WO2010016554A1 - 環状アミン化合物 - Google Patents

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雄二 石地
英司 木村
淳 寺内
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amine compound having excellent monoamine reuptake inhibitory activity and useful as a therapeutic / preventive agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence, and the like.
  • the monoamine neurotransmitters serotonin (5-HT), norepinephrine (NE), and dopamine (DA) are widely present in the brain and have various functions such as neurotransmission via their receptors. .
  • serotonin transporter: SERT, norepinephrine transporter: NET and dopamine transporter: DAT neurotransmission Ends.
  • Compounds showing inhibitory activity on monoamine reuptake are known to be effective in various diseases including neuropsychiatric diseases such as depression, and are widely used as therapeutic agents.
  • Triple Reuptake Inhibitor A compound that inhibits three types of reuptake, serotonin, norepinephrine, and dopamine, is called Triple Reuptake Inhibitor, and is expected to be used as a therapeutic agent for neuropsychiatric disorders and the like.
  • Depressive drugs include tricyclic antidepressants (TCA) typified by imipramine, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) typified by fluoxetine, and selective serotonin norepinephrine typified by venlafaxine.
  • TCA tricyclic antidepressants
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRI norepinephrine / dopamine reuptake inhibitors such as bupropion, monoamine oxidase inhibitors, etc. are used. From a point etc., it cannot necessarily be said that satisfaction is high (refer nonpatent literatures 1 and 2).
  • TCA, SSRI and SNRI are not only for depression, but also for neuropsychiatric disorders such as anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, diabetic pain, myofibrosis, etc. There are also reports that it is useful as a treatment for pain in the stomach or as a treatment for gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome.
  • Patent Document 5 discloses a piperidine compound useful as a therapeutic agent for central nervous system diseases such as major depression and premature ejaculation due to monoamine reuptake inhibitory action.
  • R represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, halogen atom, or hydroxy.
  • R represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, cyano, halogen atom, or hydroxy. The compound represented by this is described.
  • Patent Document 6 Patent Document 7, Patent Document 8, Patent Document 9, Patent Document 10, and Patent Document 11 describe a preventive / therapeutic agent for central nervous diseases such as vasomotor syndrome and major depression caused by monoamine reuptake inhibitory action.
  • central nervous diseases such as vasomotor syndrome and major depression caused by monoamine reuptake inhibitory action.
  • Patent Document 12 discloses a therapeutic agent for diseases involving inhibition of tachykinin and / or selective serotonin reuptake, for example, the formula
  • Patent Document 13 discloses, for example, a formula as an antipsychotic drug with dopamine receptor antagonistic action.
  • Patent Document 14 discloses a therapeutic agent for extrapyramidal symptoms when using a tranquilizer with 5-HT2 receptor antagonism.
  • Patent Document 16 as an antipsychotic drug, for example, a formula
  • Monoamine serotonin, norepinephrine, dopamine, etc.
  • reuptake inhibitory activity useful as a preventive or therapeutic agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence, etc.
  • Development of a compound having excellent properties in terms of action time, specificity, low toxicity and the like is desired.
  • the present invention is a compound having a chemical structure different from known compounds including the above-mentioned compounds, having a monoamine reuptake inhibitory activity and the like, and novel such as depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence
  • the purpose is to provide preventive and therapeutic drugs.
  • X a is, -CRaRb -, - CO -, - NRa -, - NRaCO -, - CONRa -, - NRaCONRb -, - NRaY -, - CONRaY -, - OY -, - SY -, - YS -, - YSO 2 —, —SO 2 Y—, —N ⁇ CH—, —SO 2 NRa—, —NRaSO 2 — or
  • Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • Z a is CR 12a or N
  • R 1a may be substituted with a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 alkyl, cyano, hydroxy, optionally substituted C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, or oxo.
  • R 2a is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • R 3a to R 11a are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 12a is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkoxy, an optionally substituted C 1-6 alkyl or cyano
  • R 13a to R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13a to R 15a represents a chlorine atom), or R 13a represents a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 14a and R 15a together with the adjacent benzene ring forms an optionally substituted naphthalene ring or an optionally substituted benzofuran ring;
  • R 16a and R 17a are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl;
  • n represents 1 or 2 (when n is 2, two R 7a and two R 8a may be the same or different from each other).
  • Z a is N
  • X a represents —CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —, —CO—, —OY—, —NRaCO— or
  • R 1a represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl (provided that when X a is —CH 2 —, R 1a represents hydroxy or C 1-6 alkoxy).
  • X represents —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —NRaY—, —CONRaY—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO.
  • Y is an optionally substituted C 1-6 alkylene
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, cyano, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, or a 4-7 membered heterocyclic group optionally substituted with oxo
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • R 3 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkoxy, an optionally substituted C 1-6 alkyl or cyano
  • R 13 to R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13 to R 15 represents a chlorine atom), or
  • X is —CO— and R 1 is hydroxy, 1- (4-chlorophenyl) -1-piperidin-4-ylmethanamine, 4- (4-chlorophenyl) -4-piperidin-4-ylbutane -1-ol, 1- (6-chloronaphthalen-2-yl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) methanamine, 1- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl-1-piperidine- 4-ylmethanamine, N-[(4-chlorophenyl) (piperidin-4-yl) methyl] -N-ethylethanamine and 1- (3,4-dichlorophenyl) -N, N-dimethyl-1-piperidine- Or a salt thereof, excluding 4-ylmethanamine
  • X c is —CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —, —CO—, —OY c —, —NRaCO— or
  • n 1 or 2
  • Y c is C 1-6 alkylene
  • Ra is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 1c is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl
  • R 13c to R 15c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13c to R 15c represents a chlorine atom), or R 13c represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 14c and R 15c together with the adjacent benzene ring form a naphthalene ring optionally substituted with C 1-6 alkoxy.
  • X c is —CH 2 —
  • R 1c is hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • X d represents —OY d —, —CO— or —CONH—
  • Y d is C 1-6 alkylene
  • Z d is CH or N
  • R 1d is a hydrogen atom
  • R 13d to R 15d are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom (provided that at least one group of R 13d to R 15d represents a chlorine atom).
  • a compound according to [1], [11] X d is —OCH 2 —, —OC (CH 3 ) 2 —, —CO— or —CONH—, Z d is CH or N, R 1d is a hydrogen atom, methyl, isopropyl or methoxy, R 13d is a hydrogen atom, R 14d is a chlorine atom or a fluorine atom,
  • R 15d is a chlorine atom
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof has excellent monoamine (serotonin, norepinephrine, dopamine, etc.) reuptake inhibitory activity, for example, depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder, stress urinary incontinence, etc. It is useful as a preventive and therapeutic drug for
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl examples include linear or branched C 1-6 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,2,2 -Trimethylpropyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy includes linear or branched C 1-6 alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy. , Tert-butoxy, 1-methylpropoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 1, Examples include 2-dimethylbutoxy and 1,2,2-trimethylpropoxy.
  • C 3-6 cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • C 1-6 alkylene includes linear or branched C 1-6 alkylene, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, — CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —CH 2 —, —CH 2 —C (CH 3 ) 2 — and the like can be mentioned.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group optionally substituted with oxo” includes 1 to 4 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (preferably 4 to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with oxo (preferably 1 or 2 oxo) containing 1 to 3, more preferably 1 or 2).
  • Oxo preferably 1 or 2) containing 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 4-7 membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (eg azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, tetrahydropyrani) optionally substituted with 2 oxo) , Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl (eg, 1,4-diazepanyl), oxazepanyl (eg, 1,4-oxazepanyl), oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazo
  • C 1-6 alkyl of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl” may have, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (2) cyano, (3) hydroxy, (4) Nitro, (5) Formyl, (6) amino, (7) mono- or di-C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, ethylmethylamino, etc.), (8) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, etc.) (9) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino,
  • Halogen atom
  • Examples of the substituent that “C 1-6 alkoxy” of “optionally substituted C 1-6 alkoxy” may have include “the optionally substituted C 1-6 alkyl” of “ Examples thereof include the same substituents that may be possessed by “C 1-6 alkyl”.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • C 1-6 alkylene of the “ optionally substituted C 1-6 alkylene” may have, (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (2) cyano, (3) hydroxy, (4) The substituent chosen from nitro etc. is mentioned.
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the substituent that the “naphthalene ring” of the “optionally substituted naphthalene ring” or the “benzofuran ring” of the “optionally substituted benzofuran ring” may have, (A) the substituent which the “C 1-6 alkyl” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl” may have, and (b) (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), hydroxy and C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkyl selected from propoxy) ( Examples, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl
  • X a represents —CRaRb—, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —NRaY—, —CONRaY—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 —, —SO 2 Y—, —N ⁇ CH—, —SO 2 NRa—, —NRaSO 2 — or
  • X a is —CRaRb—, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 —, —SO 2 Y—, —SO 2 NRa— or -NRaSO 2 -is preferred.
  • C 1-6 alkylene optionally substituted to 1 selected from halogen atoms and hydroxy to 4 substituents .
  • Y is preferably C 1-6 alkylene, more preferably —CH 2 — or —C (CH 3 ) 2 —, and particularly preferably —CH 2 —.
  • C 1-6 alkyl As the “optionally substituted C 1-6 alkyl” represented by R 1a, it includes C 1-6 alkyl optionally substituted with C 1-6 alkoxy.
  • Examples of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy” represented by R 1a include C 1-6 alkoxy optionally substituted with C 1-6 alkoxy.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group optionally substituted with oxo” represented by R 1a has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom (preferably Is preferably a 4 to 7-membered saturated non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with oxo (preferably 1 or 2 oxo), containing 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • oxadiazolidinyl eg, 1,2,4-oxadiazolidinyl, 1,3,4
  • pyrrolidinyl or oxazolidinyl eg, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxooxazolidinyl
  • oxazolidinyl eg, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxooxazolidinyl
  • 1 or 2 oxo groups is particularly preferable.
  • R 1a is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • C 1-6 alkyl represented by R 2a, include one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • R 2a is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3a to R 10a are preferably hydrogen atoms.
  • R 11a is preferably a hydrogen atom.
  • optionally substituted C 1-6 alkoxy represented by R 12a, include one to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkoxy are selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • C 1-6 alkyl represented by R 12a, include one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • R 12a is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy, more preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the optionally substituted naphthalene ring or the optionally substituted benzofuran ring that R 14a and R 15a each form together with the adjacent benzene ring include: (1) a halogen atom, (2) hydroxy, (3) 1 to 1 selected from three optionally substituted by a halogen atom C 1-6 alkyl, and (4) 1 to 3 halogen atoms optionally substituted by a C 1-6 alkoxy And a naphthalene ring or a benzofuran ring, each of which may be substituted with 4 substituents.
  • a naphthalene ring which may be substituted with C 1-6 alkoxy is preferable, and an unsubstituted naphthalene ring is more preferable.
  • R 13a to R 15a are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one group of R 13a to R 15a is a chlorine atom.
  • R 13a is a hydrogen atom
  • R 14a and R 15a are both halogen atoms (provided that at least one group of R 14a and R 15a is a chlorine atom).
  • R 13a is a hydrogen atom
  • R 14a is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 15a is a chlorine atom.
  • R 13a is a hydrogen atom
  • R 14a and R 15a together with an adjacent benzene ring form a naphthalene ring which may be substituted with C 1-6 alkoxy.
  • R 16a and R 17a are preferably a hydrogen atom.
  • N is 1 or 2, preferably n is 1.
  • X a is, -CRaRb -, - CO -, - NRa -, - NRaCO -, - CONRa -, - NRaCONRb -, - NRaY -, - CONRaY -, - OY -, - SY -, - YS -, - YSO 2 —, —SO 2 Y—, —N ⁇ CH—, —SO 2 NRa—, —NRaSO 2 — or
  • Y is C 1-6 alkylene which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and hydroxy;
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • Z a is CR 12a or N;
  • R 1a is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkyl, cyano, hydroxy, C 1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkoxy, C 3- 6- cycloalkyl, or a 4 to 7-membered heterocyclic group optionally substituted with oxo
  • R 2a is a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and hydroxy
  • R 3a to R 11a are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • R 12a is optionally substituted with 1
  • X a is —CRaRb—, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —CONRaY—, —OY—, —SY—, —SO 2 Y—, —N ⁇ CH -, -SO 2 NRa- or
  • Y is C 1-6 alkylene, Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • Z a is CR 12a or N;
  • R 1a is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkyl, hydroxy, C 1-6 optionally substituted alkoxy C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl Alkyl,
  • R 2a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • R 3a to R 10a are a hydrogen atom, R 11a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • R 12a is a hydrogen atom,
  • R 13a to R 15a are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13a to R 15a is a chlorine atom), or
  • R 13a is a hydrogen atom , R 14a and R 15a together with the adjacent
  • X a is —CRaRb—, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 —, —SO 2 Y—, —SO 2 NRa— or — Compound (Ia) which is NRaSO 2 —.
  • X a is —CRaRb—, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 —, —SO 2 Y—, —SO 2 NRa— or — NRaSO 2- , Compound (Ia) wherein R 1a is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • X a is —CRaRb—, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 —, —SO 2 Y—, —SO 2 NRa— or — NRaSO 2-
  • R 1a is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy
  • R 13a to R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Compound (Ia) wherein at least one group of R 13a to R 15a is a chlorine atom.
  • n is 1, Z a is CH, X a is —CH 2 —; R 1a is C 1-6 alkoxy; R 2a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; R 3a to R 11a are hydrogen atoms, R 13a to R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom; At least one group of R 13a to R 15a is a chlorine atom, Compound (Ia), wherein R 16a and R 17a are hydrogen atoms.
  • n is 1, Z a is N, X a is —CO—, R 1a is C 1-6 alkyl; R 2a is a hydrogen atom, R 3a to R 11a are hydrogen atoms, R 13a to R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom; At least one group of R 13a to R 15a is a chlorine atom, Compound (Ia), wherein R 16a and R 17a are hydrogen atoms.
  • X a and R 1a include the following embodiments.
  • R 1a is hydroxy (Ia).
  • X represents —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —NRaY—, —CONRaY—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 — or —SO 2 Y— is represented.
  • the left bond is bonded to R 1 and the right bond is bonded to the carbon atom adjacent to R 2 .
  • Preferred examples of X include —CH 2 —, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 — or —SO 2 Y—.
  • X is —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —CONRaY—, —OY—, —SY— or —SO 2 Y -.
  • C 1-6 alkylene optionally substituted to 1 selected from halogen atoms and hydroxy to 4 substituents .
  • Y is preferably C 1-6 alkylene, more preferably —CH 2 — or —C (CH 3 ) 2 —, and more preferably —CH 2 —.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group optionally substituted with oxo” represented by R 1 has 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom (preferably Is preferably a 4 to 7-membered saturated non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with oxo (preferably 1 or 2 oxo), containing 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • oxadiazolidinyl eg, 1,2,4-oxadiazolidinyl, 1,3,4
  • pyrrolidinyl or oxazolidinyl eg, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxooxazolidinyl
  • oxazolidinyl eg, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxooxazolidinyl
  • 1 or 2 oxo groups is particularly preferable.
  • R 1 include a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • R 1 examples include a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 3-6 cycloalkyl.
  • C 1-6 alkyl represented by R 2
  • R 2 include one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 to R 10 are preferably hydrogen atoms.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom.
  • optionally substituted C 1-6 alkoxy represented by R 12, include one to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkoxy are selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • C 1-6 alkyl which may be substituted include one to three C 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms and hydroxy It is done.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy, more preferably a hydrogen atom.
  • naphthalene ring or the optionally substituted benzofuran ring in which R 14 and R 15 are each formed integrally with an adjacent benzene ring, (1) a halogen atom, (2) hydroxy, (3) 1 to 1 selected from three optionally substituted by a halogen atom C 1-6 alkyl, and (4) 1 to 3 halogen atoms optionally substituted by a C 1-6 alkoxy And a naphthalene ring or a benzofuran ring, each of which may be substituted with 4 substituents.
  • a naphthalene ring which may be substituted with C 1-6 alkoxy is preferable, and an unsubstituted naphthalene ring is more preferable.
  • R 13 to R 15 are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one group of R 13 to R 15 is a chlorine atom.
  • R 13 is a hydrogen atom and R 14 and R 15 are both halogen atoms (provided that at least one group of R 14 and R 15 is a chlorine atom). Particularly preferably, R 13 is a hydrogen atom, R 14 is a chlorine atom or a fluorine atom, and R 15 is a chlorine atom.
  • R 13 is a hydrogen atom
  • R 14 and R 15 together with the adjacent benzene ring form a naphthalene ring.
  • Preferable examples of the compound represented by formula (I) or a salt thereof include the following compounds.
  • Compound (I) -1 X is —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —NRaY—, —CONRaY—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 -or -SO 2 Y- Y is C 1-6 alkylene which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from a halogen atom and hydroxy; Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, cyano, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, or a 4-7 membered heterocyclic group optionally substituted with o
  • X is —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —CONRaY—, —OY—, —SY— or —SO 2 Y—
  • Y is C 1-6 alkylene
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy
  • R 2 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 3 to R 10 are hydrogen atoms
  • R 11 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 12 is a hydrogen atom
  • R 13 to R 15 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13 to R 15 is a chlorine atom), or R 13 is a hydrogen atom , R 14 and
  • X is —CH 2 —, —CO—, —NRa—, —NRaCO—, —CONRa—, —NRaCONR—, —NRaY—, —OY—, —SY— or —SO 2 Y—
  • Y is C 1-6 alkylene
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl
  • R 2 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 3 to R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 12 is a hydrogen atom
  • R 13 to R 15 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom (in this case, at least one group of R 13 to R 15 is a chlorine atom), or R 13 is a hydrogen atom atom
  • X is —CH 2 —, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 — or —SO 2 Y—, Compound (I) wherein R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • X is —CH 2 —, —CO—, —CONRa—, —NRaCONRb—, —OY—, —SY—, —YS—, —YSO 2 — or —SO 2 Y—
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, hydroxy or C 1-6 alkoxy
  • R 2 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 3 to R 12 are hydrogen atoms
  • Compound (I) wherein R 13 to R 15 are the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one group of R 13 to R 15 is a chlorine atom.
  • X is —CH 2 —; R 1 is C 1-6 alkoxy; R 2 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, R 3 to R 12 are hydrogen atoms, R 13 to R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom; Compound (I) wherein at least one group of R 13 to R 15 is a chlorine atom.
  • X and R 1 include the following embodiments.
  • a compound in which X is —NRa—, —NRaCO—, —NRaCONRb— or —NRaY—, and R 1 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • X b is, -CRaRb -, - CO -, - NRa -, - NRaCO -, - CONRa -, - NRaCONRb -, - CONRaY b -, - OY b -, - SY b -, - SO 2 Y b —, —N ⁇ CH— or —SO 2 NRa— is represented.
  • the left bond is bonded to R 1b and the right bond is bonded to the carbon atom adjacent to R 2b .
  • Y b is more preferably —CH 2 — or —C (CH 3 ) 2 —, and particularly preferably —CH 2 —.
  • R 2b is preferably a hydrogen atom.
  • R 3b to R 10b are preferably hydrogen atoms.
  • R 11b is preferably a hydrogen atom.
  • R 13b to R 15b are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one group of R 13b to R 15b is a chlorine atom.
  • R 13b is a hydrogen atom and R 14b and R 15b are both halogen atoms (provided that at least one group of R 14b and R 15b is a chlorine atom).
  • R 13b is a hydrogen atom
  • R 14b is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 15b is a chlorine atom.
  • compound (Ib) Preferable examples of the compound represented by formula (Ib) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ib)) include the following compounds.
  • X b is —CH 2 —; R 1b is C 1-6 alkoxy; R 2b is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; R 3b to R 11b are hydrogen atoms, R 13b to R 15b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom; Compound (Ib), wherein at least one group of R 13b to R 15b is a chlorine atom.
  • X b and R 1b include the following embodiments.
  • X b is -OY b - or -SY b - a and, R 1b is a hydrogen atom or a C substituted with 1-6 alkoxy is also C 1-6 alkyl compound, (Ib).
  • X c represents —CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —, —CO—, —OY c —, —NRaCO— or
  • N is 1 or 2, preferably n is 1.
  • Y c is preferably —CH 2 — or —C (CH 3 ) 2 —.
  • R 13c to R 15c are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a halogen atom, and at least one group of R 13c to R 15c is a chlorine atom.
  • R 13c is a hydrogen atom
  • R 14c and R 15c are both halogen atoms (provided that at least one group of R 14c and R 15c is a chlorine atom).
  • R 13c is a hydrogen atom
  • R 14c is a chlorine atom or a fluorine atom
  • R 15c is a chlorine atom.
  • compound (Ic) Preferred examples of the compound represented by the formula (Ic) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ic)) include the following compounds.
  • n 1, X c is —CO—, R 1c is C 1-6 alkyl; R 13c to R 15c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom, Compound (Ic), wherein at least one group of R 13c to R 15c is a chlorine atom.
  • n 2
  • X c is —CO—
  • R 1c is C 1-6 alkyl
  • R 13c to R 15c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Compound (Ic) wherein at least one group of R 13c to R 15c is a chlorine atom.
  • X c and R 1c include the following embodiments.
  • X c is -CH 2 - or -C (CH 3) 2 - a and compound R 1c is hydroxy or C 1-6 alkoxy (Ic).
  • Compound (Ic) wherein X c is —NRaCO—, and R 1c is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Xc is
  • X d represents —OY d —, —CO— or —CONH—.
  • the left bond is bonded to R 1d and the right bond is bonded to the carbon atom adjacent to the phenyl group.
  • Y d is preferably —CH 2 — or —C (CH 3 ) 2 —.
  • R 13d is a hydrogen atom and R 14d and R 15d are both halogen atoms (provided that at least one group of R 14d and R 15d is a chlorine atom). Particularly preferably, R 13d is a hydrogen atom, R 14d is a chlorine atom or a fluorine atom, and R 15d is a chlorine atom.
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (Id) or a salt thereof include the following compounds.
  • X d is —OCH 2 —, —OC (CH 3 ) 2 —, —CO— or —CONH—, Z d is CH or N;
  • R 1d is a hydrogen atom, methyl, isopropyl or methoxy;
  • R 13d is a hydrogen atom,
  • R 14d is a chlorine atom or a fluorine atom;
  • Compound (Id) wherein R 15d is a chlorine atom.
  • X d and R 1d include the following embodiments.
  • Examples of the compound (Ia) include the compounds described in Examples 1, 2, 4 to 25, 27, 29 to 36, 44, 46, 50 to 52, 55, 57 to 85, 102 to 106, and 108 to 111. preferable.
  • compounds described in Examples 1, 2, 4 to 25, 27, 29 to 36, 44, 46, 50 to 52, 55, 57 to 68, and 102 to 106 are preferable.
  • the compounds described in Examples 69 to 85 and 108 to 111 are preferable.
  • salts include salts with inorganic bases, ammonium And a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • salts pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • Compound (Ia) includes within its scope solvates such as hydrates.
  • Compound (Ia) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • Compound (Ia) may be a deuterium converter.
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (Ia) of the present invention.
  • the manufacturing method of the compound of this invention is demonstrated.
  • “lower” means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • the starting compound and the production intermediate may be used as a salt. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (Ia).
  • the compound (Ia-1) and the compound (Ia-2) contained in the compound (Ia) of the present invention can be produced, for example, using the following steps 1 and 2.
  • PRG represents an amino protecting group, and other symbols are as defined above.
  • amino protecting group represented by PRG
  • protecting groups described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition can be used.
  • Amino protecting groups include, for example, formyl, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl, ethylcarbonyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, etc.), benzoyl, C 1-6 alkyl -Oxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), phenyloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl etc.), C 7-15 aralkyloxy-carbonyl (eg benzyloxycarbonyl, 9-fluorenyl) Acyl groups such as methyloxycarbonyl) or hydrocarbon groups such as methyl, benzyl, and trityl.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl eg acetyl
  • tert-butoxycarbonyl (Boc) group tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, 9-fluorenylmethyl, etc.
  • Oxycarbonyl (Fmoc) Carbamate protecting group such as acetyl (Ac) group, an amide-based protecting group such as trifluoroacetyl group or a benzyl group, or an alkyl type protecting group such as a methyl group.
  • Step 1 is generally performed in a “solvent used for organic synthesis”, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents used in organic synthesis include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl).
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IIa), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 5 minutes to about 48 hours.
  • the amino protecting group is a Boc group
  • deprotection by acid treatment with hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like is preferable.
  • the acid can be used in a molar equivalent or a large excess relative to compound (IIa).
  • the solvent is appropriately selected from the above-mentioned “solvents used in organic synthesis”, and among them, alcohols such as ethanol, or water is preferable. If necessary, the acid itself may be used as a solvent.
  • deprotection can be performed by, for example, catalytic hydrogenation using a metal catalyst.
  • the catalyst used in the catalytic hydrogenation include metals such as palladium, platinum, nickel and rhodium or oxides, salts and complexes thereof, and these catalysts can be used by being supported on various supports such as carbon.
  • the catalytic hydrogenation can be carried out at normal pressure or under pressure.
  • the solvent is appropriately selected from the above-mentioned “solvents used in organic synthesis”. Among them, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or water are preferable.
  • compound (Ia-1) By subjecting compound (Ia-1) to Step 2, compound (Ia-1) can be N-alkylated to produce compound (Ia-2) which is a tertiary amine.
  • N-alkylation for example, a method based on a reductive alkylation reaction described in Organic Reactions, vol. 59, 1-714 can be used.
  • the reductive alkylation reaction is a method for producing an amine by reacting compound (Ia-1) with an aldehyde or a ketone and reducing the produced imine or iminium ion.
  • the aldehyde or ketone is selected depending on R 11a to be introduced, and is selected from lower aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde and butyraldehyde, and lower ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and 3-pentanone.
  • lower aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde and butyraldehyde
  • ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and 3-pentanone.
  • a corresponding cyclic oligomer such as 1,3,5-trioxane or a corresponding polymer such as paraformaldehyde may be used.
  • 1 mole equivalent or large excess (preferably 1 to 10 mole equivalent) of aldehyde or ketone can be used with respect to compound (Ia-1).
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or acetic acid
  • An equivalent amount may be added.
  • a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, a reduction method using a reducing agent such as diborane, catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium or Raney nickel, Examples thereof include electrolytic reduction using lead and platinum as a cathode, and the reducing agent is used in an amount of 0.3 molar equivalent to large excess (preferably 1 to 10 molar equivalents) relative to compound (Ia-1).
  • “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 is used. Among them, alcohols such as methanol and ethanol, and carboxylic acids such as acetic acid are preferable.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C.
  • step 2 in addition to the above reductive alkylation reaction, for example, an alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester described in Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 68, 1053, (1946) is used. It can be carried out by an alkylation reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of a base and an alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester in a solvent that does not affect the reaction.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Alkyl halide is selected depending on R 11a to be introduced, but C 1-6 alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, corresponding C 1-6 alkyl bromide, corresponding C 1-6 alkyl Examples include iodide.
  • the sulfonic acid alkyl ester is selected depending on R 11a to be introduced, but C 1-6 alkyl methanesulfonate (eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.), p -Toluenesulfonic acid C 1-6 alkyl (for example, methyl p-toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, propyl p-toluenesulfonate, butyl p-toluenesulfonate) and the like.
  • C 1-6 alkyl methanesulfonate eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methane
  • the amount of the base and alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (Ia-1), respectively.
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 is used, and alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are particularly preferable.
  • Z represents an acid amide group (—CONH 2 ) or a carboxylic acid group (—CO 2 H), and other symbols are as defined above.
  • Step 3 can be performed in accordance with, for example, the methods described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 16, 3874, (2006) and United States Patent Application Publication (US2004 / 0063744). .
  • Intermediate (VIa) can be produced by reduction of intermediate (Va) in step 4.
  • the reduction in step 4 is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride, aluminum hydride , A method using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, etc.), catecholborane, a method using a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum, rhodium, or a metal such as magnesium. This can be done depending on the method used.
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as N, N-dimethylformamide, acetic acid, etc.
  • the carboxylic acids are preferred.
  • the amount of the reducing agent used is preferably about 0.3 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (Va).
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.1 to about 5 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C.
  • a method using 0.5 to 2 molar equivalents of sodium borohydride (sodium tetrahydroborate) as a reducing agent in an alcohol solvent (eg, methanol) is preferable.
  • Intermediate (VIIa-a) can be produced by partial hydrolysis of the nitrile of intermediate (VIa) in Step 5.
  • Intermediate (VIIa-b) can be produced by complete hydrolysis of the nitrile of intermediate (VIa).
  • the hydrolysis can be performed by selecting from alkaline conditions and acidic conditions. Alkaline conditions are performed in the presence of a base with a solvent that does not affect the reaction. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (VIa).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • solvents such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Acidic conditions are performed in the presence of an acid with a solvent that does not affect the reaction.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and perchloric acid are preferable.
  • the solvent to be used is selected from, for example, “solvents used for organic synthesis” shown in Step 1.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • the method using sodium peroxide described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 40, 1187, (1975) for example, Journal of the American A method using sodium nitrite in an acidic solvent such as sulfuric acid described in Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 78, 5416, (1956) may be used.
  • the hydrolysis tends to be complete, but partial or complete hydrolysis can be selectively performed by adjusting the conditions. For example, selective hydrolysis is possible by appropriately adjusting the type and concentration of the alkali and acid used, the reaction temperature, the solvent, the reaction time, and the like.
  • selective hydrolysis is possible by appropriately adjusting the type and concentration of the alkali and acid used, the reaction temperature, the solvent, the reaction time, and the like.
  • L 1 represents a leaving group
  • R 16 represents C 1-6 alkyl
  • R 17 represents C 1-6 alkyl
  • R 18 represents C 1-6 alkyl
  • C 1-6 alkoxy C 3-
  • the 4- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with 6 cycloalkyl, amino, C 1-6 alkylamino, or oxo, the other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy) optionally substituted with a halogen atom. , Ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy), C 6-10 arylsulfonyloxy optionally substituted with C 1-6 alkyl (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy).
  • a halogen atom for example, iodine atom
  • methanesulfonyloxy are particularly preferable.
  • Step 6 can be performed using, for example, an alkylating agent R 16 -L 1 in the presence of a base.
  • the “base” is, for example, 1) Alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, sodium amide) , Lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc., lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium Strong bases such as ethoxide, potassium tert-butoxide); 2) Alkali metal or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium Strong bases such as ethoxide,
  • Amines such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene); pyridine Basic heterocyclic compounds such as dimethylaminopyridine, imidazole and 2,6-lutidine An example is a machine base.
  • the “base” examples include alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal amide such as sodium amide, and alkali metal or alkali such as potassium tert-butoxide. Earth metal lower alkoxides are preferred.
  • the amount of the base used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIa-a).
  • the amount of the alkylating agent used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIa-a).
  • the solvent used is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Step 7 can be produced in Step 7 by, for example, Hoffman rearrangement of intermediate (VIIa-a) in the presence of alcohol (R 17 OH).
