JP5855349B2

JP5855349B2 - 油性製剤

Info

Publication number: JP5855349B2
Application number: JP2011080852A
Authority: JP
Inventors: 昌宏山下
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-03-31
Filing date: 2011-03-31
Publication date: 2016-02-09
Anticipated expiration: 2031-03-31
Also published as: JP2012214412A

Description

本発明は、リドカインを含有する油性製剤に関する。

従来、油成分を基剤とした油性製剤は、様々なボディケア製品として使用されてきている（非特許文献１）。より具体的には、滑りのよさから、マッサージ用途に使用されたり（特許文献１）、角質閉塞効果から、保湿・乾燥予防用途に使用されている（特許文献２）。特に、油性製剤は皮膚の水分の蒸発を抑制する効果が非常に高く、皮膚の柔軟性や弾力性が低下したドライスキンと呼ばれる状態に使用されることも多い。このようなドライスキンという肌の乾燥に伴う不具合として、肌のかゆみが知られており、局所麻酔剤であるリドカインを配合することが求められている。

しかしながら、リドカインは高極性な成分であって、油性製剤で一般的に使用される油性基剤である炭化水素系液状油に対する溶解性が悪く沈殿するため、単に油性製剤に配合するだけでは安定的に配合することができず、広くボディケア製品に適用することはできなかった。

特開２００５−８２４８１号公報特開平２−１５０１５号公報

FRAGRANCE JOUNAL, 2010-3, 28-32

本発明は、油性製剤にリドカインを配合することで生じるリドカインの溶解性の問題を解決し、リドカインを安定的に配合した油性製剤を提供することを目的とする。

本発明は、炭化水素系液状油およびリドカインを含み、さらに常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を含む油性製剤に関する。

リドカイン１００重量部に対して常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を１００重量部以上含有することが好ましい。

さらに、ジフェンヒドラミンを含むことが好ましい。

さらに、アジピン酸ジイソプロピルを含有することが好ましい。

また、本発明は、炭化水素系液状油およびリドカインを含む油性製剤のリドカイン析出防止方法であって、析出防止剤として常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を使用することを特徴とする方法に関する。

本発明によれば、常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を含有するので、リドカインの溶解安定性が優れ、低温保管後であっても透明な油性製剤を提供することができる。

本発明の油性製剤は、炭化水素系液状油およびリドカインを含み、さらに常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を含む。ここで、油性製剤とは、実質的に水分を含有しないものである。実質的に水分を含有しないとは、油性製剤中の水分が３ｇ／１００ｍＬ以下であり、好ましくは１ｇ／１００ｍＬ以下である。水の含有量が３ｇ／１００ｍＬを超えると、皮膚に対する刺激が高い界面活性剤や防腐剤を多量に配合する必要が生じるため好ましくない。

本発明の油性製剤の基剤として用いられる炭化水素系液状油は、医薬品、医薬部外品、化粧品などで通常使用されるものであれば、特に限定されない。たとえば、スクワランのような一種からなるものや、ノルマルパラフィン、イソパラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィンのような複数の成分が混合している油等が挙げられるが、これらに限定されるものものではない。炭化水素系の液状油の中でも、流動パラフィン、軽質流動パラフィンが伸びのよさや安全性といった点で特に好ましい。

炭化水素系液状油の粘度は特に限定されないが、流動パラフィンの場合、１００゜ＦのＳＵＳ粘度（セイボルトユニバーサル粘度）において５０〜５００秒が好ましく、７０〜３５０秒がより好ましい。５００秒を超えると、伸びの良さが低下し、感触が重くなり、５０秒未満であれば、角質閉塞効果が低下する傾向がある。ここで、セイボルトユニバーサル粘度とは、６０ｍＬの試料がセイボルトユニバーサル粘度計を流出する秒数で示される工業粘度の一種である（単位はセイボルトユニバーサル秒）。測定温度の１００゜Ｆとは、約３７．８℃に換算される。

