JP6538559B2 - 抗精神病薬の徐放のための装置及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、2013年9月28日に出願された米国仮出願第61/707,832号の利益を主張し、そしてそれは、その全体について本願明細書中に参照により組み込まれる。
さまざまな態様が、以下により完全に記載される。そのような態様は、しかしながら、多くの異なる形態で具体化されてもよく、そして本明細書中に記載された実施態様に限定して解釈されるべきではない。これらの実施態様は、むしろ、本開示が詳細でそして完全であり、そして当業者にその範囲を十分に伝えるように提供される。
本願明細書中で記載される薬物送達装置は、リザーバーを規定する非浸食性、非多孔質ハウジング部材を含み、いくつかの実施態様では、円筒形である。リザーバーは、神経弛緩薬の塩の乾燥粉末製剤がロードされている。多孔質の隔壁、例えば、ポリマー膜又は焼結金属フリットは、ハウジングに密封されており、そして1つの実施態様では、リザーバーの一端又は両端に密封されている。隔壁の基準孔径は、リザーバー内に不溶性粉末粒子を保持するように十分小さいが、一旦、製剤が典型的には生理液と水和されると、活性薬剤の拡散を可能にするのに十分大きい。リザーバー内にロードされる製剤は、難水溶性薬剤の塩、特に生理液に実質的に不溶である遊離塩基活性薬剤の塩、例えば、リスペリドンなどを含む。本願明細書中において論じたデータによって示されるように、製剤が水和された場合に、水性懸濁液において、可溶化薬物が隔壁を越えて装置から拡散しているときに、1ヶ月以上の期間にわたって装置から薬物の治療量の放出を十分提供する薬物のイオン形態の濃度を提供するように不溶性薬物の塩の形態は選択(選択(selected))される。1つの実施態様では、装置は、2〜6ヶ月の期間にわたって一定の速度で薬物の送達を可能にする。
第一態様では、使用環境中に治療薬を放出するのに使用するための装置を提供する。治療薬は、難水溶性塩基の塩であってもよい。以下に記載する理由により、装置は、長期間にわたって実質的に一定の薬物放出速度を提供する。装置は、皮下埋め込み及び外植のために適した大きさ、形状、及び/又は表面特性を有する。装置は、多孔質の隔壁によって使用環境中の外部媒体から分離された内部のチャンバーを含み、そして装置が使用されるとき、ロードされた薬物の塩の水性懸濁液が、チャンバー内に含まれる。
リスペリドン(血液脳関門を越えなければならない多くの他の精神治療薬と一緒に)は、遊離塩基として水に極めて不溶性であることがよく理解されている。このため、リスペリドンのみでは、膜を越えるフィックの拡散(受動的)による薬物出力の治療レベルを推進するための、膜を越える十分な濃度勾配を生み出すことができない。
抗精神病薬の塩形態の持続放出を示すために行われた研究は、実施例1〜9に記載される。本研究では、リスペリドンをモデル抗精神病薬として使用し、そして薬剤の塩形態を実施例1に記載したように調製した。薬物の塩形態を薬物送達装置のリザーバーにロードし、そしてその後、実施例2に記載の方法によって多孔質の隔壁又は膜で閉じた。装置を、インビトロアッセイ(実施例3)又はインビボ(ラット)で試験した。
リスペリドン(1.231g;3mmol)を、最小量のジクロロメタン(約5mL)中に溶解した。この溶液に3mmolの適切な脂肪酸のアリコートを添加した(例えば、348.5mg又は0.375mLのヘキサン酸)。結果として生じた溶液を透明になるまでトランスファーピペットで混合し、そしてその後、蒸発させて所望の塩を得た。高次結晶性の塩(例えば、ヘキサノエート)の場合では、結果として生じた固体を、乳鉢と乳棒で最初に細かくし、そしてその後、篩にかけて、約20〜100μmの粒子からなる粉末を得、そしてそれは、その後、真空で乾燥させて、追加の溶媒の痕跡を除去できた。軟、半結晶性の塩(例えば、オクタノエート又は2‐プロピルペンタノエート(バルプロエート))の場合では、結果として得られた混合物をペーストとして装置に直接ロードした。リスペリドンタータレートを、リスペリドン塩基と化学量論量の2,3‐ジヒドロキシコハク酸とを、適切な溶媒中で混合し、そして真空下で溶媒を除去することにより調製した。
外径(OD)5.4mm、及び内径(ID)3.7mm及び全長40mmを有する円筒形チタンリザーバーを、チタン金属ストック(Sorenson Precision,Inc.,Goleta,CA)を旋盤加工及び穿孔によって作り出した。それぞれのリザーバーの外径(5.5mmの各末端を形成する)を4.95mmのODにさらに旋盤加工して、末端キャップの圧入のための受け入れ面として機能させた。
水和(実施例2)の後に、それぞれの装置を、13mLのEarle’s balanced salt solution+0.02%アジ化ナトリウムを含む標識したペトリ皿に移した。皿を、7.4の平均緩衝液pHを与えるように調節されたpCO2を有するインキュベーターに置いた。約1日1回、皿をインキュベーターから回収した。それぞれの装置を当量の緩衝液を含む新しい皿に移し、そしてその後、インキュベーターに戻した。
リスペリドンの遊離塩基のブタノエート、ベンゾエート、バルプロエートの塩を実施例1に記載したように調製し、そして実施例2で詳細に説明したように装置のリザーバーにロードした。これらの3つの調製物のインビトロ放出を、実施例3に記載したように測定した。結果を、図1及び2に示す。図に示したように、そして上述したように、リスペリドンタータレートの放出速度は、持続療法に必要であるレベル(0.8mg/日)をかなり下回る。薬物のバルプロエート、ベンゾエート及びブチレートの塩形態は、40日未満で、最小治療濃度を下回り、そして従って、統合失調症及び双極性障害を有する患者の意図される長期維持療法に関して臨床的価値がほとんどない。
リスペリドンの遊離塩基のペンタノエート、ヘキサノエート、及びオクタノエートの塩を、実施例1に記載したように調製し、そして実施例2で詳細に説明した方法に従って、装置のリザーバーにロードした。装置からのリスペリドンのインビトロ放出を、実施例3に記載したように測定し、そして結果を図3及び4に示す。ヘキサノエート及びオクタノエートの塩のインビトロ放出は、治療濃度ウィンドウ(0.8mg/日〜2.5mg/)内で、≧60日間、維持する(図3)。リスペリドンペンタノエートをロードされた装置からのインビトロ出力は、最初の2週間、治療ウィンドウをわずかに超え、そしてその後、出力は、≧60日間、治療ウィンドウ内に入る(図4)。
実施例1及び2に記載したように調製しそしてロードした、リスペリドンヘキサノエート粉末を含む埋め込み装置の4つの群(172、180、360及び364と指定)を、実施例3に記載したインビトロ放出アッセイを使用して、90〜100日間のインビトロ放出について追跡した。インビトロ放出の結果を図5にプロットする。これらのデータから分かるように、装置は、≧90日間、治療範囲内でリスペリドンを放出した。