  • Step 7 can be performed according to the methods described in, for example, Organic Reactions (Org. React.), 3, 267, (1946) and Organic Synthesis (Org. Syn.), 10, 549, (2004).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and hydrocarbons such as toluene are preferable.
  • Alcohol (R 17 OH) is used in a molar equivalent to a large excess with respect to intermediate (VIIa-a), but is often used also as a solvent.
  • step 7 is carried out in the presence of an alcohol, an intermediate (IIa-b) is obtained, but if it is carried out in the absence of an alcohol, the corresponding isocyanate is produced.
  • alcohol may be allowed to act after the isocyanate is once isolated.
  • the bromine source for example, simple bromine (Br 2 ), hypobromite such as sodium hypobromite, N-bromosuccinimide (NBS) or the like is used, and bromine is particularly preferable. Other corresponding halogen equivalent compounds such as chlorine and sodium hypochlorite may also be used.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about ⁇ 70 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Step 8 can also be produced in Step 8 by the Curtius rearrangement of intermediate (VIIa-b) in the presence of, for example, alcohol (R 17 OH).
  • Step 8 is performed according to the method described in, for example, Organic Reactions (Org. React.), 3, 337, (1947) and Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4875, (1987). It can be done by the following three methods.
  • Method A First, intermediate (VIIa-b) is converted to an acyl halide by treating with 1 molar equivalent to a large excess of a halogenating agent (eg thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.).
  • a halogenating agent eg thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIa-b).
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide may be added as a reaction accelerator.
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • ethers for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, chloride
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acyl halide thus obtained is reacted with 1 molar equivalent to a large excess of an alkali metal azide (such as sodium azide) relative to the intermediate (VIIa-b) to produce an acyl azide.
  • an alkali metal azide such as sodium azide
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIa-b).
  • Examples of the solvent used in this case include ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters ( And aprotic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Method B Intermediate (VIIa-b) was converted to acyl halide by the method shown in Method A, and then this was treated with 1 molar equivalent to a large excess of hydrazine relative to intermediate (VIIa-b). Make hydrazide.
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIa-b).
  • Examples of the solvent used in this case include ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters ( Examples thereof include ethyl acetate and the like, and aprotic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • hydrazide is treated with 1 molar equivalent to a large excess of nitrous acid (which can also be generated from a metal nitrite such as sodium nitrite in the presence of acid) relative to intermediate (VIIa-b).
  • nitrous acid which can also be generated from a metal nitrite such as sodium nitrite in the presence of acid
  • VIa-b metal nitrite
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • intermediate (VIIa-b) is reacted with 1 molar equivalent or a large excess of diphenylphosphoryl azide (DPPA).
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • a process for producing intermediate (IIa-b) via acyl azide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • a basic compound such as 7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIa-b).
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 6 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 200 ° C.
  • the resulting acyl azide is derived into an isocyanate by subjecting it to a Curtius rearrangement reaction.
  • the reaction is carried out by heating the resulting acyl azide to 30 ° C. to 200 ° C.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 1,4-diazabicyclo [2.2 .2]
  • a basic compound such as octane (DABCO) may be used at 1 to 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIa-b).
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • solvents used in organic synthesis For example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 6 hours. Under this reaction condition, it is also possible to carry out the subsequent reaction after the intramolecular cyclization reaction subsequent to the Curtius reaction proceeds in the same system.
  • a series of reactions from the intermediate (VIIa-b) to the intermediate (IIa-b) can be performed in the same system without isolating each intermediate.
  • method C using diphenylphosphoryl azide is more preferred.
  • Step 9 can be produced by removing the carbamate group of intermediate (IIa-b) in step 9.
  • Step 9 for example, can be carried out in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition methods described, conditions are selected depending on the type of "amino protecting group” represented by PRG.
  • the “amino protecting group” represented by PRG is a tert-butoxycarbonyl (Boc) group
  • alkaline conditions that is, the intermediate (IIa-b) is removed from the solvent (eg, water) so that the Boc group is not affected.
  • a method of heating and stirring in an aqueous solution of sodium oxide or a mixed solvent of hydrazine and alcohol (such as ethanol) is used.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • intermediate (IIa-c) can be directly produced without isolation of intermediate (IIa-b) by carrying out the same step in the presence of water.
  • Step 10 can be performed by allowing various acylating agents to act on the amino group.
  • the "acylating agent" can be appropriately selected depending on the kind of the substituents (R 18) to introduce the substituent (R 18) is C 1-6 alkyl, optionally substituted with C 3-6 cycloalkyl or oxo, In the case of 4 to 7-membered heterocyclic groups which may be substituted, the corresponding acid anhydride, acid halide (eg acid chloride, acid bromide), acid imidazolide, active ester (eg phenyl ester, nitro or halogen substituted phenyl ester (eg 4-nitrophenyl ester, pentafluorophenyl ester, etc.), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxy
  • R 18 When the substituent (R 18 ) is C 1-6 alkoxy, a corresponding alkyl formate halide or the like (for example, methyl chloroformate or the like) is used.
  • a corresponding alkyl formate halide or the like for example, methyl chloroformate or the like
  • an acid anhydride, an acid halide, an acid imidazolide, or an active ester is used in the acylating agent, the reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence or absence of a base.
  • the base is selected from, for example, the “bases” mentioned in Step 6.
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to the “acylating agent”.
  • the solvent to be used is selected from, for example, “solvents used for organic synthesis” shown in Step 1, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and diethyl ether; ethyl acetate, water, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the amount of the “acylating agent” to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-c).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Step 10 can also be carried out by allowing various carboxylic acids to act on the amino group in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and hydrochloride thereof; phosphorus cyanophosphate such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide.
  • Acid-based condensing reagents generally known condensing agents such as carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate are listed.
  • a carbodiimide-based condensing reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride
  • an appropriate condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.
  • condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent such as diethyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide
  • an organic amine base such as triethylamine
  • the carboxylic acid include organic acids such as acetic acid and butyric acid.
  • the amount of the condensing agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-c).
  • the amount of the above condensation accelerator and organic amine base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-c).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 18 is amino or C 1-6 alkylamino
  • a method using an alkyl isocyanate eg, ethyl isocyanate
  • an aryl formate halide eg, phenyl chloroformate, etc.
  • a method of substituting with an amine is used.
  • These reactions can be performed in the presence of a base.
  • the “base”, for example, the base in Step 6 is used, and among them, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine are preferable.
  • the amount of alkyl isocyanate or aryl formic acid halide to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-c).
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-c).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 19 is C 1-6 alkyl
  • R 20 is C 1-6 alkyl
  • R 21 is C 1-6 alkyl
  • the same as the leaving group L 1 can be used, and a halogen atom (for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), methanesulfonyloxy and the like are particularly preferable.
  • the leaving group represented by L 3 is the same as the leaving group L 1 described above, for example, N, O-dimethylhydroxylamino group, imidazolyl group, phenoxy group, substituted phenoxy group (eg, 4-nitrophenoxy group).
  • alkoxy groups alkoxy groups, azide groups, 7-azabenzotriazol-1-yloxy groups, benzotriazol-1-yloxy groups, succinimidyloxy groups, and phthalimidyloxy groups.
  • alkoxy groups azide groups, 7-azabenzotriazol-1-yloxy groups, benzotriazol-1-yloxy groups, succinimidyloxy groups, and phthalimidyloxy groups.
  • a chlorine atom, N, O-dimethylhydroxylamino group, imidazolyl group, phenoxy group, alkoxy group, azide group, succinimidyloxy group and the like are preferable.
  • Step 11 can be prepared in step 11, for example by O-alkylation of intermediate (VIIa-b).
  • Step 11 is performed by using an alkylating agent R 19 -L 2 in the presence of a base as described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979). Can do.
  • a base for example, the same “base” as in Step 6 is used, and for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, an alkali metal or Inorganic bases such as alkaline earth metal bicarbonates are desirable.
  • Alkylating agent R 19 -L 2 is selected depending on R 19 to be introduced, and examples thereof include alkyl halides and sulfonic acid alkyl esters.
  • alkyl halide include C 1-6 alkyl chlorides such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, and butyl chloride, corresponding C 1-6 alkyl bromides, and corresponding C 1-6 alkyl iodides.
  • sulfonic acid alkyl esters examples include C 1-6 alkyl methanesulfonate (eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.), C 1-6 alkyl p-toluenesulfonate. (For example, methyl p-toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, propyl p-toluenesulfonate, butyl p-toluenesulfonate, and the like).
  • C 1-6 alkyl methanesulfonate eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.
  • the amount of base and alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (VIIa-b), respectively.
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used. Among them, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • the intermediate (IIa-e) is obtained by using an acid catalyst in the corresponding alcohol according to the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985).
  • the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid) Etc.) is used.
  • the amount of the acid catalyst to be used is 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably 0.001 to 0.1 molar equivalent, relative to intermediate (VIIa-b).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 19 is a methyl group
  • diazomethane may be used as described in Organic Synthesis (Org. Syn.), 2, 165, (1943). Trimethylsilyldiazomethane may be used as an alternative to diazomethane.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 10 hours.
  • Intermediate (IIa-f) can be produced by reduction of intermediate (VIIa-b) in step 12.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.1 molar equivalent to large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) relative to intermediate (VIIa-b).
  • the reducing agent for example, the reducing agent mentioned in Step 4 is used, and among them, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex and the like) and the like are preferable.
  • the solvent for example, the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 13 can be performed, for example, by using an alkylating agent in the presence of a base, as described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987).
  • Base includes, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal amides such as sodium amide, and alkali metal or alkaline earth such as potassium tert-butoxide.
  • Base includes, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal amides such as sodium amide, and alkali metal or alkaline earth such as potassium tert-butoxide. A lower alkoxide of a similar metal is preferred.
  • alkylating agent is selected depending on R 20 to be introduced, but C 1-6 alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, the corresponding C 1-6 alkyl bromide, the corresponding C 1 -6 alkyl iodide, the corresponding methanesulfonic acid C 1-6 alkyl, such as corresponding p- toluenesulfonate C 1-6 alkyl.
  • sulfonic acid esters such as alkyl halides (methyl iodide, ethyl bromide, etc.), alkyl tosylate, and alkyl mesylate are preferable.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-f).
  • the amount of the alkylating agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-f).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the intermediate (IIa-h) is prepared by the method described in Step 14 when, for example, L 3 is an N, O-dimethylhydroxylamino group, for example, Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981). Similarly, it can be synthesized from intermediate (VIIa-b) and N, O-dimethylhydroxylamine.
  • L 3 is an imidazolyl group
  • intermediate (VIIa-b) and N, N′- are prepared according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 25, 618, (1982). It can be synthesized from carbonyldiimidazole.
  • L 3 examples include halogen atoms (such as chlorine atoms), phenoxy, substituted phenoxy (eg, 4-nitrophenoxy group, pentafluorophenoxy group, etc.), 7-azabenzotriazol-1-yloxy group, benzotriazole- Examples include 1-yloxy group, succinimidyloxy group, phthalimidyloxy group, and the like.
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.3 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Intermediate (IIa-i) can be produced by reacting intermediate (IIa-h) with a carbon nucleophile in Step 15.
  • L 3 is an N, O-dimethylhydroxylamino group, for example, according to the method described in Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981)
  • intermediate (IIa-h) and alkyl or It can be synthesized from an arylmagnesium reagent.
  • L 3 is an imidazolyl group, it can be synthesized from an intermediate (IIa-h) and an alkyl or arylmagnesium reagent according to the method described in Synlett, 9, 1013, (1998).
  • Examples of the carbon nucleophile in Step 15 include organolithium reagents such as alkyl or aryllithium, organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • organolithium reagents such as alkyl or aryllithium
  • organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • Examples thereof include enol ether compounds such as alkyl nitro compounds, alkyl enol ethers and alkyl silyl enol ethers, and active methylene compounds such as alkyl or aryl
  • Step 15 is performed in the presence of a base as necessary.
  • a base for example, the bases mentioned in Step 6 are used.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal amide such as sodium amide
  • Alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-h).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 16 can be performed, for example, according to the method described in International Publication (WO2005 / 100324 A1).
  • the amount of glyoxylic acid monohydrate (IX) and amine (X) used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to phenylboronic acid (VIII), respectively.
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 is used, and ethers such as tetrahydrofuran and nitriles such as acetonitrile are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is, for example, about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • L 4 and L 5 represent leaving groups, and R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 and R 27 represent C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or oxo, respectively.
  • R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 and R 27 represent C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or oxo, respectively.
  • the other symbols are as defined above.
  • the same as the leaving group L 1 can be used, and a halogen atom (for example, an iodine atom) and methanesulfonyloxy are particularly preferable.
  • a halogen atom for example, an iodine atom
  • methanesulfonyloxy are particularly preferable.
  • leaving group represented by L 5 those similar to the above-described leaving group L 3 are used, and among them, a chlorine atom, N, O-dimethylhydroxylamino group, imidazolyl group, phenoxy group, alkoxy group, azide Group, succinimidyloxy group and the like are preferable.
  • Step 17 can be prepared in step 17, for example by O-alkylation of intermediate (XI).
  • Step 17 is performed by using an alkylating agent R 22 -L 4 in the presence of a base, as described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979). Can do.
  • a base for example, the same “base” as in step 6 is used, and among them, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonate, alkali metal or Inorganic bases such as alkaline earth metal hydrogen carbonate are desirable.
  • Alkylating agent R 22 -L 4 is selected depending on R 22 to be introduced, and examples thereof include alkyl halides and sulfonic acid alkyl esters.
  • the amount of the base and alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (XI), respectively.
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used. Among them, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • the intermediate (IIa-j) is obtained by using an acid catalyst in the corresponding alcohol according to the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985).
  • the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid) Etc.) is used.
  • the amount of the acid catalyst to be used is 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably 0.001 to 0.1 molar equivalent, relative to intermediate (XI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 22 is a methyl group
  • diazomethane may be used as described in Organic Synthesis (Org. Syn.), 2, 165, (1943). Trimethylsilyldiazomethane may be used as an alternative to diazomethane.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 10 hours.
  • Compound (IIa-k) can be produced in Step 18, for example, by reacting intermediate (IIa-j) with a carbon nucleophile.
  • a carbon nucleophile for example, the “carbon nucleophile” shown in Step 15 is used, and among them, organic magnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propyl Magnesium bromide etc.) are preferred.
  • the amount of the “carbon nucleophile” to be used is 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (IIa-j).
  • Step 18 is performed in the presence of a base as necessary.
  • the “base” for example, those similar to the “base” in Step 6 are used, and among them, alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth such as sodium amide, etc. Metal amides and alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is 0.1-10 molar equivalents, preferably 0.3-3 molar equivalents, relative to compound (IIa-j).
  • the solvent those similar to the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 can be used, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to About 24 hours.
  • Intermediate (IIa-l) can be produced by reduction of intermediate (XI) in step 19.
  • a reducing agent is used in an amount of 0.1 molar equivalent to large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) relative to intermediate (XI).
  • the reduction in step 19 is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride, aluminum hydride ,
  • a method using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, etc.), catecholborane, a method using a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum, rhodium, or a metal such as magnesium. This can be done depending on the method used.
  • lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, etc.) and the like are preferable.
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 20 can be performed by using an alkylating agent in the presence of a base as described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987).
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium amide is used.
  • Amides and lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • alkylating agent is selected depending on the R 24 to be introduced, but C 1-6 alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, the corresponding C 1-6 alkyl bromide, the corresponding C 1 -6 alkyl iodide, the corresponding methanesulfonic acid C 1-6 alkyl, such as corresponding p- toluenesulfonate C 1-6 alkyl.
  • sulfonic acid esters such as alkyl halides (methyl iodide, ethyl bromide, etc.), alkyl tosylate, and alkyl mesylate are preferable.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-l).
  • the amount of the alkylating agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIa-l).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the intermediate (XII) is prepared in accordance with the method described in, for example, Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981) when L 5 is an N, O-dimethylhydroxylamino group in Step 21. Can be synthesized from intermediate (XI) and N, O-dimethylhydroxylamine.
  • L 5 is an imidazolyl group
  • intermediate (XI) and N, N′-carbonyl dioxygen can be synthesized according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 25, 618, (1982). It can be synthesized from imidazole.
  • L 5 examples include halogen atoms (such as chlorine atoms), phenoxy, substituted phenoxy (eg, 4-nitrophenoxy group, pentafluorophenoxy group, etc.), 7-azabenzotriazol-1-yloxy group, benzotriazole- Examples include 1-yloxy group, succinimidyloxy group, phthalimidyloxy group, and the like.
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.3 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Intermediate (IIa-n) can be produced by reacting intermediate (XII) with a carbon nucleophile in step 22.
  • L 5 is an N, O-dimethylhydroxylamino group, for example, according to the method described in Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981), intermediate (XII) and alkyl or aryl magnesium It can be synthesized from reagents.
  • L 5 is an imidazolyl group, it can be synthesized from an intermediate (XII) and an alkyl or arylmagnesium reagent according to the method described in Synlett, 9, 1013, (1998).
  • Examples of the carbon nucleophile in Step 22 include organolithium reagents such as alkyl or aryllithium, organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (eg, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • organolithium reagents such as alkyl or aryllithium
  • organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (eg, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • Examples thereof include enol ether compounds such as alkyl nitro compounds, alkyl enol ethers, and alkylsilyl enol ethers, and active methylene compounds such as alkyl or ary
  • Step 22 is performed in the presence of a base as necessary.
  • a base for example, the “base” mentioned in Step 6 is used.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal amide such as sodium amide, etc.
  • lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (XII).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to
  • Step 23 can be performed by the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 270 (1990), and the corresponding amine and its hydrochloride and condensing agent (for example, carbodiimide condensation).
  • Reagents (dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, etc.), phosphoric acid condensation reagents (diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, etc.), 4- (4,6- Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMTMM: Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 13159, (1999), etc.) can be used.
  • DTMM 4- (4,6- Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride
  • carbodiimide condensing reagents such as carbodiimide and its hydrochloride
  • a suitable condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.
  • the amount of the “hydrochloride” is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, and preferably 1 to 2 molar equivalents per 1 mol of the compound (XI).
  • the amount of the “condensation accelerator” used is usually 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XI), and is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents.
  • the solvent is preferably 0.3 to 3 molar equivalents, and as the solvent, for example, those similar to the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 can be used, and among them, N, N-dimethylformamide and the like can be used. Amides are preferred Arbitrariness. Also, this reaction may be carried out by addition of a suitable base.
  • the “base” those equivalent to the “base” in Step 6 are used, and as the base to be added to the amidation, for example, triethylamine or the like is preferable.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. It is.
  • Intermediates (XIV) and (XVI) can be produced by bromination of intermediates (XIII) and (XV) in step 24, respectively.
  • Examples of the brominating agent in step 24 include bromine, N-bromosuccinimide (NBS), and tert-butyl bromide.
  • bromine examples include the methods described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 46, 1546 (2003).
  • solvent those similar to the “solvent used for organic synthesis” shown in the above (Step 1) can be used. Among them, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, etc. Acetic acid is preferred.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • N-bromosuccinimide examples include the methods described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem) 24, 481 (1981).
  • the solvent those similar to the “solvent used for organic synthesis” shown in the above (Step 1) can be used. Among them, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, hydrocarbons such as cyclohexane and benzene.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • the “acid” is preferably, for example, a 48% hydrogen bromide aqueous solution.
  • the “radical initiator” is preferably benzoyl peroxide or azobisisobutyronitrile, for example.
  • tert-butyl bromide examples include the methods described in Tetrahedron 40, 2035, and 1984.
  • the solvent those similar to the “solvent used for organic synthesis” shown in the above (Step 1) can be used, and among them, dimethyl sulfoxide is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • Intermediates (IIa-j) and (IIa-n) can be prepared in step 25 by N-alkylation of amine (X) with intermediates (XIV) and (XVI), respectively.
  • a method described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg.orgMed. Chem. Lett.) 12, 3195 (2002) can be mentioned.
  • the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base those similar to the “base” shown in the above (Step 6) can be used, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like are preferable.
  • the amount of the “base”, intermediate (XIV) and intermediate (XVI) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to amine (X), respectively.
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in the above (Step 1) is used, and alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are particularly preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 minute to about 10 days, preferably about 0.5 hour to about 24 hours.
  • the compound (I-1) and the compound (I-2) contained in the compound (I) of the present invention can be produced, for example, using the following steps 1 and 2.
  • PRG represents an amino protecting group, and other symbols are as defined above.
  • amino protecting group represented by PRG
  • protecting groups described in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition can be used.
  • Amino protecting groups include, for example, formyl, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl (eg acetyl, ethylcarbonyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, etc.), benzoyl, C 1-6 alkyl -Oxycarbonyl (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl etc.), phenyloxycarbonyl (eg phenoxycarbonyl etc.), C 7-15 aralkyloxy-carbonyl (eg benzyloxycarbonyl, 9-fluorenyl) Acyl groups such as methyloxycarbonyl) or hydrocarbon groups such as methyl, benzyl, and trityl.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl eg acetyl
  • tert-butoxycarbonyl (Boc) group tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, 9-fluorenylmethyl, etc.
  • Oxycarbonyl (Fmoc) Carbamate protecting group such as acetyl (Ac) group, an amide-based protecting group such as trifluoroacetyl group or a benzyl group, or an alkyl type protecting group such as a methyl group.
  • Step 1 is generally performed in a “solvent used for organic synthesis”, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents used in organic synthesis include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl).
  • the reaction time varies depending on the type of compound (II), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 5 minutes to about 48 hours.
  • the amino protecting group is a Boc group
  • deprotection by acid treatment with hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like is preferable.
  • the acid can be used in a molar equivalent or large excess relative to compound (II).
  • the solvent is appropriately selected from the above-mentioned “solvents used in organic synthesis”, and among them, alcohols such as ethanol, or water is preferable. If necessary, the acid itself may be used as a solvent.
  • deprotection can be performed by, for example, catalytic hydrogenation using a metal catalyst.
  • the catalyst used in the catalytic hydrogenation include metals such as palladium, platinum, nickel and rhodium or oxides, salts and complexes thereof, and these catalysts can be used by being supported on various supports such as carbon.
  • the catalytic hydrogenation can be carried out at normal pressure or under pressure.
  • the solvent is appropriately selected from the above-mentioned “solvents used in organic synthesis”. Among them, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or water are preferable.
  • compound (I-1) By subjecting compound (I-1) to step 2, compound (I-1) can be N-alkylated to produce compound (I-2) which is a tertiary amine.
  • N-alkylation for example, a method based on a reductive alkylation reaction described in Organic Reactions, vol. 59, 1-714 can be used.
  • the reductive alkylation reaction is a method for producing an amine by reacting compound (I-1) with an aldehyde or a ketone and reducing the produced imine or iminium ion.
  • the aldehyde or ketone is selected depending on R 11 to be introduced, and is selected from lower aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, and lower ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and 3-pentanone.
  • lower aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, and lower ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and 3-pentanone.
  • a corresponding cyclic oligomer such as 1,3,5-trioxane or a corresponding polymer such as paraformaldehyde may be used.
  • 1 mole equivalent or large excess (preferably 1 to 10 mole equivalent) of aldehyde or ketone can be used with respect to compound (I-1).
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid or an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or acetic acid
  • An equivalent amount may be added.
  • a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, a reduction method using a reducing agent such as diborane, catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium or Raney nickel, Examples thereof include electrolytic reduction using lead and platinum as a cathode, and the reducing agent is used in an amount of 0.3 molar equivalent to large excess (preferably 1 to 10 molar equivalents) relative to compound (I-1).
  • “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 is used. Among them, alcohols such as methanol and ethanol, and carboxylic acids such as acetic acid are preferable.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C.
  • step 2 in addition to the above reductive alkylation reaction, for example, an alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester described in Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 68, 1053, (1946) is used. It can be carried out by an alkylation reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of a base and an alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester in a solvent that does not affect the reaction.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Alkyl halide is selected depending on R 11 to be introduced, but C 1-6 alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, corresponding C 1-6 alkyl bromide, corresponding C 1-6 alkyl Examples include iodine.
  • the sulfonic acid alkyl ester is selected depending on R 11 to be introduced, but C 1-6 alkyl methanesulfonate (eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.), p -Toluenesulfonic acid C 1-6 alkyl (for example, methyl p-toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, propyl p-toluenesulfonate, butyl p-toluenesulfonate) and the like.
  • C 1-6 alkyl methanesulfonate eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanes
  • the amount of the base and alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (I-1), respectively.
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1 is used, and alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are particularly preferable.
  • Z represents an acid amide group (—CONH 2 ) or a carboxylic acid group (—CO 2 H), and other symbols are as defined above.
  • Step 3 can be performed in accordance with, for example, the methods described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 16, 3874, (2006) and United States Patent Application Publication (US2004 / 0063744). .
  • Intermediate (VI) can be produced by reduction of intermediate (V) in step 4.
  • the reduction in step 4 is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, dibutylaluminum hydride, aluminum hydride , A method using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, etc.), catecholborane, a method using a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst such as palladium, platinum, rhodium, or a metal such as magnesium. This can be done depending on the method used.
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as N, N-dimethylformamide, acetic acid, etc.
  • the carboxylic acids are preferred.
  • the amount of the reducing agent used is preferably about 0.3 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (V).
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.1 to about 5 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C., preferably about 0 ° C. to about 60 ° C.
  • a method using 0.5 to 2 molar equivalents of sodium borohydride (sodium tetrahydroborate) as a reducing agent in an alcohol solvent (eg, methanol) is preferable.
  • Intermediate (VIIa) can be produced in Step 5 by partial hydrolysis of the nitrile of intermediate (VI).
  • Intermediate (VIIb) can be produced by complete hydrolysis of the nitrile of intermediate (VI).
  • the hydrolysis can be performed by selecting from alkaline conditions and acidic conditions. Alkaline conditions are performed in the presence of a base with a solvent that does not affect the reaction. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to intermediate (VI).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Acidic conditions are performed in the presence of an acid with a solvent that does not affect the reaction.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and perchloric acid are preferable.
  • the solvent to be used is selected from, for example, “solvents used for organic synthesis” shown in Step 1.
  • alcohols such as ethanol or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • the hydrolysis reaction does not proceed under these conditions, for example, the method using sodium peroxide described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 40, 1187, (1975), for example, Journal of the American A method using sodium nitrite in an acidic solvent such as sulfuric acid described in Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 78, 5416, (1956) may be used.
  • the hydrolysis tends to be complete, but partial or complete hydrolysis can be selectively performed by adjusting the conditions.
  • selective hydrolysis is possible by appropriately adjusting the type and concentration of the alkali and acid used, the reaction temperature, the solvent, the reaction time, and the like.
  • the amino protecting group (PRG) is cleaved during hydrolysis, the amino protecting group (PRG) can be introduced again.
  • L 1 represents a leaving group
  • R 16 represents C 1-6 alkyl
  • R 17 represents C 1-6 alkyl
  • R 18 represents C 1-6 alkyl
  • C 1-6 alkoxy C 3-
  • the 4- to 7-membered heterocyclic group which may be substituted with 6 cycloalkyl, amino, C 1-6 alkylamino, or oxo, the other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy) optionally substituted with a halogen atom. , Ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy), C 6-10 arylsulfonyloxy optionally substituted with C 1-6 alkyl (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy).
  • a halogen atom for example, iodine atom
  • methanesulfonyloxy are particularly preferable.
  • Step 6 can be prepared in Step 6 by N-alkylation of intermediate (VIIa).
  • Step 6 can be performed using, for example, an alkylating agent R 16 -L 1 in the presence of a base.
  • the “base” is, for example, 1) Alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, sodium amide) , Lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc., lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium Strong bases such as ethoxide, potassium tert-butoxide); 2) Alkali metal or alkaline earth
  • Amines such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene); pyridine Basic heterocyclic compounds such as dimethylaminopyridine, imidazole and 2,6-lutidine An example is a machine base.
  • Examples of the “base” include alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal amide such as sodium amide, and alkali metal or alkali such as potassium tert-butoxide. Earth metal lower alkoxides are preferred.
  • the amount of base used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIa).
  • the amount of the alkylating agent used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIa).
  • the solvent used is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1. For example, ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Step 7 can be produced in Step 7 by, for example, Hoffman rearrangement of intermediate (VIIa) in the presence of alcohol (R 17 OH).
  • Step 7 can be performed according to the methods described in, for example, Organic Reactions (Org. React.), 3, 267, (1946) and Organic Synthesis (Org. Syn.), 10, 549, (2004).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and hydrocarbons such as toluene are preferable.
  • Alcohol (R 17 OH) is used in a molar equivalent to a large excess with respect to intermediate (VIIa), but is often used also as a solvent.
  • step 7 is carried out in the presence of alcohol, intermediate (IIb) is obtained, but if it is carried out in the absence of alcohol, the corresponding isocyanate is produced.
  • alcohol may be allowed to act after the isocyanate is once isolated.
  • the bromine source for example, simple bromine (Br 2 ), hypobromite such as sodium hypobromite, N-bromosuccinimide (NBS) or the like is used, and bromine is particularly preferable. Other corresponding halogen equivalent compounds such as chlorine and sodium hypochlorite may also be used.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about ⁇ 70 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Step 8 can also be produced in Step 8 by, for example, the Curtius rearrangement of intermediate (VIIb) in the presence of alcohol (R 17 OH).
  • Step 8 is performed according to the method described in, for example, Organic Reactions (Org. React.), 3, 337, (1947) and Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4875, (1987). It can be done by the following three methods.
  • Step 1 Intermediate (VIIb) is first converted to an acyl halide by treating with 1 molar equivalent to a large excess of a halogenating agent (eg thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.).
  • a halogenating agent eg thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine and triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIb).
  • a catalytic amount of N, N-dimethylformamide may be added as a reaction accelerator.
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • ethers for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, chloride
  • ketones eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • aprotic polar solvents eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acyl halide thus obtained is reacted with 1 molar equivalent to a large excess of an alkali metal azide (such as sodium azide) relative to the intermediate (VIIb) to produce an acyl azide.
  • an alkali metal azide such as sodium azide
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine and triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIb).
  • Examples of the solvent used in this case include ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters ( And aprotic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Method B Intermediate (VIIb) is converted to acyl halide by the method shown in Method A, and then this is treated with 1 molar equivalent to a large excess of hydrazine to hydrazide with respect to intermediate (VIIb).
  • a basic compound such as pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine and triethylamine may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the intermediate (VIIb).
  • Examples of the solvent used in this case include ethers (for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters ( Examples thereof include ethyl acetate and the like, and aprotic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • acyl azide is treated with 1 molar equivalent to a large excess of nitrous acid (which can also be generated from a nitrite metal salt such as sodium nitrite in the presence of acid) relative to intermediate (VIIb) to give acyl azide. Generate.
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 200 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • intermediate (VIIb) is reacted with 1 molar equivalent or a large excess of diphenylphosphoryl azide (DPPA) to produce acyl azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • a basic compound such as 7-undecene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIb).