リドカインとは、局所麻酔剤であり、肌のかゆみを抑制する有効成分である。リドカインの含有量は、油性製剤中に０．５〜１０．０ｇ／１００ｍＬが好ましく、１．０〜８．０ｇ／１００ｍＬがより好ましく、２．０〜６．０ｇ／１００ｍＬがよりいっそう好ましい。１０．０ｇ／１００ｍＬを超えると、刺激や副作用が懸念され、０．５ｇ／１００ｍＬ未満であれば、かゆみを抑制する効果が十分でなくなる傾向がある。

常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸とは、常温（２０℃）で液体であれば特に限定されないが、油性製剤の低温安定性（製剤の固化などの懸念）の点で、常温で液体である必要がある。炭素数は８以上であるが、炭素数は１２以上が好ましく、上限は特に限定されないが、炭素数２２以下が好ましい。また、該脂肪酸は、炭素数が８以上でも常温液体になるために、融点を下げる必要があり、その点で、不飽和構造や分岐構造を有する必要がある。具体的には、イソステアリン酸、ヘキシルデカン酸、ブチルオクタン酸、オレイン酸、リノール酸などがあげられる。この中でも特に変色しにくいという点で、分岐構造を有する飽和脂肪酸が望ましい。イソステアリン酸とは、炭素数１８の直鎖構造を有する飽和脂肪酸であるステアリン酸の異性体であって、分岐構造を有するため常温で液体であり、一般的に有効成分の経皮吸収性を上げるためや、製品の安定性を高めたり肌へのなじみや感触を良くするために使用される成分である。同じような脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸があり、化粧料などで使用される酸としては、リン酸、酢酸、クエン酸などが挙げられる。しかしながら、ステアリン酸やパルミチン酸でもリドカインの析出抑制効果が無いのに対し、イソステアリン酸では、リドカインの析出抑制効果は極めて優れている。常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸の含有量は、油性製剤中に０．５〜３０ｇ／１００ｍＬが好ましく、１．０〜１２．０ｇ／１００ｍＬがより好ましい。３０ｇ／１００ｍＬを超えると、本発明の油性製剤を使用した際の感触が重くなる傾向があり、０．５ｇ／１００ｍＬ未満であれば、リドカインを安定配合する効果が十分でなくなる傾向がある。

常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸の配合量は、リドカイン１００重量部に対して、１００重量部以上が好ましく、２００重量部以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、１５００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましい。１００重量部未満であれば、リドカインを安定配合する効果が十分でなくなる傾向があり、１５００重量部を超えると、本発明の油性製剤を使用した際の感触が重くなる傾向がある。

本発明の油性製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を適宜選択し、１種又は２種以上を併用して配合できる。例えば、油成分、安定化剤、増粘剤、防腐剤、殺菌剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、鎮痒剤、局所麻酔剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤、血行促進剤、香料又は清涼化剤、伸び向上剤、ビタミン類等の各種添加剤を挙げることができる。より具体的には以下のものが挙げられる。

油成分：油性基剤である炭化水素系液状油の他に、植物性油脂、動物性油脂、鉱物性油脂、レシチン誘導体、エステル油、シリコーン類、脂肪酸類、高級アルコール、ホルモン類、精油類、シリコンオイル、ワックス類などが挙げられる。植物性油脂としては、オリーブ油、小麦胚芽油、こめ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ひまし油などが挙げられ、動物性油脂としては、ラード、魚油、スクワラン、蜜蝋などが挙げられ、鉱物性油脂としては、パラフィンワックス、ゲル化炭化水素、ワセリンなどが挙げられる。レシチン誘導体としては、大豆レシチンなどが挙げられ、エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファットなどが挙げられ、シリコーン類としては、ジメチルシリコーン、環状シリコーンなどが挙げられ、脂肪酸類としては、ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。高級アルコールとしては、炭素数６以上の脂肪族アルコールであって、具体的には、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコールなどが挙げられる。ホルモン類としては、エチニルエストラジオールなどが挙げられ、精油類としては、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油などが挙げられる。これらの油性基剤は、１種だけで使用することも、２種以上を組合せて使用することもできる。

