JP2003513008A - 治療薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、肥満およびその関連状態の治療方法であって、これを必要としている哺乳動物特にヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物：（ここで、ｎ＝０、１、または２であり；Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキル（１つまたはそれ以上のハロによって随意に置換された）を表わし；Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか；あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており；Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ ３およびＲ４が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１ ４は炭素原子数１〜４のアルキルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合によっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており；Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり；Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カルボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカノイル、またはアルカノイルオキシは、場合によっては１つまたはそれ以上のハロで置換されている）；これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩を投与することを含む方法を提供する。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、肥満、例えば食欲異常亢進、食欲不振、つまみ食い、および大食の
ような摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およ
びストレスの治療における、および喫煙をやめるための補助剤としての、２，３
，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの使用に関する。
ような摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およ
びストレスの治療における、および喫煙をやめるための補助剤としての、２，３
，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの使用に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物：
【０００３】
【化２】
ここで、
ｎ＝０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキル（１つまたはそ
れ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか；
あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つま
たはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４っｓのアルキ
ル、またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたは
アルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ
（Ｏ）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のア
ルキルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場
合によっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、１つまたはそれ以上のハロで随意に置換
された）； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩であって； 但し（ｉ）ｎ＝０である時、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外
のものであるという条件があるものが、発作および神経障害の治療のために、第
ＷＯ９４／１１３６０号に開示されている。
れ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか；
あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つま
たはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４っｓのアルキ
ル、またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたは
アルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ
（Ｏ）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のア
ルキルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場
合によっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、１つまたはそれ以上のハロで随意に置換
された）； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩であって； 但し（ｉ）ｎ＝０である時、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外
のものであるという条件があるものが、発作および神経障害の治療のために、第
ＷＯ９４／１１３６０号に開示されている。
【０００４】
本発明は、肥満およびその関連状態の治療方法であって、これを必要としてい
る哺乳動物特にヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物：
る哺乳動物特にヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物：
【０００５】
【化３】
ここで、
ｎ＝０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキル（１つまたは
それ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか； あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、１つまたはそれ以上の
ハロで随意に置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、
またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアル
キル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ
）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合に
よっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、場合によっては１つまたはそれ以上のハ
ロで置換されている； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を投与することを含む方法を提供する。
それ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか； あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、１つまたはそれ以上の
ハロで随意に置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、
またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアル
