する。これらの受容体は、特に肝臓、血管（冠動脈、腎、脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系、または脳下垂体に分布している。つまりＡＶＰは、心血管、肝臓、膵臓、抗利尿、および血小板凝集効果を示し、中枢神経系および末梢神経系および子宮圏で効果を示す。

様々な受容体の局在診断は、以下に記載されている：Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．Ｉｍｕｒａ ａｎｄ Ｋ．Ｓｈｉｚｕｒｎｅ ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８，および以下の文献：Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８。

より詳細には、ＡＶＰＶ_１ａ受容体は、多数の末梢器官および脳に存在する。これらの受容体をラットおよびヒトでクローン化したところ、以下のＡＶＰの既知の効果の大部分を調節した：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；腎メサンギウム細胞の収縮；アルドステロン分泌、コルチゾール分泌、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）分泌、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌；肝臓でのグリコーゲン分解、細胞増殖、ならびにＡＶＰの主要中心効果（低体温、記憶、不安、親和など）。

副腎皮質にも、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の産生に関与するＶ_１ａ受容体が豊富に存在している。これらの受容体を介して、ＡＶＰ（循環しているものまたは局所的に合成されたもの）は、アンジオテンシンＩＩに匹敵する効率でアルドステロンを産生することができる（Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５）。コルチゾールは、ストレスホルモンであるＡＣＴＨの産生の強力な調節剤である。

最近の研究は、髄細胞が保有するＶ_１ａおよび／またはＶ_１ｂ受容体の活性化により、副腎がＣＲＦおよび／またはＡＣＴＨを直接放出できることを示している（Ｇ．Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５；Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３）。

Ｖ_１ａ受容体は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に対して特異性の高い標識でもある（Ｐ．Ｊ．Ｗｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３）。従って、本発明の化合物は、明らかに診断道具となり、こうした腫瘍の増殖の抑制および初期段階も含めた検出の新規治療アプローチを提供する（放射標識；ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）；ＰＥＴスキャン（ポジトロン断層スキャン））。

Ｖ_１ｂ受容体は、ヒトも含めて様々な動物種（ラット、ブタ、ウシ、ヒツジなど）の下垂体前葉で最初に同定された（Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７；Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１；Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９；Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０）。Ｖ_１ｂ受容体は、ＡＶＰによる副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ＡＣＴＨ放出におけるＣＲＦの効果を増強する（Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５）。視床下部では、Ｖ_１ｂ受容体は、ＣＲＦの直接放出も誘導し（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）、こうした様々な点から、ストレス状況に関係している。

これらのＶ_１ｂ受容体は、ラット、ヒト、およびマウスでクローン化されており（Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０；Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２；Ｍ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７；Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７；Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０）、様々な研究（ｉｎ ｓｉｔｕハイブリッド形成法、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）など）により、これらの受容体が様々な中枢組織（詳細には、脳、視床下部、および下垂体前葉）および末梢組織（腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺など）およびある種の腫瘍（下垂体または肺腫瘍など）に普遍的に存在することが明らかになり、これらの受容体の幅広い生物学的および／または病理学的役割および様々な疾患への潜在的な関与が示唆されている。

例えば、ラットでは、研究により、ＡＶＰが、Ｖ_１ｂ受容体を介して、膵内分泌部を調節して、インシュリンおよびグルカゴンの分泌を刺激すること（Ｂ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２），Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５）、または副腎髄（ＡＶＰの局所合成部位である。）でのカテコールアミン産生を刺激すること（Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４）が示されている。つまり、後者の組織では、ＡＶＰは、これらの受容体を介して、ＡＶＰを分泌するある種の副腎褐色細胞腫で重大な役割を担っていると思われ、このため、副腎褐色細胞腫はカテコールアミンの放出の持続をもたらし、この結果が、高血圧でありアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト抵抗性および変換酵素阻害剤抵抗性である。副腎皮質にも、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の産生に関与するＶ_１ａ受容体が豊富に存在している。これらの受容体を介して、ＡＶＰ（循環しているものまたは局所的に合成されたもの）は、アンジオテンシンＩＩに匹敵する効率でアルドステロンを産生することができる（Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５）。コルチゾールは、ストレスホルモンであるＡＣＴＨの産生の強力な調節剤である。

Ｖ_１ｂ受容体は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の標識とも見なされる。ＡＣＴＨ分泌腫瘍とは、ある種の下垂体腫瘍およびある種の気管支カルシノーマ（小細胞肺癌、即ちＳＣＬＣ）、膵臓カルシノーマ、副腎カルシノーマ、および甲状腺カルシノーマであり、場合によってはクッシング症候群をもたらす（Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３；Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４；Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１）。Ｖ_１ａ受容体は、一方では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に対して特異性の高い標識でもある（Ｐ．Ｊ．ＷｏＩｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３）。従って、本発明の化合物は、明らかに診断道具となり、こうした腫瘍の増殖および初期段階も含めた検出の新規治療アプローチを提供する（放射標識；ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）；ＰＥＴスキャン（ポジトロン断層スキャン））。

胃および腸にＶ_１ｂ受容体のメッセンジャーが豊富に存在することは、消化管ホルモン（コレシストキニン、ガストリン、またはセクレチンなど）の放出におけるこの受容体を介したＡＶＰの関与を示唆する（Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｖ_１ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ，ｉｎ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｋａｗａ ａｎｄ Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｄ．，Ｅｌｖｅｓｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９−４１３）。

１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体は、複数の特許出願において、アルギニン−バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体のリガンドとして開示されている。例として、特許出願ＷＯ９３／１５０５１、ＥＰ６３６６０８、ＥＰ６３６６０９、ＷＯ９７／１５５５６、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／６４６６８、ＷＯ０１／９８２９５、ＷＯ０３／００８４０７、ＷＯ０６／０８０５７４、ＷＯ０８／０２５７３５が挙げられる。

国際出願ＷＯ９５／１８１０５は、式：

（式中、詳細には：
Ｘは、ＳＯ_２を表し；
Ｒ_Ｉ、Ｒ_ＩＩ、Ｒ_ＩＩＩ、Ｒ_ＩＶ、Ｒ_Ｖ、Ｒ_ＶＩ、およびｑは、異なる値を有する。）
の化合物に関する。

式（Ａ）の化合物は、一般に、バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体に親和性を有する。また、この特許出願は、Ｒ_ＩＩがフェニルの６位にあってメトキシ基を表し、Ｒ_ＩＶが窒素原子を介してインドール−２−オン環の３位に常に結合している例をまったく記載していない。

詳細には、ＷＯ９５／０１８１０５において、３−［４−［［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イル）エチル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物α）が実施例２２０に、および３−［４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物β）が実施例２７７に記載されている。

国際公開第９３／１５０５１号 欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書 欧州特許出願公開第６３６６０９号明細書 国際公開第９７／１５５５６号 国際公開第９８／２５９０１号 国際公開第０１／５５１３０号 国際公開第０１／５５１３４号 国際公開第０１／６４６６８号 国際公開第０１／９８２９５号 国際公開第０３／００８４０７号 国際公開第０６／０８０５７４号 国際公開第０８／０２５７３５号 国際公開第９５／０１８１０５号

Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．Ｉｍｕｒａ ａｎｄ Ｋ．Ｓｈｉｚｕｒｎｅ ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８ Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８ Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５ Ｇ．Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５ Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３ Ｐ．Ｊ．Ｗｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３ Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７ Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１ Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９ Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０ Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８ Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２ Ｍ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７ Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７ Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０ Ｂ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２），Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５ Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４ Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３ Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４ Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１ Ｐ．Ｊ．ＷｏＩｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３ Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｖ１ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ，ｉｎ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｋａｗａ ａｎｄ Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｄ．，Ｅｌｖｅｓｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９−４１３

化合物αは、ヒトＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰ Ｖ_２受容体およびオキシトシン受容体にも示す。従って、この化合物は、ヒトＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体およびヒトＡＶＰ Ｖ_１ｂ受容体に対して選択的ではない。

化合物βは、ヒトＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰ Ｖ_２受容体にも示す；従って、この化合物は、ヒトＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体およびヒトＡＶＰ Ｖ_１ｂ受容体に対して選択的ではない。

今回、ヒトＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体に強い親和性と高い選択性を示し、前記受容体のアンタゴニストである新規化合物が見出され、化合物の中にはさらにヒトＡＶＰ Ｖ_１ｂ受容体に強い親和性を示すものもあった。

