DE102006040915A1 - Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), $F1 worin die Substituenten R1, R2, A, B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
  • Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, daß das Vasopressin-System eine Rolle spielt wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
  • Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und – gebunden an Neurophysine – zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxytocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Geburtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).
  • In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1-Stellung eine Aryl-sulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051 , WO95/18105 , WO 98/25901 , WO 01/55130 , WO 01/55134 , WO 01/164668 und WO 01/98295 werden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1-Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
  • Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten.
  • Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
  • In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen, die eine hohe und selektive Aktivität aufweisen, vorzugsweise insbesondere gegebenüber dem Vasopressin V1B Rezeptor.
  • Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00030001
    worin
    A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA 1, RA 2, RA 3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1, RA 2, RA 3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes ORA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen-COORA 5, O-C1-C4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA 7, C1-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, C1-C4-Alkylen-SORA 5 C1-C4-Alkylen-SO2RA 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl,
    wobei zwei der Reste RA 1, RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder einen anellierten Furan-Ring (-O-CH=CH-) bilden können,
    und worin
    RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest C1-C6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-(C0-C10)-Aryl bedeutet,
    RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5 RA 5, oder -CORA 5 bedeuten, und
    B ein aromatischer oder teilaromatischer C6-C10-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1, RB 2, RB 3, und RB 4 substituiert sein kann, wobei RB 1, RB 2, RB 3 und RB 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORB 5, CORB 5, COORB 5, SRB 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NRB 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB 6RB 7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, O-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CORB 5, SO2RB 5, C0-C4-Alkylen-COORB 5, O-C1-C4-alkylen-COORB 5, C0-C4-Alkylen-SRB 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-OCORB 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CONRB 6RB 7, C1-C4-Alkylen-OCONRB 6RB 7, C1-C4-Alkylen-SORB 5, C1-C4-Alkylen-SO2RB 5,
    NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, NHCOO-(C6-C10)-Aryl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, 4-(C1-C4-Alkyl)-piperazin-1-yl;
    wobei zwei der Reste RB 1, RB 2, RB 3, oder RB 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten C1-C6-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
    worin
    RB 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C3-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bedeutet,
    RB 6 und RB 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)- alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl-Rest, oder einen Rest -SO2RB 5, -CO2RB 5, -CO-NRB5RB 5, oder CORB 5 bedeuten;
    oder RB 6 und RB 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit C1-C6-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,
    R1 und R2 unabhängig voneinander einen der Reste Wasserstoff, Br, F, Cl, J, C1-C4-Alkylen-CN, CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C1-C4-Alkylen-ORX 1, ORX 1, O-C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-(C6-C10)-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylen-NRX 2RX 3, NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CORX 1, CORX 1, SO2RX 1, C1-C4-Alkylen-COORX 1, COORX 1, O-C1-C4-alkylen-COORX 1, C1-C4-Alkylen-SRX 1, SRX 1, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, C1-C4-Alkylen-OCORX 1, OCORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2NRX 2RX 3, SO2NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CONRX 2RX 3, CONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-SORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2RX 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-C10)-Aryl bedeutet
    worin
    RX 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C0)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bedeutet,
    RX 2 und RX 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2RX 1, -CO2RX 1, -CO-NRX 1RX 1, oder CORX 1 bedeuten, oder RX 2 und RX 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit C1-C6-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-C10)-Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste RX 4 und RX 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, bilden können, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können,
    oder
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der aromatische Heterocyclus ein, zwei oder drei Substituenten RX 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Br, F, Cl, J, C1-C4-Alkylen-CN, CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C1-C4-Alkylen-ORX 1, ORX 1, O-C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-(C6-C10)-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylen-NRX 2RX 3, NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CORX 1, CORX 1, SO2RX 1, C1-C4-Alkylen-COORX 1, COORX 1, O-C1-C4-alkylen-COORX 1, C1-C4-Alkylen-SRX 1, SRX 1, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, C1-C4-Alkylen-OCORX 1, OCORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2NRX 2RX 3, SO2NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CONRX 2RX 3, CONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-SORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2RX 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-C10)-Aryl bedeutet, worin die Reste RX 1, RX 2 und RX 3 die obengenannte Bedeutung haben; bedeuten;
    Y ein Rest -(Ry)-(Z)-, worin Ry die allgemeine Formel
    Figure 00090001
    bedeutet und -(Ry)-(Z)-, die allgemeine Formel
    Figure 00090002
    bedeutet, worin
    RY 1, RY 2, RY 3, RY 4, RY 5 und RY 6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, C-C-Einfachbindung, C-C-Doppelbindung bedeutet,
    n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht,
    m für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
    worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 2 und RY 3, wenn n 1, 2 oder 3 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
    oder
    worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
    und/oder
    worin einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes mono-, bi- oder tricyclisches Ringgerüst ergeben, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringelemente aufweist;
    oder
    worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 2 und RY 3, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
    oder
    worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
    wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrigen Ringgliedern zusätzlich ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRYY 5, als Ringglied aufweisen kann, wobei RYY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und
    wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrigen Ringgliedern ein oder zwei Substituenten RYY 6 und RYY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, Oxo (-C=O), CN, ORYY 8, NRYY 9RYY 10, CONRYY 9RYY 10 und Halogen;
    Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten RZ 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkyloxy, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6-Halogenalkyloxy, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, ORZ 2, NRZ 3RZ 4, NSO2-C1-C6-Alkyl, NSO2-C3-C6-Cycloalkyl, NO2, SRZ 5, SO2RZ 5, SO2NRZ 3RZ 4, CONRZ 3RZ 4, COORZ 5, CORZ 6, C1-C4-Halogenalkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy, C3-C7-Halogencycloalkyloxy und Halogen;
    worin
    RZ 1, RZ 2, RZ 3, RZ 4, RZ 5 und RZ 6 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
    wobei RZ 2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)n-CORZ 7 oder -CO-(CH2)n-CONRZ 8RZ 9 sein kann,
    worin
    RZ 7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRZ 10RZ 11, vorzugsweise H, CH3, C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet;
    RZ 8 und RZ 9 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und C3- C6-Cycloalkyl;
    oder RZ 8 und RZ 9 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;
    RZ 10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet;
    RZ 11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet;
    oder RZ 10 und RZ 11 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;
    RZ 3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORZ 12 bedeuten kann, worin RZ 12 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
    oder wobei RZ 3 mit RZ 4 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRZ 13, als Ringglied aufweisen kann, wobei RZ 13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
    bedeuten,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt wird.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder nach Anspruch 1 ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Halogenalkyl, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkoxy,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder nach Anspruch 1 oder 2 ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CH3, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    B ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Methoxy-Phenyl, 4-Methoxy-Phenyl, 2,4-Dimethoxy-Phenyl, 3,4-Dimethoxy-Phenyl, 2-Methoxy-4-Methyl-Phenyl, 2-Fluoro-Phenyl, 4-Fluoro-Phenyl, 4-Chloro-Phenyl, und 4-Cyano-Phenyl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    B 2,4-Dimethoxy-phenyl ist,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, F, Cl, Br, J, CN, C1-C6-Alkyl, -O-C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes O-C1-C6-Alkyl, halogeniertes C1-C6-Alkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes -O-C3-C6-Cycloalkyl und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, CN, OCH3, CH3, und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    R1 CN ist und
    R2 Wasserstoff ist,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der. restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    der Rest R1 in der 5-Position sitzt und ungleich Wasserstoff ist,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-Alkyl, (C0-C6-Alkyl)-NH-C1-C6-Alkylen, (C0-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl)-N-C1-C6-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C6-Halogencycloalkyl, C3-C6-Halogencycloalkoxy,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten in einer ortho-Positionen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 4-Fluor, 2-Chlor, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Ethoxy, 2-Methoxymethyl, 3-N,N-Dimethylamino-methyl, 3-N-Methylamino-methyl.