安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム等。

増粘剤：ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース、水添（スチレン／イソプレン）コポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、キサンタンガム、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー等。

防腐剤：ブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩等。

殺菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、フェノール、トリクロサン、トリクロカルバン等。

緩衝剤：ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等。

ｐＨ調整剤：塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸等の無機酸；乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の有機酸；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン等の有機塩等。

鎮痒剤、局所麻酔剤：ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの誘導体、クロタミントン、安息香酸アルキルエステル（例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、テシットデシチン等。

消炎剤、抗ヒスタミン剤：例えば、ハイドロコルチゾン、ブレドニゾロン、及びそれらの誘導体などのステロイド系消炎剤。グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、甘草エキス、インドメタシン、ジクロフェナク、フェルビナク、サリチル酸グリコール、ピロキシカム及びサリチル酸メチルなどの非ステロイド系消炎剤。マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸フェニラミン及びオキサトミド等の抗ヒスタミン剤等。

血行促進剤、抗酸化剤：酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ類、ノニル酸バニリルアミド、オクタン酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン、ノルカプサイシン、ホモカプサイシン及びカプサンチン等のカプサイシン類似体、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末などのトウガラシ由来物質、ヘスペリジン等。

香料又は清涼化剤：例えば、テルペン類（具体的には、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオ−ル、メントール、リモネン、リュウノウなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）、精油（具体的には、ウイキョウ油、クールミント油、ケイヒ油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油、オレンジ油など）。

伸び向上剤：アジピン酸ジイソプロピル。

ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類（ビタミンＢ１２類以外）、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ類。

その他：乳糖、Ｄ−ソルビトール、ジベンジリデンソルビトール、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００など）、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソキシリトール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、グリセリン、２−メチル−２，４−ペンタンジオール及びへキシレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、金属石鹸、Ｎ−アシルグルタミン酸誘導体、ＰＯＥ／ＰＯＰジメチルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート）、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン、イソオクタン酸グリセリン、グリセリルモノミリステアレート）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ジグリセリルモノオレエート、テトラグリセリルモノステアレート）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールモノステアレート）及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油）などの界面活性剤、タルク、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、合成スメクタイト、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ナイロン、シリカ、シリル化シリカ、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレンビーズ、シリコーンエラストマー粒子、セルロース粉末及びトウモロコシデンプンなどの粉末類、高重合ポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性シリコーンワックス等。

中でも、抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミンを配合することが好ましい。ジフェンヒドラミンの含有量は、特に限定されないが、油性製剤中に０．３〜３．０ｇ／１００ｍＬが好ましく、０．５〜２．０ｇ／１００ｍＬがより好ましい。３．０ｇ／１００ｍＬを超えると刺激や副作用が懸念され、０．３ｇ/１００ｍＬ未満であれば、かゆみを抑制する効果が十分でなくなる傾向がある。

伸び向上剤を配合する場合、伸び向上剤の含有量は、油性製剤中に２〜３０ｇ／１００ｍＬが好ましく、３〜１５ｇ／１００ｍＬがより好ましい。３０ｇ／１００ｍＬを超えると、角質閉塞効果が低下し、２ｇ/１００ｍＬ未満であれば、伸びが十分に向上しない傾向がある。

本発明の油性製剤は、ボディケアオイルとして広く適用することができる。具体的には、マッサージ用、保湿・乾燥予防用、乾燥を伴うかゆみの抑制用などの用途に適用することができ、従来、クリーム、乳液といった乳化物、軟膏などが使用されている用途にも好適に適用することができる。

実施例に基づいて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

（実施例１〜９及び比較例１〜１６）
表１および２に記載の処方に従って、配合成分を混合し、流動パラフィンを１００ｍＬになるように添加して、油性製剤を得た。

なお、原料としては、以下のものを使用した。
流動パラフィン（ＳＵＳ粘度：３５０）：流動パラフィンＮｏ．３５０（三光化学工業（株）製）
流動パラフィン（ＳＵＳ粘度：７０）：軽質流動パラフィンＮｏ．７０（三光化学工業（株）製）
イソステアリン酸：イソステアリン酸ＥＸ（高級アルコール工業（株）製）