本発明の目的は、式（Ｉ）：

（式中：
Ｘは、二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン基（無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換されている。）を表し、；
Ｒ_１は以下を表し：
−ＮＲ_８Ｒ_９基；
ピペリジン−４−イル基またはピペリジン−３−イル基（無置換または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルで１回以上置換されており、炭素原子は１個以上のフッ素原子で置換されていることも可能である。）；
Ｒ_２は、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ｒ_３は、メトキシを表し；
Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、−ＣＯ_２Ａｌｋ基、または−ＣＨ_２ＯＨ基を表し；
Ｒ_６は、水素原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルオキシ、または−ＮＲ_１０ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２基を表し；
Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基を表すか；
または、Ｒ_７は、フェニルの３位にあって、Ｒ_６と一緒になって、トリメチレン基を表し；
Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか；
またはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の三員から十員環のヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル、ＯＡｌｋ基、もしくは−ＳＯ_２Ａｌｋ基で１回以上置換されており、炭素原子は１個以上のフッ素原子で置換されていることも可能であり；
Ｒ_１０は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。）
に対応する化合物である。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。こうした鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形または酸が付加した塩の形で存在することができる。そうした付加塩も本発明に含まれる。

こうした塩は有利なように医薬的に許容される酸で調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に用いられる他の酸の塩も本発明に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、即ち水または溶媒１分子以上と結合または会合した形で存在することができる。そうした水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。

本発明に従って、アミンを含む化合物のＮ−オキシドも本発明に含まれる。

「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子を意味するものとする。

「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」または「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、それぞれ、１から３個の炭素原子または１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味するものとする（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル基など）。

「（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン」という用語は、１から５個の炭素原子の二価基を意味するものとする（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはペンタメチレン基など）。

「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味するものとする（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基など）。

「（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を意味するものとする。

「飽和または不飽和の三員から十員環のヘテロ環基」という用語は、縮合または架橋した、単環、二環、または三環の、非芳香族ヘテロ環基を意味するものとし、この基は第二のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄など）を含むことができる。こうした基として、詳細には、以下の基を挙げられる：１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−メチル−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−アザアダマント−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、またはオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル。

本発明に従って、好ましくは式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン基を表し、；
Ｒ_１は：
−ＮＲ_８Ｒ_９基；
無置換またはメチルで置換されたピペリジン−４−イル基またはピペリジン−３−イル基；
を表し；
Ｒ_２は、ハロゲン原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ_３は、メトキシを表し；
Ｒ_４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯ_２Ａｌｋ基、または−ＣＨ_２ＯＨ基を表し；
Ｒ_６は、水素原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ヒドロキシル、シクロペンチルオキシ、または−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）_２基を表し；
Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、またはＣＦ_３基を表すか；
または、Ｒ_７は、フェニルの３位にあって、Ｒ_６と一緒になって、トリメチレン基を構成し；
Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれメチルを表すか；
またはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、またはオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルから選択されるヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはフッ素原子、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、シクロブチル、または−ＳＯ_２Ｍｅ基で１回以上置換されており；
Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。

より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン基を表し；
Ｒ_１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−シクロブチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，６−ジメチルピペラジン−１−イル、３−イソプロピルピペラジン−１−イル、２，２−ジメチルピペラジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、２−イソプロピルピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル；
ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イル、
を表し；
Ｒ_２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ_３は、メトキシを表し；
Ｒ_４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ_５は、水素原子、３−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ_６は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ_７は、水素原子、３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、３−フルオロ、３−クロロ、または３−ＣＦ_３を表すか；
または、Ｒ_７は、フェニルの３位にあって、Ｒ_６と一緒になって、トリメチレン基を構成し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。

さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し；
Ｒ_１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル；
ピペリジン−４−イル；
を表し；
Ｒ_２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し；
Ｒ_３は、メトキシを表し；
Ｒ_４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ_５は、水素原子、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ_６は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ_７は、水素原子、２−メトキシ、３−メトキシ、３−メチル、または３−フルオロを表し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。

詳細には、本発明の目的である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形での、以下の化合物を挙げることができる：
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、左旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルスルホニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−［５−クロロ−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ安息香酸メチル
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。

以下の記載において、「保護基Ｐｇ」という用語は、一方では合成中に反応性官能基（ヒドロキシルまたはアミンなど）を保護することができ、他方では合成後にこの反応性官能基を元通りに再生できる基を意味するものとする。保護基の例、および保護と脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に与えられる。

「脱離基」という用語は、以下の記載において、ヘテロリシス結合解裂により、電子対の離脱を伴って、分子から容易に分離され得る基を意味するものとする。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基と容易に置き換えられ得る。このような脱離基とは、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなど）である。脱離基の例、およびこの調製の参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，ｐｐ．４９６−５０１に与えられる。

本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができ、この方法は以下：
式：

（式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、塩基の存在下、式：

（式中、Ｒ_６およびＲ_７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする。

式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸でこの塩の１種に変換される。

反応は、強塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、または例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）中、−７０℃から＋６０℃の温度で行なわれる。反応は、好ましくは、式中Ｈａｌ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行なわれる。

方法の代替形に従って、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができ、この方法は以下：
式：

（式中、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、脱離基（ハロゲン原子またはメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナート基）を表す。）
の化合物を、式：
Ｒ_１−Ｈ（Ｖ）
（式中、Ｒ_１は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする。

式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸でこの塩の１種に変換される。

反応は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムなど）の存在下、およびアルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウムなど）の存在下、溶媒（アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、周辺温度から溶媒還流温度の間の温度で行なわれる。

こうして得られる式（Ｉ）の化合物を、引き続き反応媒体から分離して、従来方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィ）により精製することができる。

こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として、または従来技法に従って塩の形で単離される。

式（ＩＩ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物と、式：
Ｚ−Ｘ−Ｒ_１（ＶＩＩ）
（式中、ＸおよびＲ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、脱離基（ハロゲン原子、好ましくはヨウ素もしくは臭素、またはメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナート基など）を表す。）
の化合物との反応により調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。

式（ＩＩ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記のとおりの脱離基を表す。）
の化合物と、式Ｒ_１Ｈ（Ｖ）の化合物との反応によっても調製することができる。反応は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販もされているし、既知でもあるし、ＥＰ０４６９９８４ＢおよびＷＯ９５／１８１０５に記載されるような既知の方法で調製もされる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはこの塩（例えば、このナトリウムまたはカリウム塩）のハロゲン化により調製することができる。反応は、ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、または五塩化リンなど）の存在下、無溶媒または溶媒（ハロゲン化炭化水素またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、−１０℃から２００℃の間の温度で行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロスルホン酸と、式：

（式中、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物との反応により調製することもできる。反応は、Ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｎｉｃ Ａｃｉｄ；Ｒ．Ｊ．Ｃｒｅｍｌｙｎ；Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２に記載の手順に従って行なわれる。

式（ＩＶ）の化合物は、式：

（式中、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記のとおりの脱離基を表す。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製される。反応は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。

式（Ｖ）の化合物は、市販もされているし、既知でもあるし、当業者に既知の方法に従って調製もされる。

式（ＶＩ）の化合物は、既知であり、市販のイサチンの化学反応を利用するＷＯ９５／１８１０５またはＷＯ０１／５５１３０に記載されるような既知の方法で調製される。イサチンは既知でもあるし、Ｋａｔｒｉｓｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ 「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９７５，Ｖｏｌ １８，ｐｐ．１−５８に記載されるような既知の方法に従って調製もされる。化合物（ＶＩ）の直接の前駆体である３−ヒドロキシインドリノンを、トリフルオロ酢酸中、またはルイス酸（三フッ化ボロン／ジエチルエーテル錯体など）の存在下で、還元剤（トリエチルシランなど）を用いる既知の方法に従って還元する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７５−１７８）。

式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することもでき、スキーム中、Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。

スキーム１

スキーム１に従って、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のニトロ基を還元することによりｉｎ ｓｉｔｕで生成する式（ＸＩ）のアミンを環化することで得られる。反応は、溶媒（メタノールなど）中で、金属（スズまたは鉄など）の存在下、酸性媒体（酢酸など）中、周辺温度から１００℃の間の温度で行なわれる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販もされているし、既知の方法に従って調製もされる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、式：
Ｈａｌ−Ｘ−Ｚ（ＸＩＩ）
（式中、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させることで調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。

式（ＩＸ）の化合物は既知でもあるし、既知の方法に従って調製もされる。

式（Ｘ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ_２およびＲ_３は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、式：

（式中、Ｒ_４およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることにより調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または水素化ナトリウムなどの金属水素化物など）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って調製される。

