JP2001517669A - モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類およびその応用 - Google Patents
モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類およびその応用Info
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Abstract
Description
り、前記モルヒネアルカロイドが下記の式Iを有する物質に関する。
アリル基からなる群から選択される;C7/C8の結合は飽和していてもよく、
あるいはN17にニトロキシル基が存在していてもよい。
りわけ、痛みの発生が強烈な状態、および極めて強烈な状態の治療の分野におい
て治療的に使用される。例えば、終末期癌症の多くの場合や、事故後などが挙げ
られる。
ある。胃の中で酸触媒による化学変化が起こる危険性がある。更に、これらの投
与形態によって血漿濃度の変動が大きくなる。特に、非経口的な使用(注射)の
場合に、この変動が大きくなることが観察されている。得られる血漿濃度が治療
的に望ましい血漿濃度に足らないか、または超えているため、常用癖形成効果が
起こる。
ド物質、または製薬的に許容し得るその塩類を含む薬剤組成物が知られている。
この特許文書に記載された製薬的に許容し得る塩類は、酢酸塩、2−ナフタレン スルホン酸塩(napsylates)、トシラート、コハク酸塩、塩酸塩、パルミチン酸塩
、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(parmoates)、ラウリン酸塩、 吉草酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、およびマレイン酸塩である。
用の既知の組成物が記載されており、この文脈において記述された物質に、モル
ヒネ、または製薬的に許容し得るその塩類がある。上記のモルヒネ塩類に加えて
、蓚酸塩、ピルビン酸塩、桂皮酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩が記述され、
また、サリチル酸塩およびその他いくつかの物質も同様に記述されている。
し得るその塩類を含む薬剤組成物を記載している。特に、塩類として、パルミチ
ン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、およびパルモエートなどの、一定の脂
肪酸の塩類を記載している。
成物が、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、または酢酸塩などの酸
添加塩の形態でその作用物質を含むことを記載している。
は、上記の塩類の皮膚浸透性が非常に悪いという欠点がある。既知の組成物の場
合は、いわゆる増強剤をこの投与フォームに添加することによってこの欠点を補
うことが試みられている。この方法によって望ましい成功が導かれることもある
が、モルヒネアルカロイド塩類が入手できれば、それ自体に皮膚を通してのより
高い浸透性があるので、追加の物質は全く必要でないか、またはほんの少量しか
必要でないだろう。これは、法律的認可の面からと同様に、薬事的または治療的
な観点も好ましいだろう。この理由は、特に、上記の増強剤を使用することが、
たとえそれが皮膚に適用されるとしても、皮膚の刺激や、過剰な毒性による望ま
しくない薬力学的副作用などの不利な効果を導くことである。
モルヒネアルカロイド類の酸添加塩類を提供することである。特に、皮膚を通し
ての浸透性が向上されるべきである。
であり、前記モルヒネアルカロイドが下記の式Iを有する物質を提供することに
よって達成される。
アリル基からなる群から選択され; また、C7/C8の結合は飽和していてもよく、またはN17にニトロキシル基
が存在していてもよく、 また、前記有機酸は以下の物質から選択される: 炭素数3〜16のジカルボン酸類と、炭素数1〜4の1価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数2〜16のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
アルキル基、および/またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、N原子
が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