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    A ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxy-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-4-Fluor-phenyl, 2-Ethoxy-5-Methoxy-phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3-Dimethoxy-phenyl, 2,5-Dimethoxy- phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-phenyl, 2-Methoxy-3-N,N-dimethylaminomethyl-phenyl und 2-Methoxy-3-N-methylaminomethyl-phenyl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y20
    Figure 00230001
    , worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat,
    oder Y für den Rest (RY)-(Y) steht, worin
    RY einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
    Figure 00240001
    bedeutet, wobei RY durch einen oder zwei Substituenten RYY6 und
    RYY8 substituiert sein kann und RYY6 und RYY8 unabhängig voneinander wie vorstehend definiert sind, und
    Z einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
    Figure 00250001
    bedeutet, wobei Z durch einen oder zwei Substituenten RYY6 und RYY8
    substituiert sein kann und RYY6 und RYY8 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten wie vorstehend definiert sind, und
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y6 und Y14 bis Y17
    Figure 00260001
    , worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten RZ 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-oxide, NH(C1-C6-Alkyl) and N(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl),
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-oxide, NH(C1-C6-Alkyl) und N(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl),
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
    Figure 00280001
    ist, wobei Z zusätzlich durch RZ 12 und/oder RZ 13 substituiert sein kann, wobei
    RZ 12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) ist,
    RZ 13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O(C1-C4-Alkyl), O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) ist,
    R14 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl ist,
    und ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Isopropyl, Cyclopropyl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, 2-Methyl-pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-pyridin-4-yl, 2-Fluor-pyridin-4-yl, 2-Chlor-pyridin-4-yl, 3-Methyl-pyridin-4-yl, 3-Fluor-pyridin-4-yl, N-Oxide-Pyridin-4-yl, 5-Cyano-pyridin-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl und 1,3-Pyrimidin-4-yl;
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens
    eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
    Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl und 2-Methyl-pyridin-4-yl,
    ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen, bereitgestellt..
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame. Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 verabreicht wird, bereitgestellt.
  • Bei den vorstehend genannten Patienten handelt es sich bevorzugt um Säugetiere, besonders bevorzugt um Menschen und nichtmenschliche Säugetiere (non-human animals).
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt: Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vor.
  • Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
    Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malest, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
  • Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".
  • C1-C4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
  • C0-Alkylen oder (CH2)0 bezeichnen im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung oder Wasserstoff.
  • Die Begriffe Alkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C5-Alkyl und C1-C4-Alkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl.
  • Die Begriffe Alkylen, C1-C6-Alkylen und C1-C4-Alkylen bedeuten im Sinne der Beschreibung eine Alkylgruppe, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1,2-ylen, Prop-1,2-ylen, Prop-1,3-ylen, But-1,2-ylen, But-1,3-ylen, But-2,3-ylen, But-1,4-ylen, 2-Methylprop-1,3-ylen, Pent-1,2-ylen, Pent-1,3-ylen, Pent-1,4-ylen, Pent-1,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1,4-ylen, 2-Methylbut-1,4-ylen, 2-Methylbut-1,3-ylen, 2-Ethylprop-1,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept-3,5-ylen, 2-Ethylpent-1,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1,2-ylen und Prop-1,2-ylen, beispielhaft zu nennen
  • Die Begriffe Aryl, C6-C20-Aryl und C6-C10-Aryl bedeuten jeweils im Sinne der Beschreibung einen aromatischen mono-, bi- oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
  • Die Begriffe Hetaryl, C6-C20-Hetaryl, C6-C10-Hetaryl, C1-C10-Hetaryl, C2-C10- Hetaryl, C3-C10-Hetaryl, C1-C6-Hetaryl und C1-C5-Hetaryl bedeuten soweit nichts anderslautendes ausgesagt ist im Sinne der Beschreibung einen aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S und 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 10, bevorzugter 3 bis 10, besonders vorzugsweise 1 bis 6, noch besonders bevorzugter 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Heterocycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl.
  • Die Begriffe Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C3-C6-Cycloalkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • C3-C7-Cycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, das ein, zwei, drei, vier oder mehr Doppelbindungen aufweist.
  • C3-C7-Heterocycloalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenern Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.
  • C3-C7-Heterocycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-cycloalkenyl, wie oben definiert, mit 1, 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenern Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.
  • C1-C6-Halogenalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein C1-C6-Alkyl, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
  • C1-C6-Halogenalkoxy ist im Sinne der Beschreibung ein C1-C6-Alkoxy, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
  • Die Begriffe Acyl und C1-C6-Acyl bedeuten im Sinne der Beschreibung einen geradkettigen oder verzweigten Rest -C(=O)-X, wobei unsubstituierten oder substituierten Rest C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl bedeuten kann, die wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Alkenyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C5-Alkenyl und C2-C4-Alkenyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2–butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Iropenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl.
  • Die Begriffe Alkinyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C5-Alkinyl und C2-C4-Alkinyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl.
  • C2-C6-Alkenyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2-C6-Alkenyl, das wie oben definiert ist.
  • C2-C6-Alkinyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2-C6-Alkinyl, das wie oben definiert ist.
  • Die Begriffe Alkylthio, C1-C6-Alkylthio, C1-C4-Alkylthio und C1-C2-Alkylthio bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält der Alkylenrest 1 bis 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert-butyl.
  • C1-C6-Alkylamino ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Stickstoff gebundenes C1-C6-Alkyl, das wie oben definiert ist.
  • C1-C6-Acylamino ist im Sinne der Beschreibung ein über Stickstoff gebundenes C1-C6-Acyl, das wie oben definiert ist.
  • Alkylenaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter C1-C4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.
  • Aryloxy oder -O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere -O-Phenyl.
  • Der Begriff 3- bis 10-gliedriger Carbocyclus bedeutet im Sinne der Beschreibung einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexy, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecanyl.
  • Alkylenaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter C1-C4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.