得られた油性製剤の製剤安定性について、外観を以下の方法で評価した。

（外観−製造直後）
ガラス瓶に油性製剤を入れ、製剤の外観を目視で観察し、以下の基準に従って官能評価した。
◎：無色透明
○：淡有色透明
▲：濃有色透明または半透明
×：析出、白濁、分離

（外観−低温保管後）
油性製剤を調製後、ガラス瓶に入れ、−２０℃で１２時間、５℃で１２時間の低温サイクルを１０回繰り返し、製剤の外観を目視で観察し、以下の基準に従って官能評価した。
◎：無色透明
○：淡有色透明
▲：濃有色透明または半透明
×：析出、白濁、分離

評価結果を表１および２に示す。

表１の結果から、比較例２のようにリドカインを配合すると、製剤作製直後には問題がないリドカインが、低温保管後において析出するが、実施例１〜８のようにイソステアリン酸を配合するとリドカインの析出が完全に抑制されていることがわかる。表２の結果から、実施例９のようにオレイン酸を配合するとリドカインの析出が完全に抑制されていることがわかる。一方、イソステアリン酸やオレイン酸の代わりに、ステアリン酸、オリーブ油、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイルでは、製剤作製直後は、透明な外観を有しているものの、低温保管を行うとリドカインが析出する。また、乳酸、クエン酸、リン酸、酢酸、乳酸エチル、クエン酸トリエチルでは、製剤作製直後であっても、半透明または白濁を生じる。

（実施例１０〜１３及び比較例１７）
油性基剤として、流動パラフィン（ＳＵＳ粘度：３５０）を使用し、表３に記載の処方に従って、配合成分を混合し、流動パラフィンを１００ｍＬになるように添加して、油性製剤を得た。各製剤について、前述の評価を行った結果を表３に示す。

表３の結果から、油性基剤として、流動パラフィン（ＳＵＳ粘度：３５０）を使用した油性製剤においても、イソステアリン酸を配合することで低温保管後であっても、リドカインの析出を抑制できる（実施例１０および１１）。しかしながら、アジピン酸ジイソプロピルでは、比較例１７に示すように低温保管後のリドカインの析出は抑制できない。伸び向上剤として、アジピン酸ジイソプロピルを使用した油性製剤においても、イソステアリン酸を配合することでリドカインの析出を抑制できている（実施例１２および１３）。また、アジピン酸ジイソプロピルを使用したこれらの油性製剤は、使用しないもの（実施例１〜１１）に比べて製剤の伸びが向上しており、使用感がより良好であった。

処方例１〜３
表４に示す処方に従い、各成分を秤量し、流動パラフィンを１００ｍＬになるように添加して撹拌し、油性製剤を調製した。種々の任意成分を配合しているが、いずれも低温保管後であっても、リドカインの析出が抑制されていた。

本発明の油性製剤は、低温保管を繰り返した後であっても、リドカインの析出がなく、種々のボディケア製品に好適に使用することができる。

Claims

炭化水素系液状油およびリドカインを含み、さらに常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を含み、乳酸を含まない油性製剤であって、
リドカインの含有量が、油性製剤中に１．０〜８．０ｇ／１００ｍＬであり、
前記脂肪酸が、イソステアリン酸である油性製剤。
リドカイン１００重量部に対して常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を１００重量部以上含有する請求項１記載の油性製剤。
さらに、ジフェンヒドラミンを含む請求項１または２記載の油性製剤。
さらに、アジピン酸ジイソプロピルを含有する請求項１〜３のいずれかに記載の油性製剤。
炭化水素系液状油およびリドカインを含み、乳酸を含まない油性製剤に、析出防止剤として常温で液体である炭素数８以上の脂肪酸を使用することを特徴とする油性製剤のリドカイン析出防止方法であって、
リドカインの含有量が、油性製剤中に１．０〜８．０ｇ／１００ｍＬであり、
前記脂肪酸が、イソステアリン酸である油性製剤のリドカイン析出防止方法。