換安息香酸類、 少なくとも1つのN原子またはS原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の5員環または6員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、5〜10個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数2〜4のカルボン酸
類、 任意的に置換された炭素数2〜6のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基でアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環式の炭
素数2〜12のアミノ酸類。
塩から実質的に成る。この「実質的に成る」という用語は、不純物が一般的な範
囲でしか含まれていないことを示す。本発明の組成物のそれぞれの物質は、調製
有機化学で通常使用される方法を用いて調製、精製できるので、その精製された
物質はp.Aまたはp.p.Aの純度でも提供できる。酸は、特に、製薬的に許可 し得るものである。まだ市販されていない場合は、一般的な方法で製造すること
もできる。
の残基である。R2残基は、H,OH、OC(O)CH3(この場合、6位の炭素
原子の第4原子価はHで占められる)からなる群から選択される1価残基である
。あるいは、R2は、=Oまたは=CH2の2価残基の1つであってもよい。R3 は、−CH3、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびアリル基からなる群 から選択される。更に、C7/C8間の二重結合は飽和していてもよい。それに
加えて、N17にニトロキシル基が存在していてもよい。上に列挙した有機残基に
おいて、C(O)はカルボニル官能を示す。
4の1価アルコール類とのモノエステル類;炭素数2〜16のスルホン酸類;ハ
ロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアル
キル基で置換された、および/またはアミノ基で置換された安息香酸類(後者は
任意的にN原子がアルキル化される);少なくとも一つのN原子またはS原子を
有し、かつ既に上述したカルボキシル基官能の1つを置換基として有し(特にカ
ルボキシル基が置換基として好ましい)、置換または非置換の、飽和または不飽
和の5員環または6員環の複素環類;飽和または不飽和の、任意的に置換された
、5〜10個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類;または、フェニル基また
はフェノキシ基で置換された、飽和の炭素数2〜4のカルボン酸類、特に酢酸;
から選択される。当然、ここでの炭素数3〜16のジカルボン酸類とは、全炭素
数が5〜18のカルボン酸類を指す。
換された安息香酸類は、特に、安息香酸核のアルキル残基、またはアルコキシル
残基でさえもが、1〜12個の炭素原子を有するものである。これらのアルキル
残基またはアルコキシル残基は、分岐していても良い。その例として、i−プロ
ピル残基、2−メチルプロピル残基、t−ブチル残基、2−メチルブチル残基、
またはそれに相当するアルコキシル残基が挙げられる。前記安息香酸核は多置換
されていても良い。当然ながら、それらは上記の種々のアルキル残基またはアル
コキシル残基で置換されていても良い。
ルキル残基またはアルコキシル残基に関して上述したことは、炭素原子数または
分岐に関して、アルコキシアルキル残基で置換された安息香酸類のアルコキシア
ルキル残基のアルキル部分またはアルコキシ部分の場合にも当てはまる。
換基として可能かつ好ましいのは、炭素数1〜6のアルコキシル基、特にメチロ
キシル基(methyloxy group)、エチロキシル基(ethyloxy group)、またはプロピ ロキシル基(propyloxy group)である。これらのアルコキシル基は、炭素数1〜 4のヒドロキシアルキル基、特にヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ま
たはヒドロキシプロピル基でエーテル化される。
1〜4のアルキル残基によってアルキル化されていても良い。
シ−(炭素数1〜6)アルキル基、アミノ基、またはヒドロキシル基で置換された
安息香酸類である。上述のように、前記アミノ置換安息香酸は、そのアミノ基が
更に置換されていても良い。アミノ安息香酸の場合、好ましい実施態様において
、アミノ基は、非置換であるか、または炭素数1〜4のアルキル基で一置換また
は二置換されている。特に好ましいアルキル置換安息香酸類は、単置換または多
置換の、炭素数1〜4のアルキル基で置換された安息香酸類であり、好ましくは
炭素数1〜4のトリアルキル置換安息香酸類であり、そのアルキル残基も互いに
異なっていても良い。
、ヒドロキシエチル化、ヒドロキシプロピル化、またはヒドロキシブチル化され