キル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ
）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合に
よっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、場合によっては１つまたはそれ以上のハ
ロで置換されている； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
ここで用いられている「その関連状態」という用語は、例えば食欲異常亢進、
食欲不振、つまみ食い、および大食のような摂食障害、、非インシュリン依存性
真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびストレスを意味しており、喫煙をやめ
るための補助剤としてについても意味する。
食欲不振、つまみ食い、および大食のような摂食障害、、非インシュリン依存性
真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびストレスを意味しており、喫煙をやめ
るための補助剤としてについても意味する。
【０００７】
好ましい群の式１の化合物において：
【０００８】
【化４】
ｎ＝０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は各々Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立にＨまたはメチルであるか；または共にイミノ、メチ
ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノを表わし
； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであるか、またはＲ３およびＲ４が独立に、Ｈまたは
メチルである時、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルで
あり； Ｒ８は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり；かつ Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々Ｈであり； あるいは製薬的に許容しうるこれの塩である。
ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノを表わし
； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであるか、またはＲ３およびＲ４が独立に、Ｈまたは
メチルである時、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルで
あり； Ｒ８は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり；かつ Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々Ｈであり； あるいは製薬的に許容しうるこれの塩である。
【０００９】
式Ｉの好ましい化合物は、
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン１−オキシド； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン；および ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン、 これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン１−オキシド； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン；および ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン、 これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
【００１０】
式１のさらに好ましい化合物は、
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン；および ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン；および ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
【００１１】
式１の最も好ましい化合物は、
４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン１−オキシド；および ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン１−オキシド；および ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される。
【００１２】
式１の特に好ましい化合物は、
４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； これの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 である。
チアゼピン； これの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 である。
【００１３】
本発明はまた、肥満およびその関連状態の治療方法であって、治療的有効量の
式Ｉの化合物：
式Ｉの化合物：
【００１４】
【化５】
ここで、
ｎ＝０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキル（１つまたは
それ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか； あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つま
たはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、
またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアル
キル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ
）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合に
よっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、１つまたはそれ以上のハロで随意に置換
された； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩であって； 但し（ｉ）ｎ＝０である時、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外
のものであるという条件があるものを、 製薬的に許容しうる希釈剤またはキャリアと共に含む製薬組成物をも提供する
。
それ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか； あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つま
たはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、
またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアル
キル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ
）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合に
よっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、１つまたはそれ以上のハロで随意に置換
された； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩であって； 但し（ｉ）ｎ＝０である時、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外
のものであるという条件があるものを、 製薬的に許容しうる希釈剤またはキャリアと共に含む製薬組成物をも提供する