アミン含有化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法に従って、０℃から９０℃の間の温度、好ましくは５０℃より低い温度で、アミンを有機過酸（過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸など）またはこの誘導体（３−クロロ過安息香酸など）と反応させることにより調製される。

従来の分離技法を用いて、式（Ｉ）の化合物を光学的に純粋な異性体の形で得ることができる。例えば、ラセミ塩基と光学活性な酸とで形成された塩の分別再結晶（この原理は周知である。）。またはキラル相での分取超臨界クロマトグラフィの従来技法を用いることができる。

光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０３／００８４０７に記載の技法に従って式（Ｉ）の化合物を調製するのに光学的に純粋な中間体化合物を用いることによっても、調製することができる。

本発明による化合物の幾つかの調製を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、制限するものではなく、本発明の例示のみを目的とする。実施例で化合物に付けられた番号は、以下の表（ＩＶ）に与えられる番号を示し、表（ＩＶ）に本発明の化合物の幾つかの化学構造および物性を示す。

以下の略称を、調製および実施例で用いる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周辺温度
Ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から購入
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ_４１６．６６ｇおよびＫ_２ＳＯ_４３２．３２ｇを水１リットルに加えた溶液。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ｄ_６−ＤＭＳＯ中で記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解説には以下の略号を用いる：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｂｕｐ：分離していない幅広いピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線、ｄｄ：二重***二重線。

旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で測定する。

溶媒混合物は、体積比で定量する。

本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ／ＵＶ検出／質量分析）結合法で分析する。分子ピーク（ＭＨ^＋）および分単位での保持時間（ｒｔ）を測定する。

測定系１（ｐＨ３）：方法１（Ｍ１）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ_２＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ

測定系２（ｐＨ７）：方法２（Ｍ２）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３０℃
溶出液：Ａ：酢酸アンモニウム緩衝液、１０ｍＭ、ｐＨ７
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ

測定系３（ｐＨ２．２）：方法３（Ｍ３）
装置（Ｗａｔｅｒｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；
ＵＶ検出器：ＰＤＡ９９６
質量分析器：Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ_２＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：０．５ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：１２０−１５００ｕｍａ

測定系４（ｐＨ３）：方法４（Ｍ４）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ

測定系５（ｐＨ３）：方法５（Ｍ５）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ

測定系６（ｐＨ２．２）：方法６（Ｍ６）
装置（Ｗａｔｅｒｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；
ＵＶ検出器：ＰＤＡ９９６
質量分析器：ＺＱ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ４．１、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製
ＬＣ／ＵＶ
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）−ＨＳＴ ２．５μｍ ２．０×３０ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ^＋モード
質量数範囲：１２０−１５００ｕｍａ

調製
１．式（ＶＩ）の化合物の調製。

調製１．１
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｃｌ、Ｒ_５＝Ｈ

Ａ．（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）（２−クロロフェニル）酢酸メチル。

油に入った６０％水素化ナトリウム０．６ｇをＤＭＦ１０ｍｌに加えた懸濁液を、−５℃に冷却し、これに１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（ＥＰ０６１７４１に従って調製）１．０３ｇおよび（２−クロロフェニル）酢酸エチル０．９３ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液を滴下して、混合物を１時間撹拌しながら３℃に昇温させる。飽和ＮＨ_４ＣＩ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９７／３、ｖ／ｖ）で溶出させる。期待される化合物を液状で得る。

Ｂ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。

上記工程の化合物１．１ｇをＭｅＯＨ１５ｍｌに加えた混合物に、鉄０．８ｇ、次いでＡｃＯＨ３．７ｍｌを加え、混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を、減圧下部分濃縮し、５％ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでＡｃＯＥｔを加え、混合物をＡＴで撹拌放置する。反応液を濾過し、ろ液を静置して分離させ、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別して、減圧下５０℃で乾燥させる。期待される化合物を得る。Ｍ．ｐ．＝２４９℃。

調製１．２
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
（ＶＩ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ

Ａ．（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）（２−フルオロフェニル）酢酸メチル
油に入った６０％水素化ナトリウム２．９２ｇをＤＭＦ５０ｍｌに加えた懸濁液を、−２０℃に冷却し、これに１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（ＥＰ０６１７４１に従って調製）５ｇおよび（２−フルオロフェニル）酢酸メチル４．５ｇをＤＭＦ６０ｍｌに加えた溶液を滴下して、混合物を１時間撹拌しながら３℃に昇温させる。飽和ＮＨ_４ＣＩ溶液を加え、反応液をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９７／３、ｖ／ｖ）で溶出させる。期待される化合物を固体として得る。Ｍ．ｐ．＝８７℃。
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７０，ｓ，３Ｈ；４．０１，ｓ，３Ｈ；５．７８，ｓ，１Ｈ。

Ｂ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記工程の化合物１．１ｇをＭｅＯＨ１５ｍｌに加えた混合物に、鉄０．８ｇ、次いでＡｃＯＨ３．７ｍｌを加え、混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を、減圧下部分濃縮し、５％ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでＡｃＯＥｔを加え、混合物をＡＴで撹拌放置する。反応液を濾過し、ろ液を静置して分離させ、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別して、減圧下５０℃で乾燥させる。期待される化合物を得る。Ｍ．ｐ．＝２１４℃。
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．８６，ｓ，３Ｈ；４．９９，ｓ，１Ｈ；６．６６，ｓ，１Ｈ；６．９６，ｓ，１Ｈ；７．１４−７．４３，ｍｔ，４Ｈ；１０．７１，ｓ，１Ｈ。

以下の表Ｉにまとめた化合物（ＶＩ）は、適切な既知のｏｒｔｈｏ−フルオロニトロベンゼン（ＸＩＩＩ）とフェニル酢酸アルキル（ＸＩＶ）から、上記の調製に記載の手順に従って調製される：
表Ｉ

調製１．６
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩ）：Ｒ_２＝Ｆ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ

Ａ．５−フルオロ−６−メトキシイサチン：
Ａ１．Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド：
４−フルオロ−３−メトキシアニリン１４．７ｇを水６９５ｍｌおよび２Ｎ塩酸３５ｍｌに加えた懸濁液に、硫酸ナトリウム１１８．４ｇ、ヒドロキシルアミンクロリド２６．３ｇ、および抱水クロラール２０．８９ｇを、この順に加える。反応液を５５℃で６時間加熱する。反応液を約１５℃に冷却する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
ＭＨ^＋＝２１３；ｒｔ＝５．９４分；（Ｍ４）。

Ａ２．５−フルオロ−６−メトキシイサチン：
上記工程で得られる化合物１９．４３ｇを、約５０℃に加熱した濃硫酸１２５ｍｌに、少しずつゆっくりと加える。混合物を２０分間約６０℃に加熱し、冷ましてから、４５℃で、水２Ｌに注ぐ。混合物を一晩撹拌しながら約２０℃に放冷する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
Ｍ．ｐ．＝２６０℃；ＭＨ^＋＝１９６；ｒｔ＝１．５２分；（Ｍ６）。

Ｂ．５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
塩化イソプロピルマグネシウム／塩化マグネシウム錯体の１５％ＴＨＦ溶液７６．５ｍｌを０℃に冷却し、これに２−ブロモフルオロベンゼン１３．４５ｇをゆっくり加える。０℃で１時間撹拌後、上記工程で得られる化合物６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに加えた混合物をゆっくりと加える。続いて、一晩で温度を２０℃まで上げる。混合物を１Ｎ塩酸２０ｍｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔ１５０ｍｌで抽出する。ブフナーロートで濾過し、静置して分離させる。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、乾固するまで蒸発させる。固体残留物をイソプロピルエーテルに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
ＭＨ^＋＝２９２；ｒｔ＝４．３１分；（Ｍ３）。

Ｃ．５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
上記工程で得られる化合物１１ｇを１，２−ジクロロエタン１２７ｍｌに加え、これにトリエチルシラン３１．６ｍｌおよびトリフルオロボラン／ジエチルエーテル２．５３ｍｌを加える。混合物を７５℃で１時間３０分加熱し、２０℃に冷却し、減圧下で蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔ２０ｍｌに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
ＭＨ^＋＝２７６；ｒｔ＝４．７３分；（Ｍ３）。

以下の表ＩＩにまとめた化合物（ＶＩ）は、適切なイサチン（上記のとおりに調製）と適切なフェニルマグネシウム化合物（市販のものか、上記のとおり調製したものか、より簡単にはマグネシウムやすり粉で調製したもの）から、上記の調製に記載の手順に従って調製される：
表ＩＩ

