JP5572665B2 - 抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期の増強 - Google Patents
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Description
本出願は、2000年2月11日に出願されたU.S.S.N. 60/181,768を優先権の基礎とし、そしてその利益を受けることを主張し、その開示は参照として本明細書に組み込む。
本発明は、全般に、融合タンパク質に関する。より詳細には、本発明は、抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期を増強する方法に関する。
ヒトの疾患を処置するための抗体の使用は、十分に確立されており、そして遺伝子工学の導入によってより精巧になっている。抗体の有用性を改善するためにいくつかの技術が開発されている。これらには以下が含まれる:(1)「ハイブリドーマ」を生成するための細胞融合による、または抗体産生細胞からの抗体重鎖(H)および軽鎖(L)の分子クローニングによる、モノクローナル抗体の作製;(2)生体内の好ましい部位へ抗体を送達するための、抗体への他の分子、例えば、放射性同位体、毒性薬物、タンパク質毒素、およびサイトカイン、の結合;(3)生物活性を増強または低減するための抗体エフェクター機能の操作;(4)抗体ベース融合タンパク質を産生するための、他のタンパク質、例えば、毒素およびサイトカイン、と抗体との、遺伝子レベルでの連結;ならびに(5)領域を遺伝子レベルで連結して二重特異性抗体を生成する、1組または2組以上の抗体の連結。
癌またはウイルス疾患などのいくつかのケースでは、抗体エフェクタ機能および長い循環系内半減期を維持することが望まれ得る。したがって、当該技術において、抗体ベース融合タンパク質の生体内での循環系内半減期を増強するさらなる方法に対する要求がある。
免疫グロブリンG(IgG) 分子は、IgGのクラスの抗体に特異的な3種類のFcγ 受容体(FcγR)、すなわち、FcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIを含む、種々の細胞受容体と相互に作用し合う。それらは、pH依存的にFcRp群の受容体とも相互作用し、中性のpHにおいては僅かしか相互作用しないかまたは全く相互作用しないが、pH6.0においては大きく相互作用をする。
抗体の血清中半減期は、その抗体の、Fc受容体(FcR)およびFc保護受容体(FcRp)への結合能によって影響を受ける。免疫グロブリン融合タンパク質の血清中半減期も、そのような受容体への結合能によって影響を受ける(Gillies et al., Cancer Res. 59: 2159-66(1999))。
本発明の抗体−受容体融合タンパク質は、好ましくは、前記リガンド結合タンパク質の生物活性を示す。
さらなる他の別異の好ましい態様において、融合タンパク質の前記第二の、非免疫グロブリン部分は、ホルモン、ニューロトロフィン、体重調節物質、血清タンパク質、凝固因子、プロテアーゼ、細胞外マトリクス成分、血管新生因子、抗血管新生因子、または他の分泌タンパク質または分泌ドメインである。例えば、CD26、IgE受容体、重合型IgA受容体、他の抗体受容体、VIII因子、IX因子、X因子、TrkA、PSA、PSMA、Flt−3リガンド、エンドスタチン、アンジオスタチン、およびこれらのタンパク質のドメインである。
好ましい態様において、抗体ベース融合タンパク質は、定常領域のみならず、標的である抗原に特異的な可変領域を含み、それらのうちいずれかは、ペプチド結合を介して、第二の、非免疫グロブリンに結合している。定常領域とは、通常、可変領域に対応させられる定常領域であってもよく、または、例えば異なる種からの可変領域および定常領域であってもよい。
好ましい態様において、融合タンパク質は、少なくとも1つの重鎖の部位およびジスルフィド結合によって結合した第二の、非Igタンパク質を含む2つのキメラ鎖を含む。
好ましい態様において、本発明の融合タンパク質は、癌、ウィルス感染、免疫障害の治療、および特定の細胞型の成長(増殖を含む)に有用である。
本発明は、上記融合タンパク質の配列をコードするDNA構造体、およびセルライン、例えばミエローマであって、これらの前記構造体によってトランスフェクトされたものを特徴とする。
これらおよび他の目的を、本明細書において開示された本発明の利点及び特長とともに、以下の説明、図面、およびクレームによって、より明確にする。
本発明は、Ig部分および非Ig部分間の連結部に、循環系内半減期を増大せしめる、1または2以上の変異を有する抗体融合タンパク質を提供する。本発明の変異融合タンパク質は、抗体部分の、体内における2つの既知の薬物動態決定受容体(Fc受容体およびFcRp)のいずれとの相互作用にも影響することなく、その血清中半減期を改善することができるという有利な特性を有する。
本発明の抗体ベース融合タンパク質は総じて、免疫グロブリン(Ig)タンパク質部位が非免疫グロブリン(非Ig)タンパク質に連結し、Igおよび非Igタンパク質間の連結部を架橋する領域のアミノ酸配列が、Igおよび非Igタンパク質の野生型アミノ酸配列と比較した場合に、少なくとも1つの変異を含んでいる。