。
【００１５】
肥満およびその関連状態の治療に好ましい製薬組成物は、治療的有効量の式Ｉ
の化合物： ここで、 ｎ＝０または１であり； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたはメチルであり； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたはメチルであるか；または共にイミノ、メチ
ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノを表わし
； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルである時
、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルであり； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１のうちの１つは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ
ル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）、メトキシ（１つまたはそ
れ以上のハロで随意に置換された）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アセチル、
ジメチルカルバモイル、またはジメチルスルファモイルであり、Ｒ８〜Ｒ１１の
残りのものはＨである； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を含んでいる。
の化合物： ここで、 ｎ＝０または１であり； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたはメチルであり； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたはメチルであるか；または共にイミノ、メチ
ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノを表わし
； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはメチルである時
、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルであり； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１のうちの１つは、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ
ル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）、メトキシ（１つまたはそ
れ以上のハロで随意に置換された）、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アセチル、
ジメチルカルバモイル、またはジメチルスルファモイルであり、Ｒ８〜Ｒ１１の
残りのものはＨである； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を含んでいる。
【００１６】
肥満およびその関連状態の治療により好ましい製薬組成物は、治療的有効量の
式Ｉの化合物： ここで、 ｎ＝０または１であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか、または共にメチルイミノ、フェニルイミノ、
ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノであり； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３およびＲ４がＨである時、Ｒ５は、Ｈ、
メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル
、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルであり； Ｒ８は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり； Ｒ９〜Ｒ１１はすべてＨである、 これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれの塩、 を含んでいる。
式Ｉの化合物： ここで、 ｎ＝０または１であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか、または共にメチルイミノ、フェニルイミノ、
ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノであり； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３およびＲ４がＨである時、Ｒ５は、Ｈ、
メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メチルスルフィニル
、メチルスルホニル、またはエチルスルホニルであり； Ｒ８は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり； Ｒ９〜Ｒ１１はすべてＨである、 これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれの塩、 を含んでいる。
【００１７】
肥満およびその関連状態の治療に特に好ましい製薬組成物は、次のものより選
択される治療的有効量の式Ｉの化合物： ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１
−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン； ４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン； ６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾチアゼピン； ４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン１； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン１−オキシド； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン−オキシド； ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン； ６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾチアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
； ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を含んでいる。
択される治療的有効量の式Ｉの化合物： ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１
−オキシド； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン； ４−アセチル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン； ６−クロロ−４−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾチアゼピン； ４−ベンゾイル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン１； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン１−オキシド； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン−オキシド； ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ６−メチル−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン； ６−クロロ−３−メトキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベ
ンゾチアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
； ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩、 を含んでいる。
【００１８】
本発明の化合物は、第ＷＯ９４／１１３６０号に記載されている製薬配合物と
して調製および配合されてもよい。
して調製および配合されてもよい。
【００１９】
式Ｉの化合物は、既知の投薬形態のどれにおいて投与されてもよい。投与され
る化合物の量は、患者の年齢、この状態の重症度、および患者の過去の病歴（ｍ
ｅｄｉｃａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）を含むいくつかの要因に依るものであり、常に
、投与を行なう医師の正常な判断によるが、一般に、投与される化合物の用量は
、１日１回以上の用量で、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの
範囲内にある。
る化合物の量は、患者の年齢、この状態の重症度、および患者の過去の病歴（ｍ
ｅｄｉｃａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）を含むいくつかの要因に依るものであり、常に
、投与を行なう医師の正常な判断によるが、一般に、投与される化合物の用量は
、１日１回以上の用量で、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの
範囲内にある。
【００２０】
経口投与形態が、本発明に用いるのに好ましい組成物であり、これらは、この
ような投与のための既知の製薬形態、例えばタブレット、カプセル、顆粒、シロ
ップ、および水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製に用いられる
賦形剤は、製薬業者の技術において知られている賦形剤である。タブレットは、
活性化合物と充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデ
ンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；バインダ、例えば微晶質セ
ルロースまたはポリビニルピロリドン、および既知の技術によって混合物をタブ
レット成形することができる、この技術で知られているその他の任意成分との混
合物から調製されてもよい。これらのタブレットは、所望であれば、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いた腸溶性コーティングを含ん
でいてもよい既知の方法および賦形剤を用いて、コーティングされていてもよい
。これらのタブレットは、本発明の化合物の持続的放出を与えるように、当業者
に既知の方法で配合されてもよい。このようなタブレットは所望であれば、既知
の方法による、例えばセルロースアセテートフタレートを用いた腸溶性コーティ
ングを施してもよい。同様に、カプセル、例えば添加された賦形剤と共に、また
はこれを伴なわずに活性化合物を含む、ハードまたはソフトゼラチンカプセルは
、既知の方法で調製でき、所望であれば既知の方法で腸溶性コーティングを施し
てもよい。このカプセルの内容は、活性化合物の持続的放出を与えるように、既
知の方法を用いて配合されてもよい。これらのタブレットおよびカプセルは便利
には、それぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含んでいてもよい。好ましくはこれ
らのタブレットおよびカプセルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、
１００、２５０、または５００ｍｇを含んでいる。
ような投与のための既知の製薬形態、例えばタブレット、カプセル、顆粒、シロ
ップ、および水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製に用いられる
賦形剤は、製薬業者の技術において知られている賦形剤である。タブレットは、
活性化合物と充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデ
ンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；バインダ、例えば微晶質セ
ルロースまたはポリビニルピロリドン、および既知の技術によって混合物をタブ
レット成形することができる、この技術で知られているその他の任意成分との混
合物から調製されてもよい。これらのタブレットは、所望であれば、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いた腸溶性コーティングを含ん
でいてもよい既知の方法および賦形剤を用いて、コーティングされていてもよい
。これらのタブレットは、本発明の化合物の持続的放出を与えるように、当業者
に既知の方法で配合されてもよい。このようなタブレットは所望であれば、既知
の方法による、例えばセルロースアセテートフタレートを用いた腸溶性コーティ
ングを施してもよい。同様に、カプセル、例えば添加された賦形剤と共に、また
はこれを伴なわずに活性化合物を含む、ハードまたはソフトゼラチンカプセルは
、既知の方法で調製でき、所望であれば既知の方法で腸溶性コーティングを施し
てもよい。このカプセルの内容は、活性化合物の持続的放出を与えるように、既
知の方法を用いて配合されてもよい。これらのタブレットおよびカプセルは便利
には、それぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含んでいてもよい。好ましくはこれ
らのタブレットおよびカプセルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、
１００、２５０、または５００ｍｇを含んでいる。
【００２１】
経口投与用のその他の投薬形態には例えば、非毒性懸濁剤、例えばナトリウム
カルボキシ−メチルセルロースの存在下に、水性媒質中の活性化合物を含む水性
懸濁液、および適切な植物油、例えば落花生油中の本発明の化合物を含む油性懸
濁液が含まれる。活性化合物は、追加の賦形剤と共に、またはこれを伴なわずに
顆粒として配合されてもよい。これらの顆粒は、患者によって直接摂取されても
よく、あるいはこれらは摂取前に適切な液体キャリア（例えば水）に添加されて
もよい。これらの顆粒は、液体媒質中への分散を促進するために、崩壊剤、例え
ば酸と炭酸塩または炭酸水素塩とから形成された発泡カップルを含んでいてもよ
い。
カルボキシ−メチルセルロースの存在下に、水性媒質中の活性化合物を含む水性
懸濁液、および適切な植物油、例えば落花生油中の本発明の化合物を含む油性懸
濁液が含まれる。活性化合物は、追加の賦形剤と共に、またはこれを伴なわずに
顆粒として配合されてもよい。これらの顆粒は、患者によって直接摂取されても
よく、あるいはこれらは摂取前に適切な液体キャリア（例えば水）に添加されて
もよい。これらの顆粒は、液体媒質中への分散を促進するために、崩壊剤、例え
ば酸と炭酸塩または炭酸水素塩とから形成された発泡カップルを含んでいてもよ
い。
【００２２】
式Ｉの治療的に活性な化合物は、この活性化合物が口腔の粘膜を通して投与さ
れるように、患者が口腔の中に保持する組成物として配合されてもよい。
れるように、患者が口腔の中に保持する組成物として配合されてもよい。
【００２３】
直腸投与に適した投薬形態は、このような投与のための既知の製薬形態、例え
ばカカオバターまたはポリエチレングリコールをベースとした座薬である。
ばカカオバターまたはポリエチレングリコールをベースとした座薬である。
【００２４】
非経口投与に適した投薬形態は、このような投与のための既知の製薬形態、例
えば適切な溶媒中の滅菌懸濁液または滅菌溶液である。
えば適切な溶媒中の滅菌懸濁液または滅菌溶液である。
【００２５】
局所投与のための投薬形態は、これらの化合物を経皮的に投与するためにこれ
らの化合物が皮膚と接触に維持されるように、本発明の薬理学的に活性な化合物
が分散されているマトリックスを含んでいてもよい。適切な経皮組成物は、製薬
的に活性な化合物と、局所ビヒクル、例えば鉱油、ペトロラタム、および／また
はワックス、例えばパラフィンワックスまたは蜜ろうとを、潜在的な経皮促進剤
、例えばジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールと共に混合すること
によって調製することができる。あるいはまた活性化合物は、製薬的に許容しう
るクリーム、ゲル、または軟膏ベース中に分散されていてもよい。局所配合物に