２ａ．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製

調製２ａ．１
５−クロロ−３−（４−クロロブチル）−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩＩＩ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｃｌ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_４−、Ｚ＝Ｃｌ
調製１．１の化合物０．４６ｇをＤＭＦ１１ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−５０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１９ｇを加え、混合物を撹拌しながら−２０℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、１−ブロモ−４−クロロブタン０．１９ｍｌをＤＭＦ５ｍｌに加えた溶液を滴下し、混合物を１６時間撹拌しながら１０℃に昇温させる。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から６０／４０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝８０℃。

調製２ａ．２
５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体および左旋性異性体。

（ＶＩＩＩ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、Ｚ＝Ｃｌ

調製１．２の化合物６ｇをＤＭＦ２００ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−５０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．６５ｇを加え、混合物を撹拌しながら−２０℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、１−クロロ−３−ヨードプロパン２．２９ｍｌを滴下し、１６時間撹拌しながら１５℃に昇温させる。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１７９℃。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相液体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００クロマトグラフィ測定システム；
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＶＣＳＰ；
移動相：１００％アセトニトリル
流速：１２０ｍｌ／分；
圧力：５０ｂａｒ；
ＵＶ検出：２５４ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
右旋性異性体：
α_Ｄ ^２０＝＋７９°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）；
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．４３，ｍｔ，１Ｈ；１．４３−１．６５，ｍｔ，１Ｈ；２．１６−２．４７，ｍｔ，２Ｈ；３．６１，ｔ，２Ｈ；３．８６１，ｓ，３Ｈ；６．６６４，ｓ，１Ｈ；６．９６，ｓ，１Ｈ；７．０３−７．１３６，ｍｔ，１Ｈ；７．２３−７．４１，ｍｔ，２Ｈ；７．５７−７．６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．８０，ｓ，１Ｈ。
左旋性異性体：
α_Ｄ ^２０＝−７７°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）。

以下の表ＩＩＩにまとめた式（ＶＩＩＩ）のラセミもしくはキラル化合物は、同様な条件下、上記の式（ＶＩ）の化合物の適切なものと適切な式（ＸＩＩ）の化合物から得られる：
表ＩＩＩ

２．式（ＩＩ）の化合物の調製。

調製２．１
４−｛３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

調製１．２の化合物２．５ｇをＤＭＦ６０ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−４０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０９ｇを加え、溶液を撹拌しながら−１５℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７（１６），２５３７−２５５１に従って調製）３．２８ｇをＤＭＦ４０ｍｌに加えた溶液を滴下して、１６時間撹拌しながら１２℃に昇温させる。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から７０／３０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２０３℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７３−０．９６，ｍｔ，３Ｈ；０．９９−１．２２，ｍｔ，４Ｈ；１．３６，ｓ，９Ｈ；１．４０−１．５４，ｍｔ，２Ｈ；１．９９−２．１７，ｍｔ，１Ｈ；２．１８−２．３６，ｍｔ，１Ｈ；２．５３−２．７２，ｍｔ，２Ｈ；３．７６−３．９５，ｍｔ，５Ｈ；６．６４，ｓ，１Ｈ；６．９４，ｓ，１Ｈ；７．０−７．１２，ｍｔ，１Ｈ；７２０−７．４０，ｍｔ，２Ｈ；７．５８−７．６８，ｍｔ，１Ｈ；１０．７３，ｍｔ，１Ｈ。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｂｅｒｇｅｒ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ測定システム
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ
移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（６５／３５；ｖ／ｖ）
流速：５０ｍｌ／分；
圧力：１００ｂａｒ；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
右旋性異性体：ＭＨ^＋＝５１７；ｒｔ＝１０．２分；（Ｍ４）
α_Ｄ ^２０＝＋５３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
左旋性異性体：ＭＨ^＋＝５１７；ｒｔ＝１０．３分；（Ｍ４）
α_Ｄ ^２０＝−４８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

以下の表ＩＶにまとめた式（ＩＩ）の化合物の右旋性異性体は、既知の適切な式（ＶＩ）の化合物と既知の適切な式（ＶＩＩ）の化合物から、調製２．１に記載の手順に従って調製される：
表ＩＶ

調製２．２
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＩ）：Ｒ_１＝−Ｎ（Ｍｅ）_２、Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｃｌ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_４−

調製２ａ．１の化合物０．３ｇ、２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液８ｍｌ、ジメチルアミン４０％水溶液２ｍｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３０．５ｇ、およびＮａＩ０．４ｇをアセトニトリル１０ｍｌに加えたものを混合し、密閉容器中、５０℃で４８時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝８６℃。

調製２．２．１
５−クロロ−３−フェニル−３−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。

調製２ａ．９の化合物３．７ｇをＤＭＦ４５ｍｌに加え、これに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン５．９ｇ、炭酸ナトリウム１．６８ｇ、およびヨウ化ナトリウム１．５８ｇを加える。混合物を３時間加熱撹拌し、冷却し、水４５０ｍｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾固するまで蒸発させ、シリカのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させて精製する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝７２℃。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、実施例１と同様な条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
化合物２．２．１の左旋性鏡像異性体：
α_Ｄ ^２０＝−７５．１°（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＨ^＋＝５００；ｒｔ＝５．７５分；（Ｍ４）
および化合物２．２．１の右旋性異性体鏡像異性体：
α_Ｄ ^２０＝＋７０．３°（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＨ^＋＝５００；ｒｔ＝５．８３分；（Ｍ４）

以下の表Ｖにまとめた式（ＩＩ）の化合物は、上記の適切な式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切な式（Ｖ）の化合物から、調製２．２．１に記載の手順に従って調製される：
表Ｖ

調製２．３
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体
（ＩＩ）：Ｒ_１＝−Ｎ（Ｍｅ）_２、Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−

調製２ａ．２で得られた右旋性化合物０．５９ｇ、ジメチルアミンの２ＭＴＨＦ溶液２０ｍｌ、炭酸ナトリウム０．５ｇ、ヨウ化ナトリウム０．４ｇをアセトニトリル１０ｍｌに加えたものを混合し、密閉容器中、５０℃で４８時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が、白色樹脂状物として得られる。

ＭＨ^＋＝３７７；ｒｔ＝５．６６分；（Ｍ１）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８８−１．００，ｍｔ，１Ｈ；１．１７−１．２８，ｍｔ，１Ｈ；２．０１，ｓ，６Ｈ；１．６０−１．８５，ｍｔ，４Ｈ；３．８６，ｓ，３Ｈ；６．６６，ｓ，１Ｈ；６．９４，ｓ，１Ｈ；７．０５−７．４０，ｍｔ，３Ｈ；７．６０−７，６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．７７，ｓ，１Ｈ。

調製２．４
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体。

調製２ａ．２で得られた右旋性化合物０．１５ｇ、１−メチルピペラジン０．１４ｍｌ、Ｎａ_２ＣＯ_３０．０５ｇ、およびＮａＩ０．０６７ｇをＤＭＦ２ｍｌに加えたものを混合し、１００℃で３時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から７０／３０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０７，ｍｔ，１Ｈ；１．１３−１．３４，ｍｔ，１Ｈ；２．００−２．４５，ｍｔ，１２Ｈ；２．１１１，ｓ，３Ｈ；３．８５６，ｓ，３Ｈ；６．６５１，ｓ，１Ｈ；６．９２６，ｓ，１Ｈ；７．０１−７．１２，ｍｔ，１Ｈ；７．２１−７．４０，ｍｔ，２Ｈ；７０．５６−７．６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．７３，ｓ，１Ｈ。

以下の表ＶＩにまとめた式（ＩＩ）の化合物は、上記の適切な式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切な式（Ｖ）の化合物から、上記調製に記載の手順に従って調製される：
表ＶＩ

調製２．３３
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン、単独の異性体

３−｛５−クロロ−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ安息香酸メチルの単独の異性体（調製２．３２）０．２２ｇをＤＣＭ４ｍｌに加えた溶液を、−５０℃に冷却し、これに１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液１．５ｍｌを加える。２４時間かけて温度をゆっくりと２０℃に戻す。混合物を−１０℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に９０／１０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が、樹脂状物として得られる。
ＭＨ^＋＝４６２；ｒｔ＝５．００分；（Ｍ４）。

３．式（ＩＩＩ）の化合物の調製：

調製３．１
２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ_６＝−ＯＭｅ、Ｒ_７＝２−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ

この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，２００８に従って調製する。

調製３．２
４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ_６＝−ＯＥｔ、Ｒ_７＝３−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ

Ａ．１−エトキシ−２−メトキシベンゼン。
２−メトキシフェノール１０ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた混合物に、炭酸セシウム２８ｇおよびヨードエタン２５．７７ｍｌを加え、５０℃で８時間加熱する。反応液に、水４５０ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を減圧蒸留して、期待される化合物を得る。Ｂ．ｐ．＝１０２−１０５℃、２４ｍｂａｒの圧力下にて。

Ｂ．４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド。
上記工程で得られる化合物１０ｇを−１０℃に冷却し、クロロスルホン酸２１．８４ｍｌおよび続いて五塩化リン１３．６８ｇを滴下し、混合物を−５℃で１時間撹拌放置する。反応液を氷水２５０ｍｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から８５／１５（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝９３℃。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣＩ_３（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．５５，ｔ，３Ｈ；３．９９，ｓ，３Ｈ；４．２３，ｑ，２Ｈ；６．９７−７．０２，ｍｔ，１Ｈ；７．４６−７．４８，ｍｔ，１Ｈ；７．６６−７．７１，ｍｔ，１Ｈ。

調製３．３
４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ_６＝−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、Ｒ_７＝Ｈ、Ｈａｌ＝Ｃｌ。

クロロスルホン酸５．８３ｇを５℃に冷却し、これに（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン１．９４ｇを滴下する。反応液を氷水２５０ｍｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＤＣＭに８／２（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．９９，ｔ，１Ｈ；７．４９，ｄ，２Ｈ；８．１３，ｄ，２Ｈ。

調製３．４
３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ_６＝−ＯｉＰｒ、Ｒ_７＝３−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ。

Ａ．１−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン。
２−メトキシフェノール（市販品）１０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに加えた混合物に、炭酸カリウム１６．７ｇおよび２−ヨードプロパン１２ｍｌを加え、混合物を８時間加熱還流させる。反応液に水２００ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待される化合物を油状物として得る。

Ｂ．３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
上記化合物６．６ｇをＤＣＭ２５ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにクロロスルホン酸２．７ｍｌを滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから氷水１００ｍｌに注ぐ。有機相を除去し、水相を４０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にして、生じた沈殿をろ別する。

Ｃ．３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
上記化合物３．２ｇをＤＣＭ６０ｍｌに加えた懸濁液に、ＤＭＦ２滴、次いで塩化オキサリル３．１ｍｌを加える。ＡＴで１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、ヘプタン／ｉＰｒ_２Ｏの混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から７／３（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０，ｄ，６Ｈ；３．７８，ｓ，３Ｈ；４．７７，ｍｔ，１Ｈ；６．５９，ｄ，１Ｈ；７．２４，ｓ，１Ｈ；７．５８，ｄ，１Ｈ。

調製３．５
４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ_６＝−ＯｉＰｒ、Ｒ_７＝３−ＣＦ_３、Ｈａｌ＝Ｃｌ。

この化合物は、調製３．４の手順を用いて、２−（トリフルオロメチル）フェノールから得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３２，ｄ，６Ｈ；４．５９，ｍ，１Ｈ；７．２２，ｄ，１Ｈ；７．９２，ｄ，１Ｈ；８．１２，ｓ，１Ｈ。

調製３．６
４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド

Ａ．１，１−ジエチル−３−（ｏ−トルイル）尿素：
ｏ−メチルアニリン５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液に、炭酸カリウム７．７５ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド７．１ｍｌを加える。混合物を６０℃で４時間撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１１，ｔ，６Ｈ；２．１７，ｓ，３Ｈ；３．３３，ｑ，４Ｈ；６．９６−７．２３，ｍ，４Ｈ；７，６６，ｓ，１Ｈ。

Ｂ．４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド：
クロロスルホン酸４２．５ｍｌを０℃に冷却し、これに１，１−ジエチル−３−（ｏ−トルイル）尿素（Ａで調製）６．６ｇを加える。５℃で２時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をＤＣＭ／ペンタンの混合物で洗い、４０℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１７，ｔ，６Ｈ；２．１７，ｓ，３Ｈ；３．３２，ｑ，４Ｈ；６．４２，ｓ，１Ｈ；７．６７−７．７９，ｍ，２Ｈ；８．２６，ｄ，１Ｈ。

調製３．７
４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド

Ａ．１，１−ジエチル−３−（２−フルオロフェニル）尿素：
ｏ−フルオロアニリン５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液に、炭酸カリウム７．４６ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド６．８４ｍｌを加える。混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１，ｔ，６Ｈ；３．３３，ｑ，４Ｈ；７．０６−７．１２，ｍ，１Ｈ；７．１３−７．２０，ｍ，１Ｈ；７．４１−７．４９，ｍ，１Ｈ；７．４９，ｓ，１Ｈ。

Ｂ．４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド：
クロロスルホン酸９．５ｍｌを０℃に冷却し、これに１，１−ジエチル−３−（２−フルオロフェニル）尿素（Ａで調製）１ｇを加える。１５℃で４時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をＤＣＭ／ペンタンの混合物で洗い、４０℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１６，ｔ，６Ｈ；３．３１，ｑ，４Ｈ；６．８０，ｄ，１Ｈ；７．６０−７．７４，ｍ，２Ｈ，８，４７，ｑ，１Ｈ。

以下の表ＶＩＩにまとめた式（ＩＩＩ）の化合物は、上記調製に記載の手順に従って調製される：
表ＶＩＩ

４．式（ＩＶ）の化合物の調製：

調製４．１
５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン、単独の異性体。

（ＩＶ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ_６＝ＯｉＰｒ、Ｒ_７＝Ｈ

調製２ａ．２で得られる右旋性異性体１１ｇをＴＨＦ１００ｍｌに加えた溶液に、ＡＴで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．７ｇ、次いで４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（市販品）７．７ｇを加え、混合物を３時間撹拌放置する。１０％塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に９９／１（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を、ベージュ樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝５６４；ｒｔ＝１０．９分；（Ｍ４）

調製４．２
１−［（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体。

（ＩＶ）：Ｒ_２＝Ｃｌ、Ｒ_３＝ＯＭｅ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ_６＝ＯｔＢｕ、Ｒ_７＝Ｈ

Ａ．１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン。

この化合物は、調製４．１の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル（市販品）から得られる。

ＭＨ^＋＝６１４；ｒｔ＝６．９３分；（Ｍ３）

Ｂ．５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン

上記化合物０．６１ｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）４０ｍｌに加えた溶液に、１０％パラジウム担持チャコール１２２ｍｇ、次いでギ酸アンモニウム１８９ｍｇを加える。ＡＴで１時間撹拌後、反応液をタルクでろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔに取り、溶液を、１０％塩化アンモニウムおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に４／１（ｖ／ｖ）から２／３（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物をベージュ樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝５２４；ｒｔ＝６．０２分；（Ｍ４）

Ｃ．１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９５８０に記載の方法を用いて、期待される化合物を得る。

上記化合物１．８２ｇをＤＣＭ１５ｍｌに加えた懸濁液に、スカンジウムトリフラート８５ｍｇ、次いで二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２．６５ｇを加える。ＡＴで１８時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＤＣＭの混合物に１／１（ｖ／ｖ）から１／９（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝５８０；ｒｔ＝６．９４分；（Ｍ４）

（実施例１）
化合物Ｎｏ．１および化合物Ｎｏ．２
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体および左旋性異性体。

Ａ．４−［３［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

調製２．１の化合物０．２８ｇをＴＨＦ１０ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０７３ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら０℃まで温度を上げる。反応液を−６０℃に冷却し、調製３．１の化合物０．１４７ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待される化合物が得られる。

Ｂ．５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−ピペリジン−４−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体および左旋性異性体。

上記工程の化合物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、２０℃で１６時間撹拌放置する。生成した沈殿をろ別し、期待される化合物をラセミ体として得る。Ｍ．ｐ．＝１５５℃。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡＰＳ１０１０ ＳＦＣ測定システム；
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；
移動相：ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ＋０．５％プロパン−２−イルアミン）（７０／３０、ｖ／ｖ）
流速：５０ｍｌ／分；
圧／温度：１００ｂａｒ／４０℃；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