好ましい態様において、Ig鎖は、遺伝子融合によって非Igタンパク質に連結されている。好ましくは、前記遺伝子融合は、合成、または組み換えであり、そして化学合成または分子生物学の標準的な手法を用いて産生される。典型的には、変異は、遺伝子融合構造体の部分として導入される。これとは別に、変異は、変異誘発に関する既知の方法(例えば、遺伝子融合構造体を放射線照射、または化学的もしくは生物的変異誘発手法に付す)を用いて後から導入してもよい。
本発明の好ましい態様において、Ig部分の変異は、Ig部分のC末端部位に存し、好ましくはIg部分のC末端から約100残基より内側に存し、より好ましくは約50残基より内側、または約25残基より内側に存し、およびさらにより好ましくは約10残基より内側に存する。
本発明の好ましい態様において、非Ig部分の変異は、非Ig部分のN末端部位に存し、好ましくは非Ig部分のN末端から約100残基より内側に存し、より好ましくは約50残基より内側、または約25残基より内側に存し、およびさらにより好ましくは約10残基より内側に存する。
本発明の好ましい態様において、変異は、Ig部分のC末端領域に存するが、該変異は、Fc受容体(FcR)またはFcRpと相互作用するIgタンパク質の部分には存しない。
実験的な証拠によって、本発明の好ましい変異の効果は、FcRまたはFcRpとの相互作用には依存しないことが示唆されている。第一に、融合タンパク質の循環系内半減期を増大せしめる好ましい変異は、三次元構造において、FcRまたはFcRp抗体と結合する相互作用表面の部分である領域には影響を及ぼさない。第二に、本発明の好ましい変異による血清中半減期の改善は、FcRとの相互作用をIgG−ガンマ4鎖を用いて除去した場合、およびFcRpが欠損しているβ2−マイクログロブリン変異マウスを用いた薬物動態学的研究によって、FcRpとの相互作用を除去した場合においても生じる。第三に、本発明の好ましい変異は、Ig融合タンパク質のJ774細胞のFcRに対する結合には影響を及ぼさない。
FcRpのそのリガンドとの結合は、中性または弱塩基pH(pH7.4)より、酸性pH(pH6.0)において、はるかに高い親和性を示す。このことは、エンドソーム内における細胞内部移行後の抗体などのFc含有分子を保護するというFcRpの機能と整合する。これらの細胞コンパートメントは、リソソームとの融合の後に酸性化され、そしてそれらのタンパク質成分は酸性プロテアーゼによって分解される。このプロセス中の膜結合型FcRpへの結合によって、抗体の分解が妨げられ、それが細胞外へ(循環系への回帰)、または細胞層を越えて(トランスサイト−シス)再利用されることを可能にする。この後者のプロセスによって、消化管の酸性環境における乳の消化の後に、IgGは新生児腸粘膜を通過できるようになる。
如何なる特定の理論に束縛されることも望まないが、本発明の融合タンパク質の循環系内半減期を増大せしめる連結領域における変異は、例15に示すように、プロテアーゼ切断アッセイにおける融合タンパク質の切断も減じると考えられている。さらに、プロテアーゼによる消化は、融合タンパク質を含む、無処置タンパク質の体からの消失に影響するであろうと考えられている。したがって、プロテアーゼ耐性は、タンパク質の薬物動態の改善に直接寄与すると考えられる。さらに、非変性タンパク質のプロテアーゼによる消化には、アミノ酸の特定の配列の認識に加えて、未変性の構成を有する露出したアミノ酸配列へのプロテアーゼによる接近が含まれるとも考えられている。すなわち、タンパク質全体の構成に影響を及ぼし、それによってそれらの切断部位へのプロテアーゼの接近に影響を及ぼす融合連結部位における変異は、プロテアーゼ耐性および薬物動態の改善に寄与する可能性がある。さらに、特定のプロテアーゼ認識配列を変化せしめる変異は、プロテアーゼ耐性および薬物動態の改善に寄与する可能性がある。
さらに、本発明の変異は、広範な抗体部分および広範な非Ig融合パートナーに用いることができる。免疫グロブリンは、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEを含む。非Ig融合パートナーは、サイトカイン、他の分泌タンパク質、酵素、またはリガンド結合ドメインなどの膜貫通性受容体の可溶性断片を含む。
本発明の有用な態様を合成するための限定的でない方法は、本明細書の例において記載され、インビトロおよび臨床前の生体内モデル動物の両方における薬物動態挙動のアッセイにも有用である。キメラ鎖をコードする好ましい遺伝子構造体は、5’から3’方向へ、少なくとも免疫グロブリン部位をコードするDNA断片および第二の、非免疫グロブリンタンパク質をコードするDNAを含む。別異の好ましい遺伝子構造体は、5’から3’方向へ、第二の、非免疫グロブリンタンパク質をコードするDNA断片および少なくとも免疫グロブリン部位をコードするDNAを含む。融合した遺伝子は、それが発現せしめられる、適切な受容細胞にトランスフェクションするための発現ベクターにおいて構築されるか、またはそれに挿入される。
本発明の一態様において、抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期を増大せしめる変異は、例15において議論するように、プロテアーゼ切断アッセイにおいて、融合タンパク質の切断を減少せしめる変異である。変異は、好ましくは、融合タンパク質のIg部分および非Ig部分の間の連結部を架橋する領域における変異(例えば、上記において議論した連結部における変異)である。これとは別に、変異は、融合タンパク質のプロテアーゼによる切断を減少せしめ、融合タンパク質の循環系内半減期を増大せしめる、あらゆる変異であってよく、このことは例16に記載されている。したがって、本発明は、融合タンパク質の循環系内半減期を増大せしめる変異を検出するために、タンパク質全般および好ましくはIg−サイトカイン融合タンパク質における変異をスクリーニングするための方法を提供する。