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction time is usually about 10 minutes
  • the resulting acyl azide is derived into an isocyanate by subjecting it to a Curtius rearrangement reaction.
  • the reaction is carried out by heating the resulting acyl azide to 30 ° C. to 200 ° C.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 1,4-diazabicyclo [2.2 .2]
  • a basic compound such as octane (DABCO) may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to intermediate (VIIb).
  • the solvent used in this case is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1.
  • solvents used in organic synthesis For example, water, alcohols (eg, methanol and ethanol), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, Diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), and aprotic polar solvents (eg, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.).
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 0.5 to about 6 hours. Under this reaction condition, it is also possible to carry out the subsequent reaction after the intramolecular cyclization reaction subsequent to the Curtius reaction proceeds in the same system.
  • a series of reactions from intermediate (VIIb) to intermediate (IIb) can be carried out in the same system without isolating each intermediate.
  • method C using diphenylphosphoryl azide is more preferred.
  • Step 9 can be produced by removing the carbamate group of intermediate (IIb) in step 9.
  • Step 9 for example, can be carried out in Greene's protective groups in organic synthesis 4 th edition methods described, conditions are selected depending on the type of "amino protecting group” represented by PRG.
  • the “amino protecting group” represented by PRG is a tert-butoxycarbonyl (Boc) group
  • alkaline conditions that is, intermediate (IIb) is removed from the solvent (for example, sodium hydroxide) so that the Boc group is not affected.
  • a method of heating and stirring in an aqueous solution, a mixed solvent of hydrazine and alcohol (ethanol or the like) is used.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 10 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • intermediate (IIc) can be directly produced without isolating intermediate (IIb) by carrying out the same step in the presence of water.
  • Step 10 can be performed by allowing various acylating agents to act on the amino group.
  • the "acylating agent" can be appropriately selected depending on the kind of the substituents (R 18) to introduce the substituent (R 18) is C 1-6 alkyl, optionally substituted with C 3-6 cycloalkyl or oxo, In the case of 4 to 7-membered heterocyclic groups which may be substituted, the corresponding acid anhydride, acid halide (eg acid chloride, acid bromide), acid imidazolide, active ester (eg phenyl ester, nitro or halogen substituted phenyl ester (eg 4-nitrophenyl ester, pentafluorophenyl ester, etc.), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide este
  • R 18 When the substituent (R 18 ) is C 1-6 alkoxy, a corresponding alkyl formate halide or the like (for example, methyl chloroformate or the like) is used.
  • a corresponding alkyl formate halide or the like for example, methyl chloroformate or the like
  • an acid anhydride, an acid halide, an acid imidazolide, or an active ester is used in the acylating agent, the reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence or absence of a base.
  • the base is selected from, for example, the “bases” mentioned in Step 6.
  • amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to the “acylating agent”.
  • the solvent to be used is selected from, for example, “solvents used for organic synthesis” shown in Step 1, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, And ethers such as dioxane and diethyl ether; ethyl acetate, water, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the amount of the “acylating agent” to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIc).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.
  • Step 10 can also be carried out by allowing various carboxylic acids to act on the amino group in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and hydrochloride thereof; phosphorus cyanophosphate such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide.
  • Acid-based condensing reagents generally known condensing agents such as carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate are listed.
  • a carbodiimide-based condensing reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and its hydrochloride
  • an appropriate condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.
  • condensation accelerator eg, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc.
  • a phosphoric acid-based condensing reagent such as diethyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide
  • an organic amine base such as triethylamine
  • the carboxylic acid include organic acids such as acetic acid and butyric acid.
  • the amount of the condensing agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIc).
  • the amount of the above condensation accelerator and organic amine base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIc).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 18 is amino or C 1-6 alkylamino
  • a method using an alkyl isocyanate eg, ethyl isocyanate
  • an aryl formate halide eg, phenyl chloroformate, etc.
  • a method of substituting with an amine is used.
  • These reactions can be performed in the presence of a base.
  • the “base”, for example, the base in Step 6 is used, and among them, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine are preferable.
  • the amount of alkyl isocyanate or aryl formic acid halide to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIc).
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIc).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 19 is C 1-6 alkyl
  • R 20 is C 1-6 alkyl
  • R 21 is C 1-6 alkyl
  • the same as the leaving group L 1 can be used, and a halogen atom (for example, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), methanesulfonyloxy and the like are particularly preferable.
  • the leaving group represented by L 3 is the same as the leaving group L 1 described above, for example, N, O-dimethylhydroxylamino group, imidazolyl group, phenoxy group, substituted phenoxy group (eg, 4-nitrophenoxy group).
  • alkoxy groups alkoxy groups, azide groups, 7-azabenzotriazol-1-yloxy groups, benzotriazol-1-yloxy groups, succinimidyloxy groups, and phthalimidyloxy groups.
  • alkoxy groups azide groups, 7-azabenzotriazol-1-yloxy groups, benzotriazol-1-yloxy groups, succinimidyloxy groups, and phthalimidyloxy groups.
  • a chlorine atom, N, O-dimethylhydroxylamino group, imidazolyl group, phenoxy group, alkoxy group, azide group, succinimidyloxy group and the like are preferable.
  • Step 11 can be prepared in step 11, for example by O-alkylation of intermediate (VIIb).
  • Step 11 is performed by using an alkylating agent R 19 -L 2 in the presence of a base as described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979). Can do.
  • a base for example, the same “base” as in Step 6 is used, and for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, an alkali metal or Inorganic bases such as alkaline earth metal bicarbonates are desirable.
  • Alkylating agent R 19 -L 2 is selected depending on R 19 to be introduced, and examples thereof include alkyl halides and sulfonic acid alkyl esters.
  • alkyl halide include C 1-6 alkyl chlorides such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, and butyl chloride, corresponding C 1-6 alkyl bromides, and corresponding C 1-6 alkyl iodides.
  • sulfonic acid alkyl esters examples include C 1-6 alkyl methanesulfonate (eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.), C 1-6 alkyl p-toluenesulfonate. (For example, methyl p-toluenesulfonate, ethyl p-toluenesulfonate, propyl p-toluenesulfonate, butyl p-toluenesulfonate, and the like).
  • C 1-6 alkyl methanesulfonate eg, methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, propyl methanesulfonate, butyl methanesulfonate, etc.
  • the amount of the base and the alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to the intermediate (VIIb).
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used. Among them, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, and amides such as N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Intermediate (IIe) is produced by using an acid catalyst in the corresponding alcohol according to the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985).
  • the acid catalyst include hydrochloric acid, sulfuric acid, carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid) Etc.) is used.
  • the amount of the acid catalyst to be used is 0.0001 to 1 molar equivalent, preferably 0.001 to 0.1 molar equivalent, relative to intermediate (VIIb).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 60 hours.
  • R 19 is a methyl group
  • diazomethane may be used as described in Organic Synthesis (Org. Syn.), 2, 165, (1943). Trimethylsilyldiazomethane may be used as an alternative to diazomethane.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 10 hours.
  • Intermediate (IIf) can be produced by reduction of intermediate (VIIb) in step 12.
  • the reducing agent is used in an amount of 0.1 molar equivalent to large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) relative to intermediate (VIIb).
  • the reducing agent for example, the reducing agent mentioned in Step 4 is used, and among them, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex and the like) and the like are preferable.
  • the solvent for example, the “solvent used in organic synthesis” shown in Step 1 is used, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Step 13 can be performed, for example, by using an alkylating agent in the presence of a base, as described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987).
  • base and “alkylating agent”, those similar to those in Step 6 can be used.
  • Base includes, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal or alkaline earth metal amides such as sodium amide, and alkali metal or alkaline earth such as potassium tert-butoxide. A lower alkoxide of a similar metal is preferred.
  • alkylating agent is selected depending on R 20 to be introduced, but C 1-6 alkyl chloride such as methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride, butyl chloride, the corresponding C 1-6 alkyl bromide, the corresponding C 1 -6 alkyl iodide, the corresponding methanesulfonic acid C 1-6 alkyl, such as corresponding p- toluenesulfonate C 1-6 alkyl.
  • sulfonic acid esters such as alkyl halides (methyl iodide, ethyl bromide, etc.), alkyl tosylate, and alkyl mesylate are preferable.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIf).
  • the amount of the alkylating agent to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIf).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • the intermediate (IIh) is prepared in accordance with the method described in, for example, Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981) when L 3 is an N, O-dimethylhydroxylamino group in Step 14. Can be synthesized from intermediate (VIIb) and N, O-dimethylhydroxylamine.
  • L 3 is an imidazolyl group
  • intermediate (VIIb) and N, N′-carbonyl dioxygen can be synthesized according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 25, 618, (1982). It can be synthesized from imidazole.
  • L 3 examples include halogen atoms (such as chlorine atoms), phenoxy, substituted phenoxy (eg, 4-nitrophenoxy group, pentafluorophenoxy group, etc.), 7-azabenzotriazol-1-yloxy group, benzotriazole- Examples include 1-yloxy group, succinimidyloxy group, phthalimidyloxy group, and the like.
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran and amides such as N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the reaction time is 0.1 to 72 hours, preferably 0.3 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Intermediate (IIi) can be produced by reacting intermediate (IIh) with a carbon nucleophile in step 15.
  • L 3 is an N, O-dimethylhydroxylamino group, for example, according to the method described in Tetrahedoron Lett., 22, 3815, (1981), intermediate (IIh) and alkyl or aryl magnesium It can be synthesized from reagents.
  • L 3 is an imidazolyl group, it can be synthesized from intermediate (IIh) and an alkyl or arylmagnesium reagent according to the method described in Synlett, 9, 1013, (1998).
  • Examples of the carbon nucleophile in Step 15 include organolithium reagents such as alkyl or aryllithium, organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • organolithium reagents such as alkyl or aryllithium
  • organomagnesium reagents such as alkyl or arylmagnesium bromide (for example, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide), nitromethane, and the like.
  • Examples thereof include enol ether compounds such as alkyl nitro compounds, alkyl enol ethers and alkyl silyl enol ethers, and active methylene compounds such as alkyl or aryl
  • Step 15 is performed in the presence of a base as necessary.
  • a base for example, the bases mentioned in Step 6 are used.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride
  • alkali metal or alkaline earth metal amide such as sodium amide
  • Alkali metal or alkaline earth metal lower alkoxides such as potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the base used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to intermediate (IIh).
  • the solvent is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Step 1, and ethers such as tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Compound (Ia) produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound (Ia) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also contained as the compound (Ia), as well as synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid)
  • the optical isomers are separated by developing the solution as a single or mixed solution of a buffer solution or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • the separation is performed using a
  • Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). Then, the optical isomer is obtained by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (Ia) when the compound (Ia) has hydroxy or 1,2-amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Mentoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to give ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (Ia) may be a crystal.
  • the crystal of compound (Ia) can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se to compound (Ia).
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (Ia) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • a method of cooling to a temperature below for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystal of the present invention has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • the specific rotation ([ ⁇ ] D ) is measured by using, for example, a polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) and the like. Means degrees.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • the prodrug of compound (Ia) is a compound that is converted into compound (Ia) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (Ia) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (Ia) upon hydrolysis by gastric acid or the like.
  • the prodrug of compound (Ia) is a compound in which the amino group of compound (Ia) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, the amino group of compound (Ia) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • the prodrug of compound (Ia) is a compound that changes to compound (Ia) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may be.
  • the compound (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as compound (I ′)) of the present invention has an excellent monoamine (such as serotonin, norepinephrine, dopamine) reuptake inhibitory activity. Moreover, the compound (I ′) of the present invention has low toxicity and is safe. In particular, it is useful in that it does not exhibit phototoxicity.
  • the compound (I ′) of the present invention can be used for a monoamine in the brain (serotonin, norepinephrine) against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.). Inhibiting the reuptake of monoamines in the brain as a substance having reuptake inhibitory activity, and improving symptoms of neuropsychiatric disorders such as depression and anxiety.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.
  • Psychiatric and neurological diseases eg, depression (eg, major depression, cerebrovascular disorder depression, seasonal depression, drug-induced depression, HIV depression, etc.), anxiety (eg, general) sexual anxiety disorder, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, post-traumatic stress disorder), attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), bipolar disorder, mania, recurrent depression, persistent mood emotion disorder ( Eg, mood circulatory disorder, dysthymia, etc.), depressive neurosis, sleep disorder, diurnal rhythm disorder, eating disorder, drug dependence, premenstrual tension, autism, mood disorders due to menopause, senile dementia Mild cognitive dysfunction, hypersomnia, psychosomatic disorder, manic depression, posttraumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, anxiety, obsessive-
  • Pelvic organ prolapse anterior vaginal prolapse, retrovaginal prolapse, uterine prolapse, vaginal prolapse, rectal prolapse (rectal aneurysm), small intestinal aneurysm, cystocele, urethral aneurysm, etc.
  • Other diseases eg, diabetes, obesity, irritable bowel syndrome (IBS), Musm's leg syndrome (RLS), chronic fatigue syndrome, premenstrual syndrome (PMS), functional gastroenteropathy (FD), digestive system (Disease, smoking cessation, various addictions)
  • the compound (I ′) of the present invention is useful as a monoamine reuptake inhibitor, and particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder or stress urinary incontinence.
  • the compound (I ′) of the present invention has a reuptake inhibitory activity for serotonin, norepinephrine and dopamine, and thus is useful as a Triple® Reuptake® Inhibitor.
  • the “monoamine reuptake inhibitor” means a reuptake inhibitor of at least one monoamine selected from serotonin, norepinephrine and dopamine which are neurotransmitters.
  • Monoamine reuptake inhibitors include serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors, serotonin-dopamine reuptake inhibitors Drugs, serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors.
  • the preparation containing the compound (I ′) of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, orally disintegrating films, and liquids such as syrups, emulsions and injections.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization treatment, emulsification, etc., depending on the form of the preparation. Regarding the production of the preparation, for example, each item of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations can be referred to.
  • the agent of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of compound (I ′) varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 100% by weight as compound (Ia) relative to the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound (I ′) of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical, it is used as it is or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, for example, an excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.) , Binders (eg starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone etc.), lubricants (eg stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc etc.), Disintegrating agents (for example, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (for example, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (for example, stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, dissolution aids) as necessary , Emulsifiers, buffers, isotonic agents, etc.) Mixed by law,
  • Compound (I ') can also be directly administered to the affected area of a joint disease when it is formed into a topical preparation and administered.
  • an injection is preferable.
  • a parenteral agent for local administration eg, injection into intramuscular, subcutaneous, organ, joint sites, solid preparations such as implants, granules, powders, liquids such as suspensions, ointments, etc.
  • It can also be administered.
  • compound (I ′) is used as a dispersant (eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.), storage Agents (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffers (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjusters (eg, sodium phosphate, phosphorus, etc.)
  • a dispersant eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.
  • storage Agents eg, methylparaben, propylparaben, etc.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbito
  • Injectables that can be used as oily suspensions by dispersing with vegetable oils such as sesame oil and corn oil or phospholipids such as lecithin mixed with them, or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812). To do.
  • vegetable oils such as sesame oil and corn oil or phospholipids such as lecithin mixed with them, or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812).
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used together with other drugs.
  • examples of the drug that can be blended or used in combination with compound (I ′) include the following.
  • Other central nervous disease prophylactic / therapeutic drugs Depressive drugs, anxiety drugs (eg, chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazepate, lorazepam, clonazepam, alprazolam and other benzodiazepines), mood stabilizers (eg, carbonic acid carbonate) Lithium), 5-HT2 antagonists (eg, nefazodone, etc.), 5-HT1A agonists (eg, tandospirone, buspirone, Gepiron, etc.), CRF antagonists (eg, Pecacerfont, etc.), ⁇ 3 agonists (eg, Amibegron, etc.) ), Melatonin agonists (eg, ramelteon, ago
  • ⁇ -amyloid vaccine eg., ⁇ -amyloid degrading enzyme, etc.
  • brain function activator eg, aniracetam, nicergoline
  • Parkinson's disease drug eg, dopamine receptor agonist (eg, L-dopa, bromocryptene, pergolide] , Talipexol, Prasipexole, Cabergoline, Adamantazine, etc.), COMT inhibitors (eg, Entacapone, etc.)], Attention deficit / hyperactivity disorder (eg, modafinil, etc.), Amyotrophic lateral sclerosis (eg, , Riluzole, neurotrophic factor, etc.), insomnia drug (eg, etizolam, zopiclone, triazolam, zolpidem, indiplon), hypersomnia drug (eg, modafinil, etc.), anti-cytokine drug (TNF inhibitor,
  • dopamine receptor agonist eg,
  • Adrenaline ⁇ 1 receptor agonist eg, ephedrine hydrochloride, mitodrine hydrochloride, etc.
  • Adrenaline ⁇ 2 receptor agonist eg, Clenbuterol, etc.
  • Norepinephrine uptake inhibitor eg, Norepinephrine and serotonin uptake inhibitors (eg, duloxetine, etc.)
  • tricyclic antidepressants eg, imipramine hydrochloride, etc.
  • anticholinergic drugs or smooth muscle stimulants eg, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, selimevelin hydrochloride, etc.
  • female Hormonal drugs eg, conjugated estrogens (premarin), estriol, etc.
  • Diabetes therapeutic agent Insulin preparations [eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.)], insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide Glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide
  • Aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat (ARI-509), CT-112 etc.
  • nerve Nutritional factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.
  • active oxygen elimination Drugs eg, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilators eg, thioprid, etc.
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt), etc.), squalene synthase Fibrate compounds having an inhibitor or triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt), etc.
  • squalene synthase Fibrate compounds having an inhibitor or triglyceride lowering effect eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Antihypertensive agent Angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonist (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), clonidine and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonist eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonist eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine
  • Anti-obesity agents Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), pancreatic lipase inhibitor (Eg, orlistat, etc.), ⁇ 3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressant (eg, leptin, CNTF (hair-like) Somatic neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, Lynchtripto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9679, AZ40140, etc.
  • Diuretics Xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, methiclo Thiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, etacrine Acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
  • Chemotherapeutic agents Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plants Derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide, etc., among others, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflutulon.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plants Derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine
  • Immunotherapeutic agents Microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among them IL-1, IL-2, IL-12, etc.
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • Anti-inflammatory agents Steroids (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) and the like.
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prostide, etc.
  • central nervous system agonists eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine
  • Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT) -627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gabapentin
  • anticholinergic agent examples include atropine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, ipratopium bromide, trihepium Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihepine Xyphenidyl, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.) are used.
  • oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, Supiumu or a salt thereof are preferred.
  • oxybutynin hydrochloride, etc. tolterodine tartrate are preferred.
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, distigmine and the like
  • distigmine and the like can also be used.
  • NK-2 receptor antagonists include GR159897, GR1499861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, pelysin RIS62373, R132 Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, Pseudopeptide derivatives such as S16474 Other, GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
  • the administration time of the compound (I ′) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered simultaneously to the administration subject.
  • administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as compound (I ′) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) Administration of a single preparation obtained by simultaneously compounding compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof at the same administration route with a time difference; (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I ′) or a pharmaceutical composition
  • the compounding ratio of the compound (I ′) and the concomitant drug in the combination agent of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of compound (I ′) in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when compound (I ′) and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of compound (I ′), administration route, symptoms, patient age, etc., but for example, for adult patients with depression, anxiety, attention deficit / hyperactivity disorder or stress urinary incontinence
  • about 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg is divided into about 1 to 3 times as the compound (Ia) per kg body weight per day. Can be administered.
  • the dosage is the type and content of compound (I ′), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), which vary depending on the purpose of administration. For example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 100 mg of compound (I ′) is administered per week. It may be released from the dosage form.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, compound (I ′) may be administered, or compound (I ′) may be administered first.
  • the concomitant drug may be administered thereafter.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the method includes administering Compound (I ′) within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administration of compound (I ′).
  • the method of administration is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the Example compounds shown below are excellent in absorbability when administered orally and can be advantageously used for oral preparations. It is also excellent in that it does not show phototoxicity.
  • NMR spectra were measured with a Bruker AVANCE-300 or Varian VNMRS-300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, chemical shifts were expressed as ⁇ values, and coupling constants were expressed in Hz.
  • Specific rotation was measured using JASCO P-1030 type at a measurement temperature of 25 ° C., a cell length of 100 mm, and a methanol solvent.
  • the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. Further,% in the solution represents the number of grams in 100 mL of the solution. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 30 ° C.
  • the symbols in the examples have the following meanings.
  • the fraction containing the optically active substance having a shorter retention time under the above-mentioned high performance liquid chromatography conditions was concentrated to give 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl] piperidine-1- Tert-butyl carboxylate (short retention time) (6.05 g, 48%,> 99% ee) was obtained.
  • the fraction containing the optically active substance having the longer retention time was concentrated to tert-butyl 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl] piperidine-1-carboxylate (retention). Large time) (5.72 g, 45%,> 99% ee).
  • Ethyl isocyanate (0.097 mL, 1.23) was added to a solution of tert-butyl 4- [amino (3,4-dichlorophenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (400 mL, 1.11 mmol) obtained in Reference Example 43 in tetrahydrofuran (10 mL). mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the title compound was obtained as a colorless oil (3.95 g, 95%) by purification by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate (19: 1-1: 1)).
  • Reference Example 70 4- [1- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl (optically active substance having a longer retention time under the following analysis conditions (optically active substance B) ))
  • reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate (9: 1-2: 1)) to give the title compound as a colorless oil (313 mg, 90%) Got as.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate (9: 1-0: 1)) to give the title compound as a colorless oil (309 mg, 39%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, 5% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate (9: 1-0: 1)) to give the title compound as a colorless oil (566 mg, 54%). .
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, 5% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate (9: 1-0: 1)) to give the title compound as a colorless oil (336 mg, 53%). .
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using tert-butyl 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-methoxyethyl] piperidine-1-carboxylate (480 mg, 1.24 mmol) obtained in Reference Example 24. To give the title compound as colorless crystals (351 mg, 87%) having a melting point of 187-188 ° C. That is, to a solution of tert-butyl 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-methoxyethyl] piperidine-1-carboxylate (480 mL, 1.24 mmol) obtained in Reference Example 24 in ethanol (10 mL).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 is carried out using tert-butyl 4- [1- (3-chlorophenyl) -2-methoxyethyl] piperidine-1-carboxylate (1.38 g, 3.90 mmol) obtained in Reference Example 27. This gave the title compound as colorless crystals (0.823 g, 73%) with a melting point of 147-148 ° C.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using tert-butyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -2-methoxyethyl] piperidine-1-carboxylate (0.88 g, 2.48 mmol) obtained in Reference Example 28. This gave the title compound as colorless crystals (0.50 g, 70%) with a melting point of 158-159 ° C.
  • Example 4 The same operation as in Example 1 was performed using tert-butyl 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxobutyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Reference Example 40 (686 mg, 1.71 mmol). This gave the title compound as colorless crystals (487 mg, 85%) with a melting point of 210-212 ° C.
  • Example 41 The same operation as in Example 1 was carried out using tert-butyl 4- [1- (3,4-dichlorophenyl) -2-oxopentyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Reference Example 41 (800 mg, 1.93 mmol).
  • the title compound was obtained as colorless crystals (535 mg, 79%) with a melting point of 196-197 ° C.
  • Example 45 The same operation as in Example 1 is performed using tert-butyl 4-[(acetylamino) (3,4-dichlorophenyl) methyl] piperidine-1-carboxylate (320 mg, 0.80 mmol) obtained in Reference Example 45. This gave the title compound as colorless crystals (234 mg, 86%) with a melting point of 241-243 ° C.
  • Example 1 Using tert-butyl 4-[(3,4-dichlorophenyl) (2-oxopyrrolidin-1-yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Reference Example 47 (794 mg, 0.80 mmol) The title compound was obtained as colorless crystals (626 mg, 93%) having a melting point of 241 ° -243 ° C. by performing the same operation as in Example 1.