２種の鏡像異性体が得られ、それぞれを２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、以下のデータを得る：
化合物Ｎｏ．１：右旋性異性体：Ｍ．ｐ．＝１６３℃；
α_Ｄ ^２０＝＋１０５．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６１−０．８５，ｍｔ，２Ｈ；０．９８−１．２０，ｍｔ，４Ｈ；１．２６−１．５６，ｍｔ，３Ｈ；１．９９−２．１５，ｍｔ，１Ｈ；２．２６−２．４２，ｍｔ，１Ｈ；２．６７−２．８６，ｍｔ，２Ｈ；３．１０−３．２２，ｍｔ，２Ｈ；３．６５，ｓ，３Ｈ；３．８８，ｓ，３Ｈ；３．９３，ｓ，３Ｈ；６．７２−６．７９，ｍｔ，２Ｈ；６．９９−７．１，ｍｔ，２Ｈ；７．１０４，ｓ，１Ｈ；７．２３−７．４３，ｍｔ，２Ｈ；７．５９−７．６９，ｍｔ，２Ｈ；７．８８−７，９４，ｍｔ，１Ｈ；８．４３，ｍｔ，２Ｈ。
化合物Ｎｏ．２：左旋性異性体：Ｍ．ｐ．＝１７５℃；
α_Ｄ ^２０＝−１０４．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６１−０．８５，ｍｔ，２Ｈ；０．９９−１．１９，ｍｔ，４Ｈ；１．２７−１．５７，ｍｔ，３Ｈ；１．９９−２．１６，ｍｔ，１Ｈ；２．２６−２．８５，ｍｔ，２Ｈ；３．１０−３．２２，ｍｔ，２Ｈ；３．６５，ｓ，３Ｈ；３．８８，ｓ，３Ｈ；６．７２−６．７９，ｍｔ，２Ｈ；６．９９−７．１，ｍｔ，１Ｈ；７．１０４，ｓ，１Ｈ；７．２３−７．４３，ｍｔ，２Ｈ；７．５９−７．６９，ｍｔ，２Ｈ；７．８８−７．９４，ｍｔ，１Ｈ；８．４３，ｍｔ，２Ｈ。

（実施例２（化合物Ｎｏ．３））
５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

調製２．３の化合物０．１７ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ ＴＨＦ溶液０．５４ｍｌを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−６０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１２７ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色樹脂として得る。Ｍ．ｐ．＝１７３℃。

α_Ｄ ^２０＝＋８８．１°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）。

（実施例３（化合物Ｎｏ．４））
３−［３−［（３Ｒ）−アミノピロリジン−１−イル］プロピル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体

調製２．５の化合物０．１７７ｇをＴＨＦ３ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ ＴＨＦ溶液０．４８ｍｌを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−６０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１１２ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９８／２（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。Ｎ−［（１Ｒ）−［３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。こうして得られる化合物をＨＣｌの１２Ｎエタノール溶液に取り、８０℃で２時間加熱し、減圧下濃縮する。残留物を塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２１５℃。

α_Ｄ ^２０＝＋１２２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

（実施例４（化合物Ｎｏ．１３））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

調製２．４の化合物０．１２８ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を、−３０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０６６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−３０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．０９ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。こうして得られる化合物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２０５℃。

ＭＨ^＋＝６３０；ｒｔ＝７．０９分；（Ｍ１）。

α_Ｄ ^２０＝＋１１４．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３８，ｍｔ，８Ｈ；２．１８−２．３０，ｍｔ，１Ｈ；２．３５−２．４６，ｍｔ，１Ｈ；２．７８２，ｓ，３Ｈ；２．９５−３．８９，ｍｔ，１０Ｈ；３．９８６，ｓ，３Ｈ；４．７６−４．８４，ｍｔ，１Ｈ；６．９０９，ｑ，１Ｈ；７．１０５，ｓ，１Ｈ；７．１７１，ｄ，２Ｈ；７．２３−７．３０，ｍｔ，１Ｈ；７．３２−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．６２−７．７０，ｍｔ，２Ｈ；８．０１４，ｄ，２Ｈ；１０．７２−１１．９６，ｍｔ，２Ｈ。

（実施例５（化合物Ｎｏ．１４））
５−クロロ−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

調製２．４の化合物０．１２８ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０６６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−３０℃に冷却し、４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０６，３９，２７７７に記載される。）０．０９７ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。こうして得られる生成物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８０℃。

α_Ｄ ^２０＝＋１０６．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

ＭＨ^＋＝６４６；ｒｔ＝６．７６分；（Ｍ１）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３４，ｍｔ，２Ｈ；１．３６９，ｔ，３Ｈ；２．１８−２．３１，ｍｔ，１Ｈ；２．３４−２，４５，ｍｔ，１Ｈ；２．７８８，ｓ，３Ｈ；２．９３−３．３４，ｍｔ，２Ｈ；３．４２−３．７７，ｍｔ，８Ｈ；３．７９８，ｓ，３Ｈ；３．９７８，ｓ，３Ｈ；４．１６，ｑ，２Ｈ；６．９８６，ｑ，１Ｈ；７．１１１，ｓ，１Ｈ；７．１９−７．２４，ｍｔ，１Ｈ；７．２５−７．３１，ｍｔ，１Ｈ；７．３３−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．４９１，ｄ，１Ｈ；７．６８１，ｔ，１Ｈ；７．７４２，ｑ，１Ｈ；１０．９６−１１，９，ｍｔ，２Ｈ。

（実施例６（化合物Ｎｏ．１７））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

Ａ．４−［３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

調製２．１１の化合物０．２ｇをＴＨＦ３ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０８６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃にあげる。反応液を−３０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（市販品）０．１０７ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させて、期待される化合物を樹脂状物として得る。

Ｂ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

上記工程の期待される化合物を最小量のＤＣＭに溶解し、２Ｎ塩酸エーテルを加え、２０℃で１６時間撹拌放置し、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２３２℃。

α_Ｄ ^２０＝＋１２０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、

ＭＨ^＋＝６１６；ｒｔ＝６．５１分；（Ｍ１）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３９，ｍｔ，８Ｈ；２．１７−２．２６，ｍｔ，１Ｈ；２．３５−２．５２，ｍｔ，１Ｈ；３．０３−３．７５，ｍｔ，１０Ｈ；３．９９，ｓ，３Ｈ；４．７５−４．８５，ｍｔ，１Ｈ；６．９１，ｑ，１Ｈ；７．１０９，ｓ，１Ｈ；７．１５−７．４１，ｍｔ，４Ｈ；７．６３−７．７２，ｍｔ，２Ｈ；７．９５−８．０６，ｍｔ，２Ｈ；９．４−９．８，ｍｔ，２Ｈ；１１．１−１１，５，ｍｔ，１Ｈ。

（実施例７（化合物Ｎｏ．５５））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体。

Ａ．４−｛３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

調製４．１で得られる単独の異性体２５０ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに加えた溶液に、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０６ｍｇ、炭酸カリウム６１ｍｇ、およびヨウ化カリウム３７ｍｇを加え、混合物を密閉管に入れてマイクロ波照射（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）により３０分間１２０℃に加熱する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９５／５（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させ、期待される化合物を樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝７３０；ｒｔ＝７．９０分；（Ｍ４）。

Ｂ．５−クロロ−３−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩

上記化合物２８５ｍｇを最小量のＤＣＭに溶解し、これに２Ｎ塩酸エーテル２ｍｌを加え、２０℃で１６時間撹拌放置し、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。

ＭＨ^＋＝６３０；ｒｔ＝６．２４分；（Ｍ４）。

Ｃ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩

上記化合物２８０ｍｇを最小量のＤＣＭに溶解し、これに４０％ホルムアルデヒド水溶液３３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２３ｍｇを加え、混合物をＡＴで４時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させて、期待される化合物を塩基の形で得る。生成物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテルを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。

ＭＨ^＋＝６４４；ｒｔ＝６．３２分；（Ｍ４）。

（実施例８（化合物Ｎｏ．７２））
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体。

Ａ．４−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル。

調製４．２で得られる単独の異性体１７１ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに加えた溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル７１μｌ、炭酸カリウム４２ｍｇ、およびヨウ化カリウム５０ｍｇを加え、混合物を密閉管に入れてマイクロ波照射（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）により１時間１２０℃に加熱する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に４／１（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させ、期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝７６４；ｒｔ＝５．５１分；（Ｍ３）。

Ｂ．１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。

上記化合物２００ｍｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）１０ｍｌに加えた溶液に、１０％パラジウム担持チャコール５０ｍｇ、次いでギ酸アンモニウム６６ｍｇを加える。ＡＴで１時間撹拌後、反応液をタルクでろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔに取り、１０％塩化アンモニウム溶液、および塩化ナトリウム水溶液で洗い、ＭｇＳＯ_４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色沈殿として得る。