したがって、本明細書において提供される教示は、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、またはIgEなどの他のIg分子にも適用し得る。
例1. 融合連結点におけるLysコドンの置換による抗体−IL−2 遺伝子の構築
抗体−IL−2 融合タンパク質の連結点におけるアミノ酸配列は、SerProGlyLys−AlaProThr(配列番号1)であり、SerProGlyLys(配列番号2)は、抗体の重鎖の通常のカルボキシ末端であり、そしてAlaProThrは、成熟IL−2のN末端配列である。融合連結領域における、融合タンパク質の薬物動態に関する変化の効果を決定するために、以下に記載するように変異誘導によって残基の置換または欠失を行った。
免疫サイトカインの発現ベクターは、Gillies at al.,(1998)J.Immunol. 160: 6195-6203に記載されている。重鎖をコードしているヒトガンマ−1遺伝子において、サイレント変異(TCCからTCAへ)を導入することによって、翻訳停止コドンから280bp上流にあるXmaI制限部位を破壊した。もう1つのサイレント変異(TCTからTCCへ)を、重鎖のC末端リジンから3残基上流のSerコドンに導入し、新たなXmaI部位配列を含んでいるTCC CCG GGT AAA(配列番号3)を作製した[Lo at al.,(1998)Protein Engineering 11: 495-500]。IL−2cDNAを化学合成によって構築し、そしてそれが新しく、独自のPvuII制限部位を含むようにした[Gillies at al,(1992)Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 1428-1432]。前記XmaI部位およびPvuII部位は、ともに発現ベクターが独自のものであり、そしてそれらは、CH3およびIL−2DNAの連結点にあるリジンコドンに対する変異誘発を容易にするものであった。
融合タンパク質中のドメインを、グリシンおよびセリンなどのアミノ酸残基を含有するフレキシブルなリンカーによって分離することは、当技術分野において普通に行われることである。CH3およびIL−2のスペーシングの重要性について、以下の変異誘発実験によって調べた。異なる数のアミノ酸残基をコードしている平滑末端を有するオリゴヌクレオチド二量体を、連結によってhuKS−IL−2発現ベクターのSmaIエンドヌクレアーゼ制限部位(上記XmaIと同一の部位)に挿入した;そして、DNAシークエンシングによって、挿入が正確に配置されたことを確認した。上記において議論したように、5’−水酸基末端を有するオリゴヌクレオチド二量体を使用することによって、自己連結を排除した。
連結によって、huKS−IL−2発現ベクターのSmaIエンドヌクレアーゼ制限部位に、以下のリンカー(オリゴヌクレオチド二量体)を挿入した。配列GCATGCはSphI制限部位をコードし、それによってリンカーの挿入を含んでいる組み換え体のスクリーニングを容易にした。
5' GGCATGC GG 3'
3' C CGT ACG CC 5'
SmaI部位(CCCGGG)へのリンカーの連結後に、融合連結部位の配列は
C CCG GCA TGC GGG GGT AAA(配列番号20)(リンカーの配列に下線を付した)
Pro Ala Cys Gly Gly Lys(配列番号21)
になった。
したがって、リンカーによって元のLys残基の位置にCys残基が挿入され、鎖間のジスルフィド結合が形成され得るようになった。元のLys残基は、3アミノ酸残基分(AlaCysGly)押し戻された。
huKS−IL−2発現ベクターのSmaIエンドヌクレアーゼ制限部位に、下記のリンカー(オリゴヌクレオチド二量体)を連結によって挿入した。配列GGATCCは、BamHI制限部位をコードするものであり、それによってリンカーの挿入を含んでいる組み換え体のスクリーニングを容易にした。
5' G GGT TCA GGA TCC GGA GG 3'(配列番号22)
3' C CCA AGT CCT AGG CCT CC 5'(配列番号23)
SmaI部位へのリンカーの連結後に、融合連結部位の配列は
ProGlySerGlySerGlyGlyGlyLys(配列番号24)
になった。挿入された6アミノ酸残基に下線を付した。
下記のリンカー(オリゴヌクレオチド二量体)をhuKS−IL−2発現ベクターのSmaIエンドヌクレアーゼ制限部位に、連結によって挿入した。配列GGATCCは、BamHI制限部位をコードし、それによってリンカーの挿入を含んでいる組み換え体のスクリーニングを容易にした。
5' G GGT TCA GGC TCT GGA TCA GGG TCC GGA TCC GG 3'(配列番号25)
3' C CCA AGT CCG AGA CCT AGT CCC AGG CCT AGG CC 5'(配列番号26)
SmaI部位へのリンカーの連結後に、融合連結部位の配列は
ProGlySerGlySerGlySerGlySerGlySerGlyGlyLys(配列番号27)
になった。挿入された11個のアミノ酸残基に下線を付した。