た安息香酸類が挙げられる。
基で置換された安息香酸類が特に好ましい。
ての置換安息香酸類の中で最も好ましいのは、p−ヒドロキシ安息香酸、p−ア
ミノ安息香酸、またはトリメチル安息香酸、特に2,4,6−トリメチル安息香
酸である。
たは非置換の5員環または6員環の複素環類は、少なくとも1つの窒素原子また
は硫黄原子を含む環状の5員環または6員環系であり、特に、ピリジン、ピペリ
ジン、ピリミジン、または類似のピロールまたはチオフェン環系などである。こ
れらの環系は、1つの環原子に更にカルボキシル基を有する。当然、ピペリジン
環系から既に明らかな様に、前記複素環系は飽和していてもよい。
酸であり、特に、ニコチン酸である。少なくとも1つのS原子を有する好ましい
5員環系にはリポ酸が挙げられる。
炭素数2〜16のスルホン酸類から成っていてもよい。これらのスルホン酸類の
うち、炭素数4〜8のスルホン酸類、特にヘキサンスルホン酸が特に好ましい。
6のジカルボン酸類と炭素数1〜4の1価アルコール類、特にメタノールとのモ
ノエステル類は、好ましくは炭素数5〜10のジカルボン酸類と上記のアルコー
ル類とのモノエステル類である。
、またはセバシン酸である。上述のジカルボン酸類のモノエステル類の中では、
モノメチルセバシン酸エステルが最も好ましい。
二重結合を有する、任意的に置換された、炭素数5〜10のオキソカルボン酸が
前記モルヒネアルカロイド酸添加塩の酸成分として用いられる場合は、これが、
任意的にオレフィン二重結合不飽和の、2−、4−、5−、または9−オキソカ
ルボン酸であることが好ましい。これらのオキソカルボン酸類の中では、5−オ
キソピロリジン−2−カルボン酸類(ピログルタミン酸)、レブリン酸、または
オキソ−2−デセン酸(oxo-dec-2-ene acid)が最も有利である。
またはフェノキシ基で置換された炭素数2〜4のカルボン酸が用いられる場合、
これが、フェニル基またはフェノキシ基で置換された酢酸、プロピオン酸、また
は酪酸であることが好ましい。
〜12のアミノ酸類は、モノアミノモノカルボン酸類であることが好ましく、前
記アミノ基が炭素数2〜6のアルカノイル基で置換され、そのアルカノイル基が
ヒドロキシル基、炭素数1〜4のアルコキシル基、もしくは炭素数1〜4のヒド
ロキシアルキル基で単置換または多置換されていてもよく、または、前記アミノ
基がベンゾイル残基で置換され、そのベンゾイル残基が炭素数1〜4のアルキル
基、炭素数1〜4のアルコキシル基、炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基、ハ
ロゲン、アミノ基、もしくはヒドロキシル基で単置換または多置換されていても
よい。
フェニルアラニンおよびチロシンである。前記複素環式アミノ酸類は、好ましく
はプロリン、ヒドロキシプロリン、およびトリプトファンである。しかしながら
、特に好ましいのは、炭素数2〜6の脂肪族モノアミノモノカルボン酸類であっ
て、上述のようにアミノ基が置換されているものである。ただし、そのアミノ基
がアセチル基またはベンゾイル基で置換されていれば、特に好ましい。
ヒネアルカロイド類のモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、レボル
ファノール、またはヒドロモルホンであることが好ましい。
MW)が800以下のものであり、好ましくは600以下、最も有利なのは40
0から600のものである。
あるいは同じ酸成分を様々なモルヒネアルカロイド類と組み合わせることにより
、上記の物質の混合物も提供される。当然、そのような組成物は、二つの前記可
変要素の組み合わせを含んでいても良い。好ましい実施態様において、その組成
物は、グリセロール、エチレングリコール、オレイン酸、ジメチルイソソルバイ
ド(dimethylisosorbide)、および/またはジメチルスルホキシド中における、本
発明の酸添加塩類の溶液または懸濁液であり、そのような溶液または懸濁液は浸
透増強剤などの更なる成分を含んでいても良い。
と、それぞれ1分子のオクタノール、デカノール、またはドデカノールとの重合
物、またはこれらの重合物の混合物などの、ポリオキシエチレンアルコール類で
ある。
。そのような製造方法は、塩基性アルカロイドの溶液を提供する工程、更に、前
記溶液を等モル量の前記有機酸の溶液と反応させる工程、または、前記酸が液体
である場合は、前記溶液を前記酸と直接反応させる工程、および、得られた添加
塩を一般的な方法工程で分離する工程を含む。
製剤に用いられる。それらは、とりわけ、痛みの制御または麻薬常用者の離脱治
療に用いられる。そのような経皮的または経粘膜的投与用製剤は、例えば、ロー
ション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、経粘膜的治療システム、経