  • Die Begriffe Aryloxy, C1-C6-Aryloxy oder -O-Aryl bedeuten im Sinne der Beschreibung ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere -O-Phenyl.
  • Alkylenhetaryl ist ein über C1-C6-, noch bevorzugter C1-C4-Alkylen gebundenes, im Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2- Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2–CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl.
  • Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest und besitzt 5 bis 18 Kohlenstoffatome. Bei einem Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 12, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 16, noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.
  • Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.
  • Mit Halogen substituiertes Alkyl bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CH2Cl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl.
  • Der Ausdruck „substituiertes C1-C4-Alkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass teilweise oder alle Wasserstoffatome des Restes „C1-C4-Alkyl" durch gleiche, verschiedene oder teilweise gleiche und teilweise verschiedene Substituenten anders als Wasserstoff ersetzt worden sind. Die maximal mögliche Anzahl an Substituenten ist durch die Anzahl an Wasserstoffatomen vorgegeben. Die bevorzugte Anzahl an Substituenten liegt bei ein, zwei, drei oder vier Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, C1-C6-Alkyl, O-C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, O-C1-C6-Halogenalkyl oder C6-C10-Aryl.
  • Analoges wie vorstehend zum Ausdruck „substituiertes C1-C4-Alkyl" ausgeführt soll auch für die Ausdrücke „substituiertes C3-C6-Cycloalkyl", „substituiertes Phenyl" gelten.
  • Falls erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste substituiert sein können.
  • Beispiele der Substituenten beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, O-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2, NH(C1-C4-Alkyl), Aryl, -O-Aryl, C1-C4-Alkylen-O-Aryl, NHCO-C1-C4-Alkyl, NH-SO2-C1-C4-Alkyl, CO-C1-4-Alkyl, SO2-C1-C4-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-C1-C4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.
  • Klammerausdrücke mit tiefgestellten ganzen Zahlen sind im Sinne der Beschreibung so zu verstehen, dass die Bedeutungen der in Klammern stehenden Reste jeweils gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise steht N(C1-C4-Alkyl)2 im Sinne der Beschreibung für N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl), wobei die beiden Reste (C1-C4-Alkyl) gleich oder verschieden sein können.
  • Durch das Symbol (- - - oder ≠) in den chemischen Formeln von Y und A werden die Verknüpfungsstellen von Y bzw. A an der 3-Position des Oxindol-Ringgerüsts dargestellt.
  • Die Ausdrücke „Verbindungen" und „mindestens eine Verbindung" im Sinne der Erfindung sind äquivalent und sollen bedeuten, dass es sich um eine oder mehrere der genannten Verbindungen handeln kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen (beispielsweise intravenös, intramuskulär, oral), insbesondere oral, wirksam.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin-Rezeptoren, zum Beispiel den Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1a und V1b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le Gal, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Besondere Bedeutung hat also neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu den gewüschten Rezeptoren wie den Vasopressin-Rezeptoren V1b und V1a zu haben und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V2 aufzuweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder indirekt zum Krankheitsbild beitragen kann.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentralnervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.
  • Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
  • Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
  • Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
  • Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.5 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
  • Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
  • Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
  • Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
  • Eine Zubereitung in Form eines Syrups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten.
  • Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
  • Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin-Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen darstellt und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität betreffend die Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1b, V1a, V2 und/oder den Oxytocin-Rezeptor geprüft.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Im folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann beispielsweise auf dem in Syntheseschemata 1 skizzierten Weg erfolgen. Im Syntheseschema 1 besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (1)
  • SYNTHESESCHEMA
    Figure 00490001
  • Ausgehend von Verbindungen A-H oder A-Br oder A-Cl (beispielhaft ist in Syntheseschemata 2 2-Methoxypyridin genannt), die in üblicher Weise metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung (Mg) oder Organyllithium-Verbindung (wie in Schema 1), können durch Addition an Isatine )beispielhaft ist in Schema 1 5-Iod-Isatin genannt) die 3-Hydroxy-oxindole erhalten werden. Die metallierten Verbindungen können in üblicher Weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben-Weil, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li-Verbindungen, enthalten. Die Isatine II sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Grazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
  • Der Austausch des 5-Iod-Substituenten unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano-Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise in J. Org. Chem. (1998), 63(23), 8224-8, J. Org. Chem. (1997), 62(25), 8634-9, J. Label. Cpd Rad. (1994), 34(9), 887-97 und J. Med. Chem. 1995, 38, 745-52 beschrieben sind. In Schema I findet der Austausch beispielsweise durch Verwendung der Reagenzien Zn(CN)2 und [[C6H5)3P]4Pd in Dimethylformamid (DMF) als Lösungssmittel statt.
  • Die 3-Hydroxy-oxindole (III) können in die Verbindungen (V) überführt werden, welche eine Fluchtgruppe (LG) in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe (LG) übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt (V) durch Behandlung des Alkohols (IV) mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können Alkohole (IV) durch Überführung in das Mesylat mittels Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, erhalten werden. Die Verbindungen (V) werden anschließend mit geeigneten Aminen (beispielsweise in Syntheseschemata 2 mit (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid Hydrochlorid) umgesetzt, wobei die analogen Amin-Verbindungen (VI) erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutionsreaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole (VI) ergeben. Die so erhaltene Amin-Verbindung (VI) kann anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden R'-SO2Cl nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, in DMF in die entsprechende Sulfon-Verbindung (VII) überführt werden. SYNTHESESCHEMA 2:
    Figure 00500001
  • Alternativ kann die Einführung der 5-Cyano-Gruppe auch in einem späteren Syntheseschritt erfolgen, beispielsweise durch Austausch des 5-Jod-Substituenten in der Verbindung (X) unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano-Verbindung (VI) nach an sich bekannten Verfahrensweisen (wie beispielsweise oben beschrieben). Alternativ kann der Austausch in 5-Position von Jod gegen Cyano auch auf der Stufe der Verbindung (XI) unter Erhalt der Verbindung (VIII) erfolgen (siehe Syntheseschema 2). SYNTHESESCHEMA 3:
    Figure 00510001
  • Wenn R = NH2 verläuft die Synthese via NO2 (mit käuflichem SO2Cl) und Hydrierung. SYNTHESESCHEMA 4:
    Figure 00510002
  • Die Umsetzung erfolgt gemäß den Reaktionsbedingungen beschrieben in J. Med. Chem. 2001, 36, 809-828.
  • SYNTHESESCHEMA 5:
    Figure 00520001
  • Die Umsetzung erfolgt gemäß den Reaktionsbedingungen beschrieben in Synthesis 1986, 852. SYNTHESESCHEMA 6:
    Figure 00520002
  • Die Umsetzung erfolgt gemäß den Reaktionsbedingungen beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-20, Page 1319. SYNTHESESCHEMA 7:
    Figure 00530001
  • Die Umsetzung der Gruppe B zum entsprechenden 4-Pyridyl-Derivat erfolgt nach der Methode wie in Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-1320, insbesondere Seite 1319 beschrieben. SYNTHESESCHEMA 8:
    Figure 00530002
  • Die chirale Trennung der Enantiomeren mit L-Leucinol kann beispielsweise wie in der WO 03/008407 auf den Seiten 26 und 27 und 79 und 80 beschrieben durchgeführt werden. Alternativ kann die Trennung der Enantiomeren durch HPLC auf chriralen Trennsäulen durchgeführt werden, z.B. Trennsäule: Chiracel OD 250 × 4,6 × 10mm; Eluat: Hexan:EtOH:NEt3 850:150:1.
  • Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne auf die Beispiele beschränkt zu sein.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1
  • 5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Eine Lösung 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)-1,3-dihydro-indol-2-on ( WO 2005/030755 , 0.50 g, 1.73 mmol) in Dichlormethan (40 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0.18 mL, 2.24 mmol) und Thionylchlorid (0.16 mL, 2.24 mmol) versetzt und 45 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol-Intermediates in Dichlormethan/THF (20 mL) wurden N,N-Diisopropylethylamin (0.81 mL, 4.66 mmol) sowie 1-Pyridin-3-yl-piperazin, HCl Salz (0.34 g, 1.73 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ohne zusätzliche Reinigung weiterangestezt. Ausbeute: 0.62 g.
    ESI-MS: [M+H+] = 435,20;
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Eine Lösung 5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on (1494-71) (90.0 mg, 0.21 mmol) in THF (7 mL) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (10.8 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0.27 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde 2,4-diMethoxybenzensulfonsäurechlorid (49.0 mg, 0.21 mmol) unter Eiskühlung zu der Reaktionslösung gegeben und 12h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 0-7% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 99.0 mg.
    ESI-MS: 638,15; 637,15; [M+H+] = 636,15; 635,15; 472,10;
  • Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der in Syntheseschema beschriebenen Syntheseschritte wurden die folgenden Verbindungen 2 bis 64 hergestellt. In einigen Fällen wurden die Verbindungen durch präparative Reversed-Phase HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von 10 % bis 80 % Acetonitril in Wasser, 0.1 % Trifluoressigsäure oder 0.2 % Essigäure als Modulator) und fallen, sofern sie einen basischen Stickstoff im Molekül enthalten, als Trifluoressigsäure-Salze bzw. Essigsäure-Salze an.
  • Beispiel 2
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 642,20; 641,25; [M+H+] = 640,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.20 (1H, s br.), 8.15 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.34-7.10 (4H, m+CHCl3), 7.04 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.42 (1H, s), 4.03-3.72 (5H, m), 3.64 (3H, s), 3.2 (s br.), 2.5 (s br.), 1.16 (3H, t).
  • Beispiel 3
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 637.15, [M+H+] = 636.15, 635.15;
  • Beispiel 4
  • 4-[5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-indol-1-sulfonyl]-benzonitril
    • ESI-MS: 603.0, 602.2, [M+H+] = 600.2;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.34 (2H, d), 8.26 (2H, s br:), 7.92-7.80 (4H, m), 7.30 (2H, t), 7.08 (1H, t), 6.89 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.60 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.6 (s br.).
  • Beispiel 5
  • 5-Chlor-1-(2-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 608.2, 607.2, [M+H+] = 606.2, 605.2, 119.2, 101.1;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.29-8.17 (3H, m), 7.90 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.32-7.22 (m + CHCl3), 7.14 (1H, t), 7.06 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.57 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.0 (s br.), 2.6 (s br.).
  • Beispiel 6
  • 5-Chlor-1-(2-methoxy-4-methyl-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 619.2;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (2H, m), 8.08 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.33-7.24 (2H, m + CHCl3), 7.08 (1H, t), 6.97-6.89 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.57 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.0 (s br.), 2.6 (s br.), 2.40 (3H, s).
  • Beispiel 7
  • 5-Cyano-1-(4-cyano-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 602,25, 101,15;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (2H, d), 8.26 (2H, m sym.), 8.02 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.61 (2H, m), 3.70 (2H, m sym.), 3.50-3.17 (2H, m), 2.46 (s br.). (1494-39) ESI-MS: [M+H+] = 440,5;
  • Beispiel 8
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 610,2;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23 (3H, t), 8.10 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.34 (m + CHCl3), 7.20 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.05 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.55 (2H, m sym.), 4.03-3.73 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.1 (s br.), 2.4 (s br.), 1.13 (3H, t).
  • Beispiel 9
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-4-methyl-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 624,20;
  • Beispiel 10
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 640,3;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (2H, s br.), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.31-7.22 (m + CHCl3), 7.17 (1H, s), 7.04 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6. 58 (3H, m), 6.40 (1H, s), 4.03-3.72 (5H, m), 3.64 (3H, s), 3.2 (s br.), 2.5 (s br.), 1.14 (3H, t).
  • Beispiel 11
  • 5-Chlor-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 593,15;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26 (2H, d), 8.23 (1H, t), 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, q), 7.43-7.25 (m + CHCl3), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, t), 6.91 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.74 (2H, d), 3.8 (s br.), 3.41 (3H, s), 3.3 (s br.), 2.72-2.60 (2H, m).
  • Beispiel 12
  • 5-Chlor-1-(3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 635,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.29 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.30 (2H, t), 7.08 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.87 (1H, s), 6.76 (3H, d), 3.90 (6H, s), 3.10 (3H, s), 2.4 (s br.).
  • Beispiel 13
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 598,20;
  • Beispiel 14
  • 5-Cyano-1-benzenesulfonyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 580,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.27 (2H, d), 8.13 (2H, d), 8.05 (1H, d), 7. 96 (1H, d), 7. 87 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.63 (2H, t), 7.40-7.27 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.04 (2H, d), 6.93 (1H, d), 3.96 (2H, q), 2.35-2.16 (2H, m), 0.71 (3H, t).
  • Beispiel 15
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-fluoro-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 598,25;
  • Beispiel 16
  • 1-Benzenesulfonyl-5-chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 578.15; 577.15; [M+H+] = 576.15; 575.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.26 (2H, m sym.), 8.15 (2H, d), 7.88 (2H, t), 7.79 (1H, t), 7.71 (2H, t), 7.53 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.09 (2H, m sym.), 6.91-6.84 (2H, m), 4.33-3.93 (m), 2.89 (3H, s), 2.4 (m).
  • Beispiel 17
  • 5-Chlor-1-(4-fluor-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 593.10;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.26 (2H, m sym.), 8.16 (2H, m sym.), 7.93-7.83 (2H, m), 7.58 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.13 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.87 (1H, s), 6.71 (2H, m sym.), 3.03 (3H, t), 2.45-2.29 (m).
  • Beispiel 18
  • 5-Chlor-1-(4-chlor-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 611,05; 609,05;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.25-8.12 (4H, m), 7.87 (2H, t), 7.80 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.13 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.73 (2H, m sym.), 3.04 (3H, s), 2.45-2.30 (m).