CH3のカルボキシ末端に存する配列ProGlyLys中のプロリンを、Ala、LeuまたはGly、および他のアミノ酸に変異せしめた。これは、25塩基対であるKS−IL−2発現ベクターのSapI−SmaI断片を、所望の変化をコードするオリゴヌクレオチド二量体によって置換して行った。下記オリゴヌクレオチド二量体は、それぞれSapI粘着末端(3塩基のオーバーハング)および平滑末端(制限断片のSmaIへの連結のため)を有する。Proコドンにおける置換を太字で表した。これらの置換が融合タンパク質の薬物動態に対して有意な影響を及ぼさなかったことから、Pro残基は、融合タンパク質の薬物動態に対して有意な影響を及ぼさないことが示された。
LysのAlaへの置換の抗体−IL−2融合タンパク質の薬物動態に対する影響が、huKS抗体に限定されないことを示すために、本発明者らは異なる抗体であるヒト化14.18(hu14.18)を選択したが、これは多くのヒト腫瘍細胞表面に過剰発現したガングリオシドであるGD2を認識するものであった。hu14.18−(Lys to Ala)−IL−2の発現ベクターは、上記のように構築した。
Lys残基の抗体−IL−2融合タンパク質の薬物動態に対する効果が、他のサイトカインにも適用し得ることを示すために、本発明者らは異なるサイトカインであるTNFαを選択した。TNFαの完全なcDNA配列は、Nedwin at al.のNucleic Acids Res.(1985)13: 6361-6373において報告され、そして抗体−TNFαの発現も、Gillies at al. の Bioconjugate Chem.(1993)4: 230-235に記載されている。抗体−TNFαの融合連結部は、SerProGlyLys−ValArgSerSerSer(配列番号34)の配列を有し、ここでValは、成熟TNFαのN末端残基である。huKS−TNFαと比較するために、huKS−(Lys欠失)−TNFαをコードするDNAをオーバーラッッピングPCR法[Daugherty at al.,(1991)Nucleic Acids Res. 19: 2471-2476] によって、Lys残基の欠失をコードする変異プライマーを用いて構築した。したがって、結果物である、huKS−(Lys欠失)−TNFαの発現ベクターは、融合連結部においてペプチド配列SerProGly−ValArgSerSerSer(配列番号35)をコードする。本新規発明によるこの融合タンパク質の他の変更には、連結領域の総電荷をさらに減じるために、TNFのアミノ末端配列におけるArg残基の除去を含み得る。
上記例において述べた抗体−サイトカイン融合タンパク質は全て、ミエローマH鎖によって表されるヒトIgG1のあるアロタイプであるKOLをベースにした。LysのAlaへの置換の抗体−IL−2融合タンパク質の薬物動態における効果がKOLに限定されるものではないことを示すために、本発明者らは、ミエローマH鎖によって表される異なるIgGlのアロタイプであるEUを選択した。EUアロタイプは、KOLアロタイプとは定常領域の3アミノ酸残基が異なる。EUアロタイプはCH1末端部にLys−229を含み、そしてAsp356およびLeu−358をCH3開始部に含む。KOLアロタイプは、Arg−229、Glu−356およびMet−358を、対応する位置に含む。EUアロタイプをコードするDNAは、KOLのDNAの変異によって、オーバーラッピングPCR法を用いて作製した。結果物であるEUのDNAを用い、対応するKOLのDNA断片の置換によって、huKS−(EU)−(Lys to Ala)−IL−2を産生する発現ベクターを作製した。
一時的なトランスフェクションのために、Lipofectamine Plus(Life Technologies、Gaithersburg、MD)を用い、供給者のプロトコールに従い、リポフェクションによってBaby Hamster Kidney(BHK)細胞にプラスミドを導入した。
安定的にトランスフェクトされたクローンを得るため、プラスミドDNAをマウスミエローマNS/0細胞に、エレクトロポレーションによって導入した。NS/0細胞を、ウシ胎児血清10%、2mMグルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたDulbeccoの改変Eagle's培地によって培養した。約5×106個の細胞をPBSによって1回洗浄し、0.5mlのPBS中に再懸濁した。次に、直線化したプラスミドDNA10μgを細胞とともに、Gene Pulser Cuvette(電極間隔0.4cm、BioRad)内、氷上にて10分間インキュベートした。0.25Vおよび500μFの条件下、Gene Pulser(BioRad、Hercules、CA)を用いてエレクトロポレーションを行った。細胞を氷上にて10分間回復させた後、それを増殖培地に再懸濁し、そして2枚の96穴プレートに植え付けた。トランスフェクションの2日後にメトトレキセート(MTX)100nMを導入し、その存在下における増殖によって、安定的にトランスフェクトされたクローンを選択した。細胞に3日に1回、2回から3回以上、栄養を与え、そしてMTX耐性クローンが2〜3週間のうちに現れた。クローンからの上清を、抗FcELISAによってアッセイし、産生能が高いものを検出した。高産生クローンを単離し、そしてMTXを100nM含有する増殖培地において増殖させた。