皮的治療システム(TTS)、またはイオン導入機構などである。そのような経皮
的または経粘膜的治療システムは原則的に当業者に既知である。それらは、例え
ば、「治療システム」[クラウス・ヘイルマン,第4版,フェルディナンド・エ
ンケ・フェルラーク,シュトゥットガルト(1984)]("Therapeutische Sys
teme" [Klaus Heilmann, 4th ed., Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)]
)などに記述されている。
裏当て層は作用物質不浸透性であることが好ましい。前記貯蔵層は40〜80重
量%の重合体材料を含むことが好ましい。この重合体材料は、ポリアクリル酸塩
類、シリコーン類、またはポリスチレン類の群から選択されることが好ましい。
更に、前記貯蔵層は、本発明のモルヒネアルカロイド酸添加塩類を0.1〜30
重量%含むと共に、0.1〜30重量%の可塑剤を含むことが好ましい。
に用いられる材料は、例えば、重合体薄膜、または、アルミニウム箔などの金属
箔がそのまま、もしくは重合体基板で被覆されて使用される。また、その物理的
特性のために前記貯蔵層の成分が浸透できないことを条件として、テキスタイル
の布地を用いてもよい。
る。
記重合体マトリクスはシステムの結合力を確保する。それは、主成分の重合体と
、任意的に、更に一般の添加剤を含んでいる。前記主成分重合体の選択は、本発
明の塩類の化学的および物理的特性に依存する。重合体の例としては、ゴム、ゴ
ム状の合成単独重合体、共重合体またはブロック重合体、ポリアクリル酸エステ
ル類およびその共重合体、ポリウレタン類及びシリコーン類が挙げられる。原則
として、感圧粘着剤の製造にも用いることができ、かつ生理学的に許容し得るも
のであれば、どんな重合体でも適当である。特に好ましいものは、スチレン類と
1,3−ジエン類のブロックポリマー、ポリイソブチレン類、シリコーン類、ア
クリル酸エステル(acrylate)および/またはメタクリル酸エステル(methacrylat
e)を主成分とする重合体、などを主成分とする重合体である。
剤は、機能に基づいて、例えば、粘着性付与剤、安定剤、担体、充填剤などに分
類できる。この目的に適した生理学的に許容し得る物質は当業者に既知である。
る。また、前記貯蔵層は多層構造を有していてもよい。
用物質に依存する。
て層の製造に用いられたものと同じ材料で作られていてもよく、その場合、例え
ばシリコーン処理などによってその材料が取り除き可能にされていることを必要
条件とする。その他の除去可能な層には、例えば、ポリテトラフルオロエチレン
、加工紙、セロハン、ポリ塩化ビニルなどがある。
治療に適した形(パッチ)に分割する場合は、続いて塗布される保護層片の端を
突出させてもよい。それを用いると、前記保護層片の除去がより容易になる。
るため、粘膜粘着性添加剤を用いることが好ましい。
よびその他の多糖類誘導体、特にアセチルデンプンもしくはヒドロキシエチルデ
ンプン、またはそれらの組み合わせなどである。
共に前記作用物質を均質に混合し、それを、任意的に作用物質不浸透性である前
記裏当て層に塗布することにより調製でき、その上で溶媒が除去される。その後
、前記粘着層に対応する保護層が備えられる。
mlに溶解した。塩基を完全にメタノールに溶解した上で、モノメチルセバシン
酸756mg(3.5mMol)をメタノール20mlに溶かした溶液を加えた
。そのように組み合わせた溶液を回転蒸発器の中で濃縮した。温度5℃で約48
時間後、モノメチルセバシン酸モルヒネが結晶化した。真空ポンプを用いて溶媒
の残りを除去した。結晶の融点は146℃であった。製造例2: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のp−ヒドロキシ安息香酸を用いた
こと以外は製造例1を繰り返した。製造例3: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のオキソプロリンを用いたこと以外
は製造例1を繰り返した。製造例4: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のヘキサンスルホン酸を用いたこと
以外は製造例1を繰り返した。製造例5: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のニコチン酸を用いたこと以外は製
造例1を繰り返した。製造例6: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のp−アミノ安息香酸を用いたこと