ＭＨ^＋＝６３０；ｒｔ＝６．７９分；（Ｍ４）。

（実施例９（化合物Ｎｏ．５９））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

Ｎｏ．５８の化合物２３６ｍｇをＤＣＭ５ｍｌに加えた溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液２９μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０４ｍｇを加え、混合物をＡＴで２時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテル０．５ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。

期待される化合物が得られる。

Ｍ．ｐ．＝１６４℃；ＭＨ^＋＝６８８；ｒｔ＝７．１１分；（Ｍ４）。

α_Ｄ ^２０＝＋１４８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３５，ｍ，２Ｈ；２．２３−２．３３，ｍｔ，１Ｈ；２．４６−２．５１，ｍｔ，１Ｈ；２．７９，ｓ，３Ｈ；２．９０−３．９０，ｍｔ，１０Ｈ；４．０１，ｓ，３Ｈ；６．７４−６．８６，ｍｔ，１Ｈ；６，８９−７．１７，ｍｔ，１Ｈ；７，２２−７．３０，ｍｔ，１Ｈ；７．３１−７．３９，ｍｔ，１Ｈ；７．６０−７．７５，ｍｔ，４Ｈ；８．２１−８．２９，ｍｔ，２Ｈ；１１．２−１２．２，ｍ，２Ｈ。

（実施例１０（化合物Ｎｏ．６３））
５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。

Ｎｏ．６２の化合物１３９ｍｇをＤＣＭ５ｍｌに加えた溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液１８μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍｇを加え、混合物をＡＴで２時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテル０．５ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。

期待される化合物が得られる。

Ｍ．ｐ．＝１８８℃；ＭＨ^＋＝６４８；ｒｔ＝６．６８分；（Ｍ４）。

α_Ｄ ^２０＝＋１４５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．５２，ｍｔ，８Ｈ；２．２１−２．３４，ｍｔ，１Ｈ；２．３６−２．５１，ｍｔ，１Ｈ；２．７９，ｓ，３Ｈ；２．８８−３．９０，ｍｔ，１０Ｈ；４．００，ｓ，３Ｈ；４．８２−４．９４，ｍｔ，１Ｈ；６．８６−６．９５，ｍｔ，１Ｈ；７．１４，ｓ，１Ｈ；７，２４−７．３１，ｍｔ，１Ｈ；７．３２−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．４６−７．５３，ｍｔ，１Ｈ；７．６２−７．７５，ｍｔ，２Ｈ；７．７９−８．０，ｍｔ，２Ｈ；１１．１−１２．１，ｍ，２Ｈ。

（実施例１１（化合物Ｎｏ．１１８））
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−５−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、右旋性異性体。

調製２．２９の化合物０．１３５ｇをＴＨＦ３．３ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０４１ｇ、ついで４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．０８５ｇを加え、混合物を３時間２０℃で撹拌する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

Ｍ．ｐ．＝７０℃；ＭＨ^＋＝６１０；ｒｔ＝１３．２３分；（Ｍ５）。

α_Ｄ ^２０＝＋６９．６°（ｃ＝０．５４、ＡｃＯＥｔ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６５，ｍ，２Ｈ；１．３０，ｄ，６Ｈ；２．００−２．４０，ｍ，１８Ｈ；３．９０，ｓ，３Ｈ；４．７１−４．７８，ｍｔ，１Ｈ；６．２３，ｓ，１Ｈ；６．９６−７．１６，ｍｔ，３Ｈ；７．２４−７．６３，ｍｔ，４Ｈ；７．９６−７．９８，ｍｔ，２Ｈ

（実施例１２（化合物Ｎｏ．１１９））
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、右旋性異性体。

Ｎｏ．１１５の化合物２０３ｍｇをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６６／３４、ｖ／ｖ）混合物３ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これに４０％ホルムアルデヒド水溶液３０μｌおよび酢酸２０μｌを加える。０℃で１０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９２ｍｇを加える。反応液をＲＴで一晩撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

Ｍ．ｐ．＝７２℃；ＭＨ^＋＝６１４；ｒｔ＝６．９４分；（Ｍ４）。

α_Ｄ ^２０＝＋７４°（ｃ＝０．５３、ＡｃＯＥｔ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５１−０．６８，ｍ，２Ｈ；１．３０，ｄ，６Ｈ；１．９１−２．３１，ｍ，１５Ｈ；３．９６，ｓ，３Ｈ；４．７１−４．８０，ｍｔ，１Ｈ；６．９５−８．００，ｍｔ，１０Ｈ

（実施例１３（化合物Ｎｏ．１３６））
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体。

調製２．３０の化合物０．１７ｇをＴＨＦ５ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０５９ｇおよび４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．１６２ｇを加え、２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

Ｍ．ｐ．＝８２℃；ＭＨ^＋＝６２９；ｒｔ＝６．８７分；（Ｍ４）。

α_Ｄ ^２０＝＋８６．９°（ｃ＝０．５２、ＡｃＯＥｔ）。

^１Ｈ ＮＭＲ：ｄ_６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．７０，ｍ，２Ｈ；１．１０，ｔ，６Ｈ；１．８９，ｓ，６Ｈ；２．０４，ｓ，３Ｈ；２．１１−２．２３，ｍｔ，４Ｈ；３．３４−３．３９，ｍｔ，４Ｈ；３．９１，ｓ，３Ｈ；６．７４，ｓ，１Ｈ；６．９６−７．３６，ｍｔ，３Ｈ；７．５０，ｓ，１Ｈ；７．６１−７．９６，４Ｈ；８．３５，ｓ，１Ｈ。

上記実施例に記載の手順に従って得られる、本発明の化合物例の幾つかについて、化学構造および物性を以下の表にまとめる。

これらの表中：
Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｂｕ、およびｔＢｕは、それぞれ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル基を表す。

表ＶＩＩＩ

表ＩＸ

表Ｘ

表ＸＩ

表ＸＩＩ

表ＸＩＩＩ

表ＸＩＶ

本発明の化合物を薬理学的アッセイで試験した。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体に対する親和性を、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，３３０４−３３１０に記載の方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ラットまたはヒトＶ_１ａ受容体を保有する膜または細胞製剤に存在するＶ_１ａ受容体におけるトリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体に対して、一般に１０ナノモル（１０^−８Ｍ）未満のＩＣ_５０（トリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の受容体への結合を５０％阻害する濃度））で、親和性を有する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ_１ｂ受容体に対する親和性を、Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０に記載の方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ヒトＶ_１ｂ受容体を保有する細胞製剤に存在するＶ_１ｂ受容体におけるトリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、調べた化合物のなかには、さらに、３０ナノモル（３×１０^−８Ｍ）未満のＩＣ_５０値でヒトＶ_１ｂ受容体に親和性を示したものがある。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、バソプレシンＶ_２受容体に対する親和性も調べた（Ｍ．Ｂｉｒｎｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．），１９９２，３５７，３３３−３３５に記載の方法）。調べた化合物は、ＩＣ_５０が１０^−７Ｍより大きく、ヒトＶ_２受容体に対してほとんど、またはまったく親和性を有さない。

本発明の化合物の、オキシトシン受容体に対する親和性を、Ｊ．Ｅｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４７，１９７−２０７に記載の方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合試験で求めた。この方法は、ヒト子宮オキシトシン受容体で形質移入した細胞膜製剤のオキシトシン受容体における放射標識オキシトシン類似体の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。

調べた化合物は、ＩＣ_５０が概して１０^−７Ｍより大きく、ヒトオキシトシン受容体に対してほとんど、またはまったく親和性を有さない。

以下の表ＸＶに、本発明による化合物Ｎｏ．１７、３８、４６、１０７、および１０８と、従来技術による化合物αおよびβとで行なった、ヒトＶ_１ａ、Ｖ_１ｂ、Ｖ_２、およびオキシトシン受容体との親和性を測定する多様なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果を、薬理学的に比較して示す。結果は、ナノモル（ｎＭ）単位で表した５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）で表す。

表ＸＶ

化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト性を、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１１４，１２５−１３３に記載される一般技法に従って、Ｆｌｕｏ４ ＡＭ１μＭを用いて、ヒトＶ_１ａ受容体を発現する細胞で細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験により、および、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９２，２２４−２３１に記載される方法論に従って、ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）のＡＶＰで誘導される血小板凝集の試験により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求める。化合物を、３０分間予備温置してから、アルギニン−バソプレシンを加えて、これらの分子のアゴニスト性およびアンタゴニスト性を求める。これらの研究で測定された本発明の化合物のＶ_１ａ受容体に対するＩＣ_５０値は、低いものである（２×１０^−８Ｍ未満）。