  • Beispiel 19
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin-4-yl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Beispiel 20
  • 5-Chloro-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 608.15; 607.15; [M+H+] = 606.15; 605.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.27 (2H, d), 8.11 (2H, d), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.35-7.22 (2H, m + CHCl3), 7.08 (1H, t), 7.01 (2H, d), 6.87 (1H, s), 6. 76 (1H, s), 6.73 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.14 (3H, s).
  • Beispiel 21
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1R,5S)-3-pyridin-4-yl-3,6-diaza-bicyclo[3.2.0]hept-6-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • (1494-101) ESI-MS: [M-tBu+H+] = 277.15; [M-Boc+H+] = 233.15;
  • Beispiel 22
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1R,5S)-6-pyridin-4-yl-3,6-diaza-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
  • Beispiel 23
  • 1-(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-6-methyl-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 615.35;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (3H, m), 7.86-7.76 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.81 (2H, t), 6.71 (2H, d), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.67 (s br.), 2.41 (3H, s).
  • Beispiel 24
  • 5-Chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(4-pyrid in-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 639.3; 119.2; 101.2;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (2H, t), 8.10 (1H, d), 7.99 (2H, d), 7.40 (3H, t), 7.20 (1 H, d), 6.80 (1H, s), 6.76 (2H, d), 6.62 (1H, d), 6.42 (1H, m), 3.9 [5H, m incl. 3.89 (3H, s)], 3.64 (3H, s), 3.45-3.14 (3H, m), 2.80-2.59 (3H, m).
  • Beispiel 25
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 695.25; 694.25; [M+H+] = 693.25, 692.25; 347.40; 346.65;
  • Beispiel 26
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 628.15; 627.25; [M+H+] = 626.20;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.61 (3H, m), 6.44 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.2 (m br.), 2.6 (m br.), 2.1 (m br.).
  • Beispiel 27
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1R,4R)-5-pyridin-4-yl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 650.15; 649.15; [M+H+] = 648.15; 647.15;
  • Beispiel 28
  • 1-(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 661.55;
  • Beispiel 29
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
    • ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.15, 665.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.33 (1H, s br.), 8.24 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.14-7.05 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.69 (1H, s), 6.54 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.72 (6H, d), 3.64 (4H, s br.), 3.48 (3H, s), 2.42-2.29 (2H, m br.).
  • Beispiel 30
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on, HCl Salz
    • ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.20, 665.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.41 (1H, s br.), 8.22 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.09 (2H, d), 6.90 (1H, s), 6.73-6.66 (3H, m), 6.52 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.40-2.27 (2H, m br.).
  • Beispiel 31
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2,3-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on, HCl Salz
    • ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.15, 665.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.39 (1H, s br.), 8.24 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.13-7.03 (3H, m), 6.88 (1H, s), 6.73-6.65 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.43-2.28 (2H, m br.).
  • Beispiel 32
  • 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-methoxymethyl-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: 649.25;
  • Beispiel 33
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-ethoxy-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 684.25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.84 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.28 (m+CHCl3), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.40 (1H, s), 6.25 (1H, m), 5.93 (1H, s), 4.32 (2H, q), 3.97 (1H, quint.), 3.8 [4H, m incl. 3.83 (3H, s)], 3.64 (3H, s), 2.4 (m br.), 1.36 (3H, t), 1.16 (3H, t).
  • Beispiel 34
  • 5-Cyano-3-[4-(2-chlor-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 674.05;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.34-7.21 (m+CHCl3), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.53 (1H, s), 6.46 (1H, m), 6.40 (1H, s), 4.03-3.90 (1H, m), 3.90-3.75 [4H, m incl. 3.83 (3H, s)], 3.65 (3H, s), 3.1 (m br.), 2.4 (m br.), 1.14 (3H, t).
  • Beispiel 35
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 656.35, 655.25, [M+H+] = 654.25;
  • Beispiel 36
  • 5-Cyano-1-(2-dimethylamino-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (A-943559.0, 1544-83)
    • ESI-MS: [M+H+] = 623.25, 312.15;
  • Beispiel 37
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-[1,4]diazepan-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 454.45;
  • Beispiel 38
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 440.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 10.87 (1H, s), 8.13 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.15-7.04 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.74 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.19 (1H, t), 2.77 (1H, t), 2.55 (m br.), 1.05 (3H, t).
  • Beispiel 39
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(3-fluor-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 658.20;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.23-8.02 (4H, m), 7.83 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.33-7.20 (m+CHCl3), 7.16 (1H, s), 7.04 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.60 (2H, t), 6.41 (1H, s), 3.96 (1H, quint.), 3.90-3.75 (5H, m), 3.64 (3H, s), 2.42 (1H, s br.), 1.18 (3H, t).
  • Beispiel 40
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-fluor-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 658.15;
  • Beispiel 41
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(naphthalen-1-sulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 630.15;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.30-8.19 (3H, m), 8.06 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (2H, t), 7.60 (1H, t), 7.52 (2H, m sym.), 7.34-7.20 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.01 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.33 (2H, d), 3.88 (1H, quint.), 3.71 (1H, quint.), 3.47-2.46 (m br. incl. 2.82 (1H, t)), 2.11-1.77 (m br.), 1.16 (3H, t).
  • Beispiel 42
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-nitro-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 625.15;
  • Beispiel 43
  • 5-Cyano-1-(2-amino-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 595.25;
  • Beispiel 44
  • 5-Cyano-1-(4-dimethylamino-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+Na+] = 645.10, 624.25, [M+H+] = 623.15;
  • Beispiel 45
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(3-nitro-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 625,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.92 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.27 (2H, d), 8.09 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.17 (1H, s), 7.08 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.50 (2H, d), 3.83 (1H, quint.), 3.72 (1H, quint.), 3.54-2.65 (4H, m br.), 2.35 (2H, s br.), 1.66 (2H, s br.), 1.00 (3H, t).
  • Beispiel 46
  • N-{4-[5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-indole-1-sulfonyl]-phenyl}-acetamid
    • ESI-MS: [M+H+] = 637,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21 (2H, d), 8.09 (1H, d), 8.03 (2H, d), 7.95 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.63 (3H, t), 7.29 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.48 (2H, d), 3.85 (1H, quint.), 3.74 (1H, quint.), 3.70-2.28 (m br:), 2.15 (3H, s), 1.40 (3H, t).
  • Beispiel 47
  • 1-(2,4-Dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-5-furan-2-yl-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 681,35;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.13 (2H, d), 7.94 (2H, t), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.17-7.10 (2H, m), 6.92 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.70 (4H, s), 6.53 (1H, s), 3.85 (1H, quint.), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, quint.), 3.64 (3H, s), 3.10-2.62 (3H, m br.), 2.32 (2H, s br.), 1.68 (1H, s br.), 1.05 (3H, t).