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Abstract

　式（Ｉａ）： （式中、各記号は明細書に記載の通りである。）で表される化合物またはその塩。本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の治療・予防薬等として有用である。

Description

環状アミン化合物
　本発明は、優れたモノアミン再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の治療・予防薬等として有用な環状アミン化合物に関する。
（発明の背景）
　モノアミン神経伝達物質であるセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）は、脳内に広範囲に存在し、それらの受容体を介する神経伝達など、様々な機能を有している。これらのモノアミンが神経終末から放出された後に、それぞれのトランスポーター（セロトニントランスポーター：SERT、ノルエピネフリントランスポーター：NETおよびドーパミントランスポーター：DAT）により、神経間隙から速やかに再取り込みされると、神経伝達が終結する。モノアミンの再取り込みの阻害活性を示す化合物は、うつ病などの精神神経疾患を始めとする様々な疾患で有効性が知られており、治療薬として広く用いられている。セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３種類の再取り込みを阻害する化合物は、Triple Reuptake Inhibitorとよばれ、精神神経疾患等の治療薬としての用途が期待されている。
　うつ病治療薬としては、イミプラミンに代表される三環性抗うつ薬（TCA）、フルオキセチンに代表される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ベンラファキシンに代表される選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）やブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬あるいはモノアミンオキシダーゼ阻害薬などが用いられているが、いずれも効果発現に数週間を要する点、有効性や改善率あるいは副作用の点などから、必ずしも充足度が高いとは言えない（非特許文献１、２参照）。
　また、TCA、SSRIおよびSNRIは、うつ病のみならず不安症や注意欠陥・多動性障害などの精神神経疾患や、アルツハイマー病などの神経変性疾患における症状改善、糖尿病性疼痛や筋線維症などの疼痛治療、あるいは過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療薬としても有用であるとの報告もある。
　また、モノアミン再取り込み阻害薬は、過活動膀胱や腹圧性尿失禁などの下部尿路疾患、とりわけ腹圧性尿失禁の治療薬としても有効であるとの報告がある。腹圧性尿失禁とは、咳やくしゃみ、軽い運動などによっておこる一過的な腹圧の上昇に伴った膀胱内圧の上昇により、尿が漏れる症状を特徴とする疾患である。この疾患は、女性に多く、出産や加齢などにより骨盤底筋群が弱体し、尿道抵抗が低下するためにおこるとされている（非特許文献３参照）。一方、腹圧の一過的な上昇に伴い膀胱内圧が上昇する際に、一連の神経反射を介して骨盤底筋及び尿道括約筋が能動的に収縮し、尿禁性が維持される尿禁性反射機構が存在することが明らかとなっている（非特許文献４－７参照）。近年、この尿禁性反射にモノアミン神経伝達物質であるセロトニンとノルエピネフリンが関与することが示された（非特許文献６－８参照）。さらに、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）やノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるエスレボキセチン（Ｅｓｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）などを用いて、それぞれ、或いは両トランスポーターを阻害し神経伝達を増強することによって、腹圧性尿失禁の予防・治療効果があることが明らかとされた（非特許文献９－１１参照）。
　モノアミン再取り込み阻害薬としては、市販薬以外にもこれまで数多く報告されており、例えばシクロアルキルアミン誘導体（特許文献１参照）、ピロリジン誘導体（特許文献２参照）、ビシクロアミン誘導体（特許文献３参照）、インドール誘導体（特許文献４参照）などが知られている。
　一方、特許文献５には、モノアミン再取り込み阻害作用による大うつ病、早漏等の中枢神経疾患治療剤として有用なピペリジン化合物として、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Rは水素原子、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン原子、ヒドロキシを示す。〕で表される化合物が記載されている。
　特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、および特許文献１１には、モノアミン再取り込み阻害作用による血管運動症候群、大うつ病などの中枢神経疾患の予防・治療剤として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１２には、タキキニンおよび/または選択的セロトニン再取り込み阻害が関与する疾患の治療剤として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１３には、ドーパミン受容体拮抗作用による抗精神病薬として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１４には、5-HT2受容体拮抗作用による精神安定剤使用時の錐体外路症状の治療剤として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１５には、不安症治療剤として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物が記載されている。
　特許文献１６には、抗精神病薬として、例えば式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される化合物が記載されている。
　さらに、各種のホモピペラジン化合物および環状アミン化合物が公知である（特許文献１７－２０および非特許文献１２参照）。
国際公開第２００７／８１８５７号パンフレット 国際公開第２００６／１２１２１８号パンフレット 国際公開第２００７／９０８８６号パンフレット 国際公開第２００７／６２９９６号パンフレット 米国特許出願公開第２００７／００１５７９１号明細書 国際公開第２００５／０３７２０７号パンフレット 国際公開第２００５／０３７８０７号パンフレット 国際公開第２００５／０３７８０９号パンフレット 国際公開第２００５／０３７２８３号パンフレット 国際公開第２００５／０３７２７９号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２３４０５８号明細書 国際公開第２００４／００５２５５号パンフレット 欧州特許出願公開第０５３２１７７号明細書 欧州特許出願公開第０３３７１３６号明細書 欧州特許出願公開第０３１９９６２号明細書 ドイツ国特許出願公開第３００２２９２号明細書 国際公開第２００６／０３８０７０号パンフレット 国際公開第２００６／０８４８７０号パンフレット 国際公開第２００７／１２５３１５号パンフレット 国際公開第１９９９／０３３８００号パンフレット
Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７年，第４２巻，ｐ．１３－２６ Ｔｈｅ　Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００２年，第３６巻，１０号，ｐ．１５７７－１５８９ Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆａｍｉｌｙ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９８２年，第１４巻，ｐ．９３５－９３６ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３年，第２８５巻，ｐ．Ｒ３５６－Ｒ３６５ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００４年，第２８７巻，ｐ．Ｆ４３４－Ｆ４４１ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９３巻，ｐ．Ｆ９２０－Ｆ９２６ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｙｎａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，２００４年，第８６巻，ｐ．Ｓ３８－Ｓ５２ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９２巻，ｐ．Ｆ６３９－Ｆ６４６ ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００４年，第９３巻，ｐ．３１１－３１８ ＢＪＵ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００８年，第１０２巻，ｐ．２１４－２１８ Ａｎｎｕａｌ　ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００８年，演題番号１６６７ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４年，１７(９)巻，ｐ．９９３－１０００
　モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の予防・治療薬等として有用であり、かつ、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
　本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、およびうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の新規な予防・治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉａ）で表される化合物が、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
［１］式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、
Ｘａは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｚａは、ＣＲ１２ａまたはＮ、
Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基、
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
Ｒ３ａ～Ｒ１１ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１２ａは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノ、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
Ｒ１３ａは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環を形成し、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル、
ｎは１または２（ｎが２である場合、２個のＲ７ａおよび２個のＲ８ａは、それぞれ同一または異なっていてもよい）を表す。
この場合において、
ＺａがＮであるとき、
Ｘａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－、－ＯＹ－、－ＮＲａＣＯ－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
かつ
Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルを表す（但し、Ｘａが－ＣＨ２－のとき、Ｒ１ａは、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである）。
（但し、
（１）Ｘａが－ＣＯ－、かつＲ１ａがヒドロキシである化合物、
（２）ＺａがＮ、
Ｘａが－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－または－ＯＣＨ２－、
Ｒ１ａが水素原子、メトキシ、エトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－プロピル、
Ｒ１１ａがメチルまたはエチルである化合物、
（３）1-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
（４）4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジン-4-イルブタン-1-オール、
（５）1-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン、
（６）1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
（７）N-[(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン、
（８）1-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
（９）メチル (4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)アセタート、
（１０）エチル (4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)アセタート、および
（１１）2-(4-クロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルアセトアミドを除く）〕で表される化合物またはその塩、
［２］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、
Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－、
Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基、
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
Ｒ３～Ｒ１１は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノ、
Ｒ１３～Ｒ１５は、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
Ｒ１３は、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環を形成する。
（但し、Ｘが－ＣＯ－かつＲ１がヒドロキシである化合物、1-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジン-4-イルブタン-1-オール、1-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン、1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、N-[(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]-N-エチルエタンアミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミンを除く）〕で表される化合物またはその塩、
［３］Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－である［２］記載の化合物、
［４］Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである［２］記載の化合物、
［５］Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子である（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）［２］記載の化合物、
［６］Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである［２］記載の化合物、
［７］Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子である（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）［２］記載の化合物、
［８］式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、
Ｘｂは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹｂ－、－ＯＹｂ－、－ＳＹｂ－、－ＳＯ２Ｙｂ－、－Ｎ＝ＣＨ－または－ＳＯ２ＮＲａ－、
Ｙｂは、Ｃ１－６アルキレン、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
Ｒ２ｂは、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ３ｂ～Ｒ１１ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
Ｒ１３ｂは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する。〕で表される［１］記載の化合物、
［９］式（Ｉｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、
Ｘｃは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－、－ＯＹｃ－、－ＮＲａＣＯ－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
ｎは１または２、
Ｙｃは、Ｃ１－６アルキレン、
Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル、
Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキル、
Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは、
Ｒ１３ｃは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環を形成する。
但し、Ｘｃが－ＣＨ２－のとき、Ｒ１ｃは、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである。〕で表される［１］記載の化合物、
［１０］式（Ｉｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、
Ｘｄは、－ＯＹｄ－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－、
Ｙｄは、Ｃ１－６アルキレン、
Ｚｄは、ＣＨまたはＮ、
Ｒ１ｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシ、
Ｒ１３ｄ～Ｒ１５ｄは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表す（但し、Ｒ１３ｄ～Ｒ１５ｄの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）。〕で表される［１］記載の化合物、
［１１］Ｘｄが、－ＯＣＨ２－、－ＯＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－、
Ｚｄが、ＣＨまたはＮ、
Ｒ１ｄが、水素原子、メチル、イソプロピルまたはメトキシ、
Ｒ１３ｄが、水素原子、
Ｒ１４ｄが、塩素原子またはフッ素原子、
Ｒ１５ｄが、塩素原子である［１０］記載の化合物、
［１２］4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジンまたはその塩、
［１３］4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジンまたはその塩、
［１４］[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸メチルまたはその塩、
［１５］1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オンまたはその塩、
［１６］1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オールまたはその塩、
［１７］［１］記載の化合物のプロドラッグ、
［１８］［１］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬、
［１９］セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、またはセロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬である［１８］記載の医薬、
［２０］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬である［１８］記載の医薬、
［２１］哺乳動物に対して、［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物におけるうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療方法、
［２２］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬を製造するための、［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用
などに関する。
　本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の予防・治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１－６アルキルが挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，２－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１－６アルコキシが挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、２－メチルペンチルオキシ、３－メチルペンチルオキシ、１，２－ジメチルブトキシ、１，２，２－トリメチルプロポキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１－６アルキレンが挙げられ、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－等が挙げられる。
　本明細書中、「オキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する、オキソ（好ましくは１または２個のオキソ）で置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基が挙げられる。
　「オキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基」としては、
（１）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する、オキソ（好ましくは１または２個のオキソ）で置換されていてもよい４～７員の飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族ヘテロ環基（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル）、ピロリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサジアゾリニル（例、１，２，４－オキサジアゾリニル、１，３，４－オキサジアゾリニル）、チアジアゾリニル（例、１，２，４－チアジアゾリニル、１，３，４－チアジアゾリニル）等）、
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する５または６員芳香族ヘテロ環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」の「Ｃ１－６アルキル」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ、
（５）ホルミル、
（６）アミノ、
（７）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（８）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等）、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等）、
（１１）Ｃ７－１２アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ等）、
（１２）Ｃ６－１２アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
（１３）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ等）、
（１４）カルボキシ、
（１５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（１６）Ｃ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（１７）Ｃ６－１２アリールオキシ－カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル等）、
（１８）Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２－ジメチルプロピルカルボニル等）、
（１９）Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（２０）Ｃ７－１２アラルキル－カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、
（２１）Ｃ６－１２アリール－カルボニル（例、ベンゾイル等）、
（２２）カルバモイル、
（２３）チオカルバモイル、
（２４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（２５）モノ－またはジ－Ｃ７－１２アラルキル－カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（２６）チオール、
（２７）Ｃ１－６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（２８）Ｃ７－１２アラルキルチオ（例、ベンジルチオ等）、
（２９）Ｃ１－６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（３０）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６－１２アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ７－１２アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル等）、
（３３）ウレイド、
（３４）Ｃ１－６アルキルウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（３５）Ｃ６－１２アリールウレイド（例、フェニルウレイド、１－ナフチルウレイド、２－ナフチルウレイド等）、
（３６）スルファモイル
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルコキシ」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」の「Ｃ１－６アルキル」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン」の「Ｃ１－６アルキレン」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）ニトロ
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　「置換されていてもよいナフタレン環」の「ナフタレン環」または「置換されていてもよいベンゾフラン環」の「ベンゾフラン環」が有していてもよい置換基としては、
（ａ）前記の「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」の「Ｃ１－６アルキル」が有していてもよい置換基および
（ｂ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，２－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル等）、
（２）Ｃ７－１２アラルキル（例、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル等）、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）およびＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１２アリール（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等）
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
　式（Ｉａ）において、Ｘａは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
を表す。Ｘａの定義において、左側の結合手はＲ１ａに結合し、右側の結合手はＲ２ａに隣接する炭素原子に結合する。
　Ｘａとしては、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－ＳＯ２ＮＲａ－または－ＮＲａＳＯ２－が好ましい。
　Ｙで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンが挙げられる。
　Ｙとしては、Ｃ１－６アルキレンが好ましく、－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－がより好ましく、－ＣＨ２－が特に好ましい。
　Ｒ１ａで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」としては、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ１ａで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」としては、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１ａで表される「オキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する、オキソ（好ましくは１または２個のオキソ）で置換されていてもよい４～７員の飽和非芳香族ヘテロ環基が好ましい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル）等が挙げられる。中でも、１または２個のオキソでそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルまたはオキサゾリジニル（例、２－オキソピロリニジル、２－オキソオキサゾリジニル）が特に好ましい。
　Ｒ１ａとしては、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシが好ましい。
　Ｒ２ａで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ２ａとしては、水素原子またはＣ１－６アルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ３ａ～Ｒ１０ａとしては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１１ａとしては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１２ａで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１２ａで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ１２ａとしては、水素原子またはＣ１－６アルコキシが好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ナフタレン環またはベンゾフラン環が挙げられる。中でも、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環が好ましく、無置換のナフタレン環がより好ましい。
　Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａは、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基は塩素原子である。
　また、Ｒ１３ａが水素原子であり、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、共にハロゲン原子である場合（但し、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａの少なくとも１つの基は塩素原子である）が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１３ａが水素原子であり、Ｒ１４ａが塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ１５ａが塩素原子である。
　あるいは、Ｒ１３ａが水素原子であり、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環を形成する場合が好ましい。
　Ｒ１６ａおよびＲ１７ａは、好ましくは、水素原子である。
　ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。
　式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と称する）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉａ）－１］
Ｘａが、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
であり、
Ｙが、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンであり、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｚａが、ＣＲ１２ａまたはＮであり、
Ｒ１ａが、水素原子、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基であり、
Ｒ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ～Ｒ１１ａが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１２ａが、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノであり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり（この場合において、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子である）、あるいは
Ｒ１３ａが、水素原子または塩素原子であり、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ナフタレン環またはベンゾフラン環を形成し、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａが、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－２］
Ｘａが、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＳＯ２Ｙ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＳＯ２ＮＲａ－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
であり、
Ｙが、Ｃ１－６アルキレンであり、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｚａが、ＣＲ１２ａまたはＮであり、
Ｒ１ａが、水素原子、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ～Ｒ１０ａが、水素原子であり、
Ｒ１１ａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１２ａが、水素原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり（この場合において、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子である）、あるいは
Ｒ１３ａが、水素原子であり、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環を形成し、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａが、水素原子である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－３］
Ｘａが、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－ＳＯ２ＮＲａ－または－ＮＲａＳＯ２－である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－４］
Ｒ１ａが、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－５］
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－６］
Ｘａが、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－ＳＯ２ＮＲａ－または－ＮＲａＳＯ２－であり、
Ｒ１ａが、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－７］
Ｘａが、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－ＳＯ２ＮＲａ－または－ＮＲａＳＯ２－であり、
Ｒ１ａが、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－８］
ｎが１であり、
ＺａがＣＨであり、
Ｘａが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－９］
ｎが１であり、
ＺａがＣＨであり、
Ｘａが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２ａが水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ａ～Ｒ１１ａが水素原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子であり、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａが水素原子である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－１０］
ｎが１であり、
ＺａがＮであり、
Ｘａが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－１１］
ｎが１であり、
ＺａがＮであり、
Ｘａが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｒ３ａ～Ｒ１１ａが水素原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子であり、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａが水素原子である化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－１２］
ｎが２であり、
ＺａがＮであり、
Ｘａが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
［化合物（Ｉａ）－１３］
ｎが２であり、
ＺａがＮであり、
Ｘａが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ａがＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ａが水素原子であり、
Ｒ３ａ～Ｒ１１ａが水素原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基が塩素原子であり、
Ｒ１６ａおよびＲ１７ａが水素原子である化合物（Ｉａ）。
　ＸａおよびＲ１ａの好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘａが－ＣＲａＲｂ－、－ＹＳ－または－ＹＳＯ２－であり、Ｒ１ａが水素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－または－ＣＯＮＲａＹ－であり、Ｒ１ａがＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－または－ＮＲａＳＯ２－であり、Ｒ１ａが水素原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが－ＯＹ－または－ＳＹ－であり、Ｒ１ａが水素原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが－ＳＯ２Ｙ－または－ＳＯ２ＮＲａ－であり、Ｒ１ａがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが－Ｎ＝ＣＨ－であり、Ｒ１ａがＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉａ）。
　Ｘａが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
であり、Ｒ１ａがヒドロキシである化合物（Ｉａ）。
　式（Ｉ）において、Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－を表す。Ｘの定義において、左側の結合手はＲ１に結合し、右側の結合手はＲ２に隣接する炭素原子に結合する。
　Ｘの好ましい例としては、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－が挙げられる。
　Ｘの別の好ましい例としては、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－または－ＳＯ２Ｙ－が挙げられる。
　Ｙで表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンが挙げられる。
　Ｙとしては、Ｃ１－６アルキレンが好ましく、－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－がより好ましく、－ＣＨ２－がより好ましい。
　Ｒ１で表される「オキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）含有する、オキソ（好ましくは１または２個のオキソ）で置換されていてもよい４～７員の飽和非芳香族ヘテロ環基が好ましい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリジニル（例、１，２，４－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル）、チアジアゾリジニル（例、１，２，４－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル）等が挙げられる。中でも、１または２個のオキソでそれぞれ置換されていてもよいピロリジニルまたはオキサゾリジニル（例、２－オキソピロリニジル、２－オキソオキサゾリジニル）が特に好ましい。
　Ｒ１の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１の別の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルが挙げられる。
　Ｒ２で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ２としては、水素原子またはＣ１－６アルキルが好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ３～Ｒ１０としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１１としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１２で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１２で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」としては、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。
　Ｒ１２としては、水素原子またはＣ１－６アルコキシが好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって形成する、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ナフタレン環またはベンゾフラン環が挙げられる。中でも、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環が好ましく、無置換のナフタレン環がより好ましい。
　Ｒ１３～Ｒ１５は、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子である。
　また、Ｒ１３が水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５が、共にハロゲン原子である場合（但し、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つの基は塩素原子である）が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１３が水素原子であり、Ｒ１４が塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ１５が塩素原子である。
　あるいは、Ｒ１３が水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する場合が好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ）－１］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｙが、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンであり、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基であり、
Ｒ２が、水素原子、またはハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３～Ｒ１１が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１２が、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノであり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基が塩素原子である）、あるいは
Ｒ１３が、水素原子または塩素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ、
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、および
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ナフタレン環またはベンゾフラン環を形成する化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－２］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｙが、Ｃ１－６アルキレンであり、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３～Ｒ１０が、水素原子であり、
Ｒ１１が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１２が、水素原子であり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基が塩素原子である）、あるいは
Ｒ１３が、水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－３］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｙが、Ｃ１－６アルキレンであり、
ＲａおよびＲｂが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３～Ｒ１１が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１２が、水素原子であり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも1つの基が塩素原子である）、あるいは
Ｒ１３が、水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－４］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－５］
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－６］
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－７］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－８］
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３～Ｒ１２が水素原子であり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－９］
Ｘが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１がＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）－１０］
Ｘが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１がＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２が水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３～Ｒ１２が水素原子であり、
Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉ）。
　ＸおよびＲ１の好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物。
　Ｘが－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－または－ＣＯＮＲａＹ－であり、Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物。
　Ｘが－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－または－ＮＲａＹ－であり、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物。
　Ｘが－ＯＹ－または－ＳＹ－であり、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物。
　Ｘが－ＳＯ２Ｙ－であり、Ｒ１がＣ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物。
　式(Ｉｂ）において、Ｘｂは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹｂ－、－ＯＹｂ－、－ＳＹｂ－、－ＳＯ２Ｙｂ－、－Ｎ＝ＣＨ－または－ＳＯ２ＮＲａ－を表す。Ｘｂの定義において、左側の結合手はＲ１ｂに結合し、右側の結合手はＲ２ｂに隣接する炭素原子に結合する。
　Ｙｂとしては、－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－がより好ましく、－ＣＨ２－が特に好ましい。
　Ｒ２ｂとしては、水素原子が好ましい。
　Ｒ３ｂ～Ｒ１０ｂとしては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１１ｂとしては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂは、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂの少なくとも１つの基は塩素原子である。
　また、Ｒ１３ｂが水素原子であり、Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂが、共にハロゲン原子である場合（但し、Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂの少なくとも１つの基は塩素原子である）が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１３ｂが水素原子であり、Ｒ１４ｂが塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ１５ｂが塩素原子である。
　式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と称する）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉｂ）－１］
Ｘｂが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１ｂがＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｂ）。
［化合物（Ｉｂ）－２］
Ｘｂが－ＣＨ２－であり、
Ｒ１ｂがＣ１－６アルコキシであり、
Ｒ２ｂが水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３ｂ～Ｒ１１ｂが水素原子であり、
Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂの少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉｂ）。
　ＸｂおよびＲ１ｂの好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘｂが－ＣＲａＲｂ－であり、Ｒ１ｂがＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｂ）。
　Ｘｂが－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－または－ＣＯＮＲａＹｂ－であり、Ｒ１ｂがＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｂ）。
　Ｘｂが－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－または－ＮＲａＣＯＮＲｂ－であり、Ｒ１ｂが水素原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｂ）。
　Ｘｂが－ＯＹｂ－または－ＳＹｂ－であり、Ｒ１ｂが水素原子、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｂ）。
　Ｘｂが－ＳＯ２Ｙｂ－または－ＳＯ２ＮＲａ－であり、Ｒ１ｂがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｂ）。
　Ｘｂが－Ｎ＝ＣＨ－であり、Ｒ１ｂがＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｂ）。
　式(Ｉｃ）において、Ｘｃは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－、－ＯＹｃ－、－ＮＲａＣＯ－または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
を表す。Ｘｃの定義において、左側の結合手はＲ１ｃに結合し、右側の結合手はフェニル基に隣接する炭素原子に結合する。
　ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。
　Ｙｃとしては、－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－が好ましい。
　Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃは、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃの少なくとも１つの基は塩素原子である。
　また、Ｒ１３ｃが水素原子であり、Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃが、共にハロゲン原子である場合（但し、Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃの少なくとも１つの基は塩素原子である）が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１３ｃが水素原子であり、Ｒ１４ｃが塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ１５ｃが塩素原子である。
　式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｃ）と称する）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉｃ）－１］
ｎが１であり、
Ｘｃが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ｃがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｃ）。
［化合物（Ｉｃ）－２］
ｎが１であり、
Ｘｃが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ｃがＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃの少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉｃ）。
［化合物（Ｉｃ）－３］
ｎが２であり、
Ｘｃが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ｃがＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｃ）。
［化合物（Ｉｃ）－４］
ｎが２であり、
Ｘｃが－ＣＯ－であり、
Ｒ１ｃがＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃが、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃの少なくとも１つの基が塩素原子である化合物（Ｉｃ）。
　ＸｃおよびＲ１ｃの好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘｃが－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－であり、Ｒ１ｃがヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｃ）。
　Ｘｃが－ＣＯ－であり、Ｒ１ｃがＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである化合物（Ｉｃ）。
　Ｘｃが－ＮＲａＣＯ－であり、Ｒ１ｃが水素原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｃ）。
　Ｘｃが－ＯＹｃ－であり、Ｒ１ｃが水素原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｃ）。
　Ｘｃが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
であり、Ｒ１ｃがヒドロキシである化合物（Ｉｃ）。
　式(Ｉｄ）において、Ｘｄは、－ＯＹｄ－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－を表す。Ｘｄの定義において、左側の結合手はＲ１ｄに結合し、右側の結合手はフェニル基に隣接する炭素原子に結合する。
　Ｙｄとしては、－ＣＨ２－または－Ｃ（ＣＨ３）２－が好ましい。
　Ｒ１３ｄが水素原子であり、Ｒ１４ｄおよびＲ１５ｄが、共にハロゲン原子である場合（但し、Ｒ１４ｄおよびＲ１５ｄの少なくとも１つの基は塩素原子である）が好ましい。特に好ましくは、Ｒ１３ｄが水素原子であり、Ｒ１４ｄが塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ１５ｄが塩素原子である。
　式（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｄ）と称する）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉｄ）－１］
Ｘｄが、－ＯＣＨ２－、－ＯＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｚｄが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１ｄが、水素原子、メチル、イソプロピルまたはメトキシであり、
Ｒ１３ｄが、水素原子であり、
Ｒ１４ｄが、塩素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ１５ｄが、塩素原子である化合物（Ｉｄ）。
　ＸｄおよびＲ１ｄの好適な態様としては、以下の態様が挙げられる。
　Ｘｄが－ＯＹｄ－であり、Ｒ１ｄが水素原子またはＣ１－６アルキルである化合物（Ｉｄ）。
　Ｘｄが－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－であり、Ｒ１ｄがＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである化合物（Ｉｄ）。
　Ｘｄが、－ＯＣＨ２－または－ＯＣ（ＣＨ３）２－であり、Ｒ１ｄが、水素原子またはメチルである化合物（Ｉｄ）。
　Ｘｄが、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－であり、Ｒ１ｄが、イソプロピルまたはメトキシである化合物（Ｉｄ）。
　化合物（Ｉａ）としては、実施例１、２、４～２５、２７、２９～３６、４４、４６、５０～５２、５５、５７～８５、１０２～１０６、１０８～１１１に記載の化合物等が好ましい。
　化合物（Ｉ）としては、実施例１、２、４～２５、２７、２９～３６、４４、４６、５０～５２、５５、５７～６６、１０５、１０６に記載の化合物等が好ましい。
　化合物（Ｉｂ）としては、実施例１、２、４～２５、２７、２９～３６、４４、４６、５０～５２、５５、５７～６８、１０２～１０６に記載の化合物等が好ましい。
　化合物（Ｉｃ）としては、実施例６９～８５、１０８～１１１に記載の化合物等が好ましい。
　化合物（Ｉａ）（化合物（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）を含む。以下、同様）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉａ）は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉａ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。化合物（Ｉａ）は、重水素変換体であってもよい。
　本発明による化合物（Ｉａ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉａ）に含まれる。
　以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
　本明細書において「低級」とは、特に断りのない限り、１～６個の炭素原子を有する基を意味する。また、各製造法において、原料化合物および製造中間体は、塩として用いてもよく、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉａ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
　本発明の化合物(Ia)に含まれる化合物(Ia-1)および化合物(Ia-2)は、例えば以下の工程１および２を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、PRGはアミノ保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　PRGで示される「アミノ保護基」としては、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の保護基が使用できる。アミノ保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル－カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチルなど）、ベンゾイル、Ｃ1-6アルキル－オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ7-15アラルキルオキシ－カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）などのアシル基、あるいはメチル、ベンジル、トリチルなどの炭化水素基などが挙げられ、中でもtert-ブトキシカルボニル（Boc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）基等のカルバメート系保護基、アセチル（Ac）基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、またはベンジル基、メチル基等のアルキル系保護基が好ましい。
　工程１における脱保護反応においては、上記Greene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の条件等が用いられる。例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。工程１は一般に「有機合成に用いられる溶媒」中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような「有機合成に用いられる溶媒」としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。
　反応時間は化合物(IIa)の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常、約１分間～約１００時間、好ましくは約５分間～約４８時間である。中でもアミノ保護基がBoc基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護が好ましい。酸は化合物(IIa)に対し１モル当量ないし大過剰用いることができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノール等のアルコール類、または水が好ましい。必要に応じて酸そのものを溶媒として用いても良い。また、アミノ保護基がベンジル基やCbz基である場合は、例えば金属触媒を用いた接触水素添加によって脱保護を行うことができる。接触水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなど金属あるいはこれらの酸化物、塩、錯体などが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また接触水素添加は常圧または加圧下で行うことができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類または水が好ましい。
　化合物(Ia-1)を、工程２に供することにより、化合物(Ia-1)をN-アルキル化し、３級アミンである化合物(Ia-2)を製造することができる。N-アルキル化は、例えば、オーガニック　リアクションズ(Organic Reactions), vol.59, 1-714に記載の還元的アルキル化反応による方法を用いることができる。還元的アルキル化反応は化合物(Ia-1)をアルデヒドまたはケトンと反応させ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元してアミン類を製造する方法である。該アルデヒドまたはケトンは、導入するR11aによって選択されるが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド等の低級アルデヒド類、アセトン、メチルエチルケトン、３－ペンタノン等の低級ケトン類から選択して用いられる。なお、上記アルデヒドの代替として、例えば１，３，５－トリオキサン等の対応する環状オリゴマー、パラホルムアルデヒド等の対応するポリマーを用いても良い。
　還元的アルキル化反応においては、化合物(Ia-1)に対して、アルデヒドまたはケトンを１モル当量ないし大過剰（好ましくは１～１０モル当量）使用することができる。この際、酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸）を、化合物(Ia-1)に対して、０．１～２モル当量添加してもよい。還元方法としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどの還元剤で還元する方法や、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、還元剤は、化合物(Ia-1)に対して、０．３モル当量ないし大過剰（好ましくは１～１０モル当量）使用する。該反応には工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等のカルボン酸類が好ましい。反応時間は、通常、約０．５～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約６０℃である。
　工程２は、上記還元的アルキル化反応の他に、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.), 68, 1053, (1946)に記載のアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルによるアルキル化反応によって行うことができる。該反応は、塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルとの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。アルキルハライドは、導入するR11aによって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージドなどが挙げられる。スルホン酸アルキルエステルは、導入するR11aによって選択されるが、メタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチルなど）、ｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－トルエンスルホン酸エチル、ｐ－トルエンスルホン酸プロピル、ｐ－トルエンスルホン酸ブチルなど）などが挙げられる。塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルの使用量は、それぞれ化合物(Ia-1)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。
　次に中間体である化合物(IIa)の製造方法を説明する。化合物(IIa)に含まれる化合物(IIa-a)～(IIa-o)は、例えば以下の工程３～２５を適宜組み合わせて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Zは酸アミド基(-CONH2)あるいはカルボン酸基(-CO2H)を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　中間体(Va)は、工程３における、フェニルアセトニトリル(IIIa)とピペリジン－４－オン(IVa)との脱水縮合により製造することができる。工程３は、例えばバイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 16, 3874, (2006)やアメリカ合衆国特許出願公開(US2004/0063744)に記載の方法に準じて行うことができる。
　中間体(VIa)は、工程４における、中間体(Va)の還元によって製造することができる。工程４における還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体等）、カテコールボラン等の還元剤を用いる方法、パラジウム、白金、ロジウム等の遷移金属触媒を用いる接触還元反応による方法、あるいはマグネシウム等の金属を用いる方法によって行うことができる。
　還元反応には工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、酢酸等のカルボン酸類が好ましい。還元剤の使用量は、中間体(Va)に対して好ましくは、約０．３～約５モル当量である。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．１～約５時間である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約６０℃である。還元方法としては、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中にて還元剤として０．５～２モル当量の水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロホウ酸ナトリウム）を用いる方法が好ましい。
　中間体(VIIa-a)は、工程５において、中間体(VIa)のニトリルの部分加水分解によって製造することができる。また、中間体(VIIa-b)は、中間体(VIa)のニトリルの完全加水分解によって製造することができる。該加水分解は、アルカリ性条件と酸性条件から選択して行うことができる。アルカリ性条件は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリム　エトキシド、カリウム　tert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、中間体(VIa)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。溶媒は例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、例えば、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類あるいは水などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。酸性条件は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類が好ましい。用いられる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばエタノールなどのアルコール類あるいは水が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。このような条件で加水分解反応が進行しない場合、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 40, 1187, (1975)に記載の過酸化ナトリウムを用いる方法や、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.), 78, 5416, (1956)に記載の硫酸等の酸性溶媒中、亜硝酸ナトリウムを用いる方法等を用いてもよい。一般により強い条件を用いれば完全に加水分解される傾向にあるが、条件を調節することにより、部分または完全加水分解を選択的に行うことができる。例えば使用するアルカリや酸の種類・濃度、反応温度、溶媒、反応時間などを適度に調節することによって、選択的な加水分解が可能である。なお、加水分解中にアミノ保護基(PRG)が切断された場合、再度アミノ保護基(PRG)を導入することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、L1は脱離基を、R16はＣ1-6アルキルを、R17はＣ1-6アルキルを、R18はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　L1で表される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ）が挙げられる。脱離基としては、特にハロゲン原子（例えば、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシが好ましい。
　中間体(IIa-a)は、工程６において、中間体(VIIa-a)のN-アルキル化によって製造することができる。工程６は、例えば塩基の存在下、アルキル化剤R16-L1を用いて行うことができる。該「塩基」は、例えば、
　１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）などの強塩基；
　２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および
　３）トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン）などのアミジン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基が挙げられる。