精製のため、Protein A Sepharoseに結合した融合タンパク質を、リン酸ナトリウム緩衝液(100mMのNaH2PO4、pH3、および150mMのNaCl)中にて溶出せしめた。そして、溶出液は、0.1NのNaOHによって直ちに中和した。
MTX耐性クローンおよび他の試験サンプルの、上清中のタンパク質産物の濃度を決定するためにELISAを用いた。抗huFcELISAは、ヤギの抗ヒトIgG(重鎖および軽鎖の両方に抗する)を用いる捕捉ステップおよびFc断片特異的である、ヤギの抗ヒトIgG 西洋ワサビペルオキシダーゼ結合性 F(ab’)2断片を用いる検出ステップからなる。したがって、抗huFcELISAによって、ヒトIgGが、抗体自体としてまたはサイトカイン融合タンパク質として定量される。無処置の抗体−IL−2融合タンパク質の濃度を決定するために、IL−2検出ELISAを用いた。ヤギの抗ヒトIgG(重鎖および軽鎖の両方に抗する)を用いる同一の捕捉ステップからなるが、検出ステップにはIL−2に対して方向付けられた検出抗体を用いる。いくつかの実験においては、捕捉抗体の代わりにEPCAMを用いてKS−IL−2融合タンパク質を検出したが、それはKS抗体がEPCAMを認識するからである。いくつかの実験においては、市販のヒトIL−2ELISA検出キット(R & D Systems)を用いた。IL−2検出抗体を含む異なるELISA法の全てによって、同様な結果が得られた。しかし、図1Aおよび図1Bの対比から示されるように、薬物動態の後半の時点においては、ヒトFc免疫反応物質と比較すると、IL2免疫反応物質の減少が漸増している。この影響は、最も好ましくない薬物動態を有する融合タンパク質において最も顕著である。
抗huFcELISAについて、下記に詳細に記載した。
ELISAプレートは、PBS中の5μg/mLのAffiniPureヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson Immuno Research Laboratories、West Grove、PA)によって、そして96穴プレートに100μl/穴(Nunc-Immuno plate Maxisorp)でコートした。コートしたプレートは、蓋をして、4℃で一晩インキュベートした。続いて、0.05%Tween(Tween20)のPBS溶液によって4回洗浄し、そして1%BSA/1%ヤギ血清のPBS溶液によって、200μl/穴の割合でブロッキングした。前記ブロッキング緩衝液とともに37℃において2時間インキュベートした後、プレートを0.05%TweenのPBS溶液によって4回洗浄し、ペーパータオル上にてたたきながら乾燥した。
試験サンプルを、1%BSA/1%ヒツジ血清/0.05%TweenのPBS溶液を含有するサンプル緩衝液中において適切な濃度に希釈した。濃度がわかっているキメラ抗体(ヒトFcとの)によって、標準曲線を得た。標準曲線を得るに際しては、125ng/ml〜3.9ng/mlの範囲の標準曲線が得られるように、サンプル緩衝液を連続的に希釈した。希釈したサンプルおよび標準液を100μl/穴の割合でプレートに添加し、そしてプレートを37℃で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを8回、0.05%TweenのPBS溶液によって洗浄した。次に、それぞれの穴に、2次抗体である、サンプル緩衝液中にて約1:120,000に希釈した、Fc断片に特異的なヤギ抗ヒトIgGの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合AffiniPure F(ab’)2断片(Jackson Immuno Research)を100μl添加した。2次抗体の正確な希釈率は、HRP結合抗ヒトIgGのそれぞれのロットに対して決定しなければならない。37℃における2時間インキュベーションの後、プレートを0.05%TweenのPBS溶液にて8回洗浄した。
100μl/穴の割合で基質溶液を添加した。基質溶液は、OPD(o−フェニレンジアミン二塩酸塩、1タブレット)30mgを、0.025Mクエン酸/0.05M Na2HPO4、pH5であり、直前に添加したH2O2を含有する緩衝液に溶解せしめて調製した。暗黒の室温下にて、30分間発色させた。発色時間は、コートしたプレート、2次抗体などのロット間の変動に応じて変化させた。標準曲線における色の発色を観察して反応の停止時期を決定した。反応の停止は、4N H2SO4を100μl/穴添加することによって行った。プレートは、490および650nmの両方にセットし、650nmにおけるバックグラウンドODから490nmにおけるODを減じるようにプログラムしたプレートリーダーによって読み取った。
融合タンパク質の薬物動態挙動の試験を、Balb/cマウスへの静脈内注射の後に行った。マウスから眼窩後方出血(retro-orbital bleeding)によって採血し、そしてエッペンドルフ製微小遠心管内において、4℃にて保存した。場合によって、2種の異なるELISA法を用いて、種々の時点において血中に残存しているヒト抗体の量および第二の、融合非−Igタンパク質の量の両方を測定した。これとは別に、非Ig部分の存在を、薬物動態の時点におけるウェスタンブロット分析によって推測した。
抗体−IL−2融合体において、薬物動態特性に対する、重鎖C末端リジンに影響を及ぼす変異の効果の序列は(最高から最低の順で):Lys→Leu〜Lys→Ala〜Lys→Ala3>Lys→(欠失)>Lys→Asp〜Lys→Gly>Lys→(無変化)〜Lys→Cys>Lys→Argであった。