  • Beispiel 48
  • 5-Cyano-1-(3-amino-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 595,25;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26 (2H, d), 8.06 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.38 (2H, s), 7.33-7.19 (m+CHCl3), 7.14 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.79 (2H, t), 6.52 (2H, d), 3.88 (2H, s), 3.77 (1H, quint.), 3.70 (1H, quint.), 3.46-2.08 (m br.), 1.68 (s br.), 1.06 (3H, t).
  • Beispiel 49
  • 3-(2-Ethoxy-phenyl)-5-furan-2-yl-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydro-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 481,15;
  • Beispiel 50
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-methyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 684,15;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.13 (2H, d), 8.07 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.47-6.36 (3H, m), 3.88 (1H, quint.), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, quint.), 3.65 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.12 (3H, t).
  • Beispiel 52
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-((1S,4S)-5-pyridin-4-yl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 682.15;
  • Beispiel 53
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-isopropoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 684,25;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.25 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.52 (2H, d), 6.36 (1H, s), 4.37 (1H, quint.), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.45-2.74 (m br.), 2.35 (2H, s br.), 1.77 (1H, s br.), 1.25 (3H, d), 0.87 (3H, d).
  • Beispiel 54
  • 5-Cyano-1-(2-chloro-4-cyano-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihyro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: 642,3; 641,3; [M +] = 639,2;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.47 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.08 (2H, d), 6.98 (1H, d), 4.04 (s br.), 4.90 (1H, quint.), 3.78 (1H, quint.), 3.00 (s br.), 2.14 (1H, s br.), 1.75 (1H, s br.), 0.94 (3H, t).
  • Beispiel 55
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 670,50;
    • 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.12 (2H, d), 8.01-7.85 (3H, m), 7.44 (2H, s), 6.88 (2H, m), 6.71 (4H, s), 3.84-3.59 [m incl. 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.63 (3H, s)], 3.10-2.72 (3H, m br.), 2.25 (2H, d br.), 1.65 (1H, s br.), 0.98 (3H, t).
  • Beispiel 56
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-[1,4]diazepan-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 674,15;
  • Beispiel 57
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-4-fluoro-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 658,35;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.76 (1H, t), 6.59 (1H, d), 6.55-6.47 (3H, m), 6.38 (1H, s), 3.92 (1H, quint.), 3.82 (3H, s), 3.78 (1H, quint.), 3.64 (3H, s), 2.41 (2H, s br.), 2.08 (2H, s br.), 1.16 (3H, t).
  • Beispiel 58
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin-4-yl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 696.25;
  • Beispiel 59
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 656,25;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.25 (2H, d), 8.16 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.82 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.55 (2H, d), 6.44 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.52 (1H, s br.), 3.42 (3H, s), 3.23 (1H, s br.), 2.98 (1H, s br.), 2.88 (1H, s br.), 2.65 (1 H, s br.), 2.40 (1H, s br.), 2.08 (3H, s br.).
  • Beispiel 60
  • 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-[1,4]diazepan-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 684,20;
  • Beispiel 61
  • 5-Cyano-1-(4-cyano-benzenesulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 635,20;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.02 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.42 (1H, s), 6.82 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.57 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.67 (1H, quint.), 3.55 (1H, quint.), 3.44 (1H, s br.), 3.26 (1H, s br.), 3.00 (1H, s br.), 2.84 (2H, m br.), 2.54 (1H, s br.), 2.27 (1H, s br.), 1.75 (1H, s br.), 0.87 (3H, t).
  • Beispiel 62
  • 5-Cyano-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 640.25;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (2H, m), 8.07 (3H, d), 7.64 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.97 (2H, d), 6.80 (1 H, d), 6.70 (1H, d), 6.53 (2H, d), 3.82 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.69 (1H, quint.), 3.60 (1H, quint.), 3.36 (1H, s br.), 3.24 (1H, s br.), 2.97 (1H, s br.), 2.77 (1H, s br.), 2.53 (1H, s br.), 2.18 (1H, s br.), 1.53 (1H, s br.), 0.99 (3H, t).
  • Beispiel 63
  • 5-Cyano-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 626.15;
    • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.25 (2H, m), 8.11 (2H, d), 8.05 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.01 (2H, d), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.55 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.17 (3H, s).
  • Beispiel 64
  • 5-Cyano-3-(5-fluoro-2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
    • ESI-MS: [M+H+] = 444.15;
  • Auf analoge Weise können unter Verwendung der in Syntheseschema 1 beschriebenen Syntheseschritte unter Verwendung der entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt werden (see Table 1):
    Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00710001
    worin die Variablen R1, R2, A, B und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    R1 = CN in 5-Position (CN; siehe Tabellen 1 und 8), Methoxy in 5-Position (OMe; siehe Tabellen 2 und 5), Methyl in 5-Position (Me; siehe Tabellen 3 und 6) und Chlor in 5-Position (Cl; siehe Tabellen 4 und 7);
    R2 = Wasserstoff
    A = 2-Ethoxyphenyl (2-OEt-Ph), 2-Ethoxy-5-Methoxy-phenyl (2-OEt-5-OMe-Ph) und 2-Ethoxy-4-Fluor-phenyl (2-OEt-4-F-Ph);
    B = 4-Methoxyphenyl (4-OCH3-Ph), 4-Cyanophenyl (4-CN-Ph)
    Y = Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y14, Y15, Y16 und Y17, wobei Y1-Y12 die nachstehend genannten Bedeutungen haben sollen
    Figure 00720001
    und Z jeweils 4-Pyridinyl (in Tabellen 1 bis 4) und 2-Methyl-Pyridin-4-yl (in Tabellen 5 bis 8) bedeutet.
  • Als Beispiele für die obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt, wobei die Reste A, B, X und Y jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen besitzen sollen. Tabelle 1 (mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = CN)
    Beispiel A B X Y
    65 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y1
    66 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y1
    67 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y1
    68 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y1
    69 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y1
    70 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y1
    71 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y2
    72 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y2
    73 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y2
    74 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y2
    75 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y2
    76 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y2
    77 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y3
    78 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y3
    79 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y3
    80 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y3
    81 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y3
    82 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y3
    83 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y4
    84 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y4
    85 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y4
    86 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y4
    87 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y4
    88 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y4
    89 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y5
    90 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y5
    91 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y5
    92 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y5
    93 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y5
    94 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y5
    95 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y6
    96 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y6
    97 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y6
    98 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y6
    99 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y6
    100 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y6
    101 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y14
    102 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y14
    103 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y14
    104 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y14
    105 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y14
    106 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y14
    107 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y15
    108 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y15
    109 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y15
    110 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y15
    111 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y15
    112 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y15
    113 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y16
    114 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y16
    115 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y16
    116 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y16
    117 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y16
    118 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y16
    119 2-OEt-Ph 4-CN-Ph H Y17
    120 2-OEt-Ph 4-OMe-Ph H Y17
    121 2-OEt-5-OMe-Ph 4-CN-Ph H Y17
    122 2-OEt-5-OMe-Ph 4-OMe-Ph H Y17
    123 (2-OEt-4-F-Ph 4-CN-Ph H Y17
    124 (2-OEt-4-F-Ph 4-OMe-Ph H Y17
    • Tabelle 2: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = OMe: Beispiele 125 bis 185 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 3: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = Me Beispiele 186 bis 246 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 4: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = Cl Beispiele 247 bis 307 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 5: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = OMe Beispiele 308 bis 368 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 6: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = Me Beispiele 367 bis 427 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 7: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl = Cl Beispiele 428 bis 488 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
    • Tabelle 8: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = CN Beispiele 489 bis 549 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1
  • Methoden zur Bestimmung der biologischen Aktivität
  • Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
  • Substanzen:
  • Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5 × 10–4 M bis 5 × 10–9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen wurden mit Testpuffer 1:10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1:5 verdünnt.