　「塩基」としては、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は、中間体(VIIa-a)に対して好ましくは、約１～約１０モル当量である。アルキル化剤の使用量は、中間体(VIIa-a)に対して好ましくは、約１～約１０モル当量である。用いられる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類やＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　中間体(IIa-b)は、工程７において、例えばアルコール（R17OH）の存在下、中間体(VIIa-a)のホフマン転位によって製造することができる。工程７は、例えばオーガニック　リアクションズ(Org. React.), 3, 267, (1946)やオーガニック　シンセシス(Org. Syn.), 10, 549, (2004)に記載の方法に準じて行うことができる。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類やトルエンなどの炭化水素類が好ましい。アルコール（R17OH）は中間体(VIIa-a)に対して１モル当量ないし大過剰用いるが、しばしば溶媒を兼ねて用いられる。工程７をアルコールの共存下で行えば中間体(IIa-b)を与えるが、アルコール非共存下で行うと対応するイソシアネートが生成する。この場合、一旦イソシアネートを単離した後にアルコールを作用させてもよい。臭素源としては、例えば単体の臭素(Br2)や例えば次亜臭素酸ナトリウムのような次亜臭素酸塩、あるいはＮ－ブロモスクシンイミド(NBS)等が用いられるが、特に臭素が好ましい。また、例えば塩素や次亜塩素酸ナトリウムのような、対応する他のハロゲン同等化合物を用いてもよい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約－７０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　中間体(IIa-b)は、工程８において、例えばアルコール（R17OH）の存在下、中間体(VIIa-b)のクルチウス転位によっても製造することができる。工程８は、例えばオーガニック　リアクションズ(Org. React.), 3, 337, (1947)やジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 52, 4875, (1987)に記載の方法に準じて行うことができるが、おおよそ以下の３つの方法により実施される。
Ａ法：まず、中間体(VIIa-b)を１モル当量ないし大過剰のハロゲン化剤（例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リンなど）で処理してハロゲン化アシルに変換する。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIa-b)に対して１～１０モル当量用いてもよい。該反応は、反応促進剤としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加えてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～２００℃、好ましくは約－２０℃～１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。得られたハロゲン化アシルを、中間体(VIIa-b)に対して１モル当量ないし大過剰のアジ化アルカリ金属塩（例えばアジ化ナトリウムなど）と反応させてアシルアジドを生成する。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIa-b)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
Ｂ法：中間体(VIIa-b)をＡ法で示した方法でハロゲン化アシルに変換した後、これを中間体(VIIa-b)に対して１モル当量ないし大過剰のヒドラジンと処理してヒドラジドにする。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIa-b)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。得られたヒドラジドを中間体(VIIa-b)に対して１モル当量ないし大過剰の亜硝酸（酸存在下で例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸金属塩から発生させることもできる）と処理してアシルアジドを生成する。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
Ｃ法：例えばオーガニック　レターズ(Org. Lett.), 4, 3663, (2002)に記載のように、中間体(VIIa-b)に１モル当量ないし大過剰のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を反応させてアシルアジドを経て中間体(IIa-b)を製造する方法。この際、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕－７－ウンデセン、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を中間体(VIIa-b)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応時間は、通常、約１０分間～約２４時間、好ましくは約０．５～約６時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約２００℃である。
　得られたアシルアジドをクルチウス転移反応に供することにより、イソシアネートに誘導する。該反応は得られたアシルアジドを３０℃～２００℃に加熱することにより実施される。この際、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕－７－ウンデセン、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を中間体(VIIa-b)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応時間は、通常、約１０分間～約２４時間、好ましくは約０．５～約６時間である。本反応条件下で、クルチウス反応に引き続く分子内環化反応を同一系内で進行させた後に続く反応を行うこともできる。
　中間体(VIIa-b)から中間体(IIa-b)までの一連の反応はそれぞれの中間体を単離することなく、同一系内で行うこともできる。
　これら３つの方法のうち、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を用いるＣ法がより好ましい。
　中間体(IIa-c)は、工程９において、中間体(IIa-b)のカルバメート基の除去によって製造することができる。工程９は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の方法で行うことができるが、PRGで示される「アミノ保護基」の種類により条件が選択される。例えば、PRGで示される「アミノ保護基」がtert-ブトキシカルボニル（Boc）基の場合、Boc基が影響を受けないようにアルカリ性条件、すなわち、中間体(IIa-b)を溶媒（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、ヒドラジンとアルコール（エタノールなど）との混合溶媒）中で加熱攪拌する方法が用いられる。反応時間は、通常、約１０分間～約４８時間、好ましくは約０．５～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。
　なお、工程７および工程８において、水の存在下に同工程を実施することにより、中間体(IIa-b)を単離することなく、中間体(IIa-c)を直接製造することができる。
　中間体(IIa-d)は、工程１０において、中間体(IIa-c)のアミノ基のアシル化によって製造することができる。工程１０は、アミノ基に種々のアシル化剤を作用させることにより実施できる。該「アシル化剤」は、導入する置換基(R18)の種類によって適宜選択できるが、置換基(R18)がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基の場合、対応する酸無水物、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、酸イミダゾリド、活性エステル（例えば、フェニルエステル、ニトロまたはハロゲン置換フェニルエステル（例えば、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなど）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルなど）、あるいは混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。また、置換基(R18)がＣ1-6アルコキシの場合、対応するアルキルギ酸ハライド等（例えば、クロロギ酸メチルなど）が用いられる。上記アシル化剤中、例えば酸無水物、酸ハライド、酸イミダゾリド、活性エステルを用いる場合、反応は、塩基の存在下または非存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば工程６で挙げた「塩基」から選択されるが、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。塩基の使用量は、「アシル化剤」に対し０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。用いる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。「アシル化剤」の使用量は、中間体(IIa-c)に対し０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また、工程１０は、縮合剤の存在下、アミノ基に種々のカルボン酸を作用させても実施できる。該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加してもよい。該カルボン酸としては、例えば酢酸、酪酸などの有機酸等が用いられる。縮合剤の使用量は、中間体(IIa-c)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、中間体(IIa-c)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。
　また、置換基(R18)がアミノまたはＣ1-6アルキルアミノの場合、例えばアルキルイソシアネート（例えば、エチルイソシアネートなど）を用いる方法、アリールギ酸ハライド（例えば、クロロギ酸フェニルなど）を作用させた後にアミンで置換する方法等が用いられる。これらの反応は、塩基の存在下に行うことができる。「塩基」としては、例えば工程６における塩基が用いられるが、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類が好ましい。アルキルイソシアネートまたはアリールギ酸ハライドの使用量は、中間体(IIa-c)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。塩基の使用量は、中間体(IIa-c)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、L2およびL3は脱離基を、R19はＣ1-6アルキルを、R20はＣ1-6アルキルを、R21はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　L2で表される脱離基としては、前記脱離基L1と同様のものが用いられるが、特にハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシ等が好ましい。L3で表される脱離基としては、前記脱離基L1と同様のものの他、例えばN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基、イミダゾリル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基（例、４－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）、アルコキシ基、アジド基、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、およびフタルイミジルオキシ基が用いられる。中でも塩素原子、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基、イミダゾリル基、フェノキシ基、アルコキシ基、アジド基、スクシンイミジルオキシ基等が好ましい。
　中間体(IIa-e)は、工程１１において、例えば中間体(VIIa-b)のO-アルキル化によって製造することができる。工程１１は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤R19-L2を用いることによって行うことができる。該「塩基」は、例えば、工程６における「塩基」と同様のものが用いられるが、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩などの無機塩基等が望ましい。「アルキル化剤R19-L2」は、導入するR19によって選択されるが、アルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルが挙げられる。アルキルハライドとしては、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージドなどが挙げられる。スルホン酸アルキルエステルとしては、メタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチルなど）、ｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－トルエンスルホン酸エチル、ｐ－トルエンスルホン酸プロピル、ｐ－トルエンスルホン酸ブチルなど）などが挙げられる。塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルの使用量は、それぞれ中間体(VIIa-b)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　また、中間体(IIa-e)は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985)に記載の方法に準じて、対応するアルコール中、酸触媒を用いることによって製造することもできる。該酸触媒としては、塩酸、硫酸、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、スルホン酸類（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）等が用いられる。酸触媒の使用量は、中間体(VIIa-b)に対して、０．０００１～１モル当量、好ましくは０．００１～０．１モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。また、R19がメチル基の場合、オーガニック　シンセシス(Org. Syn.), 2, 165, (1943)に記載のように、ジアゾメタンを用いてもよい。また、ジアゾメタンの代替としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約１０時間である。
　中間体(IIa-f)は、工程１２において、中間体(VIIa-b)の還元によって製造することができる。工程１２では、中間体(VIIa-b)に対して還元剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３～１０モル当量）使用する。還元剤としては、例えば工程４で挙げられる還元剤が用いられるが、中でも水素化アルミニウムリチウムやボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが好ましい。溶媒は例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-g)は、工程１３において、中間体(IIa-f)のO-アルキル化によって製造することができる。工程１３は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤を用いることによって行うことができる。該「塩基」および「アルキル化剤」は、工程６と同様のものを用いることができる。「塩基」としては、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「アルキル化剤」は、導入するR20によって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージド、対応するメタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル、対応するｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキルなどが挙げられる。例えばアルキルハライド（ヨウ化メチル、臭化エチルなど）、アルキルトシレート、アルキルメシレートなどのスルホン酸エステル類が好ましい。塩基の使用量は、中間体(IIa-f)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。アルキル化剤の使用量は、中間体(IIa-f)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-h)は、工程１４において、L3がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(VIIa-b)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンから合成することができる。またL3がイミダゾリル基の場合、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー(J. Med. Chem.), 25, 618, (1982)に記載の方法に準じて、中間体(VIIa-b)とN,N'-カルボニルジイミダゾールから合成することができる。L3としては、他にもハロゲン原子（塩素原子等）、フェノキシ、置換フェノキシ（例、４－ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基等）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、フタルイミジルオキシ基等が挙げられる。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は０．１～７２時間、好ましくは０．３～２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-i)は、工程１５において、中間体(IIa-h)を炭素求核剤と反応させることよって製造することができる。L3がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(IIa-h)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。またL3がイミダゾリル基の場合、シンレット(Synlett), 9, 1013, (1998)に記載の方法に準じて、中間体(IIa-h)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。工程１５における炭素求核剤としては、アルキルあるいはアリールリチウムなどの有機リチウム試薬、アルキルあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）、ニトロメタンなどのアルキルニトロ化合物、アルキルエノールエーテル、アルキルシリルエノールエーテルなどのエノールエーテル化合物、アルキルあるいはアリールスルホン、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、1,3-ジチアンなどの活性メチレン化合物などが挙げられる。炭素求核剤の使用量は、中間体(IIa-h)に対して、０．１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　工程１５は必要に応じて塩基の存在下で行われる。該「塩基」は例えば工程６で挙げた塩基が用いられるが、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は、中間体(IIa-h)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　中間体(XI)は、工程１６における、フェニルボロン酸(VIII)、グリオキシル酸(IX)、アミン(X)とのPetasisボロン酸-Mannich反応により製造することができる。工程１６は、例えば国際公開(WO2005/100324 A1)に記載の方法に準じて行うことができる。グリオキシル酸一水和物(IX)およびアミン(X)の使用量は、それぞれフェニルボロン酸(VIII)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、例えば約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、L4およびL5は脱離基を、R22、R23、R24、R25、R26およびR27はそれぞれＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　L4で表される脱離基としては、前記脱離基L1と同様のものが用いられるが、特にハロゲン原子（例えば、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシが好ましい。
　L5で表される脱離基としては、前記脱離基L3と同様のものが用いられるが、中でも塩素原子、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基、イミダゾリル基、フェノキシ基、アルコキシ基、アジド基、スクシンイミジルオキシ基等が好ましい。
　中間体(IIa-j)は、工程１７において、例えば中間体(XI)のO-アルキル化によって製造することができる。工程１７は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤R22-L4を用いることによって行うことができる。該「塩基」は、例えば、工程６における「塩基」と同様のものが用いられるが、中でもアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩などの無機塩基等が望ましい。「アルキル化剤R22-L4」は、導入するR22によって選択されるが、例えばアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステル等が挙げられる。塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルの使用量は、それぞれ中間体(XI)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　また、中間体(IIa-j)は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985)に記載の方法に準じて、対応するアルコール中、酸触媒を用いることによって製造することもできる。該酸触媒としては、塩酸、硫酸、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、スルホン酸類（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）等が用いられる。酸触媒の使用量は、中間体(XI)に対して、０．０００１～１モル当量、好ましくは０．００１～０．１モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。また、R22がメチル基の場合、オーガニック　シンセシス(Org. Syn.), 2, 165, (1943)に記載のように、ジアゾメタンを用いてもよい。また、ジアゾメタンの代替としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約１０時間である。
　化合物(IIa-k)は、工程１８において、例えば中間体(IIa-j)を炭素求核剤と反応させることにより製造することができる。「炭素求核剤」としては、例えば工程１５で示した「炭素求核剤」が用いられるが、中でも、アルキルあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）が好ましい。「炭素求核剤」の使用量は、化合物(IIa-j)に対して、０．１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。工程１８は必要に応じて塩基の存在下で行われる。「塩基」としては、例えば、工程６における「塩基」と同様のものが用いられるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「塩基」の使用量は、化合物(IIa-j)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。溶媒としては、工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。
　中間体(IIa-l)は、工程１９において、中間体(XI)の還元によって製造することができる。工程１９では、中間体(XI)に対して還元剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３～１０モル当量）使用する。工程１９における還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体等）、カテコールボラン等の還元剤を用いる方法、パラジウム、白金、ロジウム等の遷移金属触媒を用いる接触還元反応による方法、あるいはマグネシウムなどの金属を用いる方法によって行うことができる。中でも水素化アルミニウムリチウムやボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが好ましい。溶媒は例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-m)は、工程２０において、中間体(IIa-l)のO-アルキル化によって製造することができる。工程２０は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤を用いることによって行うことができる。
　該「塩基」は、工程６における「塩基」と同様のものが用いられるが、中でも水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。
　「アルキル化剤」は、導入するR24によって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージド、対応するメタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル、対応するｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキルなどが挙げられる。例えばアルキルハライド（ヨウ化メチル、臭化エチルなど）、アルキルトシレート、アルキルメシレートなどのスルホン酸エステル類が好ましい。塩基の使用量は、中間体(IIa-l)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。アルキル化剤の使用量は、中間体(IIa-l)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(XII)は、工程２１において、L5がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(XI)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンから合成することができる。またL5がイミダゾリル基の場合、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー(J. Med. Chem.), 25, 618, (1982)に記載の方法に準じて、中間体(XI)とN,N'-カルボニルジイミダゾールから合成することができる。L5としては、他にもハロゲン原子（塩素原子等）、フェノキシ、置換フェノキシ（例、４－ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基等）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、フタルイミジルオキシ基等が挙げられる。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は０．１～７２時間、好ましくは０．３～２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-n)は、工程２２において、中間体(XII)を炭素求核剤と反応させることよって製造することができる。L5がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(XII)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。またL5がイミダゾリル基の場合、シンレット(Synlett), 9, 1013, (1998)に記載の方法に準じて、中間体(XII)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。工程２２における炭素求核剤としては、アルキルあるいはアリールリチウムなどの有機リチウム試薬、アルキルあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）、ニトロメタンなどのアルキルニトロ化合物、アルキルエノールエーテル、アルキルシリルエノールエーテルなどのエノールエーテル化合物、アルキルあるいはアリールスルホン、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、1,3-ジチアンなどの活性メチレン化合物などが挙げられる。炭素求核剤の使用量は、中間体(XII)に対して、０．１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　工程２２は必要に応じて塩基の存在下で行われる。該「塩基」は例えば工程６で挙げた「塩基」が用いられるが、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は、中間体(XII)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIa-o)は、工程２３において、中間体(XI)のアミド化により製造することができる。工程２３は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J．Org．Chem.), 55, 270 (1990）に記載の方法で行うことができ、対応するアミン及びその塩酸塩と縮合剤（例えば、カルボジイミド系縮合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）、りん酸系縮合試薬（シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロリド（ＤＭＴＭＭ：クニシマら、テトラヘドロン(Tetrahedron), 55, 13159, (1999)等）を用いることができる。「縮合剤」として、カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。「アミン及びその塩酸塩」の使用量は、化合物(XI)１モルに対し、通常１～１０モル当量、好ましくは１～２モル当量である。「縮合剤」の使用量は、化合物(XI)１モルに対し、通常１～１０モル当量、好ましくは１～２モル当量である。また、上記した「縮合促進剤」の使用量は、化合物(XI)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でもＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類等が好ましい。また、本反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。
　「塩基」としては、工程６における「塩基」と同等のものが用いられるが、該アミド化に添加する塩基としては、例えばトリエチルアミン等が好ましい。「塩基」の使用量は、化合物(XI)１モルに対し、通常１～１０モル当量、好ましくは１～２モル当量である。反応温度は、通常、約－１００℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約１時間～約２４時間である。
　中間体(IIa-j)および(IIa-n)は例えば下記の方法でも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
　中間体(XIV)および(XVI)は、工程２４において、それぞれ中間体(XIII)および(XV)をブロモ化することによって製造することができる。工程２４におけるブロモ化剤としては、例えば臭素、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、tert-ブチルブロミドなどが挙げられる。
　該「ブロモ化剤」として臭素を用いる例としては、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー(J. Med. Chem.) 46, 1546 (2003)に記載の方法などが挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。
　該「ブロモ化剤」としてN-ブロモスクシンイミド(NBS)を用いる例としては、ジャーナル　オブ　メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem) 24, 481 (1981)に記載の方法などが挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、シクロヘキサン、ベンゼン等の炭化水素類が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。必要に応じて酸、ラジカル開始剤の存在下で行われる。該「酸」は、例えば48％臭化水素水溶液などが好ましい。該「ラジカル開始剤」は、例えば過酸化ベンゾイルやアゾビスイソブチロニトリルが好ましい。
　該「ブロモ化剤」としてtert-ブチルブロミドを用いる例としては、テトラヘドロン(Tetrahedron) 40, 2035, (1984)に記載の方法などが挙げられる。溶媒としては、前記（工程１）で示した「有機合成に用いられる溶媒」と同様のものを用いることができるが、中でも、ジメチルスルホキシドが好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。
　中間体(IIa-j)および(IIa-n)は、工程２５において、それぞれ中間体(XIV)および(XVI)によるアミン(X)のN-アルキル化によって製造することができる。例えば、バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.) 12, 3195 (2002)に記載の方法が挙げられる。反応は塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、前記（工程６）で示した「塩基」と同様のものを用いることができるが、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが好ましい。該「塩基」、中間体(XIV)および中間体(XVI)の使用量は、それぞれアミン(X)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では前記（工程１）で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約１分間～約１０日間であり、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。
　本発明の化合物(I)に含まれる化合物(I-1)および化合物(I-2)は、例えば以下の工程１および２を用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、PRGはアミノ保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　PRGで示される「アミノ保護基」としては、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4theditionに記載の保護基が使用できる。アミノ保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル－カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチルなど）、ベンゾイル、Ｃ1-6アルキル－オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ7-15アラルキルオキシ－カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニルなど）などのアシル基、あるいはメチル、ベンジル、トリチルなどの炭化水素基などが挙げられ、中でもtert-ブトキシカルボニル（Boc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）基等のカルバメート系保護基、アセチル（Ac）基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、またはベンジル基、メチル基等のアルキル系保護基が好ましい。
　工程１における脱保護反応においては、上記Greene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の条件等が用いられる。例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。工程１は一般に「有機合成に用いられる溶媒」中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような「有機合成に用いられる溶媒」としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール－ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。反応温度は、通常、約－５０℃～約１５０℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。
　反応時間は化合物(II)の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常、約１分間～約１００時間、好ましくは約５分間～約４８時間である。中でもアミノ保護基がBoc基である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸処理による脱保護が好ましい。酸は化合物(II)に対し１モル当量ないし大過剰用いることができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノール等のアルコール類、または水が好ましい。必要に応じて酸そのものを溶媒として用いても良い。また、アミノ保護基がベンジル基やCbz基である場合は、例えば金属触媒を用いた接触水素添加によって脱保護を行うことができる。接触水素添加において用いる触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル、ロジウムなど金属あるいはこれらの酸化物、塩、錯体などが挙げられ、これらの触媒は炭素など種々の担持物に担持させて用いることもできる。また接触水素添加は常圧または加圧下で行うことができる。溶媒は前記「有機合成に用いられる溶媒」から適宜選択して用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類または水が好ましい。
　化合物(I-1)を、工程２に供することにより、化合物(I-1)をN-アルキル化し、３級アミンである化合物(I-2)を製造することができる。N-アルキル化は、例えば、オーガニック　リアクションズ(Organic Reactions), vol.59, 1-714に記載の還元的アルキル化反応による方法を用いることができる。還元的アルキル化反応は化合物(I-1)をアルデヒドまたはケトンと反応させ、生成するイミンまたはイミニウムイオンを還元してアミン類を製造する方法である。該アルデヒドまたはケトンは、導入するR11によって選択されるが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド等の低級アルデヒド類、アセトン、メチルエチルケトン、３－ペンタノン等の低級ケトン類から選択して用いられる。なお、上記アルデヒドの代替として、例えば１，３，５－トリオキサン等の対応する環状オリゴマー、パラホルムアルデヒド等の対応するポリマーを用いても良い。
　還元的アルキル化反応においては、化合物(I-1)に対して、アルデヒドまたはケトンを１モル当量ないし大過剰（好ましくは１～１０モル当量）使用することができる。この際、酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸）を、化合物(I-1)に対して、０．１～２モル当量添加してもよい。還元方法としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボランなどの還元剤で還元する方法や、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などが挙げられ、還元剤は、化合物(I-1)に対して、０．３モル当量ないし大過剰（好ましくは１～１０モル当量）使用する。該反応には工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等のカルボン酸類が好ましい。反応時間は、通常、約０．５～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約６０℃である。
　工程２は、上記還元的アルキル化反応の他に、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.), 68, 1053, (1946)に記載のアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルによるアルキル化反応によって行うことができる。該反応は、塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルとの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。アルキルハライドは、導入するR11によって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージドなどが挙げられる。スルホン酸アルキルエステルは、導入するR11によって選択されるが、メタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチルなど）、ｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－トルエンスルホン酸エチル、ｐ－トルエンスルホン酸プロピル、ｐ－トルエンスルホン酸ブチルなど）などが挙げられる。塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルの使用量は、それぞれ化合物(I-1)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。
　次に中間体である化合物(II)の製造方法を説明する。化合物(II)に含まれる化合物(IIa)～(IIi)は、例えば以下の工程３～１５を適宜組み合わせて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Zは酸アミド基(-CONH2)あるいはカルボン酸基(-CO2H)を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　中間体(V)は、工程３における、フェニルアセトニトリル(III)とピペリジン－４－オン(IV)との脱水縮合により製造することができる。工程３は、例えばバイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 16, 3874, (2006)やアメリカ合衆国特許出願公開(US2004/0063744)に記載の方法に準じて行うことができる。
　中間体(VI)は、工程４における、中間体(V)の還元によって製造することができる。工程４における還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体等）、カテコールボラン等の還元剤を用いる方法、パラジウム、白金、ロジウム等の遷移金属触媒を用いる接触還元反応による方法、あるいはマグネシウム等の金属を用いる方法によって行うことができる。
　還元反応には工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類、酢酸等のカルボン酸類が好ましい。還元剤の使用量は、中間体(V)に対して好ましくは、約０．３～約５モル当量である。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．１～約５時間である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃、好ましくは約０℃～約６０℃である。還元方法としては、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中にて還元剤として０．５～２モル当量の水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロホウ酸ナトリウム）を用いる方法が好ましい。
　中間体(VIIa)は、工程５において、中間体(VI)のニトリルの部分加水分解によって製造することができる。また、中間体(VIIb)は、中間体(VI)のニトリルの完全加水分解によって製造することができる。該加水分解は、アルカリ性条件と酸性条件から選択して行うことができる。アルカリ性条件は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリム　エトキシド、カリウム　tert-ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、中間体(VI)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。溶媒は例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、例えば、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類あるいは水などが好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。酸性条件は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類が好ましい。用いられる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばエタノールなどのアルコール類あるいは水が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。このような条件で加水分解反応が進行しない場合、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 40, 1187, (1975)に記載の過酸化ナトリウムを用いる方法や、例えばジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカル　ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.), 78, 5416, (1956)に記載の硫酸等の酸性溶媒中、亜硝酸ナトリウムを用いる方法等を用いてもよい。一般により強い条件を用いれば完全に加水分解される傾向にあるが、条件を調節することにより、部分または完全加水分解を選択的に行うことができる。例えば使用するアルカリや酸の種類・濃度、反応温度、溶媒、反応時間などを適度に調節することによって、選択的な加水分解が可能である。なお、加水分解中にアミノ保護基(PRG)が切断された場合、再度アミノ保護基(PRG)を導入することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、L1は脱離基を、R16はＣ1-6アルキルを、R17はＣ1-6アルキルを、R18はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　L1で表される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ）が挙げられる。脱離基としては、特にハロゲン原子（例えば、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシが好ましい。
　中間体(IIa)は、工程６において、中間体(VIIa)のN-アルキル化によって製造することができる。工程６は、例えば塩基の存在下、アルキル化剤R16-L1を用いて行うことができる。該「塩基」は、例えば、
　１）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなど）などの強塩基；
　２）アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基；および
　３）トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類；ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス－７－エン）、ＤＢＮ（１，５－ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン－５－エン）などのアミジン類；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基が挙げられる。
　「塩基」としては、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は、中間体(VIIa)に対して好ましくは、約１～約１０モル当量である。アルキル化剤の使用量は、中間体(VIIa)に対して好ましくは、約１～約１０モル当量である。用いられる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類やＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　中間体(IIb)は、工程７において、例えばアルコール（R17OH）の存在下、中間体(VIIa)のホフマン転位によって製造することができる。工程７は、例えばオーガニック　リアクションズ(Org. React.), 3, 267, (1946)やオーガニック　シンセシス(Org. Syn.), 10, 549, (2004)に記載の方法に準じて行うことができる。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類やトルエンなどの炭化水素類が好ましい。アルコール（R17OH）は中間体(VIIa)に対して１モル当量ないし大過剰用いるが、しばしば溶媒を兼ねて用いられる。工程７をアルコールの共存下で行えば中間体(IIb)を与えるが、アルコール非共存下で行うと対応するイソシアネートが生成する。この場合、一旦イソシアネートを単離した後にアルコールを作用させてもよい。臭素源としては、例えば単体の臭素(Br2)や例えば次亜臭素酸ナトリウムのような次亜臭素酸塩、あるいはＮ－ブロモスクシンイミド(NBS)等が用いられるが、特に臭素が好ましい。また、例えば塩素や次亜塩素酸ナトリウムのような、対応する他のハロゲン同等化合物を用いてもよい。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約－７０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　中間体(IIb)は、工程８において、例えばアルコール（R17OH）の存在下、中間体(VIIb)のクルチウス転位によっても製造することができる。工程８は、例えばオーガニック　リアクションズ(Org. React.), 3, 337, (1947)やジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 52, 4875, (1987)に記載の方法に準じて行うことができるが、おおよそ以下の３つの方法により実施される。
Ａ法：まず、中間体(VIIb)を１モル当量ないし大過剰のハロゲン化剤（例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リンなど）で処理してハロゲン化アシルに変換する。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIb)に対して１～１０モル当量用いてもよい。該反応は、反応促進剤としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加えてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～２００℃、好ましくは約－２０℃～１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。得られたハロゲン化アシルを、中間体(VIIb)に対して１モル当量ないし大過剰のアジ化アルカリ金属塩（例えばアジ化ナトリウムなど）と反応させてアシルアジドを生成する。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIb)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
Ｂ法：中間体(VIIb)をＡ法で示した方法でハロゲン化アシルに変換した後、これを中間体(VIIb)に対して１モル当量ないし大過剰のヒドラジンと処理してヒドラジドにする。本反応ではピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基性化合物を中間体(VIIb)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。得られたヒドラジドを中間体(VIIb)に対して１モル当量ないし大過剰の亜硝酸（酸存在下で例えば亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸金属塩から発生させることもできる）と処理してアシルアジドを生成する。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応温度は、通常、約－１００℃～約２００℃、好ましくは約－２０℃～約５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
Ｃ法：例えばオーガニック　レターズ(Org. Lett.), 4, 3663, (2002)に記載のように、中間体(VIIb)に１モル当量ないし大過剰のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を反応させてアシルアジドを経て中間体(IIb)を製造する方法。この際、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕－７－ウンデセン、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を中間体(VIIb)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応時間は、通常、約１０分間～約２４時間、好ましくは約０．５～約６時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約２００℃である。
　得られたアシルアジドをクルチウス転移反応に供することにより、イソシアネートに誘導する。該反応は得られたアシルアジドを３０℃～２００℃に加熱することにより実施される。この際、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ〔５．４．０〕－７－ウンデセン、１，４－ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基性化合物を中間体(VIIb)に対して１～１０モル当量用いてもよい。この際用いる溶媒としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば水、アルコール類（例えば、メタノールやエタノールなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、および非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。反応時間は、通常、約１０分間～約２４時間、好ましくは約０．５～約６時間である。本反応条件下で、クルチウス反応に引き続く分子内環化反応を同一系内で進行させた後に続く反応を行うこともできる。
　中間体(VIIb)から中間体(IIb)までの一連の反応はそれぞれの中間体を単離することなく、同一系内で行うこともできる。
　これら３つの方法のうち、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)を用いるＣ法がより好ましい。
　中間体(IIc)は、工程９において、中間体(IIb)のカルバメート基の除去によって製造することができる。工程９は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の方法で行うことができるが、PRGで示される「アミノ保護基」の種類により条件が選択される。例えば、PRGで示される「アミノ保護基」がtert-ブトキシカルボニル（Boc）基の場合、Boc基が影響を受けないようにアルカリ性条件、すなわち、中間体(IIb)を溶媒（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、ヒドラジンとアルコール（エタノールなど）との混合溶媒）中で加熱攪拌する方法が用いられる。反応時間は、通常、約１０分間～約４８時間、好ましくは約０．５～約１０時間である。反応温度は、通常、約－２０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。
　なお、工程７および工程８において、水の存在下に同工程を実施することにより、中間体(IIb)を単離することなく、中間体(IIc)を直接製造することができる。
　中間体(IId)は、工程１０において、中間体(IIc)のアミノ基のアシル化によって製造することができる。工程１０は、アミノ基に種々のアシル化剤を作用させることにより実施できる。該「アシル化剤」は、導入する置換基(R18)の種類によって適宜選択できるが、置換基(R18)がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基の場合、対応する酸無水物、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、酸イミダゾリド、活性エステル（例えば、フェニルエステル、ニトロまたはハロゲン置換フェニルエステル（例えば、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなど）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステルなど）、あるいは混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。また、置換基(R18)がＣ1-6アルコキシの場合、対応するアルキルギ酸ハライド等（例えば、クロロギ酸メチルなど）が用いられる。上記アシル化剤中、例えば酸無水物、酸ハライド、酸イミダゾリド、活性エステルを用いる場合、反応は、塩基の存在下または非存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば工程６で挙げた「塩基」から選択されるが、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。塩基の使用量は、「アシル化剤」に対し０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。用いる溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。「アシル化剤」の使用量は、中間体(IIc)に対し０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約２０時間である。
　また、工程１０は、縮合剤の存在下、アミノ基に種々のカルボン酸を作用させても実施できる。該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドなど）を用いてもよい。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加してもよい。該カルボン酸としては、例えば酢酸、酪酸などの有機酸等が用いられる。縮合剤の使用量は、中間体(IIc)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、中間体(IIc)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。
　また、置換基(R18)がアミノまたはＣ1-6アルキルアミノの場合、例えばアルキルイソシアネート（例えば、エチルイソシアネートなど）を用いる方法、アリールギ酸ハライド（例えば、クロロギ酸フェニルなど）を作用させた後にアミンで置換する方法等が用いられる。これらの反応は、塩基の存在下に行うことができる。「塩基」としては、例えば工程６における塩基が用いられるが、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなどのアミン類が好ましい。アルキルイソシアネートまたはアリールギ酸ハライドの使用量は、中間体(IIc)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。塩基の使用量は、中間体(IIc)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、L2およびL3は脱離基を、R19はＣ1-6アルキルを、R20はＣ1-6アルキルを、R21はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
　L2で表される脱離基としては、前記脱離基L1と同様のものが用いられるが、特にハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシ等が好ましい。L3で表される脱離基としては、前記脱離基L1と同様のものの他、例えばN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基、イミダゾリル基、フェノキシ基、置換フェノキシ基（例、４－ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）、アルコキシ基、アジド基、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、およびフタルイミジルオキシ基が用いられる。中でも塩素原子、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基、イミダゾリル基、フェノキシ基、アルコキシ基、アジド基、スクシンイミジルオキシ基等が好ましい。
　中間体(IIe)は、工程１１において、例えば中間体(VIIb)のO-アルキル化によって製造することができる。工程１１は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 44, 2425, (1979)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤R19-L2を用いることによって行うことができる。該「塩基」は、例えば、工程６における「塩基」と同様のものが用いられるが、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩などの無機塩基等が望ましい。「アルキル化剤R19-L2」は、導入するR19によって選択されるが、アルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルが挙げられる。アルキルハライドとしては、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージドなどが挙げられる。スルホン酸アルキルエステルとしては、メタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸プロピル、メタンスルホン酸ブチルなど）、ｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキル（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸メチル、ｐ－トルエンスルホン酸エチル、ｐ－トルエンスルホン酸プロピル、ｐ－トルエンスルホン酸ブチルなど）などが挙げられる。塩基とアルキルハライドまたはスルホン酸アルキルエステルの使用量は、それぞれ中間体(VIIb)に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。該反応では工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応温度は、通常、約－３０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　また、中間体(IIe)は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 50, 2128, (1985)に記載の方法に準じて、対応するアルコール中、酸触媒を用いることによって製造することもできる。該酸触媒としては、塩酸、硫酸、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、スルホン酸類（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）等が用いられる。酸触媒の使用量は、中間体(VIIb)に対して、０．０００１～１モル当量、好ましくは０．００１～０．１モル当量である。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５～約６０時間である。また、R19がメチル基の場合、オーガニック　シンセシス(Org. Syn.), 2, 165, (1943)に記載のように、ジアゾメタンを用いてもよい。また、ジアゾメタンの代替としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いてもよい。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。反応時間は、通常、約０．５～約１０時間である。
　中間体(IIf)は、工程１２において、中間体(VIIb)の還元によって製造することができる。工程１２では、中間体(VIIb)に対して還元剤を０．１モル当量ないし大過剰（好ましくは０．３～１０モル当量）使用する。還元剤としては、例えば工程４で挙げられる還元剤が用いられるが、中でも水素化アルミニウムリチウムやボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが好ましい。溶媒は例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIg)は、工程１３において、中間体(IIf)のO-アルキル化によって製造することができる。工程１３は、例えばジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー(J. Org. Chem.), 52, 4665, (1987)に記載のように、塩基の存在下、アルキル化剤を用いることによって行うことができる。該「塩基」および「アルキル化剤」は、工程６と同様のものを用いることができる。「塩基」としては、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。「アルキル化剤」は、導入するR20によって選択されるが、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル等のＣ1-6アルキルクロライド、対応するＣ1-6アルキルブロマイド、対応するＣ1-6アルキルヨージド、対応するメタンスルホン酸Ｃ1-6アルキル、対応するｐ－トルエンスルホン酸Ｃ1-6アルキルなどが挙げられる。例えばアルキルハライド（ヨウ化メチル、臭化エチルなど）、アルキルトシレート、アルキルメシレートなどのスルホン酸エステル類が好ましい。塩基の使用量は、中間体(IIf)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。アルキル化剤の使用量は、中間体(IIf)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIh)は、工程１４において、L3がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(VIIb)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミンから合成することができる。またL3がイミダゾリル基の場合、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー(J. Med. Chem.), 25, 618, (1982)に記載の方法に準じて、中間体(VIIb)とN,N'-カルボニルジイミダゾールから合成することができる。L3としては、他にもハロゲン原子（塩素原子等）、フェノキシ、置換フェノキシ（例、４－ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基等）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ基、スクシンイミジルオキシ基、フタルイミジルオキシ基等が挙げられる。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのアミド類が好ましい。反応時間は０．１～７２時間、好ましくは０．３～２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　中間体(IIi) は、工程１５において、中間体(IIh)を炭素求核剤と反応させることよって製造することができる。L3がN,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基の場合、例えばテトラへドロン　レターズ(Tetrahedoron Lett.), 22, 3815, (1981)に記載の方法に準じて、中間体(IIh)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。またL3がイミダゾリル基の場合、シンレット(Synlett), 9, 1013, (1998)に記載の方法に準じて、中間体(IIh)とアルキルあるいはアリールマグネシウム試薬から合成することができる。工程１５における炭素求核剤としては、アルキルあるいはアリールリチウムなどの有機リチウム試薬、アルキルあるいはアリールマグネシウムブロミドなどの有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミドなど）、ニトロメタンなどのアルキルニトロ化合物、アルキルエノールエーテル、アルキルシリルエノールエーテルなどのエノールエーテル化合物、アルキルあるいはアリールスルホン、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、1,3-ジチアンなどの活性メチレン化合物などが挙げられる。炭素求核剤の使用量は、中間体(IIh)に対して、０．１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。
　工程１５は必要に応じて塩基の存在下で行われる。該「塩基」は例えば工程６で挙げた塩基が用いられるが、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、およびカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが好ましい。塩基の使用量は、中間体(IIh)に対して、０．１～１０モル当量、好ましくは０．３～３モル当量である。溶媒は、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、中でもテトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
　このような方法により生成した化合物（Ｉａ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉａ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉａ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉａ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉａ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉａ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉａ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉａ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉａ）の結晶は、化合物（Ｉａ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉａ）を２０～１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉａ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
　本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ－１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ－２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
　本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　化合物（Ｉａ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉａ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉａ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉａ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉａ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉａ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉａ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉａ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉａ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉａ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉａ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉａ）に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物（Ｉａ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下化合物（Ｉ’）と略記する）は優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する。
　また、本発明の化合物（Ｉ’）は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。
　従って、本発明の化合物（Ｉ’）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、脳内モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、脳内モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、うつ病・不安症等の精神神経疾患の症状を改善する。
　本発明の化合物（Ｉ’）は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、例えば、以下の疾患の予防・治療のために有用である。
（１）中枢神経疾患
（ａ）精神神経疾患〔例、うつ病（例、大うつ病、脳血管障害性うつ、季節性うつ、薬剤起因うつ、HIV性うつ等）、不安症（例、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害等）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、双極性障害、躁病、反復性うつ病、持続性気分感情障害（例、気分循環症、気分変調症等）、抑うつ神経症、睡眠障害、日周リズム障害、摂食障害、薬剤依存症、月経前緊張症、自閉症、更年期による気分障害、老人性認知症、軽度認知機能障害、過眠症、心身症、躁うつ病、心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: PTSD）、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、脳卒中や脳血管障害に伴う気分障害や運動障害等〕
（ｂ）神経変性疾患（例、筋線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患に伴う気分障害等）
（２）各種疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛、繊維筋痛症等）
（３）下部尿路症状（例、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、骨盤内臓痛、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常、男性下部尿路症状等）
（４）骨盤臓器脱（膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱（直腸瘤）、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤等）
（５）その他の疾患〔例えば、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群（IBS）、ムズムズ脚症候群（RLS）、慢性疲労症候群、月経前症候群（PMS）、機能性胃腸症（FD）、消化器系疾患、禁煙、各種依存症〕
　本発明の化合物（Ｉ’）は、モノアミン再取り込み阻害薬として有用であり、特に、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬として有用である。また、本発明の化合物（Ｉ’）は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害活性を有することから、Triple Reuptake Inhibitorとして有用である。
　本発明において、「モノアミン再取り込み阻害薬」とは、神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンから選ばれる少なくとも１つのモノアミンの再取り込み阻害薬を意味する。「モノアミン再取り込み阻害薬」としては、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬が挙げられる。
　本発明の化合物（Ｉ’）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
　本発明の予防・治療薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９－２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
　本発明の製剤において、化合物（Ｉ’）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉａ）の量として０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　本発明の化合物（Ｉ’）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ’）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。
　例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ’）を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０、ＨＣＯ－６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