ウェスタンブロッティングによって薬物動態サンプルを分析した場合、ヒトFc交差反応性物質は、無損傷抗体の形態であることが見出された;TNF部分は切断され、失われていた。しかし、C末端リジンを欠失したKS−TNFアルファ融合タンパク質の同様な分析によって、このタンパク質は、優占的に無損傷形態で、TNFを未だ有して存在することが示唆された。
KOLからEUへの、KS(Lys→Ala)−IL−2およびKS−IL−2タンパク質の重鎖定常領域の変化は、いずれのタンパク質の薬物動態特性に対しても効果がなかった。
これらの結果は、総じて、連結部の変異によって、Ig融合タンパク質の薬物動態特性は有意に改善されることを示唆している。該効果は多岐にわたる抗体、およびIg部分に融合された、多岐にわたる非Igタンパク質において認められた。
ヒトガンマ4Fc領域のFc受容体への結合は弱い。その結果、ガンマ4Fc領域を含む融合タンパク質は、ガンマ1鎖を有する融合タンパク質と比べて、一般に優れた薬物動態特性を有する。Fc受容体に対する効果、FcRp相互作用、またはこれらの両方を介して、連結部における変異が、薬物動態に影響を及ぼすのかを明らかにするために、連結部に変異を有するかまたは有しない、ガンマ1含有融合タンパク質およびガンマ4含有融合タンパク質の薬物動態特性を、FcRpが正常であるかまたはそれが欠損しているマウスにおいて調べた。図2に、これらの薬物動態実験の結果を示した。
図2は、KS(ガンマ1)−IL−2融合タンパク質、KS(ガンマ4)−IL−2融合タンパク質、KS(ガンマ1)(Lys to Ala)−IL−2融合タンパク質、およびKS(ガンマ4)(Lys to Ala)−IL−2融合タンパク質の薬物動態挙動を示している。正常のマウスおよびベータ2マイクログロブリン欠損マウスによって調べた。
図2は、FcRpの必須のサブユニットであるベータ2マイクログロブリンタンパク質(Junghans and Anderson, Proc. Nat Acad. Sci.(1996)93: 5512-5516)を欠損しているマウスに、同じタンパク質を注射した場合の、該タンパク質の薬物動態的特性も示している。したがって、これらの変異マウスは、FcRp活性を欠損している。その結果、該変異マウスにおける抗体の異化は、正常のマウスより、約10倍速かった。
無処置の、非融合KS抗体の重鎖をコードしている遺伝子における変異によって、C末端リジンをアラニンに変換する操作を行った。野生型および変異型KSを発現させ、さらに上記の方法によって精製し、そして薬物動態特性を比較した。野生型および変異型抗体の薬物動態挙動は、分別することができないことが見出された。
標準的な手法を用いて、KS−IL−2およびKS(K−A)−IL−2のFc受容体への結合を調べた。変異による効果は見出せなかった。融合タンパク質を発現させ、さらに上記の方法によって精製し、そしてFc受容体を発現する固定したJ774細胞へのそれらの結合能を調べた。結果を図4に示す。
連結部変異を有するサイトカイン−抗体融合タンパク質が、哺乳動物における大腸癌腫の処置において有利な効果を有するか否かを試験するために、以下の実験を行った。CT26は、Balb/Cマウス由来の大腸癌腫セルラインである。標準的な遺伝工学的手法によって、該セルラインを、KS抗体が認識する抗原であるヒト真皮細胞接着分子(EpCAM)を発現するように操作した;前記細胞はCT26/EpCAM細胞(Gillies at al. Journal of Immunology(1998)160: 6195-6203)と称せられている。
Balb/Cマウスに、2×106個のCT26/EpCAM細胞を皮下接種した。腫瘍の体積が、約50〜200立方ミリメートルに達したとき、マウスをランダムに7頭ずつの3群に分けて、その後の調査に供した。0日目から、PBS、IgG1重鎖(KS−IL2ガンマ1)を有する約10マイクログラムのKS−IL2、またはIgGl 重鎖ならびに上記例に記載したLysの Alaへの変異(KS−IL2ガンマ1[Lys to Ala])を有する約10マイクログラムのKS−IL2で、腫瘍担持マウスを処理した。マウスへの処理は、静脈内投与によって、日に1回ずつ、5日間にわたって行った。腫瘍の大きさは、ノギスによって測定した。
抗体−サイトカイン融合タンパク質が、腫瘍細胞の転移性増殖を阻害できるか否かを試験するために、以下の実験を行った。ルイス肺癌腫(LLC)は、C57/B16マウス由来の肺癌腫セルラインである。標準的な遺伝工学的手法によって、該セルラインを、KS抗体が認識する抗原であるヒト上皮細胞接着分子(EpCAM)を発現するように改変した;前記細胞はLLC/EpCAM細胞と称せられている。
C57/B16 マウスに、1×106個のLLC/EpCAM細胞を静脈内注射した。5日後に、マウスをランダムに6頭ずつの3群に分け、PBS、約20マイクログラムのKS−IL2、または約20マイクログラムのKS−Ala−IL2(Ig部分のC末端にLysの Alaへの変異を有するKS−IL2)のいずれかで処置した。24日後に転移を定量した。下表に示すように、PBS処置群は、肺に多数の転移を有していた。KS−γ1−IL2処置個体群においては、転移数は有意に少なかった。しかし、KS−γl−Ala−IL2処置個体群における転移は、KS−γ1−IL2処理個体群よりはるかに少数であり、そして一個体においては、転移は全く検出されなかった。
