CN105061291B - 一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提供了一种下式(II)所示杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物发生偶联氧化反应，从而得到所述式(II)化合物，其中，R为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、氰基或卤素。该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，并表现出了各种生物活性，是进行药物设计与开发的先导型化合物。近年来，双吲哚生物碱已经吸引了人们的研究兴趣，这主要是由于许多含此类结构的药物具有优异的药效，例如下述结构的吲哚酮类等，
现有技术中已经报道了多种用于合成双吲哚类化合物的方法，例如：
Li Yang等(“Oxidative dimerization of N-protected and free indolederivatives toward 3,3’-biindoles via Pd-catalyzed direct C–Htransformations”,Chem.Commun.,2010,46,4553-4555)报道了一种采用Pd(OTFA)2与Cu(OAc)2催化的合成双吲哚类化合物的方法，其反应式如下：
Niu Tianmin等(“Iron-catalyzed oxidative homo-coupling of indoles viaC–H cleavage”,Tetrahedron Letters,2010,51,6847-6851)报道了一种采用FeCl3催化的合成双吲哚类化合物的方法，其反应式如下：
尽管如此，现有技术中却缺少对氢吲哚酮类化合物的有效合成方法，这使得应用受到了极大限制。
考虑到这种迫切的需求，本发明人旨在通过文献调研、总结而提出一种吲哚酮类化合物的合成方法，以弥补这一空白，并力求通过试剂的优化选择和组合而达到提高产物收率、缩短工艺时长的目的，使得该方法具有广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物发生偶联氧化反应，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴、碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为有机钌化合物与有机银化合物的混合物，所述有机钌化合物与有机银化合物的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
其中，所述有机钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌或四羰基二氯化二钌中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。
其中，所述有机银化合物为对甲苯磺酸银、乙酸银、三氟乙酸银或四氯邻苯二甲酸银中的任意一种，最优选为四氯邻苯二甲酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PhI(TFA)2)、[双(乙酰氧基)碘]苯(PhI(OAc)2)、硝酸铈铵或间氯过氧苯甲酸中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为下式的环状硼酸酯，
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为吡啶与甲苯的混合物，其中吡啶与甲苯的体积比为1:4。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.1-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的有机钌化合物与有机银化合物两者总摩尔用量的比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.3-0.4，例如可为1:0.3、1:0.35或1:0.4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-14小时，例如可为8小时、10小时、12小时或14小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系pH值为6-7，然后加入氯仿充分振荡萃取2-3，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物。
综上所述，本发明提供了一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、10mmol双组分催化剂(为3.3mmol三苯基膦氯化钌与6.7mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物)、30mmol氧化剂PhI(TFA)2和15mmol促进剂(即上述的环状硼酸酯)，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应14小时。
反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系pH值为6-7，然后加入氯仿充分振荡萃取2-3，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.4％。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.78(s,1H),10.16(s,1H,NH),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(d,J＝1.0Hz,1H),6.81(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),6.7`(d,J＝7.7Hz,1H),6.22(s,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例2
在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、12mmol双组分催化剂(为3mmol三苯基膦氯化钌与9mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物)、35mmol氧化剂PhI(TFA)2和20mmol促进剂(即上述的环状硼酸酯)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应11小时。
反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系p H值为6-7，然后加入氯仿充分振荡萃取2-3，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为97.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 11.68(d,J＝1.6Hz,1H),10.87(s,1H,NH),8.24(s,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H)。
实施例3
在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、15mmol双组分催化剂(为3mmol三苯基膦氯化钌与12mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物)、40mmol氧化剂PhI(TFA)2和25mmol促进剂(即上述的环状硼酸酯)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系p H值为6-7，然后加入氯仿充分振荡萃取2-3，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 11.18(s,1H),10.51(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(t,J＝1.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝1.9Hz,1H)。
实施例4
在空气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比为1:4的吡啶与甲苯的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、14mmol双组分催化剂(为4mmol三苯基膦氯化钌与10mmol四氯邻苯二甲酸银的混合物)、33mmol氧化剂PhI(TFA)2和22mmol促进剂(即上述的环状硼酸酯)，然后升温至55℃，并在该温度下搅拌反应12小时。
反应结束后，趁热过滤，向滤液中加入去离子水，并调节体系p H值为6-7，然后加入氯仿充分振荡萃取2-3，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的石油醚和丙酮混合液作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 11.07(d,J＝2.0Hz,1H),10.34(s,1H),6.98(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.34(s,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例5-32
实施例5-8：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为二茂钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为四羰基二氯化二钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的四氯邻苯二甲酸银替换为对甲苯磺酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂中的四氯邻苯二甲酸银替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂中的四氯邻苯二甲酸银替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分三苯基膦氯化钌外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分四氯邻苯二甲酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
结果见下表1。
表1
其中“--”表示不存在。
由上表1数据可见，当单独使用三苯基膦氯化钌或四氯邻苯二甲酸银时，产物产率均有显著降低，但四氯邻苯二甲酸银降低更为明显；也可以看出，在所有的有机钌化合物和有机银化合物中，只有三苯基膦氯化钌和四氯邻苯二甲酸银才能够产生最优的协同催化效果，其它组合均导致产物产率明显低于这两种的产率。
实施例33-44
实施例33-36：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
实施例37-40：除将氧化剂替换为硝酸铈铵外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除将氧化剂替换为间氯过氧苯甲酸外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
结果见下表2。
表2
由上表2可见，在氧化剂中，PhI(TFA)2具有最好的效果，即便是与其非常类似的PhI(OAc)2，产率也有着大幅度的降低。
实施例45-48
除将促进剂(即上述的环状硼酸酯)予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-48，发现产物的产率降低为87.4-88.7％，由此证明了该促进剂能够显著地提高产物产率，具有明显的改善促进作用。
实施例49-56
实施例49-52：除将有机溶剂替换为单一溶剂吡啶外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例49-52。
实施例53-56：除将有机溶剂替换为单一溶剂甲苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例53-56。
结果见下表3。
表3
由此可见，当使用单一溶剂时，产率有一定程度的降低。而当使用吡啶与甲苯的混合溶剂时，则产率有了显著的改善。
综上所述，本发明提供了一种杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和有机溶剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种下式(II)所示杂稠环取代的吲哚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在空气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物发生偶联氧化反应，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
所述双组分催化剂为有机钌化合物与有机银化合物的混合物，所述有机钌化合物与有机银化合物的摩尔比为1:2-4；
所述有机钌化合物为三苯基膦氯化钌；
所述有机银化合物为四氯邻苯二甲酸银；
所述氧化剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯；
所述促进剂为下式的环状硼酸酯，
所述有机溶剂为吡啶与甲苯的混合物，其中吡啶与甲苯的体积比为1:4。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.1-0.15。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.3-0.4。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-25。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-70℃；反应时间为8-14小时。
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