以外は製造例1を繰り返した。製造例7: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の2,4,6−トリメチル安息香酸
を用いたこと以外は製造例1を繰り返した。製造例8: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のリポ酸を用いたこと以外は製造例
1を繰り返した。製造例9: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のアセチルグリシンを用いたこと以
外は製造例1を繰り返した。製造例10: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の馬尿酸を用いたこと以外は製造例
1を繰り返した。比較例1: モノメチルセバシン酸とモルヒネの塩の代わりに、等量のモルヒネ塩基だけを
用いたこと以外は製造例1を繰り返した。比較例2: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量のプロピオン酸を用いたこと以外は
製造例1を繰り返した。比較例3: モノメチルセバシン酸の代わりに等モル量の蟻酸を用いたこと以外は製造例1
を繰り返した。使用例1: モノメチルセバシン酸モルヒネ1.654g(10重量%モルヒネ塩基に相当
)をオレイン酸2.346gに含ませた。その後、固体物質が完全に溶解するま
でこれを攪拌した(約15分間、視覚による調節)。その後、その溶液を、再び
攪拌しながら、2−エチルヘキシルアクリル酸エステル、酢酸ビニル、およびア
クリル酸の自己架橋性アクリル酸エステル重合体12.3g(48.8重量%、
酢酸エチル:ヘプタン:エタノール:2−プロパノールの39:13:22:2
6溶媒混合物中)に少しずつ混入した。その後、これを室温で約2時間攪拌した
。蒸発の損失は酢酸エチルで補った。48.8重量%の作用物質含有粘着性溶液
10gを得て、アルミニウム化およびシリコーン化させたポリエチレン薄膜の上
に被覆した。50℃を越えない温度で30分間乾燥して溶媒を除いた後、厚さ1
5μmのポリエステル薄膜で前記粘着性薄膜を被覆した。適切な切断具を用いて
目的とする適用表面をパンチアウトし、その縁を格子による分離によって除去し
た。使用例2: p−ヒドロキシ安息香酸モルヒネ30mgをオリーブ油1.47gに懸濁した
。得られた2重量%の倍散剤を、塗布器を用いて、摘出された裸のモルモットの
皮膚に塗布し、次に、それを温度37℃のフランツ(FRANZ)社製の拡散セル中に 固定した。受容体溶液として、0.9%塩化ナトリウム溶液を用いた。この溶液
は、攪拌を続けながら、同様に37℃に保ち、新しい受容体溶液に完全に置き換
えた。図4に、高速液体クロマトグラフィーで測定した供与体部分からの浸透量
の結果を示す。使用例3〜14: p−ヒドロキシ安息香酸モルヒネの代わりに、倍散剤での製造例3〜10のモ
ルヒネ塩類、または比較例1〜3の物質を用いたこと以外は、使用例2を繰り返
した。その結果も同様に図4に示す。
。
MRスペクトル。
らの化学シフトに基づく、1H−NMRスペクトル中の個々のプロトン信号の関 連を示す(モルヒネ塩としての特徴の描写)。 NMR分光器の使用により、モルヒネ分子のアルカロイド官能のプロトン化を
モニターすることが可能である。塩の形成はピペリジン部分の電子分布に影響す
る。塩基官能領域のプロトン共鳴信号の、低磁場へのシフトが、塩の形成によっ
てその領域のプロトンがデシールドされたことを示している。これは、一方では
、トリメチル安息香酸の酸性プロトンが塩基性窒素の非共有電子対によって結合
されるためである。また、他方では、トリメチル安息香酸残基の影響のためであ
る。
。それらの製剤は自己調製した。同定はIR−ATRおよびH−NMRスペクト
ルによって行った。
用を示す。使用例1に述べた様に、各ケースは1つのTTSによるものである。 塩の浸透速度は塩基の浸透速度よりも約1.8倍高い。 塩の包含量は10重量%のモルヒネ塩基に相当する量であり、したがって比較
用のモルヒネ塩基のTTSと等モルである。
アリル基からなる群から選択され; C7/C8の結合は飽和していてもよく、またはN17にニトロキシル基が存在
していてもよく; 前記有機酸が以下の物質から選択されることを特徴とする 炭素数3〜16のジカルボン酸類と、炭素数1〜4の1価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数2〜6、および8〜16のスルホン酸類、 ハロゲン、p−およびm−ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、および/またはアルコキシル基で置換された安息香