連結部変異を有する抗体−サイトカイン融合タンパク質が、プロテアーゼによる消化に対して、より感受性が高いか低いかを明確にするために、精製したKS−IL2およびKS−Ala−IL2を、種々のプロテアーゼによって種々の回数にわたって処理し、結果物をSDS−PAGEによって分析した。
1つの実験においては、4マイクログラムのKS−IL2およびKS−Ala−IL2を0.1mUまたは0.4mUのCathepsin D(Enzyme Systems、Livermore、California)によって、37℃において約16時間にわたり処理し、SDS−PAGEによって分析した。緩衝液の条件は、製造者の指示によるものを用いた。0.4mUのCathepsin DによってKS−IL2を処理した場合、約50%のKS−IL2重鎖が、種々のより小さい分子量の形態に変換された。優占的な消化産物は、KS−IL2重鎖より僅かに小さい分子量を有していたが、KS重鎖よりはるかに大きかった。この結果から、Cathepsin Dによる切断の大部分は、重鎖−IL2連結部位には起こらなかったことが示唆された。
第二の実験においては、4マイクログラムのKS−IL2およびKS−Ala−IL2を25mUまたは50mUのCathepsin L(Enzyme Systems、Livermore、California) によって、37℃において約16時間にわたり処理し、SDS−PAGEによって分析した。緩衝液の条件は、製造者の指示によるものを用いた。KS−IL2を50mUのCathepsin Lで処理した場合、大部分のKS−IL2重鎖は、種々のより小さい分子量の形態に変換された。優占的な消化産物は、KS重鎖とほぼ同一の分子量を有していた。この結果から、Cathepsin Lによる切断の大部分は、重鎖−IL2連結部近傍または該部位に起こったことが示唆された。
対照的に、KS−Ala−IL2を、50mUのCathepsin Lとともに同一の条件でインキュベーションした場合には、Cathepsin Lによる切断程度ははるかに小さく、そしてKS−IL2の主たる分解産物の分子量のバンドは、依然として、観察された分子量種の主たるものであった。
St. Louis、Minnesota)によって、37℃において約16時間にわたり処理し、SDS−PAGEによって分析した。緩衝液の条件は、製造者の指示によるものを用いた。0.04mUのプラスミンによってKS−IL2を処理した場合、約3/4のKS−IL2重鎖が、より小さい分子量の形態に変換され、その見かけの分子量はKS重鎖の分子量より約30個のアミノ酸の分大きかった。0.2mUのプラスミンによってKS−IL2を処理した場合、本質的に全てのKS−IL2 重鎖は、見かけの分子量がKS重鎖の分子量より約30個のアミノ酸の分大きい、分子量がより小さい形態に変換された。これらの結果から、プラスミンによるKS−IL2の切断の大部分は、重鎖−IL2連結部位の近傍に生じ、重鎖−IL2連結部位には生じなかったことが示唆される。
総合すると、これらの結果から、LysのAlaへの変異によって、プロテアーゼによる切断に対する一般的な耐性が生じ、変異部位に起こるものではない切断に対する耐性も生じた。如何なる特定の理論に束縛されることも望まないが、LysのAlaへの変異によって、KSのIL−2部分のプロテアーゼに対する耐性は、より大きくなるのかもしれない。プロテアーゼは、抗体融合タンパク質の薬物動態において、重要な役割を果たすかもしれない。例えば、抗体融合タンパク質が、Fc受容体を有している細胞に取り込まれ、初期のエンドソームに移送された場合、その抗体部分は、用いられるタンパク質分解条件に耐性を有するかもしれないが、融合のパートナー部分はより感受性が高く、その結果、抗体融合タンパク質は、部分的に、または完全に消化される可能性がある。
本例は、タンパク質の薬物動態特性を改善するための一般的な方法を提供する。タンパク質の薬物動態特性を試験し、そしてそのプロテアーゼ感受性も試験する。変異体タンパク質を作製し、タンパク質分解に対するより優れた耐性のための試験を行う。次に、タンパク質分解耐性を増強したそれらの変異体について、薬物動態特性の試験を行う。薬物動態特性が改善されているタンパク質分解耐性タンパク質の割合は、変異体タンパク質全体より大きいことが見出される。薬物動態特性が改善されている変異体タンパク質の中には、N架橋性グリコシレーションの導入のような、コード配列の調査によって推測される、タンパク質の構造を大きく変化させない1種または2種以上のアミノ酸置換を有するものがある。
変異体タンパク質は、例えば発現構造体の変異誘発および個々の変異体タンパク質を発現するクローンの単離によって作製する。あらゆる変異誘発手法が用いられ、それは部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、PCR変異誘発、および関連する遺伝子から雑種配列を作製せしめる変異誘発手法を含む。
これらのアッセイにおいて、エンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼの使用は有用である。如何なる特定の理論に束縛されることも望まないが、ある種のタンパク質、特に腎臓による濾過作用によって除去されないタンパク質の薬物動態は、エンドサイトーシスの際に生じるタンパク質分解によって決定されると考えられる。