実施例1及び2に記載したように調製しそしてロードしたリスペリドンヘキサノエート粉末を含む埋め込み装置を、実施例3に記載したインビトロ放出アッセイを使用して、6ヶ月間、インビトロ放出を追跡した。インビトロ放出の結果を、図6にプロットする。これらのデータから分かるように、装置は、6ヶ月間、治療範囲内の一定速度で、リスペリドンを放出した。
リスペリドンヘキサノエート及びリスペリドンペンタノエートの塩の粉末中間体を、実施例1に記載したように調製した。装置を、実施例2で記載したように、無菌条件下で、290〜300mgのリスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエート粉末を充填した。
図9では、図5において示された、番号180として識別される装置からのインビトロ放出データを、図7において示されたラットに埋め込まれた同じ製剤及び構造の装置から測定されたインビボ薬物動態データと比較する。図に示すように、インビトロ/インビボ相関を示す2つの曲線の間に有意な相関関係がある。そのような関係性は、インビトロ放出アッセイが、この組み合わせ装置のインビボ操作と関係しており、インビトロ放出データに由来するインビボの装置性能を予測する上で有用であり、そして装置の改良及び方法の最適化を評価するために規制当局によって好ましいと見られることを示す。
Claims (9)
- 薬物送達装置であって、以下:
リザーバーを規定する非浸食性、非多孔質ハウジング部材、ここで前記ハウジング部材が第一及び第二対向端を有し;
前記ハウジング部材中に設置された多孔質の隔壁;及び
前記リザーバー内に含まれる、リスペリドンオクタノエート、リスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエートを含有する薬物製剤、ここで当該薬物製剤が、水和した場合に、少なくとも約30日の期間にわたって治療量のリスペリドンを提供する速度でリスペリドンが放出されるように、所定の濃度のリスペリドンを前記リザーバー中に提供する
を含む、薬物送達装置。 - 前記治療量が、約0.8〜2.5mg/日の間であり、そしてリスペリドンが、約2〜6ヶ月の期間、装置から放出される、請求項1に記載の装置。
- リスペリドンが、実質的に零次速度の放出で放出される、請求項2に記載の装置。
- 前記多孔質の隔壁が、ハウジング部材の一端又は両端に設置される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記ハウジング部材が、円筒形チタンチューブであり、そして前記多孔質の隔壁が、前記リザーバーの両端に設置される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の装置。
- リスペリドンを長期送達するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の移植用装置。
- 使用環境中にリスペリドンを送達するための装置であって、リスペリドンオクタノエート、リスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエートを含有し、少なくとも30日間、使用環境中に、リスペリドンの実質的な零次放出を提供する、装置。
- リスペリドンが、60日以上の期間、使用環境中に放出される、請求項7に記載の装置。
- 前記使用環境が、ヒト対象の皮下区画である、請求項7又は8のいずれかに記載の装置。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4038395A (en) * | 1973-06-25 | 1977-07-26 | Kefalas A/S | Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds |
US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
US4735804A (en) * | 1985-05-10 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
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ES2317138T3 (es) | 2004-11-22 | 2009-04-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Parche transdermico que comprende un agente de diminucion del punto de fusion. |
JP5075334B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2012-11-21 | 久光製薬株式会社 | 薬物含有貼付剤 |
EP2676691B1 (en) * | 2005-11-17 | 2016-07-06 | Zogenix, Inc. | Delivery of viscous formulations by needle-free injection |
EP2139531A4 (en) * | 2007-03-28 | 2013-01-09 | Doxa Ab | CARRIER FOR DRUG DISPENSING |
MX2009011479A (es) * | 2007-04-30 | 2010-02-01 | Intezyne Technologies Inc | Micelas de copolimero de bloque hibrido con estereoquimica mezclada para encapsulacion de hidrofobos. |
ES2562878T3 (es) * | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
US8173637B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-05-08 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation |
US20110152377A1 (en) | 2008-08-05 | 2011-06-23 | Noritaka Hanma | External preparation comprising fatty acid salt or benzoic acid salt of basic pharmacologically active component, and method for production thereof |
US9561352B2 (en) * | 2009-03-12 | 2017-02-07 | Delpor, Inc. | Implantable device for long-term delivery of drugs |
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