　本発明の予防・治療薬においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
　化合物（Ｉ’）と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の中枢神経疾患の予防・治療薬
　うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、GR拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平11－514333）、ＰＰＩ－５５８（特表平2001－500852）、ＳＫＦ－７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283－289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）等が挙げられる。
（２）他の腹圧性尿失禁の予防・治療薬
　アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等）、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
（３）糖尿病治療剤
　インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ－１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ－５０１、ＭＣＣ－５５５、ＹＭ－４４０、ＧＩ－２６２５７０、ＫＲＰ－２９７、ＦＫ－６１４、ＣＳ－０１１等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ－１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ－ＤＰＰ－７２８、ＰＴ－１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ－１０９５等）等。
（４）糖尿病性合併症治療剤
　アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ－８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ－５０９）、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ－９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ－７６６）、ＥＸＯ－２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（５）抗高脂血症剤
　コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（６）降圧剤
　アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン　シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（７）抗肥満剤
　中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ－３１６２４３、ＳＲ－５８６１１－Ａ、ＵＬ－ＴＧ－３０７、ＡＪ－９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）等。
（８）利尿剤
　キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（９）化学療法剤
　アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（１０）免疫療法剤
　微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等。
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
　プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１２）消炎剤
　ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１３）その他
　糖化阻害剤（例、ＡＬＴ－７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ－ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ－１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ－２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
　抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）なども使用することができる。
　ＮＫ－２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ－７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ－１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ－１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ－４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ－２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ－６５９８７７、ＰＤ－１４７７１４（ＣＡＭ－２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ－２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。
　併用に際しては、化合物（Ｉ’）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ’）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
　また、化合物（Ｉ’）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は化合物（Ｉ’）の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉａ）として約０．００５～５０ｍｇ、好ましくは約０．０５～１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２～４ｍｇを１～３回程度に分割投与できる。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ’）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１～約１００ｍｇの化合物（Ｉ’）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ’）を投与してもよいし、化合物（Ｉ’）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に化合物（Ｉ’）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ’）を先に投与する場合、化合物（Ｉ’）を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。
　以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　参考例および実施例の化合物に関する化学式中、記号「＊」が付された炭素原子は、不斉炭素原子を意味する。
　実施例、参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）、キーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）または、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋを用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ－ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）または、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋを用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－３００型またはＶａｒｉａｎ　ＶＮＭＲＳ－３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。比旋光度は、日本分光（JASCO）社製P-1030型を用い、測定温度25℃、セル長100 mm、メタノール溶媒にて測定した。混合溶媒において（　）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液100 mL中のｇ数を表す。室温とあるのは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。また実施例中の記号は次のような意味である。
　ＮＭＲ　　：核磁気共鳴スペクトル
　s　　　　 ：シングレット（singlet）
　d　　　　 ：ダブレット（doublet）
　t　　　　 ：トリプレット（triplet）
　q　　　　 ：クワルテット（quartet）
　dd　　　　：ダブル　ダブレット（double doublet）
　dt　　　　：ダブル　トリプレット（double triplet）
　dq　　　　：ダブル　クワルテット（double quartet）
　ddd　　　 ：ダブル　ダブル　ダブレット（double double doublet）
　m　　　　 ：マルチプレット（multiplet）
　br　　　　：ブロード（broad）
　J　　　　 ：カップリング定数（coupling constant）
　ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン
　ＤＭＳＯ　：ジメチルスルホキシド
　ＤＭＦ　　：N,N-ジメチルホルムアミド
　ＴＢＭＥ　：tert-ブチルメチルエーテル
　ＷＳＣ・ＨＣｌ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩
　Ｂｏｃ　　：tert-ブトキシカルボニル
　ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル
　ＥＳＩ　　：エレクトロスプレーイオン化法
　[Ｍ+Ｈ]+　：分子イオンピーク
　ＴＦＡ　　：トリフルオロ酢酸
　Ｍ　　　　：モル濃度
　Ｎ　　　　：規定濃度
　ＨＰＬＣ　：高速液体クロマトグラフィー
　ＵＶ　　　：紫外線
　実施例、参考例におけるＬＣ－ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ－ＭＳによる分析
　測定機器：ウォーターズ社　ＬＣ－ＭＳシステム
　ＨＰＬＣ：アジレント社　ＨＰ１１００
　ＭＳ：マイクロマス社　ＺＱ
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ－３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
　溶媒：Ａ液；０．０５％ＴＦＡ含有水、Ｂ液；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル
　グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
　注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
　イオン化法：ＥＳＩ
参考例１
4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　(3,4-ジクロロフェニル)アセトニトリル(20.0 g, 108 mmol)およびtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(21.5 g, 108 mmol)のメタノール(250 mL)溶液に28% ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(23.0 g, 119 mmol)を加え、２時間加熱還流した。減圧下メタノールを留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより淡黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を淡黄色油状物(26.6 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 311 [M+H-tBu]+
参考例２
4-[(3-クロロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　(3-クロロフェニル)アセトニトリル(12.46 g, 82.19 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(19.65 g, 98.63 mmol)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(23.38 g, 85%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.38-2.46 (2H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 4.9, 3.8, 1.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.32-7.40 (2H, m). MS m/z: 233 [M-Boc+H]+
参考例３
4-[(4-クロロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　(4-クロロフェニル)アセトニトリル(3.74 g, 24.7 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(5.90 g, 29.6 mmol)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(6.94 g, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.16-7.31 (2H, m), 7.32-7.46 (2H, m).
参考例４
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトニトリル(10.00 g, 57.39 mmol)とtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(13.72 g, 68.87 mmol)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を黄色油状物(16.97 g, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.06-7.22 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz).
参考例５
4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例１で得た4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(7.0 g, 19.1 mmol)のメタノール(100 mL)溶液にテトラヒドロほう酸ナトリウム(0.73 g, 19.3 mmol)を氷冷下少量ずつ加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、水でクエンチし、減圧下にてメタノールを留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより淡黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(6.08 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.75 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.10-4.30 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 313 [M+H-tBu]+
参考例６
4-[(3-クロロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例２で得た4-[(3-クロロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(23.38 g, 70.25 mmol)を用い、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(23.47 g, 100%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.59 (1H, m), 1.75-1.98 (2H, m), 2.64 (2H, br), 3.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-4.26 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.3 Hz). MS m/z: 235 [M-Boc+H]+
参考例７
4-[(4-クロロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例３で得た4-[(4-クロロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.94 g, 20.85 mmol)を用い、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(5.85 g, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.56 (1H, m), 1.74-1.95 (2H, m), 2.63 (2H, br), 3.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.03-4.28 (2H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 7.32-7.42 (2H, m). MS m/z: 261 [M-tBuO]+
参考例８
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例４で得た4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シアノ)メチリデン]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(16.97 g, 48.37 mmol)を用い、参考例５と同様の操作を行うことにより、表題化合物を黄色油状物(13.20 g, 77%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.41 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55 (1H, dt, J = 5.5, 2.7 Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, br), 3.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.04-4.29 (2H, m), 7.18 (2H, dd, J = 6.7, 1.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.0 Hz). MS m/z: 253 [M-Boc+H]+
参考例９
(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸　臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例５で得た4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.64 g, 4.44 mmol)に48% 臭化水素酸(15 mL)を攪拌しながら室温にて加えた後、５時間加熱還流した。減圧下で濃縮し、水・2-プロパノールの混合溶液から結晶化させることにより、表題化合物を融点268-270℃の無色結晶(1.51 g, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.55 (3H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.20-8.40 (1H, br), 8.55-8.75 (1H, br). MS m/z: 288 [M+H]+
参考例１０
[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例９で得た(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸　臭化水素酸塩(1.00 g, 2.71 mmol)および１規定水酸化ナトリウム水溶液(5.42 mL)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(650 mg, 2.98 mmol)のジメトキシエタン(12 mL)溶液を室温にて滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌後、減圧下で濃縮した。10% クエン酸水溶液でpHを約３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物を融点171-172℃の無色結晶(0.83 g, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.05 (1H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.90-4.20 (2H, m), 7.00-8.40 (1H, br), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 373 [M+H-H2O]+
元素分析 C18H23Cl2NO4として
計算値：C, 55.68; H, 5.97; N, 3.61.
実験値：C, 55.67; H, 5.87; N, 3.66.
参考例１１
[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3-クロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例６で得た4-[(3-クロロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(18.04 g, 54.00 mmol)と48% 臭化水素酸(180 mL)の混合物を終夜加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加えて、析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、粗(3-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸　臭化水素酸塩を茶色油状物(23.53 g)として得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
　(3-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸　臭化水素酸塩(23.53 g)を１規定水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(23.57 g, 108 mmol)のジメトキシエタン(200 mL)溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に10% クエン酸水溶液を加えて、pH 2-3にし、酢酸エチル(150 mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表題化合物を融点155-156℃の無色結晶(12.19 g, 64% (for 2 steps))として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (1H, dq, J = 12.3, 4.1 Hz), 1.01-1.20 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.05 (1H, q, J =11.1 Hz), 2.54-2.82 (2H, m), 3.30 (1H, s), 3.75-4.03 (2H, m), 7.14-7.47 (4H, m), 12.52 (1H, br).
参考例１２
[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](4-クロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例７で得た4-[(4-クロロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.85 g, 17.51 mmol)を用い、参考例１１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点193-194℃の無色結晶(5.09 g, 82% (for 2 steps))として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.97 (1H, m), 0.99-1.20 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.73 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 10.1, 7.3 Hz), 2.53-2.82 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.82 (1H, d, J =12.6 Hz), 3.95 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.24-7.49 (4H, m), 12.49 (1H, br).
参考例１３
[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3-クロロ-4-フルオロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例８で得た4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(シアノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.42 g, 18.19 mmol)を用い、参考例１１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点181-182℃の無色結晶(5.42 g, 80% (for 2 steps))として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-0.99 (1H, m), 0.99-1.23 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.90-2.13 (1H, m), 2.53-2.84 (2H, m), 3.36 (1H, s), 3.69-4.06 (2H, m), 7.18-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 12.60 (1H, br). MS m/z: 271 [M-Boc]+
参考例１４
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシ-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例１０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(900 mg, 2.32 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に無水炭酸カリウム(420 mg, 3.04 mmol)およびヨウ化エチル(0.24 mL, 3.00 mmol)を加え、室温で２０時間攪拌した。水でクエンチし、減圧下N,N-ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(920 mg, 95%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.05 (1H, m), 1.10-1.30 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.18(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.90-4.25 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 316 [M+H-Boc]+
参考例１５
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(100 mg, 0.257 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に、0℃で2.0 Mトリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を黄色が消失しなくなるまで、滴下した。反応液を室温で15分間攪拌し、酢酸を加えて、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを分解し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(10:1 - 1:1))で精製し、表題化合物を無色油状物(99.2 mg, 96%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-1.06 (2H, m), 1.14-1.32 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.71 (1H, br), 2.05-2.18 (1H, m), 2.50-2.81 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.67 (3H, s), 3.92-4.19 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.34-7.45 (2H, m). MS m/z: 302 [M-Boc+H]+
参考例１６
4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例５で得た4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.93 g, 10.6 mmol)に１規定水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)およびエタノール(50 mL)を加え、加熱還流しながら４時間攪拌した。減圧下エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物を融点231-232℃の無色結晶(2.81 g, 68%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.05 (1H, m), 1.10-1.30 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.92 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.90-4.20 (2H, m), 5.35-5.60 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 287 [M+H-Boc]+
元素分析 C18H24Cl2N2O3として
計算値：C, 55.82; H, 6.25; N, 7.23.
実験値：C, 55.80; H, 6.27; N, 3.03.
参考例１７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例１６で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(600 mg, 1.55 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(250 mg, 6.25 mmol)を氷冷下加え、５分間攪拌した。次いでヨウ化メチル(0.39 mL, 6.26 mmol)を加え、室温で２０時間攪拌した。水でクエンチし、減圧下N,N-ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(422 mg, 66%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.25 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.90-4.20 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 359 [M+H-tBu]+
参考例１８
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例１０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(3.00 g, 7.73 mmol)のTHF(24 mL)溶液に1 Mボラン・THF溶液(24 mL, 24 mmol)を加え、70℃にて２時間攪拌した。反応溶液を冷却し、水を滴下することによりクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(2.00 g, 69%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.35 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.90 (3H, m), 2.40-2.80 (3H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m). MS m/z: 318 [M+H-tBu]+
参考例１９
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル　（保持時間小）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
参考例２０
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル　（保持時間大）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(12.7 g, 33.9 mmol)を高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｋ－Ｐｒｅｐ　（ＹＭＣ製）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：Ａ）ヘキサン１００％、Ｂ）２－プロパノール＝１００％、混合比：Ａ／Ｂ＝９００／１００、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料注入量：２ｇ（移動相８０ｍＬに溶解））を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間小）(6.05 g, 48%, >99% ee)を得た。
　また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間大）(5.72 g, 45%, >99% ee)を得た。
　鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９００／１００、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ（移動相）、注入量：１０μＬ）を用いて測定した。
参考例２１
4-[1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例１１で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3-クロロフェニル)酢酸(4.0 g, 11.3 mmol)を用い、参考例１８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(3.73 g, 97%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (1H, dq, J =12.4, 4.2 Hz), 1.16-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.70-1.91 (2H, m), 2.45-2.76 (3H, m), 3.87 (3H, d, J = 8.0Hz), 4.08-4.23 (1H, m), 6.99-7.11 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.22-7.34 (2H, m). MS m/z: 266 [M-tBuO]+
参考例２２
4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例１２で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](4-クロロフェニル)酢酸(2.0 g, 5.65 mmol)を用い、参考例１８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.77 g, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (1H, dq, J = 12.4, 4.3 Hz), 1.13-1.36 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.65-1.93 (2H, m), 2.42-2.81 (3H, m), 3.76-4.05 (3H, m), 4.06-4.21 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz). MS m/z: 266 [M-tBuO]+
参考例２３
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例１３で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3-クロロ-4-フルオロフェニル)酢酸(3.72 g, 10.00 mmol)を用い、参考例１８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(3.26 g, 91%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (1H, dq, J = 12.4, 4.3 Hz), 1.12-1.37 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.66-1.91 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.60-2.78 (1H, m), 3.77-3.94 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz). MS m/z: 284 [M-tBuO]+
参考例２４
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(630 mg, 1.68 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(87 mg, 2.18 mmol)を加え、室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化メチル(0.136 mL, 2.18 mmol)を加え、室温で２０分間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(480 mg, 73%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.45-2.75 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 374 [M+H-Me]+
参考例２５
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル　（光学活性体A）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例１９で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間小）(6.05 g, 16.2 mmol)、水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(842 mg, 21.1 mmol)およびヨウ化メチル(1.31 mL, 21.0 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点100-101℃の無色結晶(4.32 g, 69%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):参考例２４と同じ
元素分析 C19H27Cl2NO3として
計算値：C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61.
実験値：C, 58.81; H, 6.88; N, 3.59.
参考例２６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル　（光学活性体B）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例２０で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間大）(5.72 g, 15.3 mmol)、水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(795 mg, 19.9 mmol)およびヨウ化メチル (1.24 mL, 19.9 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点100-101℃の無色結晶(3.00 g, 50%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):参考例２４と同じ
元素分析 C19H27Cl2NO3として
計算値：C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61.
実験値：C, 58.75; H, 6.90; N, 3.56.
参考例２７
4-[1-(3-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例２１で得た4-[1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.36 g, 4.00 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.38 g, 90%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (1H, dq, J =12.4, 4.5 Hz), 1.10-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.70-1.88 (2H, m), 2.47-2.77 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.62 (2H, dd, J = 5.9, 2.8 Hz), 3.98 (1H, br), 4.06-4.18 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.13-7.23 (3H, m). MS m/z: 254 [M-Boc+H]+
参考例２８
4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例２２で得た4-[1-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.98 g, 2.89 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.88 g, 88%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89-1.05 (1H, m), 1.12-1.37 (3H, m), 1.38-1.48 (9H, m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.46-2.61 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 12.6 Hz), 3.23-3.33 (3H, m), 3.50-3.69 (2H, m), 3.99 (1H, br), 7.06-7.16 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m). MS m/z: 254 [M-Boc+H]+
参考例２９
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例２３で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.26 g, 3.52 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.19 g, 91%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89-1.08 (1H, m), 1.10-1.36 (2H, m), 1.40-1.46 (9H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 2.59-2.74 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.53-3.67 (2H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 6.99-7.08 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz). MS m/z: 272 [M-Boc+H]+
参考例３０
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(630 mg, 1.68 mmol)およびヨウ化エチル(0.174 mL, 2.18 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物(465 mg, 69%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.60 (3H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.45-2.80 (3H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55-3.70 (2H, m), 3.90-4.30 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 346 [M+H-tBu]+
参考例３１
4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(4.05 g, 10.8 mmol)およびトリエチルアミン(1.66 mL, 11.9 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.92 mL, 11.9 mmol)を氷冷下にて滴下した。室温で１時間攪拌した後、水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(4.57 g, 94%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.95-4.25 (2H, m), 4.40-4.45 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 396 [M+H-tBu]+
参考例３２
4-[2-(アセチルスルファニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例３１で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(4.55 g, 10.1 mmol)およびチオ酢酸Ｓ－カリウム(1.73 g, 15.1 mmol)のアセトン(100 mL)混合物を室温で２０時間攪拌し、さらに３０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(3.73 g, 85%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.10 (1H, m), 1.15-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.75 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.50-2.80 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J = 13.2, 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.2, 4.8 Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 332 [M+H-Boc]+
参考例３３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-スルファニルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例３２で得た4-[2-(アセチルスルファニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.70 g, 8.56 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、室温で４０分間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物を無色油状物(3.13 g, 94%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.60 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.45-3.00 (5H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 334 [M+H-tBu]+
参考例３４
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例３３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-スルファニルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.49 g, 3.82 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(180 mg, 4.5 mmol)を加え、室温で２分間攪拌した。次にヨウ化メチル(0.285 mL, 4.57 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(923 mg, 60%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.60 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.50-2.80 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J = 12.4, 5.1 Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 304 [M+H-Boc]+
参考例３５
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例３３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-スルファニルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.44 g, 3.692 mmol)およびヨウ化エチル(0.58 mL, 7.25 mmol)を用い、参考例３４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物(1.20 g, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.60 (3H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 2.94 (1H, dd, J = 12.6, 5.1 Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 318 [M+H-Boc]+
参考例３６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例３４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(515 mg, 1.27 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にｍ－クロロ過安息香酸(約70% with water)(940 mg, 3.81 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(420 mg, 75%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.85 (2H, m), 2.45-2.80 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, dt, J = 8.6, 4.5 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 380 [M+H-tBu]+
参考例３７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルホニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例３５で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(690 mg, 1.65 mmol)およびｍ－クロロ過安息香酸(約70% with water)(1.22 g, 4.95 mmol)を用い、参考例３６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(499 mg, 67%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.40 (6H, m), 1.42 (9H, s), 1.65-1.85 (2H, m), 2.50-2.75 (4H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS m/z: 394 [M+H-tBu]+
参考例３８
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例１０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(7.00 g, 18.0 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL) 溶液にN,N'-カルボニルジイミダゾール(3.52 g, 21.7 mmol)を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(6.05 g, 77%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.30 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.76(1H, d, J = 9.9 Hz), 3.90-4.25 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 8.18 (1H, s). 
参考例３９
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例３８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.00 g, 4.56 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に3 Mメチルマグネシウムブロミド・ジエチルエーテル溶液(2.28 mL, 6.84 mmol)を氷冷下にて滴下した。０℃で５分間攪拌した後、水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を10% クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(718 mg, 41%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.30 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.50-2.80 (2H, m), 3.37(1H, d, J = 9.9 Hz), 3.90-4.25 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS m/z: 286 [M+H-Boc]+
参考例４０
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例３８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.00 g, 4.56 mmol)および3 Mエチルマグネシウムブロミド・ジエチルエーテル溶液(2.28 mL, 6.84 mmol)を用い、参考例３９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物(686 mg, 38%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-1.30 (3H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.65-1.80 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30-2.80 (4H, m), 3.36(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.90-4.25 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS m/z: 344 [M+H-tBu]+
参考例４１
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソペンチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例３８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.00 g, 4.56 mmol)および2 M ｎ－プロピルマグネシウムブロミド・テトラヒドロフラン溶液(3.42 mL, 6.84 mmol)を用い、参考例３９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物(804 mg, 43%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.25 (6H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.65-1.80 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.35(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.90-4.25 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS m/z: 314 [M+H-Boc]+
参考例４２
4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例１６で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(400 mg, 1.03 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に室温にて臭素(330 mg, 2.06 mmol)を加え、１分間攪拌した。次いで28% ナトリウムメトキシド・メタノール溶液(1.00 g, 5.18 mmol)滴下し、３分間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(397 mg, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.85 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.15-5.40 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS m/z: 361 [M+H-tBu]+
参考例４３
4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例４２で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(395 mg, 0.946 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、加熱還流しながら１０時間攪拌した。減圧下エタノールを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル:メタノール(10:0 - 9:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(222 mg, 65%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.70 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.25-2.75 (2H, m), 3.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.90-4.25 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35-7.40 (2H, m). MS m/z: 303 [M+H-tBu]+
参考例４４
4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例４３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(400 mg, 1.11 mmol)およびトリエチルアミン(0.170 mL, 1.22 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にクロロギ酸エチル(0.116 mL, 1.22 mmol)を室温にて加え、１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(467 mg, 98%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.40 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.85 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 4.00-4.25 (4H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.15-5.60 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz). MS m/z: 375 [M+H-tBu]+
参考例４５
4-[(アセチルアミノ)(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例４３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(320 mg, 0.890 mmol)、トリエチルアミン(0.158 mL, 1.13 mmol)、およびアセチルクロリド(0.080 mL, 1.13 mmol)を用い、参考例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(320 mg, 83%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.65-2.10 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 6.10-6.45 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m). MS m/z: 345 [M+H-tBu]+
参考例４６
4-{[(4-クロロブタノイル)アミノ](3,4-ジクロロフェニル)メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例４３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.00 g, 2.78 mmol)、トリエチルアミン(0.464 mL, 3.33 mmol)、および4-クロロブチリルクロリド(0.373 mL, 3.33 mmol)を用い、参考例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.20 g, 93%) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.20-2.75 (4H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.72 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.15-6.40 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS m/z: 409 [M+H-tBu]+
参考例４７
4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例４６で得た4-{[(4-クロロブタノイル)アミノ](3,4-ジクロロフェニル)メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.19 g, 2.57 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(180 mg, 4.5 mmol)を加え、加熱還流しながら５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(794 mg, 72%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.40 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.70 (1H, m), 1.85-2.55 (5H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.90-4.25 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m). MS m/z: 371 [M+H-tBu]+
参考例４８
4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エチルカルバモイル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例４３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(400 mg, 1.11 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にエチルイソシアネート(0.097 mL, 1.23 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(395 mg, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.40 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.20-2.70 (3H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 5.90-6.10 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m). MS m/z: 430 [M+H]+
参考例４９
4-[1-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例５で得た4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(4.00 g, 10.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(650 mg, 16.3 mmol)を加え、0℃で１０分間攪拌した。次にヨウ化メチル(1.02 mL, 16.4 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(3.95 g, 95%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.55 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.71 (3H, s), 1.75-1.90 (2H, m), 2.45-2.75 (2H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 327 [M+H-tBu]+
参考例５０
4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例４９で得た4-[1-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.90 g, 10.2 mmol)を用い、参考例１６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点191-192℃の無色結晶(1.58 g, 39%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.35 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.70-1.95 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.90-4.25 (2H, m), 5.40-5.60 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 345 [M+H-tBu]+
参考例５１
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例５０で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 0.75 mmol)を用い、参考例１７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(297 mg, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.30 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.35-3.10 (8H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.20-7.45 (2H, m). MS m/z: 329 [M+H-Boc]+
参考例５２
4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(メトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例５０で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 1.25 mmol)および臭素(400 mg, 2.50 mmol)を用い、参考例４２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(487 mg, 90%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.80 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.45-2.65 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.00-4.25 (2H, m), 5.15-5.45 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m). MS m/z: 331 [M+H-Boc]+
参考例５３
4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(エトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例５０で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 1.25 mmol)および臭素(400 mg, 2.50 mmol)を用い、エタノール溶媒にて参考例４２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(435 mg, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.80 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.45-2.65 (2H, m), 3.95-4.45 (4H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.30-7.40 (2H, m). MS m/z: 345 [M+H-Boc]+
参考例５４
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパン酸　臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例４９で得た4-[1-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(7.09 g, 18.5 mmol)を用い、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点267-269℃の無色結晶(4.60 g, 65%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.80 (5H, m), 1.43 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10-8.30 (1H, m), 8.50-8.70 (1H, m). MS m/z: 302 [M+H]+
参考例５５
2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例５４で得た2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパン酸　臭化水素酸塩(3.80 g, 9.92 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.60 g, 11.9 mmol)を用い、参考例１０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(3.04 g, 76%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.10 (1H, m), 1.20-1.80 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.49 (3H, s), 2.25-2.40 (1H, m), 2.45-2.80 (2H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 4.70-5.30 (1H, br), 7.28 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 346 [M+H-tBu]+
参考例５６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例５５で得た2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸(500 mg, 1.24 mmol)およびヨウ化メチル(0.10 mL, 1.61 mmol)を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(388 mg, 75%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.10 (2H, m), 1.20-1.70 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.25-2.40 (1H, m), 2.45-2.80 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.95-4.30 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 360 [M+H-tBu]+
参考例５７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例５５で得た2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸(2.52 g, 6.26 mmol)を用い、参考例１８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点141-142℃の無色結晶(1.35 g, 56%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.85 (6H, m), 1.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 2.45-2.75 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 332 [M+H-tBu]+
元素分析 C19H27Cl2NO3として
計算値：C, 58.77; H, 7.01; N, 3.61.