例えば、抗体の部分または全体を有する融合タンパク質をコードする発現構造体を変異させる。クローンを作製し、対応するタンパク質を発現せしめ、そして個々にまたは小さいプールとして、前記タンパク質の相対的プロテアーゼ感受性に関する試験を行う。プロテアーゼ耐性が増強されている変異体抗体融合タンパク質について、次に薬物動態特性の試験を行うと、改善された薬物動態特性を有しているプロテアーゼ耐性抗体融合タンパク質は、有意な数にのぼる。改良変異体融合タンパク質をコードする核酸配をシークエンスすることによって、いくつかの改良変異体は、融合タンパク質連結部以外の部位に、増強されたタンパク質分解耐性および改善された薬物動態の表現形を生じせしめる変異を含んでいることが見出される。
本発明は、他の特定の形態によって、本発明の思想および特徴から乖離することなく実施され得る。したがって、前述した態様は、如何なる点においても、本明細書中に記載されている発明を説明するものであって、限定するものではないと解されるべきものである。すなわち、本発明の範囲は、付随するクレームによって示されるものであって前記記載によって示されるものではなく、また、クレームの意味の範囲および均等の範囲を逸脱しないあらゆる変形は、クレームに含まれることを意図している。
本明細書において開示された各特許文献および科学刊行物の全体は、本出願に引用文献として組み入れられる。
Claims (12)
- 変化を有する抗体ベース融合タンパク質であって、非Igタンパク質のN末端、または無処置の該非Igタンパク質の機能的性質を保持している該非Igタンパク質の部分のN末端に、そのC末端で結合した免疫グロブリン(Ig)重鎖またはその部分を含み、該非Igタンパク質はサイトカイン、リガンド結合タンパク質、およびタンパク質毒素からなる群から選択され、該Ig重鎖またはその部分はCH2およびCH3ドメインを含み、前記変化は、該Ig重鎖またはその部分のC末端アミノ酸残基の欠失またはAla、Leu、GlyおよびTrpからなる群から選択されるアミノ酸残基による置換を含み、かつ、前記抗体ベース融合タンパク質の疎水性を増大せしめるものであり、前記抗体ベース融合タンパク質は、前記変化を有しない対応する抗体ベース融合タンパク質より長い循環系内半減期を生体内において有する、前記抗体ベース融合タンパク質。
- Ig重鎖またはその部分のC末端アミノ酸残基が、Alaによって置換されている、請求項1に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- Ig重鎖またはその部分のC末端アミノ酸残基が、Ala−Ala−Alaによって置換されている、請求項1に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- Ig重鎖またはその部分のC末端アミノ酸残基が欠失している、請求項1に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- Ig重鎖またはその部分が、IgG2またはIgG4のCH2ドメインを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- 非Igタンパク質が、サイトカインである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- サイトカインが、インターロイキン−2またはTNFαである、請求項6に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- TNFαのN末端から8アミノ酸残基が欠失している、請求項7に記載の抗体ベース融合タンパク質。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体ベース融合タンパク質の、腫瘍および/または腫瘍の転移の処置のための組成物の製造への使用であって、該抗体ベース融合タンパク質の非Igタンパク質がIL−2、GM−CSF、TNFおよびタンパク質毒素からなる群から選択され、Ig重鎖またはその部分が前記腫瘍に特異的な相補性決定領域を含む、前記使用。
- 非Igタンパク質のN末端または無処置の該非Igタンパク質の機能的性質を保持している該非Igタンパク質の部分のN末端に、そのC末端で結合したIg重鎖またはその部分を有する抗体ベース融合タンパク質の、循環系内半減期を増大せしめる方法であって、該方法はIg重鎖またはその部分のC末端アミノ酸残基を、点変異または欠失によって変化せしめることを含み、該変化は前記抗体ベース融合タンパク質の疎水性を増大せしめるものであり、該非Igタンパク質はサイトカイン、リガンド結合タンパク質、およびタンパク質毒素からなる群から選択され、前記点変異はC末端アミノ酸残基のAla、Leu、GlyおよびTrpからなる群から選択されるアミノ酸残基による置換であり、該Ig重鎖またはその部分はCH2およびCH3ドメインを含む、前記方法。
- 非Igタンパク質のアミノ酸残基を、該非Igタンパク質のN末端から8アミノ酸残基の欠失によって変化せしめることをさらに含み、非Igタンパク質がTNFαである、請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体ベース融合タンパク質を含む、腫瘍および/または腫瘍の転移の処置のための組成物であって、該抗体ベース融合タンパク質の非Igタンパク質がIL−2、GM−CSF、TNFおよびタンパク質毒素からなる群から選択され、Ig重鎖またはその部分が前記腫瘍に特異的な相補性決定領域を含む、前記組成物。
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