こうした薬理学的結果は、本発明の化合物、特にＮｏ．１３およびＮｏ．１７の化合物が、アルギニンバソプレシンによる薬理学的効果を遮断することから、Ｖ_１受容体のアンタゴニストであることを示す。

従って、本発明の化合物は、医薬、詳細にはヒトアルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体のアンタゴニストである医薬の調製に用いることができ、化合物の中には、さらにヒトＡＶＰ Ｖ_１ｂ受容体のアンタゴニストである医薬の調製に用いることができるものがある。

従って、本発明の別の態様に従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物またはこれに医薬的に許容される酸が付加した塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬に関する。

こうした医薬は、治療に用途を見出し、有利なことに、尿生殖器圏（ｓｐｈｅｒｅ）の疾患、詳細には産婦人科の分野で、詳細には子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または妊娠満期に達する前の子宮活動亢進もしくは子宮収縮を制御するのに、または出生前分娩を制御するのに、または帝王切開の目的で子宮での胎児の成長を促進し、収縮中のストレスと無酸素状態を減少させ予備分娩を制御するのにも、または出生を制御し（詳細には獣医学用途）、発情、離乳、または体外受精での胚移植および着床を制御し、不妊または受胎能の問題を解決するのに、または子宮内膜症、月経困難症、腹圧性もしくは緊急性尿失禁、良性前立腺、排尿異常、泌尿生殖器感染症、尿路結石症、および***不全の治療に、役に立つ。

こうした医薬は、様々なバソプレシン依存性症状（循環器症状、例えば高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、または冠動脈血管収縮、特に喫煙者でのもの、レイノー病、不安定狭心症およびＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、止血障害、または血栓症など）、中枢神経系の症状（例えば、偏頭痛、脳血管れん縮、脳出血、外傷および脳浮腫、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、強迫性障害、パニック発作、精神病状態、攻撃性、記憶障害、または睡眠障害、または認知障害など）、腎系の症状（例えば、腎血管収縮、腎皮質の壊死、腎性尿崩症、または糖尿病性腎症など）、および胃系の症状（例えば、胃血管収縮、肝硬変、潰瘍、または嘔吐病態、例えば、化学療法による悪心、または乗物酔いなどの悪心など）の治療または予防にも役に立つ。本発明の化合物は性行動の障害の治療にも役立てることができ、女性の場合、本発明の化合物は、原発性または続発性月経困難症、早期分娩、または子宮内膜症の治療に役立てることができる。本発明の化合物は、癌（小細胞肺癌または乳癌など）；低ナトリウム血性脳症；肺症候群；メニエール病；高眼圧症；緑内障；白内障；肥満；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；粥状動脈硬化；メタボリックシンドローム；高脂血症；インスリン抵抗性；または高トリグリセリド血症；術後処置、特に腹部手術後；自閉症；高コルチゾール血症；高アルドステロン血症；褐色細胞腫；クッシング症候群；妊娠高血圧腎症；排尿異常；または早漏症の治療にも用いることができる。

本発明の化合物は、ストレス（疲労およびこの症候群など）、ＡＣＴＨ依存性障害、心障害、疼痛、胃排出変更、便***変更（大腸炎、過敏性腸症候群、またはクローン病）、または酸分泌変更、高血糖、免疫抑制、炎症性方法（リウマチ様関節炎および変形性関節症）、多重感染、敗血症性ショック、癌、喘息、乾癬、アレルギーおよび様々な精神神経性障害、例えば神経性食欲不振症、過食症、気分障害、抑うつ、不安、睡眠障害、パニック状態、恐怖症、強迫、痛覚障害（線維筋痛症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病）、物質依存（アルコールまたは薬物）、退薬、出血性ストレス、筋痙攣、または低血糖による任意の病理の治療または予防にも用いることができる。本発明の化合物は、慢性ストレス障害、例えば、免疫抑制、妊娠障害、または視床下部・下垂体・副腎皮質系の機能不全の治療または予防にも用いることができる。

本発明の化合物は、覚醒または周囲への感情的反応の増加をもたらし、適応をより容易にする覚醒剤としても用いることができる。

最後に、本発明の化合物は、創傷治癒に、鎮痛に、不安緩解に、疼痛予防に、不安、抑うつ、統合失調症、自閉症、または強迫性障害の予防に、母性行動（子供による母親の認知および受け入れの促進）および社会行動に、記憶に；飲食物摂取、薬物依存、禁断症状、および性的動機づけの調節に；高血圧、低ナトリウム血症、心不全、粥状動脈硬化、血管新生、腫瘍増殖、カポジ肉腫、脂肪細胞による脂肪貯蔵の調節に、高脂血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリックシンドロームの制御に、用いることができる。

本発明の別の態様に従って、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、有効量で少なくとも１種の本発明の化合物を、または本発明の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。

前記賦形剤は、所望の薬理学的形態および投与様式に従って、当業者に既知である通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの随意の塩、溶媒和物、または水和物は、単位投与形態で、従来の薬学的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。

適切な単位投与形態として、経口用形態（錠剤、軟または硬カプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下用、頬側用、気管内用、眼球内用、または経鼻用、吸入用、外用投与形態、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。局所用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。

例えば、錠剤形における本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ

経口で１日あたり投与される活性成分の用量は、１日を通じて一回でまたは複数回で投与される分をまとめて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇである。

用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあり得る；そうした用量は本発明の構成から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与方法およびこの患者の体重および反応に従って医師により決定される。

本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物を有効量で投与することを含む。

Claims (8)

1. 塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、式（Ｉ）：
   

   

   （式中：
   Ｘは、二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン基を表し；
   Ｒ_１は：
   ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−シクロブチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，６−ジメチルピペラジン−１−イル、３−イソプロピルピペラジン−１−イル、２，２−ジメチルピペラジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、２−イソプロピルピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル；
   ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イル、
   を表し；
   Ｒ_２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し；
   Ｒ_３は、メトキシを表し；
   Ｒ_４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
   Ｒ_５は、水素原子、３−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
   Ｒ_６は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
   Ｒ_７は、水素原子、３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、３−フルオロ、３−クロロ、または３−ＣＦ_３を表すか；
   または、Ｒ_７は、フェニルの３位にあって、Ｒ_６と一緒になって、トリメチレン基を構成する。）
   の化合物。
2. Ｘは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し；
   Ｒ_１は：
   ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル；
   ピペリジン−４−イル；
   を表し；
   Ｒ_２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し；
   Ｒ_３は、メトキシを表し；
   Ｒ_４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
   Ｒ_５は、水素原子、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
   Ｒ_６は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
   Ｒ_７は、水素原子、２−メトキシ、３−メトキシ、３−メチル、または３−フルオロを表す；
   塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 以下：
   ５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、左旋性異性体；
   ５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   ５−クロロ−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルスルホニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
   ３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−｛３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−｛３−［（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   １−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
   ５−クロロ−３−［３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   １−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   ５−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   ３−［５−クロロ−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ安息香酸メチル
   ５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
   から選択される、塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式：
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
   の化合物を、塩基の存在下、式：
   

   

   （式中、Ｒ_６およびＲ_７は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、ならびにＨａｌは、ハロゲン原子を表す。）
   のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、調製方法。
5. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式：
   

   

   （式中、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、ならびにＺは、ハロゲン原子、メタンスルホナート、およびｐ−トルエンスルホナート基から選択される脱離基を表す。）
   の化合物を、式：
   Ｒ_１−Ｈ（Ｖ）
   （式中、Ｒ_１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
   の化合物と反応させることを特徴とする、調製方法。
6. 請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
7. 請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
8. 高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠動脈血管収縮、レイノー病、不安定狭心症およびＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、脳血管れん縮、脳出血、外傷および脳浮腫、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、記憶もしくは睡眠障害、糖尿病性腎症、癌；粥状動脈硬化；メタボリックシンドローム；高脂血症；インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コルチゾール血症、高アルドステロン血症、褐色細胞腫、クッシング症候群、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、疼痛（線維筋痛症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病）、物質依存（アルコールまたは薬物）の治療および予防用；または子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または子宮活動亢進、子宮の早期収縮を制御するのに、子宮での胎児の成長を促進するのに、または子宮内膜症、月経困難症、もしくは***不全を治療するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。