含まれる活性化合物の量は、この化合物の治療的有効量が、局所配合物が皮膚の
上にあるはずの時間の間送出されるようなものである方がよい。
らの化合物が皮膚と接触に維持されるように、本発明の薬理学的に活性な化合物
が分散されているマトリックスを含んでいてもよい。適切な経皮組成物は、製薬
的に活性な化合物と、局所ビヒクル、例えば鉱油、ペトロラタム、および／また
はワックス、例えばパラフィンワックスまたは蜜ろうとを、潜在的な経皮促進剤
、例えばジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールと共に混合すること
によって調製することができる。あるいはまた活性化合物は、製薬的に許容しう
るクリーム、ゲル、または軟膏ベース中に分散されていてもよい。局所配合物に
含まれる活性化合物の量は、この化合物の治療的有効量が、局所配合物が皮膚の
上にあるはずの時間の間送出されるようなものである方がよい。
【００２６】
式Ｉの治療的に活性な化合物は、患者の口腔または鼻腔に噴霧剤として分散さ
れる組成物として配合されてもよい。このような噴霧剤は、ポンプ容器から、あ
るいは揮発性推進剤を含む加圧容器から投与されてもよい。
れる組成物として配合されてもよい。このような噴霧剤は、ポンプ容器から、あ
るいは揮発性推進剤を含む加圧容器から投与されてもよい。
【００２７】
本発明の方法に用いられる式Ｉの治療的に活性な化合物はまた、外部源、例え
ば静脈内注入から、あるいは体内に入れられた化合物源からの連続注入によって
投与されてもよい。内部源には、例えば浸透によって連続的に放出される、注入
されるべき化合物が入っている埋め込みリザーバー、および（ａ）液体、例えば
非常に水溶性の低い誘導体形態、例えばドデカノエート塩または親油性エステル
の形態で注入される化合物の油性懸濁液、あるいは（ｂ）注入される化合物のた
めの、例えば合成樹脂または含ろう材料の埋め込み支持体形態にある固体であっ
てもよいインプラントが含まれる。この支持体は、この化合物のすべてを含む単
体、または送達される化合物の一部をそれぞれ含む一連の複数の構成物であって
もよい。内部源に存在する活性化合物の量は、この化合物の治療的有効量が、長
時間にわたって送出されるようなものである方がよい。
ば静脈内注入から、あるいは体内に入れられた化合物源からの連続注入によって
投与されてもよい。内部源には、例えば浸透によって連続的に放出される、注入
されるべき化合物が入っている埋め込みリザーバー、および（ａ）液体、例えば
非常に水溶性の低い誘導体形態、例えばドデカノエート塩または親油性エステル
の形態で注入される化合物の油性懸濁液、あるいは（ｂ）注入される化合物のた
めの、例えば合成樹脂または含ろう材料の埋め込み支持体形態にある固体であっ
てもよいインプラントが含まれる。この支持体は、この化合物のすべてを含む単
体、または送達される化合物の一部をそれぞれ含む一連の複数の構成物であって
もよい。内部源に存在する活性化合物の量は、この化合物の治療的有効量が、長
時間にわたって送出されるようなものである方がよい。
【００２８】
いくつかの配合物において、例えば流体エネルギー微粉砕によって得られた、
非常に小さいサイズの粒子形態にある本発明の化合物を用いるのが有利であろう
。
非常に小さいサイズの粒子形態にある本発明の化合物を用いるのが有利であろう
。
【００２９】
式Ｉの化合物の治療的有効量を含む製薬組成物は、哺乳動物特にヒトにおける
肥満、および例えば食欲異常亢進、食欲不振、つまみ食い、および大食のような
摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびスト
レスを含むその関連状態の治療のため、および人間において喫煙をやめるための
補助剤として使用することができる。このような治療において投与される活性化
合物の正確な量は、いくつかの要因、例えば患者の年齢、この状態の重症度、お
よび過去の病歴を含むいくつかの要因に依るものであり、常に、投与を行なう医
師の正常な判断によるが、１日あたり投与される化合物の量は、１日１回以上の
用量で、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲内にある。
肥満、および例えば食欲異常亢進、食欲不振、つまみ食い、および大食のような
摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびスト
レスを含むその関連状態の治療のため、および人間において喫煙をやめるための
補助剤として使用することができる。このような治療において投与される活性化
合物の正確な量は、いくつかの要因、例えば患者の年齢、この状態の重症度、お
よび過去の病歴を含むいくつかの要因に依るものであり、常に、投与を行なう医
師の正常な判断によるが、１日あたり投与される化合物の量は、１日１回以上の
用量で、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲内にある。
【００３０】
さらにもう１つの側面において、本発明は、肥満、および例えば食欲異常亢進
、食欲不振、つまみ食い、および大食のような摂食障害、非インシュリン依存性
真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびストレスを含むその関連状態の治療に
おいて、および喫煙をやめるための補助剤としての使用のための医薬の製造にお
ける、式Ｉの化合物の使用を提供する。
、食欲不振、つまみ食い、および大食のような摂食障害、非インシュリン依存性
真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびストレスを含むその関連状態の治療に
おいて、および喫煙をやめるための補助剤としての使用のための医薬の製造にお
ける、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明はまた、肥満、および例えば食欲異常亢進、食欲不振、つまみ食い、お
よび大食のような摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂
血症、およびストレスを含むその関連状態の治療方法であって、式Ｉの化合物の
治療的有効量をこれを必要としている患者に投与することを含む方法をも提供す
る。
よび大食のような摂食障害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂
血症、およびストレスを含むその関連状態の治療方法であって、式Ｉの化合物の
治療的有効量をこれを必要としている患者に投与することを含む方法をも提供す
る。
【００３２】
本発明はまた、人間における喫煙への欲求の減退方法であって、式Ｉの化合物
の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法をも提
供する。本発明はまた、人間における喫煙をやめた後の体重増加の減少方法であ
って、式Ｉの化合物の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与するこ
とを含む方法をも提供する。
の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与することを含む方法をも提
供する。本発明はまた、人間における喫煙をやめた後の体重増加の減少方法であ
って、式Ｉの化合物の治療的有効量を、これを必要としている患者に投与するこ
とを含む方法をも提供する。
【００３３】
さらには本発明の化合物は、代謝疾患およびこれから発生する状態、例えば非
運動活動の熱発生（ｎｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｈｅｒｍ
ｏｇｅｎｅｓｉｓ）および代謝率の増加の治療および予防に有用であることもあ
る。
運動活動の熱発生（ｎｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｈｅｒｍ
ｏｇｅｎｅｓｉｓ）および代謝率の増加の治療および予防に有用であることもあ
る。
【００３４】
本発明の化合物は、心臓血管疾患の予防、および血小板粘着性の減少、妊娠後
の体重減少の補助、および喫煙をやめた後の体重減少の補助においても有用であ
りうる。
の体重減少の補助、および喫煙をやめた後の体重減少の補助においても有用であ
りうる。
【００３５】
下記生体内テストは、式Ｉの化合物が肥満の治療に効力を有するという発見事
項を確認する。
項を確認する。
【００３６】