実験値：C, 58.62; H, 7.07; N, 3.46.
参考例５８
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例５７で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(560 mg, 1.44 mmol)およびヨウ化メチル(0.118 mL, 1.90 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(496 mg, 86%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.25 (3H, m), 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.50-1.65 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 346 [M+H-tBu]+
参考例５９
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例５７で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(495 mg, 1.27 mmol)およびヨウ化エチル(0.152 mL, 1.90 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(434 mg, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.35 (3H, m), 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.45-2.70 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.41 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.95-4.25 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 360 [M+H-tBu]+
参考例６０
[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　(3,4-ジクロロフェニル)酢酸(10.0 g, 48.8 mmol)および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.72 g, 48.8 mmol)を用い、EP1468990に記載の方法に準じて表題化合物を淡黄色非晶状粉末(19.8 g, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.55-1.70 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.95-3.25 (2H, m), 3.46 (1H, s), 3.60-4.10 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00-11.00 (1H, br).
参考例６１
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例６０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(1.00 g, 2.47 mmol)およびジエチルアミン(220 mg, 3.01 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム 塩化物 n水和物(1.02 g, 約 3.7 mmol)を加え、室温で５０時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(248 mg, 22%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.20 (6H, m), 1.20-1.60 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.95-4.10 (8H, m), 5.71 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS m/z: 403 [M+H-tBu]+
参考例６２
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例６０で得た[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(1.00 g, 2.47 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(714 mg, 2.59 mmol)およびトリエチルアミン(0.363 mL, 2.60 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加熱還流しながら１時間攪拌した。水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物を融点188-190℃の無色結晶(450 mg, 45%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90-1.05 (1H, m), 1.20-1.50 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.79 (1H, dt, J = 13.2, 4.8 Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.54 (1H, s), 5.90-6.10 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例６３
4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例６２で得た4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(3.60 g, 8.97 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液(29 mL)を加え、加熱還流しながら７時間攪拌した。減圧下エタノールを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、表題化合物を融点140-141℃の無色結晶(2.97 g, 88%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.90 (7H, m), 1.41 (9H, s), 2.90-3.20 (2H, m), 3.69 (1H, s), 3.75-4.10 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 275 [M+H-tBu]+
元素分析 C17H24Cl2N2O3として
計算値：C, 54.41; H, 6.45; N, 7.46.
実験値：C, 54.52; H, 6.46; N, 7.25.
参考例６４
4-[(3,4-ジクロロフェニル)(プロパノイルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例６３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(450 mg, 1.20 mmol)およびｎ－プロパノイルクロリド(0.115 mL, 1.32 mmol)を用い、参考例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(507 mg, 98%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.20 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.85 (3H, m), 1.44 (9H, s), 2.05-2.30 (3H, m), 2.90-3.20 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.45-6.60 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35-7.45 (2H, m). MS m/z: 431 [M+H]+
参考例６５
4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　参考例６３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(650 mg, 1.73 mmol)を用い、参考例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(670 mg, 87%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.70 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.85-3.15 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35-7.40 (2H, m). MS m/z: 447 [M+H]+
参考例６６
4-{[(4-クロロブタノイル)アミノ](3,4-ジクロロフェニル)メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例６３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(370 mg, 0.99 mmol)および4-クロロブチリルクロリド(0.123 mL, 1.10 mmol)を用い、参考例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(474 mg, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.10 (1H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.50 (3H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.65-6.85 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.35-7.45 (2H, m). MS m/z: 480 [M+H]+
参考例６７
4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例６６で得た4-{[(4-クロロブタノイル)アミノ](3,4-ジクロロフェニル)メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(450 mg, 0.94 mmol)を用い、参考例４７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(244 mg, 59%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.90 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.65-4.20 (3H, m), 5.60-6.20 (1H, br), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 443 [M+H]+
参考例６８
4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　参考例６７で得た4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 1.13 mmol)および18-クラウン-6(触媒量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(68 mg, 1.7 mmol)を室温で加え、室温で１０分間攪拌した。次にヨウ化メチル(0.106 mL, 1.70 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を融点170-172℃の無色結晶(356 g, 69%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-2.05 (4H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.35-3.50 (1H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 5.58 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.70-7.75 (1H, m). MS m/z: 457 [M+H]+
元素分析 C22H30Cl2N2O4として
計算値：C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12.
実験値：C, 57.80; H, 6.66; N, 5.94.
参考例６９
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（下記分析条件にて保持時間が小さい方の光学活性体(光学活性体A)）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例２３で得たラセミ体の4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.05 g)を高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｋ－Ｐｒｅｐ　（ＹＭＣ製）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン／エタノール＝９００／１００、流速：８０ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料注入量：０．５ｇ（移動相１０ｍＬに溶解））を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間小）(0.94 g, 46%, >99% ee)を得た。
参考例７０
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（下記分析条件にて保持時間が大きい方の光学活性体(光学活性体B)）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例６９の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間大）(0.95 g, 46%, >99% ee)を得た。
　参考例６９および７０において、鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン／エタノール＝９００／１００、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ（移動相）、注入量：１０μＬ）を用いて測定した。
参考例７１
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(光学活性体A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例６９で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間小）(0.936 g, 2.61 mmol)とヨウ化メチル(0.325 mL, 5.22 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(126 mg, 3.14 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(970 mg, 100%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (1H, qd, J =12.4, 4.1 Hz), 1.09-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.68-1.88 (2H, m), 2.46-2.79 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.51-3.67 (2H, m), 3.92-4.23 (2H, m), 7.00-7.09 (2H, m), 7.19-7.25 (1H, m). MS m/z: 272 [M-Boc+H]+
参考例７２
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(光学活性体B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例７０で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（保持時間大）(0.945 g, 2.64 mmol)とヨウ化メチル(0.329 mL, 5.28 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(約60% in mineral oil)(127 mg, 3.17 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水を滴下することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(957 mg, 98%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (1H, qd, J = 12.5, 4.3 Hz), 1.10-1.39 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.68-1.85 (2H, m), 2.47-2.76 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.50-3.68 (2H, m), 3.93-4.22 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m). MS m/z: 272 [M-Boc+H]+
参考例７３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.35 g, 1.00 mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.38 mL, 4 mmol)および水素化ナトリウム(0.096 g, 2.4 mmol)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.24 g, 57%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86-1.07 (1H, m), 1.09-1.38 (2H, m), 1.40-1.46 (9H, m), 1.71-1.87 (2H, m), 2.49-2.76 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.56 (4H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.92-4.18 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz). MS m/z: 332 [M-Boc+H]+
参考例７４
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(349 mg, 0.933 mmol)のアセトニトリル(8 mL)溶液に、氷冷下、Dess-Martin試薬(471 mg, 1.12 mmol)を数回に分けて加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 2:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(313 mg, 90%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 1.13-1.35 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.74-1.89 (1H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 2.54-2.84 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.70 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS m/z: 272 [M-Boc+H]+
参考例７５
4-[(2E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシイミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例７４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.74 g, 1.99 mmol)、O-メチル ヒドロキシルアミン(0.68 g, 7.95 mmol)、酢酸ナトリウム(0.66 g, 7.95 mmol)およびエタノール(20 mL)の混合物を1日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(309 mg, 39%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (1H, qd, J = 12.4, 4.3 Hz), 1.12-1.39 (3H, m), 1.40-1.50 (9H, m), 1.72-1.96 (2H, m), 2.47-2.75 (2H, m), 3.17 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 3.93-4.24 (2H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m). MS m/z: 301 [M-Boc+H]+
参考例７６
[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(16.1 g, 84.4 mmol)、グリオキシル酸一水和物(8.18 g, 84.4 mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(15.72 g, 84.4 mmol)およびアセトニトリル(490 mL)の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：メタノール(1:0 - 4:1))にて精製した。得られた画分を酢酸エチル－ヘキサンから結晶化させることにより、表題化合物を白色固体(18.58 g, 58%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.26-2.44 (4H, m), 3.31 (4H, br. s.), 4.11 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.59-7.71 (2H, m). CO2H was not observed. MS m/z: 389 [M+H]+
参考例７７
[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3-クロロ-4-フルオロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸(5 g, 28.67 mmol)を用い、参考例７６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体(8.8 g, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.28-2.65 (4H, m), 3.34 (4H, br. s.), 4.20 (1H, s), 7.41-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 6.4 Hz). CO2H was not observed. MS m/z: 273 [M-Boc+H]+
参考例７８
[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](ナフタレン-2-イル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　2-ナフチルボロン酸(5 g, 29.07 mmol)を用い、参考例７６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体(12.76 g, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.29-2.47 (4H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 4.17 (1H, s), 7.43-7.63 (3H, m), 7.91 (4H, d, J = 7.9 Hz). CO2H was not observed. MS m/z: 371 [M+H]+
参考例７９
[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.69 g, 8.90 mmol)を用い、参考例７６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を茶色油状物(783 mg, 22%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, br. s.), 2.02 (2H, br. s.), 3.04 (4H, br. s.), 3.44 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.65 (2H, br. s.), 4.54 (1H, br. s.), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.46 (1H, m), 7.63 (1H, s). CO2H was not observed. MS m/z: 403 [M+H]+
参考例８０
[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](6-メトキシナフタレン-2-イル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　6-メトキシ-2-ナフチルボロン酸(2.54 g, 12.60 mmol)を用い、参考例７６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体(3.92 g, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.28-2.46 (4H, m), 3.32 (4H, br. s.), 3.87 (3H, s), 4.11 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.82 (3H, t, J = 9.5 Hz). CO2H was not observed. MS m/z: 401 [M+H]+
参考例８１
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例７６で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(2.0 g, 5.14 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、氷冷下、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2.0 M)を黄色が消失しなくなくなるまで滴下した。反応液を室温で30分間攪拌した。酢酸を加えて反応を終了させ、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(1.69 g, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.40 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.38-3.52 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.98 (1H, s), 7.22-7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 403 [M+H]+
参考例８２
4-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　参考例７８で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](ナフタレン-2-イル)酢酸(400 mg, 1.08 mmol)を用い、参考例８１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(400 mg, 96%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.40-2.50 (4H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.17 (1H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.77-7.91 (4H, m). MS m/z: 385 [M+H]+
参考例８３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例８１で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.69 g, 4.19 mmol)の無水テトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 18 mL, 18 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間、40℃で1時間攪拌した。0℃にて、0.1 N塩酸を加え、酢酸エチルで希釈した。室温にて15分間攪拌した後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(1.42 g, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.37-1.50 (9H, m), 2.26 (2H, br. s.), 2.40 (2H, br. s.), 2.71 (2H, m, J = 4.5 Hz), 3.33-3.53 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 403 [M+H]+
参考例８４
4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例７８で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](ナフタレン-2-イル)酢酸(2.00 g, 5.40 mmol)のTHF(20 mL)溶液に1 MボランテトラヒドロフランコンプレックスTHF溶液(15 mL, 10.8 mmol)を0℃で加えた後、40℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物にメタノールを0℃で加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3-30% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を白色固体(1.1 g, 55%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 2.29-2.54 (4H, m), 3.20-3.36 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.43-7.54 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.81-7.95 (3H, m). MS m/z: 357 [M+H]+
参考例８５
4-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　参考例８４で得た4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(400 mg, 1.12 mmol)のTHF(2 mL)溶液にトリエチルアミン(170 mg, 0.23 mL, 1.68 mmol)を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%, 0.32 mL, 1.68 mmol)を0℃で加えた後、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(170 mg, 41%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (9H, s), 2.33-2.56 (5H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.4, 7.8 Hz), 3.16 (3H, s), 3.23-3.31 (4H, m), 4.54 (1H, dd, J = 7.6, 4.2 Hz), 7.42-7.57 (3H, m), 7.78-7.98 (4H, m). MS m/z: 371 [M+H]+
参考例８６
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-ナフタレン-2-イルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　参考例８２で得た4-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(800 mg, 2.08 mmol)のTHF(3 mL)溶液に1 MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液(6.2 ml)を0℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(670 mg, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, s), 1.29 (9H, s), 1.37 (3H, s), 2.15-2.33 (2H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 3.20-3.36 (4H, m), 3.40 (1H, s), 4.55 (1H, s), 7.41-7.56 (2H, m), 7.64-7.74 (1H, m), 7.77-7.93 (4H, m). MS m/z: 385 [M+H]+
参考例８７
4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)(ナフタレン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例８２で得た4-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(770 mg, 2.00 mmol)のTHF(40 mL)溶液に95% チタニウムテトライソプロポキシド(0.62 mL, 2.00 mmol)と3 MエチルマグネシウムブロミドTHF溶液(3.3 ml)を0℃で加え、0℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固形物を濾別後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(410 mg, 54%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.47 (1H, m), 0.53-0.64 (1H, m), 0.71-0.83 (1H, m), 1.00-1.12 (1H, m), 1.45 (9H, s), 2.33-2.47 (2H, m), 2.70-2.87 (3H, m), 3.04 (1H, br. s.), 3.37-3.57 (4H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.76 (1H, s), 7.79-7.89 (3H, m). MS m/z: 383 [M+H]+
参考例８８
4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　参考例７６で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(0.88 g, 2.36 mmol)のDMF(5 mL)溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン　塩酸塩(277 mg, 2.84 mmol)、WSC・HCl(544 mg, 2.84 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (434 mg, 2.84 mmol)およびトリエチルアミン(0.395 mL, 2.84 mol)を加えて、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(566 mg, 54%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.44 (4H, br. s.), 3.17 (3H, s), 3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.39-4.47 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.56 (1H, d). MS m/z: 432 [M+H]+
参考例８９
4-{1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例７７で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3-クロロ-4-フルオロフェニル)酢酸(3.7 g, 10 mmol)を用い、参考例８８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(3.43 g, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.43 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.17 (3H, s), 3.35-3.51 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.44 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz). MS m/z: 416 [M+H]+
参考例９０
4-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　参考例７８で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](ナフタレン-2-イル)酢酸(3.7 g, 10 mmol)を用い、参考例８８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(3.81 g, 92%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.50 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.16 (3H, s), 3.45 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.50 (3H, s), 4.66 (1H, s), 7.40-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.77-7.92 (4H, m). MS m/z: 414 [M+H]+
参考例９１
4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　参考例７９で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(783 mg, 1.94 mmol)を用い、参考例８８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(536 mg, 64%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, d, J = 2.7 Hz), 1.69 (2H, m, J = 8.7 Hz), 2.59-2.96 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.40 (4H, m), 3.57 (3H, s), 4.84 (1H, br. s.), 7.26 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 446 [M+H]+
参考例９２
4-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例８０で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](6-メトキシナフタレン-2-イル)酢酸(1 g, 2.50 mmol)を用い、参考例８８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(550 mg, 45%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.42-2.56 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.40-3.50 (7H, m), 3.92 (3H, s), 4.61 (1H, br. s.), 7.07-7.20 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.66-7.81 (3H, m). MS m/z: 444 [M+H]+
参考例９３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例８８で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(556 mg, 1.29 mmol)の無水THF(5 mL)溶液に、-78℃にてエチルマグネシウムブロミド　ジエチルエーテル溶液(3 M, 1.71 mL, 5.14 mmol)を滴下した。窒素ガス雰囲気下、反応液を室温にて終夜攪拌した。氷冷下、反応液に5% クエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を黄色油状物(344 mg, 66%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35-1.49 (9H, m), 2.18-2.44 (5H, m), 2.44-2.61 (1H, m), 3.36-3.55 (4H, m), 3.92 (1H, s), 7.17-7.25 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 401 [M+H]+
参考例９４
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　参考例８９で得た4-{1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 1.20 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(434 mg, 94%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.39 (4H, m), 2.39-2.65 (2H, m), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.92 (1H, s), 7.01-7.19 (1H, m), 7.21-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz). MS m/z: 385 [M+H]+
参考例９５
4-(1-ナフタレン-2-イル-2-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　参考例９０で得た4-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(610 mg, 1.48 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(442 mg, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.47 (9H, m), 2.31-2.41 (4H, m), 2.42-2.66 (2H, m), 3.47 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.14 (1H, s), 7.41-7.60 (3H, m), 7.75-7.92 (4H, m). MS m/z: 383 [M+H]+
参考例９６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　参考例９１で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル(536 mg, 1.20 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(88 mg, 18%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, d, J = 2.3 Hz), 1.76 (2H, dt, J = 16.7, 5.9 Hz), 2.29-2.74 (6H, m), 3.31-3.54 (4H, m), 4.24 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 415 [M+H]+
参考例９７
4-[1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例９２で得た4-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 1.13 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(90 mg, 19%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.27-2.64 (6H, m), 3.46 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.09 (1H, s), 7.09-7.20 (3H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.65-7.76 (2H, m). MS m/z: 413 [M+H]+
参考例９８
4-[2-シクロプロピル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
  
　参考例８８で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(540 mg, 1.25 mmol)とシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1 M, 5 mL, 5 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(445 mg, 86%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.94 (3H, m), 1.00-1.11 (1H, m), 1.45 (9H, s), 2.27-2.36 (1H, m), 2.40 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.41-3.53 (4H, m), 3.97 (1H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 413 [M+H]+
参考例９９
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソペンチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　参考例８８で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(380 mg, 0.88 mmol)とn-プロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.0 M, 1.76 mL, 3.52 mmol)を用い、参考例９３ と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(170 mg, 47%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.55 (2H, m), 2.15-2.50 (6H, m), 3.45 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.91 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 415 [M+H]+
参考例１００
4-(1-ナフタレン-2-イル-2-オキソペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　参考例９０で得た4-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-ナフタレン-2-イル-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.04 g, 2.52 mmol)とn-プロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.0 M, 3.77 mL, 7.54 mmol)を用い、参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(490 mg, 40%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.54 (2H, m), 2.41 (6H, m), 3.35-3.54 (4H, m), 4.12 (1H, s), 7.42-7.57 (3H, m), 7.76-7.92 (4H, m). MS m/z: 397 [M+H]+
参考例１０１
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソブタ-3-エン-1-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例８８で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.2 g, 2.78 mmol)のTHF(20 mL)溶液にイソプロペニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5 M, 16.7 ml)を0℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を無色油状物(530 mg, 46%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.83 (3H, s), 2.32-2.42 (4H, m), 3.37-3.51 (4H, m), 4.67 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.11 (1H, s), 7.16-7.23 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 413 [M+H]+
参考例１０２
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　参考例１０１で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソブタ-3-エン-1-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.39 g, 0.94 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に10% Pd/C(0.8 g)とジフェニルスルフィド(18 mg, 0.09 mmol)を加え、水素雰囲気下(1 atm)、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25-50% 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を黄色油状物(260 mg, 67%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.41 (4H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 3.35-3.53 (4H, m), 4.09 (1H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.39-7.53 (2H, m). MS m/z: 415 [M+H]+
参考例１０３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例７６で得た[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル](3,4-ジクロロフェニル)酢酸(600 mg, 1.54 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、WSC・HCl(355 mg, 1.85 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(283 mg, 1.85 mmol)を加えて、室温で15分間攪拌した。メチルアミンのTHF溶液(2 M, 1.85 mL, 3.70 mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、5% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(9:1 - 0:1))にて精製することにより、表題化合物を無色油状物(336 mg, 53%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.36-2.54 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.43 (4H, s), 4.27 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz). MS m/z: 416 [M+H]+
実施例１
(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　参考例１４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシ-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(920 mg, 2.21 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点198-200℃の無色結晶(615 mg, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.70-9.30 (2H, br). MS m/z: 316 [M+H]+
元素分析 C15H19Cl2NO2・HClとして
計算値：C, 51.08; H, 5.72; N, 3.97.
実験値：C, 51.08; H, 5.67; N, 3.95.
実施例２
(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)酢酸メチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例１５で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.00 g, 2.71 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点238-240℃の無色結晶(362 mg, 44%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.62 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.80-9.25 (2H, br). MS m/z: 302 [M+H]+
元素分析 C14H17Cl2NO2・HClとして
計算値：C, 49.65; H, 5.36; N, 4.14.
実験値：C, 49.18; H, 5.30; N, 4.14.
実施例３
(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例５で得た4-[シアノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(600 mg, 1.62 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点249-251℃の無色結晶(301 mg, 61%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.85 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.50-8.80 (1H, br), 8.90-9.30 (1H, br). MS m/z: 269 [M+H]+
元素分析 C13H14Cl2N2・HClとして
計算値：C, 51.09; H, 4.95; N, 9.17.
実験値：C, 50.89; H, 4.91; N, 9.20.
実施例４
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルアセトアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　参考例１６で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(310 mg, 0.80 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点290℃(Decomposed)の無色結晶(221 mg, 96%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.35 (2H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.30 (1H, m), 2.65-2.95 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.70-9.15 (2H, br). MS m/z: 287 [M+H]+
元素分析 C13H16Cl2N2O・HClとして
計算値：C, 48.24; H, 5.29; N, 8.06.
実験値：C, 48.14; H, 5.26; N, 8.44.
実施例５
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-2-ピペリジン-4-イルアセトアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　参考例１７で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(422 mg, 1.02 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色非晶状粉末(312 mg, 97%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.45 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.65-2.95 (1H, m), 2.80 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.35-3.80 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.60-9.15 (2H, br). MS m/z: 315 [M+H]+
実施例６
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルエタノール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　参考例１８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(230 mg, 0.614 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点223-224℃の無色結晶(177 mg, 93%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.50-4.90 (1H, br), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-9.20 (2H, br). MS m/z: 274 [M+H]+
元素分析 C13H17Cl2NO・HClとして
計算値：C, 50.26; H, 5.84; N, 4.51.
実験値：C, 50.17; H, 5.88; N, 4.50.
実施例７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　参考例２４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(480 mg, 1.24 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点187-188℃の無色結晶(351 mg, 87%)として得た。すなわち、参考例２４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(480 mg, 1.24 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点187-188℃の無色結晶(351 mg, 87%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-2.85 (3H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50-9.20 (2H, br). MS m/z: 288 [M+H]+
元素分析 C14H19Cl2NO・HClとして
計算値：C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31.
実験値：C, 51.81; H, 6.32; N, 4.23.
実施例８
(+)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　参考例２５で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体A）(4.18 g, 10.8 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点191℃の無色結晶(3.40 g, 97%)として得た。すなわち、参考例２５で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体A）(4.18 g, 10.8 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点191℃の無色結晶(3.40 g, 97%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.5035, メタノール）:＋29.8度
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):実施例７と同じ
元素分析 C14H19Cl2NO・HClとして
計算値：C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31.
実験値：C, 51.78; H, 6.26; N, 4.27.
実施例９
(-)-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例２６で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体B）(2.83 g, 7.29 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点191℃の無色結晶(2.24 g, 95%)として得た。すなわち、参考例２６で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体B）(2.83 g, 7.29 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点191℃の無色結晶(2.24 g, 95%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.5140, メタノール）:－29.9度
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):実施例７と同じ
元素分析 C14H19Cl2NO・HClとして
計算値：C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31.
実験値：C, 51.76; H, 6.09; N, 4.11.
実施例１０
4-[1-(3-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　参考例２７で得た4-[1-(3-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.38 g, 3.90 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点147-148℃の無色結晶(0.823 g, 73%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.29 (1H, m), 1.31-1.49 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, m), 2.63-2.90 (3H, m), 3.02-3.28 (3H, m), 3.33 (2H, br), 3.59 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.23-7.40 (3H, m), 8.72 (2H, br). MS m/z: 254 [M+H]+
元素分析 C14H20ClNO・HClとして
計算値：C, 57.94; H, 7.29; N, 4.83.
実測値：C, 57.96; H, 7.27; N, 4.59.
実施例１１
4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　参考例２８で得た4-[1-(4-クロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.88 g, 2.48 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点158-159℃の無色結晶(0.50 g, 70%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.27 (1H, m), 1.29-1.51 (2H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.59-2.88 (3H, m), 3.04-3.27 (5H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 8.87 (2H, br). MS m/z: 254 [M+H]+
元素分析 C14H20ClNO・HClとして
計算値：C, 57.94; H, 7.29; N, 4.83.
実測値：C, 57.83; H, 7.27; N, 4.79.
実施例１２
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　参考例２９で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.19 g, 3.20 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点147-148℃の無色結晶(0.76 g, 77%)として得た。すなわち、参考例２９で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.19 g, 3.20 mmol) のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点147-148℃の無色結晶(0.76 g, 77%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.31 (1H, m), 1.31-1.54 (2H, m), 1.78-2.02 (2H, m), 2.61-2.87 (3H, m), 3.05-3.29 (5H, m), 3.46-3.68 (2H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 7.29-7.41 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.3, 2.1 Hz), 8.99 (2H, br). MS m/z: 272 [M+H]+
元素分析 C14H19ClFNO・HCl・0.1H2Oとして
計算値：C, 54.24; H, 6.57; N, 4.52.
実測値：C, 54.21; H, 6.59; N, 4.25.
実施例１３
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　参考例３０で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(465 mg, 1.16 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点157-158℃の無色結晶(321 mg, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.10-1.50 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-2.85 (3H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.55-3.70 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20-9.20 (2H, br). MS m/z: 302 [M+H]+
元素分析 C15H21Cl2NO・HClとして
計算値：C, 53.19; H, 6.55; N, 4.14.
実験値：C, 53.17; H, 6.56; N, 4.09.
実施例１４
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルファニル)エチル]ピペリジン　塩酸塩
　参考例３４で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(408 mg, 1.01 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点176-178℃の無色結晶(278 mg, 81%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.60-3.00 (5H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.40-8.70 (1H, br), 8.90-9.20 (1H, br). MS m/z: 304 [M+H]+
元素分析 C14H19Cl2NS・HClとして
計算値：C, 49.35; H, 5.92; N, 4.11.
実験値：C, 49.27; H, 5.93; N, 3.87.
実施例１５
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルファニル)エチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　参考例３５で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルファニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(510 mg, 1.22 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点167-169℃の無色結晶(305 mg, 70%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.15-1.50 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.40 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60-8.85 (1H, br), 9.05-9.25 (1H, br). MS m/z: 318 [M+H]+
元素分析 C15H21Cl2NS・HClとして
計算値：C, 50.78; H, 6.25; N, 3.95.
実験値：C, 50.78; H, 6.27; N, 3.80.
実施例１６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　参考例３６で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(420 mg, 0.96 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点290-292℃の無色結晶(326 mg, 91%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.35 (2H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.10-3.30 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.7, 3.6 Hz), 3.60-3.85 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 14.7, 9.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.30-8.50 (1H, br), 8.80-9.00 (1H, br). MS m/z: 336 [M+H]+
元素分析 C14H19Cl2NO2S・HClとして
計算値：C, 45.11; H, 5.41; N, 3.76.
実験値：C, 45.07; H, 5.61; N, 3.51.
実施例１７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルホニル)エチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　参考例３７で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(エチルスルホニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(499 mg, 1.11 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点289-291℃の無色結晶(354 mg, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 14.5, 3.6 Hz), 3.50-3.80 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 14.5, 9.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.30-8.55 (1H, br), 8.85-9.05 (1H, br). MS m/z: 350 [M+H]+
元素分析 C15H21Cl2NO2S・HClとして
計算値：C, 46.58; H, 5.73; N, 3.62.
実験値：C, 46.50; H, 5.60; N, 3.43.
実施例１８
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルプロパン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　参考例３９で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(715 mg, 1.85 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点264-266℃の無色結晶(358 mg, 60%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.65-2.95 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.83 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60-9.10 (2H, br). MS m/z: 286 [M+H]+
元素分析 C14H17Cl2NO・HClとして
計算値：C, 52.11; H, 5.62; N, 4.34.
実験値：C, 51.82; H, 5.63; N, 4.24.
実施例１９
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルブタン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例４０で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(686 mg, 1.71 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点210-212℃の無色結晶(487 mg, 85%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 1.35-1.55 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.83 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70-9.10 (2H, br). MS m/z: 300 [M+H]+
元素分析 C15H19Cl2NO・HClとして
計算値：C, 53.51; H, 5.99; N, 4.16.
実験値：C, 53.42; H, 6.00; N, 4.00.
実施例２０
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルペンタン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例４１で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソペンチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(800 mg, 1.93 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点196-197℃の無色結晶(535 mg, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 1.35-1.55 (3H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.65-2.90 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.82 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.60-9.10 (2H, br). MS m/z: 314 [M+H]+
元素分析 C16H21Cl2NO・HClとして
計算値：C, 54.79; H, 6.32; N, 3.99.
実験値：C, 54.55; H, 6.12; N, 3.88.
実施例２１
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例４３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(220 mg, 0.61 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点330℃(Decomposed)の無色結晶(207 mg, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.60 (3H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.70-9.20 (5H, br). MS m/z: 259 [M+H]+
元素分析 C12H16Cl2N2・2HClとして
計算値：C, 43.40; H, 5.46; N, 8.44.
実験値：C, 43.36; H, 5.32; N, 8.37.
実施例２２
[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸メチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　参考例４２で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(376 mg, 0.90 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点242-244℃の無色結晶(253 mg, 79%)として得た。すなわち、参考例４２で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(376 mg, 0.90 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(10 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、エタノール－酢酸エチルから結晶化させることにより、表題化合物を融点242-244℃の無色結晶(253 mg, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.45 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.30-4.50 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50-8.80 (1H, br), 8.90-9.20 (1H, br). MS m/z: 315 [M+H]+
元素分析 C14H18Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 47.54; H, 5.41; N, 7.92.
実験値：C, 47.38; H, 5.40; N, 8.02.
実施例２３
[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　参考例４４で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(467 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点241-243℃の無色結晶(306 mg, 77%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.60-8.90 (1H, br), 9.00-9.25 (1H, br). MS m/z: 331 [M+H]+
元素分析 C15H20Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 49.00; H, 5.76; N, 7.62.
実験値：C, 48.90; H, 5.73; N, 7.64.