  • Membran Präparation:
  • CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCl und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2 × 10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 × g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei –190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Bindungstest:
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% ESA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1b Rezeptoren (Zelllinie hV1b_3H2_CHO) mit 1,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachem # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Auswertung:
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
  • Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:
  • Substanzen:
  • Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst.
  • Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
  • Membran Präparation:
  • CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1a Rezeptor (Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCl und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2 × 10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 × g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei –190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Bindungstest:
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1-Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Zelllinie hV1a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachem # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
  • Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Auswertung:
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I-AVP zu den recombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
  • Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
  • Substanzen:
  • Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10–3 M bis 5 × 10–9 M weiter verdünnt. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
  • Membran Präparation:
  • CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCl und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2 × 10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 × g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei –190°C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Bindungstest:
  • Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1-Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachem # H1780) bestimmt.
  • Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
  • Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
  • Auswertung:
  • Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV1b-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
  • Oxytozin-Rezeptorbindungstest
  • Substanzen:
  • Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10–2 M oder 10–3 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.
  • Zellpräparation:
  • Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden recombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 × g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, 10 % Glycerin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4°C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 × g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 10 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • Bindungstest:
  • Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5 × 104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10–6 M Oxytozin (Bachem AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
  • Auswertung:
  • Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT-Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
  • Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
  • Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca+ +-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10–10 bis 10–5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg-Vasopressin (10–8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzentrationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50/1 + L/EC50).
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 2 ist die V1b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (+++ bedeutet < 50 nM, ++ bedeutet 50-500 nM). Tabelle 2:
    Example V1b Ki
    No.
    2 ++
    3 +++
    4 ++
    5 +++
    6 +++
    7 ++
    8 ++
    9 ++
    10 +++
    12 ++
    14 ++
    15 ++
    16 ++
    18 ++
    19 +++
    20 ++
    21 +++
    23 ++
    24 +++
    25 ++
    26 ++
    27 ++
    28 +++
    30 +++
    31 +++
    32 ++
    35 ++
    46 ++
    47 ++
    48 ++
    50 +++
    52 +++
    53 ++
    55 +++
    56 ++
    57 +++
    58 +++
    59 +++
    60 +++
    61 ++
    62 +++
    63 +++

Claims (43)

  1. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00830001
    worin A C6-C10-Aryl ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RA 1, RA 2, RA 3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1, RA 2, RA 3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes ORA 5, CORA 5, COORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen-COORA 5, O-C1-C4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CONRA 6RA 7, C1-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, C1-C4-Alkylen-SORA 5, C1-C4-Alkylen-SO2RA 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH(C1-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)0-2-OH, O-C1-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl, wobei zwei der Reste RA 1, RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder einen anellierten Furan-Ring (-O-CH=CH-) bilden können, und worin RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest C1-C6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl bedeutet, RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5 RA 5, oder -CORA 5 bedeuten, und B ein aromatischer oder teilaromatischer C6-C10-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1, RB 2, RB 3, und RB 4 substituiert sein kann, wobei RB 1, RB 2, RB 3 und RB 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, ORB 5, CORB 5, COORB 5, SRB 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-C10)-Aryl, (C3-C10)-Hetaryl, NRB 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB 6RB 7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, O-C0-C4- Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C0-C4-Alkylen(C6-C10)-Aryl, C0-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-NRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CORB 5, SO2RB 5, C0-C4-Alkylen-COORB 5, O-C1-C4-alkylen-COORB 5, C0-C4-Alkylen-SRB 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C0-C4-Alkylen-OCORB 5, C0-C4-Alkylen-SO2NRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CONRB 6RB 7, C1-C4-Alkylen-OCONRB 6RB 7, C1-C4-Alkylen-SORB 5, C1-C4-Alkylen-SO2RB 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, NHCOO-(C6-C10)-Aryl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, 4-(C1-C4-Alkyl)-piperazin-1-yl; wobei zwei der Reste RB 1, RB 2, RB 3, oder RB 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten C1-C6-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können, worin RB 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C3-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bedeutet, RB 6 und RB 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl-Rest, oder einen Rest -SO2RB 5, -CO2RB 5, -CO-NRB 5RB 5, oder CORB 5 bedeuten; oder RB 6 und RB 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit C1-C6-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste RX und RX zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten, R1 und R2 unabhängig voneinander einen der Reste Wasserstoff, Br, F, Cl, J, C1-C4-Alkylen-CN, CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C1-C4-Alkylen-ORX 1, ORX 1, O-C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-(C6-C10)-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylen-NRX 2RX 3, NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CORX 1, CORX 1, SO2RX 1, C1-C4-Alkylen-COORX 1, COORX 1, O-C1-C4-alkylen-COORX 1, C1-C4-Alkylen-SRX 1, SRX 1, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, C1-C4-Alkylen-OCORX 1, OCORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2NRX 2RX 3, SO2NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CONRX 2RX 3, CONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-SORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2RX 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-C10)-Aryl bedeutet worin RX 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl bedeutet, RX 2 und RX 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkylen- oder (C1-C6)-Acylamino-(C1-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6-C10)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-C10)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder C1-C4-Alkylen-(C2-C10)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2RX 1, -CO2RX 1, -CO-NRX 1RX 1, oder CORX 1 bedeuten, oder RX 2 und RX 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit C1-C6-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-C10)-Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste RX 4 und RX 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, bilden können, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können, oder R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der aromatische Heterocyclus ein, zwei oder drei Substituenten RX 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Br, F, Cl, J, C1-C4-Alkylen-CN, CN, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, NO2, C1-C4-Alkylen-ORX 1, ORX 1, O-C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, O-(C6-C10)-Aryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, C1-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, (C2-C10)-Hetaryl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylen-NRX 2RX 3, NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CORX 1, CORX 1, SO2RX 1, C1-C4-Alkylen-COORX 1, COORX 1, O-C1-C4-alkylen-COORX 1, C1-C4-Alkylen-SRX 1, SRX 1, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, C1-C4-Alkylen-OCORX 1, OCORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2NRX 2RX 3, SO2NRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-CONRX 2RX 3, CONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, C1-C4-Alkylen-SORX 1, C1-C4-Alkylen-SO2RX 1, NHCOO-C0-C4-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder NHCOO-(C6-C10)-Aryl bedeutet, worin die Reste RX 1, RX 2 und RX 3 die obengenannte Bedeutung haben; bedeuten; Y ein Rest -(Ry)-(Z)-, worin Ry die allgemeine Formel
    Figure 00890001
    bedeutet und -(Ry)-(Z)-, die allgemeine Formel
    Figure 00890002