酸類と、N原子が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類の群、 少なくとも1つのN原子またはS原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の5員環または6員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、5〜10個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェノキシ置換された、飽和の炭素数2〜4のカルボン酸類、 任意的に置換された炭素数2〜6のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基で1つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
式の炭素数2〜12のアミノ酸類。
導入機構、経粘膜的治療システム、または経皮的治療システム(TTS)であり、
前記TTSは裏当て層と貯蔵層を含み、前記裏当て層は任意的に作用物質不浸透
性であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
アリル基からなる群から選択され; C7/C8の結合は飽和していてもよく、またはN17にニトロキシル基が存在
していてもよく; 以下の物質から選択される有機酸の酸添加塩として前記モルヒネアルカロイド
を含むことを特徴とする 炭素数3〜16のジカルボン酸類と、炭素数1〜4の1価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数2〜16のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
アルキル基、および/またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、N原子
が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
換安息香酸類、 少なくとも1つのN原子またはS原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の5員環または6員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、5〜10個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数2〜4のカルボン酸
類、 任意的に置換された炭素数2〜6のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基で1つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
式の炭素数2〜12のアミノ酸類。
Claims (17)
- 【請求項1】 モルヒネアルカロイドと有機酸の酸添加塩から実質的に成る物質であり、前記
モルヒネアルカロイドが下記の式Iを有する物質: 【化1】 式中、R1は、H、炭素数1〜6のアルキル残基、好ましくはメチル基、エチ ル基、プロピル基、i−プロピル基、C(O)CH3からなる群から選択され; R2は、1価の残基H,OH、OC(O)CH3(ただしこの場合は6位の炭素原 子の第4原子価がHで占められる)、または2価の残基=O、=CH2からなる 群から選択され;R3は、−CH3、シクロプロピル基、シクロブチル基、および
アリル基からなる群から選択され; C7/C8の結合は飽和していてもよく、またはN17にニトロキシル基が存在
していてもよく; 前記有機酸が以下の物質から選択されることを特徴とする 炭素数3〜16のジカルボン酸類と、炭素数1〜4の1価アルコール類、特に
メタノールとのモノエステル類、 炭素数2〜16のスルホン酸類、 ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ
アルキル基、および/またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、N原子
が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置
換安息香酸類、 少なくとも1つのN原子またはS原子を含み、カルボキシル基官能、特にカル
ボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐
したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有する、
置換または非置換の5員環または6員環の複素環類、 飽和または不飽和の、任意的に置換された、5〜10個の炭素原子を有するオ