４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン（５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）を１４日間毎日与えられたマーモセットは
、体重増加の減少を示した。
チアゼピン（５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）を１４日間毎日与えられたマーモセットは
、体重増加の減少を示した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18
25/34 25/34
Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
【要約の続き】
Claims (7)
- 【請求項１】 肥満およびその関連状態の治療方法であって、これを必要と
している哺乳動物特にヒトに、治療的有効量の式Ｉの化合物： 【化１】 ここで、 ｎ＝０、１、または２であり； Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキル（１つまたは
それ以上のハロによって随意に置換された）を表わし； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは炭素原子数１〜４のアルキルを表わすか； あるいは共に式＝ＮＲ１２（ここでＲ１２は、Ｈ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
４のアルキル、フェニル、または炭素原子数１〜４のアルコキシを表わす）の基
を表わし、各アルキル、フェニル、およびアルコキシは、場合によっては１つま
たはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）炭素原子数１〜４のアルキル、（ｃ）Ｒ３およびＲ ４ が、Ｈまたはアルキル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表
わす時、式−ＣＯＲ１３（ここでＲ１３は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、
またはフェニルを表わす）の基、または（ｄ）Ｒ３およびＲ４が、Ｈまたはアル
キル（１つまたはそれ以上のハロで随意に置換された）を表わす時、式−Ｓ（Ｏ
）ｐＲ１４（ここでｐ＝１または２であり、Ｒ１４は炭素原子数１〜４のアルキ
ルまたはフェニルである）の基を表わし、各アルキルおよびフェニルは、場合に
よっては１つまたはそれ以上のハロで置換されており； Ｒ６およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ８〜Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、炭素原子数１〜４のアル
キル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイル、カル
ボキシ、炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシ、カルバモイル（炭素原子数１
〜４のアルキルで随意に置換された）、またはスルファモイル（炭素原子数１〜
４のアルキルで随意に置換された）を表わし、各アルキル、アルコキシ、アルカ
ノイル、またはアルカノイルオキシは、場合によっては１つまたはそれ以上のハ
ロで置換されている； これらの立体異性体；および 製薬的に許容しうるこれらの塩であって； 但し（ｉ）ｎ＝０である時、Ｒ１〜Ｒ１１のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外
のものであるという条件があるものを、 製薬的に許容しうる希釈剤またはキャリアと共に投与することを含む方法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物： ここで、 ｎは０または１であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、各々Ｈであり； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたはメチルであるか；または共にイミノ、メチ
ルイミノ、フェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、またはメトキシイミノを表わし
； Ｒ５は、Ｈまたはメチルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が独立に、Ｈまた
はメチルである時、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、またはエチルスルホニル
であり； Ｒ８は、Ｈ、メチル、フルオロ、またはクロロであり；かつ Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々Ｈである、 または製薬的に許容しうるこれらの塩を含む、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物が、 ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−アセチル−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン１−オキシド； ４−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−ヒドロキシイミノ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ３−メチルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピ
ン；および ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 式Ｉの化合物が、 ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−
オキシド； ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−３−ヒドロキシイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−３−フェニルイミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 式Ｉの化合物が、 ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン１−オキシド； ４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチア
ゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン； ６−クロロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾチアゼピン１−オキシド；および ６−フルオロ−４−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン； これらの立体異性体；および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物が、 ４−アセチル−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン； および製薬的に許容しうるこれらの塩、 より選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 肥満、および例えば食欲異常亢進、食欲不振、つまみ食い（
ｓｎａｃｋｉｎｇ）、および大食（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ）のような摂食障
害、非インシュリン依存性真性糖尿病、高血糖症、高脂血症、およびストレスを
含むその関連状態の治療において、および喫煙をやめるための補助剤として使用
するための医薬の製造における、請求項１〜６のうちのいずれか１つに記載の式
Ｉの化合物の使用。
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-
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-
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