    bedeutet, worin RY 1, RY 2, RY 3, RY 4, RY 5 und RY 6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl, C-C-Einfachbindung, C-C-Doppelbindung bedeutet, n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, m für die ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 2 und RY 3, wenn n 1, 2 oder 3 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben; oder worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben; und/oder worin einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes mono-, bi- oder tricyclisches Ringgerüst ergeben, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringelemente aufweist; oder worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 2 und RY 3, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder Ry 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist; oder worin der Rest RY 1 mit einem der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste RY 1 und RY 2 mit einem oder zwei der Reste RY 4, RY 5 oder RY 6, wenn n ungleich 0 und m 0, 1, 2 oder 3 ist, jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist; wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrigen Ringgliedern zusätzlich ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRYY 5, als Ringglied aufweisen kann, wobei RYY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrigen Ringgliedern ein oder zwei Substituenten RYY 6 und RYY 7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, Oxo (-C=O), CN, ORYY 8, NRYY 9RYY 10, CONRYY 9RYY 10 und Halogen; Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten RZ 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkyloxy, CF3, CHF2, CH2F, C1-C6-Halogenalkyloxy, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, ORZ 2, NRZ 3RZ 4, NSO2-C1-C6-Alkyl, NSO2-C3-C6-Cycloalkyl, NO2, SRZ 5, SO2RZ 5, SO2NRZ 3RZ 4, CONRZ 3RZ 4, COORZ 5, CORZ 6, C1-C4-Halogenalkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy, C3-C7-Halogencycloalkyloxy und Halogen; worin RZ 1, RZ 2, RZ 3, RZ 4, RZ 5 und RZ 6 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei RZ 2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest -(CH2)n-CORZ 7 oder -CO-(CH2)n-CONRZ 8RZ 9 sein kann, worin RZ 7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NRZ 10RZ 11, vorzugsweise H, CH3, C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet; RZ 8 und RZ 9 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl; oder RZ 8 und RZ 9 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können; RZ 10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl bedeutet; RZ 11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder RZ 10 und RZ 11 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können; RZ 3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORZ 12 bedeuten kann, worin RZ 12 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder wobei RZ 3 mit RZ 4 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NRZ 13, als Ringglied aufweisen kann, wobei RZ 13 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, n unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; bedeuten, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  2. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1, R2, A und Y soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist wird die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Halogenalkyl, NH2, NH-(C1-C6-alkyl), N(C1-C6-alkyl)(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkoxy, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  3. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1, R2, B und Y die in Anspruch 1 oder 2 genannten Bedeutungen haben und B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CH3, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  4. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1, R2, A und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben und B ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Methoxy-Phenyl, 4-Methoxy-Phenyl, 2,4-Dimethoxy-Phenyl, 3,4-Dimethoxy-Phenyl, 2-Methoxy-4-Methyl-Phenyl, 2-Fluoro-Phenyl, 4-Fluoro-Phenyl, 4-Chloro-Phenyl, und 4-Cyano-Phenyl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  5. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach enem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1, R2, A und Y soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist die in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben und B 2,4-Dimethoxy-Phenyl ist, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  6. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die in einem der Ansprüche 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben und R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, F, Cl, Br, J, CN, C1-C6-Alkyl, -C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes O-C1-C6-Alkyl, halogeniertes C1-C6-Alkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes -O-C3-C6-Cycloalkyl und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  7. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, CN, OCH3, CH3, und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  8. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und R1 CN ist und R2 Wasserstoff ist, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  9. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und der Rest R1 in der 5-Position sitzt und ungleich Wasserstoff ist, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  10. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-Alkyl, (C0-C6-Alkyl)-NH-C1-C6-Alkylen, (C0-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl)-N-C1-C6-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, C3-C6-Halogencycloalkyl, C3-C6-Halogencycloalkoxy, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  11. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  12. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten in einer ortho-Positionen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  13. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und A ein Phenylring ist, der mit mindestens einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 4-Fluor, 2-Chlor, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Ethoxy, 2-Methoxymethyl, 3-N,N-Dimethylamino-methyl, 3-N-Methylamino-methyl. ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  14. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und A ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxy-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-4-Fluor-phenyl, 2-Ethoxy-5-Methoxy-phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3-Dimethoxy-phenyl, 2,5-Dimethoxy-phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3-N,N-Dimethylaminomethyl-phenyl, 2-Methoxy-3-N,N-dimethylaminomethyl-phenyl und 2-Methoxy-3-N-methylaminomethyl-phenyl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  15. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R1, R2, A und B soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y20
    Figure 01010001
    , worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat, oder Y für den Rest (RY)-(Y) steht, worin RY einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
    Figure 01020001
    bedeutet, wobei RY durch einen oder zwei Substituenten RYY6 und RYY8 substituiert sein kann und RYY6 und RYY8 unabhängig voneinander wie vorstehend definiert sind, und Z einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
    Figure 01030001
    bedeutet, wobei Z durch einen oder zwei Substituenten RYY6 und RYY8 substituiert sein kann und RYY6 und RYY8 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten wie vorstehend definiert sind, und ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  16. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R1, R2, A und B soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y6 und Y14 bis Y17
    Figure 01040001
    , worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  17. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten RZ 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-oxide, NH(C1-C6-Alkyl) and N(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl), ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  18. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-oxide, NH(C1-C6-Alkyl) und N(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl), ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  19. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
    Figure 01060001
    ist, wobei Z zusätzlich durch RZ 12 und/oder RZ 13 substituiert sein kann, wobei RZ 12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-C1-C4-Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) ist, RZ 13 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O(C1-C4-Alkyl), O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl) ist, R14 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-Alkylen-Phenyl ist, und ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  20. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Isopropyl, Cyclopropyl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  21. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, 2-Methyl-Pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-Pyridin-4-yl, 2-Fluor-Pyridin-4-yl, 2-Chlor-Pyridin-4-yl, 3-Methyl-Pyridin-4-yl, 3-Fluor-Pyridin-4-yl, N-Oxide-Pyridin-4-yl, 5-Cyano-Pyridin-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl und 1,3-Pyrimidin-4-yl; ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  22. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und RY soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl und 2-Methyl-pyridin-4-yl, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
  23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
  24. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als Arzneimittel.
  25. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
  26. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
  27. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
  28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.
  29. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
  30. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
  31. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
  32. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-Syndroms.
  33. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
  34. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  35. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  36. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  37. Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  38. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  39. Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  40. Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  41. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
  42. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden.
  43. Verfahren zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
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