キソカルボン酸類、 フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数2〜4のカルボン酸
類、 任意的に置換された炭素数2〜6のアルカノイル基、もしくは任意的に置換さ
れたベンゾイル基で1つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環
式の炭素数2〜12のアミノ酸類。 - 【請求項2】 前記有機酸が脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され、前記アミノ基
が炭素数2〜6のアルカノイル基で置換され、そのアルカノイル基がヒドロキシ
ル基、炭素数1〜4のアルコキシル基、もしくは炭素数1〜4のヒドロキシアル
キル基で単置換または多置換されていてもよく、または、前記アミノ基がベンゾ
イル残基で置換され、そのベンゾイル残基が炭素数1〜4のアルキル基、炭素数
1〜4のアルコキシル基、炭素数1〜4のヒドロキシアルキル基、ハロゲン、ア
ミノ基、もしくはヒドロキシル基で単置換または多置換されていてもよい請求項
1に記載の物質。 - 【請求項3】 前記有機酸が炭素数2〜6の脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され
、前記アミノ基がアセチル基またはベンゾイル基で置換された請求項2に記載の
物質。 - 【請求項4】 前記有機酸が下記の物質から選択される請求項1に記載の物質: ヒドロキシ−(炭素数1〜4)アルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ−(炭 素数1〜4)アルキル基で置換された、または、p−もしくはm−位がヒドロキ シル基で置換された安息香酸類、 炭素数5〜10のジカルボン酸類、特にスベリン酸、アゼライン酸、および
セバシン酸のモノエステル類、 炭素数4〜8のスルホン酸類、特にヘキサンスルホン酸。 - 【請求項5】 前記酸が炭素数1〜4のアルキル基で置換された安息香酸類、好ましくは炭素
数1〜4のアルキル基でトリアルキル置換された安息香酸類から選択されること
を特徴とする請求項1に記載の物質。 - 【請求項6】 前記有機酸がヘキサンスルホン酸、アミノ安息香酸、またはトリメチル安息香
酸であることを特徴とする請求項1に記載の物質。 - 【請求項7】 前記5員環または6員環の複素環がピリジンカルボン酸、好ましくはニコチン
酸またはリポ酸であることを特徴とする請求項1に記載の物質。 - 【請求項8】 前記オキソカルボン酸が、任意的に不飽和の、2−、4−、5−、または9−
オキソカルボン酸であることを特徴とする請求項1に記載の物質。 - 【請求項9】 前記オキソカルボン酸が、5−オキソピロリジン−2−カルボン酸、レブリン
酸、またはオキソ−2−デセン酸(oxodec-2-ene acid)であることを特徴とする 請求項8に記載の物質。 - 【請求項10】 前記有機酸がアセチルグリシンまたは馬尿酸であることを特徴とする請求項3
に記載の物質。 - 【請求項11】 前記モルヒネアルカロイドがモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ
、レボルファノール、またはヒドロモルホンであることを特徴とする前記請求項
のいずれかに記載の物質。 - 【請求項12】 請求項1〜11に記載の少なくとも一つの物質を含む組成物。
- 【請求項13】 前記組成物がグリセリン、エチレングリコール、ジメチルイソソルバイド(dim
ethyl isosorbide)、オレイン酸、および/またはジメチルスルホキシド中の前 記物質の溶液または懸濁液を含むことを特徴とする請求項12に記載の組成物。 - 【請求項14】 前記モルヒネアルカロイドの溶液を提供する工程、更に、前記溶液を等モル量
の前記有機酸の溶液と反応させる工程、および、得られた添加塩を分離する工程
を含む、請求項1〜11のいずれかに記載の物質の製造方法。 - 【請求項15】 請求項1〜11のいずれかに記載の物質、または請求項12もしくは13に記
載の組成物を含む経皮的または経粘膜的投与用製剤。 - 【請求項16】 痛みの制御、または麻薬常用者の離脱治療に用いられる請求項15に記載の製
剤。 - 【請求項17】 前記製剤がローション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、イオン導
入機構、経粘膜的治療システム、または経皮的治療システム(TTS)であり、前
記TTSは裏当て層と貯蔵層を含み、前記裏当て層が任意的に作用物質不浸透性
である請求項15または16に記載の製剤。
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