実施例２４
[(3,4-ジクロロフェニル)(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　実施例２３で得た[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸エチル　塩酸塩(389 mg, 1.06 mmol)、37% ホルマリン(5.0 mL)およびメタノール(15 mL)の混合溶液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(333 mg, 5.30 mmol)を加え、室温で２０時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(19:1 - 1:1))にて精製することにより、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物(267 mg, 73%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.95 (10H, m), 2.24 (3H, s), 3.75-3.95 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.45 (2H, m). MS m/z: 345 [M+H]+
　上記フリー塩基体のエタノール溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(1.0 mL)を加え、溶媒を留去することにより、表題化合物を無色非晶状粉末(272 mg)として得た。
実施例２５
N-[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]アセトアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　参考例４５で得た4-[(アセチルアミノ)(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(320 mg, 0.80 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点241-243℃の無色結晶(234 mg, 86%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.45 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.86 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.65 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.45-8.70 (2H, br), 8.90-9.10 (1H, br). MS m/z: 301 [M+H]+
元素分析 C14H18Cl2N2O・HCl・1.5H2Oとして
計算値：C, 46.11; H, 6.08; N, 7.68.
実験値：C, 45.93; H, 6.28; N, 7.62.
実施例２６
1-[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　参考例４７で得た4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(794 mg, 0.80 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点241-243℃の無色結晶(626 mg, 93%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.45 (3H, m), 1.65-2.00 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95 (1H, q, J = 8.1 Hz), 3.10-3.45 (3H, m), 4.75 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.90-9.10 (1H, br), 9.15-9.40 (1H, br). MS m/z: 327 [M+H]+
実施例２７
1-[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]-3-エチル尿素　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　参考例４８で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エチルカルバモイル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(395 mg, 0.92 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点210℃(Decomposed)の無色結晶(318 mg, 94%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.45 (3H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.10-3.30 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.85-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.80-9.60 (3H, br). MS m/z: 330 [M+H]+
実施例２８
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパンニトリル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　参考例４９で得た4-[1-シアノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(250 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点330℃(Decomposed)の無色結晶(166 mg, 80%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.65 (3H, m), 1.71 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40-8.65 (1H, br), 9.05-9.25 (1H, br). MS m/z: 283 [M+H]+
元素分析 C14H16Cl2N2・HClとして
計算値：C, 52.60; H, 5.36; N, 8.76.
実験値：C, 52.47; H, 5.37; N, 8.81.
実施例２９
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　参考例５０で得た4-[2-アミノ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(200 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点278-280℃の無色結晶(140 mg, 83%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.10 (1H, m), 1.20-1.60 (2H, m), 1.44 (3H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65-2.95 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30-8.90 (2H, br). MS m/z: 301 [M+H]+
元素分析 C14H18Cl2N2O・HClとして
計算値：C, 49.80; H, 5.67; N, 8.30.
実験値：C, 49.66; H, 5.68; N, 8.35.
実施例３０
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-2-ピペリジン-4-イルプロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　参考例５１で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(295 mg, 0.69 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点284-286℃の無色結晶(102 mg, 40%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.40 (3H, m), 1.50 (3H, s), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20-2.95 (9H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35-8.60 (1H, br), 8.75-8.95 (1H, br). MS m/z: 329 [M+H]+
元素分析 C16H22Cl2N2O・HClとして
計算値：C, 52.55; H, 6.34; N, 7.66.
実験値：C, 52.20; H, 6.37; N, 7.75.
実施例３１
[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルエチル]カルバミン酸メチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　参考例５２で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(メトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(487 mg, 1.13 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点274℃(Decomposed)の無色結晶(356 mg, 86%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.05-3.35 (2H, m), 3.44 (3H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.40-8.70 (1H, br), 8.90-9.10 (1H, br). MS m/z: 331 [M+H]+
元素分析 C15H20Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 49.00; H, 5.76; N, 7.62.
実験値：C, 48.89; H, 5.86; N, 7.58.
実施例３２
[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルエチル]カルバミン酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　参考例５３で得た4-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-[(エトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(435 mg, 0.98 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点266-268℃ の無色結晶(314 mg, 84%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (6H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.55-2.80 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.87 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, s), 8.35-8.60 (1H, br), 8.85-9.05 (1H, br). MS m/z: 345 [M+H]+
元素分析 C16H22Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 50.34; H, 6.07; N, 7.34.
実験値：C, 50.22; H, 6.15; N, 7.28.
実施例３３
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパン酸メチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　参考例５６で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(385 mg, 0.925 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点212-213℃の無色結晶(279 mg, 86%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.70 (3H, m), 1.47 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.62 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55-8.75 (1H, br), 8.85-9.05 (1H, br). MS m/z: 316 [M+H]+
元素分析 C15H19Cl2NO2・HClとして
計算値：C, 51.08; H, 5.72; N, 3.97.
実験値：C, 51.15; H, 5.71; N, 3.93.
実施例３４
2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペリジン-4-イルプロパン-1-オール　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　参考例５７で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(210 mg, 0.54 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点235-237℃の無色結晶(138 mg, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.50 (3H, m), 1.17 (3H, s), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.64 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.82 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20-9.00 (2H, br). MS m/z: 288 [M+H]+
元素分析 C14H19Cl2NO・HClとして
計算値：C, 51.79; H, 6.21; N, 4.31.
実験値：C, 51.60; H, 6.42; N, 4.17.
実施例３５
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　参考例５８で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(496 mg, 1.23 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点217-219℃の無色結晶(367 mg, 88%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.55 (3H, m), 1.22 (3H, s), 1.60-1.80 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.39 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.50-8.70 (1H, br), 8.90-9.05 (1H, br). MS m/z: 302 [M+H]+
元素分析 C15H21Cl2NO・HClとして
計算値：C, 53.19; H, 6.55; N, 4.14.
実験値：C, 53.09; H, 6.52; N, 4.03.
実施例３６
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　参考例５９で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-エトキシ-1-メチルエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(430 mg, 1.03 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点183-184℃の無色結晶(329 mg, 91%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.10-1.60 (3H, m), 1.22 (3H, s), 1.60-1.80 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 8.60-8.80 (1H, br), 9.00-9.15 (1H, br). MS m/z: 316 [M+H]+
元素分析 C16H23Cl2NO・HClとして
計算値：C, 54.48; H, 6.86; N, 3.97.
実験値：C, 54.51; H, 6.79; N, 3.92.
実施例３７
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジエチル-2-(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)アセトアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　参考例６１で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(240 mg, 0.52 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点221-223℃の無色結晶(53 mg, 26%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-1.05 (6H, m), 1.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 1.97 (1H, dt, J = 12.9, 4.5 Hz), 2.80-3.20 (4H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.09 (1H, s), 5.66 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20-9.60 (2H, br). MS m/z: 359 [M+H]+
実施例３８
4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　参考例６３で得た4-[アミノ(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 0.80 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点330℃(Decomposed)の無色結晶(275 mg, 99%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.63 (1H, dt, J = 13.2, 3.6 Hz), 1.77 (1H, dt, J = 13.2, 3.6 Hz), 2.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.80-3.25 (4H, m), 4.37 (1H, s), 5.81 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60-9.50 (5H, br). MS m/z: 275 [M+H]+
元素分析 C12H16Cl2N2O・2HClとして
計算値：C, 41.40; H, 5.21; N, 8.05.
実験値：C, 41.29; H, 5.20; N, 8.04.
実施例３９
N-[(3,4-ジクロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]プロパンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　参考例６４で得た4-[(3,4-ジクロロフェニル)(プロパノイルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(500 mg, 0.80 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点257-259℃の無色結晶(214 mg, 48%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 4.81 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.40-8.60 (2H, br), 8.70-8.90 (1H, m). MS m/z: 331 [M+H]+
元素分析 C15H20Cl2N2O2・HCl・0.3H2Oとして
計算値：C, 48.29; H, 5.84; N, 7.51.
実験値：C, 48.12; H, 5.88; N, 7.53.
実施例４０
[(3,4-ジクロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸エチル　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　参考例６５で得た4-{(3,4-ジクロロフェニル)[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(670 mg, 1.50 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点241℃(Decomposed)の無色結晶(535 mg, 93%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (1H, d, J = 13.8 Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.04 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.50-8.80 (1H, br), 8.90-9.20 (1H, br). MS m/z: 347 [M+H]+
元素分析 C15H20Cl2N2O3・HClとして
計算値：C, 46.95; H, 5.52; N, 7.30.
実験値：C, 46.87; H, 5.58; N, 7.37.
実施例４１
1-[(3,4-ジクロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　参考例６７で得た4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(220 mg, 0.50 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点298-300℃の無色結晶(158 mg, 83%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.55-2.00 (5H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.85-3.25 (5H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.86(1H, s), 5.67 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.60-8.85 (1H, br), 8.95-9.10 (1H, br). MS m/z: 343 [M+H]+
元素分析 C16H20Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38.
実験値：C, 50.43; H, 5.52; N, 7.40.
実施例４２
1-[(3,4-ジクロロフェニル)(4-メトキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　参考例６８で得た4-[(3,4-ジクロロフェニル)(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-4-メトキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 0.656 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点165-167℃の無色結晶(253 mg, 98%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-2.00 (4H, m), 2.05-2.40 (3H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 5.46(1H, s), 5.60-5.90 (2H, m), 7.52(1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.95-9.10 (1H, br), 9.25-9.45 (1H, br). MS m/z: 357 [M+H]+
元素分析 C17H22Cl2N2O2・HCl・1.5H2Oとして
計算値：C, 48.53; H, 6.23; N, 6.66.
実験値：C, 48.45; H, 5.89; N, 6.75.
実施例４３
1-[(3,4-ジクロロフェニル)(4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　実施例４１で得た1-[(3,4-ジクロロフェニル)(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン　塩酸塩(500 mg, 1.32 mmol)を用い、実施例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物(426 mg, 90%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.40 (1H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.95-2.30 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.35-2.60 (3H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 4.01 (1H, s), 5.46 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS m/z: 357 [M+H]+
　上記フリー塩基体(100 mg, 0.28 mmol)のエタノール溶液に１０規定塩化水素－エタノール溶液(1.0 mL)を加え、溶媒を留去することにより、表題化合物を融点289-291℃の無色結晶(89 mg, 81%)として得た。
元素分析 C17H22Cl2N2O2・HClとして
計算値：C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11.
実験値：C, 52.01; H, 5.98; N, 7.36.
　実施例１または実施例２４記載の方法に準じて、実施例４４～実施例６４の化合物を合成した。実施例４４～実施例６４の化合物の化学構造式を表１－１～表１－４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
実施例６５
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩　(光学活性体A)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　参考例７１で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体A）(0.849 g, 2.28 mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(4 mL)溶液に、4 N塩化水素－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を融点166℃の無色結晶(0.658 g, 94%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.5140, メタノール）:＋29.6度
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.29 (1H, m), 1.29-1.50 (2H, m), 1.76-2.04 (2H, m), 2.60-2.89 (3H, m), 3.05-3.28 (5H, m), 3.50-3.68 (2H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.83 (2H, br. s.). MS m/z: 272 [M+H]+
元素分析 C14H19ClFNO・HClとして
計算値：C, 54.56; H, 6.54; N, 4.54.
実験値：C, 54.53; H, 6.67; N, 4.28.
実施例６６
4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン　塩酸塩　(光学活性体B)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　参考例７２で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（光学活性体B）(0.824 g, 2.22 mmol)のtert-ブチルメチルエーテル(4 mL)溶液に、4 N塩化水素－酢酸エチル溶液(6 mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を融点166℃の無色結晶(0.631 g, 92%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.5065, メタノール）: -29.7度
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.29 (1H, m), 1.30-1.54 (2H, m), 1.77-1.99 (2H, m), 2.59-2.87 (3H, m), 3.04-3.30 (5H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 7.14-7.29 (1H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J =7.2, 2.3 Hz), 8.69 (1H, br. s.), 9.04 (1H, br. s.). MS m/z: 272 [M+H]+
元素分析 C14H19ClFNO・HClとして
計算値：C, 54.56; H, 6.54; N, 4.54.
実験値：C, 54.48; H, 6.63; N, 4.38.
実施例６７
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ピペリジン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　参考例７３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.24 g, 0.57 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点109℃の無色結晶(0.17 g, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.26 (1H, m), 1.28-1.47 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.66-2.87 (3H, m), 3.08-3.28 (5H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.58-3.75 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 8.61 (2H, br. s.). MS m/z: 332 [M+H]+
元素分析 C16H23Cl2NO2・HClとして
計算値：C, 52.12; H, 6.56; N, 3.80.
実験値：C, 52.08; H, 6.48; N, 3.54.
実施例６８
(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)エタナール O-メチルオキシム　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　参考例７５で得た4-[(2E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(メトキシイミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.309 g, 0.77 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.20 g, 78%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.51 (3H, m), 1.80(1H, br. s.), 1.89-2.14 (2H, m), 2.66-2.93 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.63-3.83 (3H, m), 7.07-7.39 (2H, m), 7.55-7.69 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz). MS m/z: 301 [M+H]+
実施例６９
2-ナフタレン-2-イル-2-ピペラジン-1-イルエタノール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　参考例８４で得た4-(2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(390 mg, 1.09 mmol)をメタノール(1 mL)に溶解し、塩化水素－メタノール溶液(10 M, 15 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を融点227-228℃の白色結晶(0.37 g, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05-3.88 (10H, m), 4.02 (1H, br. s.), 4.24 (1H, br. s.), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.07-8.20 (1H, m), 9.23 (3H, br. s.). MS m/z: 257 [M+H]+
実施例７０
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　参考例８３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.58 g 1.44 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液に4 N塩化水素－酢酸エチル溶液(4 mL)を加えて、室温で1時間攪拌した。析出した白色固体を濾取し、エタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を融点212℃の無色結晶(322 mg, 60%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, br. s.), 1.34 (3H, s), 3.16 (4H, br. s.), 3.79 (6H, br. s.), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, br. s.). 2HCl and NH (piperazine) were not observed. MS m/z: 303 [M+H]+
実施例７１
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール　２塩酸塩（下記分析条件にて保持時間が小さい方の光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　実施例７０で得たラセミ体の1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール(170 mg)を高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｋ－Ｐｒｅｐ　（ＹＭＣ製）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９００／１００／１、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料注入量：１７０ｍｇ（移動相１０ｍＬに溶解））を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール（保持時間小）(76 mg, 89%, >99% ee)を得た。
　上記の方法で得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4 N塩化水素－酢酸エチル溶液を加えた。析出した白色結晶を濾取し、表題化合物を融点181℃の無色結晶(82.5 mg, 88%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.3500, メタノール）: ＋12.7度
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, br. s.), 1.34 (3H, s), 3.16 (4H, br. s.), 3.79 (6H, br. s.), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, br. s.). 2HCl and NH (piperazine) were not observed. MS m/z: 303 [M+H]+
実施例７２
1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール　２塩酸塩（下記分析条件にて保持時間が大きい方の光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　実施例７１の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して、1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール（保持時間大）(78 mg, 92%, >99% ee)を得た。
　実施例７１および７２において、鏡像体過剰率（ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ ダイセル化学工業製）、移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９００／１００／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、試料濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ（移動相）、注入量：１０μＬ）を用いて測定した。
　上記の方法で得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4 N塩化水素－酢酸エチル溶液を加えた。析出した白色結晶を濾取し、表題化合物を融点180℃の無色結晶(86.7 mg, 89%)として得た。
比旋光度（25℃, c=0.3545, メタノール）: -12.3度
11H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, br. s.), 1.34 (3H, s), 3.16 (4H, br. s.), 3.79 (6H, br. s.), 7.52 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.83 (1H, br. s.). 2HCl and NH (piperazine) were not observed. MS m/z: 303 [M+H]+
実施例７３
2-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　参考例８６で得た4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-ナフタレン-2-イルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(670 mg, 1.74 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点245-246℃の無色結晶(150 mg, 26%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, br. s.), 1.35 (3H, br. s.), 3.13 (4H, br. s.), 3.89 (6H, br. s.), 7.23-9.26 (10H, m). MS m/z: 285 [M+H]+
実施例７４
1-[ナフタレン-2-イル(ピペラジン-1-イル)メチル]シクロプロパノール　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　参考例８７で得た4-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)(ナフタレン-2-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(410 mg, 1.07 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点162-163℃の無色結晶(313 mg, 82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.51 (1H, m), 0.58 (1H, br. s.), 0.95-1.18 (2H, m), 2.97-3.74 (9H, m), 4.28 (1H, br. s.), 7.58 (2H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-8.06 (3H, m), 8.15 (1H, br. s.), 9.24-11.27 (3H, m). MS m/z: 283 [M+H]+
実施例７５
1-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　参考例８５で得た4-(2-メトキシ-1-ナフタレン-2-イルエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(170 mg, 0.46 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点246-247℃の無色結晶(47 mg, 30%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-4.05 (13H, m), 4.97 (1H, br. s.), 7.46-7.64 (3H, m), 7.88-8.06 (4H, m), 9.57 (3H, br. s.). MS m/z: 271 [M+H]+
実施例７６
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　参考例９３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(344 mg, 0.857 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点193℃の黄色結晶(289 mg, quant.)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32-2.47 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.81 (4H, br. s.), 5.01 (5H, br. s.), 7.34-7.52 (1H, m), 7.63-7.84 (2H, m), 9.33 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 301 [M+H]+
実施例７７
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　参考例９４で得た4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(434 mg, 1.12 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点192℃の黄色固体(316 mg, 79%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29-2.46 (1H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.95 (4H, br. s.), 3.29 (4H, br. s.), 5.30 (1H, br. s.), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.56 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 285 [M+H]+
実施例７８
1-ナフタレン-2-イル-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　参考例９５で得た4-(1-ナフタレン-2-イル-2-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(442 mg, 1.15 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(262 mg, 64%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.53 (6H, m), 2.78-3.12 (4H, m), 3.26 (1H, br. s.), 7.33-7.78 (3H, m), 7.83-8.18 (4H, m), 9.32 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 283 [M+H]+
実施例７９
1-シクロプロピル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルエタノン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　参考例９８で得た4-[2-シクロプロピル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(445 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行い、続いてエタノール／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を融点142-145℃の白色固体(370 mg, 89%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-1.02 (4H, m), 2.07-2.31 (1H, m), 2.80 (4H, br. s.), 4.63 (5H, br. s.), 7.45 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.76 (2H, m), 9.28 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 313 [M+H]+
実施例８０
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ピペラジン-1-イルペンタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　参考例９９で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソペンチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(170 mg, 0.41 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行い、続いてエタノール／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を融点170℃の無色結晶(117 mg, 74%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (2H, qd, J = 7.2, 4.2 Hz), 2.79 (4H, br. s.), 4.22 (6H, br. s.), 4.96 (1H, br. s.), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.80 (2H, m), 9.29 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 315 [M+H]+
実施例８１
1-ナフタレン-2-イル-1-ピペラジン-1-イルペンタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　参考例１００で得た4-(1-ナフタレン-2-イル-2-オキソペンチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(490 mg, 1.23 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行い、続いてエタノール／TBMEから結晶化し、表題化合物を融点190℃の無色結晶(389 mg, 85%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (2H, m), 2.23-2.63 (2H, m), 2.89 (4H, br. s.), 3.08 (1H, s), 3.24 (4H, br. s.), 7.37-7.77 (3H, m), 7.84-8.20 (4H, m), 9.23 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 297 [M+H]+
実施例８２
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　参考例１０２で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(300 mg, 0.72 mmol)を、メタノール(1 mL)に溶解し、塩化水素－メタノール溶液(10 M, 15 mL)を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を融点167-168℃の薄褐色結晶(192 mg, 71%)として得た。
実施例８３
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-2-ピペラジン-1-イルアセトアミド　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　参考例１０３で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(336 mg, 0.81 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行い、続いてエタノール／TBMEから結晶化し、表題化合物を融点237℃の無色結晶(86 mg, 30%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (3H, s), 2.91-2.98 (3H, m), 2.98-3.12 (4H, m), 3.88 (5H, br.s), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 9.27-9.63 (2H, m). 1HCl was not observed. MS m/z: 316 [M+H]+
実施例８４
1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　参考例９６で得た4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソブチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル(88 mg, 0.21 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行い、続いてエタノール／TBMEから結晶化し、表題化合物を融点108℃の無色結晶(57 mg, 77%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.83-2.20 (2H, m), 2.53-2.63 (3H, m), 3.21 (7H, br. s.), 3.91-4.11 (1H, m), 7.48 (1H, br. s.), 7.77 (2H, br. s.), 9.39 (2H, br. s.). 1HCl was not observed. MS m/z: 315 [M+H]+
実施例８５
1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オン　２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　参考例９７で得た4-[1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-2-オキソブチル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(90 mg, 0.22 mmol)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を融点132-133℃の無色結晶(67 mg, 80%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35-2.81 (2H, m), 3.16 (4H, br. s.), 3.88 (3H, s), 3.97-4.38 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81-7.92 (3H, m), 8.87 (3H, br. s.). MS m/z: 313 [M+H]+
　実施例１または実施例２４記載の方法に準じて、実施例８６～実施例１１１の化合物を合成した。実施例８６～実施例１１１の化合物の化学構造式を表１－５～表１－９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000212
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
試験例１
（１）ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドの構築
　特開平5-076385記載のpTB1411に含まれるSRαプロモーターは、制限酵素HindIII(タカラバイオ社製)で切断し、平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断し、断片化した。一方、pCIベクターは、制限酵素BglII(タカラバイオ社製)で切断し、T4DNAポリメラーゼで平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断した。このサイトにSRαプロモーター断片を挿入して、pCI-SRaを作製した。次いで、pCI-SRaを制限酵素ClaI(タカラバイオ社製)で切断後、平滑末端化したサイトに、pGFP-C1(東洋紡社製)を制限酵素Bsu36I(第一化学薬品社製)で切断後、平滑末端化した1.63Kbの断片を挿入し、pMSRα neoを作製した。ヒトドーパミントランスポーターcDNAは、ヒト黒質cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRIIベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pMSRα neoにサブクローニングし、ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドを構築した。
（２）ヒトモノアミン発現細胞の作製
　ヒトセロトニントランスポーターcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRII-TOPOベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクター（Invitrogen社製）にサブクローニングし、ヒトセロトニントランスポーター発現プラスミドを構築した。ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAは、Invitrogen社より購入し、塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクターにサブクローニングし、ヒトノルエピネフリントランスポーター発現プラスミドを構築した。
　これら作製したモノアミントランスポーター発現プラスミドを、FuGENE6（Roche Diagnostics社製）を用い、添付のプロトコールに従いCHO-K1細胞に導入し、それぞれの発現細胞を樹立した。
（３）ヒトセロトニントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトセロトニントランスポーター阻害活性の測定にはヒトセロトニントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は、10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　次に、アッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミンを添加してから20分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのParoxetine（セロトニントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
試験例２　ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトノルエピネフリントランスポーター阻害活性の測定にはヒトノルエピネフリントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　次にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-ノルエピネフリン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ノルエピネフリンを添加してから45分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのDMI（ノルエピネフリントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
試験例３　ヒトドーパミントランスポーターに対する阻害作用
　ヒトドーパミントランスポーター阻害活性の測定にはヒトドーパミントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
　アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
　試験当日にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。アッセイバッファーで[3H]-ドーパミン（GE Healthcare）を200 nMとなるように希釈し、またコールドのドーパミンを10 μMとなるように希釈した。それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ドーパミンを添加してから60分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
　各化合物の10 μMの阻害活性を、100 μMのNomifensine（ドーパミントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
試験例４　マウス尾懸垂試験による抗うつ作用の検証
　試験化合物の抗うつ作用の検証のため、急性抗うつ作用を感度よく検出する評価系として汎用されるマウス尾懸垂試験における各化合物の不動時間短縮作用を測定した。
　試験は以下の要領で実施した。すなわち試験当日、7週齢のICR系雄性マウスを一群あたり11匹用意し、体重測定後、実験室に移動させ、2時間実験環境下で馴化させた。各化合物は蒸留水（大塚）にて投与液量10 mL/kg、用量10 mg/kgとなるよう溶解調整した。尾懸垂試験の一時間前に化合物溶液もしくは対照として蒸留水を経口投与し、次いでマウスの尾の先端部にセロハンテープを貼り付けた。
　試験はコンピューターおよび計測解析用ソフトTS-2(ニューロサイエンスイデア）で制御された尾懸垂試験装置（ニューロサイエンスイデア）を用いて実施した。具体的には、マウスを装置内のロードセルに尾で10分間懸垂し、この間ロードセルに装備されたバネ秤の検出する加重（Ｇ）の経時的変動を自動記録させた。さらにマウスの動/不動状態を解析用ソフトに自動判定させた。判定基準としてはマウスの各個体体重±1%より大きく変化する状態を動、それ以下の場合を不動と設定した。各マウスの試験時間中の不動時間および群毎の平均値を算出した。
　化合物の不動時間短縮作用の指標として、蒸留水投与群の平均不動時間に比した各化合物投与群の平均不動時間の割合（％）を算出した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
製剤例１
　化合物（Ｉ’）を含有する医薬は、例えば、以下の処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース 　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム 　　１ｍｇ
１カプセル 　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 　４０ｍｇ
（２）ラクトース 　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ 　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース 　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
　日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
　本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁等の安全な予防・治療薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－２０４６０６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (22)

  1. 　式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    Ｘａは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－、－ＳＯ２Ｙ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＳＯ２ＮＲａ－、－ＮＲａＳＯ２－または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、
    ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｚａは、ＣＲ１２ａまたはＮ、
    Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基、
    Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    Ｒ３ａ～Ｒ１１ａは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１２ａは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノ、
    Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ａ～Ｒ１５ａの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
    Ｒ１３ａは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環を形成し、
    Ｒ１６ａおよびＲ１７ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルキル、
    ｎは１または２（ｎが２である場合、２個のＲ７ａおよび２個のＲ８ａは、それぞれ同一または異なっていてもよい）を表す。
    この場合において、
    ＺａがＮであるとき、
    Ｘａは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－、－ＯＹ－、－ＮＲａＣＯ－または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    かつ
    Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルを表す（但し、Ｘａが－ＣＨ２－のとき、Ｒ１ａは、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである）。
    （但し、
    （１）Ｘａが－ＣＯ－、かつＲ１ａがヒドロキシである化合物、
    （２）ＺａがＮ、
    Ｘａが－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－または－ＯＣＨ２－、
    Ｒ１ａが水素原子、メトキシ、エトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｎ－プロピル、
    Ｒ１１ａがメチルまたはエチルである化合物、
    （３）1-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
    （４）4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジン-4-イルブタン-1-オール、
    （５）1-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン、
    （６）1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
    （７）N-[(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]-N-エチルエタンアミン、
    （８）1-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、
    （９）メチル (4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)アセタート、
    （１０）エチル (4-クロロフェニル)(ピペラジン-1-イル)アセタート、および
    （１１）2-(4-クロロフェニル)-2-ピペラジン-1-イルアセトアミドを除く）〕で表される化合物またはその塩。
  2. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    〔式中、
    Ｘは、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＮＲａＹ－、－ＣＯＮＲａＹ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－、
    Ｙは、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン、
    ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい４～７員ヘテロ環基、
    Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル、
    Ｒ３～Ｒ１１は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはシアノ、
    Ｒ１３～Ｒ１５は、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
    Ｒ１３は、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、置換されていてもよいナフタレン環または置換されていてもよいベンゾフラン環を形成する。
    （但し、Ｘが－ＣＯ－かつＲ１がヒドロキシである化合物、1-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジン-4-イルブタン-1-オール、1-(6-クロロナフタレン-2-イル)-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン、1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミン、N-[(4-クロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]-N-エチルエタンアミンおよび1-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1-ピペリジン-4-イルメタンアミンを除く）〕で表される化合物またはその塩。
  3. 　Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－である請求項２記載の化合物。
  4. 　Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである請求項２記載の化合物。
  5. 　Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子である（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）請求項２記載の化合物。
  6. 　Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
    Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである請求項２記載の化合物。
  7. 　Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＯＹ－、－ＳＹ－、－ＹＳ－、－ＹＳＯ２－または－ＳＯ２Ｙ－であり、
    Ｒ１が、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、
    Ｒ１３～Ｒ１５が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子である（この場合において、Ｒ１３～Ｒ１５の少なくとも１つの基は塩素原子を表す）請求項２記載の化合物。
  8. 　式（Ｉｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    〔式中、
    Ｘｂは、－ＣＲａＲｂ－、－ＣＯ－、－ＮＲａ－、－ＮＲａＣＯ－、－ＣＯＮＲａ－、－ＮＲａＣＯＮＲｂ－、－ＣＯＮＲａＹｂ－、－ＯＹｂ－、－ＳＹｂ－、－ＳＯ２Ｙｂ－、－Ｎ＝ＣＨ－または－ＳＯ２ＮＲａ－、
    Ｙｂは、Ｃ１－６アルキレン、
    ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、
    Ｒ２ｂは、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ３ｂ～Ｒ１１ｂは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ｂ～Ｒ１５ｂの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは
    Ｒ１３ｂは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、ナフタレン環を形成する。〕で表される請求項１記載の化合物。
  9. 　式（Ｉｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    〔式中、
    Ｘｃは、－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－、－ＯＹｃ－、－ＮＲａＣＯ－または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ｎは１または２、
    Ｙｃは、Ｃ１－６アルキレン、
    Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル、
    Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキル、
    Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表し（この場合において、Ｒ１３ｃ～Ｒ１５ｃの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）、あるいは、
    Ｒ１３ｃは、水素原子または塩素原子を表し、Ｒ１４ｃおよびＲ１５ｃは、それぞれが隣接するベンゼン環と共に一体となって、Ｃ１－６アルコキシで置換されていてもよいナフタレン環を形成する。
    但し、Ｘｃが－ＣＨ２－のとき、Ｒ１ｃは、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシである。〕で表される請求項１記載の化合物。
  10. 　式（Ｉｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    〔式中、
    Ｘｄは、－ＯＹｄ－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－、
    Ｙｄは、Ｃ１－６アルキレン、
    Ｚｄは、ＣＨまたはＮ、
    Ｒ１ｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシ、
    Ｒ１３ｄ～Ｒ１５ｄは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を表す（但し、Ｒ１３ｄ～Ｒ１５ｄの少なくとも１つの基は塩素原子を表す）。〕で表される請求項１記載の化合物。
  11. 　Ｘｄが、－ＯＣＨ２－、－ＯＣ（ＣＨ３）２－、－ＣＯ－または－ＣＯＮＨ－、
    Ｚｄが、ＣＨまたはＮ、
    Ｒ１ｄが、水素原子、メチル、イソプロピルまたはメトキシ、
    Ｒ１３ｄが、水素原子、
    Ｒ１４ｄが、塩素原子またはフッ素原子、
    Ｒ１５ｄが、塩素原子である請求項１０記載の化合物。
  12. 　4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジンまたはその塩。
  13. 　4-[1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル]ピペリジンまたはその塩。
  14. 　[(3,4-ジクロロフェニル)(ピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸メチルまたはその塩。
  15. 　1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-オンまたはその塩。
  16. 　1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-オールまたはその塩。
  17. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  18. 　請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
  19. 　セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン－ドーパミン再取り込み阻害薬、またはセロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬である請求項１８記載の医薬。
  20. 　うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬である請求項１８記載の医薬。
  21. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物におけるうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療方法。
  22. 　うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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